ES2270524T3 - Uso de derivados de colquinol como agentes vasculares perjudiciales. - Google Patents
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Abstract
Derivados de colchinol de **fórmula**. en la que R1, R2, R3 y R6 son, cada uno independientemente, H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, alcanoílo, PO3H2; X es carbonilo (CO), tiocarbonilo (CS), metileno (CH2) o un grupo CHR4, R4 es OH, O-alquilo o NR8R9; R5 y R7 son, cada uno independientemente, H, alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, nitro o amino; R8 es H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alcanoílo, tioalcanoílo, arilo, heteroarilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminosulfonilo o arilaminosulfonilo y R9 es H, alquilo o cicloalquilo. Se ha descubierto que sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables son útiles para tratar enfermedades que implican angiogénesis. Algunos de estos compuestos son nuevos. Son particularmente preferidoslos compuestos en los que R6 es PO3H2.
Description
Uso de derivados de colquinol como agentes
vasculares perjudiciales.
Esta invención se refiere a agentes vasculares
perjudiciales y particularmente al uso, en la preparación de agentes
para el tratamiento de la neovascularización, de un grupo de
derivados de colquinol, algunos de los cuales son compuestos
nuevos.
La formación del nuevo sistema vascular por
angiogenesis es una propiedad patológica clave de diversas
enfermedades (J Folkman, New England Journal of Medicine
333, 1757 (1995)). Por ejemplo, en un tumor sólido que está
creciendo, éste debe desarrollar su propio suministro de sangre, del
cual depende críticamente para la provisión de oxígeno y de
sustancias nutritivas; si este suministro de sangre se bloquea
mecánicamente el tumor sufre muerte necrótica. La neovascularización
es también una característica clínica de las lesiones de la piel en
la psoriasis, del panículo adiposo invasivo en las articulaciones de
pacientes con artritis reumatoides y de las placas ateroscleroticas.
La neovascularización retinal es patológica en la degeneración
macular y en la retinopatía diabética. En todas estas enfermedades,
el retroceso de la neovascularización, dañando el endotelio vascular
de nueva formación, se espera que tenga un efecto terapéutico
beneficioso.
Se conocen ciertos derivados de colquinol, por
ejemplo, N-acetil-colquinol. Los
efectos antitumorales se han estudiado en modelos animales (véase,
por ejemplo - JNCI (Journal National Cancer
Institute), páginas 379-392, 1952, Vol.
13). Sin embargo, el efecto estudiado era él de un daño grave
(hemorragia, ablandamiento y necrosis) y no hay ninguna sugerencia
de tratamiento de angiogenesis inapropiada por la destrucción de la
neovasculatura.
Una búsqueda en el "Chemical Abstracts"
(post 1955) basada en la subestructura:
mostró un número de estructuras
relacionadas con el
colquinol.
Hasta cierto punto cualquiera de estos
compuestos ha sido estudiado por su actividad anticancerígena porque
se podría esperar que los agentes de unión de la tubulina fueran
anti-micóticos y que, por lo tanto, tengan un efecto
directo sobre las células tumorales.
En el curso del estudio de la presente
invención, la cuestión de la importancia de las propiedades de unión
de la tubulina respecto a su posible eficacia como agente
antivascular fue estudiada pero no fue encontrada ninguna
previsibilidad. Así, docetaxel (Lancet, 344,
1267-1271, 1994), que es un agente de unión de la
tubulina, no tuvo ningún efecto vascular perjudicial incluso cuando
se administró en su Dosis Máxima Tolerada. Incluso cuando los
presentes inventores analizaron algunos compuestos estructuralmente
relacionados con la presente invención, la ventana terapéutica (la
relación de DMT (Dosis Máxima Tolerada) frente a la DME (Dosis
Mínima Eficaz)) fue encontrada que era demasiado pequeña para tener
una eficacia clínica potencial.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (I):
en el
que
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{6} son cada uno
por separado H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo,
alquenilo, alquinilo, aralquilo, alcanoílo, PO_{3}H_{2};
X es un grupo carbonilo (CO), tiocarbonilo (CS),
metileno (CH_{2}) o CHR_{4};
R_{4} es OH, O-alquilo o
NR_{8}R_{9};
R_{5} y R_{7} son cada uno por separado H,
alquilo, halógeno, alcoxi, nitro o amino;
R_{8} es H, alquilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo, alcanoílo, tioalcanoílo, arilo, heteroarilo,
arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo,
dialquilaminosulfonilo o arilaminosulfonilo;
y R_{9} es H, alquilo o cicloalquilo;
y en el que al menos uno de R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} es PO_{3}H_{2};
o sus sales farmacéuticamente aceptables,
solvatos o hidratos.
Se cree, aunque no sea restrictivo en la
invención, que el uso de los compuestos de la invención daña el
sistema vascular de nueva formación, por ejemplo, el sistema
vascular de tumores, invirtiendo así eficazmente el proceso de
angiogenesis comparado con los agentes
anti-angiogénicos conocidos que tienden a ser menos
eficaces una vez que se ha formado el sistema vascular.
