JP2001515516A - 血管損傷剤としてのコルヒノール誘導体の使用 - Google Patents

血管損傷剤としてのコルヒノール誘導体の使用

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Abstract

(57)【要約】 式Ｉ： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6はそれぞれ独立してＨ、場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アルカノイル、ＰＯ3Ｈ2であり、Ｘはカルボニル（ＣＯ）、チオカルボニル（ＣＳ）、メチレン（ＣＨ2）または基ＣＨＲ4であり、Ｒ4はＯＨ、Ｏ−アルキルまたはＮＲ8Ｒ9であり、Ｒ5およびＲ7はそれぞれ独立してＨ、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ニトロまたはアミノであり、Ｒ8はＨ、場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、アルカノイル、チオアルカノイル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニルまたはアリールアミノスルホニルであり、Ｒ9ははＨ、アルキルまたはシクロアルキルである］のコルヒノール誘導体およびその製薬学的に認容性の塩、その溶媒和物および水和物は血管形成を含む疾患の治療のために有用であると判明している。これらの化合物の幾つかは新規である。特に有利な化合物はＲ6がＰＯ3Ｈ2の化合物である。

Description

【発明の詳細な説明】 血管損傷剤としてのコルヒノール誘導体の使用 本発明は血管損傷剤（vascular damaging agent）ならびにその幾つかが新規 化合物であるコルヒノール(colchinol)誘導体の群の新生血管形成の治療剤の製 造における使用に関する。 血管形成による新しい血管系の形成は幾つかの疾患の重要な病理学的特徴であ る（J Folkman，New England Journal ofmedicine 333，1757(1995)）。例えば 充実性腫瘍が成長するためには、酸素および栄養の供給のために重要な自体の血 液供給を発達させねばならず、この血液供給を機械的に遮断した場合、腫瘍は壊 死性の死を起こす。また、新生血管形成は、乾癬での皮膚障害、リウマチ患者の 関節における侵入性パンヌスおよびアテローム斑の臨床的特徴である。網膜の新 生血管形成は黄斑変性および糖尿病網膜症における病理である。これらの全ての 疾患において、新しく形成した血管内皮の損傷による新生血管形成の拮抗は有用 な治療効果を有すると期待されている。 コルヒノール誘導体、例えばＮ−アセチル−コルヒノールは公知である。抗腫 瘍効果は動物モデルにおいて言及されている（例えばＪＮＣＩ（Journal Nation al Cancer Institute）、頁３７９〜３９２、１９５２ 、Ｖｏｌ１３参照）。しかしながら、研究されている効果は著しい損傷（出血、 軟化および壊死）の効果であり、新生血管系の破壊による不適当な血管形成の治 療を暗示していない。 下部構造： に基づくケミカルアブストラクト（Chemical Abstract）（post 1955）の調査に よって幾つかのコルヒノール関連構造が示された。 これを拡張するために、これらの任意の化合物は抗癌活性に関して研究されて いる。それというのもチューブリン結合剤は抗有糸分裂剤（anti-mitotic）であ り、従って腫瘍細胞に直接的な効果を有することが期待されるからである。 本発明の研究の過程において、チューブリン結合特性の抗血管剤（anti-vascu lar agent）としての可能な有効性との関連は議論されているが、予想できたも のではない。従ってチューブリン結合剤であるドセタクセル（docetaxel）（Lan cet，344,1267-1271，1994）は、その最大の許容量を投与しても血管損傷作用を 示さない。本発明の発明者は本発明に関連する幾つかの化合物を試験したが、治 療的ウインドウ（ＭＴＤ（最大許容量）とＭＥＤ（最小有効量）との比）は可能 な 臨床的有効性のためには低すぎると判明した。 本発明によれば、血管形成を含む疾患の治療のための組成物の製造のための、 式： ［式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6は、それぞれ独立してＨ、場合により置換されたアルキ ル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アルカノイル、Ｐ Ｏ3Ｈ2であり、 Ｘは、カルボニル（ＣＯ）、チオカルボニル（ＣＳ）、メチレン（ＣＨ2）また は基ＣＨＲ４であり、 Ｒ4は、ＯＨ、Ｏ−アルキルまたはＮＲ8Ｒ9であり、 Ｒ5およびＲ7は、それぞれ独立してＨ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アル コキシ、ニトロまたはアミノであり、 Ｒ8は、Ｈ、場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、アルカノイル、 チオアルカノイル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロア リールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ カルボニル、アルキルアミノ カルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキ ルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホ ニル、ジアルキルアミノスルホニルまたはアリールアミノスルホニルであり、 Ｒ9は、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルである］を有しているコルヒノール 誘導体およびその製薬学的に認容性の塩、その溶媒和物ならびに水和物の使用を 提供している。 本発明に限定されず、本発明の化合物の使用が新生血管系、例えば腫瘍の血管 に損傷を与え、従って一度新生血管が形成されたら殆ど効果を無くす傾向にある 公知の抗血管形成剤と比較して血管形成のプロセスに悪影響を及ぼすと思われる 。 これらの化合物の一定のものは新規である。１つの態様においては、新規化合 物は、式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6がＰＯ3Ｈ2である式Ｉの化合物である。特に有 利な態様においてはＲ6はＰＯ3Ｈ2である。