JP6304776B2 - 体細胞突然変異生成の原因を判定するための方法 - Google Patents
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Description
本発明は、概して、突然変異誘発物質による核酸分子の標的体細胞突然変異生成が生じている可能性、および突然変異誘発物質が核酸分子の標的体細胞突然変異生成の原因である可能性を判定するための方法に関する。本発明は、さらに、対象におけるがんを診断するための、および/または対象ががんを有する可能性もしくはがんを発症するであろう可能性を判定するための方法、ならびにがんを有すると診断された対象またはがんを有するもしくは発症する可能性があると判定された対象を治療するための方法に関する。さらなる局面において、本発明は、突然変異誘発物質によって認識されるまたは標的とされる、核酸分子内のモチーフを同定するための方法に関する。
本出願は、2012年11月5日に提出された「Method for the diagnosis of disease associated with somatic mutagenesis」と題したオーストラリア仮出願第2012904826号;2012年11月13日に提出された「Database system and method for the diagnosis of disease associated with somatic mutagenesis」と題したオーストラリア仮出願第2012904940号;および2013年4月12日に提出された「Method for the diagnosis of disease associated with mutagenesis using small numbers of somatic mutations」と題したオーストラリア仮出願第2013901253号に対する優先権を主張するものである。オーストラリア仮出願第2012904826号、第2012904940号、および第2013901253号の対象物は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
がん細胞への正常細胞の進行は、免疫系、ホルモン状態、遺伝子発現、および組織間のシグナル伝達の変化を含めた多様な因子によって影響を受け得る。がん進行においてとくに重要な因子は、すべてではないとしてもほとんどの組織タイプのがんにおいて役割を担う体細胞突然変異である。
[本発明1001]
核酸分子の配列を解析して、1種または複数種のモチーフにおける突然変異タイプについて突然変異のコドン文脈を判定する工程を含む、突然変異誘発物質による核酸分子の標的体細胞突然変異生成が生じている可能性を判定するための方法であって、予想されるよりも高いパーセンテージまたは数の突然変異が核酸分子におけるコドン内の1つの箇所に存在する場合に、標的体細胞突然変異生成が生じている可能性があるという判定がなされる、方法。
[本発明1002]
突然変異の予想されるパーセンテージまたは数が、コドン文脈とは無関係に突然変異が生じると仮定することによって算出される、本発明1001の方法。
[本発明1003]
突然変異の予想されるパーセンテージが、約11%または17%である、本発明1002の方法。
[本発明1004]
突然変異の予想される数が、およそ、9個の突然変異毎に1個または6個の突然変異毎に1個である、本発明1002の方法。
[本発明1005]
突然変異のパーセンテージが少なくとも30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、80%、85%、90%、95%、またはそれを上回ることが観察される、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
1種または複数種の突然変異誘発物質のどれが標的体細胞突然変異生成の推定原因であるかを判定する工程をさらに含む、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
突然変異誘発物質が、アフラトキシン、4-アミノビフェニル、アリストロキン酸、ヒ素化合物、アスベスト、アザチオプリン、ベンゼン、ベンジジン、ベリリウムおよびベリリウム化合物、1,3-ブタジエン、1,4-ブタンジオールジメチルスルホネート、カドミウムおよびカドミウム化合物、クロラムブシル、1-(2-クロロエチル)-3-(4-メチルシクロヘキシル)-1-ニトロソウレア(MeCCNU)、ビス(クロロメチル)エーテルおよびテクニカルグレードのクロロメチルメチルエーテル、六価クロム化合物、コールタールピッチ、コールタール、コークス炉排出物、シクロホスファミド、シクロスポリンA、ジエチルスチルベストロール(DES)、エリオナイト、エチレンオキシド、ホルムアルデヒド、メルファラン、紫外線A併用メトキサレン療法(PUVA)、マスタードガス、2-ナフチルアミン、中性子、ニッケル化合物、ラドン、結晶性シリカ(呼吸域サイズ)、太陽放射、すす、硫酸を含有する強い無機酸ミスト、タモキシフェン、2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ-p-ダイオキシン(TCDD)、チオテパ、二酸化トリウム、たばこの煙、塩化ビニル、紫外線放射、木材粉塵、X線放射、ガンマ線放射、活性化誘導シチジンデアミナーゼ(AID)、アポリポタンパク質B mRNA編集酵素触媒ポリペプチド様(APOBEC)シチジンデアミナーゼ、ならびにエラープローン(error-prone)DNAポリメラーゼの中より選択される、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1008]
APOBECシチジンデアミナーゼが、APOBEC1、APOBEC3A、APOBEC3B、APOBEC3C、APOBEC3D、APOBEC3F、APOBEC3G、およびAPOBEC3Hの中より選択される、本発明1007の方法。
[本発明1009]
突然変異誘発物質が、AID、APOBEC1、APOBEC3G、APOBEC3H、およびアフラトキシンの中より選択され;かつ
AIDが標的体細胞突然変異生成の推定原因であるという判定が、核酸分子の非転写鎖のコドン内の第2の箇所(MC-2部位)で、GYWモチーフにおける観察されたG>A突然変異の数またはパーセンテージが予想されるよりも高い場合になされ;
AIDが標的体細胞突然変異生成の推定原因であるという判定が、核酸分子の非転写鎖のコドン内の第1の箇所(MC-1部位)で、WRCモチーフにおける観察されたC>T突然変異の数またはパーセンテージが予想されるよりも高い場合になされ;
