KR20200144109A - Bcl6 저해제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 BCL6(B-세포 림프종 6) 활성의 저해제로서 기능하는 하기 화학식 I의 화합물(식 중 X1, X2, R1, R2, R30, R31 및 고리 A는 각각 본 명세서에 정의된 바와 같음)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 제조 방법, 이들을 포함하는 약제학적 조성물, 및 BCL6 활성이 연관된 증식성 장애, 예컨대, 암, 뿐만 아니라 다른 질병 또는 질환의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]
[화학식 I]
Description
본 발명은 BCL6(B-cell lymphoma 6) 활성 저해제로 작용하는 특정 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물의 제조 방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 암과 같은 증식성 장애뿐만 아니라 BCL6 키나제 활성이 관련된 다른 질병 또는 질환의 치료에서 이들의 용도에 관한 것이다.
BCL6은 다양한 외부 항원에 대한 항체에서 다양성을 생성시키기 위해서, B 세포가 체세포 과돌연변이(somatic hypermutation) 및 면역글로불린 유전자의 재조합을 겪는 배중심의 형성 및 발달에 중요한 역할을 하는 아연 핑거 전사 리프레서이다(Dent et al., Science, 1997, 276, 589-592). BCL6은 DNA 손상 반응, 세포 주기 정지 및 아포토시스에 관여된 유전자를 억제시킴으로써 항체 생산 B 세포의 증식을 허용한다. BCL6은 코리프레서(corepressor) 단백질 MRT, NCoR 및 BCoR을, BCL6 BTB(BR-C, Ttk 및 Bab) 도메인의 이량체 계면을 따라서 형성된 연장된 그루브 모티프(groove motif)에 모집함으로써 이러한 억제를 매개한다(Ahmad et al., Mol Cell, 2003, 12, 1551-1564; Ghetu et al., Mol Cell, 2008, 29, 384-391). 다수의 림프종에서 인지되는 바와 같이, BCL6 유전자의 유전자 상향조절은 악성 B 세포 증식으로 이어진다(Hatzi & Melnick, Trends Mol Med, 2014, 20, 343-352). 따라서, BTB 도메인에 선택적으로 결합하여 코리프레서 모집을 예방함으로써 또는 BTB 도메인에 결합하여 단백질 분해를 유도함으로써 BCL6의 종양생성 효과를 저해하는 작용제를 개발할 필요가 있다(Kerres et al. Cell Rep., 2017, 20, 2860-2875).
본 발명의 제1 양태에 따르면, 본 명세서에서 정의된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 혼합된, 본 명세서에서 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, BCL6 활성을 시험관내 또는 생체내에서 저해하는 방법으로서, 세포를 본 명세서에서 정의된 유효량의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 시험관내 또는 생체내에서 세포 증식을 저해하는 방법으로서, 세포를 본 명세서에서 정의된 유효량의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 본 명세서에서 정의된 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 치료를 필요로 하는 환자에게 BCL6 키나제 활성이 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에서 본 명세서에 정의된 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 본 명세서에서 정의된 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 본 명세서에 정의된 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 본 명세서에서 정의된 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 암 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 본 명세서에 정의된 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 본 명세서에서 정의된 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 증식성 병태의 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 본 명세서에서 정의된 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 암의 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 약제학적 조성물이 제공된다. 특정 구현예에서, 암은 인간 암이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, BCL6 활성의 저해에 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, BCL6 활성이 관련되어 있는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 증식성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
적합하게는, 증식성 장애는 암, 적합하게는 인간 암(예를 들어, 혈액암, 예컨대, 림프종(미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 소포성 림프종(FL), 버킷 림프종(BL) 및 혈관면역모구 T-세포 림프종(AITL) 포함), 백혈병(급성 림프아구 백혈병(ALL) 및 만성 골수성 백혈병(CML) 포함) 및 다발성 골수종, 및 고형 종양(신경교종, 유방암, 비소세포 폐암(NSCLC) 및 편평 세포 암종(SCC)(두경부, 식도, 폐 및 난소의 SCC 포함)포함)이다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, BCL6 활성의 저해를 위한 약제의 제조에서 본 명세서에 정의된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, BCL6 활성이 관련되어있는 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 본 명세서에 정의된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 본 명세서에 정의된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 본 명세서에 정의된 화합물의 제조 방법에 의해 수득가능하거나, 또는 수득되는, 또는 직접 수득되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 본 명세서에 개시된 임의의 합성 방법 중 하나에 사용하기에 적합한 본 명세서에서 정의된 신규한 중간체가 제공된다.
본 발명의 일 양태와 관련하여 선택적인, 적합한 및 바람직한 특징을 포함하는 특징은 또한 본 발명의 임의의 다른 양태와 관련하여 선택적인, 적합한 및 바람직한 특징을 포함하는 특징일 수 있다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용된 다음의 용어는 아래 개시된 다음의 의미를 갖는다.
"치료하는" 또는 "치료"는 질환의 예방 및 확립된 증상의 완화를 포함하는 것을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 상태, 장애 또는 질환의 "치료하기" 또는 "치료"는 다음을 포함한다: (1) 상태, 장애 또는 질환에 걸리거나 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 상태, 장애 또는 상태의 임상적 또는 준임상적 증상을 경험하거나 나타내지 않는 인간에서 발달하는 상태, 장애 또는 질환의 임상 증상의 출현의 예방 또는 지연, (2) 상태, 장애 또는 질환 저해, 즉, 질환의 발달 또는 이의 재발(유지 치료의 경우) 또는 이의 최소한 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 저해, 감소 또는 지연, (3) 질환의 경감 또는 약화, 즉, 상태, 장애 또는 질환, 또는 이의 최소한 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 퇴행 야기.
"치료 유효량"은 질환을 치료하기 위해 포유류에 투여하는 경우, 이러한 질환의 치료에 충분히 효과적인 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"은 화합물, 질환 및 이의 중증도, 및 치료되는 포유류의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬 기 모두를 포함한다. "프로필"과 같은 개개의 알킬 기에 대한 언급은 직쇄 버전에만 특정하며, "이소프로필"과 같은 개개의 분지쇄에 대한 언급은 분지쇄 버전에만 특정한다. 예를 들어, "(1-6C)알킬"은 (1-4C)알킬, (1-3C)알킬, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다.
단독으로 또는 접두사로서 사용되는 용어 "(m-nC)" 또는 "(m-nC) 기"는 m 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 임의의 기를 지칭한다.
"알킬렌" 기는 2개의 다른 화학 기 사이에 위치하여 이들을 연결하는 역할을 하는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기이다. 따라서, "(1-6C)알킬렌"은 1개 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 2-메틸프로필렌(-CH2CH(CH3)CH2-), 펜틸렌(-CH2CH2CH2CH2CH2-) 등을 의미한다.
용어 "알켄일"은 2개 이상의 탄소 원자를 포함하고, 여기서 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합이 기 내에 존재하는 직쇄형 및 분지쇄형 알킬 기를 지칭한다. 알켄일 기의 예는 에텐일, 프로펜일 및 부트-2,3-엔일을 포함하고, 모든 가능한 기하(E/Z) 이성질체를 포함한다.
용어 "알킨일"은 2개 이상의 탄소 원자를 포함하고, 여기서 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합이 기 내에 존재하는 직쇄형 및 분지쇄형 알킬 기를 지칭한다. 알킨일 기의 예는 아세틸렌일 및 프로핀일을 포함한다.
"(3-10C)사이클로알킬"은 3개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 고리, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 바이사이클로[2.2.1]헵틸을 의미한다.
"(3-10C)사이클로알케닐"은 3개 내지 10개의 탄소 원자 및 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 탄화수소 고리, 예컨대, 사이클로부텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일 또는 사이클로헵텐일, 예컨대, 3-사이클로헥센-1-일, 또는 사이클로옥텐일을 의미한다.
용어 "알콕시"는 O-연결된 직쇄형 및 분지쇄형 알킬 기를 지칭한다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시 및 t-부톡시를 포함한다.
용어 "할로알킬" 또는 "할로알콕시"는 각각 하나 이상의 수소 원자가 할로겐(예를 들어, 플루오린) 원자에 의해서 대체된 알킬 또는 알콕시 기를 지칭하도록 본 명세서에서 사용된다. 할로알킬 기의 예는 -CH2F, -CHF2 및 -CF3를 포함한다. 할로알콕시 기의 예는 -OCH2F 및 -OCF3를 포함한다.
용어 "아미노알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 아미노 기(NH2)에 의해서 대체된 알킬 기를 지칭한다. 아미노알킬 기의 예는 -CH2NH2 및 -C2H4NH2를 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로게노"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도, 적합하게는 플루오로, 클로로 및 브로모, 보다 적합하게는, 플루오로 및 클로로를 지칭한다.
용어 "카르보시클릴", "카르보시클릭" 또는 "카르보사이클"은 비-방향족의 포화된 또는 부분적으로 포화된 모노시클릭, 융합된, 브리징된 또는 스피로 바이시클릭 탄소-함유 고리 시스템(들)을 의미한다. 모노시클릭 카르보시클릭 고리는 약 3개 내지 12개(적합하게는 3개 내지 7개)의 고리 원자를 함유한다. 바이시클릭 카르보사이클은 고리에 6개 내지 17개의 구성원 원자, 적합하게는 7개 내지 12개의 구성원 원자를 포함한다. 바이시클릭 카르보시클릭(들) 고리는 융합된 스피로 또는 브리징된 고리 시스템일 수 있다. 카르보시클릭 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥센일 및 스피로[3.3]헵탄일을 포함한다.
용어 "헤테로시클릴", "헤테로사이클의" 또는 "헤테로사이클"은 비-방향족 포화된 또는 부분적으로 포화된 모노사이클의, 융합된, 브리징된(bridged), 또는 스피로 바이사이클의 헤테로사이클 고리 계를 의미한다. 모노사이클의 헤테로사이클 고리는 고리에 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1개 내지 5개(적절하게는 1, 2 또는 3개)의 헤테로 원자와 함께, 약 3개 내지 12개(적절하게는 3개 내지 7개)의 고리 원자를 함유한다. 바이사이클의 헤테로사이클은 고리에 7개 내지 17개 원자, 적절하게는 7원 내지 12원 원자를 함유한다. 바이사이클의 헤테로사이클은 약 7원 내지 약 17개 고리 원자, 적절하게는 7원 내지 12개 고리 원자를 함유한다. 바이사이클의 헤테로사이클 고리는 융합된, 스피로, 또는 브리징된 고리 계일 수 있다. 헤테로사이클 기의 예는 사이클 에테르, 예컨대, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸란일, 디옥사닐, 및 치환된 사이클 에테르를 포함한다. 질소를 함유하는 헤테로사이클은, 예컨대, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라진일, 테트라히드로트리아진일, 테트라히드로피라졸릴 등을 포함한다. 전형적인 황 함유 헤테로사이클은 테트라히드로티엔일, 디히드로-1,3-디티올, 테트라히드로-2H-티오피란, 및 헥사히드로티에핀을 포함한다. 다른 헤테로사이클은 디히드로-옥사티올릴, 테트라히드로-옥사졸릴, 테트라히드로-옥사디아졸릴, 테트라히드로디옥사졸릴, 테트라히드로-옥사티아졸릴, 헥사히드로트리아진일, 테트라히드로-옥사진일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 테트라히드로피리미디닐, 디옥솔리닐, 옥타히드로벤조푸란일, 옥타히드로벤즈이미다졸릴, 및 옥타히드로벤조티아졸릴을 포함한다. 황을 함유하는 헤테로사이클의 경우, SO 또는 SO2 기를 함유하는 산화된 황 헤테로사이클이 또한 포함된다. 예는 테트라히드로티엔일 및 티오모르폴린일의 설폭시드 및 설폰 형태, 예컨대, 테트라히드로티엔 1,1-디옥시드 및 티오모르폴린일 1,1-디옥시드를 포함한다. 헤테로사이클은 1개 또는 2개의 옥소(=O) 또는 티옥소(=S) 치환체를 포함할 수 있다. 1개 또는 2개의 옥소(=O) 또는 티옥소(=S) 치환체를 함유하는 헤테로시클릴 기에 대한 적합한 값은, 예컨대, 2-옥소피롤리디닐, 2-티옥소피롤리디닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2-티옥소이미다졸리디닐, 2-옥소피페리디닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2,5-디옥소이미다졸리디닐 또는 2,6-디옥소피페리디닐이다. 특정 헤테로시클릴 기는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 모노사이클의 3원 내지 7원 헤테로시클릴, 예컨대, 아제티디닐, 테트라히드로푸란일, 테트라히드로피란일, 피롤리디닐, 모르폴린일, 테트라히드로티엔일, 테트라히드로티엔일 1,1-디옥시드, 티오모르폴린일, 티오모르폴린일 1,1-디옥시드, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라진일 또는 호모피페라진일이다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 임의의 헤테로사이클은 임의의 적합한 원자를 통해, 예컨대, 탄소 또는 질소 원자를 통해 또 다른 기에 연결될 수 있다. 그러나, 본 명세서에서 피페리디노 또는 모르폴리노로 언급된 것은 고리 질소를 통해 연결된 피페리딘-1-일 또는 모르폴린-4-일 고리를 지칭한다.
"브리징된 고리 계"는 2개의 고리가 2개 이상의 원자를 공유하는 고리 계를 의미하며, 예컨대, 문헌[Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992]을 참조하길 바란다. 브리징된 헤테로시클릴 고리 계의 예는 아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄, 아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄 및 퀴뉴클리딘을 포함한다.
"스피로 바이-시클릭 고리 계"은 두 개의 고리 계가 하나의 공통 스피로 탄소 원자를 공유한다는 것을 의미하며, 즉, 헤테로시클릭 고리는 단일의 공통 스피로 탄소 원자를 통해 추가의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 연결된다. 스피로 고리 계의 예로는 6-아자스피로[3.4] 옥탄, 2-옥사-6-아자스피로[3.4] 옥탄, 2-아자스피로[3,3]헵탄, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄, 7-옥사-2-아자스피로[3,5]노난, 6-옥사-2-아자스피로[3,4]옥탄, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난, 및 2-옥사-6-아자스피로[3.5]노난을 들 수 있다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 이상의(예컨대, 1개 내지 4개, 특히 1, 2 또는 3개) 헤테로원자를 포함하는 방향족 모노-, 바이-, 또는 폴리시클릭 고리를 의미한다. 용어 헤테로아릴은 1가 종 및 2가 종 둘 모두를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 5개 내지 12개의 고리 원, 및 보다 통상적으로는 5개 내지 10개의 고리 원을 함유하는 모노사이클 및 바이사이클 기이다. 헤테로아릴 기는, 예컨대, 5원 또는 6원의 모노시클릭 고리 또는 9원 또는 10원의 바이시클릭 고리, 예컨대, 융합된 5원 및 6원 고리 또는 2개의 융합된 6원 고리로부터 형성된 바이사이클 구조일 수 있다. 각각의 고리는 전형적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 약 4개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 전형적으로, 이러한 헤테로아릴 고리는 3개 이하의 헤테로원자, 보다 통상적으로는 2개 이하, 예컨대, 단일 헤테로원자를 함유할 것이다. 하나의 구현예에서, 이러한 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 고리 질소 원자를 함유한다. 헤테로아릴 고리 내의 질소 원자는 이미다졸 또는 피리딘일 경우 염기성일 수 있거나, 인돌 또는 피롤 질소인 경우 필수적으로 비-염기성일 수 있다. 일반적으로, 헤테로아릴 기에 존재하는 염기성 질소 원자의 수는, 고리의 임의의 아미노기 치환체를 포함하여 5개 미만일 것이다.
헤테로아릴의 예는 푸릴, 피롤릴, 티엔일, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라다진일, 피리미디닐, 피라진일, 1,3,5-트리아제닐, 벤조푸란일, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티엔일, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 푸린일, 벤조푸라진일, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 나프티리디닐, 카르바졸릴, 펜아진일, 벤즈이소퀴놀리닐, 피리도피라진일, 티에노[2,3-b]푸란일, 2H-퓨로[3,2-b]-피란일, 5H-피리도[2,3-d]-o-옥사진일, 1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 4H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 피라지노[2,3-d]피라다진일, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진일을 포함한다. "헤테로아릴"은 또한 부분적으로 방향족인 바이- 또는 폴리시클릭 고리계를 포함하며, 이때, 하나 이상의 고리가 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 경우, 하나 이상의 고리는 방향족 고리이고 하나 이상의 다른 고리는 비-방향족의, 포화된 또는 부분적으로 포화된 고리이다. 부분적인 방향족 헤테로아릴 기의 예는, 예컨대, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로벤즈티엔일, 디히드로벤즈푸란일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,2-디옥소-1,3-디히드로-2-벤조티엔일, 4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란일, 인돌리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진일 및 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진일을 포함한다.
5원 헤테로아릴 기의 예는, 비제한적으로 피롤릴, 푸란일, 티엔일, 이미다졸릴, 푸라진일, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴 기를 포함한다.
6원 헤테로아릴 기의 예는, 비제한적으로 피리딜, 피라진일, 피리다진일, 피리미디닐 및 트리아진일을 포함한다.
바이사이클의 헤테로아릴 기는, 예컨대, 다음으로부터 선택된 기일 수 있다:
1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 고리에 융합된 벤젠 고리;
1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 고리에 융합된 피리딘 고리;
1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 고리에 융합된 피리미딘 고리;
1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 고리에 융합된 피롤 고리;
1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 고리에 융합된 피라졸 고리;
1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 고리에 융합된 피라진 고리;
1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 고리에 융합된 이미다졸 고리;
1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 고리에 융합된 옥사졸 고리;
1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 고리에 융합된 이소옥사졸 고리;
1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 고리에 융합된 티아졸 고리;
1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 고리에 융합된 이소티아졸 고리;
1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 고리에 융합된 티오펜 고리;
1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 고리에 융합된 푸란 고리;
1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리에 융합된 사이클로헥실 고리; 및
1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로방향족에 융합된 사이클로펜틸 고리.
5원 고리에 융합된 6원 고리를 함유하는 바이사이클의 헤테로아릴 기의 특정 예는, 비제한적으로 벤즈푸란일, 벤즈티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이소벤조푸란일, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리진일, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 푸린일(예컨대, 아데니닐, 구아니닐), 인다졸릴, 벤조디옥솔릴 및 피라졸로피리디닐 기를 포함한다.
2개의 융합된 6원 고리를 함유하는 바이사이클의 헤테로아릴 기의 특정 예는, 비제한적으로 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 크로마닐, 티오크로마닐, 크로메닐, 이소크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 벤조디옥사닐, 퀴놀리진일, 벤즈옥사진일, 벤조디아진일, 피리도피리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 프탈라진일, 나프티리디닐 및 프테리디닐 기를 포함한다.
용어 "아릴"은 5개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 사이클 또는 폴리사이클 방향족 고리를 의미한다. 용어 아릴은 1가 종 및 2가 종 둘 모두를 포함한다. 아릴 기의 예는, 비제한적으로 페닐, 바이페닐, 나프틸 등을 포함한다. 특정 구현예에서, 아릴은 페닐이다.
용어 "선택적으로 치환된"은 치환된 기, 구조 또는 분자 및 치환되지 않은 것들을 지칭한다. 용어 "R1 기 내의 하나/임의의 CH, CH2, CH3 기 또는 헤테로원자(즉, NH)가 선택적으로 치환된 경우"는 R1 기의(임의의) 하나의 수소 라디칼이 관련된 규정된 기로 치환된 것을 적절하게 의미한다.
선택적인 치환체가 "하나 이상의" 기로부터 선택되는 경우, 이러한 정의는 하나 이상의 특정 기로부터 선택된 모든 치환체 또는 2개 이상의 특정 기로부터 선택된 치환체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
어구 "본 발명의 화합물"은 일반적으로 및 특이적으로 본 명세서에 개시된 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 I]
(식 중,
X1은 N 또는 CRa로부터 선택되고, 여기서 Ra는 수소, (1-2C)알킬, 할로겐, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, 시아노 또는 NRbRc로부터 선택되고, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
X2는 N, CH, CF, CCl 또는 C-CH3로부터 선택되고;
R1은 수소 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되고:
-L-Y-Z
(식 중,
L은 존재하지 않거나 또는 (1-3C)알킬렌이고;
Y는 존재하지 않거나 또는 O, C(O), C(O)O 또는 C(O)N(Re)이고, 여기서 Re는 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
Z는 수소, (1-6C)알킬, 아릴, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알켄일, 5원 또는 6원의 헤테로아릴 또는 4 내지 7원의 헤테로시클릴이고; 여기서 Z는 옥소, (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)아미노알킬, 시아노, NRgRh 또는 ORg로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환되고; 여기서 Rg 및 Rh는 각각 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택됨);
R2는 하기에 나타낸 화학식 A의 기로부터 선택되고:
[화학식 A]
(식 중,
Xa는 N, CH 또는 CF로부터 선택되고;
Xb는 N 또는 CRx1로부터 선택되고, 여기서 Rx1는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, 시아노, 아세틸렌일, CH2F, CF2H 또는 CF3로부터 선택되고;
R6은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, 시아노, 아세틸렌일, CH2F, CF2H 또는 CF3로부터 선택;
R7은 수소, 할로, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 시아노, 니트로, (2-4C)알켄일, (2-4C)알킨일 또는 하기 화학식의 기로부터 선택됨):
-Y3-Z3
(식 중,
Y3은 존재하지 않거나 또는 O, S, SO, SO2, N(Rj)(CRjRk)q1(식 중 q1은 0, 1 또는 2임), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rj), N(Rj)C(O), N(Rj)C(O)N(Rk), N(Rj)C(O)O, OC(O)N(Rj), S(O)2N(Rj) 또는 N(Rj)SO2이고, 여기서 Rj 및 Rk는 각각 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Z3은 수소, (1-6C)알킬, 아릴, (3-6C)시클로알킬, (2-4C)알켄일, (2-4C)알킨일, (3-6C)시클로알켄일, 헤테로아릴 또는 4 내지 12원의 헤테로시클릴이고; Z3은 (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로, 옥소, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시알킬, 시아노, CO2H, SO2NH2, C(O)NRlRm, NRlRm, ORl 또는 SRl로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환되고, 여기서 Rl 및 Rm은 각각 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-6C)시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Z3은 하기 화학식의 기에 의해서 선택적으로 추가로 치환됨):
-LZ-WZ
(식 중,
LZ는 (1-2C)알킬 또는 옥소로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환된 (1-5C)알킬렌이고;
WZ는 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 시아노, 히드록시, (1-4C)알콕시, C(O)Rxa, COORxa, C(O)NRxaRxb 또는 NRxaRxb이고, 여기서 Rxa 및 Rxb는 각각 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택됨);
R30은 (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (1-4C)할로알킬 또는 시아노로부터 선택되고, 여기서 각각의 (1-4C)알킬 및/또는 (3-6C)시클로알킬 치환체는 (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 히드록시, (1-2C)알콕시, NRuRv, (1-2C)아미노알킬 또는 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 추가로 치환되고, 여기서 Ru 및 Rv는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R31은 수소, (1-4C)알킬, 시아노, (1-4C)할로알킬 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되거나:
Y5-L5-Z5
(식 중,
Y5는 존재하지 않거나 또는 C(O)O 또는 C(O)N(Rw)로부터 선택되고, 여기서 Rw는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
L5는 존재하지 않거나 또는 (1-2C)알킬렌이고;
Z5는 수소, (1-6C)알킬, 아릴, (3-6C)시클로알킬, 5원 또는 6원의 헤테로아릴 또는 4 내지 6원의 헤테로시클릴이고; Z5는 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알콕시, NH2, 시아노, 니트로 또는 히드록시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환됨); 또는
R30과 R31은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 4원 내지 6원의 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하도록 연결되고,
고리 A는 6원 또는 7원의 헤테로시클릭 고리이고, 이것은 치환기 R30 및 R31에 더하여, 옥소, (1-2C)알킬, 시클로프로필, 스피로-시클로프로필, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알콕시, NH2, 시아노 또는 히드록시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환됨).
본 발명의 화합물의 특정 기에서, X1 및 X2 중 하나 이하는 질소이다.
본 발명의 특정한 화합물은, 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및/또는 용매화물을 포함하며, 여기서 달리 언급되지 않는 한, X1, X2, R1, R2, R7, R30, R31, 고리 A 및 임의의 연관된 치환기 각각은 상기 또는 하기 단락 (1) 내지 (64) 중 임의의 것에 정의된 의미 중 임의의 것을 갖는다:
(1) X1은 N 또는 CRa로부터 선택되고, 여기서 Ra는 수소, (1-2C)알킬, 플루오로, 클로로, (1-2C)알콕시, CH2F, CHF2, CF3, OCF3, 시아노 또는 NRbRc로부터 선택되고, 여기서 Rb 및 Rc는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택됨;
(2) X1은 N 또는 CRa로부터 선택되고, 여기서 Ra는 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 히드록시, OCH3, CH2F, CHF2, CF3, OCF3, 아세틸렌일, 시아노 또는 NH2로부터 선택됨;
(3) X1은 N 또는 CRa로부터 선택되고, 여기서 Ra는 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 히드록시, OCH3, CH2F, CHF2, 아세틸렌일 또는 시아노로부터 선택됨;
(4) X1은 N 또는 CRa로부터 선택되고, 여기서 Ra는 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, OCH3, 아세틸렌일 또는 시아노로부터 선택됨;
(5) X1은 N 또는 CRa로부터 선택되고, 여기서 Ra는 수소, (1-2C)알킬 또는 (1-2C)알콕시로부터 선택됨;
(6) X1은 N 또는 CRa로부터 선택되고, 여기서 Ra는 수소, 메틸, OCH3, 플루오로 또는 클로로로부터 선택됨;
(7) X1은 N 또는 CH로부터 선택됨;
(8) X1은 N임;
(9) X1은 CH임;
(10) X2는 CH, CF 또는 C-CH3로부터 선택됨;
(11) X2는 CH 또는 CF로부터 선택됨;
(12) X2는 CH임;
(13) R1은 수소 또는 하기 화학식의 기로부터 선택됨:
-L-Y-Z
(식 중, L은 존재하지 않거나 또는 (1-3C)알킬렌이고;
Y는 존재하지 않거나 또는 C(O), C(O)O 또는 C(O)N(Re)이고, 여기서 Re는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
Z는 수소, (1-6C)알킬, 아릴, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알켄일, 5원 또는 6원의 헤테로아릴 또는 4 내지 7원의 헤테로시클릴이고; Z는 옥소, (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)아미노알킬, 시아노, NRgRh 또는 ORg로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환되고; 여기서 Rg 및 Rh는 각각 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택됨);
(14) R1은 수소 또는 하기 화학식의 기로부터 선택됨:
-L-Z
(식 중,
L은 존재하지 않거나 또는 (1-3C)알킬렌이고;
Z는 (1-6C)알킬, 아릴, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알켄일, 5원 또는 6원의 헤테로아릴 또는 4 내지 7원의 헤테로시클릴이고; 여기서 Z는 옥소, (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)아미노알킬, 시아노, NRgRh 또는 ORg로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환되고; 여기서 Rg 및 Rh는 각각 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택됨);
(15) R1은 수소 또는 하기 화학식의 기로부터 선택됨:
-L-Z
(식 중,
L은 존재하지 않거나 또는 (1-2C)알킬렌이고;
Z는 (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬 또는 4 내지 7원의 헤테로시클릴이고; 여기서 Z는 옥소, (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)아미노알킬, 시아노, NRgRh 또는 ORg로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환되고; Rg 및 Rh는 각각 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택됨;
(16) R1은 수소 또는 하기 화학식의 기로부터 선택됨:
-L-Z
(식 중,
L은 존재하지 않거나 또는 (1-2C)알킬렌이고;
Z는 (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 4 내지 7원의 헤테로시클릴이고; 여기서 Z는 옥소, 메틸, 플루오로, NRgRh 또는 ORg로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환되고, 여기서 Rg 및 Rh는 각각 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택됨;
(17) R1은 수소, (1-6C)알킬 또는 하기 화학식의 기로부터 선택됨:
-L-Z
(식 중,
L은 (1-2C)알킬렌이고;
Z는 (3-6C)시클로알킬 또는 4 내지 7원의 헤테로시클릴이고; 여기서 Z는 옥소, (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)아미노알킬, 시아노, NRgRh 또는 ORg로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환되고; 여기서 Rg 및 Rh는 각각 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택됨);
(18) R1은 수소 또는 하기 화학식의 기로부터 선택됨:
-L-Z
(식 중,
L은 존재하지 않거나 또는 (1-2C)알킬렌이고;
Z는 (3-6C)시클로알킬 또는 4 내지 6원의 헤테로시클릴이고; 여기서 Z는 옥소, 메틸, 플루오로, NRgRh 또는 ORg로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환되고, 여기서 Rg 및 Rh는 각각 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택됨;
(19) R1은 수소, (1-6C)알킬 또는 (3-6C)시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 (1-6C)알킬 또는 (3-6C)시클로알킬 기는 메틸, 플루오로, NRgRh 또는 ORg로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환되고, 여기서 Rg 및 Rh는 각각 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택됨;
(20) R1은 플루오로, NRgRh 또는 ORg로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환된 (1-6C)알킬이고, 여기서 Rg 및 Rh는 각각 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택됨;
(21) R1은 NRgRh 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환된 (1-3C)알킬이고, 여기서 Rg 및 Rh는 각각 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택됨;
(22) R1은 (1-6C)알킬(예를 들어, 메틸)임;
(23) R1은 하기 화학식의 기임:
-L-Z
(식 중,
L은 (1-2C)알킬렌이고;
Z는 (3-6C)시클로알킬이고; 여기서 Z는 옥소, 메틸, 플루오로, NRgRh 또는 ORg로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환되고, 여기서 Rg 및 Rh는 각각 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택됨);
(24) R1은 하기 화학식의 기임:
-L-Z
(식 중,
L은 CH2이고;
Z는 (3-4C)시클로알킬이고; 여기서 Z는 메틸, 플루오로 및 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환됨);
(25) R2는 하기에 나타낸 화학식 A의 기임:
[화학식 A]
(식 중,
Xa는 N, CH 또는 CF로부터 선택되고;
Xb는 N 또는 CRx1로부터 선택되고, 여기서 Rx1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, 시아노, 아세틸렌일, CH2F, CF2H 또는 CF3로부터 선택되고;
R6은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, 시아노, 아세틸렌일, CH2F, CF2H 또는 CF3로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 시아노, (2-4C)알켄일, (2-4C)알킨일 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되고:
-Y3-Z3
(식 중,
Y3은 존재하지 않거나 또는 O, S, N(Rj)(CRjRk)q1(여기서 q1은 0, 1 또는 2임), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rj) 또는 N(Rj)C(O)이고, 여기서 Rj 및 Rk는 각각 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Z3은 수소, (1-6C)알킬, 아릴, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알켄일, 5원 또는 6원의 헤테로아릴 또는 4 내지 12원의 헤테로시클릴이고; 여기서 Z3은 (1-4C)알킬, 시클로프로필, 할로, 옥소, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 시아노, C(O)NRlRm, NRlRm 또는 ORl로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환되고, 여기서 Rl 및 Rm은 각각 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-6C)시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Z3은 하기 화학식의 기에 의해서 선택적으로 추가로 치환됨):
-LZ-WZ
(식 중
LZ는 (1-2C)알킬 또는옥소로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환된 (1-5C)알킬렌이고;
WZ는 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 시아노, 히드록시, (1-4C)알콕시, C(O)Rxa, COORxa, C(O)NRxaRxb 또는 NRxaRxb이고, 여기서 Rxa 및 Rxb는 각각 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택됨));
(26) R2는 하기에 나타낸 화학식 A의 기임:
[화학식 A]
(식 중,
Xa는 N, CH 또는 CF로부터 선택되고;
Xb는 N 또는 CRx1로부터 선택되고, Rx1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, (1-2C)알킬, 시아노, 아세틸렌일, CH2F, CF2H 또는 CF3로부터 선택되고;
R6은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, 시아노, 아세틸렌일, CH2F, CF2H 또는 CF3로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, 시아노 또는 하기 화학식의 기로부터 선택됨:
-Y3-Z3
(식 중,
Y3은 존재하지 않거나 또는 O, S, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rj) 또는 N(Rj)C(O)이고, 여기서 Rj는 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
Z3은 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 5원 또는 6원의 헤테로아릴 또는 4 내지 12원의 헤테로시클릴이고; 여기서 Z3은 (1-4C)알킬, 시클로프로필, 할로, 옥소, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시알킬, 시아노, C(O)NRlRm, NRlRm 또는 ORl로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환되고, 여기서 Rl 및 Rm은 각각 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-6C)시클로알킬로부터 독립적으로 선택됨));
(27) R2은 하기에 나타낸 화학식 A의 기임:
[화학식 A]
(식 중,
Xa는 N, CH 또는 CF로부터 선택되고;
Xb는 N 또는 CRx1로부터 선택되고, 여기서 Rx1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 메틸로부터 선택되고;
R6은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 시아노 또는 아세틸렌일로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, 시아노 또는 하기 화학식의 기로부터 선택됨:
-Y3-Z3
(식 중,
Y3은 존재하지 않거나 또는 O, C(O), C(O)O 또는 C(O)N(Rj)이고, 여기서 Rj는 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
Z3은 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 5원 또는 6원의 헤테로아릴 또는 4 내지 11원의 헤테로시클릴이고; 여기서 Z3은 (1-4C)알킬, 할로, 옥소, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시알킬, 시아노, C(O)NRlRm, NRlRm 또는 ORl로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환되고, 여기서 Rl 및 Rm은 각각 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-6C)시클로알킬로부터 독립적으로 선택됨));
(28) R2는 하기에 나타낸 화학식 A의 기임:
[화학식 A]
(식 중,
Xa는 N 또는 CH로부터 선택되고;
Xb는 N 또는 CRx1로부터 선택되고, 여기서 Rx1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 메틸로부터 선택되고;
R6은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 시아노 또는 아세틸렌일로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, 시아노, (2-4C)알켄일, (2-4C)알킨일 또는 하기 화학식의 기로부터 선택됨:
-Y3-Z3
(식 중,
Y3은 존재하지 않거나 또는 O, C(O), C(O)O 또는 C(O)N(Rj)이고, 여기서 Rj는 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
Z3은 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 5원 또는 6원의 헤테로아릴 또는 4원 내지 8원의 헤테로시클릴이고; 여기서 Z3은 (1-4C)알킬, 할로, 옥소, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시알킬, 시아노, C(O)NRlRm, NRlRm 또는 ORl로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환되고, 여기서 Rl 및 Rm은 각각 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택됨));
(29) R2는 하기에 나타낸 화학식 A의 기임:
[화학식 A]
(식 중,
Xa는 N 또는 CH로부터 선택되고;
Xb는 CH, CCl, CF, CBr 또는 CCH3로부터 선택되고;
R6은 클로로, 플루오로 또는 시아노로부터 선택되고;
R7은 (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 5원 또는 6원의 헤테로아릴 또는 4원 내지 8원의 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 5원 또는 6원의 헤테로아릴 또는 4원 내지 8원의 헤테로시클릴은 (1-4C)알킬, 할로, 옥소, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시알킬, 시아노, C(O)NRlRm, NRlRm 또는 ORl로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환되고, 여기서 Rl 및 Rm은 각각 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택됨);
(30) R2는 하기에 나타낸 화학식 A의 기임:
[화학식 A]
(식 중,
Xa는 N 또는 CH로부터 선택되고;
Xb는 CH, CCl, CF, CBr 또는 CCH3로부터 선택되고;
R6는 클로로, 플루오로 또는 시아노로부터 선택되고;
R7은 5원 또는 6원의 헤테로아릴 또는 4원 내지 8원의 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 상기 5원 또는 6원의 헤테로아릴 또는 4원 내지 8원의 헤테로시클릴은 (1-4C)알킬, 할로, 옥소, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시알킬, 시아노, C(O)NRlRm, NRlRm 또는 ORl로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환되고, 여기서 Rl 및 Rm은 각각 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택됨);
(31) R2는 하기에 나타낸 화학식 A의 기임:
[화학식 A]
(식 중,
Xa는 N 또는 CH로부터 선택되고;
Xb는 CH, CCl 또는 CCH3로부터 선택되고;
R6은 클로로, 플루오로 또는 시아노로부터 선택되고;
R7은 5원 또는 6원의 헤테로아릴 또는 4원 내지 8원의 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 상기 5원 또는 6원의 헤테로아릴 또는 4원 내지 8원의 헤테로시클릴은 (1-4C)알킬, 할로, 옥소, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시알킬, 시아노 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환됨);
(32) R2는 하기에 나타낸 화학식 A의 기임:
[화학식 A]
(식 중,
Xa는 N 또는 CH로부터 선택되고;
Xb는 CH, CCl 또는 CCH3로부터 선택되고;
R6은 클로로, 플루오로 또는 시아노로부터 선택되고;
R7은 4원 내지 8원의 헤테로시클릴(예를 들어, 피페리딘일)이고; 여기서 상기 4원 내지 8원의 헤테로시클릴은 (1-4C)알킬, 할로, 옥소, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시알킬, 시아노 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환됨);
(33) R2는 하기에 나타낸 화학식 A의 기임:
[화학식 A]
(식 중,
Xa는 N 또는 CH로부터 선택되고;
Xb는 CH, CCl 또는 CCH3로부터 선택되고;
R6은 클로로, 플루오로 또는 시아노로부터 선택되고;
R7은 피페리딘일 또는 피페라진일이고, 이들 각각은 (1-4C)알킬, 할로, 옥소, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시알킬, 시아노 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 치환됨);
(34) R2는 하기에 나타낸 화학식 A의 기임:
[화학식 A]
(식 중,
Xa는 CH이고;
Xb는 CH 또는 CCl로부터 선택되고;
R6은 클로로, 플루오로 또는 시아노로부터 선택되고;
R7은 수소 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되고:
-Y3-Z3
(식 중,
Y3은 O, C(O), C(O)O 또는 C(O)N(Rj)이고, 여기서 Rj는 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
Z3은 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬 또는 4 내지 11원의 헤테로시클릴이고; 여기서 Z3은 (1-4C)알킬, 할로, 옥소, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시알킬, 시아노 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환됨));
(35) R2는 하기에 나타낸 화학식 A의 기임:
[화학식 A]
(식 중,
Xa는 CH이고;
Xb는 CH 또는 CCl로부터 선택되고;
R6은 클로로, 플루오로 또는 시아노로부터 선택되고;
R7은 수소 또는 하기 화학식의 기로부터 선택됨:
-Y3-Z3
(식 중,
Y3은 C(O) 또는 C(O)N(Rj)이고, 여기서 Rj는 수소 또는 (1-4C)알킬이고;
Z3은 수소, (1-6C)알킬, 또는 4 내지 11원의 헤테로시클릴이고; 여기서 Z3은 (1-4C)알킬, 할로, 옥소, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시알킬, 시아노 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환됨));
(36) R2는 하기에 나타낸 화학식 A의 기임:
[화학식 A]
(식 중,
Xa는 CH이고;
Xb는 CCl이고;
R6은 시아노이고;
R7은 수소 또는 하기 화학식의 기로부터 선택됨):
-Y3-Z3
(식 중,
Y3은 C(O)이고;
Z3은 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일 또는 모르폴린일이고; 여기서 Z3은 (1-4C)알킬, 플루오로, 옥소, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시알킬, 시아노 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환됨);
(37) R2는 하기에 나타낸 화학식 A의 기임:
[화학식 A]
(식 중,
Xa는 N이고;
Xb는 CH 또는 CCl로부터 선택되고;
R6은 클로로, 플루오로 또는 시아노로부터 선택되고;
R7은 (3-6C)시클로알킬, 5원 또는 6원의 헤테로아릴 또는 4원 내지 10원의 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 R7은 (1-4C)알킬, 할로, 옥소, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시알킬, 시아노, C(O)NRlRm, NRlRm 또는 ORl로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환되고, 여기서 Rl 및 Rm은 각각 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R7은 하기 화학식의 기에 의해서 선택적으로 추가로 치환됨):
-LZ-WZ
(식 중,
LZ는 (1-3C)알킬렌이고;
WZ는 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 시아노, 히드록시, (1-4C)알콕시, C(O)Rxa, COORxa, C(O)NRxaRxb 또는 NRxaRxb이고, 여기서 Rxa 및 Rxb는 각각 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택됨);
(38) R2는 하기에 나타낸 화학식 A의 기임:
[화학식 A]
(식 중,
Xa는 N이고;
Xb는 CH 또는 CCl로부터 선택되고;
R6은 클로로 또는 플루오로이고;
R7은 5원 또는 6원의 헤테로아릴 또는 4원 내지 10원의 헤테로시클릴로부터 선택되고; 각각의 R7은 (1-4C)알킬, 할로, 옥소, (1-4C)할로알킬, OH 또는 C(O)NRlRm로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환되고, 여기서 Rl 및 Rm은 각각 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R7은 하기 화학식의 기에 의해서 선택적으로 추가로 치환됨):
-LZ-WZ
(식 중,
LZ는 (1-2C)알킬렌이고;
WZ는 플루오로, (1-4C)할로알킬, 시아노, 히드록시 또는 (1-2C)알콕시임);
(39) R2는 하기에 나타낸 화학식 A의 기임:
[화학식 A]
(식 중,
Xa는 N이고;
Xb는 CH이고;
R6은 클로로 또는 플루오로이고;
R7은 (1-4C)알킬, 할로, 옥소, (1-4C)할로알킬, OH 또는 C(O)NRlRm으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 치환된 4원 내지 10원의 헤테로시클릴이고, 여기서 Rl 및 Rm은 각각 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R7은 하기 화학식의 기에 의해서 선택적으로 추가로 치환됨):
-LZ-WZ
(식 중,
LZ는 CH2이고;
WZ는 시아노, 히드록시 또는 메톡시임);
(40) R2는 하기에 나타낸 화학식 A의 기임:
[화학식 A]
(식 중,
Xa는 N이고;
Xb는 CH이고;
R6은 클로로 또는 플루오로이고;
R7은 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 피롤리딘일, 7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-(5H)-일, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]-옥탄일, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄일, 3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난일, 2-옥사-6-아자아다만탄일, 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄일, 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄일, 3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄일, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄일, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄일 및 3,3-디옥시도-3-티아-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄일로부터 선택되고, 각각은 (1-4C)알킬, 할로, 옥소, (1-4C)할로알킬, OH, 또는 C(O)NRlRm으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 치환되고, 여기서 Rl 및 Rm은 각각 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R7은 하기 화학식의 기에 의해서 선택적으로 추가로 치환됨):
-LZ-WZ
(식 중,
LZ는 CH2이고;
WZ는 시아노, 히드록시 또는 메톡시임);
(41) R2는 하기에 나타낸 화학식 A의 기임:
[화학식 A]
(식 중,
Xa는 N이고;
Xb는 CH이고;
R6은 클로로 또는 플루오로;
R7은 피페리딘일, 피페라진일, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]-옥탄일, 3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난일, 2-옥사-6-아자아다만탄일, 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄일, 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄일 및 3,3-디옥시도-3-티아-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄일로부터 선택되고, 각각은 메틸, 플루오로, 옥소, OH 및 CH2OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 치환됨);
(42) R7은 수소임;
(43) R7은 고리 질소를 통해서 화학식 I의 화합물의 나머지에 연결되고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 제2 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4원 내지 10원의 질소-함유 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 헤테로시클릴 고리는 (1-4C)알킬, 할로, 옥소, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시알킬, 시아노, C(O)NRlRm, NRlRm 또는 ORl로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되고, 여기서 Rl 및 Rm은 각각 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-6C)시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Z3은 하기 화학식의 기에 의해서 선택적으로 추가로 치환됨:
-LZ-WZ
(식 중,
LZ는 (1-2C)알킬 또는 옥소로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환된 (1-5C)알킬렌이고;
WZ는 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 시아노, 히드록시, (1-4C)알콕시, C(O)Rxa, COORxa, C(O)NRxaRxb 또는 NRxaRxb이고, 여기서 Rxa 및 Rxb는 각각 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택됨);
(44) R7은 고리 질소를 통해서 화학식 I의 화합물의 나머지에 연결되고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 제2 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 7 내지 10원의 질소-함유 바이시클릭 헤테로시클릴 기이고, 여기서 헤테로시클릴 기는 (1-4C)알킬, 할로, 옥소, (1-4C)할로알킬, 히드록시, C(O)NRlRm, NRlRm 또는 ORl로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 독립적으로 치환되고, 여기서 Rl 및 Rm은 각각 수소 및 (1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택됨;
(45) R7은 하기 헤테로시클릴 기 중 하나로부터 선택됨:
(식 중, 헤테로시클릴 고리는 (1-4C)알킬, 할로, 옥소, (1-4C)할로알킬, 히드록시, C(O)NRlRm, NRlRm 또는 ORl로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환되고, 여기서 Rl 및 Rm은 각각 수소 및 (1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 헤테로시클릴 고리는 CH2CN, CH2OH 또는 CH2OMe에 의해서 선택적으로 추가로 치환됨);
(46) R7은 하기 헤테로시클릴 고리 중 하나로부터 선택됨:
(식 중, 헤테로시클릴 고리는 메틸, 플루오로, 옥소, OH 및 CH2OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환됨).