特に有利には式： ［式中、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立してＨ、場合により置換されたアルキル、 シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、またはＰＯ3Ｈ2であ り、 Ｒ6はＰＯ3Ｈ2であり、 Ｒ4はＨまたはＮＲ8Ｒ9であり、 Ｒ5およびＲ7は、それぞれ独立してＨ、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ニト ロまたはアミノであり、 Ｒ8はＨ、場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、アルカノイル、チ オアルカノイル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリ ールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカ ルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリール アミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニ ル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニルまたはアリールア ミノスルホニルであり、 Ｒ9はＨ、アルキルまたはシクロアルキルである］によって定義される化合物お よび製薬学的に認容性の塩ならびにその溶媒和物およびその水和物である。 本発明の別の態様においては、新規化合物は式： ［式中、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立してＨ、場合により置換されたアルキル、 シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイルまたはＰＯ3Ｈ2であり 、Ｒ6はＨ、場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、アルケニル 、アルキニルまたはＰＯ3Ｈ2であり、 Ｒ4はＨまたはＮＲ8Ｒ9であり、 Ｒ5およびＲ7はそれぞれ独立してＨ、アルキル、ハロゲン、ニトロまたはアミノ であり、 Ｒ8はＨ、場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、アルカノイル、チ オアルカノイル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリ ールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカ ルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリール アミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニ ル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニルまたはアリールア ミノスルホニルであり、 Ｒ9はＨ、アルキルまたはシクロアルキルである、但しＲ1、Ｒ2およびＲ3が全て メチル基であり、Ｒ4が水素、アセチルアミノ、アセチルメチルアミノ、アミノ 、メチルアミノまたはジメチルアミノである場合、Ｒ6は水素、メチルまたはヒ ドロキシエチルまたはアセトキシエチルではない］の新規化合物および製薬学的 に認容性の塩、その溶媒和物およびその水和物である。 本発明で使用されかつ本発明の有利な化合物は、式中のＲ1、Ｒ2およびＲ3が アルキルである化合物および式中のＲ4がアシルアミノである化合物である。 本明細書中で使用されるような用語“アルキル”（アルキルに関連する任意の 脂肪族構造を含む）は、１〜７個、有利には最大４個の炭素原子を有する直鎖状 または分枝鎖状の基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル 、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルおよびペンチルを意味する。アルキル基に存在してい てもよい任意の置換基は、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキル アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アシル アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルカノイル、アシルオキシ、カルボキ シ、スルフェートまたはホスフェート基から選択される１種以上の置換基である 。アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト キシおよびｔ−ブトキシで ある。用語“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。 アルケニル基は２〜７個の炭素原子を有するオレフィン性基、例えばメチレン 、エチレン、ｎ−プロピレン、ｉ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｉ−ブチレン、 ｓ−ブチレンおよびｔ−ブチレンである。アルキニル基は２〜７個の炭素原子を 有する基、例えばエチニル、プロピニルまたはブチニル基である。 用語“アリール”は、単独または組み合わせて、非置換のフェニル基または１ 個以上、有利には１〜３個の置換基、例えばハロゲン、アルキル、ハロアルキル 、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノおよびアルコキシを有するフェニル基で ある。ハロアルキル基は１種以上のハロゲン原子を有していてもよく、その際、 かかる基の例はトリフルオロメチルおよびジクロロメチルである。 用語“ヘテロアリール”は、本明細書中ではＮ、ＳまたはＯ原子から任意の組 合せで選択され、最大９個の炭素原子を有する１〜４個のヘテロ原子を有する単 環式または二環式の芳香族基として定義される。ヘテロアリール基の例はピリジ ル、ピリミジル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ベン ゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ ル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、キノリルおよ びイソキノリル基である。 用語“アラルキル”は本明細書においては、水素原子の１個が前記に定義した アリールまたはヘテロアリールで置換された前記に定義したアルキル基として定 義される。 式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＡの化合物中の１種以上の官能基が十分に塩基性または 酸性である場合、塩の形成が可能である。