En una realización particular preferida R_{6}
es PO_{3}H_{2}. Particularmente preferidos son los compuestos
definidos por la fórmula:
en los
que:
R_{1}, R_{2} y R_{3} son cada uno por
separado H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo,
alquenilo, alquinilo, alcanoílo, o PO_{3}H_{2};
R_{6} es PO_{3}H_{2};
R_{4} es H o NR_{8}R_{9};
R_{5} y R_{7} son cada uno por separado H,
alquilo, halógeno, nitro o amino;
R_{8} es H, alquilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo, alcanoílo, tioalcanoilo, arilo, heteroarilo,
arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo,
dialquilaminosulfonilo o arilaminosulfonilo;
y R_{9} es H, alquilo o cicloalquilo,
y sus sales farmacéuticamente aceptables,
solvatos e hidratos.
En otro aspecto de la invención los nuevos
compuestos son de fórmula:
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en los
que:
R_{1}, R_{2} y R_{3} son cada uno por
separado H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo,
alquenilo, alquinilo, alcanoílo o PO_{3}H_{2};
R_{6} es H, alquilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo, alquenilo, aquinilo o PO_{3}H_{2};
R_{4} es H o NR_{8}R_{9};
R_{5} y R_{7} son cada uno por separado H,
alquilo, halógeno, nitro o amino;
R_{8} es H, alquilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo, alcanoílo, tioalcanoílo, arilo, heteroarilo,
arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo,
dialquilaminosulfonilo o arilaminosulfonilo;
y R_{9} es H, alquilo o cicloalquilo, con la
condición de que, cuando R_{1}, R_{2} y R_{3} sean todos
grupos metilo y R_{4} sea hidrógeno, acetilamino,
acetilmetilamino, amino, metilamino o dimetilamino, entonces R_{6}
no es hidrógeno, metilo o hidroxietilo, o acetoxietilo,
y sus sales farmacéuticamente aceptables,
solvatos e hidratos.
Los compuestos preferidos usados en la invención
y de la invención son aquellos en los cuales R_{1}, R_{2} y
R_{3} son alquilo y aquellos en los cuales R_{4} es
acilamino.
Como se usa en este documento, el término
"alquilo", (incluyendo cualquier cadena de estructura alifática
relacionada con alquilo) significa un grupo de cadena lineal o
ramificada que contiene de uno a siete, preferiblemente un máximo de
cuatro, átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, sec-butilo,
t-butilo y pentilo. Los sustituyentes opcionales que
pueden estar presentes en los grupos alquilo incluyen uno o varios
sustituyentes seleccionados a partir de grupos halógeno, amino,
monoalquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio,
alquilsulfonilo, acilamino, alcoxicarbonilamino, alcanoílo, aciloxi,
carboxilo, sulfato o fosfato. Los ejemplos de grupos alcoxi son
metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi y
t-butoxi. El término "halógeno" significa
flúor, cloro, bromo o yodo.
Un grupo alquenilo es un grupo olefínico que
contiene de dos a siete átomos de carbono, por ejemplo, metileno,
etileno, n-propileno, i-propileno,
n-butileno, i-butileno,
s-butileno y t-butileno. Un grupo
alquinilo es un grupo de 2-7 átomos de carbono, por
ejemplo, un grupo etinilo, propinilo o butinilo.
El término arilo solo o en combinación significa
un grupo fenilo no sustituido o un grupo fenilo que lleva uno o
varios sustituyentes, preferiblemente de uno a tres, ejemplos de los
cuales son halógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, nitro, ciano,
amino y alcoxi. Un grupo haloalquilo puede llevar uno o varios
átomos de halógeno siendo ejemplos de tales grupos trifluorometilo y
diclorometilo.
El término heteroarilo se define en este
documento como un grupo aromático mono- o bi-cíclico
que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados en cualquier
combinación de átomos de N, S o O y un máximo de 9 átomos de
carbono. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen los grupos
piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo,
indolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
quinolilo e isoquinolilo.
El término aralquilo se define en este documento
como un grupo alquilo, según se define anteriormente, en el cual uno
de los átomos de hidrógeno se sustituye por un grupo arilo o
heteroarilo, según se definen en este docu-
mento.
mento.
Cuando uno o varios grupos funcionales en los
compuestos de fórmulas I, II, IIA son lo suficientemente básicos o
ácidos, es posible la formación de sales. Las sales adecuadas
incluyen sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de
adición ácidas incluyendo hidrocloruros, hidrobromuros, fosfatos,
sulfatos, hidrógeno-sulfatos, alquilsulfonatos,
arilsulfonatos, acetatos, benzoatos, citratos, maleatos, fumaratos,
succinatos, lactatos y tartratos, sales derivadas de bases
inorgánicas incluyendo sales de metal alcalino tales como sales de
sodio o potasio, sales de metal alcalino-térreo
tales como sales de magnesio o calcio, y sales derivadas de aminas
orgánicas tales como sales de morfolina, piperidina o
dimetilamina.
Los expertos en la técnica reconocerán que los
compuestos de fórmulas I, II, IIA pueden existir como
estereoisómeros y/o isómeros geométricos y de acuerdo con esto la
presente invención incluye todos tales isómeros y sus mezclas.
Un grupo útil de compuestos incluye aquellos en
los cuales R_{1}, R_{2} y R_{3} es cada uno alquilo.
