JP7493454B2 - Bcl6阻害剤 - Google Patents
Bcl6阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7493454B2 JP7493454B2 JP2020555420A JP2020555420A JP7493454B2 JP 7493454 B2 JP7493454 B2 JP 7493454B2 JP 2020555420 A JP2020555420 A JP 2020555420A JP 2020555420 A JP2020555420 A JP 2020555420A JP 7493454 B2 JP7493454 B2 JP 7493454B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- chloro
- oxazepino
- quinolin
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229940096923 Bcl6 inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 346
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 254
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 198
- -1 cyano, acetylenyl Chemical group 0.000 claims description 195
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 186
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 134
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 109
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 100
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 96
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 88
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 87
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 85
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 72
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 71
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 69
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 69
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 65
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 61
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 52
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 46
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 36
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 36
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 31
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 31
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 25
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 25
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 21
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 19
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 17
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 17
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 17
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 16
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 16
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 15
- 206010002449 angioimmunoblastic T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 15
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 claims description 10
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 8
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000003128 head Anatomy 0.000 claims description 7
- AVTFRNCFURGCIU-NRFANRHFSA-N (2S)-10-[[5-chloro-2-(4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-3,3-difluoro-7-methyl-2,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound C1C(C1)[C@@H]1NC=2C3=C(C=CC(NC4=NC(N5CC(=O)N(CC5)C)=NC=C4Cl)=C3)N(C(=O)C=2OCC1(F)F)C AVTFRNCFURGCIU-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 6
- GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinecarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1 GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 6
- LJOMKTQOWUJNTH-MRXNPFEDSA-N (2R)-10-[[5-chloro-2-[3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1N=C(C=C1)C(F)(F)F)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC[C@@H](N3)C1CC1 LJOMKTQOWUJNTH-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 5
- WMWBITVQOPIJBZ-LGHDPPOTSA-N (2S)-10-[[5-chloro-2-(3,3-dioxo-3lambda6-thia-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-3,3-difluoro-7-methyl-2,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1C2CS(CC1CC2)(=O)=O)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC([C@@H](N3)C1CC1)(F)F WMWBITVQOPIJBZ-LGHDPPOTSA-N 0.000 claims description 5
- KFIPMJYXLUAZAW-LGHDPPOTSA-N (2S)-10-[[5-chloro-2-(3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-3,3-difluoro-7-methyl-2,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound C12COCC(CC1)N2C1=NC=C(C(=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC([C@@H](N3)C1CC1)(F)F)Cl KFIPMJYXLUAZAW-LGHDPPOTSA-N 0.000 claims description 5
- WAMJDHFDXROKDA-SZNDQCEHSA-N (2S)-10-[[5-chloro-2-[(3R)-4,4-difluoro-3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-3,3-difluoro-7-methyl-2,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1C[C@@H](C(CC1)(F)F)CO)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC([C@@H](N3)C1CC1)(F)F WAMJDHFDXROKDA-SZNDQCEHSA-N 0.000 claims description 5
- GSGDUDAFETZSPM-IATAILRESA-N (2S)-10-[[5-chloro-2-[(3R,5S)-3-hydroxy-5-methylpiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-3,3-difluoro-7-methyl-2,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)O)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC([C@@H](N3)C1CC1)(F)F GSGDUDAFETZSPM-IATAILRESA-N 0.000 claims description 5
- WAMJDHFDXROKDA-QKKBWIMNSA-N (2S)-10-[[5-chloro-2-[(3S)-4,4-difluoro-3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-3,3-difluoro-7-methyl-2,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1C[C@H](C(CC1)(F)F)CO)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC([C@@H](N3)C1CC1)(F)F WAMJDHFDXROKDA-QKKBWIMNSA-N 0.000 claims description 5
- GSGDUDAFETZSPM-DHZVRSILSA-N (2S)-10-[[5-chloro-2-[(3S,5R)-3-hydroxy-5-methylpiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-3,3-difluoro-7-methyl-2,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1C[C@H](C[C@H](C1)C)O)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC([C@@H](N3)C1CC1)(F)F GSGDUDAFETZSPM-DHZVRSILSA-N 0.000 claims description 5
- NDXNRYJTYFEIAB-IBGZPJMESA-N 2-chloro-4-[[(2S)-2-cyclopropyl-3,3-difluoro-7-methyl-6-oxo-2,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-10-yl]amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C(=CC=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC([C@@H](N3)C1CC1)(F)F NDXNRYJTYFEIAB-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 5
- MOACILPHMHIEBM-JTQLQIEISA-N 6-chloro-5-cyano-4-[[(2S)-2,7-dimethyl-6-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-10-yl]amino]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C(=CC(=N1)C(=O)O)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC[C@@H](N3)C)C#N MOACILPHMHIEBM-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 5
- JCHBBUPMUXGMQG-QGZVFWFLSA-N (2R)-10-[[5-chloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c][1,8]naphthyridin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1CCC(CC1)(F)F)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2N=C1)C)=O)OCC[C@@H](N3)C1CC1 JCHBBUPMUXGMQG-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 4
- DDHFQAJUMDBOQA-JNAXZKDPSA-N (2R)-10-[[5-chloro-2-[(3R,5S)-3-hydroxy-5-methylpiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)O)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC[C@@H](N3)C1CC1 DDHFQAJUMDBOQA-JNAXZKDPSA-N 0.000 claims description 4
- CZGVITIIQIRYHK-VWKPWSFCSA-N (2R)-10-[[5-chloro-2-[(3R,5S)-4,4-difluoro-3,5-dimethylpiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-7-(2-hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1C[C@@H](C([C@@H](C1)C)(F)F)C)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)CCO)=O)OCC[C@@H](N3)C1CC1 CZGVITIIQIRYHK-VWKPWSFCSA-N 0.000 claims description 4
- DDHFQAJUMDBOQA-CFLQYTFWSA-N (2R)-10-[[5-chloro-2-[(3S,5R)-3-hydroxy-5-methylpiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1C[C@H](C[C@H](C1)C)O)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC[C@@H](N3)C1CC1 DDHFQAJUMDBOQA-CFLQYTFWSA-N 0.000 claims description 4
- UABSPYDKGBOWAQ-HYFFOGBASA-N (2R)-10-[[5-chloro-2-[(3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimethylpiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-7-[2-(methylamino)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound C1C(C1)[C@H]1CCOC2=C(N1)C1=C(N(C2=O)CCNC)C=CC(NC2=NC(N3C[C@@H](C([C@@H](C3)C)(F)F)C)=NC=C2Cl)=C1 UABSPYDKGBOWAQ-HYFFOGBASA-N 0.000 claims description 4