適当な塩は製薬学的に認容性の塩、例 えば酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、 アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸 塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩および酒石酸塩、無機塩基 から誘導される塩、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム 塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩またはカルシウム塩、ならびに 有機アミンから誘導される塩、例えばモルホリン塩、ピペリジン塩またはジメチ ルアミン塩である。 当業者は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＡの化合物が立体異性体および／または幾何 異性体として存在していてよいと認識するべきであり、従って本発明は全ての異 性体およびその混合物を含む。 １種の有用な化合物の群は、式中のＲ1、Ｒ2およびＲ3がそれぞれアルキルで ある化合物である。 別の有用な化合物の群は、式中のＲ1、Ｒ2およびＲ3 がそれぞれアルキルであり、Ｒ5およびＲ7がそれぞれ水素である化合物である。 この群の特に有利な部分集合は、式中のＲ1、Ｒ2およびＲ3がそれぞれメチルで あり、Ｒ6が水素、アルキルまたはＰＯ3Ｈ2である化合物である。 本発明による特に有用な化合物は、Ｎ−アセチルコルヒノール−Ｏ−ホスフェ ートおよびその塩、その溶媒和物および水和物である。 式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＡの化合物は、以下に一般的に記載され、かつ以下 の実施例においてより詳細に記載される複数の方法によって製造してよい。以下 の方法の記載において、記号Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、記載 される式中で使用される場合、特に記載がない限り式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＡ に関する前記の基を表すものとする。以下に記載される反応式において保護基の 使用が必要なことがあり、これは合成の最終段階の間に除去される。かかる保護 基の適当な使用およびその除去法は当業者に容易に理解されるべきである。 このように本発明の更なる態様によれば、式中のＲ5、Ｒ6およびＲ7がそれぞ れ水素である式ＩＩまたは式ＩＩＡの化合物を式（２）の化合物のアルカリ性の 過酸化水素（alkaline hydrogen peroxide）での処理によって製造してもよい。 反応は適当には水酸化ナトリウム水溶液中で、補助溶剤、例えばアルコール、例 え ばエタノールの不在または存在下に、例えば０〜１００℃、有利には６０℃また は約６０℃の温度で実施してよい。 式（２）の中間体は式（３）の化合物の酸加水分解によって製造してよく、該 反応は適当には水性酸、例えば塩酸中で高めた温度、例えば１００℃または約１ ００℃で実施される。 式（３）の化合物は知られているか、または慣用の方法によってコルヒチンか ら製造できる。 式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＡの化合物は、他の式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＡの 化合物から化学修飾によって製造してもよい。使用できるかかる化学修飾の例は 標準的なアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、チオアシル化 、スルホニル化、硫酸化、リン酸化、芳香族のハロゲン化またはカップリング反 応である。これらの反応を使用して、新規の置換基を付加するか、または存在し ている置換基を修飾してよい。選択的に、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＡの化合物 中に存在する置換基を、例えば酸化、還元、脱離、加水分解またはその他の開裂 反応によって修飾し、他の式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＡの化合物を得てもよい。 このように、例えばアミノ基を有する式ＩＩまたは式ＩＩＡの化合物をアミノ 基に対して、塩基、例えば第三級アミン塩基、例えばトリエチルアミンの存在下 で、例えば溶剤、例えば炭化水素溶剤、例えばジクロロメタン中で−３０℃〜＋ １２０℃、適当には周囲温度またはだいたい周囲温度で、例えばハロゲン化アシ ルまたはアシル無水物で処理することによってアシル化してもよい。 相互変換法の別の一般例において、式ＩＩまたは式ＩＩＡの化合物のアミノ基 を、例えば塩化アルキルスルホニルもしくは塩化アリールスルホニルまたはアル キルスルホン酸無水物もしくはアリールスルホン酸無水物によって、塩基、例え ば第三級アミン塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に、例えば溶剤、例えば 炭化水素溶剤、例えばジクロロメタン中で−３０℃〜＋１２０℃の範囲の温度、 適当には周囲温度もしくは だいたい周囲温度で処理することによってスルホニル化してよい。 他の一般例においては、ヒドロキシ基を有する式ＩＩまたは式ＩＩＡの化合物 を、例えばジ−ｔ−ブチルジエチルホスホアミダイト（di-tert-butyl diethylp hosphoramidite）によって適当な触媒、例えばテトラゾールの存在下に処理する ことによって相応の二水素リン酸エステルに変換してもよい。溶剤、例えばエー テル溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で、−４０〜＋４０℃の範囲の温度、適 当には室温もしくはだいたい室温で、引き続き酸化剤、例えば３−クロロペルオ キシ安息香酸によって−７８℃〜＋４０℃、有利には−４０℃〜−１０℃の範囲 の温度で処理する。得られた中間体のリン酸トリエステルを、酸、例えばトリフ ルオロ酢酸によって溶剤、例えば塩素化溶剤、例えばジクロロメタン中で−３０ 〜＋４０℃の範囲の温度、適当には０℃もしくは約０℃で処理し、二水素リン酸 エステルを有する式（２）の化合物が得られる。 他の一般例においては、アミドを有する式（２）の化合物を、例えば酸、例え ば塩酸によって溶剤、例えばアルコール、例えばメタノール中で高めた温度、適 当には還流温度で処理することによって加水分解することができる。 別の一般例においては、Ｏ−アルキル基を溶剤、例えば塩素化溶剤、例えばジ クロロメタン中で低温、例 えば約−７８℃で三臭化ホウ素との反応によって相応のアルコール（ＯＨ）に開 裂させてもよい。 他の一般例においては、式ＩＩまたは式ＩＩＡの化合物を適当なアルキル化剤 、例えばハロゲン化アルキル、トルエンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸 アルキルもしくはアルキルトリフラートとの反応によってアルキル化してよい。 