Otro grupo útil de compuestos incluye aquellos
en los cuales R_{1}, R_{2} y R_{3} es cada uno alquilo y
R_{5} y R_{7} es cada uno hidrógeno. Un subconjunto
particularmente útil de este grupo incluye compuestos en los cuales
R_{1}, R_{2} y R_{3} es cada uno metilo y R_{6} es
hidrógeno, alquilo o PO_{3}H_{2}.
Compuestos particularmente útiles de acuerdo con
la invención incluyen:
- N-acetilcolquinol-O-fosfato y sus sales, solvatos e hidratos.
Los compuestos de fórmulas I, II o IIA pueden
prepararse por un número de procedimientos como generalmente se
describen más bajo y más específicamente en los Ejemplos siguientes
de este documento. En la descripción del procedimiento siguiente los
símbolos R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y
R_{7}, cuando se usan en las fórmulas representadas, debe ser
entendido que representan los grupos descritos anteriormente en
relación con las fórmulas I, II o IIA, a no ser que se indique de
otra manera. En los esquemas descritos debajo, puede ser necesario
emplear grupos protectores que son eliminados posteriormente durante
las etapas finales de la síntesis. El uso apropiado de tales grupos
protectores y procedimientos para su eliminación serán fácilmente
evidentes para los expertos en la
técnica.
técnica.
Así, de acuerdo con un aspecto más de los
compuestos de invención de las fórmulas II o IIA, en los que
R_{5}, R_{6} y R_{7} son cada uno hidrógeno pueden prepararse
por el tratamiento de un compuesto de fórmula (2) con peróxido de
hidrógeno alcalino. La reacción puede ser realizada convenientemente
en una solución de hidróxido de sodio acuosa en ausencia o presencia
de un codisolvente tal como un alcohol, por ejemplo etanol, a una
temperatura en el intervalo, por ejemplo, de
0-100ºC, preferiblemente a o aproximadamente a
60ºC.
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Los intermedios de la fórmula (2) pueden
prepararse por la hidrólisis ácida de los compuestos de fórmula (3).
La reacción convenientemente se lleva a cabo en un ácido acuoso tal
como el ácido clorhídrico a una temperatura elevada, por ejemplo a o
aproximadamente a 100ºC.
Los compuestos de fórmula (3) se conocen o
pueden prepararse a partir de colquicina según procedimientos
convencionales.
Los compuestos de fórmulas I, II o IIA también
pueden prepararse a partir de otros compuestos de fórmulas I, II o
IIA por modificación química. Los ejemplos de tales modificaciones
químicas que pueden ser aplicadas son alquilación estándar,
arilación, heteroarilación, acilación, tioacilación, sulfonilación,
sulfación, fosforilación, halogenación aromática y reacciones de
acoplamiento. Estas reacciones pueden ser usadas para añadir nuevos
sustituyentes o modificar los sustituyentes existentes. De forma
alternativa, los sustituyentes existentes en los compuestos de
fórmulas I, II o IIA pueden ser modificados, por ejemplo, por
oxidación, reducción, eliminación, hidrólisis u otra reacción de
división para proporcionar otros compuestos de fórmulas I, II o
IIA.
Así, por ejemplo, un compuesto de fórmula II o
IIA que contenga un grupo amino puede ser acilado en el grupo amino
por tratamiento con, por ejemplo, haluro de acilo o anhídrido en
presencia de una base, por ejemplo, una base de amina terciaria tal
como trietilamina en, por ejemplo, un disolvente tal como un
disolvente de hidrocarburo, por ejemplo, diclorometano a una
temperatura en el intervalo de, por ejemplo, -30ºC a 120ºC,
convenientemente a o aproximadamente a temperatura ambiental.
En otro ejemplo general de un procedimiento
interconversional, un grupo amino en un compuesto de fórmula II o
IIA puede ser sulfonilado por tratamiento con, por ejemplo, cloruro
de alquil- o aril-sulfonilo o un anhídrido alquil- o
aril-sulfónico en presencia de una base, por
ejemplo, una base de amina terciaria tal como trietilamina, en, por
ejemplo, un disolvente tal como un disolvente de hidrocarburo, por
ejemplo, diclorometano a una temperatura en el intervalo, por
ejemplo, de -30ºC a 120ºC, convenientemente a o aproximadamente a
temperatura ambiental.
En un ejemplo más general un compuesto de
fórmula II o IIA que contenga un grupo hidroxi puede ser convertido
en el correspondiente éster de dihidrogenofosfato por tratamiento
con, por ejemplo, dietilfosforamidita de
di-terc-butilo en presencia de un
catalizador adecuado, por ejemplo, tetrazol. En un disolvente tal
como un disolvente de éter, por ejemplo, tetrahidrofurano a una
temperatura en el intervalo de -40 a 40ºC, convenientemente a o
aproximadamente a temperatura ambiente, seguido de tratamiento con
un agente de oxidación, por ejemplo, ácido
3-cloroperoxi benzoico a una temperatura en el
intervalo de -78ºC a 40ºC preferiblemente de -40 a -10ºC El
intermedio resultante de triester de fosfato es tratado con un
ácido, por ejemplo, ácido trifluoroacético en un disolvente tal como
un disolvente clorado, por ejemplo, diclorometano a una temperatura
en el intervalo de -30 a 40ºC convenientemente a o aproximadamente a
0ºC para dar el compuesto de fórmula (2) que contiene un éster de
dihidrogenofosfato.