(47) R30은 (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (1-4C)할로알킬 또는 시아노로부터 선택되고, 여기서 각각의 (1-4C)알킬 및/또는 (3-6C)시클로알킬 치환체는 (1-4C)알킬, 시클로프로필, 히드록시, (1-2C)알콕시, NRuRv 또는 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 추가로 치환되고, Ru 및 Rv는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택됨;
(48) R30은 (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (1-4C)할로알킬, 또는 시아노로부터 선택되고, 여기서 각각의 (1-4C)알킬 및/또는 (3-6C)시클로알킬 치환체는 (1-4C)알킬, 시클로프로필, 히드록시, (1-2C)알콕시 또는 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 추가로 치환됨;
(49) R30은 (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (1-4C)할로알킬 또는 시아노로부터 선택되고, 여기서 각각의 (1-4C)알킬 및/또는 (3-6C)시클로알킬 치환체는 (1-4C)알킬, 히드록시, (1-2C)알콕시 또는 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 추가로 치환됨;
(50) R30은 (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬 또는 (1-4C)플루오로알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 (1-4C)알킬 및/또는 (3-6C)시클로알킬 치환체는 히드록시, (1-2C)알콕시 또는 플루오로로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 추가로 치환됨;
(51) R30은 (1-4C)알킬 또는 (3-4C)시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 (1-4C)알킬 및/또는 (3-4C)시클로알킬 치환체는 하나 이상의 플루오로 기에 의해서 선택적으로 추가로 치환됨;
(52) R30은 (1-4C)알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸) 또는 시클로프로필임;
(53) R30은 시클로프로필임;
(54) R31은 수소, (1-4C)알킬, 시아노, (1-4C)할로알킬 또는 하기 화학식의 기로부터 선택됨:
Y5-L5-Z5
(식 중,
Y5는 존재하지 않거나 또는 C(O)O 또는 C(O)N(Rw)로부터 선택되고, 여기서 Rw는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
L5는 존재하지 않거나 또는 (1-2C)알킬렌이고;
Z5는 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고; 여기서 Z5는 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알콕시, NH2, 시아노, 니트로 또는 히드록시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환됨);
(55) R31은 수소, (1-4C)알킬, 시아노, (1-4C)할로알킬 또는 하기 화학식의 기로부터 선택됨:
Y5-L5-Z5
(식 중,
Y5는 존재하지 않거나 또는 C(O)N(Rw)이고, 여기서 Rw는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
L5는 존재하지 않거나 또는 (1-2C)알킬렌이고;
Z5는 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고; 여기서 Z5는 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알콕시, NH2, 시아노, 니트로 또는 히드록시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환됨);
(56) R31은 수소, (1-4C)알킬, 시아노, (1-4C)할로알킬 또는 하기 화학식의 기로부터 선택됨:
Y5-L5-Z5
(식 중,
Y5는 존재하지 않거나 또는 C(O)N(Rw)이고, 여기서 Rw는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
L5는 존재하지 않거나 또는 (1-2C)알킬렌이고;
Z5는 수소, (1-6C)알킬, 시클로프로필 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고; 여기서 Z5는 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알콕시, NH2, 시아노, 니트로 또는 히드록시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환됨);
(57) R31은 수소, (1-4C)알킬, (1-4C)할로알킬 또는 하기 화학식의 기로부터 선택됨:
Y5-L5-Z5
(식 중,
Y5는 존재하지 않거나 또는 C(O)N(Rw)이고, 여기서 Rw는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
L5는 존재하지 않거나 또는 (1-2C)알킬렌이고;
Z5는 (1-6C)알킬 또는 시클로프로필이고; 여기서 Z5는 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)알콕시 또는 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환됨);
(58) R31은 수소, 메틸, CF3, CH2OCH3 또는 C(O)NHCH3로부터 선택됨;
(59) R31은 수소임;
(60) R30 및 R31은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 4원 내지 6원의 카르보시클릭 고리를 형성하도록 연결됨;
(61) R30 및 R31은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 4원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성하도록 연결됨;
(62) 고리 A는, 치환기 R30 및 R31에 더하여, 옥소, (1-2C)알킬, 시클로프로필, 스피로-시클로프로필, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알콕시, 아미노, 시아노 또는 히드록시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환된 7원의 헤테로시클릭 고리임;
(63) 고리 A는 치환기 R30 및 R31에 더하여, 옥소, (1-2C)알킬, 시클로프로필, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알콕시, 아미노, 시아노, 니트로 또는 히드록시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환된 7원의 헤테로시클릭 고리임;
(64) 고리 A는 치환기 R30 및 R31에 더하여, 옥소, (1-2C)알킬, 시클로프로필, 플루오로, (1-2C)플루오로알킬, (1-2C)알콕시 또는 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환된 7원의 헤테로시클릭 고리임.
적합하게는, 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 고리이다.
적합하게는 아릴 기는 페닐이다.
적합하게는, X1은 상기 단락 (1) 내지 (9) 중 임의의 하나에 기재된 바와 같다. 가장 적합하게는, X1은 상기 단락 (9)에 기재된 바와 같다.
적합하게는, X2는 상기 단락 (10) 내지 (12) 중 임의의 하나에 기재된 바와 같다. 가장 적합하게는, X2는 상기 단락 (12)에 기재된 바와 같다.
적합하게는, R1은 상기 단락 (13) 내지 (24) 중 임의의 하나에 기재된 바와 같다. 가장 적합하게는, R1은 상기 단락 (20) 내지 (24) 중 임의의 하나에 기재된 바 같다.
적합하게는, R2는 상기 단락 (25) 내지 (41)에 기재된 바와 같다. 보다 적합하게는, R2는 상기 단락 (29) 내지 (41) 중 임의의 하나에 기재된 바와 같다. 가장 적합하게는, R2는 상기 단락 (35) 내지 (36) 또는 상기 단락 (40) 내지 (41) 중 임의의 하나에 기재된 바와 같다.
적합하게는, R7은 상기 단락 (42) 내지 (46) 중 임의의 하나에 기재된 바와 같다. 가장 적합하게는, R30은 상기 단락 (46)에 기재된 바와 같다.
적합하게는, R30은 상기 단락 (47) 내지 (53), 또는 (60) 내지 (61) 중 임의의 하나에 기재된 바와 같다. 가장 적합하게는, R30은 상기 단락 (53)에 기재된 바와 같다.
적합하게는, R31은 상기 단락 (54) 내지 (61) 중 임의의 하나에 기재된 바와 같다. 가장 적합하게는, R31은 상기 단락 (59)에 기재된 바와 같다.
적합하게는, 고리 A는 상기 단락 (62) 내지 (64) 중 임의의 하나에 기재된 바와 같다. 가장 적합하게는, 고리 A는 상기 단락 (64)에 기재된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 특정 기에서, X2는 CH이고, 즉, 화합물은 하기에 나타낸 구조식 Ia(화학식 I의 하위 정의) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및/또는 용매화물을 갖는다:
[화학식 Ia]
(식 중 X1, R1, R2, R30, R31 및 고리 A 각각은 상기에 정의된 바와 같음).
화학식 Ia의 화합물의 구현예에서:
X1은 상기 단락 (1) 내지 (9) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R1은 상기 단락 (13) 내지 (24) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (25) 내지 (41) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R30은 상기 단락 (47) 내지 (53) 또는 (60) 내지 (61) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R31은 상기 단락 (54) 내지 (61) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
고리 A는 상기 단락 (62) 내지 (64) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같다.
화학식 Ia의 화합물의 또 다른 구현예에서:
X1은 상기 단락 (9)에 정의된 바와 같고;
R1은 상기 단락 (20) 내지 (24)에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (35) 내지 (36) 또는 단락 (40) 내지 (41)에 정의된 바와 같고;
R30은 상기 단락 (53)에 정의된 바와 같고;
R31은 상기 단락 (59)에 정의된 바와 같고;
고리 A는 상기 단락 (64)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 특정한 기에서, X1 및 X2는 CH이고, 즉, 화합물은 하기에 나타낸 구조식 Ib(화학식 I의 하위 정의) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및/또는 용매화물을 갖는다:
[화학식 Ib]
(식 중, R1, R2, R30, R31 및 고리 A 각각은 상기 본 명세서에 정의된 바와 같음).
화학식 Ib의 화합물의 구현예에서:
R1은 상기 단락 (13) 내지 (24) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (25) 내지 (41) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R30은 상기 단락 (47) 내지 (53) 또는 (60) 내지 (61) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R31은 상기 단락 (54) 내지 (61) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
고리 A는 상기 단락 (62) 내지 (64) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같다.
화학식 Ib의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R1은 상기 단락 (20) 내지 (24)에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (35) 내지 (36) 또는 단락 (40) 내지 (41)에 정의된 바와 같고;
R30은 상기 단락 (53)에 정의된 바와 같고;
R31은 상기 단락 (59)에 정의된 바와 같고;
고리 A는 상기 단락 (64)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 특정한 기에서, X1, X2 및 Xa는 CH이고, R2는 하기에 정의된 바와 같고, 즉, 화합물은 하기에 나타낸 구조식 Ic1(화학식 I의 하위 정의), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및/또는 용매화물을 갖는다:
[화학식 Ic1]
(식 중, R1, R6, R7, Xb, R30, R31 및 고리 A 각각은 상기 본 명세서에 정의된 바와 같음).
화학식 Ic1의 화합물의 구현예에서:
R1은 상기 단락 (13) 내지 (24) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R6은 상기 단락 (25) 내지 (36) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R7은 상기 단락 (25) 내지 (36) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
Xb는 상기 단락 (25) 내지 (36) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R30은 상기 단락 (47) 내지 (53) 또는 (60) 내지 (61) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R31은 상기 단락 (54) 내지 (61)중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
고리 A는 상기 단락 (62) 내지 (64)중 임의의 하나에 정의된 바와 같다.
화학식 Ic1의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R1은 상기 단락 (20) 내지 (24)에 정의된 바와 같고;
R6은 상기 단락 (36)에 정의된 바와 같고;
R7은 상기 단락 (36)에 정의된 바와 같고;
Xb는 상기 단락 (36)에 정의된 바와 같고;
R30은 상기 단락 (53)에 정의된 바와 같고;
R31은 상기 단락 (59)에 정의된 바와 같고;
고리 A는 상기 단락 (64)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 특정한 기에서, X1 및 X2는 CH이고, Xa는 N이고, R2는 하기에 정의된 바와 같고, 즉, 화합물은 하기에 나타낸 구조식 Ic2(화학식 I의 하위 정의), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및/또는 용매화물을 갖는다:
[화학식 Ic2]
(식 중, R1, R6, R7, Xb, R30, R31 및 고리 A 각각은 상기 본 명세서에 정의된 바와 같음).
화학식 Ic2의 화합물의 구현예에서:
R1은 상기 단락 (13) 내지 (24) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R6은 상기 단락 (25) 내지 (33) 및 (37) 내지 (41) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R7은 상기 단락 (25) 내지 (33) 및 (37) 내지 (46) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
Xb는 상기 단락 (25) 내지 (33) 및 (37) 내지 (41) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R30은 상기 단락 (47) 내지 (53) 또는 (60) 내지 (61) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R31은 상기 단락 (54) 내지 (61) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
고리 A는 상기 단락 (61) 내지 (64) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같다.
화학식 Ic2의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R1은 상기 단락 (20) 내지 (24)에 정의된 바와 같고;
R6은 상기 단락 (41)에 정의된 바와 같고;
R7은 상기 단락 (46)에 정의된 바와 같고;
Xb는 상기 단락 (41)에 정의된 바와 같고;
R30은 상기 단락 (53)에 정의된 바와 같고;
R31은 상기 단락 (59)에 정의된 바와 같고;
고리 A는 상기 단락 (64)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 특정한 기에서, 화합물은 하기에 나타낸 구조식 Id, Ie, If 또는 Ig(화학식 I의 하위 정의), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및/또는 용매화물을 갖는다:
[화학식 Id]
[화학식 Ie]
[화학식 If]
[화학식 Ig]
(식 중, X1, X2, R1, R2, R30 및 R31 각각은 상기 본 명세서에 정의된 바와 같고, X3은 CH2, O, S, SO2 또는 NH이고, R40, R41, R50 및 R51은 수소, (1-2C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알콕시, (1-4C)알콕시알킬, (1-2C)아미노알킬, NH2, 시아노, 니트로, OH, C(O)ORz1, C(O)N(Rz2)Rz1 NRz2C(O)Rz1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rz1 및 Rz2는 각각 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R40과 R41, 및/또는 R50과 R51은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3원 내지 6원의 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하도록 연결됨).
화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If 및/또는 화학식 Ig의 화합물의 구현예에서:
X1은 상기 단락 (1) 내지 (9) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X2는 상기 단락 (10) 내지 (12)중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X3은 O 또는 S이고;
R1은 상기 단락 (13) 내지 (24) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (25) 내지 (41) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R30은 상기 단락 (47) 내지 (53) 또는 (60) 내지 (61) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R31은 상기 단락 (54) 내지 (61) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R40, R41, R50 및 R51은 수소, (1-2C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알콕시, (1-4C)알콕시알킬, (1-2C)아미노알킬, NH2, 시아노, 니트로, OH, C(O)ORz1, C(O)N(Rz2)Rz1, NRz2C(O)Rz1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rz1 및 Rz2는 각각 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R40과 R41, 및/또는 R50과 R51은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3원 내지 6원의 카르보시클릭 고리를 형성하도록 연결된다.
화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If 및/또는 화학식 Ig의 화합물의 또 다른 구현예에서:
X1은 상기 단락 (9)에 정의된 바와 같고;
X2는 상기 단락 (12)에 정의된 바와 같고;
X3은 O 또는 S이고;
R1은 상기 단락 (22)에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (41)에 정의된 바와 같고;
R30은 상기 단락 (53)에 정의된 바와 같고;
R31은 상기 단락 (59)에 정의된 바와 같고;
R40, R41 및 R50은 수소, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
R51은 수소이거나; 또는
R40과 R41, 및/또는 R50과 R51은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 시클로프로필 고리를 형성하도록 연결된다.
본 발명의 화합물의 특정한 기에서, 화합물은 하기에 나타낸 구조식 Ih, Ij, Ik 또는 Im(화학식 I의 하위 정의), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및/또는 용매화물을 갖는다:
[화학식 Ih]
[화학식 Ij]
[화학식 Ik]
[화학식 Im]
(식 중, R1, R2, R30 및 R31은 상기 본 명세서에 정의된 바와 같고, X3은 CH2, O, S, SO2 또는 NH로부터 선택되고, R40, R41, R50 및 R51은 수소, (1-2C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알콕시, (1-4C)알콕시알킬, (1-2C)아미노알킬, NH2, 시아노, 니트로, OH, C(O)ORz1, C(O)N(Rz2)Rz1, NRz2C(O)Rz1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rz1 및 Rz2는 각각 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R40과 R41, 및/또는 R50과 R51은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3원 내지 6원의 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하도록 연결됨).
화학식 Ih, Ij, Ik 및/또는 Im의 화합물의 구현예에서:
R1은 상기 단락 (13) 내지 (24) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (25) 내지 (41) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R30은 상기 단락 (47) 내지 (53) 또는 (60) 내지 (61) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R31은 상기 단락 (54) 내지 (61) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X3은 O 또는 S이고;
R40, R41, R50 및 R51은 수소, (1-2C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알콕시, (1-4C)알콕시알킬, (1-2C)아미노알킬, NH2, 시아노, 니트로, OH, C(O)ORz1, C(O)N(Rz2)Rz1, NRz2C(O)Rz1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rz1 및 Rz2는 각각 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R40과 R41, 및/또는 R50과 R51은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3원 내지 6원의 카르보시클릭 고리를 형성하도록 연결된다.
화학식 Ih, Ij, Ik 및/또는 Im의 화합물 또 다른 구현예에서:
R1은 상기 단락 (22)에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (41)에 정의된 바와 같고;
R30은 상기 단락 (53)에 정의된 바와 같고;
R31은 상기 단락 (59)에 정의된 바와 같고;
X3은 O 또는 S이고;
R40, R41 및 R50은 수소, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
R51은 수소이거나; 또는
R40과 R41, 및/또는 R50과 R51은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 시클로프로필 고리를 형성하도록 연결된다.
본 발명의 화합물의 특정한 기에서, 화합물은 하기에 나타낸 구조식 In, Io, Ip 또는 Iq(화학식 I의 하위 정의), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및/또는 용매화물을 갖는다:
[화학식 In]
[화학식 Io]
[화학식 Ip]
[화학식 1q]
(식 중, R1, R6, R7, Xb, R30 및 R31 각각은 상기 본 명세서에 정의된 바와 같고, X3은 CH2, O, S, SO2 또는 NH로부터 선택되고, R40, R41, R50 및 R51은 수소, (1-2C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알콕시, (1-4C)알콕시알킬, (1-2C)아미노알킬, NH2, 시아노, 니트로, OH, C(O)ORz1, C(O)N(Rz2)Rz1, NRz2C(O)Rz1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rz1 및 Rz2는 각각 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R40과 R41, 및/또는 R50과 R51은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3원 내지 6원의 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하도록 연결됨).
화학식 In, Io, Ip 및/또는 Iq의 화합물 구현예에서:
R1은 상기 단락 (13) 내지 (24) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R6은 상기 단락 (25) 내지 (36) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R7은 상기 단락 (25) 내지 (36) 또는 (42) 내지 (46) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
Xb는 상기 단락 (25) 내지 (36) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R30은 상기 단락 (47) 내지 (53) 또는 (60) 내지 (61) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R31은 상기 단락 (54) 내지 (61) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X3은 O 또는 S로부터 선택되고;
R40, R41, R50 및 R51은 수소, (1-2C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알콕시, (1-4C)알콕시알킬, (1-2C)아미노알킬, NH2, 시아노, 니트로, OH, C(O)ORz1, C(O)N(Rz2)Rz1, NRz2C(O)Rz1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rz1 및 Rz2는 각각 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R40과 R41, 및/또는 R50과 R51은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3원 내지 6원의 카르보시클릭 고리를 형성하도록 연결된다.
화학식 In, Io, Ip 및/또는 Iq의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R1은 상기 단락 (22)에 정의된 바와 같고;
R6은 상기 단락 (36)에 정의된 바와 같고;
R7은 상기 단락 (36)에 정의된 바와 같고;
Xb는 상기 단락 (36)에 정의된 바와 같고;
R30은 상기 단락 (53)에 정의된 바와 같고;
R31은 상기 단락 (59)에 정의된 바와 같고;
X3은 O 또는 S이고;
R40, R41 및 R50은 수소, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
R51은 수소이거나; 또는
R40과 R41, 및/또는 R50과 R51은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 시클로프로필 고리를 형성하도록 연결된다.
본 발명의 화합물의 특정한 기에서, 화합물은 하기에 나타낸 구조식 Is 또는 It(화학식 I의 하위 정의), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및/또는 용매화물을 갖는다:
[화학식 Is]
[화학식 It]
(여기서 R1, R6, R7, R30 및 R31 각각은 상기 본 명세서에 정의된 바와 같고, X3은 CH2, O, S, SO2 또는 NH로부터 선택되고, R40, R41 및 R50은 수소, (1-2C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알콕시, (1-4C)알콕시알킬, (1-2C)아미노알킬, NH2, 시아노, 니트로, OH, C(O)ORz1, C(O)N(Rz2)Rz1 NRz2C(O)Rz1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rz1 및 Rz2는 각각 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R40과 R41은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3원 내지 6원의 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하도록 연결됨).
화학식 Is 또는 It의 화합물의 구현예에서:
R1은 상기 단락 (13) 내지 (24) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R6은 클로로, 플루오로 또는 시아노로부터 선택되고;
R7은 상기 단락 (25) 내지 (33) 및 (37) 내지 (46) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R30은 상기 단락 (47) 내지 (53) 또는 (60) 내지 (61) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R31은 상기 단락 (54) 내지 (61) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X3은 O 또는 S로부터 선택되고;
R40, R41 및 R50은 수소, (1-2C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알콕시, (1-4C)알콕시알킬, (1-2C)아미노알킬, NH2, 시아노, 니트로, OH, C(O)ORz1, C(O)N(Rz2)Rz1, NRz2C(O)Rz1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Rz1 및 Rz2는 각각 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R40과 R41은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3원 내지 6원의 카르보시클릭 고리를 형성하도록 연결된다.
화학식 Is 또는 It의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R1은 상기 단락 (24)에 정의된 바와 같고;
R6은 클로로, 플루오로 또는 시아노로부터 선택되고;
R7은 상기 단락 (46)에 정의된 바와 같고;
R30은 상기 단락 (53)에 정의된 바와 같고;
R31은 상기 단락 (59)에 정의된 바와 같고;
X3은 O 또는 S로부터 선택되고;
R40, R41 및 R50은 수소, (1-2C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로 또는 히드록시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R40과 R41은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 시클로프로필 고리를 형성하도록 연결된다.
본 발명의 화합물의 특정한 기에서, 화합물은 하기에 나타낸 구조식 Id 내지 It 중 임의의 것, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및/또는 용매화물을 갖고, 여기서 R40 및 R41은 수소 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된다.
추가 구현예에서, 화합물은 상기에 나타낸 구조식 Id 내지 It 중 임의의 것, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및/또는 용매화물을 갖고, 여기서 R40 및 R41은 둘 다 플루오로이다.
추가 구현예에서, 화합물은 상기에 나타낸 구조식 Id 내지 It 중 임의의 것 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및/또는 용매화물을 갖고, 여기서 R40 및 R41은 수소 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되고, R30은 시클로프로필이다.
추가 구현예에서, 화합물은 상기에 나타낸 구조식 Id 내지 It 중 임의의 것, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및/또는 용매화물을 갖고, 여기서 R40 및 R41은 수소 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되고, R30은 시클로프로필이고, R31은 수소이다.
추가 구현예에서, 화합물은 상기에 나타낸 구조식 Id 내지 It 중 임의의 것, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및/또는 용매화물을 갖고, 여기서 R40 및 R41은 둘 다 플루오로이고, R30은 시클로프로필이다.
추가 구현예에서, 화합물은 상기에 나타낸 구조식 Id 내지 It 중 임의의 것, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및/또는 용매화물을 갖고, 여기서 R40 및 R41은 둘 다 플루오로이고, R30은 시클로프로필이고, R31은 수소이다.
본 발명의 화합물의 특정한 기에서, 화합물은 하기에 나타낸 구조식 Iu 또는 Iv(화학식 I의 하위 정의), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및/또는 용매화물을 갖는다:
[화학식 Iu]
[화학식 Iv]
(식 중, X1, R1, R2 및 R30 및 R50은 각각 상기 본 명세서에 정의된 바와 같음).
화학식 Iu 또는 화학식 Iv의 화합물의 구현예에서:
X1은 상기 단락 (1) 내지 (9) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R1은 상기 단락 (13) 내지 (24) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (25) 내지 (41) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R30은 상기 단락 (47) 내지 (53) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R50은 수소, (1-2C)알킬, (3-6C)시클로알킬 또는 할로임).
화학식 Iu 또는 Iv의 화합물의 또 다른 구현예에서:
X1은 상기 단락 (7)에 정의된 바와 같고;
R1은 상기 단락 (22)에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (41)에 정의된 바와 같고;
R30은 상기 단락 (53)에 정의된 바와 같고;
R50은 수소이다.
본 발명의 화합물의 특정한 기에서, 화합물은 하기에 나타낸 구조식 Iw 또는 Ix(화학식 I의 하위 정의), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및/또는 용매화물이다:
[화학식 Iw]
[화학식 Ix]
(식 중, X1, R1, R6, R7 및 R30은 각각 상기 본 명세서에 정의된 바와 같고, X3은 CH2, O, S, SO2 또는 NH로부터 선택됨).
화학식 Iw 또는 Ix의 화합물의 구현예에서:
X1은 상기 단락 (1) 내지 (9) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R1은 상기 단락 (13) 내지 (24) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R6은 클로로, 플루오로 또는 시아노로부터 선택되고;
R7은 상기 단락 (25) 내지 (33) 및 (37) 내지 (46)중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
R30은 상기 단락 (47) 내지 (53) 중 임의의 하나에 정의된 바와 같고;
X3은 O 또는 S로부터 선택된다.
화학식 Iw 또는 Ix의 화합물의 또 다른 구현예에서:
X1은 상기 단락 (7)에 정의된 바와 같고;
R1은 상기 단락 (22)에 정의된 바와 같고;
R6은 클로로이고;
R7은 상기 단락 (46)에 정의된 바와 같고;
R30은 상기 단락 (53)에 정의된 바와 같고;
X3은 O이다.
본 발명의 특정 화합물은 본 출원에 예시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 중 임의의 것, 및 특히 하기 중 임의의 것을 포함한다:
(S)-2-클로로-4-((2,7-디메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
(R)-2-클로로-4-((2,7-디메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-((2-에틸-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
(R)-2-클로로-4-((2-시클로프로필-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
(S)-2-클로로-4-((2-시클로프로필-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-((2,2,7-트리메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-((2-(메톡시메틸)-2,7-디메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-((2,3,3,7-테트라메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-((2',7'-디메틸-6'-옥소-1',2',6',7'-테트라히드로-4'H-스피로[시클로프로판-1,3'-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린]-10'-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-(((2S,4S)-2,4,7-트리메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-((2,6-디메틸-5-옥소-2,3,5,6-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[2,3-c]퀴놀린-9-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-((2-에틸-6-메틸-5-옥소-2,3,5,6-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[2,3-c]퀴놀린-9-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-((2-시클로프로필-6-메틸-5-옥소-2,3,5,6-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[2,3-c]퀴놀린-9-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-((2-시클로부틸-6-메틸-5-옥소-2,3,5,6-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[2,3-c]퀴놀린-9-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-((7'-메틸-6'-옥소-3',4,4',5,6',7'-헥사히드로-1'H,2H-스피로[푸란-3,2'-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린]-10'-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-((2-(디플루오로메틸)-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-((2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴 ;
(R)-2-시클로프로필-10-((5,6-디클로로-2-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)아미노)-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-2-클로로-4-((2-시클로프로필-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]티아제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
(S)-6-클로로-5-시아노-4-((2,7-디메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)피콜린산;
(R)-6-클로로-5-시아노-4-((2-시클로프로필-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)피콜린산;
(S)-6-(아제티딘-1-카르보닐)-2-클로로-4-((2,7-디메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
(R)-2-클로로-4-((2-시클로프로필-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)-6-(3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-카르보닐)니코티노니트릴;
(S)-10-((2,3-디클로로피리딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-2-시클로프로필-10-((2,3-디클로로피리딘-4-일)아미노)-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
10-((5-클로로-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(메톡시메틸)-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-1-(5-클로로-4-((2,7-디메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)피리미딘-2-일)-N,N-디메틸피페리딘-4-카르복사미드;
(S)-10-((5-클로로-2-((3R,5S)-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
10'-((5-클로로-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-7'-메틸-3',4,4',5-테트라히드로-1'H,2H-스피로[푸란-3,2'-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린]-6'(7'H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-(2,2,6,6-테트라메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((1R,5S,7S)-7-히드록시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((2-(2-옥사-6-아자아다만탄-6-일)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-(시클로프로필메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c][1,8]나프티리딘-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c][1,8]나프티리딘-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((1R,5S,7S)-7-히드록시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-2-클로로-4-((2,7-디메틸-5,6-디옥소-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
(S)-2-클로로-4-((2-시클로프로필-7-메틸-5,6-디옥소-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-((2-시클로프로필-7-메틸-5,6-디옥소-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-((2,3,7-트리메틸-5,6-디옥소-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
(S)-10-((5-클로로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온;
(S)-10-((5-클로로-2-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온;
(2S)-10-((2-(8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온;
(S)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온;
(S)-1-(5-클로로-4-((2,7-디메틸-5,6-디옥소-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-10-일)아미노)피리미딘-2-일)-N,N-디메틸피페리딘-4-카르복사미드;
(S)-10-((5-클로로-2-(2-메틸-1-옥소-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온;
(2S)-10-((5-클로로-2-(3,3-디플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온;
(S)-10-((5-클로로-2-((3R,5S)-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온;
(2S)-10-((2-(3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온;
(S)-10-((5-클로로-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온;
(2S)-10-((2-(8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온;
(S)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온;
(S)-10-((5-클로로-2-((3R,5S)-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온;
(S)-1-(5-클로로-4-((2-시클로프로필-7-메틸-5,6-디옥소-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-10-일)아미노)피리미딘-2-일)-N,N-디메틸피페리딘-4-카르복사미드;
(S)-10-((5-클로로-2-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온;
10-((5-클로로-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온;
rac-(2S,3R)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2,3,7-트리메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온;
rac-(2S,3S)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2,3,7-트리메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온;
(S)-2-클로로-4-((2,7-디메틸-6-옥소-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
(S)-2-클로로-4-((2-시클로프로필-7-메틸-6-옥소-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-((2,6-디메틸-5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-9-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-((2,6-디메틸-5-옥소-2,3,5,6-테트라히드로-1H-[1,4]티아지노[2,3-c]퀴놀린-9-일)아미노)니코티노니트릴;
(S)-2-클로로-4-((2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
10-((5-클로로-2-((1R,5S,7s)-7-히드록시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((1R,5S,7R)-7-히드록시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((1R,5S,7S)-7-히드록시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c][1,8]나프티리딘-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((1R,5S,7S)-7-히드록시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]티아제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]티아제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-(2-(메틸아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((1R,3R,5S)-3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-(3,3-디옥시도-3-티아-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-(3-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((3R,5S)-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((3S,4R,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((R)-4,4-디플루오로-3-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((S)-4,4-디플루오로-3-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((R)-4,4-디플루오로-3-히드록시피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((S)-4,4-디플루오로-3-히드록시피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((S)-4,4-디플루오로-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((R)-4,4-디플루오로-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-2-클로로-4-((2-시클로프로필-7-메틸-5,5-디옥시도-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]티아제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
(R)-10-((5-클로로-2-((1R,5S,7S)-7-히드록시-7-메틸-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((3R,5S)-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((R)-4,4-디플루오로-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((S)-4,4-디플루오로-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((R)-2-메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((S)-2-메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-(3,3-디옥시도-3-티아-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((R)-4,4-디플루오로-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
2-클로로-4-((2,7-디메틸-5,6-디옥소-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-[1,4]디아제피노[6,5-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
(S)-10-((5-클로로-2-(4-히드록시-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((3R,5S)-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((1S,5R)-3-메틸-2-옥소-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((1R,5S)-3-메틸-2-옥소-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(1R,5S,7S)-9-(5-클로로-4-(((S)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)피리미딘-2-일)-N,N-디메틸-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-카르복사미드;
(1R,5S,7R)-9-(5-클로로-4-(((S)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)피리미딘-2-일)-N,N-디메틸-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-카르복사미드;
(S)-10-((3-클로로피리딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-3-(4-(5-클로로-4-((2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로판니트릴;
(S)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-10-((5-플루오로-2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(2S)-10-((5-클로로-2-(3-메틸-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온; 또는
(S)-10-((5-클로로-2-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온.
본 발명의 추가 화합물은 본 출원에 예시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 중 임의의 것, 및 특히 하기 중 임의의 것을 포함한다:
(R)-2-클로로-4-((2-시클로프로필-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-((2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
(R)-2-클로로-4-((2-시클로프로필-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]티아제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
(R)-2-클로로-4-((2-시클로프로필-7-메틸-5,5-디옥시도-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]티아제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
(S)-2-클로로-4-((2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
(S)-6-클로로-5-시아노-4-((2,7-디메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)피콜린산;
(R)-6-클로로-5-시아노-4-((2-시클로프로필-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)피콜린산;
(R)-2-클로로-4-((2-시클로프로필-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)-6-(3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-카르보닐)니코티노니트릴;
(S)-10-((3-클로로피리딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-(2,2,6,6-테트라메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((1R,5S,7S)-7-히드록시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((2-(2-옥사-6-아자아다만탄-6-일)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-(시클로프로필메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c][1,8]나프티리딘-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((1R,5S,7S)-7-히드록시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-2-클로로-4-((2,7-디메틸-5,6-디옥소-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
10-((5-클로로-2-((1R,5S,7s)-7-히드록시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((1R,5S,7S)-7-히드록시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c][1,8]나프티리딘-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((1R,5S,7R)-7-히드록시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((3R,5S)-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((1R,3R,5S)-3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((1R,5S,7S)-7-히드록시-7-메틸-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-(3-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-(3,3-디옥시도-3-티아-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((3R,5S)-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((R)-4,4-디플루오로-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((S)-4,4-디플루오로-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온
(S)-10-((5-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((R)-2-메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((S)-2-메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-(3,3-디옥시도-3-티아-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((R)-4,4-디플루오로-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((R)-4,4-디플루오로-3-히드록시피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((S)-4,4-디플루오로-3-히드록시피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-(4-히드록시-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((1S,5R)-3-메틸-2-옥소-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((1R,5S)-3-메틸-2-옥소-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(1R,5S,7S)-9-(5-클로로-4-(((S)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)피리미딘-2-일)-N,N-디메틸-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-카르복사미드;
(1R,5S,7R)-9-(5-클로로-4-(((S)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)피리미딘-2-일)-N,N-디메틸-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-카르복사미드;
(S)-10-((5-클로로-2-((3R,5S)-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-3-(4-(5-클로로-4-((2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로판니트릴;
(S)-10-((5-클로로-2-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(2S)-10-((5-클로로-2-(3-메틸-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-10-((5-플루오로-2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((1R,5S,7S)-7-히드록시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]티아제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((R)-4,4-디플루오로-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((S)-4,4-디플루오로-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온; 또는
(R)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-(2-(메틸아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온.
본 발명의 추가 화합물은 본 출원에 예시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 중 임의의 것, 및 특히 하기 중 임의의 것을 포함한다:
2-클로로-4-((2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
(R)-2-클로로-4-((2-시클로프로필-7-메틸-5,5-디옥시도-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]티아제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
(S)-2-클로로-4-((2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
(R)-6-클로로-5-시아노-4-((2-시클로프로필-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)피콜린산;
(R)-10-((5-클로로-2-((1R,5S,7S)-7-히드록시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
10-((5-클로로-2-((1R,5S,7s)-7-히드록시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((1R,5S,7S)-7-히드록시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c][1,8]나프티리딘-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((1R,5S,7R)-7-히드록시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((3R,5S)-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((R)-4,4-디플루오로-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((S)-4,4-디플루오로-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((R)-2-메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((S)-2-메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-(3,3-디옥시도-3-티아-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((R)-4,4-디플루오로-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-(4-히드록시-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((1S,5R)-3-메틸-2-옥소-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((1R,5S)-3-메틸-2-옥소-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(1R,5S,7S)-9-(5-클로로-4-(((S)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)피리미딘-2-일)-N,N-디메틸-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-카르복사미드;
(1R,5S,7R)-9-(5-클로로-4-(((S)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)피리미딘-2-일)-N,N-디메틸-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-카르복사미드;
(S)-10-((5-클로로-2-((3R,5S)-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-3-(4-(5-클로로-4-((2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로판니트릴;
(S)-10-((5-클로로-2-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(2S)-10-((5-클로로-2-(3-메틸-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-10-((5-플루오로-2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온; 또는
(R)-10-((5-클로로-2-((1R,5S,7S)-7-히드록시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]티아제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온.
본 발명의 추가 화합물은 본 출원에 예시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 중 임의의 것, 및 특히 하기 중 임의의 것을 포함한다:
(S)-2-클로로-4-((2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
(R)-10-((5-클로로-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c][1,8]나프티리딘-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((1R,5S,7R)-7-히드록시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((R)-4,4-디플루오로-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((S)-4,4-디플루오로-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-(3,3-디옥시도-3-티아-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((3R,5S)-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온; 또는
(R)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온.
화학식 I 또는 하위-화학식 Ia 내지 하위-화학식 Ix의 화합물을 구성하는 다양한 작용기 및 치환체는 전형적으로 화학식 I의 화합물의 분자량이 1000을 초과하지 않도록 선택된다. 보다 통상적으로는, 상기 화합물의 분자량은 900 미만, 예컨대, 800 미만, 또는 750 미만, 또는 700 미만, 또는 650 미만일 것이다. 보다 바람직하게는, 분자량은 600 미만, 예컨대, 550 이하이다.
본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염은, 예컨대, 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산-부가 염, 예를들어, 예컨대, 무기 또는 유기 산, 예컨대, 염산, 브롬화수소, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 시트르산, 메탄 설포네이트 또는 말레산과의 산-부가 염이다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염은, 알칼리 금속 염, 예컨대, 소듐 또는 포타슘 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대, 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 약제학적으로 허용 가능한 양이온을 생성하는 유기 염기, 예컨대, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이다.
동일한 분자식을 갖지만 이의 원자의 결합의 특성 또는 순서, 또는 공간에서 이의 원자의 배열이 다른 화합물은 "이성질체"라고 지칭한다. 공간에서 이의 원자의 배열이 다른 이성질체를 "입체이성질체"라고 한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 "부분입체이성질체"라고 하고, 서로 겹쳐지지 않는 거울상 입체이성질체를 "거울상 이성질체"라고 한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 이는, 예컨대, 4개의 상이한 기에 결합하며 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 이의 비대칭 중심의 절대적 배열(configuration)을 특징으로 할 수 있으며, Cahn 및 Prelog의 R-및 S-시퀀싱 규칙에 의해 기술되거나, 분자가 우회전성 또는 좌회전성(즉, 각각(+) 또는 (-)-이성질체와 같이)과 같이 편광된 빛의 면을 회전시키는 방식으로 기술된다. 키랄 화합물은 개별적인 거울상 이성질체로서 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 이성질체를 함유하는 혼합물을 "라세미체 혼합물"이라고 한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다; 이러한 화합물은 따라서 개별적인 (R)- 또는 (S)-입체이성질체로서 또는 이들의 혼합물로서 생산될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서 특정 화합물의 설명 또는 명칭은 개별적인 거울상 이성질체 및 이의 혼합물, 이의 라세미체 또는 다른것들 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학의 결정 및 입체이성질체의 분리에 대한 방법이 당업계에 잘-공지되어 있으며(문헌[Chapter 4 of "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001]의 논의 참조), 예컨대, 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성에 의해, 또는 라세미 형태의 분해에 의한 것이다. 본 발명의 일부 화합물은 기하 이성질체 중심(E- 및 Z-이성질체)을 가질 수 있다. 본 발명은 항증식 활성을 갖는 모든 광학, 부분입체이성질체, 및 기하 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 동위원소 치환을 포함하는 본 명세서에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 포함한다. 예를 들어, H는 1H, 2H(D), 및 3H(T)를 포함하여 임의의 동위원소 형태일 수 있고; C는 12C, 13C, 및 14C를 포함하여 임의의 동위원소 형태일 수 있고; O는 16O 및 18O를 포함하여 임의의 동위원소 형태일 수 있다.
화학식 I 또는 하위 구조식 Ia 내지 하위 구조식 Ix의 특정 화합물은 용매화 및 비용매화된 형태, 예컨대, 수화된 형태로 존재할 수 있음이 또한 이해되어야 한다. 본 발명은 항증식 활성을 갖는 모든 이와 같은 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 I 또는 하위 구조식 Ia 내지 하위 구조식 Ix의 특정 화합물은 다형성을 나타낼 수 있고, 본 발명은 항증식 활성을 갖는 이와 같은 모든 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 I 또는 하위 구조식 Ia 내지 하위 구조식 Ix의 화합물은 다수의 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 화학식 I 또는 하위 구조식 Ia 내지 하위 구조식 Ix의 화합물에 대한 언급은 모든 이러한 형태를 포함한다. 의심을 피하기 위해, 화합물이 다수의 호변이성질체 형태 중 하나로 존재할 수 있는 경우, 그리고 단 하나가 특이적으로 기술되거나 도시된 경우, 모든 다른 것들은 그럼에도 불구하고 화학식 I 또는 하위 구조식 Ia 내지 하위 구조식 Ij에 포함된다. 호변이성질체 형태의 예는 케토-, 엔올- 및 엔올레이트-형태, 예컨대, 다음의 호변이성 쌍을 포함한다: 케토/엔올(아래 도시됨), 이민/엔아민, 아미드/이미노 알코올, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 테오케톤/엔에티올, 및 니트로/아시-니트로.