アルキル化反応を塩基、例えば無機塩基、例えばカルボン酸塩、例えばカルボン 酸セシウムもしくはカルボン酸カリウム、水素化物、例えば水素化ナトリウムま たはアルコキシド、例えばカリウムｔ−ブトキシドの存在下に適当な溶剤、例え ば非プロトン性溶剤、例えばジメチルホルムアミドもしくはエーテル溶剤、例え ばテトラヒドロフラン中でだいたい−１０℃〜＋８０℃で実施してよい。 １種類のエナンチオマーまたは場合によりジアステレオマーとしての式ＩＩも しくは式ＩＩＡの化合物の製造は、エナンチオマー的に純粋な出発材料もしくは 中間体からの合成または最終生成物の分割によって慣用の方法で実施してよい。 式ＩＩまたは式ＩＩＡの化合物の酸付加塩は慣用の方法において遊離塩基ＩＩ もしくはＩＩＡの溶液もしくは懸濁液を約１当量の製薬学的に認容性の酸での処 理によって製造する。無機塩基もしくは有機塩基から誘導される式Ｉ、式ＩＩま たは式ＩＩＡの化合物の塩は慣用の方法において遊離酸Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＡ の溶液もしくは懸濁液を約１当量の製薬学的に認容性の有機もしくは無機の塩基 で処理することによって製造する。選択的に酸付加塩および塩基から誘導される 塩の両者を、親化合物の適当なイオン交換樹脂による標準的様式での処理によっ て製造することができる。慣用の濃度および再結晶技術を塩の単離に使用する。 本発明による化合物は腫瘍血管系および新しく形成した血管系を、正常の成熟 した血管系に影響を与えずに破壊することができる。このように作用する化合物 の能力を以下の実施例に記載される試験によって測定することができる。 このように本発明による化合物は充実性腫瘍に関する癌の予防および治療なら びに不適な血管形成が生ずる疾患、例えば糖尿病性網膜症、乾癬、リューマチ性 関節炎、アテローム性動脈硬化症および黄斑部変性の予防および治療に特に使用 される。 本発明の化合物を単独の治療薬としてまたは他の治療薬と組み合わせて投与し てもよい。充実性腫瘍の治療のために本発明の化合物を放射線治療薬または他の 抗腫瘍物質、例えば有糸分裂阻害剤、例えばビンプラスチン、パクリタクセルお よびドセタクセル、アルキル化剤、例えばシスプラチン、カルボプラチンおよび シクロホスファミド、代謝拮抗物質、例えば５−フルオロウラシル、シトシンア ラビノシドおよびヒドロキシ尿素、インターカレーション剤（intercalating ag ent）、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシン、酵素、例えばアスパリ ギナーゼ（aspariginase）、トポイソメラーゼ阻害剤、例えばエトポシド、トポ テカン（topotecan）およびイリノテカン（irinotecan）、チミジル酸シンター ゼ阻害剤、例えばラルチトレキシド（raltitrexed）、生体応答調整物質、例え ばインターフェロン、抗体、例えばエドレコロマブ（edrecolomab）、ならびに 抗ホルモン、例えばタモキシフェンと組み合わせて投与してもよい。かかる組合 せ治療は治療薬の個々の成分の同時の適用または連続の適用を含んでもよい。 疾患の予防および治療のために、本発明による化合物を、目的とする投与経路 および標準的な製薬学的慣例に関して選択された医薬品組成物として投与してよ い。かかる医薬品組成物は経口、頬側、経鼻、局所、直腸または非経口の適用に 適当な形をとってもよく、かつ慣用の方法で慣用の賦形剤を使用して製造してよ い。例えば経口投与のためには、医薬品組成物は錠剤またはカプセル剤の形をと ってもよい。経鼻的投与または吸入による投与のためには、化合物は適当には粉 末もしくは溶液で射出される。局所適用は軟膏またはクリームとしてであり、直 腸適用は坐剤としてであってもよい。非経口的な注射（静脈内、皮下、筋肉内、 血管内もしくは注入を含む）のためには、組成物は、例えば無菌の溶液、懸濁液 またはエマルジョンの形を とってもよい。 特定の状態の予防または治療に必要な本発明の化合物の用量は、選択された化 合物、適用経路、形状および状態の重度ならびに該化合物を単独または別の薬剤 と組み合わせて適用するかに依存して変化させるべきである。従って正確な用量 は適用する医師によって決定されるべきであるが、一般的な１日の用量は０．０ ０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、有利には０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよ い。 生物学的活性 以下の試験を使用して本発明による化合物の活性および選択性を証明した。 放射活性トレーサーによって測定した腫瘍血管系に対する活性 以下の試験は化合物の選択的に腫瘍血管系に損傷を与える能力を証明する。 皮下のＣａＮＴ腫瘍を、１６週齢のマウスの後背を覆っている皮膚下に粗製腫 瘍細胞懸濁液(約１０６細胞)０．０５ｍｌを注入することによってイニシエーシ ョンした。動物を約３〜４週間後に腫瘍が相乗平均直径５．５〜６．５ｍｍに達 した際に処置のために選択した。化合物を滅菌生理食塩水に溶解させ、体重１０ ｇあたり容量０．１ｍｌで腹腔内に注入した。腫瘍の潅流を、腹腔内投与６時間 後に腫瘍、腎臓、肝臓、皮膚筋肉、腸および脳において86ＲｂＣＩ抽出技術（Sa pirstein，Amer J Physiol，193，161-168，1958）によって測定した。86ＲｂＣ Ｉの静注１分後に測定した組織の放射能を使用して心臓血液搏出量の割合として 相対血流を計算した（Hill and Denekamp，Brit J Radiol，55，905-913，1982 ）。対照群および処置群において５匹の動物を使用した。結果はビヒクル処置し た動物の相応の組織における血流のパーセンテージとして示した。蛍光染料によって測定された腫瘍の血管系に対する活性 更に以下の試験は該化合物の腫瘍血管系の損傷能力を証明する。 腫瘍を有するＣａＮＴマウスの腫瘍の機能的血管容量を蛍光染料ヘキスト３３ ３４２（florescent dye Hoechst 33342）を使用してスミス他の方法（Brit J C ancer 57，247-253，1988）に従って測定した。対照群と処理群に５匹の動物を 使用した。蛍光染料を６．２５ｍｇ／ｍｌで生理食塩水に溶解させ、腹腔内の薬 剤処置６時間後に１０ｍｇ／ｋｇで静注した。１分間後、動物を屠殺し、腫瘍を 切除し、凍結させた；１０μｍ切片を３種の異なるレベルで切断しエピフルオレ ッセンス（epifluorescence）を装備するオリンパスの顕微鏡を使用してＵＶ照 明下で観察した。血管をその蛍光の輪郭によって同定し、血管の容量をチャルク レイ（Chalkley）（J Natl Cancer Inst，4，47-53，1943 ）によって記載されたものに基づくポイントスコアリングシステム（point scor ing system）を使用して定量した。