ES2270524T3 - Uso de derivados de colquinol como agentes vasculares perjudiciales. - Google Patents

Uso de derivados de colquinol como agentes vasculares perjudiciales. Download PDF

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Abstract

Derivados de colchinol de **fórmula**. en la que R1, R2, R3 y R6 son, cada uno independientemente, H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, alcanoílo, PO3H2; X es carbonilo (CO), tiocarbonilo (CS), metileno (CH2) o un grupo CHR4, R4 es OH, O-alquilo o NR8R9; R5 y R7 son, cada uno independientemente, H, alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, nitro o amino; R8 es H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alcanoílo, tioalcanoílo, arilo, heteroarilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminosulfonilo o arilaminosulfonilo y R9 es H, alquilo o cicloalquilo. Se ha descubierto que sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables son útiles para tratar enfermedades que implican angiogénesis. Algunos de estos compuestos son nuevos. Son particularmente preferidoslos compuestos en los que R6 es PO3H2.

Description

Uso de derivados de colquinol como agentes vasculares perjudiciales.
Esta invención se refiere a agentes vasculares perjudiciales y particularmente al uso, en la preparación de agentes para el tratamiento de la neovascularización, de un grupo de derivados de colquinol, algunos de los cuales son compuestos nuevos.
La formación del nuevo sistema vascular por angiogenesis es una propiedad patológica clave de diversas enfermedades (J Folkman, New England Journal of Medicine 333, 1757 (1995)). Por ejemplo, en un tumor sólido que está creciendo, éste debe desarrollar su propio suministro de sangre, del cual depende críticamente para la provisión de oxígeno y de sustancias nutritivas; si este suministro de sangre se bloquea mecánicamente el tumor sufre muerte necrótica. La neovascularización es también una característica clínica de las lesiones de la piel en la psoriasis, del panículo adiposo invasivo en las articulaciones de pacientes con artritis reumatoides y de las placas ateroscleroticas. La neovascularización retinal es patológica en la degeneración macular y en la retinopatía diabética. En todas estas enfermedades, el retroceso de la neovascularización, dañando el endotelio vascular de nueva formación, se espera que tenga un efecto terapéutico beneficioso.
Se conocen ciertos derivados de colquinol, por ejemplo, N-acetil-colquinol. Los efectos antitumorales se han estudiado en modelos animales (véase, por ejemplo - JNCI (Journal National Cancer Institute), páginas 379-392, 1952, Vol. 13). Sin embargo, el efecto estudiado era él de un daño grave (hemorragia, ablandamiento y necrosis) y no hay ninguna sugerencia de tratamiento de angiogenesis inapropiada por la destrucción de la neovasculatura.
Una búsqueda en el "Chemical Abstracts" (post 1955) basada en la subestructura:
1
mostró un número de estructuras relacionadas con el colquinol.
Hasta cierto punto cualquiera de estos compuestos ha sido estudiado por su actividad anticancerígena porque se podría esperar que los agentes de unión de la tubulina fueran anti-micóticos y que, por lo tanto, tengan un efecto directo sobre las células tumorales.
En el curso del estudio de la presente invención, la cuestión de la importancia de las propiedades de unión de la tubulina respecto a su posible eficacia como agente antivascular fue estudiada pero no fue encontrada ninguna previsibilidad. Así, docetaxel (Lancet, 344, 1267-1271, 1994), que es un agente de unión de la tubulina, no tuvo ningún efecto vascular perjudicial incluso cuando se administró en su Dosis Máxima Tolerada. Incluso cuando los presentes inventores analizaron algunos compuestos estructuralmente relacionados con la presente invención, la ventana terapéutica (la relación de DMT (Dosis Máxima Tolerada) frente a la DME (Dosis Mínima Eficaz)) fue encontrada que era demasiado pequeña para tener una eficacia clínica potencial.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I):
2
en el que
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{6} son cada uno por separado H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, alcanoílo, PO_{3}H_{2};
X es un grupo carbonilo (CO), tiocarbonilo (CS), metileno (CH_{2}) o CHR_{4};
R_{4} es OH, O-alquilo o NR_{8}R_{9};
R_{5} y R_{7} son cada uno por separado H, alquilo, halógeno, alcoxi, nitro o amino;
R_{8} es H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alcanoílo, tioalcanoílo, arilo, heteroarilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo o arilaminosulfonilo;
y R_{9} es H, alquilo o cicloalquilo;
y en el que al menos uno de R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} es PO_{3}H_{2};
o sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos.
Se cree, aunque no sea restrictivo en la invención, que el uso de los compuestos de la invención daña el sistema vascular de nueva formación, por ejemplo, el sistema vascular de tumores, invirtiendo así eficazmente el proceso de angiogenesis comparado con los agentes anti-angiogénicos conocidos que tienden a ser menos eficaces una vez que se ha formado el sistema vascular.