아민 작용을 함유하는 화학식 I 또는 하위 구조식 Ia 내지 하위 구조식 Ix의 화합물은 또한 N-옥시드를 형성할 수 있다. 본 명세서에서 아민 작용을 함유하는 화학식 I 또는 하위 구조식 Ia 내지 하위 구조식 Ix의 화합물에 대한 지칭은 또한 N-옥시드를 포함한다. 화합물이 일부 아민 작용을 함유하는 경우, 하나 이상의 질소 원자는 산화되어 N-옥시드를 형성할 수 있다. N-옥시드의 특정 예는 3차 아민의 N-옥시드 또는 질소-함유 헤테로사이클의 질소 원자이다. N-옥시드는 상응하는 아민을 산화제, 예컨대, 과산화수소 또는 과-산(예컨대, 퍼옥시카복실산)으로 처리함으로써 형성될 수 있고, 예컨대, 문헌 [Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages]을 참조하기 바라다. 보다 특히, N-옥시드는, 예컨대, 불활성 용매, 예컨대, 디클로로메탄 중에서 아민 화합물을 m-클로로퍼옥시 벤조산(mCPBA)으로 반응시키는 문헌 [L. W. Deady(Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)]의 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I 및 하위 구조식 Ia 내지 하위 구조식 Ix의 화합물은 인간 또는 동물의 체내에서 분해되어 본 발명의 화합물을 방출하는 전구-약물 형태로 투여될 수 있다. 전구-약물은 본 발명의 화합물의 물리적 특성 및/또는 약물동태학적 특성을 변경시키기 위해 사용될 수 있다. 전구-약물은 본 발명의 화합물이 특성-변형 기가 부착될 수 있는 적합한 기 또는 치환체를 함유하는 경우 형성될 수 있다. 전구-약물의 예는 화학식 I 또는 하위 구조식 Ia 내지 하위 구조식 Ix의 화합물에서 카르복시 기 또는 히드록시 기에서 형성될 수 있는 생체내에서 절단 가능한 에스테르 유도체, 및 화학식 I 또는 하위 구조식 Ia 내지 하위 구조식 Ix의 화합물의 카르복시 기 또는 아미노 기에서 형성될 수 있는 생체내에서 절단 가능한 아미드 유도체를 포함한다.
따라서, 본 발명은 유기 합성에 의해 제조 가능한 경우, 및 인간 또는 동물의 체내에서 이의 전구-약물의 절단에 의해 제조 가능한 경우, 본 명세서에서 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 하위 구조식 Ia 내지 하위 구조식 Ix의 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 유기 합성 방법에 의해 생산된 화학식 I 및 하위 구조식 Ia 내지 하위 구조식 Ix의 화합물, 및 또한 인간 또는 동물의 체내에서 전구 화합물의 대사에 의해 생산되는 화합물을 포함하며, 즉, 화학식 I 또는 하위 구조식 Ia 내지 하위 구조식 Ix의 화합물은 합성적으로-생산되는 화합물 또는 대사적으로 생산되는 화합물일 수 있다.
화학식 I 또는 하위 구조식 Ia 내지 하위 구조식 Ix의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 전구-약물은 바람직하지 않은 약리학적 활성이 없고 과도한 독성이 없는, 인간 또는 동물의 체내에 투여하기에 적합한 것으로 합리적인 의학적 판단에 기초한 것이다.
다양한 형태의 전구-약물이, 예컨대, 다음의 문헌에 기술되어 있다:-
카르복시 기를 갖는 화학식 I 또는 하위 구조식 Ia 내지 하위 구조식 Ix의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 전구-약물은, 예컨대, 생체내에서 절단 가능한 이의 에스테르이다. 카르복시 기를 함유하는 화학식 I 또는 하위 구조식 Ia 내지 하위 구조식 Ix의 화합물의 생체내에서 절단 가능한 에스테르는, 예컨대, 인간 또는 동물의 체내에서 절단되어 모(parent) 산을 생성하는 약제학적으로 허용 가능한 에스테르이다. 카르복시에 대한 적합한 약제학적으로 허용 가능한 에스테르는 (1-6C)알킬 에스테르, 예컨대, 메틸, 에틸 및 tert-부틸, (1-6C)알콕시메틸 에스테르, 예컨대, 메톡시메틸 에스테르, (1-6C)알칸오일옥시메틸 에스테르, 예컨대, 피발로일옥시메틸 에스테르, 3-프탈리딜 에스테르, (3-8C)사이클로알킬카르보닐옥시-(1-6C)알킬 에스테르, 예컨대, 사이클로펜틸카르보닐옥시메틸 및 1-사이클로헥실카르보닐옥시에틸 에스테르, 2-옥소-1,3-디옥솔레닐메틸 에스테르, 예컨대, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸 에스테르 및 (1-6C)알콕시카르보닐옥시-(1-6C)알킬 에스테르, 예컨대, 메톡시카르보닐옥시메틸 및 1-메톡시카르보닐옥시에틸 에스테르를 포함한다.
히드록시 기를 포함하는 화학식 I 또는 하위 구조식 Ia 내지 하위 구조식 Ix의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 전구-약물은, 예를 들어 생체내에서 절단 가능한 이의 에스테르 또는 에테르이다. 히드록시 기를 함유하는 화학식 I 또는 하위 구조식 Ia 내지 하위 구조식 Ix의 화합물의 생체내에서 절단 가능한 에스테르 또는 에테르는, 예를 들어 인간 또는 동물의 체내에서 절단되어 모 히드록시 화합물을 생성하는 약제학적으로 허용 가능한 에스테르 또는 에테르이다. 히드록시 기에 대한 적합한 약제학적으로 허용 가능한 에스테르 형성 기는, 무기 에스테르, 예컨대, 포스페이트 에스테르(포스포아미드 사이클 에스테르 포함)를 포함한다. 히드록시 기에 대한 추가의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 에스테르 형성 기는 (1-10C)알칸오일 기, 예컨대, 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸 기, (1-10C)알콕시카르보닐 기, 예컨대, 에톡시카르보닐, N,N--(1-6C)2카바모일, 2-디알킬아미노아세틸 및 2-카르복시아세틸 기를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 기 상의 고리 치환체의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(1-4C)알킬)피페라진-1-일메틸을 포함한다. 히드록시 기에 대한 적합한 약제학적으로 허용 가능한 에테르 형성 기는 α-아실옥시알킬 기, 예컨대, 아세톡시메틸 및 피발로일옥시메틸 기를 포함한다.
카르복시 기를 포함하는 화학식 I 또는 하위 구조식 Ia 내지 하위 구조식 Ix의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 전구-약물은, 예를 들어 생체내에서 절단 가능한 이의 아미드, 예를 들어 아민, 예컨대, 암모니아, (1-4C)알킬아민, 예컨대, 메틸아민, ([(1-4C)알킬]2아민, 예컨대, 디메틸아민, N-에틸-N-메틸아민 또는 디에틸아민, (1-4C)알콕시-(2-4C)알킬아민, 예컨대, 2-메톡시에틸아민, 페닐-(1-4C)알킬아민, 예컨대, 벤질아민 및 아미노산, 예컨대, 글리신 또는 이의 에스테르로 형성된 아미드이다.
아미노 기를 포함하는 화학식 I 또는 하위 구조식 Ia 내지 하위 구조식 Ix의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 전구-약물은, 예를 들어 생체내에서 절단 가능한 이의 아미드 유도체이다. 아미노 기로부터의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 아미드는, 예를 들어 (1-10C)알칸오일 기, 예컨대, 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸 기로 형성된 아미드를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 기 상의 고리 치환체의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(1-4C)알킬)피페라진-1-일메틸을 포함한다.
화학식 I 또는 하위 구조식 Ia 내지 하위 구조식 Ix의 화합물의 생체내 효능은 화학식 I 또는 하위 구조식 Ia 내지 하위 구조식 Ix의 화합물을 투여한 후 인간 또는 동물의 체내에서 형성되는 하나 이상의 대사물질에 의해 부분적으로 작용될 수 있다. 전술한 바와 같이, 화학식 I 또는 하위 구조식 Ia 내지 하위 구조식 Ix의 화합물의 생체내 효능은 또한 전구 화합물(전구-약물)의 대사에 의해 작용될 수 있다.
본 발명은 선택적인, 바람직한 또는 적합한 형태에 의해 또는 특정 구현예의 관점에서 다른 방식으로 본 명세서에 정의된 바와 같은 임의의 화합물 또는 화합물의 특정 기에 관한 것이지만, 본 발명은 또한 상기 선택적인, 바람직한 또는 적합한 형태 또는 특정 구현예를 특이적으로 제외한 임의의 화합물 또는 화합물의 특정 기에 관한 것일 수 있다.
적절하게는, 본 발명은 본 명세서에 정의된 바와 같은 생물학적 활성을 갖지 않는 임의의 개별적인 화합물을 제외한다. 하기 화합물을 실시예 섹션에 기재된 HTRF 검정으로 시험하였지만, 그것은 2.50 μM 초과의 IC50을 값을 가졌기 때문에 목적하는 활성을 나타내지 않았다:
(R)-2-시클로프로필-10-((2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
2-클로로-4-((2,4,4,7-테트라메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-((2,2,7-트리메틸-5,6-디옥소-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
(2S)-10-((2-(7-아세틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온;
2-클로로-4-((2-이소프로필-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-((2-(시클로프로필메틸)-6-메틸-5-옥소-2,3,5,6-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[2,3-c]퀴놀린-9-일)아미노)니코티노니트릴; 및
2-클로로-4-((2-시클로부틸-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 상기 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이되, 단, 화합물은 상기 단락에 열거된 화합물 중 하나는 아니다.
합성
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 임의의 적합한 기법으로 제조될 수 있다. 이러한 화합물의 특정 제조 방법이 첨부의 실시예에 추가로 기술되어 있다.
본 명세서에 기술된 합성 방법 및 출발 물질을 제조하는 데 사용된 임의의 언급된 합성 방법에 대한 기술에서, 용매, 반응 대기, 반응 온도, 실험 지속 기간 및 후처리 방법을 포함하여 모든 제안된 반응 조건은 당업자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
유기 합성 분야의 당업자는 분자의 다양한 부분에 존재하는 작용기가 사용되는 시약 및 반응 조건과 호환 가능해야 한다는 것을 이해할 것이다.
본 명세서에서 정의된 방법에서, 본 발명의 화합물의 합성 동안 또는 특정 출발 물질의 합성 동안, 바람직하지 않은 반응을 방지하기 위해 특정 치환 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있음을 이해할 것이다. 숙련된 화학자는 이러한 보호가 요구되는 경우, 그리고 이러한 보호 기가 어떻게 놓이고 나중에 제거될 수 있는 지를 인지할 것이다.
보호기의 예는 본 주제에 대한 다양한 일반적인 문헌 중 하나, 예를 들어 문헌['Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora Green(출판사: John Wiley & Sons)]을 참고하기 바란다. 보호기는 문제의 보호기의 제거에 적합한 문헌에 기술되어 있거나 숙련된 화학자에게 공지된 임의의 편리한 방법에 의해 제거될 수 있으며, 이러한 방법은 분자 내의 다른 곳에서 기를 최소한으로 방해하며 보호기를 제거하도록 선택된다.
따라서, 반응물이, 예를 들어 기, 예컨대, 아미노, 카르복시 또는 히드록시를 포함하는 경우, 본 명세서에 언급된 반응물 중 일부에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
예시로서, 아미노 또는 알킬아미노 기에 대한 적합한 보호기는, 예를 들어 아실 기, 예를 들어 알칸오일 기, 예컨대, 아세틸, 알콕시카르보닐 기, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐 기, 아릴메톡시카르보닐 기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일 기, 예를 들어 벤조일이다. 위의 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 필수적으로 다르다. 따라서, 예를 들어 아실 기, 예컨대, 알칸오일 또는 알콕시카르보닐 기 또는 아로일 기는, 예를 들어, 적합한 염기, 예컨대, 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 리튬 또는 소듐 히드록시드로 가수분해하여 제거될 수 있다. 대안적으로, 아실 기, 예컨대, tert-부톡시카르보닐 기는, 예를 들어 적합한 산, 예컨대, 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 제거될 수 있고, 아릴메톡시카르보닐 기, 예컨대, 벤질옥시카르보닐 기는, 예를 들어 촉매, 예컨대, 탄소-상-팔라듐 상에서 수소화에 의해 또는 루이스 산, 예를 들어 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)의 처리에 의해 제거될 수 있다. 1차 아미노 기의 적합한 다른 보호기는, 예를 들어 알킬아민, 예를 들어 디메틸아미노프로필 아민, 또는 히드라진으로 처리하여 제거될 수 있는 프탈로일 기이다.
히드록시 기의 적합한 보호기는, 예를 들어 아실 기, 예를 들어 알칸오일 기, 예컨대, 아세틸, 아로일 기, 예를 들어 벤조일, 또는 아릴메틸 기, 예를 들어 벤질이다. 위의 보호기의 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 필수적으로 달라질 것이다. 따라서, 예를 들어 아실 기, 예컨대, 알칸오일 또는 아로일 기는, 예를 들어 적합한 염기, 예컨대, 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 리튬, 소듐 히드록시드 또는 암모니아로 가수분해하여 제거될 수 있다. 대안적으로, 아릴메틸 기, 예컨대, 벤질 기는, 예를 들어 촉매, 예컨대, 탄소-상-팔라듐 상에서 수소화함으로서 제거될 수 있다.
카르복시 기에 대한 적합한 보호기는, 예를 들어 에스테르화 기, 예를 들어, 예를 들어 염기, 예컨대, 소듐 히드록시드로 가수분해하여 제거될 수 있는 메틸 또는 에틸 기, 또는 예를 들어, 예를 들어 산, 예를 들어, 유기 산, 예컨대, 트리플루오로아세트산으로 처리하여 제거될 수 있는 t-부틸 기, 또는 예를 들어, 예를 들어 촉매, 예컨대, 탄소-상-팔라듐 상에서 수소화하여 제거될 수 있는 벤질 기이다.
수지가 또한 보호기로 사용될 수 있다.
화학식 I 또는 하위-화학식 Ia 내지 하위-화학식 Ix의 화합물의 합성에 사용되는 방법은 X1, X2, R1, R2, R30, R31, 고리 A의 성질 및 이와 관련된 임의의 치환기에 따라 달라질 것이다. 이들의 제조를 위한 적합한 방법이 첨부의 실시예에 추가로 기술되어 있다.
화학식 I 또는 하위-화학식 Ia 내지 하위-화학식 Ix의 화합물이 본 명세서에 정의된 방법 중 임의의 하나에 의해서 합성되면, 방법은 이어서 하기 추가 단계를 추가로 포함할 수 있다:
(i) 존재하는 임의의 보호 기를 제거하는 단계;
(ii) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또 다른 화합물로 전환시키는 단계;
(iii) 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 형성하는 단계; 및/또는
(iv) 이의 전구 약물을 형성하는 단계.
상기 (ii)의 예는, 화학식 I의 화합물을 합성하고, 이어서 X1, X2, R1, R2, R30, R31, 고리 A의 기 중 하나 이상을 추가로 반응시켜 기의 특성을 변화시키고, 화학식 I의 대안적인 화합물을 제공할 수 있는 경우이다.
화학식 I 또는 하위-화학식 Ia 내지 하위-화학식 Ix의 생성된 화합물을 단리하고, 당업계에 널리 공지된 기술을 사용하여 정제할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 일반 합성 경로(반응식 1 내지 반응식 10b)에 의해서 합성될 수 있고, 이의 예는 실시예에 보다 상세하게 기재되어 있다.
[반응식 1]
식 중, Y는 할로겐, 예컨대, Cl, Br, I 또는 적합한 대안, 예컨대, OTf, SOMe 또는 SO2Me이고, R3은 H 또는 포르밀이고, R1, R2, R30, R31, X1, X2 및 고리 A는 상기에 정의된 것으로부터 선택된 적합한 기이다.
방향족 아민 II과 아릴 할라이드 또는 등가의 R2-Y를 반응시켜 반응식 1에 도시된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 형성하는 것은, 종래의 또는 마이크로웨이브 가열을 사용하여, 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대, NMP, DMA, DMF 또는 아세토니트릴 중에서 승온(예를 들어, 60℃ 내지 180℃)에서 수행될 수 있다. 반응은 염기(예컨대, 트리에틸아민 또는 DIPEA)의 존재 하에서 또는 염기 없이 수행된다. 대안적인 반응 조건은 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대, 톨루엔 또는 톨루엔와 DMF 또는 NMP의 혼합물을 사용하여 승온에서 염기, 예컨대, 탄산세슘의 존재 하에서, 적합한 리간드, 예컨대, Xantphos와 조합된 전이 금속 촉매, 예컨대, Pd2(dba)3의 사용을 포함한다. Y가 SOMe 또는 SO2Me인 경우, 대안적인 반응 조건은 적절한 용매, 예컨대, 트리플루오로에탄올을 사용하여 승온(예를 들어, 70℃)에서 산, 예컨대, TFA를 사용하는 것을 포함한다. R3이 포르밀이고, Y가 SO2Me인 경우, 대안적인 반응 조건은 적절한 용매, 예컨대, THF를 사용하여 승온(예를 들어, 60℃)에서 염기, 예컨대, NaH를 사용하는 것을 포함한다.
화합물 II는 반응식 2 및 3에 기재된 것과 같은 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 당업자에게 일반적으로 공지된 방법에 의해서 화학식 I의 또 다른 화합물로 전환될 수 있다.
[반응식 2a]
식 중, W는 NO2, 또는 할로겐, 예컨대, Cl, Br, I 또는 적절한 대안, 예컨대, OTf이고, R1, R30, R31, X1, X2, 고리 A는 상기에 정의된 것으로부터 선택된 적절한 기이다.
니트로 화합물 III(W=NO2)에서 아미노 화합물 II로의 환원은 당업자에게 널리 공지된 다수의 방법에 의해서 수행될 수 있다. 수소화는 종래의 가열 또는 마이크로웨이브 가열을 사용하여 주변 온도 또는 승온(예컨대, 40℃ 내지 80℃)에서 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대, 에탄올, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 에탄올/NMP 중에서 금속 촉매, 예컨대, 종종 탄소 상의 팔라듐의 형태의 팔라듐의 존재 하에서 수행될 수 있다. 이러한 반응은 수소 분위기 하에서, 또는 대안적으로 시약, 예컨대, 포름산암모늄 또는 트리에틸실란을 사용한 "이동 수소화(transfer hydrogenation)"에 의해서 수행된다. 대안적인 방법은 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대, 에탄올 및 트리플루오로에탄올 중에서, 승온, 예컨대, 120℃에서 종래의 또는 마이크로웨이브 가열을 사용하여 염화주석(II)을 사용한다. 다른 접근법, 예컨대, 철 또는 아연 금속 매개된 환원이 당업계에 공지되어 있다.
할로 화합물(예를 들어, W=Cl)의 방향족 아민 (II)으로의 아민화는 당업계에 널리 공지된 방법에 의해서 수행될 수 있다. 예를 들어, 금속 공급원 및 리간드를 사용한 금속 촉매화 아민화를 사용할 수 있다. 이러한 반응 유형에 대한 조건은 문헌에 공지되어 있고, 문헌[Shen et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1371]에 기재된 바와 같이 팔라듐 아세테이트 및 벤조페논 이민의 사용을 포함한다. 반응은 전형적으로 승온에서 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대, 1,2-디메톡시에탄 중에서 염기, 예컨대, 소듐 tert-부톡시드를 사용하여 수행된다. 이민 중간체의 가수분해는 산, 예컨대, HCl의 첨가와 함께 rt에서 원-팟 절차로 수행될 수 있다. 방향족 아민 II은 또한 종래의 또는 마이크로웨이브 가열을 사용하여, 승온(예컨대, 140℃)에서 적합한 용매, 예컨대, NMP 중에서 (예를 들어, 수산화암모늄 용액으로부터의) 암모니아와의 반응에 의해서 아릴 할라이드(예를 들어, W=Br)로부터 형성될 수 있다. 이들 반응은 전형적으로 금속 촉매, 예컨대, 산화구리 (I)를 사용하여 촉매화된다.
화합물 III은 반응식 4a~c , 7a~7b, 8 및 9에 도시된 바와 같은 것을 비롯한 방법에 의해서 제조할 수 있다.
반응식 2b
식 중, R1, R30, R31, X1, X2, 고리 A는 상기에 정의된 것으로부터 선택된 적절한 기이다.
포름아미드 화합물 II-d의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 이것은 주변 온도에서 적합한 용매, 예컨대, 디클로로메탄 중에서 페닐 포르메이트의 존재 하에서 수행될 수 있다.
화합물 II는 반응식 2a 및 반응식 3에 도시된 것을 비롯한 방법에 의해서 제조될 수 있다.
반응식 3
식 중, R1, R30, R31, X1, X2는 상기에 정의된 것으로부터 선택된 적절한 기이다. Z는 적절하게 치환된 메틸렌 기(-CR40R41-), 예를 들어 (-CH2-) 또는 (-CH(Me)-)이다.
아닐린 화합물 II-c은 화합물 II-b의 환원에 의해서 제조할 수 있다. 이 반응은 당업계에 공지된 다양한 환원제, 예컨대, 소듐 보로히드리드를 사용하여 적절한 용매, 예컨대, THF 중에서 저온(예컨대, 0℃)에서 수행될 수 있다. 다양한 첨가제, 예컨대, 루이스산(예를 들어, 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트)을 사용할 수 있다.
화합물 II-b는 반응식 2에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 4a
식 중, W는 상기에 정의된 바와 같고, Y는 할로겐, 예컨대, Br 또는 I이고, R1, R30, R31, X1, X2 및 Z는 적합하게 치환된 (1-2C)알킬렌 기, 예를 들어 (-CH2-), (-CH2CH2-), (-CF2CH2) 또는 (-CH(Me)CH2-)이다.
사이클화된 화합물 III-a는 할로겐화된 화합물 IV의 분자내 사이클화에 의해서 제조할 수 있다. 이 반응은 적절한 용매, 예컨대, DMSO, DMF, 1,2-디클로로에탄(DCE), 1,2-디메톡시에탄(DME) 또는 THF 중에서 (바람직하게는 THF 중에서) 염기(예를 들어, 칼륨 tert-부톡시드 또는 리튬 tert-부톡시드(바람직하게는 리튬 tert-부톡시드))의 존재 하에서 승온에서(예컨대, 60℃) 수행될 수 있다. 대안적인 반응 조건은 승온에서, 적절한 용매(예컨대, NMP)를 사용하여 염기(예컨대, 탄산세슘)의 존재 하에서 적절한 리간드(예컨대, 1,10-페난트롤린)와 조합된 전이 금속 촉매(예컨대, 아이오딘화구리 (I))의 사용을 포함한다.
할로겐화된 화합물 IV은 반응식 5에 도시된 바와 같이 제조하였다.
반응식 4b
식 중, V는 할로겐, 예컨대, Cl, Br, I 또는 적절한 대안, 예컨대, OTs이고, R2는 적절한 보호기, 예컨대, 아세테이트이고, Y는 할로겐, 예컨대, Br 또는 I이고, R1, R30, R31, X1, X2는 상기에 정의된 것으로부터 선택된 적절한 기이고, Z는 상기에 정의된 바와 같은 적합하게 치환된 링커이다.
설피드 화합물 III-e의 설폰 화합물 III-i로의 산화는 당업계에 널리 공지된 다수의 방법에 의해서 수행될 수 있다. 예를 들어, 산화는 적절한 산화제, 예컨대, mCPBA를 사용하여 적합한 용매 또는 용매의 혼합물, 예컨대, 디클로로메탄/아세토니트릴 중에서, 저온(예컨대, 0℃), 또는 주변 온도에서 수행될 수 있다. 화합물 III-e는 퀴놀리논 (X)의 3-위치에서 IX-a의 티올 탈보호, 그 다음 Y의 동일계 치환에 의해서 형성될 수 있다. 이러한 변형에 적절한 조건은 주변 온도에서 적합한 용매(예컨대, 메탄올) 중에서의 첨가제(예컨대, 수산화나트륨)의 사용을 포함한다. 보호된 티올 IX-a는 이탈기 V의 치환으로부터 형성될 수 있다. 이러한 변형에 적절한 조건은 적합한 용매(예컨대, DMF) 중에서 승온(예컨대, 50℃)의 사용을 포함한다. 다양한 첨가제(예컨대, 아이오딘화나트륨)가 또한 사용될 수 있다. 알킬화제 VIII-a를 상응하는 알코올 IV로부터 형성할 수 있다. 알코올의 활성화에 대한 다양한 조건은 당업계에 공지되어 있고; 적절한 방법은 주변 온도에서 피리딘 중의 토실 클로라이드로의 토실화를 포함한다. 화합물 IV는 반응식 5에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 4c
식 중, W는 상기에 정의된 바와 같고, Y는 할로겐, 예컨대, Cl, Br, I 또는 적절한 대안, 예컨대, OTs이고, R1, R30, R31, X1, X2는 상기에 정의된 것으로부터 선택된 적절한 기이고, R4는 (1-2C)알킬, 시클로프로필, 또는 (1-2C)할로알킬이고, Z는 이미 정의된 바와 같은 적합하게 치환된 링커이다.
니트로 화합물 VIII-b의 중간체 방향족 아민 XI으로의 환원은 당업계에 널리 공지된 다수의 방법에 의해서 수행될 수 있다. 수소화는 종래의 가열 또는 마이크로웨이브 가열을 사용하여 주변 온도 또는 승온(예컨대, 60℃ 내지 75℃)에서 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대, 에탄올, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 에탄올/NMP 중에서 금속 촉매, 예컨대, 종종 탄소 상의 팔라듐의 형태의 팔라듐의 존재 하에서 수행될 수 있다. 이러한 반응은 수소 분위기 하에서, 또는 대안적으로 시약, 예컨대, 포름산암모늄 또는 트리에틸실란을 사용한 "이동 수소화"에 의해서 수행된다. 대안적인 방법은 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대, 에탄올 및 트리플루오로에탄올 중에서, 승온, 예컨대, 120℃에서 종래의 또는 마이크로웨이브 가열을 사용하여 염화주석(II)을 사용한다. 다른 접근법, 예컨대, 철 또는 아연 금속 매개된 환원이 당업계에 공지되어 있다. 화합물 III-f로의 동일계 사이클화는 주변 온도에서 첨가제(예컨대, DIPEA)의 첨가와 함께 또는 환원 단계 동안 자발적으로 일어날 수 있다. 니트로 화합물 VIII-b은 상응하는 알코올 V-b로부터 형성할 수 있다. 알코올의 활성화에 대한 다양한 조건은 당업계에 공지되어 있고; 적절한 방법은 적합한 염기(예컨대, 트리에틸아민)를 사용하여 주변 온도에서 DCM 중의 토실 클로라이드를 사용한 토실화를 포함한다. 다양한 첨가제(예컨대, DMAP)를 또한 사용할 수 있다. C3-질소의 추가 작용화를 당업계에 널리 공지된 다수의 방법에 의해서 수행하여 화합물 III-g를 제조할 수 있다.
화합물 V-b는 반응식 6b에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 5
식 중, W 는 상기에 정의된 바와 같고, Y는 할로겐, 예컨대, Br 또는 I이고, R1, R30, R31, X1, X2, 상기에 정의된 것으로부터 선택된 적절한 기 및 Z는 이미 정의된 바와 같은 적합하게 치환된 링커이다.
화합물 IV의 제조는 화합물 V-a의 할로겐화에 의해서 수행될 수 있다. 이러한 반응은 다양한 온도(예컨대, 0℃, rt 또는 60℃)에서 적절한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대, DCM, 메탄올/물 중에서 적합한 할로겐화 시약, 예컨대, N-브로모석신이미드 또는 아이오딘에 의해서 수행될 수 있다. 다양한 첨가제, 예컨대, 산(예를 들어, TFA)을 사용할 수 있다.
화합물 V-a을 반응식 6a에 도시된 바와 같이 제조하였다.
반응식 6a
식 중, Y는 할로겐, 예컨대, Cl, Br, I 또는 적절한 대안, 예컨대, OTf이고, R3은 작은 알킬, 예컨대, 메틸 또는 에틸이고, R1, R30, R31, X1, X2는 상기에 정의된 것으로부터 선택된 적절한 기이고, Z는 이미 정의된 바와 같은 적합하게 치환된 링커이다.
니트로 화합물 V은 아미노-알코올 (VII)과 할로-방향족 또는 등가물 VI-a의 반응에 의해서 제조할 수 있다. 이 반응은 승온(예컨대, 80℃ 내지 200℃)에서 적절한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대, NMP, NMP/THF 중에서 또는 용매로서 아민을 사용하여 수행될 수 있다. 다양한 첨가제, 예컨대, 염기(예를 들어, DIPEA, 트리에틸아민) 및 친핵성 촉매(예를 들어, DMAP)를 사용할 수 있다. 덜 친핵성이고, 더 입체 장애형인 아민의 경우, 대안적인 조건이 필요할 수 있다. 예를 들어, 금속 촉매화 아민화를 금속 공급원 및 리간드를 사용하여 수행할 수 있다. 이러한 반응 유형에 대한 조건은 문헌에 공지되어 있고, 문헌[Naik et al., J. Med. Chem. 2014, 57, 5419]에 기재된 바와 같은 팔라듐 아세테이트 및 BINAP의 사용을 포함한다. 반응은 전형적으로 다시 승온에서 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대, 톨루엔 중에서 염기, 예컨대, 탄산세슘을 사용하여 수행된다. 대안적으로, 에스테르 작용기 VI-b를 사용하여 할로겐 치환을 도울 수 있다. Y의 VII의 치환은 전형적으로 염기, 예컨대, DIPEA를 사용하여 적절한 용매, 예컨대, NMP, MeCN 또는 THF 중에서 승온(예컨대, 90℃ 내지 160℃)에서 수행된다. 에스테르 기의 제거는 공지된 방법에 의해서, 예컨대, 반응 혼합물에 염화리튬 또는 수산화나트륨을 추가하고 추가로 가열(예를 들어, 90℃ 내지 160℃)하여 수행될 수 있다. 마이크로웨이브 또는 종래의 가열을 상기 반응에 사용할 수 있다.
아미노-알코올 VII은 상업적인 공급원으로부터 입수하거나 또는 당업계에 공지된 방법에 의해서 제조하였다. 화합물 VI-a 및 화합물 VI-b는 반응식 10a-b에 도시된 바와 같이 제조하였다.
반응식 6b
식 중, W는 상기에 정의된 바와 같고, Y는 할로겐, 예컨대, Cl, Br, I 또는 적절한 대안, 예컨대, OTf이고, R1, R30, R31, X1, X2는 상기에 정의된 것으로부터 선택된 적절한 기이고, Z는 이미 정의된 바와 같은 적합하게 치환된 링커이다.
화합물 V-b는 아미노-알코올 (VII)과 할로-방향족 또는 등가물 VI-c의 반응에 의해서 제조할 수 있다. 이 반응은 적합한 염기(예컨대, DIPEA)의 사용과 함께 적절한 용매(예컨대, NMP) 중에서 승온(예컨대, 140℃)에서 수행될 수 있다. 아미노-알코올 (VII)은 상업적인 공급원으로부터 입수하거나 또는 당업계에 공지된 방법에 의해서 제조하였다. 화합물 VI-c를 반응식 10b에 도시된 바와 같이 제조하였다.
반응식 7a
식 중, Y는 할로겐, 예컨대, Cl, Br, I 또는 적절한 대안, 예컨대, OTf이고, R3은 작은 알킬, 예컨대, 메틸 또는 에틸이고, R1, R30, R31, X1, X2는 상기에 정의된 것으로부터 선택된 적절한 기이고, Z는 이미 정의된 바와 같은 적합하게 치환된 링커이다.
니트로 화합물 III-b은 아미노-알코올 (VII)과 화합물 VI-b의 반응에 의해서 제조할 수 있다. Y의 (VII)에 의한 치환은 승온(예컨대, 160℃)에서 적절한 용매, 예컨대, NMP 중에서, 전형적으로 염기, 예컨대, DIPEA를 사용하여 수행한다. 락톤 (III-b)로의 사이클화는 반응 혼합물에 첨가제, 예컨대, 염화리튬을 첨가하고, 추가로 가열함으로써(예를 들어, 160℃에서) 수행될 수 있다. 마이크로웨이브 또는 종래의 가열을 상기 반응을 위해서 사용할 수 있다. 이러한 절차는 화합물 III-b와 화합물 V-a의 혼합물을 형성할 수 있고, 이것을 표준 방법에 의해서 분리할 수 있다.
아미노-알코올 (VII)을 상업적인 공급원으로부터 입수하거나 또는 당업계에 공지된 방법에 의해서 제조하였다. 화합물 VI-b를 반응식 10b에 도시된 바와 같이 제조하였다.
반응식 7b
식 중, W는 상기에 정의된 바와 같고, Y는 할로겐, 예컨대, Cl, Br, I 또는 적절한 대안, 예컨대, OTf이고, R2는 적절한 보호기, 예컨대, Boc이고, R3은 작은 알킬, 예컨대, 메틸 또는 에틸이고, R4는 H, (1-2C)알킬, 시클로프로필, 또는 (2C)할로알킬이고, R1, R30, R31, X1, X2는 상기에 정의된 것으로부터 선택된 적절한 기이고, Z는 이미 정의된 바와 같은 적합하게 치환된 메틸렌 링커이다.
시클릭 락탐 화합물 III-h은 화합물 VI-b로부터 원-팟 절차로 제조할 수 있다. 화합물 V-d를 할로-방향족(또는 등가물)을 갖는 적합하게 보호된 디아민 (XII)과 에스테르 작용기 VI-b의 반응에 의해서 제조할 수 있다. Y의 디아민 (XII)에 의한 치환은 전형적으로 염기, 예컨대, DIPEA를 사용하여 적절한 용매, 예컨대, 아세토니트릴 중에서 승온(예컨대, 100℃)에서 수행한다. 승온(예컨대, 75℃)에서 산(예컨대, 디옥산 중의 HCl)의 첨가로 동일계 아민 탈보호를 달성할 수 있다. 이어서 승온(예컨대, 75℃)에서 과량의 염기(예컨대, DIPEA)를 첨가하여 사이클화를 달성할 수 있다.
적합하게 보호된 디아민 (XII)은 상업적인 공급원으로부터 입수하거나 또는 당업계에 공지된 방법에 의해서 제조하였다. 화합물 VI-b를 반응식 10b에 도시된 바와 같이 제조하였다.
반응식 7c
식 중, W는 상기에 정의된 바와 같고, Y는 할로겐, 예컨대, Cl, Br, I 또는 적절한 대안, 예컨대, OTf이고, R4는 적절한 보호기, 예컨대, Boc이고, R3은 작은 알킬, 예컨대, 메틸 또는 에틸이고, R1, R2, R30, R31, X1, X2는 상기에 정의된 것으로부터 선택된 적절한 기이고, Z는 이미 정의된 바와 같은 적합하게 치환된 메틸렌 링커이다.
시클릭 락탐 화합물 I-h에 대한 대안적인 경로를 반응식 7c에 도시한다. 할로-방향족 또는 등가물 VI-b의 사용과 함께 적합하게 보호된 디아민 (XII)의 반응에 의해서 화합물 III-j을 제조할 수 있다. Y의 디아민 (XII)에 의한 치환은 승온(예컨대, 100℃)에서 적절한 용매, 예컨대, THF 중에서, 전형적으로 염기, 예컨대, DIPEA를 사용하여 수행될 수 있다. III-j에서 II-j로의 전환은 반응식 2a에 이미 기재된 조건을 사용하여 수행될 수 있다. II-j에서 I-j로의 전환은 반응식 1에 이미 기재된 조건을 사용하여 수행될 수 있다. 시클릭 락탐 화합물 I-h의 전환은 화합물 I-j로부터 원-팟 절차로 수행될 수 있다. 아민 탈보호는 승온(예컨대, 70℃)에서 산(예컨대, 디옥산 중의 HCl)을 첨가하여 적절한 용매(예컨대, THF) 중에서 달성될 수 있다. 이어서, 승온(예컨대, 70℃)에서 염기(예컨대, 트리에틸아민)를 첨가하여 동일계 사이클화를 달성활 수 있다.
적합하게 보호된 디아민 (XII)은 상업적인 공급원으로부터 입수하거나 또는 당업계에 공지된 방법에 의해서 제조하였다. 화합물 VI-b는 반응식 10b에 도시된 바와 같이 제조하였다.
반응식 8
식 중, Y는 할로겐, 예컨대, Cl, Br, I 또는 적절한 대안, 예컨대, OTs이고, R1, R30, R31, X1, X2는 상기에 정의된 것으로부터 선택된 적절한 기이고, Z는 이미 기재된 바와 같은 적합하게 치환된 에틸렌 링커이다.
화합물 III-d는 퀴놀리논의 3-위치에서의 사이클화, 이탈기 Y의 치환에 의해서 형성될 수 있다. 이러한 변형에 적절한 조건은 염기(예컨대, DIPEA)의 사용과 함께 적합한 용매(예컨대, NMP) 중에서 승온(예컨대, 160℃)의 사용을 포함한다. 알킬화제 VIII-d를 상응하는 알코올 V-a로부터 형성할 수 있다. 알코올의 활성화를 위한 다양한 조건이 당업계에 공지되어 있고; 적절한 방법은 주변 온도에서 피리딘/DCM 중에서 토실 클로라이드로의 토실화를 포함한다. 화합물 V-a는 반응식 6a에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 9
식 중, Y2는 할로겐, 예컨대, Cl, Br, I 또는 적절한 대안, 예컨대, OTf이고, W는 상기에 정의된 바와 같고, R1, R30, R31, X1, X2, 고리 A는 상기에 정의된 것으로부터 선택된 적절한 기이다.
화합물 XIII에 R1 기를 도입하는 마지막 단계를 알킬화에 의해서 수행하여 화합물 III을 형성할 수 있다. 알킬화 조건은 당업계에 널리 공지되어 있고, 주변 온도 또는 승온(예를 들어, 80℃)에서 염기, 예컨대, 수소화나트륨, 또는 탄산세슘의 존재 하에서, 적합한 용매, 예컨대, DMF 중에서 알킬 할라이드 또는 등가물(R1-Y2), 예컨대, R1 = CH2cPr의 경우 브로모메틸 시클로프로판)의 사용을 포함한다. 알킬화는 산소 또는 질소에서 수행할 수 있고; 반응 조건의 선택은 선택성을 조절할 수 있고, 이들 위치이성질체는 전형적으로 공지된 방법을 사용하여 분리될 수 있다. 화합물 XIII은 반응식 4a~c 및 7a~b(식 중 R1 = H임)에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 공지된 방법에 의해서 화합물 III에 대한 추가 조작을 사용하여 R1을 개질할 수 있다.
반응식 10a
식 중, Y는 할로겐, 예컨대, Cl이고, R1, X1, X2는 상기에 정의된 것으로부터 선택된 적절한 기이다.
화합물 A-III에 대한 R1 기의 도입을 알킬화에 의해서 수행하여 화합물 VI-a를 형성할 수 있다. 알킬화 조건은 당업계에 널리 공지되어 있고, 주변 온도 또는 승온(예를 들어, 80℃)에서 염기, 예컨대, 수소화나트륨, 또는 탄산세슘의 존재 하에서 적합한 용매, 예컨대, DMF 중에서 알킬 할라이드 또는 등가물(R1-Y2, 예컨대, R1 = Me의 경우 아이오도메탄)를 사용하는 것을 포함한다. 알킬화는 산소 또는 질소에서 수행할 수 있고; 반응 조건의 선택이 선택성을 조절할 수 있고, 이들 위치이성질체는 전형적으로 공지된 방법을 사용하여 분리될 수 있다. 화합물 A-III은 상업적으로 입수 가능하거나, 문헌[van Oeveren et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 1527]에 제시된 것을 포함한 조건을 사용하여 화합물 A-II의 니트레이션과 같은 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다. 화합물 A-II은 상업적으로 입수 가능하거나 또는 문헌[Naik et al., J. Med. Chem. 2014, 57, 5419]에 제시된 것을 비롯한 조건을 사용하여 디할로 유도체 A-I의 가수분해와 같은 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다.
반응식 10b
식 중, W는 상기에 정의된 바와 같고, Y 및 Y3은 독립적으로 할로겐, 예컨대, F, Cl, Br, I 또는 적절한 대안, 예컨대, OTf 또는 OTs로부터 선택되고, Y2는 독립적으로 할로겐, 예컨대, Cl, Br, I 또는 적절한 대안, 예컨대, OTf 또는 OTs로부터 선택되고, R2 및 R3은 작은 알킬, 예컨대, 메틸 또는 에틸이고, R1, X1, X2는 상기에 정의된 것으로부터 선택된 적절한 기이다.
화합물 B-I에 R1 기를 도입하는 것을 알킬화에 의해서 수행하여 화합물 B-II를 형성할 수 있다. 알킬화 조건은 당업계에 널리 공지되어 있고, 주변 온도 또는 승온(예를 들어, 80℃)에서 염기, 예컨대, 수소화나트륨, 또는 탄산세슘의 존재 하에서 적합한 용매, 예컨대, DMF 중에서 알킬 할라이드 또는 등가물(R1-Y2, 예컨대, R1 = Me의 경우 아이오도메탄)를 사용하는 것을 포함한다. 알킬화는 산소 또는 질소에서 수행할 수 있고; 반응 조건의 선택이 선택성을 조절할 수 있고, 이들 위치이성질체는 전형적으로 공지된 방법을 사용하여 분리될 수 있다. 화합물 VI-b 및 VI-c는 문헌(Coppola et al., Synthesis 1981, 391; Stadlbauer et al., J. Het. Chem. 1998, 35, 627; Tomassoli et al., Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 1; Ohashi et al., Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 5496; Tomassoli et al., Monatsh. Chem. 2016, 147, 1069; Gaeta et al., WO 02/094203)에 기재된 방법과 유사하게 화합물 B-II로부터 출발하여 다단계 방법에 의해서 제조될 수 있다.