En un ejemplo más general, un compuesto de
fórmula (2) que contiene una amida puede ser hidrolizado por
tratamiento con, por ejemplo, un ácido tal como ácido clorhídrico en
un disolvente tal como un alcohol, por ejemplo, metanol a una
temperatura elevada, convenientemente, a la temperatura de
reflujo.
En otro ejemplo general un grupo
O-alquilo puede ser escindido en el alcohol
correspondiente (OH) por reacción con tribromuro de boro en un
disolvente tal como un disolvente clorado, por ejemplo,
diclorometano a una temperatura baja, por ejemplo, aproximadamente
-78ºC
En otro ejemplo general, los compuestos de
fórmula II o IIA pueden ser alquilados por reacción con un agente de
alquilación adecuado tal como un haluro de alquilo, un
toluensulfonato de alquilo, un metanosulfonato de alquilo o un
triflato de alquilo. La reacción de alquilación puede ser llevada a
cabo en presencia de una base, por ejemplo, una base inorgánica tal
como un carbonato, por ejemplo, carbonato de cesio o potasio, un
hidruro tal como hidruro de sodio o un alcóxido tal como
t-butóxido de potasio en un disolvente adecuado tal
como un disolvente aprótico, por ejemplo, dimetilformamida o un
disolvente de éter tal como tetrahidrofurano a una temperatura de
aproximadamente -10 a 80ºC.
La preparación de un compuesto de fórmula II o
IIA tal como un enantiómero solo o, cuando sea apropiado, el
diastereoisómero puede ser efectuada por la síntesis de un material
de partida enantioméricamente puro o el intermedio o por resolución
del producto final de una manera convencional.
Las sales de adición ácidas de los compuestos de
fórmula II o IIA se preparan de manera convencional tratando una
solución o suspensión de la base libre II o IIA con aproximadamente
un equivalente de un ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de
los compuestos de fórmula I, II o IIA derivadas de bases inorgánicas
u orgánicas se preparan de manera convencional tratando una solución
o suspensión del ácido libre I, II o IIA con aproximadamente un
equivalente de una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente
aceptable. De forma alternativa, tanto las sales de adición ácidas
como las sales derivadas de bases pueden prepararse por tratamiento
del compuesto parenteral con una resina de intercambio iónico
apropiada en una manera estándar. Las técnicas de concentración y
recristalización convencionales son empleadas en el aislamiento de
las sales.
Los compuestos de acuerdo con la invención son
capaces de destruir el sistema vascular tumoral y el sistema
vascular que ha sido recién formado dejando el sistema vascular
maduro normal sin afectar. La capacidad de los compuestos para
actuar de este modo puede ser determinada por los análisis descritos
en los Ejemplos en lo sucesivo en este documento.
Los compuestos de acuerdo con la invención son
así de uso particular en la profilaxis y el tratamiento de cánceres
que implican tumores sólidos y en la profilaxis y el tratamiento de
enfermedades en las que ocurre una angiogenesis inadecuada tales
como retinopatía diabética, psoriasis, artritis reumatoide,
aterosclerosis y degeneración macular.
Los compuestos de la invención pueden ser
administrados como una terapia exclusiva o en combinación con otros
tratamientos. Para el tratamiento de tumores sólidos, los compuestos
de la invención pueden ser administrados en combinación con
radioterapia o en combinación con otras sustancias antitumorales,
por ejemplo, las seleccionadas a partir de inhibidores mitóticos,
por ejemplo, vinblastina, paclitaxel y docetaxel; agentes de
alquilación, por ejemplo, cisplatina, carboplatina y ciclofosfamida,
antimetabolitos, por ejemplo, 5-fluorouracilo,
citosina arabinosida e hidroxiurea; agentes intercalantes, por
ejemplo, adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo,
asparaginasa; inhibidores de topoisomerasa, por ejemplo, etoposido,
topotecan e irinotecan; inhibidores de timidilato sintasa, por
ejemplo, raltitrexed; modificantes de la respuesta biológica, por
ejemplo, interferón; anticuerpos, por ejemplo, edrecolomab, y
antihormonas, por ejemplo, tamoxifen. Tal tratamiento de combinación
puede implicar la aplicación simultánea o secuencial de los
componentes individuales del tratamiento.
Para la profilaxis y el tratamiento de la
enfermedad, los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser
administrados como composiciones farmacéuticas seleccionadas con
respeto a la ruta requerida de administración y la práctica
farmacéutica estándar. Tales composiciones farmacéuticas pueden
tomar una forma adecuada para la administración oral, bucal, nasal,
tópica, rectal o parenteral y pueden prepararse de manera
convencional usando excipientes convencionales. Por ejemplo, para la
administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la
forma de comprimidos o cápsulas. Para la administración nasal o la
administración por inhalación, los compuestos pueden ser
suministrados convenientemente como un polvo o en solución. La
administración tópica puede ser un ungüento o crema y la
administración rectal puede ser un supositorio. Para la inyección
parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular,
intravascular o infusión) la composición puede tomar la forma de,
por ejemplo, una solución estéril, suspensión o emulsión.
La dosis de un compuesto de la invención
requerida para la profilaxis o el tratamiento de una condición
particular variará dependiendo del compuesto escogido, la ruta de
administración, la forma y la severidad de la condición y si el
compuesto se administra solo o en combinación con otro fármaco. Así,
la dosis exacta será determinada por el médico de la administración
pero en dosificaciones diarias generales puede estar en el intervalo
de 0,001 a 100 mg/kg, preferiblemente de 0,1 a 50 mg/kg.