APOBEC3Gが標的体細胞突然変異生成の推定原因であるという判定が、核酸分子の非転写鎖のMC-2部位で、CGモチーフにおける観察されたG>A突然変異の数またはパーセンテージが予想されるよりも高い場合になされ;
APOBEC3Gが標的体細胞突然変異生成の推定原因であるという判定が、核酸分子の非転写鎖のMC-1部位で、CGモチーフにおける観察されたC>T突然変異の数またはパーセンテージが予想されるよりも高い場合になされ;
APOBEC3Gが標的体細胞突然変異生成の推定原因であるという判定が、核酸分子の非転写鎖のMC-1部位で、CCモチーフにおける観察されたC>T突然変異の数またはパーセンテージが予想されるよりも高い場合になされ;
APOBEC3Hが標的体細胞突然変異生成の推定原因であるという判定が、核酸分子の非転写鎖のMC-1部位で、GAモチーフにおける観察されたG>A突然変異の数またはパーセンテージが予想されるよりも高い場合になされ;
APOBEC1が標的体細胞突然変異生成の推定原因であるという判定が、核酸分子の非転写鎖のMC-1部位で、CAモチーフにおける観察されたC>T突然変異の数またはパーセンテージが予想されるよりも高い場合になされ;
APOBEC1が標的体細胞突然変異生成の推定原因であるという判定が、核酸分子の非転写鎖のMC-2部位で、TGモチーフにおける観察されたG>A突然変異の数またはパーセンテージが予想されるよりも高い場合になされ;かつ
アフラトキシンが標的体細胞突然変異生成の推定原因であるという判定が、核酸分子の非転写鎖のMC-3部位で、GGモチーフにおける観察されたG>T突然変異の数またはパーセンテージが予想されるよりも高い場合になされ;
該核酸分子が対象からの生物学的サンプル由来のものである、
本発明1001〜1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
AID関連突然変異過程が標的体細胞突然変異生成の推定原因であるかどうかを判定する工程をさらに含む、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1011]
AID関連突然変異過程が標的体細胞突然変異生成の推定原因であるという判定が、核酸分子の非転写鎖のMC-2部位での、WAモチーフにおける観察されたA>G突然変異、MC-2部位での、GYWモチーフにおけるG>A突然変異、またはMC-1部位での、WRCモチーフにおけるC>T突然変異の数またはパーセンテージが予想されるよりも高い場合になされる、本発明1010の方法。
[本発明1012]
AIDが標的体細胞突然変異生成の推定原因であると判定された場合、対象にAID阻害剤を投与する工程をさらに含む、本発明1009の方法。
[本発明1013]
APOBEC3Gが標的体細胞突然変異生成の推定原因であると判定された場合、対象にAPOBEC3G阻害剤を投与する工程をさらに含む、本発明1009の方法。
[本発明1014]
APOBEC3Hが標的体細胞突然変異生成の推定原因であると判定された場合、対象にAPOBEC3G阻害剤を投与する工程をさらに含む、本発明1009の方法。
[本発明1015]
APOBEC1が標的体細胞突然変異生成の推定原因であると予測された場合、対象にAPOBEC1阻害剤を投与する工程をさらに含む、本発明1009の方法。
[本発明1016]
標的体細胞突然変異生成が生じているかつ/または突然変異誘発物質が標的体細胞突然変異生成の推定原因であると判定された場合に、対象におけるがんを診断する工程、または対象ががんを発症するであろう可能性を判定する工程をさらに含む、本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
対象からの生物学的サンプル由来の核酸分子を解析して、1種または複数種の突然変異誘発物質による標的体細胞突然変異生成が生じているかどうかを検出する工程、および標的体細胞突然変異生成が生じている場合に、対象ががんを有するまたは発症する可能性があることを判定する工程を含む、対象ががんを有する可能性またはがんを発症するであろう可能性を判定するための方法。
[本発明1018]
突然変異誘発物質が、アフラトキシン、4-アミノビフェニル、アリストロキン酸、ヒ素化合物、アスベスト、アザチオプリン、ベンゼン、ベンジジン、ベリリウムおよびベリリウム化合物、1,3-ブタジエン、1,4-ブタンジオールジメチルスルホネート、カドミウムおよびカドミウム化合物、クロラムブシル、1-(2-クロロエチル)-3-(4-メチルシクロヘキシル)-1-ニトロソウレア(MeCCNU)、ビス(クロロメチル)エーテルおよびテクニカルグレードのクロロメチルメチルエーテル、六価クロム化合物、コールタールピッチ、コールタール、コークス炉排出物、シクロホスファミド、シクロスポリンA、ジエチルスチルベストロール(DES)、エリオナイト、エチレンオキシド、ホルムアルデヒド、メルファラン、紫外線A併用メトキサレン療法(PUVA)、マスタードガス、2-ナフチルアミン、中性子、ニッケル化合物、ラドン、結晶性シリカ(呼吸域サイズ)、太陽放射、すす、硫酸を含有する強い無機酸ミスト、タモキシフェン、2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ-p-ダイオキシン(TCDD)、チオテパ、二酸化トリウム、たばこの煙、塩化ビニル、紫外線放射、木材粉塵、X線放射、ガンマ線放射、AID、APOBECシチジンデアミナーゼ、ならびにエラープローンDNAポリメラーゼの中より選択される、本発明1017の方法。
[本発明1019]
核酸分子の非転写鎖のMC-2部位で、GYWモチーフにおける観察されたGからAへの突然変異の数もしくはパーセンテージが予想されるよりも高い場合;
核酸分子の非転写鎖のMC-1部位で、WRCモチーフにおける観察されたC>T突然変異の数もしくはパーセンテージが予想されるよりも高い場合;
核酸分子の非転写鎖のMC-2部位で、CGモチーフにおける観察されたG>A突然変異の数もしくはパーセンテージが予想されるよりも高い場合;
核酸分子の非転写鎖のMC-1部位で、CGモチーフにおける観察されたC>T突然変異の数もしくはパーセンテージが予想されるよりも高い場合;
核酸分子の非転写鎖のMC-1部位で、CAモチーフにおける観察されたC>T突然変異の数もしくはパーセンテージが予想されるよりも高い場合;
核酸分子の非転写鎖のMC-1部位で、GAモチーフにおける観察されたG>A突然変異の数もしくはパーセンテージが予想されるよりも高い場合;