대안적으로, 화합물 C-I에 R1 기를 도입하는 것은 치환된 아민에 의해서 Y3 기를 대체하여 수행할 수 있다. SNAr 조건은 당업계에 널리 공지되어 있고, 주변 온도 또는 승온(예를 들어, 40℃)에서 적합한 용매, 예컨대, THF 중에서 치환된 아민(R1-NH2, 예컨대, R1 = Me의 경우 메틸아민)을 사용하는 것을 포함한다. 화합물 C-III은 화합물 C-II의 원-팟 아미드 결합 형성/사이클화에 의해서 형성될 수 있다. 이러한 변형에 적절한 조건은 염기(예컨대, 트리에틸아민) 및 적절한 아실화 시약(예를 들어, 에틸 3-클로로-3-옥소프로판오에이트)의 첨가와 함께 적합한 용매(예컨대, DCM) 중에서 승온(예컨대, 60℃)을 사용하는 것을 포함한다. 화합물 C-III은 널리 공지되고, 승온(예를 들어, 80℃)에서 POCl3를 사용하는 것을 포함하는 조건을 사용하여 상응하는 할라이드 VI-b로 전환될 수 있다.
생물학적 활성
본 명세서의 실시예 부분에 기술된 생물학적 검정을 사용하여 본 발명의 화합물의 약리학적 효과를 측정할 수 있다.
예상되는 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 약리학적 특성이 구조적 변화에 따라 다양하지만, 본 발명의 화합물은 실시예 부분에 기재된 HTRF 시험관내 검정, NanoBRET 세포 검정 및 일부 경우에 또한 SUDHL4 분해 검정에서 활성인 것으로 밝혀졌다.
일반적으로, 표 1의 실시예 화합물 데이터에 의해서 예시되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 2.5 μM 이하의 IC50을 나타내는데, 이것은 실시예 부분에 기재된 HTRF 검정에서 5.6 이상의 pIC50에 상응한다. 바람직한 본 발명의 화합물은 500 nM 이하의 IC50을 나타내는데, 이것은 6.3 이상의 pIC50에 상응하거나 또는 250 nM 이하의 IC50을 나타내는데, 이것은 6.6 이상의 pIC50에 상응한다. 보다 바람직한 본 발명의 화합물은 100 nM 이하의 IC50을 나타내는데, 이것은 7.0 이상의 pIC50에 상응한다. 본 발명의 가장 바람직한 화합물은 10 nM 이하의 IC50을 나타내는데, 이것은 8.0 이상의 pIC50에 상응한다.
실시예 부분에 본 명세서에 기재된 NanoBRET 세포 검정에서, 표 2의 실시예 화합물 데이터에 의해서 예시되는 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 전형적으로 5.0 이상(바람직하게는 6.0 이상)의 pIC50을 나타낸다. 본 발명의 가장 바람직한 화합물은 7.0 이상의 pIC50을 나타낸다.
실시예 부분에서 본 명세서에 기재된 SUDHL4 분해 검정에서, 표 3의 실시예 화합물 데이터에 제시된 바와 같이 화합물 I의 화합물은 또한 6.0 이상(바람직하게는 6.5 이상)의 pDC50을 나타낼 수 있다.
하기 데이터는 실시예를 위해서 제공되었다.
약제학적 조성물
본 발명의 추가 양태에 따르면, 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께, 본 명세서에서 앞서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구용에 적합한 형태(예컨대, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀전, 분산 가능한 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르제), 국소용에 적합한 형태(예컨대, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입(inhalation)에 의한 투여에 적합한 형태(예컨대, 미분된 분말 또는 액체 에어로졸), 흡기(insufflation)에 적합한 형태(예컨대, 미분된 분말) 또는 비경구적 투여에 적합한 형태(예컨대, 정맥, 피하, 근육내, 복강내 또는 근육내 투여를 위한 멸균된 수성 또는 유성 용액, 또는 직장 투여를 위한 좌약)일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 널리 공지된 전통적인 약학 부형제를 사용하여 전통적인 방법에 의해 수득될수 있다. 따라서, 경구용으로 의도된 조성물은, 예컨대, 하나 이상의 착색제, 감미제, 풍미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 유효량은 본 명세서에 언급된 증식성 질환의 치료 또는 예방에 충분한 양, 이의 진행을 늦추고/늦추거나 이러한 질환과 관련된 증상을 감소시키기에 충분한 양이다.
단일 투여 형태를 생성하기 위한 하나 이상의 부형제와 조합된 활성 성분의 양은 치료되는 개인 및 특정 투여 경로에 따라 필수적으로 달라질 것이다. 예컨대, 인간에 경구투여하기 위해 의도된 제형은 일반적으로 총 조성물의 약 5 중량% 내지 약 98 중량%로 변할 수 있는 적절하고 편리한 양의 부형제와 함께 배합된 0.5 mg 내지 0.5 g의 활성제(보다 적절하게는 0.5 mg 내지 100 mg, 예컨대, 1 mg 내지 30 mg)를 함유할 것이다.
화학식 I의 화합물의 치료적 또는 예방적 목적을 위한 투여량의 크기는 널리 알려진 의학적 원리에 따라 상태의 성질 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별, 및 투여 경로에 따라 자연적으로 달라질 것이다.
치료적 또는 예방적 목적을 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 경우, 분할된 투여량이 요구되는 경우, 예컨대, 0.1 mg/kg 내지 75 mg/kg 체중의 범위의 일일 투여량이 수용되도록 일반적으로 투여될 것이다. 비경구적 경로가 사용되는 경우 일반적으로 보다 낮은 투여량이 투여될 것이다. 따라서, 예컨대, 정맥 내 또는 복강 내 투여에서, 예컨대, 0.1 mg/kg 내지 30 mg/kg 체중의 범위의 투여량이 일반적으로 사용될 것이다. 유사하게, 흡입에 의한 투여에서, 예컨대, 0.05 mg/kg 내지 25 mg/kg 체중의 범위의 투여량이 사용될 것이다. 경구 투여는 특히 정제 형태가 또한 적절할 수 있다. 전형적으로, 단위 투여량 형태는 약 0.5 mg 내지 0.5 g의 본 발명의 화합물을 함유할 것이다.
치료적 용도 및 적용
본 발명은 BCL6의 저해제로서 기능하는 화합물을 제공한다.
따라서 본 발명은 시험관내 또는 생체내에서 BCL6 활성을 저해하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 세포를 유효량의 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 BCL6 활성과 관련된 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 치료 유효량의 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 시험관내 또는 생체내에서 세포 증식을 저해하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 세포를 유효량의 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 치료 유효량의 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 치료 유효량의 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 암은 인간 암이다.
본 발명은 BCL6 활성의 저해(즉, BCL6 전사 저해 및/또는 코리프레서 결합의 저해)에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 특정 화합물은 BCL6에 결합하여 BCL6의 분해를 개시하는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 또한 BCL6의 분해에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명은 BCL6 활성이 연관된 질병 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명은 증식성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명은 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다. 적합하게는, 약제는 인간 암의 치료에 사용하기 위한 것이다.
본 발명은 BCL6 활성의 저해(즉, BCL6 전사 저해 및/또는 코리프레서 결합의 저해)를 위한 약제의 제조에서의 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명은 BCL6의 분해를 위한 약제의 제조에서의 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명은 BCL6 활성이 연관된 질병 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
용어 "증식성 장애"는 및 "증식성 질환"은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되며, 시험관내 또는 생체내에서의 신생 또는 증식성 발육과 같은 바람직하지 않은 과량 또는 비정상 세포의 원치 않거나 제어되지 않은 세포 증식과 관련 있다. 증식성 질환의 예는 악성 신생물 및 종양, 암(유방암, 비소세포 폐암(NSCLC) 및 편평 세포 암종(SCC)(두경부, 식도, 폐 및 난소의 SCC 포함) 포함), 백혈병(급성 림프아구 백혈병(ALL) 및 만성 골수성 백혈병(CML) 포함), 림프종(급성 림프아구 백혈병(ALL) 및 만성 골수성 백혈병(CML) 포함), 건선, 골 질병, (예를 들어, 결합 조직의) 섬유 증식성(fibroproliferative) 장애 및 죽상 경화증을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 전암성 및 악성 세포 증식을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 림프, 혈액, 폐, 결장, 유방, 난소, 전립선, 간, 췌장, 뇌 및 피부를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 임의의 유형의 세포가 치료될 수 있다.
항암 효과는, 세포 증식의 조절, 혈관 신생(새로운 혈관의 형성)의 저해, 전이(기원으로부터의 종양의 확산)의 저해, 침입(종양 세포의 이웃하는 정상 구조로의 확산)의 저해 또는 아포토시스(세포예정사)의 촉진을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 기전을 통해서 일어날 수 있다.
BCL6의 저해제인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 다양한 BCL6-매개된 질병 상태에서 잠재적인 치료 용도를 갖는다. BCL6 발현은 다양한 림프종과 연관되어 있다(Wagner et al., British J Haematology, 2010, 152, 3-12). BCL6은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)에서 염색체 전좌에 관여되며, BCL6의 저해제는 DLBCL 세포(Cerchietti et al., Cancer Cell, 2010, 17, 400-411), 원발성 저급 소포성 림프종 세포(Cardenas et al., Clin Cancer Res, 2017, 23(4), 885-893) 및 버킷 림프종 세포(Polo et al., Nat Med, 2004, 10, 1329-1335)를 사멸시키는 것으로 보고되어 있다. BCL6은 소포성 헬퍼 T 세포의 형성에 필요하며(Hatzi et al., J Exp Med, 2015, 212(4), 539-553), 이것은 BCL6 저해제가 BCL6이 강하게 발현되는 혈관면역모구 T-세포 림프종(AITL)의 치료에 사용될 수 있는 가능성을 제기한다(Cortes & Palomero, Curr Opin Hematol, 2016, 23, 434-443).
BCL6은 또한 티로신 키나제 저해제(TKI)에 대한 내성을 획득한 백혈병 세포에 연관되어 있다. TKI는 전형적으로 백혈병-개시 세포를 근절하는 데 실패하며, 이것은 보통 초기 치료 이후에 백혈병의 재발을 유발할 수 있다. BCL6은 Ph+ 급성 림프아구 백혈병(ALL)(Duy et al., Nature, 2011, 473, 384-388) 및 Ph+ 만성 골수성 백혈병(CML)(Hurtz et al., J Exp Med, 2011, 208(11), 2163-2174) 둘 모두에서 TKI 약물 내성 경로의 중요한 성분으로서 식별되어 왔다. 따라서 BCL6의 저해제가 TKI와 조합하여 ALL 및 CML을 치료하는 데 사용될 수 있다.
추가로 비-혈액 고형 종양이 BCL6의 저해제로 치료될 수 있다. BCL6은 유방 종양의 대략 50%에서 증폭되고, 삼중 음성 유방암 세포주를 비롯한, 다수의 유방암 세포주에서 발현된다(Walker et al., Oncogene, 2015, 34, 1073-1082). BCL6은 또한 주로 DNA 손상 수선에 관여된 유전자의 억압으로 인해서 비소세포 폐암(NSCLC) 세포의 생존 및 증식에 중요하다(문헌[Marullo et al., Proc 107 th Annual Meeting AACR, 2016, Abstract nr 1271] 및 [Deb et al., Cancer Res., 2017, Apr. 4, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-3052]). BCL6 증폭은 또한 편평 세포 암종(SCC)(두경부, 식도, 폐 및 난소의 SCC 포함)에서 일반적이다. 추가로, BCL6의 저해는 최근에 신경교종 및 교모세포종에 대한 적합한 치료 표적인 것으로 보고되었다(Xu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 2017, 114(15), 3981-3986).
본 명세서의 추가 양태에 따라서, 혈액암, 예컨대, 림프종(미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 소포성 림프종(FL), 버킷 림프종(BL) 및 혈관면역모구 T-세포 림프종(AITL) 포함), 백혈병(급성 림프아구 백혈병(ALL) 및 만성 골수성 백혈병(CML) 포함) 및 다발성 골수종, 및 고형 종양(신경교종, 유방암, 비소세포 폐암(NSCLC) 및 편평 세포 암종(SCC)(두경부, 식도, 폐 및 난소의 SCC 포함) 포함)의 치료에 사용하기 위한 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 명세서의 이러한 양태의 추가 특징부에 따라서 DLBCL, FL, BL 및 AITL을 비롯한 림프종의 치료에 사용하기 위한 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 명세서의 이러한 양태의 추가 특징부에 따라서 DLBCL 및 FL의 치료에 사용하기 위한 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 명세서의 이러한 양태의 추가 특징부에 따라서 ALL 및 CML을 비롯한 백혈병의 치료에 사용하기 위한 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 명세서의 이러한 양태의 추가 특징부에 따라서 신경교종, 유방암, NSCLC 및 SCC를 비롯한 고형 종양의 치료에 사용하기 위한 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 명세서의 이러한 양태의 추가 특징부에 따라서 하기의 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대, 인간에서 혈액암, 예컨대, 림프종(DLBCL, FL, BL 및 AITL 포함), 백혈병(ALL 및 CML 포함) 및 다발성 골수종, 및 고형 종양(신경교종, 유방암, NSCLC 및 SCC(두경부, 식도, 폐 및 난소의 SCC 포함) 포함)을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서의 이러한 양태의 추가 특징부에 따라서 하기의 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대, 인간에서 DLBCL, FL, BL 및 AITL을 비롯한 림프종을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서의 이러한 양태의 추가 특징부에 따라서 하기의 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대, 인간에서 DLBCL 및 FL을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서의 이러한 양태의 추가 특징부에 따라서 하기의 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대, 인간에서 ALL 및 CML을 비롯한 백혈병을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서의 이러한 양태의 추가 특징부에 따라서 하기의 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대, 인간에서 고형 종양(신경교종, 유방암, NSCLC 및 SCC(두경부, 식도, 폐 및 난소의 SCC 포함) 포함)을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서의 이러한 양태의 추가 특징부에 따라서 혈액암, 예컨대, 림프종(DLBCL, FL, BL 및 AITL 포함), 백혈병(ALL 및 CML 포함) 및 다발성 골수종, 및 고형 종양(신경교종, 유방암, NSCLC 및 SCC(두경부, 식도, 폐 및 난소의 SCC 포함) 포함)의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
본 명세서의 이러한 양태의 추가 특징부에 따라서 DLBCL, FL, BL 및 AITL을 비롯한 림프종의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
본 명세서의 이러한 양태의 추가 특징부에 따라서 DLBCL 및 FL의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
본 명세서의 이러한 양태의 추가 특징부에 따라서 ALL 및 CML을 비롯한 백혈병의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
본 명세서의 이러한 양태의 추가 특징부에 따라서 고형 종양(신경교종, 유방암, NSCLC 및 SCC(두경부, 식도, 폐 및 난소의 SCC 포함) 포함)의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
투여 경로
본 발명의 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 전신적/말초적 또는 국소적(즉, 원하는 작용 부위)의 임의의 편리한 투여 경로에 의해 대상에 투여될 수 있다.
투여 경로는, 비제한적으로 경구(예컨대, 섭취에 의해); 협측; 설하; 경피(예컨대, 패치, 플라스터 등 포함); 경점막(예컨대, 패치, 플라스터 등 포함); 비내(예컨대, 비강 분무에 의해); 안내(예컨대, 점안에 의해); 폐(예컨대, 예를 들어 입 또는 코를 통해, 예컨대, 에어로졸을 통한 흡입 또는 흡기 치료의 사용에 의해); 직장(예컨대, 좌약 또는 관장에 의해; 질(예컨대, 페서리(pessary)에 의해); 비경구, 예컨대, 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 관절내, 심장내, 척추강내, 척수내, 피막내(intracapsular), 피막하, 안와내, 복강내, 기관내(intratracheal), 피하, 관절내, 지주막하, 및 흉골내;, 예컨대, 피하 또는 근육내 투여로 데포 또는 저장조(reservoir)의 이식에 의한 것을 포함한다.
병용 치료
앞서 정의된 항증식 치료는 단독 요법으로 적용될 수 있거나, 본 발명의 화합물 이외에 통상적인 수술 또는 방사선 요법 또는 화학 요법을 포함할 수 있다. 이러한 화학 요법은 다음 범주의 항-종양제 중 하나 이상을 포함할 수 있다:-
(i) 의학적 종양학에서 사용되는 바와 같은 다른 항증식/항신생물 약물 및 이들의 조합, 예컨대, 알킬화제(예컨대, 시스-플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 사이클로포스파미드, 질소 머스터드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 테모졸아미드 및 니트로소우레아); 대사길항제(예컨대, 젬시타빈 및 엽산 길항제, 예컨대, 플루오로피리미딘 유사 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 및 히드록시우레아); 항종양 항생제(예컨대, 안트라사이클린, 예컨대, 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항세포분열제(예컨대, 빈카 알칼로이드, 예컨대, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드, 예컨대, 탁솔 및 탁소티어 및 폴로키나제 저해제); 및 토포아이소머라아제 저해제(예컨대, 에피포도필로톡신, 예컨대, 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신);
(ii) 세포성장 저해제(cytostatic agent), 예컨대, 항에스트로겐(예컨대, 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 라록시펜, 드로록시펜 및 요오독시펜), 항안드로겐(예컨대, 바이칼루타미드, 플루타미드, 니루타미드 및 사이프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예컨대, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스테론(예컨대, 메게스트롤 아세테이트), 방향족화효소 저해제(예컨대, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 피나스테리드와 같은 5α-환원효소 저해제;
(iii) 항-침습제[예컨대, c-Src 키나제 패밀리 저해제, 예컨대, 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(AZD0530; 국제 특허 출원 WO 01/94341), N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카복사미드(다사티닙, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) 및 보수티닙(SKI-606), 및 메탈로프로티나제 저해제, 예컨대, 마리마스타트, 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능 저해제 또는 헤파라나제에 대한 항체];
(iv) 성장 인자 기능 저해제:, 예컨대, 이러한 저해제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체(예컨대, 항-erbB2 항체인 트라스투주맙[허셉틴™], 항-EGFR 항체인 파니투무맙, 항-erbB1 항체인 세툭시맙[에르비툭스, C225] 및 Stern 등(Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29)에 개시되어 있는 임의의 성장 인자 또는 성장 인자 수용체 항체)를 포함하며; 이러한 저해제는 또한 티로신 키나제 저해제, 예컨대, 상피세포 성장인자 패밀리 저해제(예컨대, EGFR 패밀리 티로신 키나제 저해제, 예컨대, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(제피티닙, ZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(에르로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민(CI 1033), erbB2 티로신 키나제 저해제, 예컨대, 라파티닙); 간세포 성장 인자 패밀리 저해제; 인슐린 성장 인자 패밀리 저해제; 혈소판-유래 성장 인자 패밀리 저해제, 예컨대, 이마티닙 및/또는 닐로티닙(AMN107); 세린/트레오닌 키나제 저해제(예컨대, Ras/Raf 신호전달 저해제, 예컨대, 파르네실 트랜스퍼라제 저해제, 예컨대, 소라페닙(BAY 43-9006), 티피파르닙(R115777) 및 로나파르닙(SCH66336)), MEK 및/또는 AKT 키나제를 통한 세포 신호전달 저해제, c-kit 저해제, abl 키나제 저해제, PI3 키나제 저해제, Plt3 키나제 저해제, CSF-1R 키나제 저해제, IGF 수용체(인슐린-유사 성장 인자) 키나제 저해제; 오로라 키나제 저해제(예컨대, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 및 AX39459) 및 사이클린 의존적 키나제 저해제, 예컨대, CDK2 및/또는 CDK4 저해제를 포함한다;
(v) 혈관 내피세포 성장 인자의 효능을 저해하는 것들과 같은 항신생혈관생성제, [예컨대, 항-혈관 내피세포 성장 인자 항체인 베바시주맙(아바스틴™) 및, 예컨대, VEGF 수용체 티로신 키나제 저해제, 예컨대, 반데타닙(ZD6474), 바탈라닙(PTK787), 수니티닙(SU11248), 악시티닙(AG-013736), 파조파닙(GW 786034) 및 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린(AZD2171; WO 00/47212의 실시예 240), 국제 특허 출원 WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것들과 같은 화합물 및 다른 메커니즘에 의해 작동하는 화합물(예컨대, 리노미드, 인테그린 αv3 기능 저해제 및 안지오스타틴)];
(vi) 혈관 손상제, 예컨대, 콤브레타스타틴 A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 엔도텔린 수용체 길항제, 예컨대, 지보텐탄(ZD4054) 또는 아트라센탄;
(viii) 안티센스 치료, 예컨대, 항-ras 안티센스인 ISIS 2503과 같이 위에 열거된 표적에 지시된 것;
(ix), 예컨대, 비정상 p53 또는 비정상 BRCA1 또는 BRCA2, GDEPT(유전자-지시된 효소 전구-약물 치료법)과 같은 비정상 유전자를 대체하는 접근법, 예컨대, 사이토신 디아미나아제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타아제 효소를 사용하는 것과 같은 접근법, 및, 예컨대, 다중-약물 내성 유전자 치료와 같은 화학 요법 또는 방사선 요법에 대한 환자의 관용을 증가시키는 접근법을 포함하는, 유전자 치료 접근법; 및
(x), 예컨대, 사이토카인, 예컨대, 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자로 형질감염시키는 것과 같이 환자의 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 및 생체내 접근법, T-세포 에너지를 감소시키는 접근법, 사이토카인-형질감염된 수지상세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용하는 접근법, 사이토카인-형질감염된 종양 세포주를 사용하는 접근법 및 항-유전자 항체(anti-idiotypic antibody)를 사용하는 접근법을 포함하는, 면역치료 접근법.
특정 구현예에서, 앞서 정의된 항증식 치료는 본 발명의 화합물 이외에 통상적인 수술 또는 방사선 요법 또는 화학요법을 포함할 수 있으며, 상기 화학요법은 프로카르바진, 카르무스틴, 로무스틴, 이리노테칸, 테모졸로미드, 시스플라틴, 카보플라틴, 메토트렉세이트, 에토포시드, 사이클로포스파미드, 이포스파미드 및 빈크리스틴으로부터 선택된 하나 이상의 항-종양 제제를 포함할 수 있다.
또 다른 특정 구현예에서, 상기에 정의된 항증식성 치료는 본 발명의 화합물 이외에 통상적인 수술, 또는 방사선 요법 또는 화학요법을 포함할 수 있으며, 상기 화학요법은 BCL-2 패밀리 저해제(예를 들어, 베네토클랙스 및/또는 나비토클랙스), BTK 저해제(예를 들어, 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 티라브루티닙(ONO/GS-4059), BGB-3111 또는 스페브루티닙(CC-292) 또는 TNF 저해제(예를 들어, 레날리도미드) 또는 EZH2 저해제(예를 들어, Tazmetostat, CPI-1205, PF-06821497, GSK126, GSK343 또는 EPZ011989)로부터 선택된 하나 이상의 화학치료제를 포함할 수 있다.
이러한 결합적 치료는 치료의 개별적 구성 성분을 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여함으로써 달성될 수 있다. 이러한 병용 제품은 본 명세서에 앞서 기술된 투여량 범위 내에서 본 발명의 화합물 및 이의 승인된 투여량 범위 내의 다른 약제학적-활성제를 사용한다.
본 발명의 이러한 양태에 따르면, 앞서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 또 다른 항-종양제를 포함하는, 암(예컨대, 고형 종양을 포함하는 암) 치료에 사용하기 위한 병용이 제공된다.
본 발명의 이러한 양태에 따르면, 앞서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 위에 열거된 임의의 하나의 항-종양제를 포함하는, 암(예컨대, 고형 종양을 포함하는 암)과 같은 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 병용이 제공된다.
본 발명의 이러한 양태에 따르면, 상기에 본 명세서에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 티로신 키나제 저해제를 포함하는, 암의 치료에 사용하기 위한 병용이 제공된다.
본 발명의 이러한 양태에 따르면, 상기에 본 명세서에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 티로신 키나제 저해제를 포함하는, 백혈병(예컨대, ALL 또는 CML)의 치료에 사용하기 위한 병용이 제공된다.
본 발명의 이러한 양태에 따르면, 본 명세서 상기에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 EZH2 저해에를 포함하는 림프종의 치료에 사용하기 위한 조합물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 상기 본 명세서에 열거된 것으로부터 선택적으로 선택된 또 다른 항-종양제와 병용하여 암을 치료하는 데 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 상기 본 명세서에 열거된 것으로부터 선택적으로 선택된 티로신 키나제와 병용하여 암을 치료하는 데 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 상기 본 명세서에 열거된 것으로부터 선택적으로 선택된 티로신 키나제와 병용하여 백혈병(예컨대, ALL 또는 CML)을 치료하는 데 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, 선택적으로 상기 본 명세서에 열거된 것으로부터 선택된 EZH2 저해제와 병용하여 암의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, 선택적으로 상기 본 명세서에 열거된 것으로부터 선택된 EZH2 저해제와 병용하여 림프종의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 제공된다.
본 명세서에서, 용어 "병용"이 사용되는 경우, 이는 동시, 개별 또는 순차적 투여를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 하나의 양태에서, "병용"은 동시 투여를 지칭한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, "병용"은 개별 투여를 지칭한다. 본 발명의 추가의 양태에서, "병용"은 순차적 투여를 지칭한다. 투여가 순차 또는 개별적인 경우에, 제2 구성성분의 투여 지연은 병용의 유익한 효과를 잃는 것이어서는 안 된다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 항-종양제(상기 본 명세서에 열거된 것으로부터 선택적으로 선택됨)와 병용하여, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
실시예
약어
APCI
대기압 화학적 이온화
aq.
수성
Ar
아르곤
br
넓은(NMR 스펙트럼에서)
conc.
진한
d
이중항(NMR 스펙트럼에서)
dba
디벤질리덴아세톤
DCM
디클로로메탄
DIPEA
N,N-디이소프로필에틸아민
DMA
디메틸아세트아미드
DMF
N,N-디메틸포름아미드
DMSO
디메틸설폭시드
ESI
전기분무 이온화
Et2O
디에틸 에테르
EtOAc
에틸 아세테이트
EtOH
에탄올
FID
프리 인덕션 디케이(free induction decay)
h
시간
HATU
N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드
HPLC
고성능 액체 크로마토그래피
HRMS
고 분해능 질량 분석법
KP-Sil
Biotage KP-Sil(50 uM 불규칙적 실리카)
LCMS
액체 크로마토그래피 및 질량 분석법
MeOH
메탄올
MeCN
아세토니트릴
MS
질량 분석법
Ms
메실(메탄설포닐)
m
다중항(NMR 스펙트럼에서)
MHz
메가헤르츠
min
분
mins
분
mL
밀리리터
m/z
질량 대 전하 비
NMP
N-메틸피롤리디논
NMR
핵자기 공명
Pd/C
활성 차콜 상의 팔라듐
ppm
백만부당 부
q
사중항(NMR 스펙트럼에서)
QToF
사극자 비행 시간
quin.
오중항(NMR 스펙트럼에서)
Rt, RT
체류 시간(LCMS에서)
rt
실온
s
단일항(NMR 스펙트럼에서)
SCX-2
강한 양이온 교환(예를 들어, Isolute® SCX-2 컬럼)
sex.
육중항(NMR 스펙트럼에서)
t
삼중항(NMR 스펙트럼에서)
Tf
트리플레이트(트리플루오로메탄 설포네이트)
TFA
트리플루오로아세트산
THF
테트라히드로푸란
T3P
프로필포스폰산 무수물
uL
마이크로리터
UPLC
초고성능 액체 크로마토그래피
Xantphos
4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐
분석 방법: LCMS
방법 T2
LC/MS 및 HRMS 분석은 이중 다중모드 APCI/ESI 소스가 구비된 6210 비행 시간형 질량 분석기(time of flight mass spectrometer)에 커플링된 다이오드 어레이 검출기 및 Agilent 1200 시리즈 HPLC 상에서 수행하였다. 분석 분리는 254 nm에서의 검출과 함께 2분의 구배 용리로 1.5 mL/min의 유량을 사용하여 40℃에서 Merck Chromolith 플래시 컬럼(RP-18e, 25 x 2 mm) 상에서 수행하였다. 이동상은 메탄올(용매 A)과 물(용매 B)의 혼합물이었고, 둘 모두는 0.1%의 포름산을 함유한다. 구배 용리는 다음과 같았다: 1.25min에 걸쳐서 5:95(A/B)에서 100:0(A/B)로, 0.5min 동안 100:0(A/B), 및 이어서 0.05min에 걸쳐서 5:95(A/B)로 다시 복귀, 마지막으로 0.2min 동안 5:95(A/B)
방법 T4
30℃에서, 하기와 같이 4분 구배 용리로 0.75 mL/min의 유량을 사용한 것을 제외하고는 방법 T2에 대해서와 같음: 2.5min에 걸쳐서 5:95(A/B)에서 100:0(A/B)로, 1min 동안 100:0(A/B), 및 이어서 0.1min에 걸쳐서 5:95(A/B)로 다시 복귀, 마지막으로 0.4min 동안 5:95(A/B).
방법 X2
LC/MS 및 HRMS 분석은 다중모드 ESI/APCI 소스가 장치된 Waters G2 QToF 질량 분석기에 커플링된 다이오드 어레이 검출기 및 Waters Acquity UPLC 상에서 수행하였다. 분석 분리는 254 nm에서의 검출과 함께 2분의 구배 용리로 0.5 mL/min의 유량을 사용하여 30℃에서 Phenomenex Kinetex C18 컬럼(30 x 2.1 mm, 2.6u, 100A) 상에서 수행하였다. 이동상은 메탄올(용매 A)과 물(용매 B)의 혼합물이었고, 둘 모두는 0.1%의 포름산을 함유한다. 구배 용리는 다음과 같았다: 1.25min에 걸쳐서 10:90(A/B)에서 90:10(A/B), 0.5min 동안 90:10(A/B), 및 이어서 0.15min에 걸쳐서 10:90(A/B)으로 다시 복귀, 마지막으로 0.1min 동안 10:90(A/B).
방법 X4
하기와 같이 4분 구배 용리로 0.3 mL/min의 유량을 사용한 것을 제외하고는 방법 T2에 대해서와 같음: 3min에 걸쳐서 10:90(A/B)에서 90:10(A/B), 0.5min 동안 90:10(A/B), 및 이어서 0.3min에 걸쳐서 10:90(A/B)으로 다시 복귀, 마지막으로 0.2min 동안 10:90(A/B).
분석 방법: NMR
NMR 데이터는 5 mm BBO/QNP 프로브가 장치된 Bruker Avance 500 분석기 또는 5 mm TCI Cryo-Probe이 장치된 Bruker Avance Neo 600 분석기에서 수행하였다. 1H 및 13C 스펙트럼은 내부 중수소화된 용매를 기준으로 하였다. 모든 NMR 데이터는 298K의 온도에서 획득되었다. 모든 데이터는 Bruker Topspin 2.1 또는 Bruker Topspin 4를 사용하여 획득 및 처리되었다.
1H-NMR 스펙트럼은 16회 스캔을 사용한 Bruker 표준 1D zg30 펄스 시퀀스를 사용하여 획득하였다. 스윕 폭은 20.5 ppm이었고, FID는 64k 시간-도메인 데이터 지점을 함유하였다.
정제 방법
문맥에서 달리 기재되지 않는 한, 제조용 HPLC 정제는 분당 20 mL의 유량에서(또는 30mm 컬럼의 경우 40 mLmin-1), 물:메탄올(둘 모두 0.1% 포름산으로 개질됨), 예를 들어, 90:10에서 0:100 또는 60:40에서 0:100의 15min 구배를 사용하는 ACE 5 C18-PFP 250 x 21.2 mm(또는 30 mm) 컬럼을 사용하여 Agilent 6120 MS-Prep LC에서 수행하였다.
사전패킹된 Biotage SNAP KP-Sil 컬럼을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 필요에 따라 Biotage SNAP Ultra C-18 12 g 및 30g 컬럼을 사용하여 역상 크로마토그래피를 수행하였다.
실시예 화합물
실시예 1a: (
S
)-2-클로로-4-((2,7-디메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노-[2,3-
c
]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴
마이크로웨이브 바이알(0.5 내지 2.0 mL 부피)에 (S)-10-아미노-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온(중간체 A1a, 9 mg, 0.034 mmol) 및 2,4-디클로로피리딘-3-카르보니트릴(9 mg, 0.054 mmol)을 충전시켰다. 반응 바이알을 Ar로 플러싱하고, 뚜껑으로 밀봉하고, 이어서 Ar로 추가로 플러싱하였다. 무수 NMP(0.6 mL)를 첨가하고, 그 다음 트리에틸아민(14 uL, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 90min 동안 160℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, DMSO(0.8 mL)로 희석하고, 역상 크로마토그래피(Biotage 12 g C-18; H2O 중의 10%에서 100% MeOH(둘 다 0.1% 포름산 함유)를 사용하여 직접 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(7 mg, 53%)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.98 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.37-4.30 (m, 1 H), 4.28-4.22 (m, 1 H), 4.07-4.00 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 2.26-2.19 (m, 1 H),1.92-1.84 (m, 1 H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); LCMS(방법 T4) RT 2.58min; C20H19ClN5O2 + [M+H]+에 대한 m/z 계산치: 396.1222, 실측치: 396.1215.
표에 나타낸 중간체(들)로부터 출발하여 실시예 1a의 제조에 사용된 것과 유사한 방법에 의해서 하기 표로 나타낸 실시예를 제조하였다. 실시예 1c의 경우, 트리에틸아민 대신에 DIPEA를 사용하고, HPLC에 의해서 정제를 수행하였다. 실시예 1t의 경우, 정제용 HPLC에 의한 추가 정제 단계를 수행하였다. 실시예 1u의 경우, DIPEA를 트리메틸아민 대신에 사용하고, 반응을 140℃에서 마이크로웨이브 조사 하에서 4h 동안 가열하였다.
실시예 2a: (
S
)-6-클로로-5-시아노-4-((2,7-디메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥스-아제피노[2,3-
c
]퀴놀린-10-일)아미노)피콜린산
마이크로웨이브 바이알(0.5 내지 2.0 mL 부피)에 (S)-10-아미노-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온(중간체 A1a, 13 mg, 0.049 mmol) 및 4,6-디클로로-5-시아노피콜린산(15 mg, 0.071 mmol)을 충전시켰다. 반응 바이알을 Ar로 플러싱하고, 뚜껑으로 밀봉하고, 이어서 Ar로 추가로 플러싱하였다. 무수 NMP(0.5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, DMSO(0.8 mL)로 희석하고, 역상 크로마토그래피에 의해서 직접 정제하여(Biotage 역상 12 g C-18 컬럼; H2O 중의 10-100% MeOH(0.1% 포름산 함유)), 표제 화합물(13 mg, 61%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.67 (br s, 1 H), 9.89 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.64 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 4.20-4.09 (m, 2 H), 3.92-3.86 (m, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 2.13-2.06 (m, 1 H), 1.81-1.73 (m, 1 H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); LCMS(방법 T4) RT 2.46min; C21H19ClN5O4 + [M+H]+에 대한 m/z 계산치: 440.1120, 실측치: 440.1114.
표에 나타낸 중간체(들)로부터 출발하여, 실시예 2a의 제조에 사용된 것과 유사한 방법에 의해서 하기 표로 나타낸 실시예를 제조하였다.
실시예 3a: (
S
)-6-(아제티딘-1-카르보닐)-2-클로로-4-((2,7-디메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-
c
]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴
rt에서 DIPEA(14 uL, 0.079 mmol), 그 다음 T3P(EtOAc 중의 50 wt%, 25 mg, 0.040 mmol) 및 아제티딘(2 uL, 0.0282 mmol)을 DMF(0.5 mL) 중의 (S)-6-클로로-5-시아노-4-((2,7-디메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)피콜린산(실시예 2a, 12 mg, 0.026 mmol)의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 90min 동안 교반하였다. 물(8방울)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수성 현탁액을 DMSO(0.8 mL)에 용해시키고, 역상 크로마토그래피(Biotage 역상 12 g C-18 컬럼; H2O 중의 10-100% MeOH(0.1% 포름산 함유))에 의해서 직접 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물(4 mg, 29%)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.31 (m, 4 H), 7.03 (s, 1 H), 4.74-4.66 (m, 2 H), 4.48-4.41 (m, 1 H), 4.41-4.33 (m, 1 H), 4.20-4.14 (m, 2 H), 4.08-4.00 (m, 1 H), 3.94-3.82 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 2.38-2.32 (m, 2 H), 2.29-2.21 (m, 1 H), 1.85-1.78 (m, 1 H), 1.39 (d, J = 6.1 Hz, 3 H); LCMS(방법 T4) RT 2.77min; C24H24ClN6O3 + [M+H]+에 대한 m/z 계산치: 479.1593, 실측치: 479.1578.
표에 나타낸 중간체(들) 및 적합한 아민으로부터 출발하여 실시예 3a의 제조에 사용된 것과 유사한 방법에 의해서 하기 표로 나타낸 실시예를 제조하였다.
실시예 4a: (
S
)-10-((2,3-디클로로피리딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-
c
]퀴놀린-6(7
H
)-온
마이크로웨이브 바이알(0.5 내지 2.0 mL 부피)에 (S)-10-아미노-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온(중간체 A1a, 7 mg, 0.027 mmol), 2,3-디클로로-4-아이오도피리딘(9 mg, 0.032 mmol), 탄산세슘(71 mg, 0.22 mmol), Pd2(dba)3(2.5 mg, 0.003 mmol) 및 Xantphos(9 mg, 0.016 mmol)을 충전시켰다. 반응 바이알을 Ar로 플러싱하고, 뚜껑으로 밀봉하였다. 무수 DMF(0.2 mL) 및 톨루엔(0.6 mL)을 첨가하고, Ar을 반응 혼합물에 5min 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 1h 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 수성 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(10 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물을 DMSO(1.2 mL)에 용해시키고, 역상 크로마토그래피(Biotage 역상 12 g Ultra C-18 컬럼; H2O 중의 10-100% MeOH(0.1% 포름산 함유))에 의해서 직접 정제하여, 표제 화합물(5 mg, 48%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.37-4.31 (m, 1 H), 4.28-4.23 (m, 1 H), 4.07-4.00 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 2.25-2.19 (m, 1 H), 1.92-1.85 (m, 1 H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); LCMS(방법 T4) RT 2.72min; C19H19Cl2N4O2 + [M+H]+에 대한 m/z 계산치: 405.0880, 실측치: 405.0879.
표에 나타낸 중간체(들)로부터 출발하여 실시예 4a의 제조에 사용된 것과 유사한 방법에 의해서 하기 표로 나타낸 실시예를 제조하였다. 실시예 4b를 정제용 HPLC로 정제하였다. 실시예 4d의 경우, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 4h 동안 80℃에서 가열하였다.
실시예 5a: (
R
)-10-((5-클로로-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-
c
]퀴놀린-6(7
H
)-온
단계 1: (R)-2-시클로프로필-10-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온
오븐 건조된 마이크로웨이브 바이알(0.5 내지 2.0 mL 부피)에 (R)-10-아미노-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온 (중간체 A1d, 19 mg, 0.065 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘(20 mg, 0.110 mmol)을 충전시켰다. 반응 바이알을 Ar로 플러싱하고, 뚜껑으로 밀봉하고, 이어서 Ar로 추가로 플러싱하였다. 무수 NMP(0.65 mL), 그 다음 DIPEA(45 uL, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 마이크로웨이브 조사 하에서 1h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, DMSO(0.8 mL)로 희석하고, 역상 크로마토그래피(Biotage 역상 12 g C-18 컬럼; H2O 중의 10-80% MeOH(0.1% 포름산 함유))에 의해서 직접 정제하여, (R)-2-시클로프로필-10-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온(24 mg, 84%)을 적/갈색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 X2) RT 1.42min; m/z 432.1000 [M+H]+.
단계 2: (R)-10-((5-클로로-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온
마이크로웨이브 바이알(0.5 내지 2.0 mL 부피)에 (R)-2-시클로프로필-10-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온(단계 1로부터; 9 mg, 0.021 mmol), 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(28 mg, 0.207 mmol) 및 탄산세슘(67 mg, 0.204 mmol)을 충전시켰다. 반응 바이알을 Ar로 플러싱하고, 뚜껑으로 밀봉하고, 이어서 Ar로 추가로 플러싱하였다. 무수 NMP(0.8 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 180℃에서 마이크로웨이브 조사 하에서 1h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, DMSO(0.8 mL)로 희석하고, 역상 크로마토그래피(Biotage 역상 12 g C-18 컬럼; H2O 중의 10-50-100% MeOH(0.1% 포름산 함유))에 의해서 직접 정제하여, 표제 화합물(7 mg, 62%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.48 (br d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.54-4.47 (m, 1 H), 4.37 (br s, 1 H), 4.35-4.29 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.96 (dt, J = 9.7, 3.3 Hz, 1 H), 2.41-2.32 (m, 1 H), 2.11-2.03 (m, 1 H), 1.13-1.05 (m, 1 H), 0.66-0.59 (m, 1 H), 0.50-0.43 (m, 1 H), 0.35-0.28 (m, 1 H), 0.27-0.21 (m, 1 H); LCMS(방법 X4) RT 3.25min; C24H22ClF3N7O2 + [M+H]+에 대한 m/z 계산치: 532.1475, 실측치: 532.1500.
표에 나타낸 중간체(들) 및 적합한 아민으로부터 출발하여 실시예 5a의 제조에 사용된 것과 유사한 방법에 의해서 하기 표로 나타낸 실시예를 제조하였다. 실시예 5b 내지 5h, 5k 및 5p 내지 5t에서 단계 1 동안 정제를 수행하지 않았다. 실시예 5d 내지 5i 및 5k 내지 5t에서 탄산세슘 대신에 DIPEA를 사용하였다. 실시예 5c 내지 5f를 정제용 HPLC로 정제하였다.