全ての評価は３種の異なるレベルでの切片か らの１００フィールド（100 fields）の最小値の計数に対するものである。本発 明の化合物は５０ｍｇ／ｋｇ以下の用量で腫瘍の機能的血管容量を２０％よりさ らに減少させた。 以下の実施例により本発明を説明するが、実施例は発明を制限するものではな い。実施例において、特に記載がない限り1Ｈｎｍｒは３００ＭＨｚで動作させ た。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル上で実施した。全ての温度は℃であ る。以下の略語を使用する：ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＤＭＳＯ＝ジメチル スルホキシド；ＭＣＰＢＡ＝３−クロロペルオキシ安息香酸。 例１Ｎ−アセチルコルヒノール−Ｏ−ホスフェート 無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＮ−アセチルコルヒノール（２６０ｍｇ、０．７６ ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下でジ−ｔ−ブチルジエチルホスホアミダイト（ １８９ｍｇ、０．７５ミリモル）および１（Ｈ）−テトラゾール（０．１４ｇ、 １．９９ミリモル）で処理し、溶液を２０℃で０．５時間撹拌した。溶液を−４ ０℃に冷却し、無水ジクロロメタン（２ｍｌ）中の８５％のＭＣＰＢＡ（２０２ ｍｇ、０．９９ミリモル） の溶液を温度が−１０℃より低く維持されるような速度で冷却した。溶液を室温 に加温し、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）を添加し、得られた溶液を１０％の水 性異性重亜硫酸ナトリウム（２５ｍｌで２回）、５％の水性重炭酸ナトリウム（ ２５ｍｌで２回）、５％の水性クエン酸（３０ｍｌ）、５％の水性重炭酸ナトリ ウムおよび食塩水で連続的に洗浄した。有機溶液を減圧下で濃縮し、残留物のク ロマトグラフィーを実施し、Ｎ−アセチルコルヒノール−Ｏ−ジ−ｔ−ブチルホ スフェートを含有する白色のフォーム（１７０ｍｇ）が得られ、これをジクロロ メタン（５ｍｌ）中に再び溶解させ、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（０．５ ｍｌ）で処理した。 溶液を室温に加温し、１時間撹拌し、減圧下に濃縮し、エーテルで擦り、表題 化合物（１１０ｍｇ）が白色の固体（融点２３３〜２３５℃）として得られた。 δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ）８．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２７（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１０（ｓ、１Ｈ） 、６．７７（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３． ７６（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、２．５（ＤＭＳＯピークによる部分 的に不明瞭なシグナル）、１．９−２．２（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ） 。 ホスフェート化合物の活性を前記の放射性トレーサ ーアッセイによって測定した：この例の化合物は用量１２５ｍｇ／ｋｇで皮膚、 筋肉、肝臓、腎臓、腸または心臓の血流に重大な減少を伴わずに腫瘍の血流を６ ５％減少させた。 該ホスフェート化合物を最大許容用量（ＭＴＤ）（３匹の動物は死に至らない ）に関して親Ｎ−アセチルコルヒノールと比較し、最小有効量（ＭＥＤ）を前記 の蛍光染料技術および治療ウインドウ（ＭＴＤ／ＭＥＤ）によって測定した。 該ホスフェートは僅かに高いＭＥＤを有するが、“ウインドウ”は極めて大き かった。これは予想外であった。またホスフェートはより大きな溶解度を有して いた。 コルヒチン（本願の化合物と最も近い構造）とドセタクセル（“タキソテレ（ Taxotere）として市販されている”チューブリン結合剤、これは血管損傷活性を 有さない）に関する“治療ウィンドウ”の比較のために、これらのデータを以下 の表に示した。 例２ Ｎ−エチルコルヒノール ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のＮ−アセチルコルヒノール（５００ｍｇ、１．４ミリ モル）の溶液を氷浴で冷却しながら１５分間かけてＴＨＦ（１０ｍｌ）中のリチ ウムアルミニウムヒドリド（１０６ｍｇ、２．７４ミリモル）の懸濁液に滴下し た。混合物を１５時間加熱し還流させ、冷却し、更にリチウムアルミニウムヒド リド（５３ｍｇ、１．４ミリモル）で処理し、更に３時間加熱し還流させた。混 合物を冷却（氷浴）し、水（１０ｍｌ）を滴下し、酢酸エチルで３回抽出した。 合して乾燥（ＭｇＳＯ4）させた抽出物を減圧下で濃縮し、緑色のゴム状物が得 られ、これをエーテルで擦ることによって、淡緑色の固体（融点１８５℃（分解 ）、ｍ／ｅ ３４３（Ｍ＋））として表題化合物が得られた。Ｃ20Ｈ25ＮＯ4Ｈ2 Ｏに関して計算した分析：Ｃ６６．４６；Ｈ７．５３；Ｎ３．８８。実測値：Ｃ ６６．５０；Ｈ７．１７；Ｎ３．７９。 例３ Ｎ−ベンジルオキシカルボニルコルヒノール 無水ピリジン（１０ｍｌ）中のコルヒノール（６２５ｍｇ、１．９８ミリモル ）の溶液をベンジルクロロホルメートの滴下によって処理し、混合物を１６時間 撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、水を添加し、得られた混合物をクロロホルム で３回抽出した。合して乾燥（ＭｇＳＯ4）した抽出物を減圧下で濃縮し、濃褐 色のゴム状物が得られ、このシリカゲル上での５０％の酢酸エチル／石油エーテ ルでの溶離によるカラムクロマトグラフィーを実施した。得られた橙色のゴム状 物をエーテル／石油エーテルから晶出させ、淡黄色の固体（融点７９〜８１℃、 ｍ／ｅ ４４９（Ｍ＋））として表題化合物が得られた。Ｃ26Ｈ27ＮＯ6０．３３ Ｈ2Ｏに関して計算した分析；Ｃ６８．５７；Ｈ６．０７；Ｎ３．０８。実測値 ：Ｃ６８．７１；Ｈ６．１８；Ｎ２．９１。 例４ Ｎ−（フェニルカルバモイル）コルヒノール 無水ピリジン（１０ｍｌ）中のコルヒノール（４００ｍｇ、１．２７ミリモル ）の溶液をフェニルイソシアネート（０．１５１ｍｌ、１．３９ミリモル）の滴 下によって処理し、混合物を１８時間撹拌し、２時間加熱して還流させた。溶剤 を減圧下で除去し、水を添加し、得られた混合物をクロロホルムで３回抽出した 。合して乾燥（ＭｇＳＯ4）させた抽出物を減圧下で濃縮し、濃褐色のゴム状物 が得られ、このシリカゲル上 での３５％の酢酸エチル／石油エーテルで溶離させるカラムクロマトグラフィー を実施した。得られたゴム状物をエーテル／石油エーテルから晶出させ、淡橙色 の固体（融点１４５〜１４６℃、ｍ／ｅ ４３４（Ｍ＋））として表題化合物（ ２６１ｍｇ）が得られた。 