- CZTGBCYDMXHKOW-FQEVSTJZSA-N (2S)-10-[(5-chloro-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl)amino]-2-cyclopropyl-3,3-difluoro-7-methyl-2,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1CCOCC1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC([C@@H](N3)C1CC1)(F)F CZTGBCYDMXHKOW-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 4
- ASCSVZFERIVZDN-LGHDPPOTSA-N (2S)-10-[[5-chloro-2-(3-methyl-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-3,3-difluoro-7-methyl-2,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1C2CN(CC1C2)C)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC([C@@H](N3)C1CC1)(F)F ASCSVZFERIVZDN-LGHDPPOTSA-N 0.000 claims description 4
- YXGAJCFHKVEACQ-FQEVSTJZSA-N (2S)-10-[[5-chloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-3,3-difluoro-7-methyl-2,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1CCC(CC1)(F)F)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC([C@@H](N3)C1CC1)(F)F YXGAJCFHKVEACQ-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 4
- KPYVNYCXOZAGDA-QFIPXVFZSA-N (2S)-10-[[5-chloro-2-(4-oxo-3,5,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-3,3-difluoro-7-methyl-2,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1CC2=C(N=CN=C2O)CC1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC([C@@H](N3)C1CC1)(F)F KPYVNYCXOZAGDA-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 4
- LCYULBARUCZMKJ-NRFANRHFSA-N (2S)-10-[[5-chloro-2-(6-methyl-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-3,3-difluoro-7-methyl-2,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1CC2(C1)CN(C2)C)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC([C@@H](N3)C1CC1)(F)F LCYULBARUCZMKJ-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 4
- ZXOPHZQDWCEBMO-LGHDPPOTSA-N (2S)-10-[[5-chloro-2-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-3,3-difluoro-7-methyl-2,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound C12CN(CC(CC1)O2)C1=NC=C(C(=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC([C@@H](N3)C1CC1)(F)F)Cl ZXOPHZQDWCEBMO-LGHDPPOTSA-N 0.000 claims description 4
- KACAKRBWZOOOOO-LYLBAIIYSA-N (2S)-10-[[5-chloro-2-[(1R,5S)-3-methyl-2-oxo-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-3,3-difluoro-7-methyl-2,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1[C@H]2C(N(C[C@@H]1CC2)C)=O)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC([C@@H](N3)C1CC1)(F)F KACAKRBWZOOOOO-LYLBAIIYSA-N 0.000 claims description 4
- KACAKRBWZOOOOO-MPHOGZCYSA-N (2S)-10-[[5-chloro-2-[(1S,5R)-3-methyl-2-oxo-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-3,3-difluoro-7-methyl-2,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1[C@@H]2C(N(C[C@H]1CC2)C)=O)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC([C@@H](N3)C1CC1)(F)F KACAKRBWZOOOOO-MPHOGZCYSA-N 0.000 claims description 4
- VRIQLBRKCSERAI-ASSNKEHSSA-N (2S)-10-[[5-chloro-2-[(2R)-2-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-3,3-difluoro-7-methyl-2,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1C[C@H](OCC1)C)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC([C@@H](N3)C1CC1)(F)F VRIQLBRKCSERAI-ASSNKEHSSA-N 0.000 claims description 4
- GVDVDVLOGKOMGD-VLIAUNLRSA-N (2S)-10-[[5-chloro-2-[(2R)-4,4-difluoro-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-3,3-difluoro-7-methyl-2,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1[C@H](CC(C1)(F)F)CO)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC([C@@H](N3)C1CC1)(F)F GVDVDVLOGKOMGD-VLIAUNLRSA-N 0.000 claims description 4
- VRIQLBRKCSERAI-ZSEKCTLFSA-N (2S)-10-[[5-chloro-2-[(2S)-2-methylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-3,3-difluoro-7-methyl-2,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1C[C@@H](OCC1)C)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC([C@@H](N3)C1CC1)(F)F VRIQLBRKCSERAI-ZSEKCTLFSA-N 0.000 claims description 4
- UZZTWNYIJHPZLW-MELADBBJSA-N (2S)-10-[[5-chloro-2-[(2S,6R)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2,7-dimethyl-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[6,5-c]quinoline-5,6-dione Chemical compound O1[C@@H](CN(C[C@@H]1C)C1=NC=C(C(NC2=CC3=C(C=C2)N(C(=O)C2=C3N[C@H](COC2=O)C)C)=N1)Cl)C UZZTWNYIJHPZLW-MELADBBJSA-N 0.000 claims description 4
- LIORIGGJFLCQGB-VVYDWRJNSA-N (2S)-10-[[5-chloro-2-[(3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimethylpiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-3,3-difluoro-7-methyl-2,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1C[C@@H](C([C@@H](C1)C)(F)F)C)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC([C@@H](N3)C1CC1)(F)F LIORIGGJFLCQGB-VVYDWRJNSA-N 0.000 claims description 4
- MDGCEMQEYUSFBL-LGHDPPOTSA-N (2S)-2-cyclopropyl-3,3-difluoro-10-[[5-fluoro-2-(3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-7-methyl-2,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound C12COCC(CC1)N2C1=NC=C(C(=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC([C@@H](N3)C1CC1)(F)F)F MDGCEMQEYUSFBL-LGHDPPOTSA-N 0.000 claims description 4
- YXHQGDGFJQHZNT-NRFANRHFSA-N (2S)-2-cyclopropyl-3,3-difluoro-10-[[5-fluoro-2-(4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-7-methyl-2,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound C1(CC1)[C@@H]1NC2=C(C(N(C=3C=CC(=CC2=3)NC2=NC(=NC=C2F)N2CC(N(CC2)C)=O)C)=O)OCC1(F)F YXHQGDGFJQHZNT-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 4
- GBNFKHJMZCAAGH-PJPHBNEVSA-N 10-[[5-chloro-2-[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2,3,7-trimethyl-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[6,5-c]quinoline-5,6-dione Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1C[C@H](C[C@H](C1)C)C)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)C(OC(C(N3)C)C)=O GBNFKHJMZCAAGH-PJPHBNEVSA-N 0.000 claims description 4
- NDXNRYJTYFEIAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2-cyclopropyl-3,3-difluoro-7-methyl-6-oxo-2,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-10-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C(=CC=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC(C(N3)C1CC1)(F)F NDXNRYJTYFEIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MHYYNQWTTVNJGB-UHFFFAOYSA-N 2h-1,8-naphthyridin-3-one Chemical compound N1=CC=CC2=CC(=O)CN=C21 MHYYNQWTTVNJGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OAUOEZLIBDIYKL-QHCPKHFHSA-N 3-[4-[5-chloro-4-[[(2S)-2-cyclopropyl-3,3-difluoro-7-methyl-6-oxo-2,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-10-yl]amino]pyrimidin-2-yl]piperazin-1-yl]propanenitrile Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)CCC#N)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC([C@@H](N3)C1CC1)(F)F OAUOEZLIBDIYKL-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 4
- CFRSHSAXDDVBJC-OAHLLOKOSA-N 6-chloro-5-cyano-4-[[(2R)-2-cyclopropyl-7-methyl-6-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-10-yl]amino]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C(=CC(=N1)C(=O)O)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC[C@@H](N3)C1CC1)C#N CFRSHSAXDDVBJC-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- XIJLWBJGXUJUKZ-HXUWFJFHSA-N (2R)-10-[[5-chloro-2-(2,2,6,6-tetramethylmorpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1CC(OC(C1)(C)C)(C)C)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC[C@@H](N3)C1CC1 XIJLWBJGXUJUKZ-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 3
- NEEMYNSXVCXOGY-HCKJTYGLSA-N (2R)-10-[[5-chloro-2-(2-oxa-6-azatricyclo[3.3.1.13,7]decan-6-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound C12OC3CC(N(C(C1)C3)C1=NC=C(C(=N1)NC1=CC=3C4=C(C(N(C=3C=C1)C)=O)OCC[C@@H](N4)C1CC1)Cl)C2 NEEMYNSXVCXOGY-HCKJTYGLSA-N 0.000 claims description 3
- SFWVVMFZNVOYLK-LBXVMSDZSA-N (2R)-10-[[5-chloro-2-(3,3-dioxo-3lambda6-thia-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1C2CS(CC1CC2)(=O)=O)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC[C@@H](N3)C1CC1 SFWVVMFZNVOYLK-LBXVMSDZSA-N 0.000 claims description 3