En una realización particular preferida R_{6} es PO_{3}H_{2}. Particularmente preferidos son los compuestos definidos por la fórmula:
3
en los que:
R_{1}, R_{2} y R_{3} son cada uno por separado H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoílo, o PO_{3}H_{2};
R_{6} es PO_{3}H_{2};
R_{4} es H o NR_{8}R_{9};
R_{5} y R_{7} son cada uno por separado H, alquilo, halógeno, nitro o amino;
R_{8} es H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alcanoílo, tioalcanoilo, arilo, heteroarilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo o arilaminosulfonilo;
y R_{9} es H, alquilo o cicloalquilo,
y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos.
En otro aspecto de la invención los nuevos compuestos son de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en los que:
R_{1}, R_{2} y R_{3} son cada uno por separado H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoílo o PO_{3}H_{2};
R_{6} es H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo, aquinilo o PO_{3}H_{2};
R_{4} es H o NR_{8}R_{9};
R_{5} y R_{7} son cada uno por separado H, alquilo, halógeno, nitro o amino;
R_{8} es H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alcanoílo, tioalcanoílo, arilo, heteroarilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo o arilaminosulfonilo;
y R_{9} es H, alquilo o cicloalquilo, con la condición de que, cuando R_{1}, R_{2} y R_{3} sean todos grupos metilo y R_{4} sea hidrógeno, acetilamino, acetilmetilamino, amino, metilamino o dimetilamino, entonces R_{6} no es hidrógeno, metilo o hidroxietilo, o acetoxietilo,
y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos.
Los compuestos preferidos usados en la invención y de la invención son aquellos en los cuales R_{1}, R_{2} y R_{3} son alquilo y aquellos en los cuales R_{4} es acilamino.
Como se usa en este documento, el término "alquilo", (incluyendo cualquier cadena de estructura alifática relacionada con alquilo) significa un grupo de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a siete, preferiblemente un máximo de cuatro, átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, t-butilo y pentilo. Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en los grupos alquilo incluyen uno o varios sustituyentes seleccionados a partir de grupos halógeno, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, acilamino, alcoxicarbonilamino, alcanoílo, aciloxi, carboxilo, sulfato o fosfato. Los ejemplos de grupos alcoxi son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi y t-butoxi. El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
Un grupo alquenilo es un grupo olefínico que contiene de dos a siete átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, n-propileno, i-propileno, n-butileno, i-butileno, s-butileno y t-butileno. Un grupo alquinilo es un grupo de 2-7 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo etinilo, propinilo o butinilo.
El término arilo solo o en combinación significa un grupo fenilo no sustituido o un grupo fenilo que lleva uno o varios sustituyentes, preferiblemente de uno a tres, ejemplos de los cuales son halógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, nitro, ciano, amino y alcoxi. Un grupo haloalquilo puede llevar uno o varios átomos de halógeno siendo ejemplos de tales grupos trifluorometilo y diclorometilo.
El término heteroarilo se define en este documento como un grupo aromático mono- o bi-cíclico que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados en cualquier combinación de átomos de N, S o O y un máximo de 9 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen los grupos piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, indolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, quinolilo e isoquinolilo.
El término aralquilo se define en este documento como un grupo alquilo, según se define anteriormente, en el cual uno de los átomos de hidrógeno se sustituye por un grupo arilo o heteroarilo, según se definen en este docu-
mento.
Cuando uno o varios grupos funcionales en los compuestos de fórmulas I, II, IIA son lo suficientemente básicos o ácidos, es posible la formación de sales. Las sales adecuadas incluyen sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de adición ácidas incluyendo hidrocloruros, hidrobromuros, fosfatos, sulfatos, hidrógeno-sulfatos, alquilsulfonatos, arilsulfonatos, acetatos, benzoatos, citratos, maleatos, fumaratos, succinatos, lactatos y tartratos, sales derivadas de bases inorgánicas incluyendo sales de metal alcalino tales como sales de sodio o potasio, sales de metal alcalino-térreo tales como sales de magnesio o calcio, y sales derivadas de aminas orgánicas tales como sales de morfolina, piperidina o dimetilamina.
Los expertos en la técnica reconocerán que los compuestos de fórmulas I, II, IIA pueden existir como estereoisómeros y/o isómeros geométricos y de acuerdo con esto la presente invención incluye todos tales isómeros y sus mezclas.
Un grupo útil de compuestos incluye aquellos en los cuales R_{1}, R_{2} y R_{3} es cada uno alquilo.
Otro grupo útil de compuestos incluye aquellos en los cuales R_{1}, R_{2} y R_{3} es cada uno alquilo y R_{5} y R_{7} es cada uno hidrógeno. Un subconjunto particularmente útil de este grupo incluye compuestos en los cuales R_{1}, R_{2} y R_{3} es cada uno metilo y R_{6} es hidrógeno, alquilo o PO_{3}H_{2}.
Compuestos particularmente útiles de acuerdo con la invención incluyen:
N-acetilcolquinol-O-fosfato y sus sales, solvatos e hidratos.