核酸分子の非転写鎖のMC-2部位で、TGモチーフにおける観察されたG>A突然変異の数もしくはパーセンテージが予想されるよりも高い場合;
核酸分子の非転写鎖のMC-3部位で、GGモチーフにおける観察されたG>T突然変異の数もしくはパーセンテージが予想されるよりも高い場合;
核酸分子の非転写鎖のMC-1部位で、CCモチーフにおける観察されたC>T突然変異の数もしくはパーセンテージが予想されるよりも高い場合;または
核酸分子の非転写鎖のMC-2部位で、WAモチーフにおける観察されたA>G突然変異の数もしくはパーセンテージが予想されるよりも高い場合に、
標的体細胞突然変異生成が検出される、本発明1017または1018の方法。
[本発明1020]
核酸分子の非転写鎖のMC-2部位での、GYWモチーフにおける観察されたG>A突然変異、またはMC-1部位での、WRCモチーフにおけるC>T突然変異の数またはパーセンテージが予想されるよりも高い場合、突然変異誘発物質はAIDである、本発明1019の方法。
[本発明1021]
核酸分子の非転写鎖のMC-2部位での、CGモチーフにおける観察されたG>A突然変異、MC-1部位での、CGモチーフにおけるC>T突然変異、またはMC-1部位での、CGモチーフにおけるC>T突然変異の数またはパーセンテージが予想されるよりも高い場合、突然変異誘発物質はAPOBEC3Gである、本発明1019の方法。
[本発明1022]
核酸分子の非転写鎖のMC-1部位での、CAモチーフにおける観察されたC>T突然変異、またはMC-2部位での、TGモチーフにおけるG>A突然変異の数またはパーセンテージが予想されるよりも高い場合、突然変異誘発物質はAPOBEC1である、本発明1019の方法。
[本発明1023]
核酸分子の非転写鎖のMC-1部位での、GAモチーフにおける観察されたG>A突然変異の数またはパーセンテージが予想されるよりも高い場合、突然変異誘発物質はAPOBEC3Hである、本発明1019の方法。
[本発明1024]
核酸分子の非転写鎖のMC-3部位での、GGモチーフにおける観察されたG>T突然変異の数またはパーセンテージが予想されるよりも高い場合、突然変異誘発物質はアフラトキシンである、本発明1019の方法。
[本発明1025]
生物学的サンプルが、乳房、前立腺、肝臓、結腸、胃、膵臓、皮膚、甲状腺、子宮頸部、リンパ系、造血系、膀胱、肺、腎臓、直腸、卵巣、子宮、および頭頸部の組織または細胞を含む、本発明1016〜1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
がんが、乳房、前立腺、肝臓、結腸、胃、膵臓、皮膚、甲状腺、子宮頸部、リンパ系、造血系、膀胱、肺、腎臓、直腸、卵巣、子宮、および頭頸部のがんの中より選択される、本発明1016〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
がんが、肝細胞癌、黒色腫、または腺様嚢胞癌である、本発明1016〜1025のいずれかの方法。
[本発明1028]
サンプルが前立腺の組織または細胞を含む場合、対象は前立腺癌を有すると診断される、または癌を有するもしくは発症する可能性があると判定される、本発明1016〜1026のいずれかの方法。
[本発明1029]
サンプルが乳房の組織または細胞を含む場合、対象が乳癌を有すると診断される、または乳癌を有するもしくは発症する可能性があると判定される、本発明1016〜1267のいずれかの方法。
[本発明1030]
対象に療法を施す工程をさらに含む、本発明1016〜1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
療法には、放射線療法、外科手術、化学療法、ホルモン除去(hormone ablation)療法、アポトーシス促進療法、および/または免疫療法が含まれる、本発明1030の方法。
[本発明1032]
対象にAID阻害剤を投与する工程をさらに含む、本発明1020の方法。
[本発明1033]
対象にAPOBEC3G阻害剤を投与する工程をさらに含む、本発明1021の方法。
[本発明1034]
対象にAPOBEC1阻害剤を投与する工程をさらに含む、本発明1022の方法。
[本発明1035]
対象にAPOBEC3H阻害剤を投与する工程をさらに含む、本発明1023の方法。
[本発明1036]
核酸分子の配列を解析して、突然変異誘発物質と関連していることが公知の突然変異タイプの体細胞突然変異を同定する工程;
突然変異のコドン文脈を判定して、予想されるよりも高い頻度で突然変異が生じる優先ヌクレオチド箇所を同定する工程;および
優先ヌクレオチド箇所における突然変異に隣接するヌクレオチドを同定して、該突然変異に共通しているモチーフを同定する工程
を含む、突然変異誘発物質に標的とされる核酸モチーフを同定するための方法。
[本発明1037]
核酸分子の配列を解析して、該核酸分子における体細胞突然変異を同定する工程;
コドン内の優先ヌクレオチド箇所で、予想されるよりも高い頻度で生じる突然変異タイプを同定する工程;および
優先ヌクレオチド箇所における該突然変異タイプに隣接するヌクレオチドを同定して、該突然変異タイプに共通しているモチーフを同定する工程
を含む、突然変異誘発物質に標的とされる核酸モチーフを同定するための方法。
[本発明1038]
突然変異タイプが、C>T、C>A、C>G、G>T、G>A、G>C、A>T、A>C、A>G、T>A、T>C、およびT>G突然変異より選択される、本発明1036または1037の方法。
[本発明1039]
優先ヌクレオチド箇所が、MC-1、MC-2、およびMC-3の中より選択される、本発明1036〜1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
予想される頻度が、突然変異がコドン文脈とは無関係に生じると仮定することによって算出される、本発明1036〜1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
予想される頻度が、およそ、9個の突然変異毎に1個または6個の突然変異毎に1個である、本発明1039の方法。
[本発明1042]
優先ヌクレオチド箇所において、突然変異が生じる機会が、少なくとも30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、80%、85%、90%、95%、またはそれを上回る、本発明1030〜1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
核酸分子の非転写鎖が解析される、本発明1030〜1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