실시예 5u: (
R
)-10-((5-클로로-2-((1
R
,5
S
,7
S
)-7-히드록시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-
c
]퀴놀린-6(7
H
)-온
마이크로웨이브 바이알(0.5 내지 2.0 mL 부피)에 (R)-10-아미노-2-시클로프로필-7-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온 (중간체 A5b; 6.5 mg, 0.017 mmol) 및 DIPEA(12 uL, 0.069 mmol)을 충전시켰다. 이어서 이소프로판올(0.7 mL) 중의 (1R,5S,7s)-9-(5-클로로-4-(메틸설피닐)피리미딘-2-일)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-올(중간체 J1; 7.0 mg, 0.022 mmol)의 용액을 첨가하고, 바이알을 Ar로 플러싱하고, 뚜껑으로 밀봉하였다. 반응 혼합물을 가열 블록에서 18h 동안 140℃에서 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, 추가의 DIPEA(20 uL, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 뚜껑으로 재밀봉하고, 가열 블록에서 추가 6시간 동안 140℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, 진공 하에서 농축하였다. 반응 혼합물을 DMSO(1 mL)에 용해시키고, 역상 크로마토그래피(Biotage 역상 12 g C-18 컬럼; H2O 중의 60-90% MeOH(0.1% 포름산 함유))에 의해서 직접 정제하여, 목적하는 생성물을 수득하였고, 이것은 불순물이 존재하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(10 g KP-sil; 시클로헥산 중의 50%에서 100% EtOAc 그 다음 EtOAc 중의 0%에서 20% MeOH)로 추가로 정제하여 회백색 고체를 수득하였다. 고체를 MeOH에 용해시키고, MeOH(15 mL), 그 다음 2 N 메탄올성 암모니아(20 mL)로 용리하는 SCX-2(1 g) 컬럼에 통과시켰다. 염기성 분획을 진공 하에서 농축하여 표제 화합물(1.8 mg, 17%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.01 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.56 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 2 H), 4.54 (dd, J = 14.4, 6.9 Hz, 2 H), 4.41-4.36 (m, 1 H), 4.24-4.19 (m, 1 H), 3.94-3.86 (m, 3 H), 3.80-3.74 (m, 2 H), 2.96 (dt, J = 9.5, 3.6 Hz, 1 H), 2.70-2.50 (m, 5 H), 2.38-2.30 (m, 1 H), 2.25-2.16 (m, 2 H), 2.13-2.06 (m, 1 H), 1.82-1.74 (m, 2 H), 1.25-1.19 (m, 1 H), 0.68-0.61 (m, 2 H), 0.44-0.37 (m, 1 H), 0.37-0.30 (m, 1 H); LCMS(방법 T4) RT 3.02min; C31H36ClF2N6O4 + [M+H]+에 대한 m/z 계산치: 629.2449, 실측치: 629.2436.
실시예 6a: (
S
)-2-클로로-4-((2,7-디메틸-5,6-디옥소-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-
c
]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴
NMP(1.5 mL) 중의 DIPEA(10 uL, 0.077 mmol), 2,4-디클로로피리딘-3-카르보니트릴(6 mg, 0.036 mmol) 및 (S)-10-아미노-2,7-디메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온(중간체 B1a, 7 mg, 0.026 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 조사 하에서 160℃에서 1h 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 정제용 HPLC(60:40에서 0:100 H2O:MeOH(둘다 0.1 % 포름산으로 개질됨)의 15min 구배; 유량 20 mLmin-1)로 직접 정제하여 표제 화합물(1 mg, 10%)을 연갈색 고체로서 수득하였고, 그 후 이것을 Et2O로 세척하고, 건조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMF-d 7 ) δ8.43 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.81 (dd, J = 13.0, 1.5 Hz, 1 H), 4.63 (dd, J = 13.0, 5.5 Hz, 1 H), 4.24-4.30 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); LCMS(방법 T4) RT 2.35min; 에 대한 m/z 계산치C20H17ClN5O3 + [M+H]+: 410.1014, 실측치: 410.1007.
표에 나타낸 중간체(들)로부터 출발하여 실시예 6a의 제조에 사용된 것과 유사한 방법에 의해서 하기 표로 나타낸 실시예를 제조하였다.
실시예 7a: (
S
)-10-((5-클로로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-
c
]퀴놀린-5,6(1
H
,7
H
)-디온
탄산세슘(95 mg, 0.293 mmol), Xantphos(13 mg, 0.022 mmol), (S)-10-아미노-2,7-디메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온(중간체 B1a, 10 mg, 0.037 mmol), 5-클로로-4-아이오도-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘(중간체 H1, 12 mg, 0.037 mmol) 및 Pd2(dba)3 (3 mg, 0.004 mmol)의 혼합물을 톨루엔(3 mL)과 DMF(0.5 mL)의 혼합물 중에 현탁하였다. 생성된 현탁액을 마이크로웨이브 조사 하에서 140℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 정제용 HPLC로의 정제(60:40에서 0:100 H2O:MeOH(둘 다 0.1% 포름산으로 개질됨)의 15min 구배; 유량 20 mLmin-1)는 연황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다(4 mg, 23%). 1H NMR (600 MHz, DMF-d 7 ) δ 8.50 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.85 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.75 (br s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.28 (tt, J = 8.6, 4.1 Hz, 1 H), 4.81 (dd, J = 12.9, 1.6 Hz, 1 H), 4.65 (dd, J = 12.9, 5.6 Hz, 1 H), 4.32-4.23 (m, 1 H), 4.02 (dt, J = 11.5, 4.4 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.67 (ddd, J = 11.5, 9.4, 2.8 Hz, 2 H), 2.21-2.07 (m, 2 H), 1.83-1.70 (m, 2 H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); LCMS(방법 X4) RT 2.49min; C24H26ClN4O5 + [M+H]+에 대한 m/z 계산치: 485.1586, 실측치: 485.1542.
실시예 8a: (
S
)-10-((5-클로로-2-((2
S
,6
R
)-2,6-디메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-
c
]퀴놀린-5,6(1
H
,7
H
)-디온
단계 1: (S)-10-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노-[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온
NMP(1.5 mL) 중의 2,4,5-트리클로로피리미딘(12 mg, 0.066 mmol), (S)-10-아미노-2,7-디메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온(중간체 B1a, 20 mg, 0.073 mmol) 및 DIPEA(20 uL, 0.110 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 조사 하에서 140℃에서 1h 동안 교반하였다. (S)-10-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온을 함유하는 반응 혼합물을 분취물로 나누고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(방법 T2) RT 1.27min; m/z 420.1 [M+H]+.
단계 2: (S)-10-((5-클로로-2-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온
NMP(1.5 mL) 중의 조물질 (S)-10-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온(단계 1로부터; 5 mg, 0.012 mmol), (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린(7 mg, 0.060 mmol) 및 DIPEA(6 uL, 0.036 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 140℃에서 1h 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 정제용 HPLC(3회 수행; 60:40에서 0:100 H2O:MeOH(둘 다 0.1% 포름산으로 개질됨)의 15min 구배; 유량 20 mLmin-1)로 직접 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(2 mg, 2단계 34%) . 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.88 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 4.44 (dd, J = 12.8, 5.0 Hz, 1 H), 4.34 (d, J = 13.1 Hz, 2 H), 4.14-3.98 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.61-3.51 (m, 2 H), 2.49 (dt, J = 13.7, 10.2 Hz, 2 H), 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 1.15 (m, 6 H); LCMS(방법 T4) RT 2.55min; C24H28ClN6O4 + [M+H]+에 대한 m/z 계산치: 499.1855, 실측치: 499.1827.
표에 나타낸 중간체(들) 및 적합한 아민으로부터 출발하여 실시예 8a의 제조에 사용된 것과 유사한 방법에 의해서 하기 표로 나타낸 실시예를 제조하였다.
실시예 8a의 제조를 위해서 사용된 것과 유사한 방법에 의해서 하기 표로 나타낸 실시예를 제조하였다. 실시예 8p 및 실시예 8q는 한 쌍의 부분입체이성질체를 나타내는데, 여기서 하나는 옥사제피논 고리에 대한 cis-이고, 하나는 trans-이다. 화합물을 정제용 HPLC(60:40에서 0:100 H2O:MeOH(둘 다 0.1% 포름산으로 개질됨)의 15min 구배; 유량 20 mLmin-1)로 정제하였고, 실시예 8p가 먼저, 그 다음 실시예 8q가 용리되었다. 어느 것이 cis-구조인지 trans-구조인지는 분명하게 결정되지 않았다. 두 화합물은 라세미체이다.
실시예 9a: (
S
)-2-클로로-4-((2,7-디메틸-6-옥소-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-
c
]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴
NMP(1.5 mL) 중의 DIPEA(7 uL, 0.041 mmol), 2,4-디클로로피리딘-3-카르보니트릴(3 mg, 0.019 mmol) 및 (S)-10-아미노-2,7-디메틸-2,3,5,7-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-6(1H)-온(중간체 B2a, 4 mg, 0.014 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 조사 하에서 160℃에서 1h 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 정제용 HPLC(60:40에서 0:100 H2O:MeOH(둘 다 0.1% 포름산으로 개질됨)의 15min 구배; 유량 20 mLmin-1)로 직접 정제하여 표제 화합물(1 mg, 19%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.94 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 4.84 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.96 (ddd, J = 9.2, 6.5, 3.0 Hz, 1 H), 3.93 (dd, J = 11.1, 3.0 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.64 (dd, J = 11.1, 8.9 Hz, 1 H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3 H). LCMS(방법 T4) RT 2.53min; C20H19ClN5O2+ [M+H]+에 대한 m/z 계산치: 396.1222, 실측치: 396.1214.
표에 나타낸 중간체(들) 및 적합한 아민으로부터 출발하여 실시예 9a의 제조에 사용된 것과 유사한 방법에 의해서 하기 표로 나타낸 실시예를 제조하였다.
실시예 10a: 2-클로로-4-((2,6-디메틸-5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[ h ][1,6]-나프티리딘-9-일)아미노)니코티노니트릴
9-아미노-2,6-디메틸-2,3,4,6-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(1H)-온(중간체 C1; 12 mg, 0.05 mmol)을 함유하는 마이크로웨이브 바이알(0.5 내지 2.0 mL 부피)에 2,4-디클로로피리딘-3-카르보니트릴(11 mg, 0.06 mmol), NMP(0.51 mL) 및 트리에틸아민(14 uL, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 아르곤으로 5min 동안 퍼징하였다. 이어서 바이알을 160℃에서 마이크로웨이브 조사 하에서 1h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 MeCN으로 희석하고, 정제용 HPLC(60:40에서 0:100 H2O:MeOH(둘 다 0.1% 포름산으로 개질됨)15min 구배; 유량 20 mLmin-1)로 직접 정제하여 표제 화합물(10 mg, 51%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.44-7.37 (m, 3 H), 6.92 (s, 1 H), 6.59 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.51 (s, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.58-3.47 (m, 1 H), 2.86 (ddd, J = 17.6, 5.3, 3.9 Hz, 1 H), 2.60 (ddd, J = 17.6, 10.5, 5.9 Hz, 1 H), 2.09-2.00 (m, 1 H), 1.69-1.52 (m, 1 H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS(방법 X4) RT 2.60min; C20H19ClN5O+ [M+H]+에 대한 m/z 계산치: 380.1278, 실측치: 380.1280.
실시예 11a: 10-((5-클로로-2-((1
R
,5
S
,7
s
)-7-히드록시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-
c
]퀴놀린-6(7
H
)-온
마이크로웨이브 바이알(0.5 내지 2.0 mL 부피)에 10-아미노-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온(중간체 A1l; 15 mg, 0.047 mmol) 및 (1R,5S,7s)-9-(5-클로로-4-(메틸설포닐)-피리미딘-2-일)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-올(중간체 J2; 17 mg, 0.050 mmol)을 충전시켰다. 2,2,2-트리플루오로에탄올(1.0 mL), 그 다음 트리플루오로아세트산(4.00 uL, 0.052 mmol)을 첨가하고. 반응 바이알을 Ar로 플러싱하고, 뚜껑으로 밀봉하였다. 반응 혼합물을 가열 블록에서 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 DMSO(1 mL) 중에 재용해시키고, 역상 크로마토그래피(Biotage 역상 12 g C-18 컬럼; H2O 중의 10 내지 100% MeOH(0.1% 포름산 함유))에 의해서 직접 정제하여, 표제 화합물(7 mg, 27%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.02-7.99 (m, 2 H), 7.88 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.62-4.37 (m, 4 H), 3.94-3.84 (m, 3 H), 3.79-3.73 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.30-3.26 (m, 1 H), 2.24-2.14 (m, 2 H), 1.83-1.73 (m, 2 H), 1.43-1.36 (m, 1 H), 0.82-0.76 (m, 1 H), 0.69-0.63 (m, 1 H), 0.63-0.57 (m, 1 H), 0.37-0.31 (m, 1 H); LCMS(방법 X4) RT 2.95min; C27H30ClF2N6O4 + [M+H]+에 대한 m/z 계산치: 575.1985, 실측치: 575.1973.
표에 나타낸 중간체(들) 및 적합한 아민으로부터 출발하여 실시예 11a의 제조에 사용된 것과 유사한 방법에 의해서 하기 표로 나타낸 실시예를 제조하였다.
실시예 11c: (
S
)-10-((5-클로로-2-((1
R
,5
S
,7
R
)-7-히드록시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]-노난-9-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-
c
]퀴놀린-6(7
H
)-온
마이크로웨이브 바이알(2 내지 5 mL 부피)에 (S)-10-아미노-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-(중간체 A1m; 29 mg, 0.09 mmol) 및 (1R,5S,7s)-9-(5-클로로-4-(메틸설포닐)-피리미딘-2-일)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-올(중간체 J2; 36 mg, 0.11 mmol)을 충전시켰다. 트리플루오로에탄올(1.0 mL), 그 다음 트리플루오로아세트산(7.7 uL, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 Ar로 플러싱하고, 뚜껑으로 밀봉하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 가열 블록에서 20h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 DMSO(1 mL)에 재용해시키고, 역상 크로마토그래피(Biotage 역상 12 g C-18 컬럼; H2O 중의 10-100% MeOH(0.1% 포름산 함유))에 의해서 직접 정제하였다. 생성물-함유 분획을 MeOH(15 mL), 그 다음 2 N 메탄올성 암모니아(30 mL)로 용리하는 SCX-2(2 g) 컬럼에 통과시켰다. 염기성 분획을 진공 하에서 농축하여 표제 화합물(16 mg, 31%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.02-7.99 (m, 2 H), 7.88 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.62-4.37 (m, 4 H), 3.94-3.84 (m, 3 H), 3.79-3.73 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.30-3.26 (m, 1 H), 2.24-2.14 (m, 2 H), 1.83-1.73 (m, 2 H), 1.43-1.36 (m, 1 H), 0.82-0.76 (m, 1 H), 0.69-0.63 (m, 1 H), 0.63-0.57 (m, 1 H), 0.37-0.31 (m, 1 H); LCMS(방법 X4) RT 2.98min; C27H30ClF2N6O4 + [M+H]+에 대한 m/z 계산치: 575.1985, 실측치: 575.1987.
실시예 12a: (
S
)-10-((5-클로로-2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-
c
]퀴놀린-6(7
H
)-온
오븐 건조된 마이크로웨이브 바이알(0.5 내지 2.0 mL 부피)에 (S)-2-시클로프로필-10-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온(중간체 A10a; 7 mg, 0.015 mmol), 1-메틸피페라진-2-온(4 mg, 0.037 mmol) 및 DIPEA(13 uL, 0.075 mmol)을 충전시켰다. 반응 바이알을 Ar로 플러싱하고, 뚜껑으로 밀봉하였다. NMP(0.65 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 마이크로웨이브 조사 하에서 1h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DMSO(0.8 mL)에 용해시키고, 역상 크로마토그래피(Biotage 역상 12 g Ultra C-18 컬럼; H2O(0.1% 포름산 함유) 중의 10-60-80-100% MeOH)에 의해서 직접 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, SCX-2(1 g)에 통과시키고, 추가의 MeOH(10 mL)을 통과시키고, 생성물을 2 N 메탄올성 암모니아(25 mL)로 용리시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여 표제 화합물(5 mg, 57%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.04 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.92 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.53-4.38 (m, 2 H), 4.24 (d, J = 18.2 Hz, 1 H), 4.18 (d, J = 18.2 Hz, 1 H), 3.98-3.92 (m, 1 H), 3.92-3.87 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.47-3.39 (m, 2 H), 3.35-3.28 (m, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 1.42-1.37 (m, 1 H), 0.82-0.75 (m, 1 H) 0.68-0.57 (m, 2 H), 0.37-0.31 (m, 1 H); LCMS(방법 X4) RT 2.85min; C25H27ClF2N7O3 + [M+H]+에 대한 m/z 계산치: 546.1832, 실측치: 546.18342.
표에 나타낸 중간체(들) 및 적합한 아민으로부터 출발하여 실시예 12a의 제조에 사용된 것과 유사한 방법에 의해서 하기 표로 나타낸 실시예를 제조하였다. 실시예 12c, 실시예 12d, 실시예 12e 및 실시예 12u의 경우, 반응을 가열 블록에서 2 내지 3시간 동안 140℃에서 가열하였다. 실시예 12f, 실시예 12i, 실시예 12p, 실시예 12s, 실시예 12t 및 실시예 12x의 경우, 반응을 140℃에서 마이크로웨이브 조사 하에서 90분 내지 3시간 동안 가열하였다. 실시예 12n 및 실시예 12o의 경우, 반응을 140℃에서 마이크로웨이브 조사 하에서 1h 동안, 그 다음 140℃에서 가열 블록에서 4h 동안 가열하였다. 실시예 12v의 경우, 반응을 140℃에서 가열 블록에서 6h 동안 가열하였다. 실시예 12h의 경우 반응을 160℃에서 가열 블록에서 밤새 가열하였다. 실시예 12j 및 실시예 12w의 경우, 반응을 160℃에서 마이크로웨이브 조사 하에서 10 내지 12h 동안 가열하였다. 실시예 12c 및 실시예 12d의 경우, SCX-2 정제 단계를 수행하지 않았다. 정상 크로마토그래피에 의한 추가의 정제 단계가 실시예 12h 및 실시예 12x에서 필요하였다.
중간체 A10b: (R)-2-시클로프로필-10-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥스-아제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온 및 rac-4,4-디플루오로피페리딘-3-올 염산염에서 출발하여 실시예 12a의 제조에 사용된 것과 유사한 방법에 의해서 하기 표로 나타낸 실시예를 제조하였다. 실시예 12y 및 실시예 12z는 한 쌍의 거울상이성질체를 나타내는데, 하나는 (R)-피페리딘올이고, 나머지는 (S)-피페리딘올이다. 어느 것이 (R)-거울상이성질체인지 (S)-거울상이성질체인지는 결정하지 않았다. 화합물을 하기 방법을 사용하여 정제용 키랄 SFC로 분리하였다. 라세미 혼합물을 EtOH:CH2Cl2(5:4) 중에 9 mg/mL로 용해시키고, 이어서 SFC(Lux A1 (21.2 mm x 250 mm, 5 μm), 40:60 EtOH:CO2 (0.2%v/v NH3); 유량 50 mLmin-1)로 정제하였다. 먼저 용리된 거울상이성질체가 실시예 12y로 식별되었고, 나중에 용리된 거울상이성질체가 실시예 12z로 식별되었다. 이어서 각각의 합한 분획을 진공 하에서 농축한 후, 35℃ 및 5mbar의 진공 오븐에서 저장하여 실시예 12y(19 mg) 및 실시예 12z(17 mg)를 백색 고체로서 제공하였다. 키랄 순도 분석은 SFC(Amy-C(4.6 mm x 250 mm, 5 μm), 40:60 EtOH:CO2(0.2%v/v NH3); 유량 4 mLmin-1)로 결정하였다.
표에 나타낸 중간체(들) 및 적합한 아민으로부터 출발하여 실시예 12a의 제조에 사용된 것과 유사한 방법에 의해서 하기 표로 나타낸 실시예를 제조하였다. 실시예 13a의 경우, 반응을 140℃에서 마이크로웨이브 조사 하에서 8시간 동안 가열하였다. 실시예 13b 및 실시예 13c의 경우, 반응을 각각 160℃에서 마이크로웨이브 조사 하에서 8h 및 12h 가열하였다. 실시예 13f의 경우, 반응을 120℃에서 마이크로웨이브 조사 하에서 1h 동안 가열하였다. 실시예 13g 및 실시예 13h의 경우, 아세토니트릴을 NMP 대신에 사용하고, 반응을 80℃에서 가열 블록에서 각각 1h 동안 및 12h 시간 동안 가열하였다. 실시예 13i의 경우, 반응을 140℃에서 마이크로웨이브 조사 하에서 10h 동안 가열하였다. 실시예 13j의 경우, 반응을 140℃에서 가열 블록에서 46h 동안 가열하였다. 실시예 13a 내지 실시예 13c의 경우, 정제는 정제용 HPLC를 사용하여 수행하였다. 실시예 13b를 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리하였다. 실시예 13c를 엔도- 및 엑소-이성질체의 혼합물로서 단리하였다. 실시예 13g 및 실시예 13h의 경우, SCX-2 정제 단계를 수행하지 않았다.
실시예 14a: (
R
)-10-((5-클로로-2-((
S
)-4,4-디플루오로-3-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-
c
]퀴놀린-6(7
H
)-온 또는 (
R
)-10-((5-클로로-2-((
R
)-4,4-디플루오로-3-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-
c
]퀴놀린-6(7
H
)-온
140℃에서 NMP(0.56 mL) 중의 (S)-4,5-디클로로-2-(4,4-디플루오로-3-메틸피페리딘-1-일)피리미딘 또는 (R)-4,5-디클로로-2-(4,4-디플루오로-3-메틸피페리딘-1-일)피리미딘(중간체 L2a; 10 mg, 0.035 mmol), DIPEA(20 uL, 0.089 mmol), 및 (R)-10-아미노-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온(중간체 A1d; 10 mg, 0.035 mmol)을 함유하는 바이알을 140℃에서 마이크로웨이브 조사 하에서 3h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피(Biotage 역상 12 g Ultra C-18 컬럼; H2O 중의 45-100% MeOH(0.1% 포름산 함유))에 의해서 직접 정제하였다. 생성된 혼합물에 (R)-10-아미노-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온(중간체 A1d; 10 mg, 0.035 mmol), NMP(0.56 mL) 및 3 M aq HCl(0.1 mL)을 첨가하고, 반응을 가열 블록에서 80℃에서 22h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피(Biotage 역상 12 g Ultra C-18 컬럼; H2O 중의 45-100% MeOH(0.1% 포름산 함유))에 의해서 직접 정제하여 표제 화합물(4 mg, 21%)을 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.34 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.91 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1 H), 4.52-4.44 (m, 1 H), 4.41-4.34 (m, 1 H), 4.20 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 4.10 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 3.89 (d, J = 1.5 Hz, 3 H), 3.47-3.39 (m, 1 H), 3.20-3.13 (m, 2 H), 2.48-2.40 (m, 1 H), 2.29-2.14 (m, 3 H), 2.13-2.01 (m, 1 H), 1.37-1.29 (m, 1 H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 0.73-0.64 (m, 2 H), 0.51-0.45 (m, 1 H), 0.40-0.34 (m, 1 H); LCMS(방법 X4) RT 3.47min; C26H30ClF2N6O2 + [M+H]+에 대한 m/z 계산치: 531.2087, 실측치: 531.2091.
표에 나타낸 중간체(들)로부터 출발하여 실시예 14a의 제조에 사용된 것과 유사한 방법에 의해서 하기 표로 나타낸 실시예를 제조하였다.
실시예 15a: (
R
)-10-((5-클로로-2-((1
R
,5
S
,7
S
)-7-히드록시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]-노난-9-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]티아제피노[2,3-
c
]퀴놀린-6(7
H
)-온
THF(0.30 mL) 중의 (R)-N-(2-시클로프로필-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]티아제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)포름아미드(중간체 A8c; 5 mg, 0.015 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중의 60% 분산물; 10 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서, 0℃까지 냉각하고, (1R,5S,7s)-9-(5-클로로-4-(메틸설포닐)피리미딘-2-일)-3-옥사-9-아자바이시클로[3.3.1]-노난-7-올(중간체 J2; 15 mg, 0.045 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1h 동안 교반하였다. 추가의 THF(0.3 mL) 및 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산물; 10 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 rt까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 밀봉된 바이알에서 60℃까지 3h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, 물을 주의하여 혼합물에 첨가하고, 이어서 이것을 농축하여 THF를 제거하였다. 잔류물을 DMSO(1.2 mL)로 희석하고, 역상 크로마토그래피(Biotage 역상 12 g Ultra C-18 컬럼; H2O 중의 10-100% MeOH(0.1% 포름산 함유))에 의해서 직접 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, SCX-2(2 g)에 통과시키고, 생성물을 2 N 메탄올성 암모니아로 용리시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여 표제 화합물(3 mg, 36%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1 H), 7.74-7.61 (m, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 5.67-5.53 (m, 1 H), 4.74-4.65 (m, 1 H), 4.54-4.46 (m, 1 H), 4.33-4.29 (m, 1 H), 3.98-3.89 (m, 4 H), 3.83-3.78 (m, 2 H), 3.75-3.69 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 2.95 (dd, J = 14.6, 6.2 Hz, 1 H), 2.27-2.15 (m, 3 H), 2.06-1.98 (m, 1 H), 1.92-1.83 (m, 2 H), 1.03-0.94 (m, 1 H), 0.75-0.66 (m, 1 H), 0.62-0.54 (m, 1 H), 0.44-0.37 (m, 1 H), 0.31-0.22 (m, 1 H). LCMS(방법 T4) RT 2.93min; C27H32ClN6O3S+ [M+H]+에 대한 m/z 계산치: 555.1940, 실측치: 555.1931.
표에 나타낸 중간체(들) 및 적합한 치환된 피리미딘으로부터 출발하여 실시예 15a의 제조에 사용된 것과 유사한 방법에 의해서 하기 표로 나타낸 실시예를 제조하였다. 실시예 15b 및 실시예 15c의 경우, 설폰을 첨가한 직후 반응을 60℃에서 교반하였다. 추가로, 반응 조건 하에서 설폰 출발 물질의 가수분해로 인해서, 추가 당량의 설폰을 순차적으로 첨가하여 목적하는 생성물로의 더 높은 전환율을 달성하였다.
실시예 16a: (
R
)-10-((5-클로로-2-((3
S
,5
R
)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-
c
]퀴놀린-6(7
H
)-온
0℃에서 Ar 하에서 소듐 보로히드리드(1.4 mg, 0.037 mmol)를 무수 메탄올 (0.5 mL) 중의 2-((R)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-6-옥소-1,3,4,6-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-7(2H)-일)아세트알데히드(중간체 A12a; 5.4 mg, 0.009 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 aq. NaHCO3(0.1 mL)로 켄칭하고, 15min 동안 교반하였다. DMSO(0.5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 MeOH을 제거하였다. DMSO(추가의 0.6 mL의 DMSO를 사용하여 바이알을 세척함) 중의 조물질 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피(Biotage 역상 12 g C-18 컬럼; H2O 중의 10-30-100% MeOH (0.1% 포름산 함유))에 의해서 직접 정제하여, 표제 화합물(4 mg, 76%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.01 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.82 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.58-4.49 (m, 2 H), 4.46 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.42-4.37 (m, 1 H), 4.24-4.18 (m, 1 H), 3.85 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.95 (dt, J = 9.5, 3.5 Hz, 1 H), 2.74-2.65 (m, 2 H), 2.37-2.30 (m, 1 H), 2.14-2.06 (m, 1 H), 2.01-1.88 (m, 2 H), 1.25-1.19 (m, 1 H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 0.68-0.60 (m, 2 H), 0.43-0.37 (m, 1 H), 0.35-0.29 (m, 1 H); LCMS(방법 X4) RT 3.46min; C28H34ClF2N6O3 + [M+H]+에 대한 m/z 계산치: 575.2349, 실측치: 575.2351.
실시예 17a: (
R
)-10-((5-클로로-2-((3
S
,5
R
)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-(2-(메틸아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-
c
]퀴놀린-6(7
H
)-온
Ar 하에서 메틸아민(THF 중의 2 M; 0.20 mL, 0.400 mmol)을 THF(0.2 mL) 중의 2-((R)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-6-옥소-1,3,4,6-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-7(2H)-일)아세트알데히드(중간체 A12a; 6.5 mg, 0.011 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 5min 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드리드(6.0 mg, 0.028 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 3d 동안 교반하였다. 이 시간 후, DCE(0.5 mL) 및 추가의 메틸아민(THF 중의 2 M; 1.5 mL) 및 소듐트리아세톡시보로히드리드(22 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 추가의 18h 동안 교반하였다. 이 시간 후 추가의 메틸아민(THF 중의 2 M; 0.5 mL), 그 다음 아세트산나트륨(12 mg) 및 소듐 트리아세톡시보로히드리드(19 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 24h 동안 교반하였다. 이 시간 후, 몇 방울의 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 조 반응 혼합물을 DMSO(0.8 mL)에 재용해시키고, 역상 크로마토그래피(Biotage 역상 12 g C-18 컬럼; H2O 중의 10-30-100% MeOH(0.1% 포름산 함유))에 의해서 직접 정제하여, 생성물의 혼합물을 수득하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 진공 하에서 농축하였고, 플래시 크로마토그래피(피펫 컬럼, CH2Cl2 중의 0%-5%-10%-25% MeOH)로 재정제하여 표제 화합물(1 mg, 13%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.11 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.86 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.63-4.59 (m, 2 H), 4.56-4.51 (m, 2 H), 4.44-4.38 (m, 1 H), 4.27-4.22 (m, 1 H), 3.29-3.25 (m, 2 H), 2.99 (dt, J = 9.4, 3.5 Hz, 1 H), 2.73-2.66 (m, 5 H), 2.39-2.32 (m, 1 H), 2.16-2.09 (m, 1 H), 2.00-1.91 (m, 2 H), 1.27-1.22 (m, 1 H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 0.69-0.61 (m, 2 H), 0.42-0.37 (m, 1 H), 0.36-0.31 (m, 1 H); LCMS(방법 T4) RT 2.85min; C29H37ClF2N7O2 + [M+H]+에 대한 m/z 계산치: 588.2660, 실측치: 588.2671.
실시예 18a: 2-클로로-4-((2,7-디메틸-5,6-디옥소-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-[1,4]디아제피노[6,5-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴
THF(2 mL) 중의 에틸 4-((1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일)아미노)-6-((2-클로로-3-시아노피리딘-4-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트(중간체 B3a; 62 mg, 0.11 mmol)의 용액에 디옥산 중의 4 M HCl(279 uL, 1.12 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃까지 15min 동안 가열하였다. 추가의 디옥산 중의 4 M HCl(279 uL, 1.12 mmol)을 첨가하고, 90min 동안 가열을 계속하였다. 산성 반응 혼합물을 트리에틸아민(389 uL, 2.79 mmol)으로 켄칭하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, 물로 희석하였다. 유기 용매를 진공 하에서 제거하고, 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피(Biotage 역상 12 g C-18 컬럼; H2O(0.1% 포름산 함유) 중의 5-50% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(9 mg, 18%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.03-8.01 (m, 1 H), 8.00 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.62-7.61 (m, 2 H), 6.71 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.97-3.93 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.58 (dd, J = 13.4, 1.7 Hz, 1 H), 3.39-3.27 (m, 1 H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3 H); LCMS(방법 X4) RT 2.01min; C20H18ClN6O2 + [M+H]+에 대한 m/z 계산치: 409.1180, 실측치: 409.1088.
중간체 화합물
중간체 A1a: (
S
)-10-아미노-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-
c
]퀴놀린-6(7
H
)-온
단계 1: (S)-4-((4-히드록시부탄-2-일)아미노)-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온
오븐 건조된 마이크로웨이브 바이알(10 내지 20 mL 부피)에 4-클로로-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온(중간체 F1; 800 mg, 3.4 mmol) 및 (S)-3-아미노부탄-1-올(446 mg, 5.0 mmol)을 충전시켰다. 반응 바이알을 Ar로 플러싱하고, 뚜껑으로 밀봉하고, 이어서 Ar로 추가로 플러싱하였다. 무수 NMP(10 mL), 그 다음 DIPEA(1.2 mL, 6.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 가열 블록에서 20h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, 수성 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(2 x 25 mL)로 추출하였다. 수성 세척물을 합하고, 추가의 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 조 반응 혼합물을 실리카 상에 건식 로딩하고, 플래시 크로마토그래피(50 g KP-sil; CH2Cl2 중의 0%에서 10% MeOH)로 정제하여 (S)-4-((4-히드록시부탄-2-일)아미노)-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온(547 mg, 56%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.11 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.59 (s, 1 H), 4.57 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.80-3.71 (m, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 3.53-3.48 (m, 2 H), 1.94-1.87 (m, 1 H), 1.67-1.60 (m, 1 H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
단계 2: (S)-3-브로모-4-((4-히드록시부탄-2-일)아미노)-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온
0℃에서 Ar 하에서 트리플루오로아세트산(0.72 mL, 9.4 mmol)을 무수 CH2Cl2(10 mL) 중의 N-브로모석신이미드(509 mg, 2.9 mmol) 및 (S)-4-((4-히드록시부탄-2-일)아미노)-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온(단계 1로부터; 547 mg, 1.9 mmol)의 교반되는 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10min 동안, 이어서 rt에서 30min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 물(30 mL), 그 다음 포화 aq. NaHCO3(3 x 30 mL)로 세척하였다. 수성 세척물을 합하고, 추가의 EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 조 반응 혼합물을 실리카 상에 건식 로딩하고, 플래시 크로마토그래피(25 g KP-sil; CH2Cl2 중의 0%에서 10% MeOH)로 정제하여 (S)-3-브로모-4-((4-히드록시부탄-2-일)아미노)-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온(532 mg, 77%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.89 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.42 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 5.82 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 4.51 (t, J = 4.7 Hz, 1 H), 4.28-4.19 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.51-3.46 (m, 2 H), 1.90-1.82 (m, 1 H), 1.79-1.71 (m, 1 H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3 H).
단계 3: (S)-2,7-디메틸-10-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온
오븐 건조된 마이크로웨이브 바이알(2.0 내지 5.0 mL 부피)에 (S)-3-브로모-4-((4-히드록시부탄-2-일)아미노)-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온(단계 2로부터; 111 mg, 0.30 mmol)을 충전시켰다. 반응 바이알을 Ar로 플러싱하고, 뚜껑으로 밀봉하고, 이어서 Ar로 추가로 플러싱하였다. 무수 DMSO(4 mL)를 첨가하고, 그 다음 칼륨 tert-부톡시드(THF 중의 1 M; 0.54 mL, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 마이크로웨이브 조사 하에서 50min 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하였다. 물(10 mL), 그 다음 EtOAc(10 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 추가의 EtOAc(10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물을 DMSO(1.2 mL)에 용해시키고, 역상 크로마토그래피(Biotage 역상 12 g C-18 컬럼; H2O 중의 45 내지 75% MeOH(0.1% 포름산 함유))에 의해서 직접 정제하여, (S)-2,7-디메틸-10-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온(36 mg, 41%)을 암황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.93 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.49-4.38 (m, 2 H), 4.14-4.08 (m, 1 H), 4.01 (br s, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.23-2.26 (m, 1 H), 1.91-1.84 (m, 1 H), 1.47 (d, J = 6.3 Hz, 3 H).
단계 4: (S)-10-아미노-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온
마이크로웨이브 바이알(0.5 내지 2.0 mL 부피)에 (S)-2,7-디메틸-10-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온(단계 3으로부터; 356 mg, 0.12 mmol), Pd/C(10 wt%, 6.3 mg) 및 암모늄 포르메이트(53 mg, 0.85 mmol)를 충전시켰다. 반응 바이알을 Ar로 플러싱하고, 뚜껑으로 밀봉하고, 이어서 Ar로 추가로 플러싱하였다. 무수 메탄올(1.2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, 마개를 제거하고, 추가의 암모늄 포르메이트(33 mg, 0.52 mmol) 및 Pd/C(10 wt%, 2.6 mg)를 첨가하였다. 반응 바이알을 재밀봉하고, 80℃에서 추가로 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, 셀라이트TM로 여과하고, 고체를 MeOH(40 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공 하에서 농축하고, MeOH에 재용해시키고, MeOH(40 mL), 그 다음 2 N 메탄올성 암모니아(40 mL)로 용리하는 SCX-2(2 g) 컬럼에 통과시켰다. 메탄올성 암모니아 분획을 진공 하에서 농축하여 표제 화합물(22 mg, 67%)을 암황색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LCMS(방법 T2) RT 0.41min; m/z 260.1382 [M+H]+.
표에 제시된 아미노-알코올로부터 출발하여 중간체 A1a의 제조에 사용된 것과 유사한 방법에 의해서 하기 표로 나타낸 실시예를 제조하였다. 단계 1에 대한 대안적인 절차를 중간체 A1l의 제조에 대해서 수행하였다. 이러한 절차의 상세 사항은 중간체 A1d의 제조에 대해서 하기에 기재되어 있다.
중간체 A1m: (
S
)-10-아미노-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-
c
]퀴놀린-6(7
H
)-온
단계 1: (S)-4-((1-시클로프로필-2,2-디플루오로-3-히드록시프로필)아미노)-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온
오븐 건조된 마이크로웨이브 바이알(10 내지 20 mL 부피)에 (S)-3-아미노-3-시클로프로필-2,2-디플루오로프로판-1-올 염산염(1.02 g, 5.43 mmol) 및 에틸 4-클로로-1-메틸-6-니트로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트(중간체 F2; 1.41 g, 4.52 mmol)를 충전시켰다. 반응 바이알을 Ar로 플러싱하고, 뚜껑으로 밀봉하였다. 무수 아세토니트릴(15 mL), 그 다음 DIPEA(2 mL, 11.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 마이크로웨이브 조사 하에서 12h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 플라스크로 옮기고, 2 M 수산화나트륨(13.5 mL, 27 mmol)을 첨가하였다. 환류 응축기를 부착하고, 반응 혼합물을 85℃에서 2h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하였다. 물(40 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 M HCl을 사용하여 pH 5으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, H2O(150 mL)로 세척하고, 건조하여 (S)-4-((1-시클로프로필-2,2-디플루오로-3-히드록시프로필)아미노)-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온(1.41 g, 88%)을 회백색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.31 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.40 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.72 (s, 1 H), 5.60 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.90-3.71 (m, 2 H), 3.57-3.45 (m, 4 H), 1.38-1.29 (m, 1 H), 0.71-0.64 (m, 1 H), 0.63-0.56 (m, 1 H), 0.53-0.46 (m, 1 H), 0.27-0.20 (m, 1 H); LCMS(방법 X2) RT 1.15min; m/z 354.1270 [M+H]+.
단계 2: (S)-3-브로모-4-((1-시클로프로필-2,2-디플루오로-3-히드록시프로필)아미노)-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온
0℃에서 Ar 하에서 트리플루오로아세트산(1.2 mL, 15.67 mmol)을 무수 CH2Cl2(21 mL) 중의 (S)-4-((1-시클로프로필-2,2-디플루오로-3-히드록시프로필)아미노)-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온(단계 1로부터; 1.14 g, 3.21 mmol) 및 새로 재결정화된 N-브로모석신이미드(572 mg, 3.21 mmol)의 교반되는 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(60 mL)로 희석하고, 포화 aq. NaHCO3(3 x 30 mL)로 세척하였다. 수성 세척물을 CH2Cl2(60 mL)로 추가로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(30 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에서 농축하여 (S)-3-브로모-4-((1-시클로프로필-2,2-디플루오로-3-히드록시프로필)아미노)-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온(1.39 g, 100%)을 황색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.95 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 5.86 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 5.63 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.05-3.95 (m, 1 H), 3.89-3.74 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 1.29-1.21 (m, 1 H), 0.68-0.62 (m, 1 H), 0.62-0.51 (m, 2 H), 0.50-0.44 (m, 1 H); LCMS(방법 X2) RT 1.31min; m/z 432.0369 [M+H]+.
단계 3: (S)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-10-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노-[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온
Ar 하에서 리튬 tert-부톡시드(THF 중의 1 M; 5.14 mL, 5.14 mmol)를 THF(32 mL) 중의 (S)-3-브로모-4-((1-시클로프로필-2,2-디플루오로-3-히드록시프로필)아미노)-1-메틸-6-니트로-퀴놀린-2(1H)-온(단계 2로부터; 1.39 g, 3.21 mmol의 현탁액에 첨가하였다. 환류 응축기 및 Ar 풍선을 장치하고, 반응 혼합물을 60℃에서 15min 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하였다. 물(40 mL)을 첨가하고, 수성 혼합물을 CH2Cl2(3 x 40 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(2 x 40 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에서 농축하여 (S)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-10-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온(1.08 g, 96%)을 황색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.12 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.35 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 4.54-4.37 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H, NCH3), 3.29-3.22 (m, 1 H), 1.39-1.31 (m, 1 H), 0.76-0.69 (m, 1 H), 0.58-0.49 (m, 2 H), 0.37-0.30 (m, 1 H); LCMS(방법 X2) RT 1.29min; m/z 352.1105 [M+H]+.
단계 4: (S)-10-아미노-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온
100 mL 플라스크에 (S)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-10-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온(단계 3으로부터; 1.08 g, 3.09 mmol) 및 10 wt% Pd/C(108 mg)를 충전시켰다. 반응 바이알을 Ar로 플러싱하고, 에탄올(15 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 H2 분위기 하에서 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 고체를 EtOH(60 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공 하에서 농축하여 표제 화합물(1.03 g, 100%)을 오렌지색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LCMS(방법 X2) RT 0.89min; m/z 322.1370 [M+H]+.
이러한 대안적인 합성을 또한 중간체 A1a 및 중간체 A1d의 더 큰 규모의 합성을 위해서 사용하였다.