- COCOGHVPCVOPDZ-WIXQSORDSA-N (2R)-10-[[5-chloro-2-(3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1C2CN(CC1CC2)C)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC[C@@H](N3)C1CC1 COCOGHVPCVOPDZ-WIXQSORDSA-N 0.000 claims description 3
- QCWAFZVZRUHDNF-YABDQXBESA-N (2R)-10-[[5-chloro-2-(3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-7-(cyclopropylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound C12COCC(CC1)N2C1=NC=C(C(=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)CC1CC1)=O)OCC[C@@H](N3)C1CC1)Cl QCWAFZVZRUHDNF-YABDQXBESA-N 0.000 claims description 3
- APLVQISBZUZQSY-YABDQXBESA-N (2R)-10-[[5-chloro-2-(3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-7-[(3,3-difluorocyclobutyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound C12COCC(CC1)N2C1=NC=C(C(=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)CC1CC(C1)(F)F)=O)OCC[C@@H](N3)C1CC1)Cl APLVQISBZUZQSY-YABDQXBESA-N 0.000 claims description 3
- GAFXVUIXDUUGSB-LBXVMSDZSA-N (2R)-10-[[5-chloro-2-(3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound C12COCC(CC1)N2C1=NC=C(C(=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC[C@@H](N3)C1CC1)Cl GAFXVUIXDUUGSB-LBXVMSDZSA-N 0.000 claims description 3
- GQODFMTVMVIGJY-GOSISDBHSA-N (2R)-10-[[5-chloro-2-(4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1CC(N(CC1)C)=O)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC[C@@H](N3)C1CC1 GQODFMTVMVIGJY-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 3
- HQJKNYOHDNPVMR-LBXVMSDZSA-N (2R)-10-[[5-chloro-2-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound C12CN(CC(CC1)O2)C1=NC=C(C(=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC[C@@H](N3)C1CC1)Cl HQJKNYOHDNPVMR-LBXVMSDZSA-N 0.000 claims description 3
- IDGNXOKFTMIDPJ-DNVCBOLYSA-N (2R)-10-[[5-chloro-2-[(3R)-4,4-difluoro-3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound C1C(C1)[C@H]1CCOC2=C(N1)C1=C(C=CC(NC3=NC(N4CCC(F)([C@H](C4)CO)F)=NC=C3Cl)=C1)N(C2=O)C IDGNXOKFTMIDPJ-DNVCBOLYSA-N 0.000 claims description 3
- KWRHALBLLWUYTB-IEBWSBKVSA-N (2R)-10-[[5-chloro-2-[(3R)-4,4-difluoro-3-hydroxypiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1C[C@H](C(CC1)(F)F)O)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC[C@@H](N3)C1CC1 KWRHALBLLWUYTB-IEBWSBKVSA-N 0.000 claims description 3
- RVDRGDGQDMGINA-AUUYWEPGSA-N (2R)-10-[[5-chloro-2-[(3R)-4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1C[C@H](C(CC1)(F)F)C)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC[C@@H](N3)C1CC1 RVDRGDGQDMGINA-AUUYWEPGSA-N 0.000 claims description 3
- IDGNXOKFTMIDPJ-HNAYVOBHSA-N (2R)-10-[[5-chloro-2-[(3S)-4,4-difluoro-3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound C1C(C1)[C@H]1CCOC2=C(N1)C1=C(C=CC(NC3=NC(N4CCC([C@@H](C4)CO)(F)F)=NC=C3Cl)=C1)N(C2=O)C IDGNXOKFTMIDPJ-HNAYVOBHSA-N 0.000 claims description 3
- KWRHALBLLWUYTB-MJGOQNOKSA-N (2R)-10-[[5-chloro-2-[(3S)-4,4-difluoro-3-hydroxypiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1C[C@@H](C(CC1)(F)F)O)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC[C@@H](N3)C1CC1 KWRHALBLLWUYTB-MJGOQNOKSA-N 0.000 claims description 3
- RVDRGDGQDMGINA-IFXJQAMLSA-N (2R)-10-[[5-chloro-2-[(3S)-4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1C[C@@H](C(CC1)(F)F)C)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC[C@@H](N3)C1CC1 RVDRGDGQDMGINA-IFXJQAMLSA-N 0.000 claims description 3
- UBJABJQSLUJCGN-JTQLQIEISA-N (2S)-10-[(2,3-dichloropyridin-4-yl)amino]-2,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC1=NC=CC(=C1Cl)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC[C@@H](N3)C UBJABJQSLUJCGN-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- FPMMRNJSPJNIBE-IBGZPJMESA-N (2S)-10-[(3-chloropyridin-4-yl)amino]-2-cyclopropyl-3,3-difluoro-7-methyl-2,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C=NC=CC=1NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC([C@@H](N3)C1CC1)(F)F FPMMRNJSPJNIBE-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- JOBAAVWNGDEMOC-ZDUSSCGKSA-N (2S)-10-[(5-chloro-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl)amino]-2,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1CCOCC1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC[C@@H](N3)C JOBAAVWNGDEMOC-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- OZAZBXVOUBSOBS-ZDUSSCGKSA-N (2S)-10-[[5-chloro-2-(oxan-4-yloxy)pyridin-4-yl]amino]-2,7-dimethyl-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[6,5-c]quinoline-5,6-dione Chemical compound C1CC(OC2=NC=C(C(NC3=CC4=C(C=C3)N(C(=O)C3=C4N[C@H](COC3=O)C)C)=C2)Cl)CCO1 OZAZBXVOUBSOBS-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- YDIDKCWGTRFWSR-OFQRWUPVSA-N (2S)-10-[[5-chloro-2-[(3R,5S)-3-hydroxy-5-methylpiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)O)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC[C@@H](N3)C YDIDKCWGTRFWSR-OFQRWUPVSA-N 0.000 claims description 3
- YDIDKCWGTRFWSR-YCPHGPKFSA-N (2S)-10-[[5-chloro-2-[(3S,5R)-3-hydroxy-5-methylpiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1C[C@H](C[C@H](C1)C)O)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC[C@@H](N3)C YDIDKCWGTRFWSR-YCPHGPKFSA-N 0.000 claims description 3
- MAWKLVJDUIOOTD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2,6-dimethyl-5-oxo-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[h][1,6]naphthyridin-9-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1C(CCC2=C1C1=CC(NC3=CC=NC(Cl)=C3C#N)=CC=C1N(C2=O)C)C MAWKLVJDUIOOTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LCMPNVYSMTYYJE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2,7-dimethyl-5,6-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]diazepino[6,5-c]quinolin-10-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C(=CC=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)C(NCC(N3)C)=O LCMPNVYSMTYYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NKJJHCGLAJYEPZ-GOSISDBHSA-N 2-chloro-4-[[(2R)-2-cyclopropyl-7-methyl-6-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-10-yl]amino]-6-[3-(trifluoromethyl)azetidine-1-carbonyl]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C(=CC(=N1)C(=O)N1CC(C1)C(F)(F)F)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC[C@@H](N3)C1CC1 NKJJHCGLAJYEPZ-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 3
- YYUZEYWEXPZHOG-MRXNPFEDSA-N 2-chloro-4-[[(2R)-2-cyclopropyl-7-methyl-6-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-10-yl]amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C(=CC=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC[C@@H](N3)C1CC1 YYUZEYWEXPZHOG-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 3
- FHNIONKUBJIVHW-MRXNPFEDSA-N 2-chloro-4-[[(2R)-2-cyclopropyl-7-methyl-6-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]thiazepino[2,3-c]quinolin-10-yl]amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C(=CC=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)SCC[C@@H](N3)C1CC1 FHNIONKUBJIVHW-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 3
- HECAYGOIQMGZQS-JTQLQIEISA-N 2-chloro-4-[[(2S)-2,7-dimethyl-5,6-dioxo-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[6,5-c]quinolin-10-yl]amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C(=CC=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)C(OC[C@@H](N3)C)=O HECAYGOIQMGZQS-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- BQTQTNBOKMCWAJ-NSHDSACASA-N 2-chloro-4-[[(2S)-2,7-dimethyl-6-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-10-yl]amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C(=CC=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC[C@@H](N3)C BQTQTNBOKMCWAJ-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 3