Los compuestos de fórmulas I, II o IIA pueden prepararse por un número de procedimientos como generalmente se describen más bajo y más específicamente en los Ejemplos siguientes de este documento. En la descripción del procedimiento siguiente los símbolos R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7}, cuando se usan en las fórmulas representadas, debe ser entendido que representan los grupos descritos anteriormente en relación con las fórmulas I, II o IIA, a no ser que se indique de otra manera. En los esquemas descritos debajo, puede ser necesario emplear grupos protectores que son eliminados posteriormente durante las etapas finales de la síntesis. El uso apropiado de tales grupos protectores y procedimientos para su eliminación serán fácilmente evidentes para los expertos en la
técnica.
Así, de acuerdo con un aspecto más de los compuestos de invención de las fórmulas II o IIA, en los que R_{5}, R_{6} y R_{7} son cada uno hidrógeno pueden prepararse por el tratamiento de un compuesto de fórmula (2) con peróxido de hidrógeno alcalino. La reacción puede ser realizada convenientemente en una solución de hidróxido de sodio acuosa en ausencia o presencia de un codisolvente tal como un alcohol, por ejemplo etanol, a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0-100ºC, preferiblemente a o aproximadamente a 60ºC.
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Los intermedios de la fórmula (2) pueden prepararse por la hidrólisis ácida de los compuestos de fórmula (3). La reacción convenientemente se lleva a cabo en un ácido acuoso tal como el ácido clorhídrico a una temperatura elevada, por ejemplo a o aproximadamente a 100ºC.
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Los compuestos de fórmula (3) se conocen o pueden prepararse a partir de colquicina según procedimientos convencionales.
Los compuestos de fórmulas I, II o IIA también pueden prepararse a partir de otros compuestos de fórmulas I, II o IIA por modificación química. Los ejemplos de tales modificaciones químicas que pueden ser aplicadas son alquilación estándar, arilación, heteroarilación, acilación, tioacilación, sulfonilación, sulfación, fosforilación, halogenación aromática y reacciones de acoplamiento. Estas reacciones pueden ser usadas para añadir nuevos sustituyentes o modificar los sustituyentes existentes. De forma alternativa, los sustituyentes existentes en los compuestos de fórmulas I, II o IIA pueden ser modificados, por ejemplo, por oxidación, reducción, eliminación, hidrólisis u otra reacción de división para proporcionar otros compuestos de fórmulas I, II o IIA.
Así, por ejemplo, un compuesto de fórmula II o IIA que contenga un grupo amino puede ser acilado en el grupo amino por tratamiento con, por ejemplo, haluro de acilo o anhídrido en presencia de una base, por ejemplo, una base de amina terciaria tal como trietilamina en, por ejemplo, un disolvente tal como un disolvente de hidrocarburo, por ejemplo, diclorometano a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, -30ºC a 120ºC, convenientemente a o aproximadamente a temperatura ambiental.
En otro ejemplo general de un procedimiento interconversional, un grupo amino en un compuesto de fórmula II o IIA puede ser sulfonilado por tratamiento con, por ejemplo, cloruro de alquil- o aril-sulfonilo o un anhídrido alquil- o aril-sulfónico en presencia de una base, por ejemplo, una base de amina terciaria tal como trietilamina, en, por ejemplo, un disolvente tal como un disolvente de hidrocarburo, por ejemplo, diclorometano a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de -30ºC a 120ºC, convenientemente a o aproximadamente a temperatura ambiental.
En un ejemplo más general un compuesto de fórmula II o IIA que contenga un grupo hidroxi puede ser convertido en el correspondiente éster de dihidrogenofosfato por tratamiento con, por ejemplo, dietilfosforamidita de di-terc-butilo en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo, tetrazol. En un disolvente tal como un disolvente de éter, por ejemplo, tetrahidrofurano a una temperatura en el intervalo de -40 a 40ºC, convenientemente a o aproximadamente a temperatura ambiente, seguido de tratamiento con un agente de oxidación, por ejemplo, ácido 3-cloroperoxi benzoico a una temperatura en el intervalo de -78ºC a 40ºC preferiblemente de -40 a -10ºC El intermedio resultante de triester de fosfato es tratado con un ácido, por ejemplo, ácido trifluoroacético en un disolvente tal como un disolvente clorado, por ejemplo, diclorometano a una temperatura en el intervalo de -30 a 40ºC convenientemente a o aproximadamente a 0ºC para dar el compuesto de fórmula (2) que contiene un éster de dihidrogenofosfato.
En un ejemplo más general, un compuesto de fórmula (2) que contiene una amida puede ser hidrolizado por tratamiento con, por ejemplo, un ácido tal como ácido clorhídrico en un disolvente tal como un alcohol, por ejemplo, metanol a una temperatura elevada, convenientemente, a la temperatura de reflujo.