중간체 A2a: 10-아미노-2,2,7-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-
c
]퀴놀린-6(7
H
)-온
단계 1: 4-((4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)아미노)-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온
오븐 건조된 마이크로웨이브 바이알(2.0 내지 5.0 mL 부피)에 에틸 4-클로로-1-메틸-6-니트로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트(중간체 F2; 310 mg, 1.0 mmol) 및 3-아미노-3-메틸부탄-1-올(178 mg, 1.7 mmol)을 충전시켰다. 반응 바이알을 Ar로 플러싱하고, 뚜껑으로 밀봉하고, 이어서 Ar로 추가로 플러싱하였다. 무수 NMP(3.5 mL), 그 다음 DIPEA(0.52 mL, 2.9855 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 마이크로웨이브 조사 하에서 1h 동안 가열하였다. 반응을 rt까지 냉각하였다. 뚜껑을 제거하고, 염화리튬(239 mg, 5.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 뚜껑으로 재밀봉하고, 160℃에서 가열 블록에서 3h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하였다. 이어서 반응 혼합물을 물(25 mL)에 적가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물을 DMSO(1.5 mL)에 용해시키고, 역상 크로마토그래피(2회 전개; Biotage 역상 12 g C-18 컬럼; H2O 중의 10 내지 100% MeOH(0.1% 포름산 함유))에 의해서 직접 정제하였다. 불순한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에서 농축하고, DMF(1.5 mL)에 용해시켰다. DMF 혼합물을 교반되는 물(10 mL)에 적가하였다. 수성 혼합물을 30min 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 물(50 mL)로 세척하고, 건조하여 4-((4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)아미노)-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온(29 mg, 10%)을 크림색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.83 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 5.12 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.66-3.62 (m, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 1.93 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 1.44 (s, 6 H).
단계 2: 3-브로모-4-((4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)아미노)-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온
0℃에서 Ar 하에서 트리플루오로아세트산(15 uL, 0.20 mmol)을 무수 CH2Cl2(0.5 mL) 중의 N-브로모석신이미드(22 mg, 0.13 mmol) 및 4-((4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)아미노)-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온(단계 1로부터; 29 mg, 0.10 mmol)의 교반되는 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 포화 aq. NaHCO3(2 x 20 mL)로 세척하였다. 수성 세척물을 합하고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 조 반응 혼합물을 실리카 상에 건식 로딩하고, 플래시 크로마토그래피(10 g KP-sil; CH2Cl2 중의 0%에서 10% MeOH)로 정제하여 3-브로모-4-((4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)아미노)-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온(20 mg, 53%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.86 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.42 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 5.05 (br s, 1 H), 3.75-3.73 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 1.90 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 1.22 (s, 6 H).
단계 3: 2,2,7-트리메틸-10-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온
마이크로웨이브 바이알(0.5 내지 2.0 mL 부피)에 3-브로모-4-((4-히드록시-2-메틸부탄-2-일)아미노)-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온(단계 2로부터; 20 mg, 0.05 mmol)을 충전시켰다. 반응 바이알을 Ar로 플러싱하고, 뚜껑으로 밀봉하고, 이어서 Ar로 추가로 플러싱하였다. 무수 DMSO(0.68 mL), 그 다음 칼륨 tert-부톡시드(THF 중의 1 M; 92 uL, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 마이크로웨이브 조사 하에서 50min 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하였다. 물(10 mL), 그 다음 EtOAc(10 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 추가의 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물을 DMSO(1 mL)에 용해시키고, 역상 크로마토그래피(Biotage 역상 12 g C-18 컬럼; H2O 중의 45-65% MeOH(0.1% 포름산 함유))에 의해서 직접 정제하여, 2,2,7-트리메틸-10-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온(5 mg, 29%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.99 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 4.13 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 1.92 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 1.41 (s, 6 H).
단계 4: 10-아미노-2,2,7-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온
마이크로웨이브 바이알(0.5 내지 2.0 mL 부피)에 2,2,7-트리메틸-10-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온(단계 3으로부터; 5 mg, 0.015 mmol), Pd/C (10 wt%, 0.5 mg) 및 암모늄 포르메이트(8 mg, 0.13 mmol)를 충전시켰다. 반응 바이알을 Ar로 플러싱하고, 뚜껑으로 밀봉하고, 이어서 Ar로 추가로 플러싱하였다. 무수 메탄올(0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 10min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, 뚜껑을 제거하고, 추가의 암모늄 포르메이트(5 mg, 0.08 mmol) 및 Pd/C(10 wt%, 0.5 mg)를 첨가하였다. 반응 바이알을 뚜껑으로 재밀봉하고, 80℃에서 추가로 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, 셀라이트TM로 여과하고, 고체를 MeOH(30 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공 하에서 농축하고, MeOH에 재용해시키고, MeOH(20 mL), 그 다음 2 N 메탄올성 암모니아(30 mL)로 용리하는 SCX-2(1 g) 컬럼에 통과시켰다. 메탄올성 암모니아 분획을 진공 하에서 농축하여 표제 화합물(4 mg, 99%)을 황색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LCMS(방법 T2) RT 0.72min; m/z 274.1538 [M+H]+.
표에 제시된 아미노-알코올로부터 출발하여 중간체 A2a의 제조에 사용된 것과 유사한 방법에 의해서 하기 표로 나타낸 실시예를 제조하였다.
중간체 A3: 9-아미노-2,6-디메틸-2,3-디히드로-1
H
-[1,4]옥사지노[2,3-
c
]퀴놀린-5(6
H
)-온
단계 1: 4-((1-히드록시프로판-2-일)아미노)-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온
NMP(4.19 mL) 중의 4-클로로-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온(중간체 F1; 250 mg, 1.05 mmol), 2-아미노프로판-1-올(236 mg, 3.14 mmol) 및 DIPEA(0.36 mL, 2.10 mmol)의 현탁액을 160℃까지 가열 블록에서 24h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하였다. 물(3 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 5min 후, 황색 침전물이 형성되었다. 수성 혼합물을 물(20 mL)에 첨가하였다. 15분 후, 침전물을 여과하고, 물(100 mL)로 세척하고, 건조하여 4-((1-히드록시프로판-2-일)아미노)-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.82 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.66-3.52 (m, 5H), 3.43-3.36 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 2: 4-((1-히드록시프로판-2-일)아미노)-3-아이오도-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온
마이크로웨이브 바이알(0.5 내지 2.0 mL 부피)에 4-((1-히드록시프로판-2-일)아미노)-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온 (단계 1로부터; 52 mg, 0.19 mmol) 및 아이오딘(145 mg, 0.57 mmol)을 충전시켰다. 반응 바이알을 Ar로 플러싱하고, 뚜껑으로 밀봉하고, 이어서 Ar로 추가로 플러싱하였다. 무수 메탄올(1.2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 마이크로웨이브 조사 하에서 30분 동안 가열하였다. 물(0.6 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 마이크로웨이브 조사 하에서 추가 90min 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, MeOH로 희석하고, 실리카 상에 직접 건식 로딩하였다. 플래시 크로마토그래피로의 정제(10 g KP-sil; CH2Cl2 중의 0%에서 15% MeOH)는 4-((1-히드록시프로판-2-일)아미노)-3-아이오도-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온(29 mg, 38%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.40 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.62 (d, J = 10.6 Hz, 1 H), 3.99-3.90 (m, 1 H), 3.86-3.76 (m, 5 H), 3.71 (dd, J = 11.2, 5.9 Hz, 1 H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).
단계 3: 2,6-디메틸-9-니트로-2,3-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[2,3-c]퀴놀린-5(6H)-온
마이크로웨이브 바이알(2.0 내지 5.0 mL 부피)에 4-((1-히드록시프로판-2-일)아미노)-3-아이오도-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온(단계 2로부터; 29 mg, 0.07 mmol), 1,10-페난트롤린(6 mg, 0.03 mmol), 아이오딘화구리(I)(3 mg, 0.02 mmol) 및 탄산세슘(46 mg, 0.14 mmol)을 충전시켰다. 반응 바이알을 감압 하에서 30min 동안 진공화하였다. 반응 바이알을 Ar로 플러싱하고, 뚜껑으로 밀봉하고, 이어서 Ar로 추가로 플러싱하였다. 무수 NMP(2.4 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브 조사 하에서 1h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하였다. 물(5 mL)을 첨가하고, 수성 혼합물을 CH2Cl2(3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(10 g KP-sil; CH2Cl2 중의 0%에서 15% MeOH)로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 진공 하에서 농축하였고, MeOH(50 mL), 그 다음 2 N 메탄올성 암모니아(50 mL)로 용리하는 SCX-2 컬럼(5 g)에 통과시켰다. MeOH 분획을 수집하고, 진공 하에서 농축하였다. 불순한 생성물을 DMSO(0.8 mL)로 희석하고, 역상 크로마토그래피(Biotage 역상 12 g C-18 컬럼; H2O 중의 10 내지 100% MeOH(0.1% 포름산 함유)로 정제하여 2,6-디메틸-9-니트로-2,3-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[2,3-c]퀴놀린-5(6H)-온(8 mg, 41%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.43 (br s, 1 H), 4.39 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1 H), 3.82 (dd, J = 10.5, 7.3 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.76-3.72 (m, 1 H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
단계 4: 9-아미노-2,6-디메틸-2,3-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[2,3-c]퀴놀린-5(6H)-온
마이크로웨이브 바이알(0.5 내지 2.0 mL 부피)에 2,6-디메틸-9-니트로-2,3-디히드로-1H-[1,4]옥사지노[2,3-c]퀴놀린-5(6H)-온(단계 3으로부터; 11 mg, 0.0392 mmol), Pd/C (10 wt%, 2 mg) 및 암모늄 포르메이트(13 mg, 0.20 mmol)를 충전시켰다. 반응 바이알을 Ar로 플러싱하고, 뚜껑으로 밀봉하고, 이어서 Ar로 추가로 플러싱하였다. 무수 메탄올(0.4 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 90min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, 셀라이트TM로 여과하고, 고체를 MeOH(20 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공 하에서 농축하고, MeOH로 재용해시키고, MeOH(30 mL), 그 다음 2 N 메탄올성 암모니아(30 mL)로 용리하는 SCX-2(2 g) 컬럼에 통과시켰다. 메탄올성 암모니아 분획을 진공 하에서 농축하여 표제 화합물(8 mg, 81%)을 회백색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LCMS(방법 T2) RT 0.21min; m/z 246.1253 [M+H]+.
중간체 A4: (
R
)-2-시클로프로필-10-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-
c
]퀴놀린-6(7
H
)-온
단계 1: (R)-4-((1-시클로프로필-3-히드록시프로필)아미노)-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온
아세토니트릴(13.5 mL) 중의 에틸 4-클로로-6-니트로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트(중간체 F3; 2.0 g, 6.74 mmol), (R)-3-아미노-3-시클로프로필프로판-1-올(중간체 D1a; 1.09 g, 9.44 mmol), 및 DIPEA(2.94 mL, 16.9 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, 2 M 수산화나트륨(16.9 mL, 33.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 13h 동안 교반하였다. 추가의 2 M 수산화나트륨(16.9 mL, 33.7 mmol)을 첨가하고, 80℃에서 추가 16시간 동안 교반을 계속하였다. 유기 용매를 진공 하에서 제거하고, 수성 혼합물을 2 M aq. HCl을 사용하여 pH 4로 산성화하였다. 이어서 수성 현탁액을 EtOAc(10 x 200 mL)로 세척하였다. 유기 용매를 진공 하에서 제거하고, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(25 g KP-sil; EtOAc 중의 0% 내지 20% MeOH)로 정제하여 조생성물을 황색 고체(1.7 g)로서 수득하였다. 조 생성물을 물에 현탁하고, 여과하고, 100 mL의 물로 추가로 세척하고, 밤새 공기 중에서 건조하여 (R)-4-((1-시클로프로필-3-히드록시프로필)아미노)-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온(1.14 g, 56%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 T2) RT 1.19min; m/z 304.13 [M+H]+.
단계 2: (R)-3-브로모-4-((1-시클로프로필-3-히드록시프로필)아미노)-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온
0℃에서 트리플루오로아세트산(1.44 mL, 18.74 mmol)을 무수 CH2Cl2(38 mL) 중의 N-브로모석신이미드(1.01 g, 5.67 mmol) 및 (R)-4-((1-시클로프로필-3-히드록시프로필)아미노)-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온(단계 1로부터; 1.14 g, 3.76 mmol)의 교반되는 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)와 물(75 mL)에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc(50 mL)로 2회 추출하고, 유기물을 합하고, 포화 aq. NaHCO3로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공 하에서 농축하여 (R)-3-브로모-4-((1-시클로프로필-3-히드록시프로필)아미노)-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온(1.69 g)을 NMR에 의해서 0.5 당량의 석신이미드를 함유하는 암녹색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LCMS(방법 T2) RT 1.33min; m/z 384.04 [M+H]+.
단계 3: (R)-2-시클로프로필-10-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온
마이크로웨이브 바이알(0.5 내지 2.0 mL 부피)에 (R)-3-브로모-4-((1-시클로프로필-3-히드록시프로필)아미노)-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온(100 mg, 0.26 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)를 충전시키고, 진공화하고, 아르곤으로 재충전하였다. 이어서 칼륨 tert-부톡시드(THF 중의 1 M; 0.47 mL, 0.47 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃까지 마이크로웨이브 조사 하에서 1h 동안 가열하였다.
4개의 배치를 상기와 같이 반복하였다. 하나의 배치를 67 mg의 (R)-3-브로모-4-((1-시클로프로필-3-히드록시프로필)아미노)-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온 및 0.32 mL의 칼륨 tert-부톡시드(THF 중의 1M) 및 1.00 mL의 DMSO를 사용하여 수행하였다. 모든 배치를 정제를 위해서 합하였다. 역상 크로마토그래피(Biotage 역상 12 g C-18 컬럼; H2O 중의 30 내지 70% MeOH(0.1% 포름산 함유)로의 정제는 갈색 고체로서 표제 화합물(110 mg, 2단계 38%)을 제공하였다. LCMS(방법 T2) RT 1.28min; m/z 302.12 [M+H]+.
중간체 A5a: (
R
)-10-아미노-2-시클로프로필-7-(시클로프로필메틸)-1,2,3,4-테트라-히드로[1,4]옥사제피노[2,3-
c
]퀴놀린-6(7
H
)-온
단계 1: (R)-2-시클로프로필-7-(시클로프로필메틸)-10-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노-[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온
DMF(1.4 mL) 중의 (R)-2-시클로프로필-10-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온(중간체 A4)(46 mg, 0.15 mmol) 및 탄산세슘(74 mg, 0.23 mmol)의 현탁액을 rt에서 15min 동안 아르곤 하에서 교반하였다. 이것에 브로모메틸 시클로프로판(29 uL, 0.30 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 혼합물을 EtOAc(4 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고(Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 정제 플래시 크로마토그래피(10g, KP-Sil, 시클로헥산 중의 30% 내지 80% EtOAc)는 (R)-4-((1-시클로프로필-3-히드록시프로필)아미노)-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온(30 mg, 56%)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 4.49 (ddd, J = 12.0, 8.8, 5.3 Hz, 1 H), 4.38-4.32 (m, 1 H), 4.27 (dd, J = 6.9, 4.5 Hz, 2 H), 3.09-2.99 (m, 1 H), 2.40 (ddt, J = 19.6, 6.8, 3.8 Hz, 1 H), 1.43 (s, 5H), 1.23-1.11 (m, 2 H), 0.80-0.69 (m, 2 H), 0.64-0.48 (m, 4 H), 0.42-0.34 (m, 2 H); LCMS(방법 T2) RT 1.50min; m/z 356 [M+H]+.
단계 2: (R)-10-아미노-2-시클로프로필-7-(시클로프로필메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노-[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온
에탄올(8.0 mL) 중의 (R)-4-((1-시클로프로필-3-히드록시프로필)아미노)-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온 (단계 1로부터; 30 mg, 0.08 mmol)의 현탁액에 암모늄 포르메이트(53 mg, 0.84 mmol) 및 Pd/C(10 wt%, 9 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 질소로 플러싱하고, 80℃까지 30min 동안 가열하였다. 생성물을 SCX-2(2 g) 컬럼 상에 직접 로딩하고, 메탄올로 세척하였다. 생성물을 2 M 메탄올성 암모니아로 용리시키고, 진공 하에서 농축하여 표제 화합물(12 mg, 42%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1 H), 4.38 (ddd, J = 11.8, 7.5, 5.4 Hz, 1 H), 4.21 (dd, J = 6.9, 1.4 Hz, 2 H), 4.13 (dt, J = 11.8, 5.9 Hz, 1 H), 2.86 (td, J = 9.6, 3.6 Hz, 1 H), 2.31 (dddd, J = 13.6, 7.5, 5.9, 3.6 Hz, 1 H), 2.08 (ddt, J = 13.8, 9.6, 5.6 Hz, 1 H), 1.32-1.17 (m, 2 H), 0.70-0.61 (m, 2 H), 0.52-0.45 (m, 4 H), 0.45-0.36 (m, 1 H), 0.36-0.31 (m, 1 H); LCMS(방법 T2) RT 1.09min; m/z 326 [M+H]+.
표에 나타낸 중간체(들)로부터 출발하여 중간체 A5a의 제조에 사용된 것과 유사한 방법에 의해서 하기 표로 나타낸 실시예를 제조하였다. 중간체 A5b의 경우, 역상 크로마토그래피를 환원 단계 후에 사용하였다.
중간체 A6a: (
R
)-10-아미노-2-시클로프로필-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-
c
]퀴놀린-6(7
H
)-온
(R)-2-시클로프로필-10-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온(중간체 A4; 12 mg, 0.04 mmol) 및 염화주석(II)(30 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 에탄올(0.23 mL) 및 트리플루오로에탄올(0.08 mL) 중에 현탁하고, 120℃에서 마이크로웨이브 조사 하에서 1h 동안 가열하였다. 조 혼합물을 임의의 정제 없이 추가 단계에 사용하였다. LCMS(방법 T2) RT 0.50min; m/z 272.14 [M+H]+.
중간체 A7a: (
R
)-10-아미노-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-
c
][1,8]나프티리딘-6(7
H
)-온
단계 1: (R)-6-클로로-4-((1-시클로프로필-3-히드록시프로필)아미노)-1-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
마이크로웨이브 바이알(2.0 내지 5.0 mL 부피)에 (R)-3-아미노-3-시클로프로필프로판-1-올(중간체 D1a; 139 mg, 1.2 mmol), 에틸 4,6-디클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트(중간체 F4; 201 mg, 0.67 mmol), DIPEA(0.30 mL, 1.7 mmol) 및 MeCN(2.7 mL)을 충전시켰다. 반응 바이알을 Ar로 플러싱하고, 뚜껑으로 밀봉하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 마이크로웨이브 조사 하에서 2h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 플라스크로 옮기고, 2 M 수산화나트륨(2.0 mL, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 1h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물(10 mL)로 세척하고, 건조하여 (R)-6-클로로-4-((1-시클로프로필-3-히드록시프로필)아미노)-1-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(136 mg, 66%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.75 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 4.49 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 3.57-3.50 (m, 4 H), 3.50-3.44 (m, 1 H), 3.27-3.20 (m, 1 H), 1.89-1.82 (m, 1 H), 1.82-1.73 (m, 1 H), 1.08-1.00 (m, 1 H), 0.52-0.47 (m, 1 H), 0.41-0.36 (m, 1 H), 0.28-0.21 (m, 2 H); LCMS(방법 T2) RT 1.40min; m/z 308.116 [M+H]+
단계 2: (R)-3-브로모-6-클로로-4-((1-시클로프로필-3-히드록시프로필)아미노)-1-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
0℃에서 Ar 하에서 트리플루오로아세트산(0.17 mL, 2.2 mmol)을 무수 CH2Cl2(3.0 mL) 중의 N-브로모석신이미드(117 mg, 0.66 mmol) 및 (R)-6-클로로-4-((1-시클로프로필-3-히드록시프로필)아미노)-1-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(단계 1로부터; 135 mg, 0.44 mmol)의 교반되는 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 25min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 포화 aq. NaHCO3(2 x 10 mL)로 세척하였다. 수성 세척물을 합하고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(10 g KP-sil; CH2Cl2 중의 0%에서 10% MeOH )로의 정제는 (R)-3-브로모-6-클로로-4-((1-시클로프로필-3-히드록시프로필)아미노)-1-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(137 mg, 81%)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.69 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.57 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.62 (dd, J = 5.1, 4.3 Hz, 1 H), 3.69-3.63 (m, 4 H), 3.63-3.57 (m, 1 H), 3.57-3.51 (m, 1 H), 1.98-1.91 (m, 1 H), 1.91-1.82 (m, 1 H), 1.08-1.00 (m, 1 H), 0.44-0.36 (m, 1 H), 0.31-0.24 (m, 1 H), 0.19-0.11 (m, 1 H), -0.01- -0.07 (m, 1 H); LCMS(방법 T2) RT 1.45min; m/z 386.025 [M+H]+
단계 3: (R)-10-클로로-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c][1,8]-나프티리딘-6(7H)-온
마이크로웨이브 바이알(2 내지 5 mL 부피)에 (R)-3-브로모-6-클로로-4-((1-시클로프로필-3-히드록시프로필)아미노)-1-메틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(단계 2로부터; 137 mg, 0.35 mmol)을 충전시켰다. 반응 바이알을 Ar로 플러싱하고, 뚜껑으로 밀봉하고, 이어서 Ar로 추가로 플러싱하였다. 무수 DMSO(4.71 mL), 그 다음 칼륨 tert-부톡시드(THF 중의 1 M; 0.64 mL, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 마이크로웨이브 조사 하에서 80min 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하였다. 물(20 mL), 그 다음 EtOAc(20 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 추가의 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(10 mL)로 세척하고, 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물을 DMSO(1 mL)에 용해시키고, 역상 크로마토그래피(Biotage 역상 12 g C-18 컬럼; H2O 중의 60 내지 84% MeOH (0.1% 포름산 함유))에 의해서 직접 정제하여 (R)-10-클로로-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c][1,8]나프티리딘-6(7H)-온(41 mg, 38%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.69 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.27-4.15 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 2.93-2.86 (m, 1 H), 2.24-2.16 (m, 1 H), 2.03-1.95 (m, 1 H), 1.22-1.14 (m, 1 H), 0.57-0.48 (m, 2 H), 0.38-0.33 (m, 1 H), 0.29-0.23 (m, 1 H); LCMS(방법 T2) RT 1.45min; m/z 306.117 [M+H]+
단계 4: (R)-10-아미노-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c][1,8]-나프티리딘-6(7H)-온
오븐 건조된 마이크로웨이브 바이알(0.5 내지 2.0 mL 부피)에 (R)-10-클로로-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c][1,8]나프티리딘-6(7H)-온(단계 3으로부터; 32 mg, 0.10 mmol), 벤조페논 이민(27 mg, 0.15 mmol), 소듐 tert-부톡시드(15 mg, 0.15 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(2.3 mg, 0.010 mmol) 및 Josiphos(5.7 mg, 0.010 mmol)를 충전시켰다. 무수 1,2-디메톡시에탄(0.40 mL)을 첨가하고, 바이알을 뚜껑으로 밀봉하고, Ar을 반응 혼합물에 버블링하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 가열 블록에서 2h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, 이민 가수분해를 위해서 3 M HCl(0.9 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL), MeOH (20 mL) 및 2 N 메탄올성 암모니아(20 mL)로 용리하는 SCX-2(2 g) 컬럼에 직접 통과시켰다. 염기성 분획을 진공 하에서 농축하여 표제 화합물(30 mg, 99%, 0.12 mmol)을 암황색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LCMS(방법 T2) RT 1.10min; m/z 287.139 [M+H]+.
중간체 A8a: (
R
)-10-아미노-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로[1,4]티아제피노[2,3-
c
]퀴놀린-6(7
H
)-온
단계 1: (R)-3-((3-브로모-1-메틸-6-니트로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-4-일)아미노)-3-시클로프로필프로필 4-메틸벤젠설포네이트
출발 물질: (R)-3-브로모-4-((1-시클로프로필-3-히드록시프로필)아미노)-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온을 중간체 A1d에 대해서 제시된 바와 같은 단계 1-2를 사용하여 제조하였다.
0℃로 냉각된 피리딘(5.0 mL) 중의 (R)-3-브로모-4-((1-시클로프로필-3-히드록시프로필)아미노)-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온(200 mg, 0.50 mmol)의 용액에토실 클로라이드(289 mg, 1.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 rt까지 2h 동안 가온하면서 교반하였다. 추가의 토실 클로라이드(289 mg, 1.51 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 rt에서 교반하였다. 반응 혼합물을 5% aq. HCl에 붓고, 이어서 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 5% aq. HCl로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(25 g KP-sil; 시클로헥산 중의 20%-75% EtOAc)로 정제하여 (R)-3-((3-브로모-1-메틸-6-니트로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-4-일)아미노)-3-시클로프로필프로필 4-메틸벤젠설포네이트(127 mg, 46%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 T2) RT 1.56min; m/z 550.06 [M+H]+.
단계 2: (R)-S-(3-((3-브로모-1-메틸-6-니트로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-4-일)아미노)-3-시클로프로필프로필) 에탄티오에이트
DMF(1.1 mL) 중의 (R)-3-((3-브로모-1-메틸-6-니트로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-4-일)아미노)-3-시클로프로필프로필 4-메틸벤젠설포네이트(단계 1로부터; 60 mg, 0.11 mmol)의 용액에 칼륨 티오아세테이트(25 mg, 0.22 mmol), 그 다음 아이오딘화나트륨(1.6 mg, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 용액을 50℃까지 가열하고, 4h 동안 교반하였다. 혼합물을 rt까지 냉각하고, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공 하에서 농축하였다. 잔류물(DMSO(1 mL) 중에 희석됨)을 역상 플래시 크로마토그래피(Biotage 12g SNAP Ultra C-18, H2O 중의 30-100% MeOH(0.1% 포름산 함유))를 사용하여 정제하여 (R)-S-(3-((3-브로모-1-메틸-6-니트로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-4-일)아미노)-3-시클로프로필프로필) 에탄티오에이트(38 mg, 77%)를 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS(방법 T2) RT 1.56min; m/z 456.04 [M+H]+.
단계 3: (R)-2-시클로프로필-7-메틸-10-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]티아제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온
공기 분위기 하에서 0℃로 냉각된 메탄올(0.84 mL) 중의 (R)-S-(3-((3-브로모-1-메틸-6-니트로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-4-일)아미노)-3-시클로프로필프로필) 에탄티오에이트(단계 2로부터; 38 mg, 0.084 mmol)의 현탁액에, 15% aq. NaOH(0.50 mL, 0.084 mmol)를 첨가하였다. rt까지 가온시키면서 밤새 교반을 계속하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하여 메탄올을 제거하였다. 이어서 DMSO(1.5 mL) 및 몇 방울의 물을 첨가하였다. 용액을 역상 플래시 크로마토그래피(Biotage 12 g SNAP Ultra C-18, H2O 중의 30 내지 100% MeOH(0.1% 포름산 함유))를 사용하여 정제하여 (R)-2-시클로프로필-7-메틸-10-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]티아제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온(17 mg, 61%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS(방법 T2) RT 1.45min; m/z 332.11 [M+H]+.
단계 4: (R)-10-아미노-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]티아제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온
에탄올(1.0 mL) 중의 (R)-2-시클로프로필-7-메틸-10-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]티아제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온(단계 3으로부터; 17 mg, 0.051 mmol)의 현탁액에 암모늄 포르메이트(32 mg, 0.51 mmol) 및 Pd/C(10 wt%, 10)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 진공화하고, 이어서 아르곤으로 3회 재충전하였다. 이어서 바이알을 60℃까지 예열된 drysyn 블록에 놓고, 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX-2(2 g) 컬럼에 직접 통과시키고, 표제 화합물 생성물을 메탄올성 암모니아로 용리시켰다. (R)-10-아미노-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]티아제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온(6 mg, 39%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 T2) RT 1.07min; m/z 302.13 [M+H]+.
표에 제시된 아미노-알코올로부터 출발하여, 중간체 A8a의 제조에 사용된 것과 유사한 방법에 의해서 하기 표로 나타낸 실시예를 제조하였다.
중간체 A8c: (
R
)-
N
-(2-시클로프로필-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]티아제피노[2,3-
c
]퀴놀린-10-일)포름아미드
단계 1은 중간체 A8a의 제조에 사용된 것과 유사한다.
단계 2: (R)-2-시클로프로필-7-메틸-10-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]티아제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온
DMF(3.2 mL) 중의 (R)-3-((3-브로모-1-메틸-6-니트로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-4-일)아미노)-3-시클로프로필프로필 4-메틸벤젠설포네이트(단계 1로부터; 176 mg, 0.32 mmol)의 용액에 칼륨 티오아세테이트(73 mg, 0.64 mmol), 그 다음 아이오딘화나트륨(5 mg, 0.032 mmol)을 첨가하였다. 용액을 50℃까지 가열하고, 3h 동안 교반하였다. rt까지 냉각한 후, 15% aq. 수산화나트륨(1.00 mL, 0.32 mmol)을 주사기를 통해서 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 물(5 mL)을 혼합물에 첨가하여, 침전물이 형성되었고, 이것을 진공 여과 하에서 수집하고, 물로 추가로 세척하고, 진공 하에서 건조하여 (R)-2-시클로프로필-7-메틸-10-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]티아제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온을 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LCMS(방법 X2) RT 1.35min; m/z 354.09 [M+H]+.
단계 3: (R)-N-(2-시클로프로필-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]티아제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)포름아미드
에탄올(3.2 mL) 중의 (R)-2-시클로프로필-7-메틸-10-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]티아제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온(단계 2로부터; 106 mg, 0.32 mmol)의 현탁액에 암모늄 포르메이트(202 mg, 3.20 mmol) 및 10 wt% Pd/C(34 mg)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 진공화하고, 이어서 아르곤으로 3회 재충전하였다. 이어서 바이알을 60℃까지 예열된 drysyn 블록에 놓았다. 1h 동안 교반한 후, 추가의 Pd/C 및 암모늄 포르메이트(상기와 동일한 양)를 첨가하고, 추가 2h 동안 60℃에서 교반을 계속하였다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올(4 mL)에 녹이고, 염화주석(II)(243 mg, 1.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브 조사 하에서 총 9h 30min 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, 15% aq. NaOH(2 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 농축하고, 이어서 잔류물을 CH2Cl2에 녹이고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고(MgSO4), 진공 하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(Biotage KP-Sil 25 g; CH2Cl2 중의 0-10% MeOH). 생성물-함유 분획을 합하고, 진공 하에서 농축하였고, 추가로 역상 크로마토그래피(Biotage 역상 12 g C-18 컬럼; H2O 중의 10-100% MeOH(0.1% 포름산 함유))로 정제하여 표제 화합물(5 mg, 2단계 5%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS(방법 T2) RT 1.31min; m/z 330.12 [M+H]+. N.B. 중간체 A8a : (R)-10-아미노-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로[1,4]티아제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온(13 mg, 2단계 13%)를 또한 이 반응 동안 단리하였다.
중간체 A9a: (
R
)-10-아미노-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]티아제피노[2,3-
c
]퀴놀린-6(7
H
)-온 5,5-디옥시드
단계 1~3은 중간체 A8a의 제조에 사용된 것과 유사하다.
단계 4: (R)-2-시클로프로필-7-메틸-10-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]티아제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온 5,5-디옥시드
3-클로로퍼옥시벤조산(126 mg, 0.56 mmol)을 0℃까지 냉각된 CH2Cl2(1.87 mL)와 아세토니트릴(1.87 mL)의 혼합물 중의 (R)-2-시클로프로필-7-메틸-10-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]티아제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온(62 mg, 0.19 mmol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 15min 후, 혼합물을 rt까지 가온시키고, 24h 동안 교반하였다. 혼합물을 10% aq. NaHCO3 및 sat. aq. Na2S2O3를 첨가하여 켄칭하였다. 이어서 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 합하고, 10% aq. Na2CO3, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공 하에서 농축하여 (R)-2-시클로프로필-7-메틸-10-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]티아제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온 5,5-디옥시드(45 mg, 66%)를 황색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LCMS(방법 T2) RT 1.20min; m/z 364.0943 [M+H]+.
단계 5: (R)-10-아미노-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]티아제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온 5,5-디옥시드
에탄올(0.67 mL) 및 트리플루오로에탄올(0.22 mL) 중의 (R)-2-시클로프로필-7-메틸-10-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]티아제피노-[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온 5,5-디옥시드(단계 4로부터; 20 mg, 0.055 mmol) 및 염화주석(II)(42 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1:1 1 M HCl:MeOH로 SCX-2 카트리지상에 로딩하고, MeOH로 플러싱하고, 이어서 MeOH 중의 2 M NH3로 용리시켜, 표제 화합물(16 mg, 87%)을 황색 유리로서 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LCMS(방법 X2); RT 1.54min; m/z 334.1224 [M+H]+.
중간체 A10a: (
S
)-2-시클로프로필-10-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-
c
]퀴놀린-6(7
H
)-온
마이크로웨이브 바이알(0.5 내지 2.0 mL 부피)에 (S)-10-아미노-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온(중간체 A1m; 800 mg, 2.49 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘(531 mg, 2.89 mmol)을 충전시켰다. 반응 바이알을 Ar로 플러싱하고, 뚜껑으로 밀봉하고, 이어서 Ar로 추가로 플러싱하였다. NMP(3 mL), 그 다음 DIPEA(1.7 mL, 9.76 mmol)를 첨가하고. 반응 혼합물을 140℃에서 마이크로웨이브 조사 하에서 1h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)에 첨가하여 베이지색 침전물이 형성되었다. 추가의 물(10 mL)을 첨가하고, aq. 혼합물을 5min 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물(25 mL)로 세척하고, 건조하여 표제 화합물(1.16 g, 100%)을 베이지색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.74 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.25 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 4.52-4.44 (m, 1 H), 4.43-4.34 (m, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.28-3.23 (m, 1 H), 1.35-1.27 (m, 1 H), 0.77-0.67 (m, 1 H), 0.56-0.49 (m, 2 H), 0.36-0.30 (m, 1 H); LCMS(방법 X2); RT 1.60min; m/z 468.0796 [M+H]+.
표에 나타낸 중간체(들)로부터 출발하여 중간체 A10a의 제조에 사용된 것과 유사한 방법에 의해서 하기 표로 나타낸 실시예를 제조하였다. 중간체 A10b 및 중간체 A10c의 경우, 침전 대신에 조 반응 혼합물을 표에 제시된 조건을 사용하여 역상 크로마토그래피에 의해서 직접 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 중간체 A10d의 경우; 침전 대신에 조 반응 혼합물을 표에 제시된 조건을 사용하여 정제용 HPLC로 직접 정제하였다.
중간체 A11a: (
R
)-
N
-(2-시클로프로필-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-
c
]퀴놀린-10-일)포름아미드
무수 CH2Cl2(0.60 mL) 중의 (R)-10-아미노-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온(중간체 A1d; 61 mg, 0.21 mmol) 및 페닐 포르메이트(25 uL, 0.23 mmol)의 혼합물을 rt에서 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(10 g KP-sil; CH2Cl2 중의 0%에서 10% MeOH)에 의한 정제는 표제 화합물(32 mg, 48%)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS(방법 X2) RT 1.00min; m/z 314.1499 [M+H]+
중간체 A12a: 2-((
R
)-10-((5-클로로-2-((3
S
,5
R
)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-6-옥소-1,3,4,6-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-
c
]퀴놀린-7(2
H
)-일)아세트알데히드
단계 1: (R)-2-시클로프로필-7-(2,2-디메톡시에틸)-10-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노-[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온
마이크로웨이브 바이알(2.0 내지 5.0 mL 부피)에 (R)-2-시클로프로필-10-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온(중간체 A4; 69 mg, 0.23 mmol) 및 탄산세슘(82 mg, 0.25 mmol)을 충전시켰다. 반응 바이알을 Ar로 플러싱하고, 뚜껑으로 밀봉하고, 이어서 Ar로 추가로 플러싱하였다. DMF(1.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 rt에서 30min 동안 교반하였다. 2-브로모-1,1-디메톡시에탄(82 uL, 0.69 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 3h 동안 가열하였다. 이 시간 후, 추가의 2-브로모-1,1-디메톡시에탄(40 uL, 0.34 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 추가 2h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, EtOAc(15 mL)로 희석하고, 물(10 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 혼합물을 EtOAc(2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(10 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(10 g KP-sil; 시클로헥산(5 CV) 중의 60%에서 100% EtOAc, 그 다음 EtOAc(10 CV) 중의 0%에서 3% MeOH)에 의한 정제는 (R)-2-시클로프로필-7-(2,2-디메톡시에틸)-10-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온(42 mg, 47%)을 암황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.96 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 4.69 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.54-4.45 (m, 2 H), 4.45-4.38 (m, 1 H), 4.33-4.26 (m, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 3.40 (s, 3 H), 3.02 (dt, J = 9.1, 3.9 Hz, 1 H), 2.41-2.33 (m, 1 H), 2.20-2.11 (m, 1 H), 1.34-1.28 (m, 1 H), 0.77-0.63 (m, 2 H), 0.48-0.43 (m, 1 H), 0.36-0.31 (m, 1 H); LCMS(방법 X2) RT 1.34min; m/z 358.1378 [M-MeOH+H]+
단계 2: (R)-10-아미노-2-시클로프로필-7-(2,2-디메톡시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온
마이크로웨이브 바이알(2.0 내지 5.0 mL 부피)에 (R)-2-시클로프로필-7-(2,2-디메톡시에틸)-10-니트로-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온(단계 1로부터; 42 mg, 0.11 mmol) 및 10 wt% Pd/C(5 mg)를 충전시켰다. 반응 바이알을 Ar로 플러싱하고, 뚜껑으로 밀봉하고, 이어서 Ar로 추가로 플러싱하였다. 에탄올(1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 H2 분위기 하에서 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 고체를 EtOH(25 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공 하에서 농축하여 (R)-10-아미노-2-시클로프로필-7-(2,2-디메톡시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온(38 mg, 99%)을 황색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LCMS(방법 X2) RT 0.89min; m/z 328.1776 [M-MeOH+H]+.
단계 3: 2-((R)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-6-옥소-1,3,4,6-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-7(2H)-일)아세트알데히드
마이크로웨이브 바이알(0.5 내지 2.0 mL 부피)에 (R)-10-아미노-2-시클로프로필-7-(2,2-디메톡시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온(단계 2로부터; 36 mg, 0.10 mmol) 및 5-클로로-2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)-4-(메틸설포닐)피리미딘(중간체 J3; 70 mg, 0.21 mmol)을 충전시켰다. 트리플루오로에탄올(1 mL), 그 다음 트리플루오로아세트산(8.4 uL, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 Ar을 버블링하면서 반응 바이알을 Ar로 플러싱하고, 뚜껑으로 밀봉하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 가열 블록에서 2h 30min 동안 가열하였다. 이 시간 후, 뚜껑을 제거하고, 추가의 5-클로로-2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)-4-(메틸설포닐)피리미딘(중간체 J3; 41 mg, 0.12 mmol) 및 트리플루오로아세트산(8.4 uL, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 재밀봉하고, 60℃에서 추가의 16h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, 생성된 침전물을 여과하고, Et2O로 세척하였다. 침전물은 가수분해된 중간체 J3으로 식별되었다. 여과액을 메탄올을 사용하여 마이크로웨이브 바이알(0.5 내지 2.0 mL 부피)로 옮겼다. 트리플루오로아세트산(0.3 mL) 및 물(0.5 mL)을 첨가하여 아세탈 탈보호를 용이하게 하였다. 반응 바이알을 뚜껑으로 재밀봉하고, 60℃에서 가열 블록에서 1h 동안, 80℃에서 1h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, 진공 하에서 농축하였다. 조 수성 혼합물을 DMSO(0.8 mL)로 희석하고, 역상 크로마토그래피(Biotage 역상 12 g C-18 컬럼; H2O 중의 10-30-100% MeOH(0.1% 포름산 함유))에 의해서 직접 정제하여, 표제 화합물(7 mg, 11%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 X2) RT 1.62min; m/z 605.2466 [M+MeOH+H]+.
중간체 B1a: (
S
)-10-아미노-2,7-디메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-
c
]퀴놀린-5,6(1
H
,7
H
)-디온
단계 1: (S)-2,7-디메틸-10-니트로-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온
NMP(1.5 mL) 중의 에틸 4-클로로-1-메틸-6-니트로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트(중간체 F2; 132 mg, 0.43 mmol), (S)-2-아미노프로판-1-올(64 mg, 0.85 mmol) 및 DIPEA(0.15 mL, 0.85 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 조사 하에서 160℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하였다. 뚜껑을 제거하고, 이어서 염화리튬(108 mg, 2.55 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 뚜껑으로 재밀봉하고, 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 160℃에서 1h 동안 추가로 교반하였다. 조 반응 혼합물을 정제용 HPLC(60:40 내지 0:100 H2O:MeOH의 15min 구배(둘 다 0.1% 포름산으로 개질됨); 유량 20 mLmin-1)로 직접 정제하여 (S)-2,7-디메틸-10-니트로-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온(48 mg, 37%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMF-d 7) δ 9.20 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.48 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 1 H), 8.20 (br s, 1 H), 7.72 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 4.72 (dd, J = 13.0, 1.2 Hz, 1 H), 4.49 (dd, J = 13.0, 5.1 Hz, 1 H), 4.20 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
단계 2: (S)-10-아미노-2,7-디메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온
(S)-2,7-디메틸-10-니트로-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온(단계 1로부터; 48 mg, 0.16 mmol) 및 Pd/C(10 wt%, 3 mg)를 Ar 하에서 EtOH(4 mL) 중에 현탁하였다. 혼합물을 진공화하고, H2로 3회 충전하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기에서 16h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트TM로 여과하고, 고체를 MeOH로 세척하였다. 여과액을 진공 하에서 농축하여 표제 화합물(40 mg, 92%)을 황색 오일로서 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LCMS(방법 T2) RT 0.19min; m/z 274.1 [M+H]+.
표에 나타낸 아미노-알코올로부터 출발하여 중간체 B1a의 제조에 사용된 것과 유사한 방법에 의해서 하기 표로 나타낸 실시예를 제조하였다.
중간체 B2a: (
S
)-10-아미노-2,7-디메틸-2,3,5,7-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-
c
]퀴놀린-6(1
H
)-온
0℃에서 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(약 50% BF3; 0.1 mL, 0.41 mmol)를 THF(4 mL) 중의 (S)-10-아미노-2,7-디메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온(중간체 B1a; 12 mg, 0.042 mmol)의 교반되는 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15min 동안 교반하고, 그 후 소듐 보로히드리드(5 mg, 0.127 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가 2h 동안 교반하였다. 반응을 메탄올의 첨가로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 염수를 잔류물에 첨가하고, 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조하고(Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(10 g KP-sil; EtOAc 중의 5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(4 mg, 32%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.34 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 2.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1 H), 4.96 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 4.77 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.92 (dt, J = 11.2, 2.9 Hz, 1 H), 3.86 (ddt, J = 12.1, 6.6, 3.0 Hz, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 3.60 (ddd, J = 11.2, 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).