- QTOJOVHQDWPBEI-ZDUSSCGKSA-N 6-(azetidine-1-carbonyl)-2-chloro-4-[[(2S)-2,7-dimethyl-6-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-10-yl]amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1(CCC1)C(=O)C1=NC(=C(C#N)C(=C1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC[C@@H](N3)C)Cl QTOJOVHQDWPBEI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- AUQNLRGZJCFWJO-GOSISDBHSA-N (2R)-10-[[5-chloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1CCC(CC1)(F)F)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC[C@@H](N3)C1CC1 AUQNLRGZJCFWJO-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 2
- BWLSKWSLDOCVKY-BIENJYKASA-N (2R)-10-[[5-chloro-2-[(3R,5S)-4,4-difluoro-3,5-dimethylpiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-2,3,4,7-tetrahydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1C[C@@H](C([C@@H](C1)C)(F)F)C)NC1=CC=2C3=C(C(NC=2C=C1)=O)OCC[C@@H](N3)C1CC1 BWLSKWSLDOCVKY-BIENJYKASA-N 0.000 claims description 2
- ZKRZHGBALCCYBD-BIENJYKASA-N (2R)-10-[[5-chloro-2-[(3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimethylpiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c][1,8]naphthyridin-6-one Chemical compound C1C(C1)[C@H]1CCOC2=C(N1)C1=CC(NC3=NC(N4C[C@@H](C([C@@H](C4)C)(F)F)C)=NC=C3Cl)=CN=C1N(C2=O)C ZKRZHGBALCCYBD-BIENJYKASA-N 0.000 claims description 2
- BSLSPGIGUKGBAJ-QEEYODRMSA-N (2R)-10-[[5-chloro-2-[(3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimethylpiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1C[C@@H](C([C@@H](C1)C)(F)F)C)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC[C@@H](N3)C1CC1 BSLSPGIGUKGBAJ-QEEYODRMSA-N 0.000 claims description 2
- HGIIOSISILPQAD-QEEYODRMSA-N (2R)-10-[[5-chloro-2-[(3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimethylpiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]thiazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1C[C@@H](C([C@@H](C1)C)(F)F)C)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)SCC[C@@H](N3)C1CC1 HGIIOSISILPQAD-QEEYODRMSA-N 0.000 claims description 2
- VGGMRKDZUASPTK-CQSZACIVSA-N (2R)-2-cyclopropyl-10-[(2,3-dichloropyridin-4-yl)amino]-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound C1(CC1)[C@@H]1NC2=C(C(N(C=3C=CC(=CC2=3)NC2=C(C(=NC=C2)Cl)Cl)C)=O)OCC1 VGGMRKDZUASPTK-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 2
- LYSXIROOOIMFMO-QWQRMKEZSA-N (2R)-2-cyclopropyl-10-[[5,6-dichloro-2-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound C1(CC1)[C@@H]1NC2=C(C(N(C=3C=CC(=CC2=3)NC2=NC(=NC(=C2Cl)Cl)N2C[C@@H](O[C@@H](C2)C)C)C)=O)OCC1 LYSXIROOOIMFMO-QWQRMKEZSA-N 0.000 claims description 2
- BILQWJFJDDXVDP-NFOMZHRRSA-N (2S)-10-[[2-(3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-5-chloropyrimidin-4-yl]amino]-2,7-dimethyl-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[6,5-c]quinoline-5,6-dione Chemical compound C12CN(CC(CC1)C2)C1=NC=C(C(=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)C(OC[C@@H](N3)C)=O)Cl BILQWJFJDDXVDP-NFOMZHRRSA-N 0.000 claims description 2
- IGPHVZZJDJWZSD-JEYLPNPQSA-N (2S)-10-[[2-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-chloropyrimidin-4-yl]amino]-2,7-dimethyl-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[6,5-c]quinoline-5,6-dione Chemical compound C12CCCC(CC1)N2C1=NC=C(C(=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)C(OC[C@@H](N3)C)=O)Cl IGPHVZZJDJWZSD-JEYLPNPQSA-N 0.000 claims description 2
- FFZMGRMXMOBMIA-LBXVMSDZSA-N (2S)-10-[[2-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-chloropyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-7-methyl-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[6,5-c]quinoline-5,6-dione Chemical compound C12CCCC(CC1)N2C1=NC=C(C(=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)C(OC[C@@H](N3)C1CC1)=O)Cl FFZMGRMXMOBMIA-LBXVMSDZSA-N 0.000 claims description 2
- UVYIUSWAAZEHHH-INIZCTEOSA-N (2S)-10-[[5-chloro-2-(2-methyl-1-oxo-2,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-2,7-dimethyl-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[6,5-c]quinoline-5,6-dione Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1CCC2(CCCN(C2=O)C)CC1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)C(OC[C@@H](N3)C)=O UVYIUSWAAZEHHH-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- RCUNVYQCZJUJKX-NSHDSACASA-N (2S)-10-[[5-chloro-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-2,7-dimethyl-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[6,5-c]quinoline-5,6-dione Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1C(CCC1)=O)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)C(OC[C@@H](N3)C)=O RCUNVYQCZJUJKX-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- AWHXMEGMUPCBJU-GRTSSRMGSA-N (2S)-10-[[5-chloro-2-(3,3-difluoro-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-2,7-dimethyl-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[6,5-c]quinoline-5,6-dione Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1C2CC(CC1CC2)(F)F)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)C(OC[C@@H](N3)C)=O AWHXMEGMUPCBJU-GRTSSRMGSA-N 0.000 claims description 2
- BKMNVUHBMKPFBE-SOUVJXGZSA-N (2S)-10-[[5-chloro-2-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1C[C@@H](O[C@@H](C1)C)C)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC[C@@H](N3)C BKMNVUHBMKPFBE-SOUVJXGZSA-N 0.000 claims description 2
- YMIQPGWJOPZOOI-BIENJYKASA-N (2S)-10-[[5-chloro-2-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-7-methyl-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[6,5-c]quinoline-5,6-dione Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1C[C@@H](O[C@@H](C1)C)C)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)C(OC[C@@H](N3)C1CC1)=O YMIQPGWJOPZOOI-BIENJYKASA-N 0.000 claims description 2
- DVAMLSVSQRVFON-RDJZCZTQSA-N (2S)-10-[[5-chloro-2-[(2S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]pyridin-4-yl]amino]-2,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=CC(=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)COC)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC[C@@H](N3)C DVAMLSVSQRVFON-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims description 2
- GBQOVQPPXYZTII-XHSDSOJGSA-N (2S)-10-[[5-chloro-2-[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)C)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC[C@@H](N3)C GBQOVQPPXYZTII-XHSDSOJGSA-N 0.000 claims description 2
- FPNKBPZHTPNXEM-ZNMIVQPWSA-N (2S)-10-[[5-chloro-2-[(3S,5R)-3,5-dimethylpiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2,7-dimethyl-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[6,5-c]quinoline-5,6-dione Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)C)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)C(OC[C@@H](N3)C)=O FPNKBPZHTPNXEM-ZNMIVQPWSA-N 0.000 claims description 2
- HGTZMNSLVZHARP-QEEYODRMSA-N (2S)-10-[[5-chloro-2-[(3S,5R)-3,5-dimethylpiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-7-methyl-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[6,5-c]quinoline-5,6-dione Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)C)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)C(OC[C@@H](N3)C1CC1)=O HGTZMNSLVZHARP-QEEYODRMSA-N 0.000 claims description 2
- ZIFZHHBTOJXPBZ-ZNMIVQPWSA-N (2S)-10-[[5-chloro-2-[(3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimethylpiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound C[C@H]1CN(C[C@@H](C)C1(F)F)C1=NC=C(Cl)C(NC2=CC=C3N(C)C(=O)C4=C(N[C@@H](C)CCO4)C3=C2)=N1 ZIFZHHBTOJXPBZ-ZNMIVQPWSA-N 0.000 claims description 2
- PLERCLFIBHWYNA-MJBXVCDLSA-N (2S)-10-[[5-chloro-2-[(3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimethylpiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2,7-dimethyl-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[6,5-c]quinoline-5,6-dione Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1C[C@@H](C([C@@H](C1)C)(F)F)C)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)C(OC[C@@H](N3)C)=O PLERCLFIBHWYNA-MJBXVCDLSA-N 0.000 claims description 2