En otro ejemplo general un grupo O-alquilo puede ser escindido en el alcohol correspondiente (OH) por reacción con tribromuro de boro en un disolvente tal como un disolvente clorado, por ejemplo, diclorometano a una temperatura baja, por ejemplo, aproximadamente -78ºC
En otro ejemplo general, los compuestos de fórmula II o IIA pueden ser alquilados por reacción con un agente de alquilación adecuado tal como un haluro de alquilo, un toluensulfonato de alquilo, un metanosulfonato de alquilo o un triflato de alquilo. La reacción de alquilación puede ser llevada a cabo en presencia de una base, por ejemplo, una base inorgánica tal como un carbonato, por ejemplo, carbonato de cesio o potasio, un hidruro tal como hidruro de sodio o un alcóxido tal como t-butóxido de potasio en un disolvente adecuado tal como un disolvente aprótico, por ejemplo, dimetilformamida o un disolvente de éter tal como tetrahidrofurano a una temperatura de aproximadamente -10 a 80ºC.
La preparación de un compuesto de fórmula II o IIA tal como un enantiómero solo o, cuando sea apropiado, el diastereoisómero puede ser efectuada por la síntesis de un material de partida enantioméricamente puro o el intermedio o por resolución del producto final de una manera convencional.
Las sales de adición ácidas de los compuestos de fórmula II o IIA se preparan de manera convencional tratando una solución o suspensión de la base libre II o IIA con aproximadamente un equivalente de un ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de los compuestos de fórmula I, II o IIA derivadas de bases inorgánicas u orgánicas se preparan de manera convencional tratando una solución o suspensión del ácido libre I, II o IIA con aproximadamente un equivalente de una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. De forma alternativa, tanto las sales de adición ácidas como las sales derivadas de bases pueden prepararse por tratamiento del compuesto parenteral con una resina de intercambio iónico apropiada en una manera estándar. Las técnicas de concentración y recristalización convencionales son empleadas en el aislamiento de las sales.
Los compuestos de acuerdo con la invención son capaces de destruir el sistema vascular tumoral y el sistema vascular que ha sido recién formado dejando el sistema vascular maduro normal sin afectar. La capacidad de los compuestos para actuar de este modo puede ser determinada por los análisis descritos en los Ejemplos en lo sucesivo en este documento.
Los compuestos de acuerdo con la invención son así de uso particular en la profilaxis y el tratamiento de cánceres que implican tumores sólidos y en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades en las que ocurre una angiogenesis inadecuada tales como retinopatía diabética, psoriasis, artritis reumatoide, aterosclerosis y degeneración macular.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados como una terapia exclusiva o en combinación con otros tratamientos. Para el tratamiento de tumores sólidos, los compuestos de la invención pueden ser administrados en combinación con radioterapia o en combinación con otras sustancias antitumorales, por ejemplo, las seleccionadas a partir de inhibidores mitóticos, por ejemplo, vinblastina, paclitaxel y docetaxel; agentes de alquilación, por ejemplo, cisplatina, carboplatina y ciclofosfamida, antimetabolitos, por ejemplo, 5-fluorouracilo, citosina arabinosida e hidroxiurea; agentes intercalantes, por ejemplo, adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo, asparaginasa; inhibidores de topoisomerasa, por ejemplo, etoposido, topotecan e irinotecan; inhibidores de timidilato sintasa, por ejemplo, raltitrexed; modificantes de la respuesta biológica, por ejemplo, interferón; anticuerpos, por ejemplo, edrecolomab, y antihormonas, por ejemplo, tamoxifen. Tal tratamiento de combinación puede implicar la aplicación simultánea o secuencial de los componentes individuales del tratamiento.
Para la profilaxis y el tratamiento de la enfermedad, los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser administrados como composiciones farmacéuticas seleccionadas con respeto a la ruta requerida de administración y la práctica farmacéutica estándar. Tales composiciones farmacéuticas pueden tomar una forma adecuada para la administración oral, bucal, nasal, tópica, rectal o parenteral y pueden prepararse de manera convencional usando excipientes convencionales. Por ejemplo, para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de comprimidos o cápsulas. Para la administración nasal o la administración por inhalación, los compuestos pueden ser suministrados convenientemente como un polvo o en solución. La administración tópica puede ser un ungüento o crema y la administración rectal puede ser un supositorio. Para la inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) la composición puede tomar la forma de, por ejemplo, una solución estéril, suspensión o emulsión.
La dosis de un compuesto de la invención requerida para la profilaxis o el tratamiento de una condición particular variará dependiendo del compuesto escogido, la ruta de administración, la forma y la severidad de la condición y si el compuesto se administra solo o en combinación con otro fármaco. Así, la dosis exacta será determinada por el médico de la administración pero en dosificaciones diarias generales puede estar en el intervalo de 0,001 a 100 mg/kg, preferiblemente de 0,1 a 50 mg/kg.
Actividad biológica
Los siguientes análisis fueron usados para demostrar la actividad y la selectividad de los compuestos de acuerdo con la invención.
Actividad frente al sistema vascular tumoral medido por marcador radiactivo
El experimento siguiente demuestra la capacidad de los compuestos de dañar selectivamente el sistema vascular tumoral.