突然変異誘発物質が、核酸入手元の細胞に対して内因性である、本発明1030〜1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
突然変異誘発物質が、核酸入手元の細胞に対して外因性である、本発明1035〜1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
突然変異誘発物質が、4-アミノビフェニル、アリストロキン酸、ヒ素化合物、アスベスト、アザチオプリン、ベンゼン、ベンジジン、ベリリウムおよびベリリウム化合物、1,3-ブタジエン、1,4-ブタンジオールジメチルスルホネート、カドミウムおよびカドミウム化合物、クロラムブシル、1-(2-クロロエチル)-3-(4-メチルシクロヘキシル)-1-ニトロソウレア(MeCCNU)、ビス(クロロメチル)エーテルおよびテクニカルグレードのクロロメチルメチルエーテル、六価クロム化合物、コールタールピッチ、コールタール、コークス炉排出物、シクロホスファミド、シクロスポリンA、ジエチルスチルベストロール(DES)、エリオナイト、エチレンオキシド、ホルムアルデヒド、メルファラン、紫外線A併用メトキサレン療法(PUVA)、マスタードガス、2-ナフチルアミン、中性子、ニッケル化合物、ラドン、結晶性シリカ(呼吸域サイズ)、太陽放射、すす、硫酸を含有する強い無機酸ミスト、タモキシフェン、2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ-p-ダイオキシン(TCDD)、チオテパ、二酸化トリウム、たばこの煙、塩化ビニル、紫外線放射、木材粉塵、X線放射、ガンマ線放射、APOBECシチジンデアミナーゼ、ならびにエラープローンDNAポリメラーゼの中より選択される、本発明1035〜1043のいずれかの方法。
[本発明1047]
核酸分子または核酸分子入手元の細胞が、解析前に、突然変異誘発物質に曝露されたことが分かっている、本発明1006〜1048のいずれかの方法。
[本発明1048]
核酸分子をまず単離する工程を含む、本発明1001〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
核酸分子のすべてまたは一部をシークエンシングする工程を含む、本発明1001〜1048のいずれかの方法。
[本発明1050]
核酸分子が、単一遺伝子または単一遺伝子のcDNAのすべてまたは一部を含む、本発明1001〜1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
核酸分子が、2種もしくはそれを上回る種類の遺伝子または2種もしくはそれを上回る種類の遺伝子のcDNAのすべてまたは一部を含む、本発明1001〜1050のいずれかの方法。
[本発明1052]
遺伝子が、がんと関連した遺伝子である、本発明1050または本発明1051の方法。
[本発明1053]
遺伝子が、TP53、PIK3CA、ERBB2、DIRAS3、TET2、および一酸化窒素合成酵素(NOS)遺伝子の中より選択される、本発明1050〜1052のいずれかの方法。
[本発明1054]
細胞の全エクソームを構成する核酸分子が解析される、本発明1001〜1055のいずれかの方法。
[本発明1055]
細胞の全ゲノムを構成する核酸分子が解析される、本発明1001〜1053のいずれかの方法。
[本発明1056]
本発明1001〜1055のいずれかの方法における使用のための試薬を含む、キット。
[本発明1057]
試薬が、プライマー、dNTP、およびポリメラーゼの中より選択される、本発明1056のキット。
[本発明1058]
すべてまたは一部が処理システムによって実施される、本発明1001〜1055のいずれかの方法。
1. 定義
別様に定義されない限り、本明細書において用いられるすべての技術的および科学的な用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において記載されるものと同様のまたは同等の任意の方法および材料を、本発明の実践または試験において用いることができるが、好ましい方法および材料を記載する。本発明の目的のために、以下の用語を下記に定義する。
外因性および内因性の因子はどちらも、体細胞突然変異生成を引き起こすまたはそれにおいて役割を担う突然変異誘発物質として作用し得る。外因性因子には、アフラトキシン、4-アミノビフェニル、アリストロキン酸、ヒ素化合物、アスベスト、アザチオプリン、ベンゼン、ベンジジン、ベリリウムおよびベリリウム化合物、1,3-ブタジエン、1,4-ブタンジオールジメチルスルホネート(ブスルファン、Myleran(登録商標))、カドミウムおよびカドミウム化合物、クロラムブシル、1-(2-クロロエチル)-3-(4-メチルシクロヘキシル)-1-ニトロソウレア(MeCCNU)、ビス(クロロメチル)エーテルおよびテクニカルグレードのクロロメチルメチルエーテル、六価クロム化合物、コールタールピッチ、コールタール、コークス炉排出物、シクロホスファミド、シクロスポリンA、ジエチルスチルベストロール(DES)、エリオナイト、エチレンオキシド、ホルムアルデヒド、メルファラン、紫外線A併用メトキサレン療法(PUVA)、マスタードガス、2-ナフチルアミン、中性子、ニッケル化合物、ラドン、結晶性シリカ(呼吸域サイズ)、太陽放射、すす、硫酸を含有する強い無機酸ミスト、タモキシフェン、2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ-p-ダイオキシン(TCDD)、チオテパ、二酸化トリウム、たばこの煙、塩化ビニル、紫外線放射、木材粉塵、X線放射、ならびにガンマ線放射が含まれるが、それらに限定されるわけではない。内因性因子には、活性化誘導シチジンデアミナーゼ(AID)、アポリポタンパク質B mRNA編集酵素触媒ポリペプチド様(APOBEC)シチジンデアミナーゼ、およびDNAポリメラーゼηなどのエラープローンDNAポリメラーゼが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
活性化誘導シチジンデアミナーゼ(AID)は、B細胞における、体細胞超変異(SHM)および免疫グロブリン遺伝子のクラススイッチ組み換えに関与する、適応免疫における重要な酵素である。AIDは、シチジンをウラシルに(C>U)脱アミノ化して、免疫グロブリン可変領域遺伝子(VDJ)を多様化し、かつ新たな抗原結合部位を創出することによって、SHMの引き金を引く。