- CEWSBUGSOKMPQT-BIENJYKASA-N (2S)-10-[[5-chloro-2-[(3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimethylpiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-7-methyl-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[6,5-c]quinoline-5,6-dione Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1C[C@@H](C([C@@H](C1)C)(F)F)C)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)C(OC[C@@H](N3)C1CC1)=O CEWSBUGSOKMPQT-BIENJYKASA-N 0.000 claims description 2
- CAGMUBUQVMFVNL-NSHDSACASA-N (2S)-10-[[5-chloro-2-[3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound C1OC2=C(C3=CC(NC4=NC(N5N=C(C(F)(F)F)C=C5)=NC=C4Cl)=CC=C3N(C2=O)C)N[C@H](C1)C CAGMUBUQVMFVNL-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- NHOSQUKEKAJEBF-AWEZNQCLSA-N 1-[5-chloro-4-[[(2S)-2,7-dimethyl-5,6-dioxo-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[6,5-c]quinolin-10-yl]amino]pyrimidin-2-yl]-N,N-dimethylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1CCC(CC1)C(=O)N(C)C)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)C(OC[C@@H](N3)C)=O NHOSQUKEKAJEBF-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- QCUPYMGPYYDREU-HNNXBMFYSA-N 1-[5-chloro-4-[[(2S)-2,7-dimethyl-6-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-10-yl]amino]pyrimidin-2-yl]-N,N-dimethylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1CCC(CC1)C(=O)N(C)C)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC[C@@H](N3)C QCUPYMGPYYDREU-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- PTIUUUVOEBQPGL-HXUWFJFHSA-N 1-[5-chloro-4-[[(2S)-2-cyclopropyl-7-methyl-5,6-dioxo-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[6,5-c]quinolin-10-yl]amino]pyrimidin-2-yl]-N,N-dimethylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1CCC(CC1)C(=O)N(C)C)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)C(OC[C@@H](N3)C1CC1)=O PTIUUUVOEBQPGL-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 2
- UGTZMOWIYMDZOC-UHFFFAOYSA-N 10-[[5-chloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-7-methyl-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[6,5-c]quinoline-5,6-dione Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1CCC(CC1)(F)F)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)C(OCC(N3)C1CC1)=O UGTZMOWIYMDZOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LFUMMXUIWDXRKJ-UHFFFAOYSA-N 10-[[5-chloro-2-[3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-(methoxymethyl)-2,7-dimethyl-3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1N=C(C=C1)C(F)(F)F)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCCC(N3)(C)COC LFUMMXUIWDXRKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OGJXSNBNRIZEDC-UHFFFAOYSA-N 10-[[5-chloro-2-[3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-7-methylspiro[3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinoline-2,3'-oxolane]-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1N=C(C=C1)C(F)(F)F)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCCC1(N3)COCC1 OGJXSNBNRIZEDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAZSANRJSRXQSW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2,2,7-trimethyl-6-oxo-3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-10-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C(=CC=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCCC(N3)(C)C QAZSANRJSRXQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PPADEHLCGUTNFC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2,3,3,7-tetramethyl-6-oxo-2,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-10-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C(=CC=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC(C(N3)C)(C)C PPADEHLCGUTNFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NCMSHMKDVSHPPN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2,3,7-trimethyl-5,6-dioxo-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[6,5-c]quinolin-10-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C(=CC=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)C(OC(C(N3)C)C)=O NCMSHMKDVSHPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OCOBDJHXJUVKDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2,6-dimethyl-5-oxo-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazino[2,3-c]quinolin-9-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C(=CC=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC(N3)C OCOBDJHXJUVKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ADFUPSFQIKWUEZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2,6-dimethyl-5-oxo-2,3-dihydro-1H-[1,4]thiazino[2,3-c]quinolin-9-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C(=CC=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)SCC(N3)C ADFUPSFQIKWUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPRJDQUHIKJKEF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2,7-dimethyl-6-oxospiro[2,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinoline-3,1'-cyclopropane]-10-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C(=CC=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC1(C(N3)C)CC1 CPRJDQUHIKJKEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IYECHDVGEPQODK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2-cyclobutyl-6-methyl-5-oxo-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazino[2,3-c]quinolin-9-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C(=CC=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC(N3)C1CCC1 IYECHDVGEPQODK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MFFMNWKZRBRBFW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2-cyclopropyl-6-methyl-5-oxo-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazino[2,3-c]quinolin-9-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C(=CC=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC(N3)C1CC1 MFFMNWKZRBRBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JSQHTIYVSFGCAP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2-cyclopropyl-7-methyl-5,6-dioxo-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[6,5-c]quinolin-10-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C(=CC=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)C(OCC(N3)C1CC1)=O JSQHTIYVSFGCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PMAQBDMELAPHBY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2-ethyl-6-methyl-5-oxo-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazino[2,3-c]quinolin-9-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C(=CC=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC(N3)CC PMAQBDMELAPHBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AIZFCBGYSFGUNU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2-ethyl-7-methyl-6-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-10-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C(=CC=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCCC(N3)CC AIZFCBGYSFGUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HPUBEZRVMQEQPV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(7-methyl-6-oxospiro[3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinoline-2,3'-oxolane]-10-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C(=CC=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCCC1(N3)COCC1 HPUBEZRVMQEQPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BQTQTNBOKMCWAJ-LLVKDONJSA-N 2-chloro-4-[[(2R)-2,7-dimethyl-6-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-10-yl]amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C(=CC=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC[C@H](N3)C BQTQTNBOKMCWAJ-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 2