例５ Ｎ−メシルコルヒノール メタノール（８ｍｌ）中のＮ，Ｏ−ジメシルコルヒノール（２３４ｍｇ、０． ５ミリモル）の溶液を水酸化ナトリウム（４０ｍｇ、１ミリモル）で処理し、混 合物を３時間加熱して還流させた。溶剤を減圧下で除去し、水（５ｍｌ）を添加 した。溶液を１Ｍの塩酸を添加することによって中性にし、ジクロロメタンで３ 回抽出した。合して乾燥（ＭｇＳＯ4）させた抽出物を減圧下で濃縮し、桃色の 固体として表題化合物（１２３ｍｇ）が得られた。融点２３４〜２３６℃、ｍ／ ｅ３９３（Ｍ＋）。 出発材料として使用したＮ，Ｏ−ジメシルコルヒノールは以下のようにして製 造した：無水ピリジン（１５ｍｌ）中のコルヒノール（５００ｍｇ、１．６ミリ モル）の溶液を塩化メシル（０．１３５ｍｌ、１．７ミリモル）で処理し、混合 物を室温で３６時間撹拌した。更なる部の塩化メシル（０．１３５ｍｌ、１．７ ミリモル）を添加し、１６時間撹拌し続けた。溶剤を減圧下で除去し、水（５ｍ ｌ）を添加した。溶液をク ロロホルムで３回抽出し、合して乾燥（ＭｇＳＯ4）させた抽出物を減圧下で濃 縮し、褐色のゴム状物が得られ、このカラムシリカゲル上での酢酸エチルで溶離 させるクロマトグラフィーを実施し、淡橙色の固体としてＮ，Ｏ−ジメシルコル ヒノール（２９２ｍｇ）が得られた。 例６ Ｎ−ジメチルスルファモイルコルヒノール 無水アセトニトリル（３ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．０２２ｍｌ、０ ．１６ミリモル）中のコルヒノール（５０ｍｇ、０．１６ミリモル）の溶液を塩 化ジメチルスルファモイルで処理し、混合物を３０分間撹拌し、１５時間加熱し て還流させた。溶剤を減圧下で除去し、水を添加し、得られた混合物をクロロホ ルムで３回抽出した。合して乾燥（ＭｇＳＯ4）させた抽出物を減圧下で濃縮し 、濃褐色のゴム状物が得られ、このシリカゲル上での酢酸エチルで溶離させるカ ラムクロマトグラフイーを実施し、淡橙色の凝固したゴム状物として表題化合物 （４６ｍｇ）が得られた。融点８２〜８５℃、ｍ／ｅ ４２２（Ｍ＋）。 例７ Ｎ−アセチル−Ｏ−メトキシカルボニルメチルコルヒノール 無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＮ−アセチルコルヒノール（５００ｍｇ、１．４ミ リモル）の溶液を０℃でメ チルブロモアセテート（３２２ｍｇ、２．１ミリモル）および水素化ナトリウム （油中の６０％懸濁液８４ｍｇ、２．１ミリモル）によって処理し、混合物を３ ０分間撹拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチルで４回抽出した 。合した抽出物を水で４回および塩化ナトリウムの飽和水溶液で２回連続的に洗 浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、溶剤を減圧下で除去し、白色固体（融点８２〜 ８３℃）として表題化合物（２８０ｍｇ）が得られた。ｍ／ｅ ４２９ ２（Ｍ＋ ）。Ｃ23Ｈ27ＮＯ7０．３３Ｈ2Ｏに関して計算した分析；Ｃ６３．４５；Ｈ６． ４０；Ｎ３．２２。実測値：Ｃ６３．５３；Ｈ６．２９；Ｎ３．１７。 例８ Ｎ−アセチル−Ｏ−カルボキシメチルコルヒノール アセトニトリル（５ｍｌ）中のＮ−アセチル−Ｏ−メトキシカルボニルメチル コルヒノール（１４０ｍ、０．３３ミリモル）の溶液を水酸化ナトリウム水溶液 （１．０Ｍ、５ｍｌ）で処理し、混合物を８０℃で３０分間加熱した。冷却した 混合物を２Ｍの塩酸の添加によってｐＨ３に調整し、酢酸エチルで４回抽出した 。合した抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）させ、減圧下で濃縮した。アセトン（２ｍｌ）およびヘキサン（１ｍｌ）の添 加によって白色固体（融点２２０〜２２１℃）として表題化合物（５８ｍｇ）が 得られた。ｍ／ｅ ４１５． ３（Ｍ＋）。Ｃ22Ｈ25ＮＯ7０．３３Ｈ2Ｏに関して計算した分析；Ｃ６２．７１ ；Ｈ６．１４；Ｎ３．３２。実測値：Ｃ６２．６３；Ｈ６．０２；Ｎ３．２６。 例９ Ｎ−アセチル−Ｏ−シクロペンチルコルヒノール 無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＮ−アセチルコルヒノール（２００ｍｇ、０．５６ ミリモル）の溶液を０℃で水素化ナトリウム（油中の６０％懸濁液３３ｍｇ、０ ．８４ミリモル）で処理し、引き続き臭化シクロペンチル（１２５ｍｇ、０．８ ４ミリモル）で処理し、混合物を１時間撹拌した。水素化ナトリウム（油中の６ ０％の懸濁液１７ｍｇ、０．４２ミリモル）および臭化シクロペンチルの更なる 部（６３ｍｇ、０．４２ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水 （１０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチルで４回抽出した。合した抽出物を塩 化ナトリウムの飽和水溶液で２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で濃 縮した。表題化合物（１６０ｍｇ）が白色の固体（融点８９〜９４℃）として得 られた。ｍ／ｅ ４２５．３（Ｍ＋）。Ｃ25Ｈ31ＮＯ5に関して計算した分析：Ｃ ７０．５４；Ｈ７．３５；Ｎ３．２９。実測値：Ｃ７０．５５；Ｈ７．３５；Ｎ ３．２５。 例１０ Ｎ−アセチル−１０−ニトロコルヒノール 氷酢酸（２０ｍｌ）中のＮ−アセチルコルヒノール （１００ｍｇ、０．２７ミリモル）の溶液を酢酸（１０ｍｌ）中の濃硝酸（０． ３４ｍｌ）の溶液２０ｍｌによって約１２℃の温度を維持して緩慢に処理した。 混合物を室温で１８時間撹拌し、更に硝酸／酢酸の溶液１ｍｌを添加し、２時間 撹拌し続けた。混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合した抽出物 を塩化ナトリウムの飽和水溶液で２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下 で濃縮した。酢酸エチルで溶離させるシリカゲル上での精製によって表題化合物 （５０ｍｇ）が淡黄色の固体（融点１１７〜１１８℃ｍ／ｅ ４０１．９（Ｍ＋ ））として得られた。Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ7０．３３Ｈ2０に関して計算した分析：Ｃ ５８．８２；Ｈ５．５６；Ｎ６．８６。実測値：Ｃ５８．８７；Ｈ５．６６；Ｎ ６．５５。 例１１ 腫瘍の血管系に対する活性をＮ−アセチルコルヒノール５０ｍｇ／ｋｇで投与 して例１〜１０の化合物に関して前記の蛍光染料技術によって測定した。