Tumores CaNT subcutáneos fueron iniciados inyectando 0,05 ml de una suspensión de células tumorales ordinaria, aproximadamente 10^{6} células, bajo la piel que cubre la espalda trasera de ratones de 12-16 semanas. Los animales fueron seleccionados para el tratamiento después de aproximadamente 3-4 semanas, cuando sus tumores alcanzaron un diámetro de media geométrica de 5,5-6,5 mm. Los compuestos fueron disueltos en solución salina estéril y fueron inyectados intraperitonealmente en un volumen de 0,1 ml por 10 g de peso corporal. La perfusión del tumor fue medida 6 horas después de la administración intraperitoneal en tumor de riñón, hígado, músculo de la piel, intestino y cerebro por la técnica de extracción de ^{86}RbCI (Sapirstein, Amer J Physiol, 193, 161-168, 1958). La radiactividad del tejido medida 1 minuto después de una inyección intravenosa de ^{86}RbCI fue usada para calcular el flujo de sangre relativo como una proporción del resultado cardíaco (Hill y Denekamp, Brit J Radiol, 55, 905-913, 1982). Cinco animales fueron usados en grupos de control y tratados. Los resultados fueron expresados como un porcentaje del flujo de sangre en los tejidos correspondientes en animales tratados con vehículo.
Actividad frente al sistema vascular del tumor medido por tinción fluorescente
El experimento siguiente demuestra además la capacidad de los compuestos de dañar el sistema vascular del tumor.
El volumen vascular funcional del tumor en ratones que padecían tumor de CaNT fue medido usando la tinción fluorescente de Hoechst 33342 de acuerdo con el método de Smith et al. (Brit J Cancer 57, 247-253, 1988). Cinco animales fueron usados en los grupos de control y tratados. La tinción fluorescente fue disuelta en solución salina a 6,25 mg/ml y se les inyectó intravenosamente a 10 mg/kg 6 horas después del tratamiento del fármaco intraperitonealmente. Un minuto más tarde, los animales fueron sacrificados y los tumores fueron extirpados y congelados; fueron cortadas secciones de 10 mm a 3 niveles diferentes y fueron observadas bajo iluminación UV usando un microscopio Olympus equipado con epifluorescencia. Los vasos sanguíneos fueron identificados por sus contornos fluorescentes y el volumen vascular fue cuantificado usando un sistema de anotación de puntos basado en lo descrito por Chalkley, (J Natl Cancer Inst, 4, 47-53, 1943). Todas las estimaciones estaban basadas en el recuento de un mínimo de 100 campos a partir de cortes de secciones a 3 niveles diferentes. Los compuestos de la invención redujeron el volumen vascular funcional del tumor en más del 20% con dosis de 50 mg/kg o inferior.
Los Ejemplos siguientes, no restrictivos, ilustran la invención. En los Ejemplos todos los ^{1}H RMN fueron llevados a cabo a 300 MHz a no ser que se especifique de otra manera. La cromatografía de columna fue realizada en gel de sílice. Todas las temperaturas están en ºC. Se usan las siguientes abreviaturas: THF -tetrahidrofurano; DMSO - dimetilsulfóxido; MCPBA - ácido 3-cloroperoxibenzoico.
Ejemplo 1
N-Acetilcolquinol-O-fosfato
Una solución de N-acetilcolquinol (260 mg, 0,76 mmoles) en THF anhidro (2 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno fue tratada con dietilfosforamidito de di-t-butilo (189 mg, 0,75 mmoles) y 1(H)-tetrazol (0,14 g, 1,99 mmoles) y la solución fue agitada a 20º durante 0,5 h. La solución fue enfriada a -40ºC y una solución de MCPBA del 85% (202 mg, 0,99 mmoles) en diclorometano anhidro (2 ml) a tal velocidad que la temperatura permaneció por debajo de -10ºC. Se dejó a la solución calentarse a temperatura ambiente, fue añadido dietil-éter (30 ml) y la solución resultante fue lavada sucesivamente con metabisulfito de sodio acuoso del 10% (dos partes de 25 ml), bicarbonato de sodio acuoso del 5% (dos partes de 25 ml), ácido cítrico acuoso del 5% (30 ml), bicarbonato de sodio acuoso del 5% y salmuera. La solución orgánica fue concentrada bajo presión reducida y el residuo fue sometido a cromatografía de columna para proporcionar una espuma blanca (170 mg) que contenía N-acetilcolquinol-O-di-t-butilfosfato que fue disuelta de nuevo en diclorometano (5 ml), fue enfriada a 0ºC y fue tratada con ácido trifluoroacético (0,5 ml).
Se dejó a la solución calentarse a temperatura ambiente y agitarse 1 h antes de la concentración bajo presión reducida y fue triturada con éter para dar el compuesto del título (110 mg) como un blanco sólido de p.f. 233-235º. \deltaH (d6-DMSO) 8,38 (d, 1H, J=8 Hz), 7,27 (d, 1H, J=7 Hz), 7,12 (d, 1H, J=8 Hz), 7,10 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,5 (señal parcialmente obscurecida por el pico de DMSO), 1,9-2,2 (m, 2H), 1,86 (s, 3H).