AIDに加えて、ヒトゲノムは、先天性免疫およびRNA編集に関与することが知られている、いくつかの相同APOBECシチジンデアミナーゼ(Smith et al. (2012) Semin. Cell. Dev. Biol. 23:258-268)をコードする。ヒトでは、少なくともAPOBEC1、APOBEC3A、APOBEC3B、APOBEC3C、APOBEC3D、APOBEC3F、APOBEC3G、およびAPOBEC3Hが、先天性免疫および/または細胞内mRNA編集をもたらすことに関与している。
本明細書において実証されるように、一部の突然変異誘発物質は、1種または複数種の特定のモチーフでヌクレオチドの突然変異生成を引き起こすだけでなく、モチーフおよび突然変異ヌクレオチドは、コドン文脈内で認識される、すなわち突然変異ヌクレオチドは、突然変異コドン内の第1、第2、または第3のヌクレオチドなど(5'から3'に読む)、コドン構造内の特定の箇所にある。置き換えまたは置換するヌクレオチドに対する明らかな優先性も存在する。突然変異誘発物質によるこのモチーフ特異的およびコドン文脈特異的な標的化の組み合わせは、本明細書において標的体細胞突然変異生成と称される。非限定的な例として、かつ図1に示されるように、核酸分子の非転写鎖のWAモチーフにおけるAの突然変異は、突然変異コドンの第1の箇所(MC-1)で優先的に生じ得、かつCへの突然変異であり得る(すなわち、A>C)。ゆえに、核酸分子の標的体細胞突然変異が生じているか否かの可能性は、核酸分子の配列を解析して、1種または複数種の特定のモチーフ(例えば、WAモチーフ)におけるある突然変異タイプ(例えば、A>C)の突然変異のコドン文脈を判定することによって判定され得る。モチーフにおける該突然変異タイプの突然変異の位置にコドンバイアスがない(すなわち、突然変異が、コドンの各箇所にわたって本質的に均等に分布している)場合には、突然変異は偶然に起き、突然変異誘発物質による標的体細胞突然変異生成の結果としてのものではなかった可能性が最も高い。しかしながら、核酸分子におけるコドン内の1つの特定の箇所(例えば、MC-1、MC-2、またはMC-3部位)に、予想されるよりも高いパーセンテージまたは数の、該突然変異タイプの突然変異が存在する場合には、これは、標的体細胞突然変異生成が生じているまたは生じている可能性があることを表している。
上記で記載されるように、AIDは、GYW/WRCというモチーフを標的とすることが知られている(下線を引かれたヌクレオチドが突然変異される)。本明細書において実証されるように、MC-2部位で起こるGの標的化(G>A突然変異をもたらす)に対する有意な優先性が存在する。したがって、核酸分子の非転写鎖のMC-2部位での、GYWモチーフにおける予想されるよりも高い数またはパーセンテージのG>A突然変異は、AIDが該核酸の標的体細胞突然変異生成の推定原因であること、ならびに該核酸入手元の細胞および/または組織においてAIDが活性を有することを表している。また本明細書において実証されるように、MC-1部位で起こるCの標的化(C>T突然変異をもたらす)に対する有意な優先性が存在する。したがって、核酸分子の非転写鎖のMC-1部位での、WRCモチーフにおける予想されるよりも高い数またはパーセンテージのC>T突然変異は、AIDが該核酸の標的体細胞突然変異生成の推定原因であること、ならびに該核酸入手元の細胞および/または組織においてAIDが活性を有することを表している。
本明細書においてはっきりと実証されるように、突然変異誘発物質は、特定のコドン文脈内のモチーフにおけるヌクレオチドを標的とし得る。ゆえに、そのような作用物質による標的体細胞突然変異は、概して、コドン構造内の1つの箇所(例えばMC-1、かつMC-2でもMC-3でもない)においておよび1つのモチーフ(例えば、CG)において、1つのタイプの突然変異(例えばC>T、かつC>GでもC>Aでもない)をもたらす。上記で記載されるように、モチーフにおけるかつ特定のコドン文脈内の、特定の突然変異タイプについて核酸配列を解析することによって、モチーフにおける突然変異の発生率のみが検査される場合よりも、突然変異誘発物質の活性についてのより正確な指標を得ることができる。
核酸分子の配列を得るおよび評価するための、当技術分野において公知の任意の方法を、本発明の方法において用いることができる。本発明の方法を用いて解析される核酸分子は、任意の核酸分子であってよいが、とはいえ概してDNA(cDNAを含む)である。典型的に、核酸は、ヒト核酸などの哺乳類核酸である。核酸を、任意の生物学的サンプルから得ることができる。例えば、生物学的サンプルには、血液、組織、または細胞が含まれてよい。いくつかの例において、生物学的サンプルは生検材料である。さらに、サンプルは、身体の任意の部分由来のものであってよく、かつ、例えば乳房、前立腺、肝細胞、結腸、胃、膵臓、皮膚、甲状腺、子宮頸部、リンパ系、造血系、膀胱、肺、腎臓、直腸、卵巣、子宮、および頭頸部の組織もしくは細胞、または脳脊髄液由来の細胞など、任意のタイプの細胞または組織を含んでよい。ある場合には、核酸は、がんを有することが疑われるもしくは有する危険性がある対象由来の細胞もしくは組織サンプルから得られ、またはがんを有する対象由来の細胞もしくは組織サンプルから得られる。
標的体細胞突然変異が生じているかどうかを検出するための、および突然変異誘発物質が核酸分子の体細胞突然変異生成の原因である可能性を判定するための、本明細書において記載される方法は、多くの有用な診断的および治療的な応用を有する。体細胞突然変異生成は、多くのがんの発症および進行と関連していることが知られている。同様に、一部の突然変異誘発物質は、多くのがんの発症および進行と関連していることが知られている。本明細書において記載される方法を用いて、1種または複数種の突然変異誘発物質により生じる標的体細胞突然変異生成の存在および/または程度、ならびに体細胞突然変異生成の推定原因である突然変異誘発物質の正体を判定することができる。これにより、がんの早期診断、対象ががんを有する可能性もしくはがんを発症するであろう可能性の判定、および/または適当な治療もしくは予防プロトコールの開発が容易となり得る。加えて、1種または複数種の突然変異誘発物質に起因する標的体細胞突然変異の継続的評価を用いて、がんが進行しているかどうかもしくは退縮しているかどうか、および/または治療レジメンの成功もしくは失敗を評価することができる。例えば、同じ対象における、生検材料などのサンプル由来の核酸において検出される標的体細胞突然変異の数の経時的な増加は、がんの悪化または治療レジメンの失敗を表し得、一方で突然変異の数の安定または低下は、病状の寛解または治療レジメンの成功を表し得る。