중간체 B3a: 에틸 4-((1-((
tert
-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일)아미노)-6-((2-클로로-3-시아노피리딘-4-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트
단계 1: 에틸 4-((1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일)아미노)-1-메틸-6-니트로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트
에틸 4-클로로-1-메틸-6-니트로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트(중간체 F2; 325 mg, 1.05 mmol), tert-부틸 (2-아미노프로필)카르바메이트 (200 mg, 1.15 mmol) 및 DIPEA(0.2 mL, 1.15 mmol)를 마이크로웨이브 바이알에서 합하고, THF(5.2 mL)에 용해시켰다. 이어서 반응 혼합물을 100℃까지 16h 동안 가열하였다. 1 mL의 THF 중의 과량의 아민, 그 다음 DIPEA(50 uL)를 첨가하고, 가열을 2h 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, EtOAc(25 mL)와 물(25 mL)에 분배시켰다. 수성층을 추가의 EtOAc(25 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공 하에서 농축하여 에틸 4-((1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일)아미노)-1-메틸-6-니트로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트(606 mg, 129%)를 황색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS(방법 T4); RT 2.87min; m/z 449.2078 [M+H]+. 참고: LCMS는 목적하는 생성물과 아민 출발 물질의 혼합물을 나타내었다. 이 혼합물을 100% 전환율을 가정하고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 에틸 6-아미노-4-((1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트
에틸 4-((1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일)아미노)-1-메틸-6-니트로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트(단계 1로부터; 50 mg, 0.11 mmol), Pd/C(10 wt%; 1.2 mg) 및 암모늄 포르메이트(70 mg, 1.11 mmol)를 마이크로웨이브 바이알에서 합하고, 이것을 밀봉하고, 진공과 아르곤을 3회 교체함으로써 아르곤 분위기 하에 두었다. 이어서 에탄올(0.64 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃까지 2h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 조 생성물을 EtOAc(20 mL)와 물(20 mL)에 분배시켰다. 유기층을 추가의 물(2 x 20 mL)로 세척하고, 이어서 건조하고(MgSO4), 소수성 프릿 상에서 여과하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 에틸 6-아미노-4-((1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트(44 mg, 94%)를 녹색 오일로서 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LCMS(방법 T2); RT 1.23min; m/z 419.2728 [M+H]+.
단계 3: 에틸 4-((1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일)아미노)-6-((2-클로로-3-시아노피리딘-4-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트
에틸 6-아미노-4-((1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트(단계 2로부터; 50 mg, 0.12 mmol), 2,4-디클로로니코티노니트릴(21 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA(62 uL, 0.36 mmol)를 마이크로웨이브 바이알에서 합하고, NMP(1 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브 조사 하에서 90min 동안 가열하고, 그 다음 110℃에서 가열 블록에서 추가로 8h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, 트리플루오로아세트산(183 uL, 2.39 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 30min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, DIPEA(0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 4h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, EtOAc(20 mL)와 물(20 mL)에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc(20 mL)로 1회 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 염수로 2회 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공 하에서 농축하여 표제 화합물(62 mg, 94%)을 갈색 오일로서 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LCMS(방법 T4); RT 2.91min; m/z 555.211 [M+H]+.
중간체 C1: 9-아미노-2,6-디메틸-2,3,4,6-테트라히드로벤조[
h
][1,6]나프티리딘-5(1
H
)-온
단계 1: 4-((4-히드록시부탄-2-일)아미노)-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온
NMP(1.9 mL) 중의 4-클로로-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온(중간체 F1; 250 mg, 1.05 mmol) 및 3-아미노부탄-1-올(280 mg, 3.14 mmol) 및 DIPEA(0.36 mL, 2.10 mmol)의 혼합물을 160℃에서 20h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(50 g KP-sil; CH2Cl2 중의 0%에서 10% MeOH)로의 정제는 4-((4-히드록시부탄-2-일)아미노)-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온(200 mg, 66%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.89 (dtd, J = 14.8, 6.3, 3.5 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS(방법 T2) RT 1.21 min, m/z 292.13 [M+H]+.
단계 2: 3-((1-메틸-6-니트로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-4-일)아미노)부틸 4-메틸벤젠-설포네이트
0℃에서 토실 클로라이드(61 mg, 0.32 mmol)를 CH2Cl2(3.43 mL) 중의 4-((4-히드록시부탄-2-일)아미노)-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온(단계 1로부터; 100 mg, 0.34 mmol) 및 피리딘(3 mL, 37.2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt까지 가온시키고, 그 온도에서 20h 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 10% 시트르산 용액으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공 하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(25 g KP-sil; 시클로헥산 중의 60%에서 80% EtOAc)로의 정제는 3-((1-메틸-6-니트로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-4-일)아미노)부틸 4-메틸벤젠설포네이트(68 mg, 44%)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.77 (app. hept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS(방법 T2) RT 1.42 min, m/z 446.14 [M+H]+.
단계 3: 2,6-디메틸-9-니트로-2,3,4,6-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(1H)-온
NMP(0.76 mL) 중의 3-[(1-메틸-6-니트로-2-옥소-4-퀴놀릴)아미노]부틸 4-메틸벤젠-설포네이트(단계 2로부터; 34 mg, 0.076 mmol) 및 DIPEA(40 uL, 0.23 mmol)의 혼합물을 160℃에서 마이크로웨이브 조사 하에서 1h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공 하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피로(10 g KP-sil; CH2Cl2 중의 0%에서 10% MeOH)의 정제는 2,6-디메틸-9-니트로-2,3,4,6-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(1H)-온(14 mg, 67%)을 오렌지색 고체로서 제공하였다. LCMS(방법 T2) RT 1.36 min, m/z 274.12 [M+H]+.
단계 4: 9-아미노-2,6-디메틸-2,3,4,6-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(1H)-온
0.5 내지 2.0 mL 마이크로웨이브 바이알 내의 에탄올(1 mL)과 NMP(0.2 mL) 중의 2,6-디메틸-9-니트로-2,3,4,6-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(1H)-온(단계 3으로부터; 14 mg, 0.051 mmol)의 용액에 Pd/C(10 wt%, 2.7 mg), 그 다음 암모늄 포르메이트(32 mg, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 뚜껑으로 밀봉하고, 진공화하고, 이어서 Ar으로 3회 재충전하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 가열 블록에서 30min 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, MeOH(20 mL), 그 다음 2 N 메탄올성 암모니아(20 mL)로 용리하는 SCX-2(2 g) 컬럼 상에 로딩된 셀라이트TM로 여과하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 진공 하에서 농축하여 표제 화합물(16 mg, 100%)을 황색 오일로서 수득하였다(일부 잔류하는 NMP 존재함). LCMS(방법 T2) RT 0.62 min, m/z 244.1443 [M+H]+.
중간체 D1a: (
R
)-3-아미노-3-시클로프로필프로판-1-올
리튬 알루미늄 히드리드(THF 중의 1 M; 18.6 mL, 18.6 mmol)를 0℃에서 Ar 하에서 디에틸 에테르(50 mL) 중의 에틸 (R)-3-아미노-3-시클로프로필프로판오에이트 염산염(3.00 g, 15.5 mmol)의 교반되는 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 90min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(0.7 mL), 그 다음 15% aq. 수산화나트륨(0.7 mL) 및 물(2.1 mL)의 첨가로 켄칭하였다. 켄칭된 반응 혼합물을 rt에서 1h 동안 교반하였다. 생성된 알루미늄 침전물을 셀라이트TM로 여과하고, 고체를 Et2O(200 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공 하에서 농축하여 표제 화합물(1.78 g, 100%)을 황색 오일로서 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOD-d 4 ) δ 3.75-3.66 (m, 2 H), 2.10-2.04 (m, 1 H), 1.84-1.76 (m, 1 H), 1.73-1.65 (m, 1 H), 0.79-0.71 (m, 1 H), 0.53-0.44 (m, 2 H), 0.25-0.18 (m, 2 H).
표에 제시된 아민으로부터 출발하여, 중간체 D1a의 제조에 사용된 것과 유사한 방법에 의해서 하기 표로 나타낸 실시예를 제조하였다.
중간체 E1: (2
S
,4
S
)-4-아미노펜탄-2-올
단계 1: tert-부틸 (S)-(4-(메톡시(메틸)아미노)-4-옥소부탄-2-일)카르바메이트
Ar 하에서 DIPEA(0.76 mL, 4.36 mmol), 그 다음 T3P(EtOAc 중의 50 wt%, 1.17 g, 1.845 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 염산염(214 mg, 2.20 mmol)을 DMF 중의 Boc-L-β-호모알라닌(296 mg, 1.45 mmol)의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 68h 동안 rt에서 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하고, 수성 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc(3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피로의 정제(25 g KP-sil; 시클로헥산 중의 10%에서 80% EtOAc)는 tert-부틸 (S)-(4-(메톡시(메틸)아미노)-4-옥소부탄-2-일)카르바메이트(341 mg, 95%)를 연황색 오일로서 제공하였다. R f = 0.24 (시클로헥산 중의 50% EtOA); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.32 (br s, 1 H), 4.10-4.02 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 2.71 (dd, J = 15.6, 4.8 Hz, 1 H), 2.55 (dd, J = 15.6, 4.4 Hz, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3 H).
단계 2: tert-부틸 (S)-(4-옥소펜탄-2-일)카르바메이트
-15℃에서 Ar 하에서 메틸마그네슘 브로마이드(Et2O 중의 3 M; 0.46 mL, 1.38 mmol)를 THF(4.5 mL) 중의 tert-부틸 (S)-(4-(메톡시(메틸)아미노)-4-옥소부탄-2-일)카르바메이트(단계 1로부터; 341 mg, 1.38 mmol)의 교반되는 용액에 적가하였다. 이 온도에서 15분 동안 교반한 후, 추가의 메틸마그네슘 브로마이드(Et2O 중의 3 M; 0.57 mL, 1.71 mmol)를 -15℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 rt까지 가온시키고, 그 온도에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 포화 aq. NH4Cl(10 mL)을 첨가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피로의 정제(10 g KP-sil; 시클로헥산 중의 0%에서 70% EtOAc)는 tert-부틸 (S)-(4-옥소펜탄-2-일)카르바메이트(149 mg, 54%)를 백색 고체로서 제공하였다. R f = 0.58 (시클로헥산 중의 70% EtOAc); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.84 (br s, 1 H), 4.07-3.97 (m, 1 H), 2.70 (dd, J = 16.5, 5.3 Hz, 1 H), 2.57 (dd, J = 16.5, 6.3 Hz, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3 H).
단계 3: tert-부틸 ((2S,4S)-4-히드록시펜탄-2-일)카르바메이트 및 tert-부틸 ((2S,4R)-4-히드록시펜탄-2-일)카르바메이트
0℃에서 Ar 하에서 소듐 보로히드리드(36 mg, 0.96 mmol)를 무수 에탄올(5 mL) 중의 tert-부틸 (S)-(4-옥소펜탄-2-일)카르바메이트(단계 2로부터; 149 mg, 0.74 mmol)의 교반되는 용액에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5min 동안 교반하고, 이어서 rt까지 가온하고, 2h 동안 교반하였다. 추가의 소듐 보로히드리드(40 mg, 1.06 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 추가로 20min 동안 교반하였다. 포화 aq. NH4Cl(10 mL)을 첨가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 조 반응 혼합물을 실리카 상에 건식 로딩하고, 플래시 크로마토그래피(10 g KP-sil; 시클로헥산 중의 30%에서 80% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 ((2S,4S)-4-히드록시펜탄-2-일)카르바메이트(82 mg, 55%)를 백색 결정질 고체로서 수득하였고, 그 다음 tert-부틸 ((2S,4R)-4-히드록시펜탄-2-일)카르바메이트(68 mg, 45%)를 백색 결정질 고체로서 수득하였다. (2S,4S)-4-히드록시펜탄-2-일)카르바메이트: R f = 0.66 (시클로헥산 중의 70% EtOAc); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.51 (br s, 1 H), 3.92 (br s, 1 H), 3.86-3.75 (m, 1 H), 3.74-3.40 (br s, 1 H), 1.57-1.50 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 1.35-1.28 (m, 1 H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); tert-부틸 ((2S,4R)-4-히드록시펜탄-2-일)카르바메이트: R f = 0.51 (시클로헥산 중의 70% EtOAc) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.96-3.88 (m, 1 H), 3.82-3.72 (m, 1 H), 1.63-1.57 (m, 1 H), 1.55-1.49 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).
단계 4: (2S,4S)-4-아미노펜탄-2-올
0℃에서 Ar 하에서 트리플루오로아세트산(1 mL, 13 mmol)을 무수 CH2Cl2(4 mL) 중의 tert-부틸 ((2S,4S)-4-히드록시펜탄-2-일)카르바메이트(단계 3으로부터; 82 mg, 0.40 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 2h에 걸쳐서 rt로 가온하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였고, 생성된 잔류물을 CH2Cl2(10 mL)로 희석하고, 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물을 MeOH(20 mL), 그 다음 2 M 메탄올성 암모니아(30 mL)로 용리하는 SCX-2 컬럼(2 g)에 통과시켰다. 암모니아 분획을 수집하고, 진공 하에서 농축하여 표제 화합물(31 mg, 74%)을 연황색 오일로서 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LCMS(방법 T4) RT 0.20min; m/z 104.1080 [M+H]+.
중간체 F1: 4-클로로-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1
H
)-온
단계 1: 4-클로로퀴놀린-2(1H)-온
1,4-디옥산(126 mL) 중의 2,4-디클로로퀴놀린(24.9 g, 126 mmol)의 교반되는 용액에 진한 HCl(83.8 mL, 1.01 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 18h 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 과량의 빙수에 붓고, 1h 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에서 건조하여 4-클로로퀴놀린-2(1H)-온(19.2 g, 85%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 T2) RT 1.25min; m/z 180.03 [M+H]+.
단계 2: 4-클로로-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온
황산(52.7 mL, 989 mmol) 중의 4-클로로-1H-퀴놀린-2-온(단계 1로부터; 17.8 g, 98.9 mmol)의 혼합물을 0℃까지 냉각하였다. 질산(70%)(9.9 mL, 109 mmol)을 적가하였다. 용액을 0℃에서 1h 동안 교반하고, 이어서 빙수에 부었다. 형성된 황색 침전물을 여과하고, 물, 메탄올, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 세척한 후, 대략 10min 동안 120℃에서 진공 하에서 교반하여 4-클로로-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온(21.5 g, 97%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 T2) RT 1.27min; m/z 225.01 [M+H]+.
단계 3: 4-클로로-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온
수소화나트륨(광유 중의 60%; 2.6 g, 63.9 mmol)을 0℃에서 DMF(60 mL) 중의 4-클로로-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온(단계 2로부터; 7.1 g, 31.7 mmol)의 교반되는 용액에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10 min 동안 교반하고, 그 후 아이오도메탄(3 mL, 48.2 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 75min 동안 교반하였다. 물(80 mL)을 첨가하고, 수성 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 생성된 황색 침전물을 여과하고, 물(2 x 100 mL), Et2O (2 x 50 mL)로 세척하고, 건조하여 표제 화합물(6.1 g, 81%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 T2) RT 1.30min; m/z 239.02 [M+H]+.
중간체 F2: 에틸 4-클로로-1-메틸-6-니트로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트
단계 1: 1-메틸-6-니트로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온
DMF(241 mL) 중의 5-니트로-이사토산 무수물(25.1 g, 120.6 mmol)의 용액에 rt에서 수소화나트륨(광유 중의 60%; 7.24 g, 180.9 mmol)을 첨가하였다. 용액을 RT로 가온하면서 15min 동안 교반하였다. 아이오도메탄(18.8 mL, 301.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 rt에서 4h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 생성된 침전물을 여과하고, 물(5 리터)로 세척하였다. 고체를 수집하고, 진공 하에서 밤새 건조하여 1-메틸-6-니트로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온(19.7 g, 73%)을 오렌지색 분말로서 수득하였다. LCMS(방법 T2) RT 1.35 min, m/z 211.069 [M+MeOH-CO2]+.
단계 2: 에틸 4-히드록시-1-메틸-6-니트로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트
DMF(177 mL) 중의 1-메틸-6-니트로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온(단계 1로부터; 19.6 g, 88.2 mmol)의 용액에 디에틸 말로네이트(40.4 mL, 264.7 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃까지 냉각하고, 이어서 수소화나트륨(광유 중의 60%)(7.06 g, 176.46 mmol)을 30min에 걸쳐서 4개의 분획으로 첨가하였다. 용액을 rt까지 가온시키고, 그 온도에서 3h 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 주의하여 첨가하였고, 그 다음 혼합물의 pH가 약 pH5가 될 때까지 10% aq. HCl을 첨가하였다. 생성된 침전물을 소결 깔때기로 여과하고, 물(5 리터)로 세척하였다. 생성된 고체를 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 진공 하에서 건조하여, 에틸 4-히드록시-1-메틸-6-니트로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트(24.2 g, 94%)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 T2) RT 1.45min; m/z 293.074 [M+H]+.
단계 3: 에틸 4-클로로-1-메틸-6-니트로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트
인 옥시클로라이드(250 mL, 2700 mmol)를 에틸 4-히드록시-1-메틸-6-니트로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트(24.1 g, 82.5 mmol)를 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 플라스크에 수바-시일(suba-seal) 및 아르곤 풍선을 장치하고, 이어서 교반하면서 2.5h 동안 80℃까지 가열하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공 하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피로의 정제(340 g KP-sil; CH2Cl2 중의 0%에서 10% MeOH)는 표제 화합물(14.5 g, 57%)을 어두운 오렌지색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS(방법 T2) RT 1.42min; m/z 311.043 [M+H]+.
중간체 F3: 에틸 4-클로로-6-니트로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트
단계 1: 에틸 4-히드록시-6-니트로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트
0℃에서 Ar 하에서 수소화나트륨(광유 중의 60 wt%; 1.93 g, 48.2 mmol)을 DMF(80.0 mL) 중의 디에틸 말로네이트(11.0 mL, 72.5 mmol) 및 5-니트로-이사토산 무수물(5.03 g, 24.2 mmol)의 용액에 30min에 걸쳐서 3개의 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 3d 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 물(150 mL)을 첨가하였다. 수성 혼합물을 10% HCl을 사용하여 pH 7로 중화시키고, 생성된 혼합물을 rt에서 30min 동안 교반하였다. 생성된 황색 침전물을 여과하고, 물(200 mL)로 세척하였다. 여과액을 추가로 10% HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, 더 많은 침전물이 형성되었다. 추가의 황색 침전물을 여과하고, 진공 하에서 건조하여 에틸 4-히드록시-6-니트로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트(6.29 g, 93%)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 T2) RT 1.42min; m/z 279.061 [M+H]+.
단계 2: 에틸 2,4-디클로로-6-니트로퀴놀린-3-카르복실레이트
인 옥시클로라이드(50 mL, 534.8 mmol)를 에틸 4-히드록시-6-니트로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트(단계 1로부터; 6.29 g, 22.6 mmol)를 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 플라스크에 환류 응축기, 수바-시일 및 아르곤 풍선을 장치하고, 이어서 4h 동안 교반하면서 80℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, 진공 하에서 농축하였다. 조 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)에 용해시키고, 물(2 x 50 mL) 및 포화 aq. NaHCO3(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조하고(Na2SO4), 진공 하에서 농축하여 에틸 2,4-디클로로-6-니트로퀴놀린-3-카르복실레이트(5.12 g, 72%)를 황색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LCMS(방법 T2) RT 1.58min; m/z 314.995 [M+H]+.
단계 3: 에틸 4-클로로-6-니트로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트
아세트산(30 mL) 중의 에틸 2,4-디클로로-6-니트로퀴놀린-3-카르복실레이트(단계 2로부터; 5.12 g, 16.3 mmol) 및 아세트산나트륨(1.48 g, 18.0 mmol)의 혼합물을 120℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, 물(100 mL)을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물(200 mL)로 세척하고, 건조하고, 표제 화합물(4.02 g, 83%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.00 (s, 1 H), 8.67 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.50 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); LCMS(방법 T2) RT 1.42min; m/z 297.027 [M+H]+.
중간체 F4: 에틸 4,6-디클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트
단계 1: 메틸 5-클로로-2-(메틸아미노)니코티네이트
마이크로웨이브 바이알(10 내지 20 mL 부피)에 메틸 5-클로로-2-플루오로니코티네이트(404 mg, 2.1 mmol)를 충전시켰다. 반응 바이알을 Ar로 플러싱하고, 뚜껑으로 밀봉하고, 이어서 Ar로 추가로 플러싱하였다. 무수 THF(6 mL), 그 다음 메틸아민(THF 중의 2 M; 5 mL, 10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 5h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(10 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피로의 정제(10 g KP-sil; 시클로헥산 중의 0%에서 30% EtOAc)는 메틸 5-클로로-2-(메틸아미노)니코티네이트(378 mg, 88%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.87 (br s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 3 H); LCMS(방법 T2) RT 1.40min; m/z 201.052 [M+H]+.
단계 2: 에틸 6-클로로-4-히드록시-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트
마이크로웨이브 바이알(2.0 내지 5.0 mL 부피)에 메틸 5-클로로-2-(메틸아미노)니코티네이트(단계 1로부터; 378 mg, 1.9 mmol)를 충전시켰다. 반응 바이알을 Ar로 플러싱하고, 뚜껑으로 밀봉하고, 이어서 Ar로 추가로 플러싱하였다. 무수 CH2Cl2(7 mL), 그 다음 에틸 3-클로로-3-옥소프로판오에이트(0.37 mL, 2.9 mmol) 및 트리에틸아민(0.53 mL, 3.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 가열 블록에서 2h 동안 가열하였다. 추가의 에틸 3-클로로-3-옥소-프로판오에이트(0.37 mL, 2.9 mmol) 및 트리에틸아민(0.53 mL, 3.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 추가로 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 물(20 mL), 그 다음 10% aq. HCl(10 mL)을 첨가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(10 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피로의 정제(10 g KP-sil; CH2Cl2 중의 0%에서 10% MeOH)는 에틸 6-클로로-4-히드록시-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트(378 mg, 71%)를 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.77 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); LCMS(방법 T2) RT 1.53min; m/z 283.057 [M+H]+
단계 3: 에틸 4,6-디클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트
인 옥시클로라이드(4 mL, 42.8 mmol)를 에틸 6-클로로-4-히드록시-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트(단계 2로부터; 378 mg, 1.3 mmol)를 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 플래시에 수바-시일 및 아르곤 풍선과 함께 환류 응축기를 장치하고, 이어서 1h 동안 교반하면서 80℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, 진공 하에서 농축하였다. 조 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)에 용해시키고, 물(2 x 10 mL) 및 포화 aq. NaHCO3(10 mL)로 세척하였다. 수성 세척물을 합하고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(10 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피로의 정제(10 g KP-sil; 시클로헥산 중의 20 내지 80% EtOAc)를 시도하여 표제 화합물(207 mg, 51%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.87 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.46 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); LCMS(방법 T2) RT 1.48min; m/z 302.020 [M+H]+
중간체 G1: (
S
)-(4,5-디클로로피리딘-2-일)(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-메탄온
HATU(155 mg, 0.41 mmol), 4,5-디클로로피콜린산(39 mg, 0.20 mmol) 및 (S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘(117 mg, 1.02 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16h 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 정제용 HPLC(60:40에서 0:100 H2O:MeOH(둘 다 0.1% 포름산으로 개질됨)로의 15min 구배; 유량 20 mLmin-1)로 직접 정제하여 표제 화합물(39 mg, 66%)을 무색 오일로서 수득하였고, 이것은 회전이성질체의 혼합물로서 존재하였다. 회전이성질체 A : 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.71 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 4.44-4.38 (m, 1 H), 3.82-3.75 (m, 1 H), 3.68-3.64 (m, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 2.14-1.96 (m, 5 H). 회전이성질체 B : 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.69 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 4.85-4.78 (m, 1 H), 3.75-3.69 (m, 1 H), 3.63-3.58 (m, 2 H), 3.17 (s, 3 H), 2.14-1.96 (m, 4 H), 1.94-1.80 (m, 1 H). LCMS(방법 T2) Rt = 1.39min; m/z 289.1 [M+H]+.
중간체 H1: 5-클로로-4-아이오도-2-((테트라히드로-2
H
-피란-4-일)옥시)피리딘
0℃에서 수소화나트륨(광유 중의 60%; 103 mg, 2.56 mmol)을 THF(10 mL) 중의 테트라히드로-2H-피란-4-올(262 mg, 2.56 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10min 동안, 이어서 rt에서 15min 동안 교반하고, 그 후 5-클로로-2-플루오로-4-아이오도피리딘(550.0 mg, 2.137 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 rt에서 16h 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였고, 이 분획을 정제용 HPLC(60:40에서 0:100 H2O:MeOH의 15min 구배(둘 다 0.1% 포름산으로 개질됨); 유량 20 mLmin-1)로 정제하여 표제 화합물(63 mg)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.13 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 5.18 (tt, J = 8.5, 4.0 Hz, 1 H), 3.95 (dt, J = 11.8, 4.6 Hz, 2 H), 3.60 (ddd, J = 11.8, 9.0, 3.0 Hz, 2 H), 2.22-1.97 (m, 2 H), 1.74 (dtd, J = 13.0, 8.5, 4.0 Hz, 2 H). LCMS(방법 T2) RT 1.60min; m/z 340.0 [M+H]+.
중간체 I1: (2
S
,6
R
)-2,6-디메틸-4-(4,5,6-트리클로로피리미딘-2-일)모르폴린
단계 1: (2S,6R)-4-(5-클로로-4,6-디메톡시피리미딘-2-일)-2,6-디메틸모르폴린
NMP(12.0 mL) 중의 2-클로로-4,6-디메톡시피리미딘(1.05 g, 6.0 mmol), (2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린(0.78 mL, 6.3 mmol) 및 트리에틸아민(0.84 mL, 6.0 mmol)의 혼합물을 바이알에 밀봉하고, 이어서 140℃에서 마이크로웨이브 조사 하에서 2h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, N-클로로석신이미드(1.60 g, 12.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 갈색 침전물이 형성되었고, 이것을 진공 여과 하에서 수집하였다. 수성 여과액을 EtOAc로 추출하고, 더 빨리 얻은 고체와 합하였다. 혼합물을 실리카 상에 로딩하고, 플래시 크로마토그래프(50 g KP-sil; 시클로헥산 중의 10 내지 30% EtOAc)로 정제하여 (2S,6R)-4-(5-클로로-4,6-디메톡시피리미딘-2-일)-2,6-디메틸모르폴린(916 mg, 53%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.47-4.43 (m, 2 H), 3.95 (s, 6 H), 3.62 (dqd, J = 10.6, 6.2, 2.5 Hz, 2 H), 2.55 (dd, J = 13.3, 10.6 Hz, 2 H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 6 H); LCMS(방법 T2) RT 1.62min; m/z 288.32 [M+H]+.
단계 2: 5-클로로-2-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리미딘-4,6-디올
(2S,6R)-4-(5-클로로-4,6-디메톡시피리미딘-2-일)-2,6-디메틸-모르폴린(단계 1로부터; 624 mg, 2.2 mmol) 및 HCl(32% aq. 용액; 10.0 mL, 2.2 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 물로 희석하고, 여과하였다. 여과액 중에 형성된 침전물을 필터 패드에 한번 더 통과시켜 5-클로로-2-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리미딘-4,6-디올(475 mg, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 T2) RT 0.76min; m/z 260.0848 [M+H]+.
단계 3: (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(4,5,6-트리클로로피리미딘-2-일)모르폴린
인 옥시클로라이드(2.0 mL, 21.4 mmol)를 5-클로로-2-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리미딘-4,6-디올(단계 2로부터; 200 mg, 0.77 mmol)에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 90℃까지 2h 동안 가열하였다. 고체가 침강될 때까지 과량의 POCl3를 진공 하에서 제거하였다. 물을 첨가하여 백색 침전물이 형성되었고, 이것을 진공 여과 하에서 수집하고, 물로 세척하고, 건조하여 표제 화합물(126 mg, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.47-4.40 (m, 2 H), 3.64-3.56 (m, 2 H), 2.62 (dd, J = 13.3, 10.7 Hz, 2 H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 6 H); LCMS(방법 T2) RT 1.72min; m/z 296.01 [M+H]+.
중간체 J1: (1
R
,5
S
,7
s
)-9-(5-클로로-4-(메틸설피닐)피리미딘-2-일)-3-옥사-9-아자비-시클로[3.3.1]노난-7-올
단계 1: 2,5-디클로로-4-(메틸티오)피리미딘
2,4,5-트리클로로피리미딘(3.27 mL, 28.54 mmol)을 THF(29 mL) 및 물(29 mL)에 용해시키고, 0℃까지 급냉하였다. 이 혼합물에 소듐 티오메톡시드(2.00 g, 28.54 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 4h 동안 교반하였다. EtOAc(50 mL) 및 물(50 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 추가의 50 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하고, 건조하고, 농축하여, 투명한 오일을 수득하였고, 이것은 신속히 결정화되어 2,5-디클로로-4-메틸설파닐-피리미딘(5.5 g, 99%)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS(방법 X2); RT 1.35min; m/z 194.9542 [M+H]+
단계 2: (1R,5S,7s)-9-(5-클로로-4-(메틸티오)피리미딘-2-일)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-올
오븐 건조된 마이크로웨이브 바이알(2.0 내지 5.0 mL 부피)에 2,5-디클로로-4-(메틸티오)피리미딘(단계 1로부터; 234 mg, 1.20 mmol), 엔도-7-히드록시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난 염산염(238 mg, 1.32 mmol) 및 DIPEA(0.84 mL, 4.82 mmol)를 충전시켰다. 이소프로판올(3.4 mL)을 첨가하고, 반응 바이알을 뚜껑으로 밀봉하고, 반응 혼합물을 120℃에서 가열 블록에서 24h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, 진공 하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피로의 정제(10 g KP-sil; 시클로헥산 중의 0%에서 70% EtOAc)는 (1R,5S,7s)-9-(5-클로로-4-(메틸티오)피리미딘-2-일)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-올(221 mg, 61%)을 무색 오일로서 제공하였고, 이것은 4℃에서 저장할 때 회백색 고체로 고화되었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1 H), 5.63 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 4.80-4.65 (m, 2 H), 4.00-3.92 (m, 3 H), 3.87-3.82 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.26-2.15 (m, 2 H), 1.89 (d, J = 15.0 Hz, 2 H); LCMS (2 min); RT 1.49min; m/z 284.0726 [M-H2O+H]+
단계 3: (1R,5S,7s)-9-(5-클로로-4-(메틸설피닐)피리미딘-2-일)-3-옥사-9-아자비시클로-[3.3.1]-노난-7-올
(1R,5S,7s)-9-(5-클로로-4-(메틸티오)피리미딘-2-일)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]-노난-7-올(단계 2로부터; 68 mg, 0.22 mmol)을 CH2Cl2(1.1 mL) 및 MeCN (1.1mL)에 용해시켰다. 3-클로로퍼옥시벤조산(53 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1h 동안 실온에서 교반하였다. CH2Cl2(20 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 포화 aq. NaHCO3(20 mL)로 추출하였다. 수성층을 CH2Cl2(20 mL)로 추출하고, 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공 하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피로의 정제(10 g KP-sil;CH2Cl2 중의 0%에서 10% MeOH)는 표제 화합물(48 mg, 67%)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS(방법 X2); RT 0.98min; m/z 300.0593 [M-H2O+H]+.
중간체 J1의 제조에 사용된 것과 유사한 방법에 의해서 하기 표로 나타낸 실시예를 제조하였다. 단계 2에서 사용된 아민을 표에 나타낸다. 중간체 J2 및 중간체 J3의 경우: 단계 3 동안, 2.5 당량의 3-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA)을 사용하여 설피드를 설폰으로 완전히 산화시켰다.
중간체 K1a 및 중간체 K1b는 한 쌍의 거울상이성질체를 나타내는데, 하나는 (R)-(피페리딘-3-일)메탄올이고, 나머지는 (S)-(피페리딘-3-일)메탄올이다. 어느 것이 (R)-거울상이성질체인지 (S)-거울상이성질체인지는 결정하지 않았다. 상기에 기재된 방법을 사용하여 단계 3 동안 정제용 키랄 SFC에 의해서 화합물을 분리하였다.
중간체 K1a 및 중간체 K1b: (
S
)-(1-(5-클로로-4-(메틸티오)피리미딘-2-일)-4,4-디플루오로피페리딘-3-일)메탄올 및 (
R
)-(1-(5-클로로-4-(메틸티오)피리미딘-2-일)-4,4-디플루오로피페리딘-3-일)메탄올
단계 1은 중간체 J1의 제조에 사용된 것과 유사하다.
단계 2: rac-(1-(5-클로로-4-(메틸설포닐)피리미딘-2-일)-4,4-디플루오로피페리딘-3-일)메탄올
EtOH(3.3 mL) 중의 rac-(1-벤질-4,4-디플루오로피페리딘-3-일)메탄올(400 mg, 1.66 mmol) 및 팔라듐 히드록시드(10 mg, 0.08 mmol)의 혼합물을 rt에서 H2 기체 풍선 하에서 16h 시간 동안 교반하였다. (참고: LCMS 및 NMR 분석은 대략 3:1 비의 생성물:출발 물질을 나타내었다). 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 287 mg의 물질을 수득하였다. 마이크로웨이브 바이알(2.0 내지 5.0 mL 부피)에 이 조 혼합물, 2,5-디클로로-4-메틸설파닐-피리미딘(217 mg, 1.11 mmol), 및 DIPEA(0.58 mL, 3.34 mmol)를 충전시켰다. 이소프로판올(3.4 mL)을 첨가하고, 반응 바이알을 뚜껑으로 밀봉하고, 반응 혼합물을 120℃에서 4h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였고, 조 생성물을 실리카 상에 로딩하고, 정상 크로마토그래피(Biotage 25 g KP-sil; 시클로헥산 중의 0%에서 50% EtOAc)로 정제하여 rac-(1-(5-클로로-4-(메틸설포닐)피리미딘-2-일)-4,4-디플루오로피페리딘-3-일)메탄올(316 mg, 78%)을 무색 오일로서 수득하였고, 이것은 정치 시 서서히 결정화되었다. LCMS(방법 T2); RT 1.54min; m/z 310.0594 [M+H]+.
단계 3: (S)-(1-(5-클로로-4-(메틸설포닐)피리미딘-2-일)-4,4-디플루오로피페리딘-3-일)메탄올 및 (R)-(1-(5-클로로-4-(메틸설포닐)피리미딘-2-일)-4,4-디플루오로피페리딘-3-일)메탄올
rac-(1-(5-클로로-4-(메틸설포닐)피리미딘-2-일)-4,4-디플루오로피페리딘-3-일)메탄올(단계 2로부터; 256 mg)을 1:1 이소프로판올:CH2Cl2 25 mg/mL 중에 용해시키고, 이어서 SFC(Lux C4 (21.2 mm x 250 mm, 5 μm), 10:90 이소프로판올:CO2; 유량 50 mLmin-1)로 정제하였다. 더 빨리 용리된 거울상이성질체가 중간체 K1a로 식별되었고, 더 늦게 용리된 거울상이성질체는 중간체 K1b로 식별하였다. 이어서 각각의 합한 분획을 진공 하에서 농축하였고, 그 후에 35℃ 및 5 mba에서 진공 오븐에서 저장하여 중간체 K1a(101 mg) 및 중간체 K1b(105 mg)를 무색 검으로서 수득하였다.
키랄 순도 분석을 SFC(Lux C4 (4.6 mm x 250 mm, 5 μm), 15:85 이소프로판올:CO2; 유량 4 mLmin-1)로 결정하였다. 중간체 K1a: ee = 98.4 %; RT 2.17 min. 중간체 K1b: ee = 98.4 %; RT 2.52 min.
중간체 K2a: (
S
)-(1-(5-클로로-4-(메틸설포닐)피리미딘-2-일)-4,4-디플루오로피페리딘-3-일)메탄올 또는 (
R
)-(1-(5-클로로-4-(메틸설포닐)피리미딘-2-일)-4,4-디플루오로피페리딘-3-일)메탄올
0℃에서 CH2Cl2(0.85 mL) 및 MeCN(0.85 mL) 중의 (S)-(1-(5-클로로-4-(메틸티오)피리미딘-2-일)-4,4-디플루오로피페리딘-3-일)메탄올 또는 (R)-(1-(5-클로로-4-(메틸티오)피리미딘-2-일)-4,4-디플루오로피페리딘-3-일)-메탄올(중간체 K1a; 50 mg, 0.16 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(73 mg, 0.33 mmol)을 나누어 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(20 mL)로 희석하고, 반응 혼합물을 sat. aq. 소듐 티오설페이트 및 sat. aq. NaHCO3(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 진공 하에서 농축하였다. CH2Cl2(0.85 mL) 및 MeCN(0.85 mL) 중의 (S)-(1-(5-클로로-4-(메틸티오)피리미딘-2-일)-4,4-디플루오로피페리딘-3-일)메탄올 또는 (R)-(1-(5-클로로-4-(메틸티오)피리미딘-2-일)-4,4-디플루오로피페리딘-3-일)메탄올(중간체 K1a; 50 mg, 0.16 mmol)의 용액에 0℃에서 3-클로로퍼옥시벤조산(73 mg, 0.33 mmol)을 나누어 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 16h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(20 mL)로 희석하고, 반응 혼합물을 sat. aq. 소듐 티오설페이트 및 sat. aq. NaHCO3(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 정상 크로마토그래피(Biotage 10 g KP-Sil; CH2Cl2 중의 0%에서 5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 73%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1 H), 4.37-4.25 (m, 1 H), 4.22-4.10 (m, 1 H), 3.98 (dd, J = 11.4, 4.5 Hz, 1 H), 3.86-3.79 (m, 1 H), 3.79-3.72 (m, 1 H), 3.60 (dd, J = 11.4, 8.8 Hz, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 2.34-2.23 (m, 1 H), 2.14-2.04 (m, 1 H), 2.06-1.90 (m, 1 H); OH는 관찰되지 않음; LCMS(방법 T2); RT 1.20min; m/z 342.04 [M+H]+.
표에 나타낸 아릴 설피드로부터 출발하여, 중간체 K2a의 제조에 사용된 것과 유사한 방법에 의해서 하기 표로 나타낸 실시예를 제조하였다.
중간체 L1a 및 중간체 L1b는 한 쌍의 거울상이성질체를 나타내는데, 하나는 (R)-메틸-피페리딘이고, 나머지는 (S)-메틸-피페리딘이다. 어느 것이 (R)-거울상이성질체인지 (S)-거울상이성질체인지는 결정하지 않았다. 상기에 기재된 방법을 사용하여 단계 3 동안 정제용 키랄 SFC에 의해서 화합물을 분리하였다.
중간체 L1a 및 중간체 L1b: (
S
)-5-클로로-2-(4,4-디플루오로-3-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-올 및 (
R
)-5-클로로-2-(4,4-디플루오로-3-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-올
단계 1: 2,5-디클로로피리미딘-4-올
2 M 수산화나트륨(6 mL, 12 mmol)을 THF(4 mL) 중의 2,4,5-트리클로로피리미딘(1.29 g, 7.0 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 24h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였고, 수성 혼합물을 3 M HCl로 중화시켰다. 수성 혼합물 Et2O(2 x 10 mL), 그 다음 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(10 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에서 농축하여 2,5-디클로로피리미딘-4-올(923 mg, 80%)을 황색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26 (s, 1 H); LCMS(방법 T2) RT 0.19min; m/z 164.9602 [M+H]+
단계 2: rac-5-클로로-2-(4,4-디플루오로-3-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-올
마이크로웨이브 바이알(10 내지 20 mL 부피)에 2,5-디클로로피리미딘-4-올(단계 1로부터; 502 mg, 3.0 mmol) 및 rac-4,4-디플루오로-3-메틸피페리딘 염산염(522 mg, 3.0 mmol)을 충전시켰다. 반응 바이알을 Ar로 플러싱하고, 뚜껑으로 밀봉하고, 이어서 Ar로 추가로 플러싱하였다. 에탄올(5 mL), 그 다음 DIPEA(1.4 mL, 8.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 가열 블록에서 10h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 DMSO(1 mL)에 용해시키고, 역상 크로마토그래피(Biotage 역상 12 g C-18 컬럼; H2O 중의 25-80% MeOH(0.1% 포름산 함유))에 의해서 직접 정제하여 rac-5-클로로-2-(4,4-디플루오로-3-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-올(264 mg, 33%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 12.18 (br s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 4.49-4.41 (m, 1 H), 4.34-4.27 (m, 1 H), 3.37-3.30 (m, 1 H), 3.08 (dd, J = 13.8, 10.9 Hz, 1 H), 2.26-2.17 (m, 1 H), 2.17-2.08 (m, 1 H), 2.02-1.89 (m, 1 H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); LCMS(방법 T2) RT 1.21min; m/z 264.0675 [M+H]+
단계 3: (S)-5-클로로-2-(4,4-디플루오로-3-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-올 및 (R)-5-클로로-2-(4,4-디플루오로-3-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-올
rac-5-클로로-2-(4,4-디플루오로-3-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-올(250 mg)을 MeOH:CH2Cl2(4:1)(1% v/v NH3) 중에 25 mg/mL로 용해시키고, 이어서 SFC(Amy-C (20 mm x 250 mm, 5 μm), 10:90 MeOH:CO2 (0.2% v/v NH3); 유량 50 mLmin-1)로 정제하였다. 더 빨리 용리되는 거울상이성질체가 중간체 L1a로서 식별되었고, 더 늦게 용리되는 거울상이성질체가 중간체 L1b로서 식별되었다. 중간체 L1a의 합한 분획을 진공 하에서 농축하고, 그 후 35℃ 및 5 mbar에서 진공 오븐에서 저장하여 중간체 L1a(85 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 중간체 L1b의 합한 분획을 진공 하에서 농축하였고, 상기와 같이 재정제 및 분리하여 중간체 L1b(68 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
키랄 순도 분석을 SFC(Amy-C (4.6 mm x 250 mm, 5 μm), 10:90 MeOH:CO2 (0.2% v/v NH3); 유량 4 mLmin-1)로 결정하였다. 중간체 L1a: ee = 99.2 %; RT 3.58 min. 중간체 L1b: ee = 99.0 %; RT 3.83 min.