La actividad del compuesto de fosfato fue medida por los ensayo de marcador radiactivo descrito anteriormente: el compuesto de este Ejemplo dio una disminución del 65% en el flujo de sangre del tumor en una dosis de 125 mg/kg sin reducción significativa del flujo de sangre en piel, músculo, hígado, riñón, intestino o corazón.
El compuesto de fosfato fue comparado con el N-acetilcolquinol parenteral para la dosis máxima tolerada (DMT) (ninguna muerte en tres animales), dosis mínima eficaz (DME) medida por la técnica de tinción fluorescente anteriormente descrita y la ventana terapéutica (DMT/DME).
DMT mg/Kg de DME mg/Kg de Ventana terapéutica
peso corporal peso corporal (DMT/DME)
N-acetil-colquinol 125 30 4
N-acetil-colquinol-O-fosfato 750 50 15
Aunque el fosfato tenía una DME ligeramente más alta, "la ventana" fue considerablemente mayor. Esto fue inesperado. El fosfato también dio una mayor solubilidad.
Para la comparación de las "ventanas terapéuticas" para colquicina la estructura más cercana de los compuestos presentes y docetaxel (un fármaco que une tubulina, comercializado como "Taxotere", que no tiene ninguna actividad vascular perjudicial) y estos datos se representan en la tabla siguiente:
TABLA 1 Ventanas terapéuticas de otros agentes de unión de tubulina (por la técnica de tinción fluorescente)
Compuesto DME DMT DMT/DME
(mg/kg de peso corporal) (mg/kg de peso corporal)
\hskip0,5cm Docetaxel > 30 (Ningún efecto en 30) 30 <1
\hskip0,5cm Colquicina 2,5 5 2
Ejemplo 2
N-Etilcolquinol
Una solución de N-acetilcolquinol (500 mg, 1,4 mmoles) en THF (15 ml) fue añadida gota a gota durante 15 minutos a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (106 mg, 2,74 mmoles) en THF (10 ml) con refrigeración de baño de hielo. La mezcla fue calentada con reflujo durante 15 h, se dejó enfriarse y se trató con más hidruro de litio y aluminio (53 mg, 1,4 mmoles) antes de calentar con reflujo durante 3 h más. La mezcla fue enfriada (baño de hielo) y fue añadida gota a gota agua (10 ml) antes de la extracción con tres partes de acetato de etilo. Los extractos combinados secos (MgSO_{4}) fueron concentrados bajo presión reducida en una goma verde que, con trituración con éter, dio el compuesto del título como un sólido verde claro. p.f. 185ºC, m/e 343 (M^{+}). Anal. Calculado para C_{20}H_{25}NO_{4} H_{2}O: C, 66,46; H, 7,53; N, 3,88. Encontrado: C, 66,50; H, 7,17; N, 3,79.
Ejemplo 3
N-Benciloxicarbonilcolquinol
Una solución de colquinol (625 mg, 1,98 mmoles) en piridina seca (10 ml) fue tratada gota a gota con bencilcloroformiato (0,566 ml, 3,97 mmoles) y la mezcla fue agitada durante 16 h. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida, fue añadida agua y la mezcla resultante fue extraída con tres partes de cloroformo. Los extractos combinados secos (MgSO_{4}) fueron concentrados bajo presión reducida en una goma marrón oscura que fue sometida a cromatografía de columna con elución de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo del 50%. La goma naranja resultante fue cristalizada a partir de éter/éter de petróleo para dar el compuesto del título (346 mg) como un sólido amarillo palo. p.f. 79-81ºC, m/e 449 (M^{+}). Anal. Calculado para C_{26}H_{27}NO_{6} 0,33H_{2}O; C, 68,57; H, 6,07; N, 3,08. Encontrado: C, 68,71; H, 6,18; N, 2,91.
Ejemplo 4
N-(Fenilcarbamoil)colquinol
Una solución de colquinol (400 mg, 1,27 mmoles) en piridina seca (10 ml) fue tratada gota a gota con isocianato de fenilo (0,151 ml, 1,39 mmoles) y la mezcla fue agitada durante 18 h antes del calentamiento con reflujo durante 2 h. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida, fue añadida agua y la mezcla resultante fue extraída con tres partes de cloroformo. Los extractos combinados secos (MgSO_{4}) fueron concentrados bajo presión reducida en una goma marrón oscura que fue sometida a cromatografía de columna con elución de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo del 35%. La goma resultante fue cristalizada a partir del éter/éter de petróleo para dar el compuesto del título (261 mg) como un sólido naranja palo. p.f. 145-146ºC, m/e 434 (M^{+}).