Los siguientes análisis fueron usados para
demostrar la actividad y la selectividad de los compuestos de
acuerdo con la invención.
El experimento siguiente demuestra la capacidad
de los compuestos de dañar selectivamente el sistema vascular
tumoral.
Tumores CaNT subcutáneos fueron iniciados
inyectando 0,05 ml de una suspensión de células tumorales ordinaria,
aproximadamente 10^{6} células, bajo la piel que cubre la espalda
trasera de ratones de 12-16 semanas. Los animales
fueron seleccionados para el tratamiento después de aproximadamente
3-4 semanas, cuando sus tumores alcanzaron un
diámetro de media geométrica de 5,5-6,5 mm. Los
compuestos fueron disueltos en solución salina estéril y fueron
inyectados intraperitonealmente en un volumen de 0,1 ml por 10 g de
peso corporal. La perfusión del tumor fue medida 6 horas después de
la administración intraperitoneal en tumor de riñón, hígado, músculo
de la piel, intestino y cerebro por la técnica de extracción de
^{86}RbCI (Sapirstein, Amer J Physiol, 193,
161-168, 1958). La radiactividad del tejido medida 1
minuto después de una inyección intravenosa de ^{86}RbCI fue usada
para calcular el flujo de sangre relativo como una proporción del
resultado cardíaco (Hill y Denekamp, Brit J Radiol,
55, 905-913, 1982). Cinco animales fueron
usados en grupos de control y tratados. Los resultados fueron
expresados como un porcentaje del flujo de sangre en los tejidos
correspondientes en animales tratados con vehículo.
El experimento siguiente demuestra además la
capacidad de los compuestos de dañar el sistema vascular del
tumor.
El volumen vascular funcional del tumor en
ratones que padecían tumor de CaNT fue medido usando la tinción
fluorescente de Hoechst 33342 de acuerdo con el método de Smith
et al. (Brit J Cancer 57,
247-253, 1988). Cinco animales fueron usados en los
grupos de control y tratados. La tinción fluorescente fue disuelta
en solución salina a 6,25 mg/ml y se les inyectó intravenosamente a
10 mg/kg 6 horas después del tratamiento del fármaco
intraperitonealmente. Un minuto más tarde, los animales fueron
sacrificados y los tumores fueron extirpados y congelados; fueron
cortadas secciones de 10 mm a 3 niveles diferentes y fueron
observadas bajo iluminación UV usando un microscopio Olympus
equipado con epifluorescencia. Los vasos sanguíneos fueron
identificados por sus contornos fluorescentes y el volumen vascular
fue cuantificado usando un sistema de anotación de puntos basado en
lo descrito por Chalkley, (J Natl Cancer Inst, 4,
47-53, 1943). Todas las estimaciones estaban basadas
en el recuento de un mínimo de 100 campos a partir de cortes de
secciones a 3 niveles diferentes. Los compuestos de la invención
redujeron el volumen vascular funcional del tumor en más del 20% con
dosis de 50 mg/kg o inferior.
Los Ejemplos siguientes, no restrictivos,
ilustran la invención. En los Ejemplos todos los ^{1}H RMN fueron
llevados a cabo a 300 MHz a no ser que se especifique de otra
manera. La cromatografía de columna fue realizada en gel de sílice.
Todas las temperaturas están en ºC. Se usan las siguientes
abreviaturas: THF -tetrahidrofurano; DMSO - dimetilsulfóxido; MCPBA
- ácido 3-cloroperoxibenzoico.
Ejemplo
1
Una solución de
N-acetilcolquinol (260 mg, 0,76 mmoles) en THF
anhidro (2 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno fue tratada con
dietilfosforamidito de di-t-butilo
(189 mg, 0,75 mmoles) y 1(H)-tetrazol (0,14
g, 1,99 mmoles) y la solución fue agitada a 20º durante 0,5 h. La
solución fue enfriada a -40ºC y una solución de MCPBA del 85% (202
mg, 0,99 mmoles) en diclorometano anhidro (2 ml) a tal velocidad que
la temperatura permaneció por debajo de -10ºC. Se dejó a la solución
calentarse a temperatura ambiente, fue añadido dietil-éter (30 ml) y
la solución resultante fue lavada sucesivamente con metabisulfito de
sodio acuoso del 10% (dos partes de 25 ml), bicarbonato de sodio
acuoso del 5% (dos partes de 25 ml), ácido cítrico acuoso del 5% (30
ml), bicarbonato de sodio acuoso del 5% y salmuera. La solución
orgánica fue concentrada bajo presión reducida y el residuo fue
sometido a cromatografía de columna para proporcionar una espuma
blanca (170 mg) que contenía
N-acetilcolquinol-O-di-t-butilfosfato
que fue disuelta de nuevo en diclorometano (5 ml), fue enfriada a
0ºC y fue tratada con ácido trifluoroacético (0,5 ml).
Se dejó a la solución calentarse a temperatura
ambiente y agitarse 1 h antes de la concentración bajo presión
reducida y fue triturada con éter para dar el compuesto del título
(110 mg) como un blanco sólido de p.f. 233-235º.