- URBCFCHCJQINQC-NSHDSACASA-N 2-chloro-4-[[(2S)-2,7-dimethyl-6-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-[1,4]oxazepino[6,5-c]quinolin-10-yl]amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C(=CC=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)COC[C@@H](N3)C URBCFCHCJQINQC-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- JSQHTIYVSFGCAP-MRXNPFEDSA-N 2-chloro-4-[[(2S)-2-cyclopropyl-7-methyl-5,6-dioxo-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[6,5-c]quinolin-10-yl]amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C(=CC=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)C(OC[C@@H](N3)C1CC1)=O JSQHTIYVSFGCAP-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- YYUZEYWEXPZHOG-INIZCTEOSA-N 2-chloro-4-[[(2S)-2-cyclopropyl-7-methyl-6-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-10-yl]amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C(=CC=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC[C@H](N3)C1CC1 YYUZEYWEXPZHOG-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- MYQSMSWPGDQOJS-GOSISDBHSA-N 2-chloro-4-[[(2S)-2-cyclopropyl-7-methyl-6-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-[1,4]oxazepino[6,5-c]quinolin-10-yl]amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C(=CC=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)COC[C@@H](N3)C1CC1 MYQSMSWPGDQOJS-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 2
- OKPHKEBKWFZNHM-RYUDHWBXSA-N 2-chloro-4-[[(2S,4S)-2,4,7-trimethyl-6-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-10-yl]amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C(=CC=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)O[C@H](C[C@@H](N3)C)C OKPHKEBKWFZNHM-RYUDHWBXSA-N 0.000 claims description 2
- YQDCNZJTMIVISO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[[2-(difluoromethyl)-7-methyl-6-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-10-yl]amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C(=CC=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCCC(N3)C(F)F YQDCNZJTMIVISO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BSBYVRFVKLXBJR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[[2-(methoxymethyl)-2,7-dimethyl-6-oxo-3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-10-yl]amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C(=CC=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCCC(N3)(C)COC BSBYVRFVKLXBJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N sulfur dioxide Inorganic materials O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 278
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 180
- 238000000034 method Methods 0.000 description 170
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 107
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 92
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 92
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 82
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 76
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 60
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 50
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 49
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 108010090920 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-6 Proteins 0.000 description 42
- 102000013538 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-6 Human genes 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 37
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 33
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 29
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 28
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 27
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 26
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 26
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 26
- 239000002585 base Substances 0.000 description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 24
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 19
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 17
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 16
- 229960005419 nitrogen Drugs 0.000 description 16
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 16
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 13
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 13
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 13
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 12
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 11
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 10
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 10
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 10
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 9
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 9
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 8
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 8
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 8
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- IPRDCMXNLUQBCB-GFCCVEGCSA-N (2R)-2-cyclopropyl-7-methyl-10-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]thiazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound C1(CC1)[C@@H]1NC2=C(C(N(C=3C=CC(=CC2=3)[N+](=O)[O-])C)=O)SCC1 IPRDCMXNLUQBCB-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 6
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 6
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NSYHDFGWUKUIJL-LLVKDONJSA-N (2R)-2-cyclopropyl-10-nitro-2,3,4,7-tetrahydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound C1(CC1)[C@@H]1NC2=C(C(NC=3C=CC(=CC2=3)[N+](=O)[O-])=O)OCC1 NSYHDFGWUKUIJL-LLVKDONJSA-N 0.000 description 5
- QLHSFLHDTXWRQX-QMMMGPOBSA-N (2S)-10-amino-2,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC[C@@H](N3)C QLHSFLHDTXWRQX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- YJAWUSRBRMWRCD-ZETCQYMHSA-N (2S)-10-amino-2,7-dimethyl-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[6,5-c]quinoline-5,6-dione Chemical compound NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)C(OC[C@@H](N3)C)=O YJAWUSRBRMWRCD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OQYZEFBWEXEOPL-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=C1C#N OQYZEFBWEXEOPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LKSJKHRATANFRS-GFCCVEGCSA-N 4-[[(1R)-1-cyclopropyl-3-hydroxypropyl]amino]-6-nitro-1H-quinolin-2-one Chemical compound C1(CC1)[C@@H](CCO)NC1=CC(NC2=CC=C(C=C12)[N+](=O)[O-])=O LKSJKHRATANFRS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 5
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 5
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- BSYITWIIIHHQDR-CQSZACIVSA-N (2R)-2-cyclopropyl-10-[(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)amino]-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound C1(CC1)[C@@H]1NC2=C(C(N(C=3C=CC(=CC2=3)NC2=NC(=NC=C2Cl)Cl)C)=O)OCC1 BSYITWIIIHHQDR-CQSZACIVSA-N 0.000 description 4
- ONNPLVOAQBPWTB-AWEZNQCLSA-N (2S)-10-amino-2-cyclopropyl-3,3-difluoro-7-methyl-2,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC([C@@H](N3)C1CC1)(F)F ONNPLVOAQBPWTB-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 4
- QCUCBYBXULIBPX-VWKPWSFCSA-N 2-[(2R)-10-[[5-chloro-2-[(3R,5S)-4,4-difluoro-3,5-dimethylpiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-cyclopropyl-6-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-7-yl]acetaldehyde Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1C[C@@H](C([C@@H](C1)C)(F)F)C)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)CC=O)=O)OCC[C@@H](N3)C1CC1 QCUCBYBXULIBPX-VWKPWSFCSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFRLOCJSAUASHP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-methyl-6-nitroquinolin-2-one Chemical compound ClC1=CC(N(C2=CC=C(C=C12)[N+](=O)[O-])C)=O LFRLOCJSAUASHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 4
- 108010060434 Co-Repressor Proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000008169 Co-Repressor Proteins Human genes 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 102100038970 Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Human genes 0.000 description 4
- 101000882127 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Proteins 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QXBMYPQAPQDHRR-LJQANCHMSA-N [(3R)-3-[(3-bromo-1-methyl-6-nitro-2-oxoquinolin-4-yl)amino]-3-cyclopropylpropyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)OCC[C@H](C1CC1)NC1=C(C(N(C2=CC=C(C=C12)[N+](=O)[O-])C)=O)Br QXBMYPQAPQDHRR-LJQANCHMSA-N 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 4