Ejemplo 5
N-Mesilcolquinol
Una solución de N,O-dimesilcolquinol (234 mg, 0,5 mmoles) en metanol (8 ml) fue tratada con hidróxido de sodio (40 mg, 1 mmoles) y la mezcla fue calentada con reflujo durante 3 h. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida y fue añadida agua (5 ml). La solución fue neutralizada por la adición de ácido clorhídrico 1 M y fue extraída con tres partes de diclorometano. Los extractos combinados secos (MgSO_{4}) fueron concentrados bajo presión reducida para dar el compuesto del título (123 mg) como un sólido rosado. p.f. 234-236ºC, m/e 393 (M^{+}).
El N,O-dimesilcolquinol usado como material de partida fue preparado como sigue: Una solución de colquinol (500 mg, 1,6 mmoles) en piridina seca (15 ml) fue tratada con cloruro de mesilo (0,135 ml, 1,7 mmoles) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 36 h. Una parte más de cloruro mesilo (0,135 ml, 1,7 mmoles) fue añadida y agitada 16 h continuas. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida y fue añadido agua (5 ml). La solución fue extraída con tres partes de cloroformo y los extractos combinados secos (MgSO_{4}) fueron concentrados bajo presión reducida para dar una goma marrón que fue sometida a cromatografía de columna con elución de gel de sílice con acetato de etilo para dar N,O-dimesilcolquiinol (292 mg) como un sólido anaranjado claro.
Ejemplo 6
N-Dimetilsulfamoilcolquinol
Una solución de colquinol (50 mg, 0,16 mmoles) en acetonitrilo seco (3 ml) y trietilamina (0,022 ml, 0,16 mmoles) fue tratada con cloruro de dimetilsulfamoilo y la mezcla fue agitada durante 30 minutos antes de calentar con reflujo durante 15 h. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida, fue añadida agua y la mezcla resultante fue extraída con tres partes de cloroformo. Los extractos combinados secos (Na_{2}SO_{4}) fueron concentrados bajo presión reducida en una goma marrón oscura que fue sometida a cromatografía de columna con elución de gel de sílice con acetato de etilo para dar el compuesto del título (46 mg) como una goma naranja palo que se solidificó. p.f. 82-85ºC m/e 422 (M^{+}).
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Ejemplo 7
N-Acetil-O-metoxicarbonilmetilcolquinol
Una solución de N-acetilcolquinol (500 mg, 1,4 mmoles) en DMF seco (5 ml) a 0ºC fue tratada con metilbromoacetato (322 mg, 2,1 mmoles) e hidruro de sodio (84 mg de una suspensión del 60% en aceite, 2,1 mmoles) y la mezcla fue agitada durante 30 minutos. Fue añadida agua (50 ml) y la mezcla fue extraída con cuatro partes de acetato de etilo. Los extractos combinados fueron lavados sucesivamente con cuatro partes de agua y dos partes de solución de cloruro de sodio saturada acuosa, fueron secados (MgSO_{4}) y el disolvente fue eliminado bajo presión reducida para dar el compuesto del título (280 mg) como un sólido blanco de p.f. 82-83ºC m/e 429 2 (M^{+}). Anal. Calculado para C_{23}H_{27}NO_{7} 0,33H_{2}O; C, 63,45; H, 6,40; N, 3,22. Encontrado: C, 63,53; H, 6,29; N, 3,17.
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Ejemplo 8
N-Acetil-O-carboximetilcolquinol
Una solución de N-acetil-O-metoxicarbonilmetilcolquinol (140 mg, 0,33 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) fue tratada con solución de hidróxido de potasio acuosa (1,0 M, 5 ml) y la mezcla fue calentada a 80ºC durante 30 minutos. La mezcla enfriada fue ajustada a pH 3 por la adición de ácido clorhídrico 2 M y fue extraída con cuatro partes de acetato de etilo. Los extractos combinados fueron lavados con dos partes de solución de cloruro de sodio saturada acuosa, fueron secados (MgSO_{4}) y concentrados bajo presión reducida. La adición de acetona (2 ml) y hexano (1 ml) produjo el compuesto del título (58 mg) como un sólido blanco de p.f. 220-221ºC m/e 415,3 (M^{+}). Anal. Calculado para C_{22}H_{25}NO_{7} 0,33H_{2}O; C, 62,71; H, 6,14; N, 3,32. Encontrado: C, 62,63; H, 6,02; N, 3,26.
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Ejemplo 9
N-Acetil-O-ciclopentilcolquinol
Una solución de N-acetilcolquinol (200 mg, 0,56 mmoles) en DMF seco (2 ml) a 0ºC fue tratada con hidruro de sodio (33 mg de una suspensión del 60% en aceite, 0,84 mmoles) seguido de bromuro de ciclopentilo (125 mg, 0,84 mmoles) y la mezcla fue agitada durante 1 h. Una parte más de hidruro de sodio (17 mg de una suspensión del 60% en aceite, 0,42 mmoles) y de bromuro de ciclopentilo (63 mg, 0,42 mmoles) y la mezcla fue agitada de la noche a la mañana a temperatura ambiente. Fue añadida agua (10 ml) y la mezcla fue extraída con cuatro partes de acetato de etilo. Los extractos combinados fueron lavados con dos partes de solución de cloruro de sodio saturada acuosa, fueron secados (MgSO_{4}) y concentrados bajo presión reducida. El compuesto del título (160 mg) fue obtenido como un sólido blanco de p.f. 89-94ºC m/e 425,3 (M^{+}). Anal. Calculado para C_{25}H_{31}NO_{5}: C, 70,54; H, 7,35; N, 3,29. Encontrado: C, 70,55; H, 7,35; N, 3,25.