【手続補正書】 【提出日】平成１３年１月３１日（２００１．１．３１） 【補正内容】 請求の範囲 １．血管形成を含む疾患の治療のための組成物の製造のための、式： ［式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6はそれぞれ独立してＨ、置換されていてよいアルキル、 シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アルカノイル、ＰＯ3 Ｈ2であり、 Ｘはカルボニル（ＣＯ）、チオカルボニル（ＣＳ）、メチレン（ＣＨ2）または 基ＣＨＲ4であり、 Ｒ4はＯＨ、Ｏ−アルキルまたはＮＲ8Ｒ9であり、 Ｒ5およびＲ7はそれぞれ独立してＨ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコ キシ、ニトロまたはアミノであり、 Ｒ8はＨ、置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アルカノイル、チオ アルカノイル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリー ルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカル ボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールア ミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル 、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニルまたはアリールアミ ノスルホニルであり、 Ｒ9はＨ、アルキルまたはシクロアルキルである］を有するコルヒノール誘導体 およびその製薬学的に認容性の塩、その溶媒和物およびその水和物の使用。 ２．Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6の少なくとも１個がＰＯ3Ｈ2である請求項１記 載の使用。 ３．Ｒ6がＰＯ3Ｈ2である請求項２記載の使用。 ４．Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がアルキルである、請求項１から３までのいずれか１ 項記載の使用。 ５．Ｒ4がアシルアミノである請求項１から４までのいずれか１項記載の使用 。 ６．Ｒ6がＰＯ3Ｈ2、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がアルキルであり、Ｒ4がアシルアミ ノである請求項１記載の使用。 ７．Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6の少なくとも１個がＰＯ3Ｈ2である式Ｉの化合物 。 ８．Ｒ6がＰＯ3Ｈ2である請求項７記載の化合物。 ９．Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がアルキルであり、Ｒ4がアシルアミノである請求項８ 記載の化合物。 １０．式： ［式中、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立してＨ、置換されていてよいアルキル、シク ロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイルまたはＰＯ3Ｈ2であり、 Ｒ6はＰＯ3Ｈ2であり、 Ｒ4はＨまたはＮＲ8Ｒ9であり、 Ｒ5およびＲ7はそれぞれ独立してＨ、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ニトロ またはアミノであり、 Ｒ8はＨ、置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アルカノイル、チオ アルカノイル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリー ルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカル ボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールア ミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル 、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニルまたはアリールアミ ノスルホニルであり、 Ｒ9はＨ、アルキルまたはシクロアルキルである］の請求項７記載の化合物およ びその製薬学的に認容性の塩、その溶媒和物および水和物。 １１．式： ［式中、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立してＨ、置換されていてよいアルキル、シク ロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイルまたはＰＯ3Ｈ2であり、 Ｒ6はＨ、置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキ ニルまたはＰＯ3Ｈ2であり、 Ｒ4はＨまたはＮＲ8Ｒ9であり、 Ｒ5およびＲ7はそれぞれ独立してＨ、アルキル、ハロゲン、ニトロまたはアミノ であり、 Ｒ8はＨ、置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アルカノイル、チオ アルカノイル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリー ルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカル ボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールア ミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル 、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニルまたはアリールアミ ノスルホニルであり、 Ｒ9はＨ、アルキルまたはシクロアルキルであるが 但しＲ1、Ｒ2およびＲ3が全てメチル基であり、Ｒ4が水素、アセチルアミノ、ア セチルメチルアミノ、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノである場合に は、Ｒ6は水素、メチル、ヒドロキシエチルまたはアセトキシエチルではない］ の化合物およびその製薬学的に認容性の塩、その溶媒和物および水和物。 １２．Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がアルキルであり、Ｒ4がアシルアミノである、請求 項１１記載の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 217/74 Ｃ０７Ｃ 217/74 233/23 233/23 271/24 271/24 307/02 307/02 307/04 307/04 311/07 311/07 Ｃ０７Ｆ 9/12 Ｃ０７Ｆ 9/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．