(ii)抗エストロゲン薬(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、およびヨードキシフェン(iodoxyfene))、エストロゲン受容体下方調節因子(例えば、フルベストラント)、抗アンドロゲン薬(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および酢酸シプロテロン)、UHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、およびブセレリン)、プロゲステロン薬(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、およびエキセメスタンのようなもの)、およびフィナステリドなどの5α-レダクターゼの阻害剤など、細胞静止剤;
(iii)がん細胞浸潤を阻害する作用物質(例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤);
(iv)成長因子機能の阻害剤、例えばそのような阻害剤には、成長因子抗体、成長因子受容体抗体(例えば、抗erbb2抗体のトラスツズマブ[ハーセプチン(商標)]および抗erbb1抗体のセツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、MEK阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの他の阻害剤(例えば、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4--アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン(エルロチニブ、OSI-774)、および6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(CI 1033))など、他のEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤)、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、ならびに例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤が含まれる;
(v)血管内皮成長因子の効果を阻害するものなどの抗血管新生剤(例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体のベバシズマブ[アバスチン(商標)]、国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856、およびWO 98/13354に開示されているものなどの化合物)、および他のメカニズムによって働きかける化合物(例えば、リノミド(linomide)、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、およびアンギオスタチン);
(vi)コンブレタスタチンA4、ならびに国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434、およびWO 02/08213に開示されている化合物などの血管損傷剤;
(vii)アンチセンス療法、例えば、抗rasアンチセンスのISIS 2503など、上記で列挙される標的に向けられているもの;ならびに
(viii)例えば、異常p53などの異常遺伝子を置き換える手法、またはシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、もしくは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いるものなどの異常GDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)の手法、および多剤抵抗性遺伝子療法など、化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増加させる手法を含めた、遺伝子療法の手法。
乳癌におけるTP53体細胞突然変異についての解析
乳癌のTP53遺伝子における体細胞突然変異の頻度および前後関係を、IARCによるTP53データベースを評価し、かつ乳癌に特異的なデータを抽出することによって評価した。このデータセットにおける点突然変異の数は大量であった(N=2,514)。該突然変異の大部分は単一点突然変異であり、TP53のDNA結合部位(コドン約130〜300)に主に集中していた。サンプルのほんの一部のみが、TP53におけるエクソン突然変異を保持していた。TP53の塩基組成によりほんのわずかな変動しか存在しないと推測され、補正はなされなかった。様々な基準の選択により、非突然変異TP53エクソン配列(および、ある場合にはイントロン配列)に関係している5'および3'隣接配列前後関係を有するすべてのタイプの突然変異の構築および解析が容易となった。これにより、関心対象の領域にわたるヌクレオチドおよびコドン箇所に対する、様々なタイプの突然変異(例えば、AからGへ)の頻度分布の開発が容易となった。
* MC-1箇所での突然変異に関して、5'N3箇所におけるヌクレオチドが、両方とも「S」かつWAまたはTGであることは不可能である。同様に、MC-2箇所での突然変異に関して、5'N3箇所におけるヌクレオチドは、「S」およびWRCではあり得ず、かつMC-1箇所でのCG部位における全突然変異は5'N3箇所に「S」を有する。
AID、APOBEC1、またはAPOBEC3Gの活性を予測する診断ルールの開発
AID、APOBEC1、APOBEC3G、およびWAモチーフにおける突然変異に対して観察されたコドンバイアスパターン(上記で記載される)を用いて、核酸分子の標的体細胞突然変異(TSM)が、AID、APOBEC1、および/またはAPOBEC3G活性の結果として生じているのかどうかを予測することにおける使用のための、以下の「ルール」または診断基準を作成した。
他のがんにおけるTP53体細胞突然変異についての解析
乳癌サンプルのTP53において観察された、AID、APOBEC3G、およびWAモチーフにおける突然変異に対するコドンバイアスが、他のがんのTP53においても生じるかどうかを判定するために、子宮頸癌(全タイプ)、子宮頸部腺癌、結腸腺癌、肝細胞癌、膵臓癌、前立腺癌、および悪性黒色腫に対するIARCによるTP53データベースからデータを抽出し、かつ上記で記載されるように解析した。