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Ejemplo 10
N-Acetil-10-nitrocolquinol
Una solución de N-acetilcolquinol (100 mg, 0,27 mmoles) en ácido acético glacial (20 ml) fue tratada despacio con 20 ml de una solución de ácido concentrado nítrico (0,34 ml) en ácido acético (100 ml) manteniendo la temperatura a aproximadamente 12ºC. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 18 h, fue añadido 1 ml más de la solución de ácido nítrico/ácido acético y se agitó continuamente durante 2 h. La mezcla fue vertida en hielo y fue extraída con tres partes de acetato de etilo. Los extractos combinados fueron lavados con dos partes de una solución de cloruro de sodio saturado acuoso, fueron secados (MgSO_{4}) y concentrados bajo presión reducida. La purificación en elución de gel de sílice con acetato de etilo dio el compuesto del título (50 mg) como un sólido amarillo palo p.f. 117-8ºC m/e 401,9 (M^{+}) Anal. Calculado para C_{20}H_{22}N_{2}O_{7} 0,33H_{2}O; C, 58,82; H, 5,56; N, 6,86. Encontrado: C, 58,87; H, 5,66; N, 6,55.
Ejemplo 11
La actividad frente al sistema vascular del tumor fue medida por la técnica de tinción fluorescente descrita anteriormente para los compuestos de los Ejemplos 1-10 administrados a 50 mg/kg y N-acetilcolquinol.
Compuesto del Ejemplo % de disminución en volumen vascular
1 89
2 38
3 43
4 37
5 38
6 30
7 12
8 49
9 59
10 28
N-acetilcolquinol 78

Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula (I):
7
en el que
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{6} son cada uno por separado H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, alcanoílo o PO_{3}H_{2},
X es un grupo carbonilo (CO), tiocarbonilo (CS), metileno (CH_{2}) o CHR_{4};
R_{4} es OH, O-alquilo o NR_{8}R_{9};
R_{5} y R_{7} son cada uno por separado H, alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, nitro o amino; R_{8} es H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alcanoílo, tioalcanoilo, arilo, heteroarilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo o arilaminosulfonilo;
y R_{9} es H, alquilo o cicloalquilo;
y en el que al menos uno de R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{5} es PO_{3}H_{2};
o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{6} es PO_{3}H_{2}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R_{1}, R_{2} y R_{3} son alquilo y R_{4} es acilamino.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (II):
8
en el que
R_{1}, R_{2} y R_{3} son cada uno por separado H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoílo, o PO_{3}H_{2};
R_{6} es PO_{3}H_{2};
R_{4} es H o NR_{8}R_{9};
R_{5} y R_{7} son cada uno por separado H, alquilo, halógeno, alcoxi, nitro o amino;
R_{8} es H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alcanoílo, tioalcanoilo, arilo, heteroarilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alkyaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo o arilaminosulfonilo;
y R_{9} es H, alquilo o cicloalquilo;
o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato.
5. Un compuesto de fórmula (IIA):
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que
R_{1}, R_{2} y R_{3} son cada uno por separado H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoílo o PO_{3}H_{2};
R_{6} es H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o PO_{3}H_{2};
R_{4} es H o NR_{8}R_{9};
R_{5} y R_{7} son cada uno por separado H, alquilo, halógeno, nitro o amino;
R_{8} es H, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alcanoílo, tioalcanoilo, arilo, heteroarilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo o arilaminosulfonilo;
y R_{9} es H, alquilo o cicloalquilo; con la condición de que, cuando R_{1}, R_{2} y R_{3} sean todos grupos metilo y R_{4} sea hidrógeno, acetilamino, acetilmetilamino, amino, metilamino o dimetilamino entonces R_{6} no es hidrógeno, metilo, hidroxietilo, o acetoxietilo;
o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R_{1}, R_{2} y R_{3} es alquilo y R_{4} es acilamino.
7. El compuesto N-acetilcolquinol-O-fosfato, o su sal, solvato o hidrato.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un excipiente.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el compuesto es N-acetilcolquinol-O-fosfato o su sal, solvato o hidrato.
10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula II o IIA como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7 por el tratamiento de un compuesto de fórmula (2) con peróxido de hidrógeno alcalino:
10
en el que:
R_{5}, R_{6} y R_{7} son hidrógeno; y
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7.
11. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, II o IIA como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 por modificación química de otro compuesto de la fórmula I, II o IIA como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
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