- TYOWRPLDEZCUHV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-1-methyl-6-nitro-2-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C(N(C2=CC=C(C=C12)[N+](=O)[O-])C)=O)C(=O)OCC TYOWRPLDEZCUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003457 sulfones Chemical group 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 4
- LDMKGQXUVMOUNP-CQSZACIVSA-N (2R)-10-amino-2-cyclopropyl-7-(2,2-dimethoxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)CC(OC)OC)=O)OCC[C@@H](N3)C1CC1 LDMKGQXUVMOUNP-CQSZACIVSA-N 0.000 description 3
- UFZLAFVHEGMXIX-GFCCVEGCSA-N (2R)-10-amino-2-cyclopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC[C@@H](N3)C1CC1 UFZLAFVHEGMXIX-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- RFZUOILFUVQWQP-LLVKDONJSA-N (2R)-10-chloro-2-cyclopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c][1,8]naphthyridin-6-one Chemical compound ClC1=CC=2C3=C(C(N(C=2N=C1)C)=O)OCC[C@@H](N3)C1CC1 RFZUOILFUVQWQP-LLVKDONJSA-N 0.000 description 3
- BVMHULDRAHYRFG-CQSZACIVSA-N (2R)-2-cyclopropyl-7-(2,2-dimethoxyethyl)-10-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound C1(CC1)[C@@H]1NC2=C(C(N(C=3C=CC(=CC2=3)[N+](=O)[O-])CC(OC)OC)=O)OCC1 BVMHULDRAHYRFG-CQSZACIVSA-N 0.000 description 3
- CACKDOANPZXPAY-QMMMGPOBSA-N (2S)-10-[(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)amino]-2,7-dimethyl-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[6,5-c]quinoline-5,6-dione Chemical compound ClC1=NC=C(C(=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)C(OC[C@@H](N3)C)=O)Cl CACKDOANPZXPAY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- PHWWNEWZWQASTJ-QMMMGPOBSA-N (2S)-2,7-dimethyl-10-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound C[C@@H]1NC2=C(C(N(C=3C=CC(=CC2=3)[N+](=O)[O-])C)=O)OCC1 PHWWNEWZWQASTJ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CUIMZCXFMNKTEE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-6-nitro-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)OC(=O)N(C)C2=C1 CUIMZCXFMNKTEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FOKGRYFVYWMAQJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,7-trimethyl-10-nitro-3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound CC1(NC2=C(C(N(C=3C=CC(=CC2=3)[N+](=O)[O-])C)=O)OCC1)C FOKGRYFVYWMAQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GIKMWFAAEIACRF-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Cl)C(Cl)=N1 GIKMWFAAEIACRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TYBCIDSYIVSFPX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-9-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[h][1,6]naphthyridin-5-one Chemical compound CC1NC=2C3=C(N(C(C=2CC1)=O)C)C=CC(=C3)[N+](=O)[O-] TYBCIDSYIVSFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNVBTAWPKLQBNO-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-9-nitro-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazino[2,3-c]quinolin-5-one Chemical compound CC1NC2=C(C(N(C=3C=CC(=CC2=3)[N+](=O)[O-])C)=O)OC1 LNVBTAWPKLQBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JAOZLROANYGVKS-LLVKDONJSA-N 3-bromo-4-[[(1R)-1-cyclopropyl-3-hydroxypropyl]amino]-6-nitro-1H-quinolin-2-one Chemical compound BrC=1C(NC2=CC=C(C=C2C=1N[C@H](CCO)C1CC1)[N+](=O)[O-])=O JAOZLROANYGVKS-LLVKDONJSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NUYXSNMGDDYMED-UHFFFAOYSA-N 4-(1-hydroxypropan-2-ylamino)-1-methyl-6-nitroquinolin-2-one Chemical compound CC(CO)Nc1cc(=O)n(C)c2ccc(cc12)[N+]([O-])=O NUYXSNMGDDYMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRDDMKOTXJMGGR-UHFFFAOYSA-N 4-(1-hydroxypropan-2-ylamino)-3-iodo-1-methyl-6-nitroquinolin-2-one Chemical compound OCC(C)NC1=C(C(N(C2=CC=C(C=C12)[N+](=O)[O-])C)=O)I DRDDMKOTXJMGGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HDIOPUBYOGNGQG-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxybutan-2-ylamino)-1-methyl-6-nitroquinolin-2-one Chemical compound OCCC(C)NC1=CC(N(C2=CC=C(C=C12)[N+](=O)[O-])C)=O HDIOPUBYOGNGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSUYHFAXMIIPPH-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-hydroxy-2-methylbutan-2-yl)amino]-1-methyl-6-nitroquinolin-2-one Chemical compound OCCC(C)(C)NC1=CC(N(C2=CC=C(C=C12)[N+](=O)[O-])C)=O WSUYHFAXMIIPPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KUOWGGXUBAEKSR-HNNXBMFYSA-N 4-[[(1S)-1-cyclopropyl-2,2-difluoro-3-hydroxypropyl]amino]-1-methyl-6-nitroquinolin-2-one Chemical compound C1(CC1)[C@@H](C(CO)(F)F)NC1=CC(N(C2=CC=C(C=C12)[N+](=O)[O-])C)=O KUOWGGXUBAEKSR-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- HDIOPUBYOGNGQG-VIFPVBQESA-N 4-[[(2S)-4-hydroxybutan-2-yl]amino]-1-methyl-6-nitroquinolin-2-one Chemical compound OCC[C@H](C)NC1=CC(N(C2=CC=C(C=C12)[N+](=O)[O-])C)=O HDIOPUBYOGNGQG-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- YJXTZWWKNXVRHA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O)=CC(Cl)=C21 YJXTZWWKNXVRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZWQSAMGSLTVJG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-nitro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=C(Cl)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 BZWQSAMGSLTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVZNVZFSLUKTPB-GFCCVEGCSA-N 6-chloro-4-[[(1R)-1-cyclopropyl-3-hydroxypropyl]amino]-1-methyl-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound ClC=1C=C2C(=CC(N(C2=NC=1)C)=O)N[C@H](CCO)C1CC1 BVZNVZFSLUKTPB-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- WAPNKGNOESLUDK-UHFFFAOYSA-N 9-amino-2,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[h][1,6]naphthyridin-5-one Chemical compound N1C(CCC2=C1C1=CC(N)=CC=C1N(C2=O)C)C WAPNKGNOESLUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- CSEQWBKLNZQKFK-CYBMUJFWSA-N N-[(2R)-2-cyclopropyl-7-methyl-6-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]thiazepino[2,3-c]quinolin-10-yl]formamide Chemical compound C1(CC1)[C@@H]1NC2=C(C(N(C=3C=CC(=CC2=3)NC=O)C)=O)SCC1 CSEQWBKLNZQKFK-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- VNWFBWKJQQQUDA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-6-nitro-2-oxo-1H-quinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C(NC2=CC=C(C=C12)[N+](=O)[O-])=O)C(=O)OCC VNWFBWKJQQQUDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQDQYXNFUDDNFY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-1-methyl-6-nitro-2-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N(C)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)C2=C1 IQDQYXNFUDDNFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBRDGMYJJLYGFO-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-[(2-chloro-3-cyanopyridin-4-yl)amino]-1-methyl-4-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propan-2-ylamino]-2-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NCC(C)NC1=C(C(N(C2=CC=C(C=C12)NC1=C(C(=NC=C1)Cl)C#N)C)=O)C(=O)OCC JBRDGMYJJLYGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWHLNYMRVYMGJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-amino-1-methyl-4-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propan-2-ylamino]-2-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound NC=1C=C2C(=C(C(N(C2=CC=1)C)=O)C(=O)OCC)NC(CNC(=O)OC(C)(C)C)C RWHLNYMRVYMGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- OLXOAOUPCKVNFH-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-2-(methylamino)pyridine-3-carboxylate Chemical compound CNC1=NC=C(Cl)C=C1C(=O)OC OLXOAOUPCKVNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- IENVVFATNUFQBP-YUMQZZPRSA-N tert-butyl N-[(2S,4S)-4-hydroxypentan-2-yl]carbamate Chemical compound O[C@H](C[C@H](C)NC(OC(C)(C)C)=O)C IENVVFATNUFQBP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- DFFLVTAXDKETIB-QMMMGPOBSA-N tert-butyl n-[(2s)-4-[methoxy(methyl)amino]-4-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound CON(C)C(=O)C[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C