PIK3CAおよびTET2における、AIDまたはAPOBEC3Gに起因する体細胞突然変異についての解析
乳癌組織サンプル由来のPIK3CAにおいて、ならびに造血系およびリンパ系組織サンプル由来のTET2において観察された、AID、APOBEC3G、およびWAモチーフにおける体細胞突然変異の頻度およびコドン文脈を、COSMICデータベースを供給源とする種々の患者コホートに対する集約サンプルデータを用いて解析した。図12および13に示されるように、AID、APOBEC3G、およびWAモチーフにおける体細胞突然変異の頻度およびコドン文脈は、AIDおよびAPOBEC3Gがこれらの組織において活性を有し、かつ相当数の観察された体細胞突然変異の推定原因であることを表した。
腺様嚢胞癌を有する対象からのサンプル由来の全エクソームについての解析
上記で記載される診断基準を用いて、AIDおよび/またはAPOBEC3Gが、患者の腺様嚢胞癌(ACC)組織由来の細胞における標的体細胞突然変異生成に関与している可能性を評価した。23個の治療前原発性ACC標本および1個の局所−所属リンパ節転移、ならびに対応する整合する正常唾液腺実質サンプルに対して全エクソームシークエンシングを実施した研究(Stephens et al. (2013) J Clin Invest.123 (7):2965-2968)から、配列データを得た。エクソームシークエンシングにより、他の固形腫瘍と比較して相対的に少ない、1エクソームあたり13個の突然変異という平均を有する312個の突然変異が同定された。上記で記載されるように体細胞突然変異を解析して、GYW/WRC部位(AID)、CG/CG部位(APOBEC3G)、およびWA部位における突然変異の頻度およびコドン位置を判定した。
前立腺癌腫を有する対象からのサンプル由来の全エクソームについての解析
4個の前立腺癌腫サンプルからのエクソーム全域突然変異データを、COSMICデータベース(Wellcome Trust Sanger Institute;http://cancer.sanger.ac.uk/cancergenome/projects/cosmic/)から獲得し、かつ上記で記載されるように解析して、サンプル中の核酸が、AIDおよび/またはAPOBEC3G活性により生じる標的体細胞突然変異を含有しているかどうかを判定した。サンプルのうちの2個は、転移性去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)を有する剖検患者からのものであり、他の2個のサンプルは、それぞれpT2cおよびpT3aステージの前立腺癌を有する患者からのものであった。
アフラトキシンモチーフの同定
TP53におけるコドン249の第3の箇所におけるG>T塩基転換は、アスペルギルス(Aspergillus)属由来の外因性突然変異誘発物質であるアフラトキシンと関連付けられ、かつ診断マーカーとして用いられている。図5に示されるように、肝細胞癌(HCC)サンプル由来のTP53遺伝子において、GGモチーフと合わせたMC-3部位に極めて多数のG>T突然変異が存在する。これをさらに検討するために、COSMICデータベースからの全エクソームサンプル(HCC53T)を、G>T突然変異について解析した。全エクソームにおいて、MC-3部位に9個のG>T突然変異が存在し、それぞれはGGモチーフと同時に発生していることが観察された。このことは、アフラトキシンが、GGモチーフのMC-3部位においてG>T突然変異を引き起こすことを示唆している。
APOBEC3Hの活性を予測する診断ルールの開発
APOBEC3Hは、GAモチーフを標的とすると考えられている。このモチーフにおける突然変異のコドン文脈をさらに解析するために、膀胱癌腫を有する対象からの組織由来の全エクソーム(COSMICデータベースから得られた配列)を解析した。図16に示されるように、MC-1部位におけるG>A突然変異の優勢性が存在しており、APOBEC3Hは、GがMC-3部位にある場合にGAモチーフにおけるGに対する突然変異を優先的に標的とし、G>A突然変異をもたらすことを表している。
APOBEC3Hの活性を予測する診断ルールの開発
APOBEC3Gは、CG/CGモチーフに加えてCCモチーフを標的とすると示唆されている。CCモチーフにおける突然変異のコドン文脈をさらに解析するために、治療前の膀胱癌腫を有する8人の対象からの組織由来の全エクソーム(COSMICデータベースから得られた配列)を解析した。8人の対象(B2、B5、B8〜10、B13、B15、およびB20)由来の全エクソームの配列をプールデータとして解析し(図17A)、かつ1人の対象(B13)由来の全エクソームの配列を独立して解析した(図17A)。図17AおよびBに示されるように、MC-1部位におけるC>T突然変異の統計的に有意な優勢性が存在しており、APOBEC3Gは、標的CがMC-1部位にある場合にCCモチーフにおけるCに対する突然変異を優先的に標的とし、C>T突然変異をもたらすことを表している。
Claims (12)
- 対象からの生物学的サンプル由来の核酸分子の配列を解析して、アフラトキシン、AID、およびAPOBECシチジンデアミナーゼの中から選択される突然変異誘発物質によって認識されるまたは標的とされる1種または複数種のモチーフにおける突然変異タイプの複数の突然変異について該複数の突然変異のコドン文脈を判定し、それによって該核酸分子中の複数の突然変異コドンの各々について突然変異の位置および突然変異タイプを同定する工程であって、対応する突然変異コドンの3箇所のうちどの箇所で個々の突然変異が生じるかを判定することによって個々の突然変異のコドン文脈が判定される、工程を含み、
予想されるよりも高いパーセンテージまたは数の、突然変異タイプの突然変異が複数の突然変異コドン内の3箇所のうち1箇所に存在する場合に、標的体細胞突然変異生成が生じている可能性があることを示し、および標的体細胞突然変異生成が生じている場合に、対象ががんを有するまたは発症する可能性があることを示す、対象ががんを有する可能性またはがんを発症するであろう可能性を検査するための方法。 - 核酸分子の非転写鎖の変異コドンの2番目の位置(MC-2部位)で、GYWモチーフにおける観察されたGからAへの突然変異の数もしくはパーセンテージが予想されるよりも高い場合;
核酸分子の非転写鎖の変異コドンの1番目の位置(MC-1部位)で、WRCモチーフにおける観察されたC>T突然変異の数もしくはパーセンテージが予想されるよりも高い場合;
核酸分子の非転写鎖のMC-2部位で、CGモチーフにおける観察されたG>A突然変異の数もしくはパーセンテージが予想されるよりも高い場合;