중간체 L2a: (
S
)-4,5-디클로로-2-(4,4-디플루오로-3-메틸피페리딘-1-일)피리미딘 또는 (
R
)-4,5-디클로로-2-(4,4-디플루오로-3-메틸피페리딘-1-일)피리미딘
(S)-5-클로로-2-(4,4-디플루오로-3-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-올 또는 (R)-5-클로로-2-(4,4-디플루오로-3-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-올(중간체 L1a; 43 mg, 0.16 mmol)을 함유하는 바이알에 POCl3(0.6 mL, 6.4 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 90℃까지 3h 동안 가열하였다. 과량의 POCl3를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 물과 EtOAc에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 건조하고(MgSO4), 진공 하에서 농축하여 표제 화합물(41 mg, 89%)을 무색 오일로서 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1 H), 4.56-4.50 (m, 1 H), 4.47-4.41 (m, 1 H), 3.40-3.33 (m, 1 H), 3.11-3.04 (m, 1 H), 2.21-2.11 (m, 1 H), 2.11-1.98 (m, 1 H), 1.96-1.82 (m, 1 H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); LCMS(방법 T2); RT 1.71min; m/z 282 [M+H]+.
표에 나타낸 아릴 설피드로부터 출발하여, 중간체 L2a의 제조에 사용된 것과 유사한 방법에 의해서 하기 표로 나타낸 실시예를 제조하였다.
중간체 M1a 및 중간체 M1b는 한 쌍의 거울상이성질체를 나타내는데, 하나는 (3R,5S)-피페리딘올이고, 나머지는 (3S,5R)-피페리딘올이다. 어느 것이 (3R,5S)-거울상이성질체인지 (3S,5R)-거울상이성질체인지는 결정하지 않았다. 상기에 기재된 방법을 사용하여 정제용 키랄에 의해서 화합물을 분리하였다.
중간체 M1a 및 중간체 M1b: (3
R
,5
S
)-1-벤질-5-메틸피페리딘-3-올 및 (3
S
,5
R
)-1-벤질-5-메틸피페리딘-3-올
상업적으로 입수 가능한 rac-1-벤질-5-메틸피페리딘-3-올(1 g)을 MeOH 중에 50 mg/mL로 용해시키고, 이어서 SFC(Lux A1 (21.2 mm x 250 mm, 5 μm), 15:85 MeOH:CO2(0.2% v/v DEA; 유량 50 mlmin-1)로 정제하였다. 더 빨리 용리된 거울상이성질체를 중간체 M1a로 식별하였고, 더 늦게 용리된 거울상이성질체를 중간체 M1b로 식별하였다. 중간체 M1a의 합한 분획을 진공 하에서 농축하고, 그 후 35℃ 및 5 mbar에서 진공 오븐에서 저장하여 중간체 M1a(369 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 중간체 M1b의 합한 분획을 진공 하에서 농축하였고, 상기에 같이 재정제 및 단리하여 중간체 M1b(315 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
키랄 순도 분석을 SFC(Amy-C (4.6 mm x 250 mm, 5 μm), 15:85 MeOH:CO2 (0.2% v/v DEA); 유량 4 mLmin-1)로 결정하였다. 중간체 M1a: ee = 98.4 %; RT 1.47 min. 중간체 M1b: ee = 99.4 %; RT 1.84 min.
중간체 M2a: (3
R
,5
S
)-5-메틸피페리딘-3-올 또는 (3
S
,5
R
)-5-메틸피페리딘-3-올
에탄올(10 mL) 중의 (3R,5S)-1-벤질-5-메틸피페리딘-3-올 또는 (3S,5R)-1-벤질-5-메틸피페리딘-3-올(중간체 M1a; 200 mg, 0.97 mmol)을 함유하는 플라스크를 아르곤으로 5min 동안 탈기하였다. Pd/C(10 wt%; 104 mg)를 첨가하고, 현탁액을 추가로 10분 동안 아르곤으로 탈기하였다. 플라스크를 진공화하고, 수소로 2회 재충전한 후, 실온에서 수소 풍선 하에서 2h 동안 교반하였다. 반응을 셀라이트로 여과하고(용리액 메탄올), 여과액을 진공 하에서 농축하여 표제 화합물(110 mg, 98%)을 백색 고체로서 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 3.59-3.51 (m, 1 H), 3.11-3.04 (m, 1 H), 2.90-2.81 (m, 1 H), 2.20 (dd, J = 11.8, 10.4 Hz, 1 H), 2.07-1.98 (m, 2 H), 1.67-1.54 (m, 1 H), 1.01-0.86 (m, 4 H).
표에 나타낸 아민으로부터 출발하여, 중간체 M2a의 제조에 사용된 것과 유사한 방법에 의해서 하기 표로 나타낸 실시예를 제조하였다.
중간체 N1a 및 중간체 N1b는 한 쌍의 거울상이성질체를 나타내는데, 하나는 (S)--(피페리딘-3-일)메탄올이고, 나머지는 (R)-(피페리딘-3-일)메탄올이다. 어느 것이 (R)-거울상이성질체인지 (S)-거울상이성질체인지는 결정하지 않았다. 상기에 기재된 방법을 사용하여 정제용 키랄에 의해서 화합물을 분리하였다.
중간체 N1a 및 중간체 N1b: (
R
)-(1-벤질-4,4-디플루오로피페리딘-3-일)메탄올 및 (
S
)-(1-벤질-4,4-디플루오로피페리딘-3-일)메탄올
상업적으로 입수 가능한 rac-(1-벤질-4,4-디플루오로피페리딘-3-일)메탄올(254 mg)을 이소프로판올 중에 50 mg/mL로 용해시키고, 이어서 SFC(Lux iC5 (21.2 mm x 250 mm, 5 μm), 10:90 이소프로판올:CO2(0.2% v/v NH3; 유량 21 mlmin-1)로 정제하였다. 더 빨리 용리된 거울상이성질체는 중간체 N1a로 식별되었고, 더 늦게 용리된 거울상이성질체는 중간체 N1b로 식별되었다. 이어서 각각의 합한 분획을 진공 하에서 농축하였고, 그 후 35℃ 및 5 mbar에서 진공 오븐에서 저장하여 중간체 N1a(102 mg) 및 중간체 N1b(100 mg)를 투명한 검으로서 수득하였다.
키랄 순도 분석을 SFC(Lux iC5 (4.6 mm x 250 mm, 5 μm), 10:90 이소프로판올:CO2(0.2% v/v DEA); 유량 4 mLmin-1)로 결정하였다. 중간체 N1a: ee = 96.6 %; RT 1.70 min. 중간체 N1b: ee = 97.8 %; RT 1.91 min.
중간체 N2a: (
R
)-(4,4-디플루오로피페리딘-3-일)메탄올 또는 (
S
)-(4,4-디플루오로피페리딘-3-일)메탄올
에탄올(8.0 mL) 중에 (R)-(1-벤질-4,4-디플루오로피페리딘-3-일)메탄올 또는 (S)-(1-벤질-4,4-디플루오로피페리딘-3-일)메탄올(중간체 N1a; 102 mg, 0.42 mmol)을 함유하는 플라스크를 아르곤으로 2min 동안 탈기시켰다. Pd/C(10 wt%; 45 mg)를 첨가하고, 현탁액을 추가로 10분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 플라스크를 진공화하고, 수소로 2회 재충전하고, 그 후 rt에서 수소 풍선 하에서 3h 동안 교반하였다. 반응을 셀라이트로 여과하고(용리액 메탄올), 여과액을 코튼 울로 추가로 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축하여 표제 화합물(64 mg, 100%)을 무색 오일로서 수득하였고, 이것은 정치 시에 결정화되었다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 3.92 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 1 H), 3.51 (dd, J = 11.2, 8.6 Hz, 1 H), 3.27-3.21 (m, 1 H), 3.07-3.00 (m, 1 H), 2.82-2.74 (m, 1 H), 2.61 (t, J = 12.7, 10.3, 1.7 Hz, 1 H), 2.12-1.96 (m, 2 H), 1.92-1.78 (m, 1 H).
표에 나타낸 아민으로부터 출발하여, 중간체 N2a의 제조에 사용된 것과 유사한 방법에 의해서 하기 표로 나타낸 실시예를 제조하였다.
중간체 O1: (3
R
,4
r
,5
S
)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘 염산염
단계 1: (3R,4r,5S)-1-벤질-3,5-디메틸피페리딘-4-올
및 (3R,4s,5S)-1-벤질-3,5-디메틸피페리딘-4-올
메탄올(1.0 mL) 중의 (3R,5S)-1-벤질-3,5-디메틸피페리딘-4-온(100 mg, 0.46 mmol)의 용액에 5℃에서 소듐 보로히드리드(21 mg, 0.55 mmol)를 2개의 분획으로 첨가하였다. 반응을 실온까지 가온하고, 16h 동안 교반하였다. 반응을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 물과 EtOAc에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 진공 하에서 농축하여 (3R,4r,5S)-1-벤질-3,5-디메틸피페리딘-4-올 및 (3R,4s,5S)-1-벤질-3,5-디메틸피페리딘-4-올(98 mg, 97%)의 1:1 혼합물을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.31 (m, 8 H), 7.30-7.25 (m, 2 H), 3.60-3.56 (m, 1 H), 3.52 (s, 2 H), 3.49 (s, 2 H), 2.87-2.79 (m, 2 H), 2.72-2.66 (m, 1 H), 2.56-2.49 (m, 2 H), 1.98 (t, J = 11.4 Hz, 2 H),1.94-1.83 (m, 2 H), 1.75-1.65 (m, 4 H), 0.97 (d, J = 6.1 Hz, 6 H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); OH는 관찰되지 않음.
단계 2: (3R,4r,5S)-1-벤질-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘
CH2Cl2(2 mL) 중의 (3R,4r,5S)-1-벤질-3,5-디메틸피페리딘-4-올 및 (3R,4s,5S)-1-벤질-3,5-디메틸피페리딘-4-올(단계 1로부터; 50 mg, 0.23 mmol)의 용액에 -78℃에서 DAST(60 uL, 0.46 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온까지 가온하고, 16h 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 sat. aq. NaHCO3를 첨가하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고(MgSO4), 진공 하에서 농축하여 (3R,4r,5S)-1-벤질-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘(47 mg, 88%)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR 분석은 단일 부분입체이성질체가 단리되었음을 나타내었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.26 (m, 5 H), 3.64 (dt, J = 50.2, 9.9 Hz, 1 H), 3.51 (s, 2 H), 2.86 (dtd, J = 11.2, 4.5, 3.8, 2.0 Hz, 2 H), 2.04-1.91 (m, 2 H), 1.74 (td, J = 11.7, 1.3 Hz, 2 H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 6 H).
단계 3: (3R,4r,5S)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘 염산염
에탄올 (4 mL) 중의 (3R,4r,5S)-1-벤질-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘(단계 2로부터; 47 mg, 0.21 mmol)을 함유하는 플라스크를 아르곤으로 5min 동안 탈기하였다. Pd/C(10 wt%; 23 mg)를 첨가하고, 현탁액을 추가로 10분 동안 아르곤으로 탈기하였다. 플라스크를 진공화하고, 수소로 2회 재충전한 후, 실온에서 수소 풍선 하에서 5h 동안 교반하였다. 추가로 Pd/C의 샘플(10 wt%; 23 mg)을 첨가하고, 플라스크를 진공화하고, 수소로 2회 재충전한 후, 실온에서 수소 풍선 하에서 16h 동안 교반하였다. 반응을 셀라이트로 여과하고(용리액 메탄올), 100 mbar 압력 하에서 여과액을 농축하였다. 1,4-디옥산 중의 3 M HCl의 용액(0.6 mL)을 이 잔류물에 첨가하고, 용액을 10min 동안 교반한 후, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물(31 mg, 87%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 3.98 (dtd, J = 48.8, 10.0, 1.6 Hz, 1 H), 3.42-3.30 (m, 2 H), 2.81 (t, J = 12.8 Hz, 2 H), 2.14-2.02 (m, 2 H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 6 H); LCMS(방법 T4); RT 0.16min; m/z 132 [M+H]+.
중간체 P1: (1
R
,5
S
,7
s
)-7-메틸-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-올
단계 1: (1R,5S,7s)-9-벤질-7-메틸-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-올
rt에서 메틸마그네슘 브로마이드(Et2O 중의 3.0 M 용액; 0.72 mL, 2.16 mmol)를 THF(4.32 mL) 중의 9-벤질-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-온(100 mg, 0.43 mmol)의 용액에 적가하였다. 이어서 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고, 추가의 메틸마그네슘 브로마이드(Et2O 중의 3.0 M 용액; 0.72 mL, 2.16 mmol) 및 THF(5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 추가로 3d 동안 교반하였다. 혼합물을 물을 주의하여 그리고 서서히 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 이어서 건조하고(MgSO4), 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 정상 크로마토그래피(Biotage 10 g KP-Sil; 시클로헥산 중의 20%에서 100% EtOAc)로 정제하여 (1R,5S,7s)-9-벤질-7-메틸-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-올(77 mg, 72%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.33 (m, 2 H), 7.36-7.28 (m, 2 H), 7.29-7.22 (m, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 3.97-3.93 (m, 2 H), 3.81-3.77 (m, 2 H), 3.76 (s, 2 H), 2.75-2.69 (m, 2 H), 2.18 (dd, J = 14.7, 5.4 Hz, 2 H), 1.60 (d, J = 14.9 Hz, 2 H), 1.32 (d, J = 1.3 Hz, 3H). 단일 부분입체이성질체가 관찰되었다. 따라서, 그것을 엑소면으로부터의 메틸 첨가로서 배정하였다. NOESY NMR은 메틸과 인접한 CH 2 양성자(둘 다 축방향 및 적도방향(equitorial) 양성자) 사이의 교차 피크를 나타내고, 따라서 메틸이 상단면으로부터 첨가되었음을 의미하는데, 이 결과는 메틸이 축방향 CH 2 양성자에 대해서 트랜스-인 것이 가능하지 않을 것이기 때문이다.
단계 2: (1R,5S,7s)-7-메틸-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-올
Pd/C(10 wt%)(25.00 mg, 0.0235 mmol)을 에탄올(2.3 mL) 중의 (1R,5S,7s)-9-벤질-7-메틸-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-올(단계 1로부터; 61 mg, 0.23 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 수소 분위기에 놓고, 30℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 SCX-2 컬럼 상의 셀라이트 패드로 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 이어서 생성물을 2 M 메탄올성 암모니아로 용리시켰다. 용매를 진공 하에서 농축하여 표제 화합물(35 mg, 87%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.02 (br s, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 4.18 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 3.44-3.39 (m, 2 H), 2.37 (dd, J = 15.2, 5.4 Hz, 2 H), 2.00 (d, J = 15.2 Hz, 2 H), 1.33 (s, 3 H).
중간체 P2:
rac
-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-온
수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액; 33 mg, 0.82 mmol) 및 rac-tert-부틸 2-옥소-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(124 mg, 0.55 mmol)의 혼합물을 25℃에서 DMF(6 mL) 중에서 15min 동안 교반하였다. 이어서 아이오도메탄(0.20 mL, 3.29 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 16h 동안 교반하였다. 염수를 첨가하고, 용액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 및 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에서 농축하여 Boc-보호된 중간체(78 mg)를 진한 황색 고체로서 수득하였다. 고체를 CH2Cl2(8 mL)에 용해시키고, TFA(0.60 mL, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 rt에서 16h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였고, 잔류물을 SCX-2(2 g) 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 52%)을 무색 오일로서 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 3.74 (ddt, J = 6.3, 3.3, 1.0 Hz, 1 H), 3.69-3.64 (m, 1 H), 3.52 (ddd, J = 11.6, 4.3, 1.1 Hz, 1 H), 3.04 (dd, J = 11.6, 1.0 Hz, 1 H), 2.85 (s, 3 H), 2.13-1.95 (m, 3 H), 1.86-1.72 (m, 1 H).
중간체 P3: (1
R
,5
S
)-
N
,
N
-디메틸-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-카르복사미드
디메틸아민(THF 중의 2 M; 0.8 mL, 1.59 mmol)를 DMF(4 mL) 중의 (1R,5S)-9-(tert-부톡시카르보닐)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-카르실산(72 mg, 0.27 mmol) 및 HATU(121 mg, 0.32 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 16h 동안 교반하였다. 염수를 첨가하고, 용액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 및 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에서 농축하여 Boc-보호된 중간체(67 mg)를 황색 왁스로서 수득하였다. 이어서 조 생성물을 CH2Cl2(8 mL)에 용해시키고, TFA(0.60 mL, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 rt에서 16h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 SCX-2(2 g) 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(38 mg, 72% mmol)을 백색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 4.16-4.08 (m, 1 H), 3.98-3.86 (m, 4 H), 3.16 (s, 3 H), 3.00-2.96 (m, 2 H), 2.95 (s, 3 H), 2.10-2.02 (m, 2 H), 1.93-1.85 (m, 2 H).
생물학적 검정
HTRF 검정
384 웰 블랙 Proxiplate(Perkin Elmer) 내의 각각의 15 μL의 HTRF 반응물은 검정 완충액(25 mM Hepes pH8, 100 mM NaCl, 0.05% Tween20, 0.5 mM TCEP, 0.05% 우 혈청 알부민) 중에 1 nM의 Trx-6xHis-BCL6(인-하우스 제조, 아미노산 서열 5 내지 129를 포괄하는 인간 BCL6 BTB 도메인), 300 nM의 BCOR-AF633 펩타이드(RSEIISTAPSSWVVPGP-Cys-AlexaFluor 633-아미드, Cambridge Research Biochemical) 및 0.5nM의 항-6xHis-터븀 크립테이트(CisBio Bioassys, 프랑스 소재)를 함유하였다. DMSO 중의 시험 화합물 또는 DMSO 단독을 ECHO550 어코스틱 디스펜서(acoustic dispenser)(Labcyte Inc)를 사용하여 웰에 첨가하여 0.7% v/v DMSO 최종의 적합한 시험 농도를 제공하였다. 실온에서 2시간 인큐베이션시킨 후, 플레이트를 Envision 플레이트 리더((Perkin Elmer) 상에서 337 nm 레이저 여기, 제1 방출 필터 APC 665 nm 및 제2 방출 필터 유로퓸 615 nm를 사용하여 판독하였다. FRET 비를 적합한 높은(모든 시약이 있는 DMSO) 및 낮은(BCL6이 없는 DMSO) 대조군에 정규화시킴으로써 각각의 농도에서의 저해%를 계산하였다. 정규화된 데이터를 s형의 4-파라미터 로지스틱 맞춤식에 피팅시킴으로써 GraphPad Prism 6.0 또는 Dotmatics(Bishops Stortford, 영국 소재)를 사용하여 화합물 IC50을 결정하였다.
이러한 검정 결과를 상기 표 1에 나타낸다.
NanoBRET 검정
세포 나노-생물발광 공명 에너지 에너지 전달(nanoBRET) 검정(Promega NanoBRET Nano-Glo Detection System, 카탈로그 번호 N1662)을 사용하여 BCL6-NCOR2(SMRT) 코리프레서 단백질-단백질 상호작용의 저해를 검출하였다. 전장 BCL6 및 NCOR2를 암호화하는 DNA를 pFC32K.NanoLuc 및 pFC14K.할로Tag 벡터(Promega)에 삽입하여 각각 C-말단 태깅된 융합 단백질 BCL6-nanoLuc 및 NCOR2-할로Tag를 생산하였다. HEK293T 세포(8x105)를 6-웰 플레이트의 각각의 웰에 플레이팅하고, 1:25의 도너:억셉터 DNA 비로, 도너로서 BCL6-nanoLuc를 암호화하고 억셉터로서 NCOR2-할로Tag를 암호화하는 전체 DNA 플라스미드 2.2 μg 및 Fugene 6(Promega cat.# E2691) 시약으로 24시간 후에 공동 형질주입시켰다. 형질주입 20시간 후, 세포를 수집하고, PBS로 세척하고, 페놀 레드 무함유 OptiMEM+4% FBS(Life Technology)를 함유하는 배지로 교환하였다. 세포 밀도를 5x105개 세포/ml로 조정하고, 20 μL를, DMSO 중에 시험 화합물 또는 DMSO 단독을 함유하는 384-웰 NUNC 화이트 검정 플레이트(ThermoScientific NUNC cat.#10080681)의 각각의 웰에 플레이팅하여 0.5% v/v DMSO 최종 농축물과 0.5 μg/ml의 NanoBRET 618 형광 리간드 중의 0 내지 100 μM을 제공하였다. 세포를 37℃/5% CO2에서 6hr 동안 인큐베이션시키고, 이어서 NanoBRET 푸리마진 기질(Promega)을 첨가하여 10 μM의 최종 농도를 제공하였다. 짧은 원심분리 후, 플레이트를 LUM/D600 이중 거울, Lum 450/40 nm 밴드 패스 및 D605 nm 롱패스 필터가 장치된 Envision(Perkin Elmer) 플레이트 판독기 상에서 0.1 sec 판독으로 판독하여 BRET 비를 결정하였다. BRET 비를 적합한 높은 대조군 및 낮은 대조군에 정규화시킴으로써 각각의 시험 농도에서 저해%를 계산하였다. 정규화된 데이터를 s형의 4-파라미터 로지스틱 맞춤식에 피팅시킴으로써 GraphPad Prism 6.0 또는 Dotmatics 소프트웨어를 사용하여 화합물 IC50을 결정하였다.
이러한 검정을 사용하여 수득된 결과를 상기 표 2에 나타낸다.
면역형광-기반 BCL6 분해 검정
InCell2200 고 함량 영상화 시스템(GE Healthcare)을 사용하여 면역형광-기반 검정으로 SUDHL-4 세포(American Type Culture Collection)에서 DC50 값(내인성 BCL6 단백질의 50%가 분해되는 화합물 농도)을 결정하였다. 간략하면, RPMI 1640-10% FBS(Sigma-Aldrich 또는 PAN Biotech UK Ltd) 중에서 배양된 40 μL의 림프종 현탁 세포를 피브로넥틴(Sigma catalogue F1141)-코팅된 384 웰 Cell 담체 Ultra 플레이트(Perkin Elmer 카탈로그 6057300) 상에 1.2 104개 세포/웰로 플레이팅하였다. 37℃/CO2 인큐베이터에서 20시간 세포 배양한 후, 화합물을 ECHO550 어코스틱 분배기(Labcyte, Inc.)를 사용하여, 8개 지점 농도 반응(5 nM 내지 10μM의 범위)으로서, 0.67% 최종 DMSO 농도로, 세포 배양 플레이트에 분배하였다. 세포를 37℃/CO2 인큐베이터에서 2시간 동안 화합물과 함께 인큐베이션시키고, 그 다음 실온에서 4.5% 포름알데히드(37% 포름알데히드 용액, Sigma 카탈로그 F8775) 중에서 15min 동안 고정시켰다. 고정 후, 세포를 Power Washer 384(Tecan Group Ltd)를 사용하여 1xTBS (Tris 완충 염수) 중에서 세척하였다. 고정된 세포를 1시간 동안 실온에서 1xTBS, 5% BSA, 1% Triton X100 중에서 인큐베이션시키고, 그 다음 PW384 플레이트 세척기 상에서 3회 세척함으로써 차단 및 세포 투과화를 수행하였다. 1xTBS, 1% BSA, 0.2% Triton X100 중에서 일차 항체 및 이차 항체를 제조하였다. 세포를 1:250, 0.8 μg/ml의 BCL6 토끼 다클론성 항체(Sigma 카탈로그 HPA004899)로 1시간 30분 동안, 그 다음 1:500의 닭 항-토끼 Alexa 488 접합된 항체(Life Technology)로 1시간 동안 인큐베이션시킴으로써 BCL6 발현을 검출하였다. 각각의 항체 중에서 인큐베이션시킨 후, 세포를 PW384 플레이트 세척기 상에서 1xTBS-0.05% tween 중에서 4회 세척하였다. 세포를 마지막으로 1xTBS 중의 0.5x 스톡 농도로 핵 염색 RedDot2 염료(Biotium)와 함께 60분 동안 인큐베이션시켰다. InCell2200 상에서 20x 배율로 화합물의 존재 또는 부재 하에서 BCL6 발현을 검출하였고, InCell Analyser 3.7.2 워크스테이션(GE Healthcare) 상에서 정량하였다. 화합물의 존재 하에서의 BCL6 발현을 적합한 높은(DMSO) 및 낮은(7 μM의 대조군 화합물(5-((5-클로로-2-((3R,5S)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-3-(3-히드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-1,3-디히드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온)이 있는 DMSO) 대조군에 정규화시킴으로써 각각의 농도에서 반응%를 계산하였다. 정규화된 데이터를 s형의 4-파라미터 로지스틱 맞춤식에 피팅시킴으로써 GraphPad Prism 6.0 또는 Dotmatics(Bishops Stortford, 영국 소재) 소프트웨어를 사용하여 화합물 IC50 값을 결정하였다.
본 검정을 사용하여 얻은 결과를 상기 표 3에 나타낸다.
본 발명의 구체적인 구현예는 참고 및 예시의 목적을 위해서 본 명세서에 기재되어 있지만, 다앙한 변형이 첨부된 청구범위에 의해서 정의된 바와 같은 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않으면서 당업자에게 자명할 것이다.
Claims (28)
- 하기에 나타낸 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 I]
(식 중,
X1은 N 또는 CRa로부터 선택되고, 여기서 Ra는 수소, (1-2C)알킬, 할로겐, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, 시아노 또는 NRbRc로부터 선택되고, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
X2는 N, CH, CF, CCl 또는 C-CH3로부터 선택되고;
R1은 수소 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되고:
-L-Y-Z
(식 중,
L은 존재하지 않거나 또는 (1-3C)알킬렌이고;
Y는 존재하지 않거나 또는 O, C(O), C(O)O 또는 C(O)N(Re)이고, 여기서 Re는 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
Z는 수소, (1-6C)알킬, 아릴, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알켄일, 5원 또는 6원의 헤테로아릴 또는 4 내지 7원의 헤테로시클릴이고; 여기서 Z는 옥소, (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)아미노알킬, 시아노, NRgRh 또는 ORg로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환되고; 여기서 Rg 및 Rh는 각각 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택됨);
R2는 하기에 나타낸 화학식 A의 기로부터 선택되고:
[화학식 A]
(식 중,
는 부착점을 나타내고;
Xa는 N, CH 또는 CF로부터 선택되고;
Xb는 N 또는 CRx1로부터 선택되고, 여기서 Rx1는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, 시아노, 아세틸렌일, CH2F, CF2H 또는 CF3로부터 선택되고;
R6은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, 시아노, 아세틸렌일, CH2F, CF2H 또는 CF3로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 시아노, 니트로, (2-4C)알켄일, (2-4C)알킨일 또는 하기 화학식의 기로부터 선택됨):
-Y3-Z3
(식 중,
Y3은 존재하지 않거나 또는 O, S, SO, SO2, N(Rj)(CRjRk)q1(식 중 q1은 0, 1 또는 2임), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rj), N(Rj)C(O), N(Rj)C(O)N(Rk), N(Rj)C(O)O, OC(O)N(Rj), S(O)2N(Rj) 또는 N(Rj)SO2이고, 여기서 Rj 및 Rk는 각각 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Z3은 수소, (1-6C)알킬, 아릴, (3-6C)시클로알킬, (2-4C)알켄일, (2-4C)알킨일, (3-6C)시클로알켄일, 헤테로아릴 또는 4 내지 12원의 헤테로시클릴이고; Z3은 (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로, 옥소, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시알킬, 시아노, CO2H, SO2NH2, C(O)NRlRm, NRlRm, ORl 또는 SRl로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환되고, 여기서 Rl 및 Rm은 각각 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-6C)시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Z3은 하기 화학식의 기에 의해서 선택적으로 추가로 치환됨):
-LZ-WZ
(식 중,
LZ는 (1-2C)알킬 또는 옥소로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환된 (1-5C)알킬렌이고;
WZ는 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 시아노, 히드록시, (1-4C)알콕시, C(O)Rxa, COORxa, C(O)NRxaRxb 또는 NRxaRxb이고, 여기서 Rxa 및 Rxb는 각각 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택됨);
R30은 (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (1-4C)할로알킬 또는 시아노로부터 선택되고, 여기서 각각의 (1-4C)알킬 및/또는 (3-6C)시클로알킬 치환체는 (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 히드록시, (1-2C)알콕시, NRuRv, (1-2C)아미노알킬 또는 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 추가로 치환되고, 여기서 Ru 및 Rv는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R31은 수소, (1-4C)알킬, 시아노, (1-4C)할로알킬 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되거나:
Y5-L5-Z5
(식 중,
Y5는 존재하지 않거나 또는 C(O)O 또는 C(O)N(Rw)로부터 선택되고, 여기서 Rw는 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되고;
L5는 존재하지 않거나 또는 (1-2C)알킬렌이고;
Z5는 수소, (1-6C)알킬, 아릴, (3-6C)시클로알킬, 5원 또는 6원의 헤테로아릴 또는 4 내지 6원의 헤테로시클릴이고; Z5는 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알콕시, NH2, 시아노, 니트로 또는 히드록시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환됨); 또는
R30과 R31은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 4원 내지 6원의 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하도록 연결되고,
고리 A는 6원 또는 7원의 헤테로시클릭 고리이고, 이것은 치환기 R30 및 R31에 더하여, 옥소, (1-2C)알킬, 시클로프로필, 스피로-시클로프로필, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알콕시, NH2, 시아노 또는 히드록시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환됨). - 제1항에 있어서, X2는 CH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, X1은 N 또는 CH로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 CH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 하기에 나타낸 화학식 A의 기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 A]
(식 중,
는 부착점을 나타내고;
Xa는 N, CH 또는 CF로부터 선택되고;
Xb는 N 또는 CRx1로부터 선택되고, 여기서 Rx1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, 시아노, 아세틸렌일, CH2F, CF2H 또는 CF3로부터 선택되고;
R6은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, (1-2C)알킬, 시아노, 아세틸렌일, CH2F, CF2H 또는 CF3로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, 시아노 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되고:
-Y3-Z3
(식 중,
Y3은 존재하지 않거나 또는 O, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rj) 또는 N(Rj)C(O)이고, 여기서 Rj는 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
Z3은 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 5원 또는 6원의 헤테로아릴 또는 4 내지 12원의 헤테로시클릴이고; 여기서 Z3은 (1-4C)알킬, 할로, 옥소, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시알킬, 시아노, C(O)NRlRm, NRlRm 또는 ORl로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환되고, 여기서 Rl 및 Rm은 각각 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-6C)시클로알킬로부터 독립적으로 선택됨)). - 제6항에 있어서, Xb는 CH, CCl, CF, CBr 또는 CCH3로부터 선택되는, 화합물.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, R6은 클로로, 플루오로, 브로모, 메틸 또는 시아노로부터 선택되는, 화합물.
- 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 수소, 할로, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, 시아노 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되는, 화합물:
-Y3-Z3
(식 중,
Y3은 존재하지 않거나 또는 O, C(O), C(O)O 또는 C(O)N(Rj)이고, 여기서 Rj는 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
Z3은 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 5원 또는 6원의 헤테로아릴 또는 4 내지 11원의 헤테로시클릴이고; 여기서 Z3은 (1-4C)알킬, 할로, 옥소, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시알킬, 시아노, C(O)NRlRm, NRlRm 또는 ORl로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환되고, Rl 및 Rm은 각각 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-6C)시클로알킬로부터 독립적으로 선택됨). - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
-L-Z
(식 중,
L은 존재하지 않거나 또는 (1-3C)알킬렌이고;
Z는 (1-6C)알킬, 아릴, (3-6C)시클로알킬, (3-6C)시클로알켄일, 5원 또는 6원의 헤테로아릴 또는 5원 또는 6원의 헤테로시클릴이고; 여기서 Z는 옥소, (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)아미노알킬, 시아노, NRgRh 또는 ORg로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환되고; 여기서 Rg 및 Rh는 각각 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택됨). - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소, (1-6C)알킬 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
-L-Z
(식 중,
L은 (1-2C)알킬렌이고;
Z는 (3-6C)시클로알킬 또는 4 내지 7원의 헤테로시클릴이고; 여기서 Z는 옥소, (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)아미노알킬, 시아노, NRgRh 또는 ORg로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환되고; 여기서 Rg 및 Rh는 각각 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택됨). - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R30은 (1-4C)알킬, (3-6C)시클로알킬, (1-4C)할로알킬 또는 시아노로부터 선택되고, 여기서 각각의 (1-4C)알킬 및/또는 (3-6C)시클로알킬 치환체는 (1-4C)알킬, 시클로프로필, 히드록시, (1-2C)알콕시 또는 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 추가로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R31은 수소, (1-4C)알킬, 시아노, (1-4C)할로알킬 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
Y5-L5-Z5
(식 중,
Y5는 존재하지 않거나 또는 C(O)N(Rw)이고, Rw는 수소 또는 메틸로부터 선택되고;
L5는 존재하지 않거나 또는 (1-2C)알킬렌이고;
Z5는 수소, (1-6C)알킬, 시클로프로필 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고; 여기서 Z5는 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알콕시, NH2, 시아노, 니트로 또는 히드록시로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환됨). - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 7원의 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 이것은 치환기 R30 및 R31에 더하여, 옥소, (1-2C)알킬, 시클로프로필, 스피로-시클로프로필, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알콕시, NH2, 시아노 또는 히드록시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 7원의 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 이것은 치환기 R30 및 R31에 더하여, 옥소, (1-2C)알킬, 시클로프로필, 플루오로, (1-2C)플루오로알킬, (1-2C)알콕시 또는 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 추가로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제1항에 있어서, 화합물은 하기에 나타낸 구조식 Id를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 Id]
(식 중, X1, X2, R1, R2, R30 및 R31 각각은 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
X3은 CH2, O, S, SO2 또는 NH이고;
R40, R41, R50 및 R51은 수소, (1-2C)알킬, (3-6C)시클로알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알콕시, (1-4C)알콕시알킬, (1-2C)아미노알킬, NH2, 시아노, 니트로, OH, C(O)ORz1, C(O)N(Rz2)Rz1 NRz2C(O)Rz1로부터 독립적으로 선택되고, Rz1 및 Rz2는 각각 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R40 및 R41 및/또는 R50 및 R51은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3원 내지 6원의 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하도록 연결됨). - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R30은 시클로프로필인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, X3은 O인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R50 및 R51은 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R40 및 R41은 플루오로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
- 하기 중 하나로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
(S)-2-클로로-4-((2,7-디메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
(R)-2-클로로-4-((2,7-디메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-((2-에틸-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
(R)-2-클로로-4-((2-시클로프로필-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
(S)-2-클로로-4-((2-시클로프로필-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-((2,2,7-트리메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-((2-(메톡시메틸)-2,7-디메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-((2,3,3,7-테트라메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-((2',7'-디메틸-6'-옥소-1',2',6',7'-테트라히드로-4'H-스피로[시클로프로판-1,3'-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린]-10'-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-(((2S,4S)-2,4,7-트리메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-((2,6-디메틸-5-옥소-2,3,5,6-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[2,3-c]퀴놀린-9-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-((2-에틸-6-메틸-5-옥소-2,3,5,6-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[2,3-c]퀴놀린-9-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-((2-시클로프로필-6-메틸-5-옥소-2,3,5,6-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[2,3-c]퀴놀린-9-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-((2-시클로부틸-6-메틸-5-옥소-2,3,5,6-테트라히드로-1H-[1,4]옥사지노[2,3-c]퀴놀린-9-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-((7'-메틸-6'-옥소-3',4,4',5,6',7'-헥사히드로-1'H,2H-스피로[푸란-3,2'-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린]-10'-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-((2-(디플루오로메틸)-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-((2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴 ;
(R)-2-시클로프로필-10-((5,6-디클로로-2-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)아미노)-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-2-클로로-4-((2-시클로프로필-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]티아제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
(S)-6-클로로-5-시아노-4-((2,7-디메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)피콜린산;
(R)-6-클로로-5-시아노-4-((2-시클로프로필-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)피콜린산;
(S)-6-(아제티딘-1-카르보닐)-2-클로로-4-((2,7-디메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
(R)-2-클로로-4-((2-시클로프로필-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)-6-(3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-카르보닐)니코티노니트릴;
(S)-10-((2,3-디클로로피리딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르보닐)피리딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-2-시클로프로필-10-((2,3-디클로로피리딘-4-일)아미노)-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
10-((5-클로로-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-(메톡시메틸)-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-1-(5-클로로-4-((2,7-디메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)피리미딘-2-일)-N,N-디메틸피페리딘-4-카르복사미드;
(S)-10-((5-클로로-2-((3R,5S)-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
10'-((5-클로로-2-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-7'-메틸-3',4,4',5-테트라히드로-1'H,2H-스피로[푸란-3,2'-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린]-6'(7'H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-(2,2,6,6-테트라메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((1R,5S,7S)-7-히드록시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((2-(2-옥사-6-아자아다만탄-6-일)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온
(R)-10-((2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-(시클로프로필메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c][1,8]나프티리딘-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c][1,8]나프티리딘-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((1R,5S,7S)-7-히드록시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-2-클로로-4-((2,7-디메틸-5,6-디옥소-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
(S)-2-클로로-4-((2-시클로프로필-7-메틸-5,6-디옥소-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-((2-시클로프로필-7-메틸-5,6-디옥소-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-((2,3,7-트리메틸-5,6-디옥소-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
(S)-10-((5-클로로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온;
(S)-10-((5-클로로-2-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온;
(2S)-10-((2-(8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온;
(S)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온;
(S)-1-(5-클로로-4-((2,7-디메틸-5,6-디옥소-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-10-일)아미노)피리미딘-2-일)-N,N-디메틸피페리딘-4-카르복사미드;
(S)-10-((5-클로로-2-(2-메틸-1-옥소-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온;
(2S)-10-((5-클로로-2-(3,3-디플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온;
(S)-10-((5-클로로-2-((3R,5S)-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온;
(2S)-10-((2-(3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온;
(S)-10-((5-클로로-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온;
(2S)-10-((2-(8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온;
(S)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온;
(S)-10-((5-클로로-2-((3R,5S)-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온;
(S)-1-(5-클로로-4-((2-시클로프로필-7-메틸-5,6-디옥소-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-10-일)아미노)피리미딘-2-일)-N,N-디메틸피페리딘-4-카르복사미드;
(S)-10-((5-클로로-2-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온;
10-((5-클로로-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온;
rac-(2R,3S)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2,3,7-트리메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온;
rac-(2R,3R)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2,3,7-트리메틸-2,3-디히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-5,6(1H,7H)-디온;
(S)-2-클로로-4-((2,7-디메틸-6-옥소-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
(S)-2-클로로-4-((2-시클로프로필-7-메틸-6-옥소-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[6,5-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-((2,6-디메틸-5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-9-일)아미노)니코티노니트릴;
2-클로로-4-((2,6-디메틸-5-옥소-2,3,5,6-테트라히드로-1H-[1,4]티아지노[2,3-c]퀴놀린-9-일)아미노)니코티노니트릴;
(S)-2-클로로-4-((2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
10-((5-클로로-2-((1R,5S,7s)-7-히드록시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((1R,5S,7R)-7-히드록시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((1R,5S,7S)-7-히드록시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c][1,8]나프티리딘-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((1R,5S,7S)-7-히드록시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]티아제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]티아제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-(2-(메틸아미노)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((1R,3R,5S)-3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-(3,3-디옥시도-3-티아-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-(3-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((3R,5S)-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((3S,4R,5R)-4-플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((R)-4,4-디플루오로-3-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((S)-4,4-디플루오로-3-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((R)-4,4-디플루오로-3-히드록시피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((S)-4,4-디플루오로-3-히드록시피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((S)-4,4-디플루오로-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-10-((5-클로로-2-((R)-4,4-디플루오로-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(R)-2-클로로-4-((2-시클로프로필-7-메틸-5,5-디옥시도-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]티아제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
(R)-10-((5-클로로-2-((1R,5S,7S)-7-히드록시-7-메틸-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((3R,5S)-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-4,4-디플루오로-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((R)-4,4-디플루오로-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((S)-4,4-디플루오로-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((R)-2-메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((S)-2-메틸모르폴리노)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-(3,3-디옥시도-3-티아-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((R)-4,4-디플루오로-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
2-클로로-4-((2,7-디메틸-5,6-디옥소-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-[1,4]디아제피노[6,5-c]퀴놀린-10-일)아미노)니코티노니트릴;
(S)-10-((5-클로로-2-(4-히드록시-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((3R,5S)-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((3S,5R)-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((1S,5R)-3-메틸-2-옥소-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((5-클로로-2-((1R,5S)-3-메틸-2-옥소-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(1R,5S,7S)-9-(5-클로로-4-(((S)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)피리미딘-2-일)-N,N-디메틸-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-카르복사미드;
(1R,5S,7R)-9-(5-클로로-4-(((S)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)피리미딘-2-일)-N,N-디메틸-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-카르복사미드;
(S)-10-((3-클로로피리딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-3-(4-(5-클로로-4-((2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-6-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-10-일)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로판니트릴;
(S)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-10-((5-플루오로-2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(S)-10-((2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온;
(2S)-10-((5-클로로-2-(3-메틸-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온; 및
(S)-10-((5-클로로-2-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-시클로프로필-3,3-디플루오로-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,4]옥사제피노[2,3-c]퀴놀린-6(7H)-온. - 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 요법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물 또는 제23항에 따른 약제학적 조성물.
- 암의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 제23항에 따른 약제학적 조성물.
- 제25항에 있어서, 상기 암은 미만성 거대 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma: DLBCL), 소포성 림프종(follicular lymphoma: FL), 버킷 림프종(Burkitt lymphoma: BL), 혈관면역모구 T-세포 림프종(angioimmunoblastic T-cell lymphoma: AITL), 급성 림프아구 백혈병(acute lymphoblastic leukaemia: ALL), 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukaemia: CML), 다발성 골수종, 유방암, 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer: NSCLC) 또는 두경부, 식도, 폐 또는 난소의 편평 세포 암종(squamous cell carcinomas: SCC)인, 화합물 또는 약제학적 조성물.
- 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물, 또는 제23항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 암은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 소포성 림프종(FL), 버킷 림프종(BL), 혈관면역모구 T-세포 림프종(AITL), 급성 림프아구 백혈병(ALL), 만성 골수성 백혈병(CML), 다발성 골수종, 유방암, 비소세포 폐암(NSCLC) 또는 두경부, 식도, 폐 또는 난소의 편평 세포 암종(SCC)인, 방법.
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