血管形成を含む疾患の治療のための組成物の製造のための、式： ［式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6はそれぞれ独立してＨ、置換されていてよいアルキル、 シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アルカノイル、ＰＯ3 Ｈ2であり、 Ｘはカルボニル（ＣＯ）、チオカルボニル（ＣＳ）、メチレン（ＣＨ2）または 基ＣＨＲ4であり、 Ｒ4はＯＨ、Ｏ−アルキルまたはＮＲ8Ｒ9であり、 Ｒ5およびＲ7はそれぞれ独立してＨ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコ キシ、ニトロまたはアミノであり、 Ｒ8はＨ、置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アルカノイル、チオ アルカノイル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリー ル カルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボ ニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミ ノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、 アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニルまたはアリールアミノ スルホニルであり、 Ｒ9はＨ、アルキルまたはシクロアルキルである］を有するコルヒノール誘導体 およびその製薬学的に認容性の塩、その溶媒和物およびその水和物の使用。 ２．Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6の少なくとも１個がＰＯ3Ｈ2である請求項１記載 の使用。 ３．Ｒ6がＰＯ3Ｈ2である請求項２記載の使用。 ４．Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がアルキルである、請求項１から３までのいずれか１ 項記載の使用。 ５．Ｒ4がアシルアミノである請求項１から４までのいずれか１項記載の使用 。 ６．Ｒ6がＰＯ3Ｈ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がアルキルであり、Ｒ4がアシルアミノ である請求項１記載の使用。 ７．Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6の少なくとも１個がＰＯ3Ｈ2である式Ｉの化合物 。 ８．Ｒ6がＰＯ3Ｈ2である請求項７記載の化合物。 ９．Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がアルキルであり、Ｒ4がアシルアミノである請求項８ 記載の化合物。 １０．式： ［式中、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立してＨ、置換されていてよいアルキル、シク ロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイルまたはＰＯ3Ｈ2であり、 Ｒ6はＰＯ3Ｈ2であり、 Ｒ4はＨまたはＮＲ8Ｒ9であり、 Ｒ5およびＲ7はそれぞれ独立してＨ、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ニトロ またはアミノであり、 Ｒ8はＨ、置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アルカノイル、チオ アルカノイル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリー ルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカル ボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールア ミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル 、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニルまたはアリールアミ ノスルホニルであり、 Ｒ9はＨ、アルキルまたはシクロアルキルである］の請求項７記載の化合物およ びその製薬学的に認容性の塩 、その溶媒和物および水和物。 １１．式： ［式中、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立してＨ、置換されていてよいアルキル、シク ロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイルまたはＰＯ3Ｈ2であり、 Ｒ6はＨ、置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキ ニルまたはＰＯ3Ｈ2であり、Ｒ4はＨまたはＮＲ8Ｒ9であり、 Ｒ5およびＲ7はそれぞれ独立してＨ、アルキル、ハロゲン、ニトロまたはアミノ であり、 Ｒ8はＨ、置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アルカノイル、チオ アルカノイル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリー ルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカル ボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールア ミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル 、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニルまたはアリールアミ ノ スルホニルであり、 Ｒ9はＨ、アルキルまたはシクロアルキルであるが但しＲ1、Ｒ2およびＲ3が全て メチル基であり、Ｒ4が水素、アセチルアミノ、アセチルメチルアミノ、アミノ 、メチルアミノまたはジメチルアミノである場合には、Ｒ6は水素、メチル、ヒ ドロキシエチルまたはアセトキシエチルではない］の化合物およびその製薬学的 に認容性の塩、その溶媒和物および水和物。 １２．Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がアルキルであり、Ｒ4がアシルアミノである、請求 項１１記載の化合物。
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