\deltaH (d6-DMSO) 8,38 (d, 1H, J=8 Hz), 7,27 (d,
1H, J=7 Hz), 7,12 (d, 1H, J=8 Hz), 7,10 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,48
(m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,5 (señal
parcialmente obscurecida por el pico de DMSO),
1,9-2,2 (m, 2H), 1,86 (s, 3H).
La actividad del compuesto de fosfato fue medida
por los ensayo de marcador radiactivo descrito anteriormente: el
compuesto de este Ejemplo dio una disminución del 65% en el flujo de
sangre del tumor en una dosis de 125 mg/kg sin reducción
significativa del flujo de sangre en piel, músculo, hígado, riñón,
intestino o corazón.
El compuesto de fosfato fue comparado con el
N-acetilcolquinol parenteral para la dosis máxima
tolerada (DMT) (ninguna muerte en tres animales), dosis mínima
eficaz (DME) medida por la técnica de tinción fluorescente
anteriormente descrita y la ventana terapéutica (DMT/DME).
DMT mg/Kg de | DME mg/Kg de | Ventana terapéutica | |
peso corporal | peso corporal | (DMT/DME) | |
N-acetil-colquinol | 125 | 30 | 4 |
N-acetil-colquinol-O-fosfato | 750 | 50 | 15 |
Aunque el fosfato tenía una DME ligeramente más
alta, "la ventana" fue considerablemente mayor. Esto fue
inesperado. El fosfato también dio una mayor solubilidad.
Para la comparación de las "ventanas
terapéuticas" para colquicina la estructura más cercana de los
compuestos presentes y docetaxel (un fármaco que une tubulina,
comercializado como "Taxotere", que no tiene ninguna actividad
vascular perjudicial) y estos datos se representan en la tabla
siguiente:
Compuesto | DME | DMT | DMT/DME |
(mg/kg de peso corporal) | (mg/kg de peso corporal) | ||
\hskip0,5cm Docetaxel | > 30 (Ningún efecto en 30) | 30 | <1 |
\hskip0,5cm Colquicina | 2,5 | 5 | 2 |
Ejemplo
2
Una solución de
N-acetilcolquinol (500 mg, 1,4 mmoles) en THF (15
ml) fue añadida gota a gota durante 15 minutos a una suspensión de
hidruro de litio y aluminio (106 mg, 2,74 mmoles) en THF (10 ml) con
refrigeración de baño de hielo. La mezcla fue calentada con reflujo
durante 15 h, se dejó enfriarse y se trató con más hidruro de litio
y aluminio (53 mg, 1,4 mmoles) antes de calentar con reflujo durante
3 h más. La mezcla fue enfriada (baño de hielo) y fue añadida gota a
gota agua (10 ml) antes de la extracción con tres partes de acetato
de etilo. Los extractos combinados secos (MgSO_{4}) fueron
concentrados bajo presión reducida en una goma verde que, con
trituración con éter, dio el compuesto del título como un sólido
verde claro. p.f. 185ºC, m/e 343 (M^{+}). Anal. Calculado para
C_{20}H_{25}NO_{4} H_{2}O: C, 66,46; H, 7,53; N, 3,88.
Encontrado: C, 66,50; H, 7,17; N, 3,79.
Ejemplo
3
Una solución de colquinol (625 mg, 1,98 mmoles)
en piridina seca (10 ml) fue tratada gota a gota con
bencilcloroformiato (0,566 ml, 3,97 mmoles) y la mezcla fue agitada
durante 16 h. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida, fue
añadida agua y la mezcla resultante fue extraída con tres partes de
cloroformo. Los extractos combinados secos (MgSO_{4}) fueron
concentrados bajo presión reducida en una goma marrón oscura que fue
sometida a cromatografía de columna con elución de gel de sílice con
acetato de etilo/éter de petróleo del 50%. La goma naranja
resultante fue cristalizada a partir de éter/éter de petróleo para
dar el compuesto del título (346 mg) como un sólido amarillo palo.
p.f. 79-81ºC, m/e 449 (M^{+}). Anal. Calculado
para C_{26}H_{27}NO_{6} 0,33H_{2}O; C, 68,57; H, 6,07; N,
3,08. Encontrado: C, 68,71; H, 6,18; N, 2,91.
Ejemplo
4
Una solución de colquinol (400 mg, 1,27 mmoles)
en piridina seca (10 ml) fue tratada gota a gota con isocianato de
fenilo (0,151 ml, 1,39 mmoles) y la mezcla fue agitada durante 18 h
antes del calentamiento con reflujo durante 2 h. El disolvente fue
eliminado bajo presión reducida, fue añadida agua y la mezcla
resultante fue extraída con tres partes de cloroformo. Los extractos
combinados secos (MgSO_{4}) fueron concentrados bajo presión
reducida en una goma marrón oscura que fue sometida a cromatografía
de columna con elución de gel de sílice con acetato de etilo/éter de
petróleo del 35%. La goma resultante fue cristalizada a partir del
éter/éter de petróleo para dar el compuesto del título (261 mg) como
un sólido naranja palo. p.f. 145-146ºC, m/e 434
(M^{+}).