核酸分子の非転写鎖のMC-1部位で、CGモチーフにおける観察されたC>T突然変異の数もしくはパーセンテージが予想されるよりも高い場合;
核酸分子の非転写鎖のMC-1部位で、CAモチーフにおける観察されたC>T突然変異の数もしくはパーセンテージが予想されるよりも高い場合;
核酸分子の非転写鎖のMC-1部位で、GAモチーフにおける観察されたG>A突然変異の数もしくはパーセンテージが予想されるよりも高い場合;
核酸分子の非転写鎖のMC-2部位で、TGモチーフにおける観察されたG>A突然変異の数もしくはパーセンテージが予想されるよりも高い場合;
核酸分子の非転写鎖の変異コドンの3番目の位置(MC-3部位)で、GGモチーフにおける観察されたG>T突然変異の数もしくはパーセンテージが予想されるよりも高い場合;
核酸分子の非転写鎖のMC-1部位で、CCモチーフにおける観察されたC>T突然変異の数もしくはパーセンテージが予想されるよりも高い場合;または
核酸分子の非転写鎖のMC-2部位で、WAモチーフにおける観察されたA>G突然変異の数もしくはパーセンテージが予想されるよりも高い場合に、
標的体細胞突然変異生成が検出される、請求項1記載の方法。 - 核酸分子の非転写鎖のMC-2部位での、GYWモチーフにおける観察されたG>A突然変異、またはMC-1部位での、WRCモチーフにおけるC>T突然変異の数またはパーセンテージが予想されるよりも高い場合、突然変異誘発物質はAIDである、請求項2記載の方法。
- 核酸分子の非転写鎖のMC-2部位での、CGモチーフにおける観察されたG>A突然変異、MC-1部位での、CGモチーフにおけるC>T突然変異、またはMC-1部位での、CGモチーフにおけるC>T突然変異の数またはパーセンテージが予想されるよりも高い場合、突然変異誘発物質はAPOBEC3Gである、請求項2記載の方法。
- 核酸分子の非転写鎖のMC-1部位での、CAモチーフにおける観察されたC>T突然変異、またはMC-2部位での、TGモチーフにおけるG>A突然変異の数またはパーセンテージが予想されるよりも高い場合、突然変異誘発物質はAPOBEC1である、請求項2記載の方法。
- 核酸分子の非転写鎖のMC-1部位での、GAモチーフにおける観察されたG>A突然変異の数またはパーセンテージが予想されるよりも高い場合、突然変異誘発物質はAPOBEC3Hである、請求項2記載の方法。
- 核酸分子の非転写鎖のMC-3部位での、GGモチーフにおける観察されたG>T突然変異の数またはパーセンテージが予想されるよりも高い場合、突然変異誘発物質はアフラトキシンである、請求項2記載の方法。
- 生物学的サンプルが、乳房、前立腺、肝臓、結腸、胃、膵臓、皮膚、甲状腺、子宮頸部、リンパ系、造血系、膀胱、肺、腎臓、直腸、卵巣、子宮、および頭頸部の組織または細胞を含む、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- がんが、乳房、前立腺、肝臓、結腸、胃、膵臓、皮膚、甲状腺、子宮頸部、リンパ系、造血系、膀胱、肺、腎臓、直腸、卵巣、子宮、および頭頸部のがんの中より選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
- サンプルが前立腺の組織または細胞を含む場合、対象が前立腺癌を有するか、または前立腺癌を有するもしくは発症する可能性があるかについて検査される、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
- サンプルが乳房の組織または細胞を含む場合、対象が乳癌を有するか、または乳癌を有するもしくは発症する可能性があるかについて検査される、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
- 化学療法剤、放射性同位体、または免疫エフェクターを含む、対象におけるがんを治療または予防するための薬学的組成物であって、
核酸分子を含む対象の生物学的サンプルについて、
核酸分子の非転写鎖の変異コドンの2番目の位置(MC-2部位)で、GYWモチーフにおける観察されたGからAへの突然変異の数もしくはパーセンテージが予想されるよりも高いか;
核酸分子の非転写鎖の変異コドンの1番目の位置(MC-1部位)で、WRCモチーフにおける観察されたC>T突然変異の数もしくはパーセンテージが予想されるよりも高いか;
核酸分子の非転写鎖のMC-2部位で、CGモチーフにおける観察されたG>A突然変異の数もしくはパーセンテージが予想されるよりも高いか;
核酸分子の非転写鎖のMC-1部位で、CGモチーフにおける観察されたC>T突然変異の数もしくはパーセンテージが予想されるよりも高いか;
核酸分子の非転写鎖のMC-1部位で、CAモチーフにおける観察されたC>T突然変異の数もしくはパーセンテージが予想されるよりも高いか;
核酸分子の非転写鎖のMC-1部位で、GAモチーフにおける観察されたG>A突然変異の数もしくはパーセンテージが予想されるよりも高いか;
核酸分子の非転写鎖のMC-2部位で、TGモチーフにおける観察されたG>A突然変異の数もしくはパーセンテージが予想されるよりも高いか;
核酸分子の非転写鎖の変異コドンの3番目の位置(MC-3部位)で、GGモチーフにおける観察されたG>T突然変異の数もしくはパーセンテージが予想されるよりも高いか;
核酸分子の非転写鎖のMC-1部位で、CCモチーフにおける観察されたC>T突然変異の数もしくはパーセンテージが予想されるよりも高いか;または
核酸分子の非転写鎖のMC-2部位で、WAモチーフにおける観察されたA>G突然変異の数もしくはパーセンテージが予想されるよりも高い
と判定された対象に投与されるように用いられることを特徴とし、かつ
該化学療法剤がアルキル化剤、抗代謝薬、抗腫瘍性抗生物質、抗有糸分裂剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗エストロゲン薬、エストロゲン受容体下方調節因子、抗アンドロゲン薬、UHアンタゴニスト、LHRHアゴニスト、アロマターゼ阻害剤、5α-レダクターゼの阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤、成長因子機能の阻害剤、抗血管新生剤、AID阻害剤、APOBEC3G阻害剤、APOBEC1阻害剤、およびAPOBEC3H阻害剤の中から選択され、該免疫エフェクターが抗体、リンパ球、およびNK細胞の中から選択される、
薬学的組成物。
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