Ejemplo
5
Una solución de
N,O-dimesilcolquinol (234 mg, 0,5 mmoles) en metanol
(8 ml) fue tratada con hidróxido de sodio (40 mg, 1 mmoles) y la
mezcla fue calentada con reflujo durante 3 h. El disolvente fue
eliminado bajo presión reducida y fue añadida agua (5 ml). La
solución fue neutralizada por la adición de ácido clorhídrico 1 M y
fue extraída con tres partes de diclorometano. Los extractos
combinados secos (MgSO_{4}) fueron concentrados bajo presión
reducida para dar el compuesto del título (123 mg) como un sólido
rosado. p.f. 234-236ºC, m/e 393 (M^{+}).
El N,O-dimesilcolquinol usado
como material de partida fue preparado como sigue: Una solución de
colquinol (500 mg, 1,6 mmoles) en piridina seca (15 ml) fue tratada
con cloruro de mesilo (0,135 ml, 1,7 mmoles) y la mezcla fue agitada
a temperatura ambiente durante 36 h. Una parte más de cloruro mesilo
(0,135 ml, 1,7 mmoles) fue añadida y agitada 16 h continuas. El
disolvente fue eliminado bajo presión reducida y fue añadido agua (5
ml). La solución fue extraída con tres partes de cloroformo y los
extractos combinados secos (MgSO_{4}) fueron concentrados bajo
presión reducida para dar una goma marrón que fue sometida a
cromatografía de columna con elución de gel de sílice con acetato de
etilo para dar N,O-dimesilcolquiinol (292 mg) como
un sólido anaranjado claro.
Ejemplo
6
Una solución de colquinol (50 mg, 0,16 mmoles)
en acetonitrilo seco (3 ml) y trietilamina (0,022 ml, 0,16 mmoles)
fue tratada con cloruro de dimetilsulfamoilo y la mezcla fue agitada
durante 30 minutos antes de calentar con reflujo durante 15 h. El
disolvente fue eliminado bajo presión reducida, fue añadida agua y
la mezcla resultante fue extraída con tres partes de cloroformo. Los
extractos combinados secos (Na_{2}SO_{4}) fueron concentrados
bajo presión reducida en una goma marrón oscura que fue sometida a
cromatografía de columna con elución de gel de sílice con acetato de
etilo para dar el compuesto del título (46 mg) como una goma naranja
palo que se solidificó. p.f. 82-85ºC m/e 422
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Una solución de
N-acetilcolquinol (500 mg, 1,4 mmoles) en DMF seco
(5 ml) a 0ºC fue tratada con metilbromoacetato (322 mg, 2,1 mmoles)
e hidruro de sodio (84 mg de una suspensión del 60% en aceite, 2,1
mmoles) y la mezcla fue agitada durante 30 minutos. Fue añadida agua
(50 ml) y la mezcla fue extraída con cuatro partes de acetato de
etilo. Los extractos combinados fueron lavados sucesivamente con
cuatro partes de agua y dos partes de solución de cloruro de sodio
saturada acuosa, fueron secados (MgSO_{4}) y el disolvente fue
eliminado bajo presión reducida para dar el compuesto del título
(280 mg) como un sólido blanco de p.f. 82-83ºC m/e
429 2 (M^{+}). Anal. Calculado para C_{23}H_{27}NO_{7}
0,33H_{2}O; C, 63,45; H, 6,40; N, 3,22. Encontrado: C, 63,53; H,
6,29; N, 3,17.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Una solución de
N-acetil-O-metoxicarbonilmetilcolquinol
(140 mg, 0,33 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) fue tratada con
solución de hidróxido de potasio acuosa (1,0 M, 5 ml) y la mezcla
fue calentada a 80ºC durante 30 minutos. La mezcla enfriada fue
ajustada a pH 3 por la adición de ácido clorhídrico 2 M y fue
extraída con cuatro partes de acetato de etilo. Los extractos
combinados fueron lavados con dos partes de solución de cloruro de
sodio saturada acuosa, fueron secados (MgSO_{4}) y concentrados
bajo presión reducida. La adición de acetona (2 ml) y hexano (1 ml)
produjo el compuesto del título (58 mg) como un sólido blanco de
p.f. 220-221ºC m/e 415,3 (M^{+}). Anal. Calculado
para C_{22}H_{25}NO_{7} 0,33H_{2}O; C, 62,71; H, 6,14; N,
3,32. Encontrado: C, 62,63; H, 6,02; N, 3,26.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Una solución de
N-acetilcolquinol (200 mg, 0,56 mmoles) en DMF seco
(2 ml) a 0ºC fue tratada con hidruro de sodio (33 mg de una
suspensión del 60% en aceite, 0,84 mmoles) seguido de bromuro de
ciclopentilo (125 mg, 0,84 mmoles) y la mezcla fue agitada durante 1
h. Una parte más de hidruro de sodio (17 mg de una suspensión del
60% en aceite, 0,42 mmoles) y de bromuro de ciclopentilo (63 mg,
0,42 mmoles) y la mezcla fue agitada de la noche a la mañana a
temperatura ambiente. Fue añadida agua (10 ml) y la mezcla fue
extraída con cuatro partes de acetato de etilo. Los extractos
combinados fueron lavados con dos partes de solución de cloruro de
sodio saturada acuosa, fueron secados (MgSO_{4}) y concentrados
bajo presión reducida. El compuesto del título (160 mg) fue obtenido
como un sólido blanco de p.f. 89-94ºC m/e 425,3
(M^{+}). Anal. Calculado para C_{25}H_{31}NO_{5}: C, 70,54;
H, 7,35; N, 3,29. Encontrado: C, 70,55; H, 7,35; N, 3,25.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Una solución de
N-acetilcolquinol (100 mg, 0,27 mmoles) en ácido
acético glacial (20 ml) fue tratada despacio con 20 ml de una
solución de ácido concentrado nítrico (0,34 ml) en ácido acético
(100 ml) manteniendo la temperatura a aproximadamente 12ºC. La
mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 18 h, fue añadido
1 ml más de la solución de ácido nítrico/ácido acético y se agitó
continuamente durante 2 h. La mezcla fue vertida en hielo y fue
extraída con tres partes de acetato de etilo. Los extractos
combinados fueron lavados con dos partes de una solución de cloruro
de sodio saturado acuoso, fueron secados (MgSO_{4}) y concentrados
bajo presión reducida. La purificación en elución de gel de sílice
con acetato de etilo dio el compuesto del título (50 mg) como un
sólido amarillo palo p.f. 117-8ºC m/e 401,9
(M^{+}) Anal. Calculado para C_{20}H_{22}N_{2}O_{7}
0,33H_{2}O; C, 58,82; H, 5,56; N, 6,86. Encontrado: C, 58,87; H,
5,66; N, 6,55.
Ejemplo
11
La actividad frente al sistema vascular del
tumor fue medida por la técnica de tinción fluorescente descrita
anteriormente para los compuestos de los Ejemplos
1-10 administrados a 50 mg/kg y
N-acetilcolquinol.
Compuesto del Ejemplo | % de disminución en volumen vascular |
1 | 89 |
2 | 38 |
3 | 43 |
4 | 37 |
5 | 38 |
6 | 30 |
7 | 12 |
8 | 49 |
9 | 59 |
10 | 28 |
N-acetilcolquinol | 78 |
Claims (11)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en el
que
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{6} son cada uno
por separado H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo,
alquenilo, alquinilo, aralquilo, alcanoílo o PO_{3}H_{2},
X es un grupo carbonilo (CO), tiocarbonilo (CS),
metileno (CH_{2}) o CHR_{4};
R_{4} es OH, O-alquilo o
NR_{8}R_{9};
R_{5} y R_{7} son cada uno por separado H,
alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, nitro o amino; R_{8} es H,
alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alcanoílo,
tioalcanoilo, arilo, heteroarilo, arilcarbonilo,
heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo,
aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
arilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo,
alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo o
arilaminosulfonilo;
y R_{9} es H, alquilo o cicloalquilo;
y en el que al menos uno de R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{5} es PO_{3}H_{2};
o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato o
hidrato.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R_{6} es PO_{3}H_{2}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que R_{1}, R_{2} y R_{3} son alquilo y R_{4} es
acilamino.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de fórmula (II):
en el
que
R_{1}, R_{2} y R_{3} son cada uno por
separado H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo,
alquenilo, alquinilo, alcanoílo, o PO_{3}H_{2};
R_{6} es PO_{3}H_{2};
R_{4} es H o NR_{8}R_{9};
R_{5} y R_{7} son cada uno por separado H,
alquilo, halógeno, alcoxi, nitro o amino;
R_{8} es H, alquilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo, alcanoílo, tioalcanoilo, arilo, heteroarilo,
arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, aminosulfonilo, alkyaminosulfonilo,
dialquilaminosulfonilo o arilaminosulfonilo;
y R_{9} es H, alquilo o cicloalquilo;
o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato o
hidrato.
5. Un compuesto de fórmula (IIA):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
R_{1}, R_{2} y R_{3} son cada uno por
separado H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo,
alquenilo, alquinilo, alcanoílo o PO_{3}H_{2};
R_{6} es H, alquilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o PO_{3}H_{2};
R_{4} es H o NR_{8}R_{9};
R_{5} y R_{7} son cada uno por separado H,
alquilo, halógeno, nitro o amino;
R_{8} es H, alquilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo, alcanoílo, tioalcanoilo, arilo, heteroarilo,
arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo,
dialquilaminosulfonilo o arilaminosulfonilo;
y R_{9} es H, alquilo o cicloalquilo; con la
condición de que, cuando R_{1}, R_{2} y R_{3} sean todos
grupos metilo y R_{4} sea hidrógeno, acetilamino,
acetilmetilamino, amino, metilamino o dimetilamino entonces R_{6}
no es hidrógeno, metilo, hidroxietilo, o acetoxietilo;
o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato o
hidrato.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en el que R_{1}, R_{2} y R_{3} es alquilo y R_{4} es
acilamino.
7. El compuesto
N-acetilcolquinol-O-fosfato,
o su sal, solvato o hidrato.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
precedentes y un excipiente.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 7, en el que el compuesto es
N-acetilcolquinol-O-fosfato
o su sal, solvato o hidrato.
10. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula II o IIA como se reivindica en cualquiera de
las reivindicaciones 4 a 7 por el tratamiento de un compuesto de
fórmula (2) con peróxido de hidrógeno alcalino:
en el
que:
R_{5}, R_{6} y R_{7} son hidrógeno; y
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se
definen en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7.
11. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I, II o IIA como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 por modificación química de
otro compuesto de la fórmula I, II o IIA como se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
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