DFFLVTAXDKETIB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- YGVNCBVJRHZWNK-OAHLLOKOSA-N (2R)-10-amino-2-cyclopropyl-7-(cyclopropylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)CC1CC1)=O)OCC[C@@H](N3)C1CC1 YGVNCBVJRHZWNK-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- INHZMMOOHGRCAY-LLVKDONJSA-N (2R)-10-amino-2-cyclopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c][1,8]naphthyridin-6-one Chemical compound C1C(C1)[C@H]1CCOC2=C(N1)C1=CC(N)=CN=C1N(C2=O)C INHZMMOOHGRCAY-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- BJIVYCHUXVBSTG-GFCCVEGCSA-N (2R)-10-amino-2-cyclopropyl-7-methyl-5,5-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]thiazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)S(CC[C@@H](N3)C1CC1)(=O)=O BJIVYCHUXVBSTG-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- WJEABFLTAYBADN-GFCCVEGCSA-N (2R)-2-cyclopropyl-7-methyl-10-nitro-5,5-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]thiazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound C1(CC1)[C@@H]1NC2=C(C(N(C=3C=CC(=CC2=3)[N+](=O)[O-])C)=O)S(CC1)(=O)=O WJEABFLTAYBADN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- VAMXXICALJWRBH-ZETCQYMHSA-N (2S)-2,7-dimethyl-10-nitro-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[6,5-c]quinoline-5,6-dione Chemical compound C[C@H]1COC(C=2C(N(C=3C=CC(=CC=3C=2N1)[N+](=O)[O-])C)=O)=O VAMXXICALJWRBH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- NPYBQTBBKDACHM-INIZCTEOSA-N (2S)-2-cyclopropyl-10-[(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)amino]-3,3-difluoro-7-methyl-2,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound C1(CC1)[C@@H]1NC2=C(C(N(C=3C=CC(=CC2=3)NC2=NC(=NC=C2Cl)Cl)C)=O)OCC1(F)F NPYBQTBBKDACHM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- DPPCXRUZAHNIHK-AWEZNQCLSA-N (2S)-2-cyclopropyl-3,3-difluoro-7-methyl-10-nitro-2,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound C1(CC1)[C@@H]1NC2=C(C(N(C=3C=CC(=CC2=3)[N+](=O)[O-])C)=O)OCC1(F)F DPPCXRUZAHNIHK-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- UELSFEZAVWXJFT-ZCFIWIBFSA-N (3r)-3-amino-3-cyclopropylpropan-1-ol Chemical compound OCC[C@@H](N)C1CC1 UELSFEZAVWXJFT-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMEHGHLUOGTMCZ-UHFFFAOYSA-N 10-amino-2,2,7-trimethyl-3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCCC(N3)(C)C NMEHGHLUOGTMCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUSFWUFSEJXMRQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(CBr)OC FUSFWUFSEJXMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYSAKGVOCYXESU-UHFFFAOYSA-N 3-[(1-methyl-6-nitro-2-oxoquinolin-4-yl)amino]butyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)OCCC(C)NC1=CC(N(C2=CC=C(C=C12)[N+](=O)[O-])C)=O DYSAKGVOCYXESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRQSOCIUKLGKDE-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-[(4-hydroxy-2-methylbutan-2-yl)amino]-1-methyl-6-nitroquinolin-2-one Chemical compound BrC=1C(N(C2=CC=C(C=C2C=1NC(C)(CCO)C)[N+](=O)[O-])C)=O RRQSOCIUKLGKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKTMSRZLXGFRPB-GFCCVEGCSA-N 3-bromo-4-[[(1R)-1-cyclopropyl-3-hydroxypropyl]amino]-1-methyl-6-nitroquinolin-2-one Chemical compound BrC=1C(N(C2=CC=C(C=C2C=1N[C@H](CCO)C1CC1)[N+](=O)[O-])C)=O PKTMSRZLXGFRPB-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- IEMVKZAIIBHOIL-AWEZNQCLSA-N 3-bromo-4-[[(1S)-1-cyclopropyl-2,2-difluoro-3-hydroxypropyl]amino]-1-methyl-6-nitroquinolin-2-one Chemical compound BrC=1C(N(C2=CC=C(C=C2C=1N[C@H](C(CO)(F)F)C1CC1)[N+](=O)[O-])C)=O IEMVKZAIIBHOIL-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- XXBFLAIIJHETRR-QMMMGPOBSA-N 3-bromo-4-[[(2S)-4-hydroxybutan-2-yl]amino]-1-methyl-6-nitroquinolin-2-one Chemical compound BrC=1C(N(C2=CC=C(C=C2C=1N[C@@H](C)CCO)[N+](=O)[O-])C)=O XXBFLAIIJHETRR-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- OXQKJZLUDIPFNK-LLVKDONJSA-N 3-bromo-6-chloro-4-[[(1R)-1-cyclopropyl-3-hydroxypropyl]amino]-1-methyl-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound BrC=1C(N(C2=NC=C(C=C2C=1N[C@H](CCO)C1CC1)Cl)C)=O OXQKJZLUDIPFNK-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- MYBWNMWLPMEMOS-OCAPTIKFSA-N 5-chloro-2-[(3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimethylpiperidin-1-yl]-4-methylsulfonylpyrimidine Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1C[C@@H](C([C@@H](C1)C)(F)F)C)S(=O)(=O)C MYBWNMWLPMEMOS-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 2
- SEJLPXCPMNSRAM-GOSISDBHSA-N 6-amino-9-[(3r)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-3-yl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)C#CC)CC[C@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 SEJLPXCPMNSRAM-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- WWUBAHSWMPFIQZ-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 WWUBAHSWMPFIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACQFVMOHOQHTNL-UHFFFAOYSA-N 9-amino-2,6-dimethyl-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazino[2,3-c]quinolin-5-one Chemical compound NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC(N3)C ACQFVMOHOQHTNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 102000025443 POZ domain binding proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091014659 POZ domain binding proteins Proteins 0.000 description 2
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABSXPNGWJFAPRT-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;n-[3-[[5-fluoro-2-[4-(2-methoxyethoxy)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C1=CC(OCCOC)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(NC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=N1 ABSXPNGWJFAPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- KRHZSAWEOFBLRI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyl-4-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propan-2-ylamino]-6-nitro-2-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NCC(C)NC1=C(C(N(C2=CC=C(C=C12)[N+](=O)[O-])C)=O)C(=O)OCC KRHZSAWEOFBLRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRNXBOPCTMEJGD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4-dichloro-6-nitroquinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=NC2=CC=C(C=C2C(=C1C(=O)OCC)Cl)[N+](=O)[O-] YRNXBOPCTMEJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMVAUUVXLYXQGF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,6-dichloro-1-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C(N(C2=NC=C(C=C12)Cl)C)=O)C(=O)OCC RMVAUUVXLYXQGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIJJAUVHCXCXOK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-6-nitro-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)C2=C1 VIJJAUVHCXCXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 238000010914 gene-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N saracatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CCOC1=CC(OC2CCOCC2)=C(C(NC=2C(=CC=C3OCOC3=2)Cl)=NC=N2)C2=C1 OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- LINWYTPTURMUAO-ZETCQYMHSA-N tert-butyl N-[(2S)-4-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound C[C@@H](CC(C)=O)NC(=O)OC(C)(C)C LINWYTPTURMUAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- IENVVFATNUFQBP-JGVFFNPUSA-N tert-butyl N-[(2S,4R)-4-hydroxypentan-2-yl]carbamate Chemical compound O[C@@H](C[C@H](C)NC(OC(C)(C)C)=O)C IENVVFATNUFQBP-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 2
- 230000037426 transcriptional repression Effects 0.000 description 2
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- HMTCQZQSXGPOHH-LLVKDONJSA-N (2R)-10-amino-2-cyclopropyl-2,3,4,7-tetrahydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound NC1=CC=2C3=C(C(NC=2C=C1)=O)OCC[C@@H](N3)C1CC1 HMTCQZQSXGPOHH-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- JPMBPNHHTMSEDP-OAHLLOKOSA-N (2R)-10-amino-2-cyclopropyl-7-[(3,3-difluorocyclobutyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound C1C(C1)[C@H]1CCOC2=C(C3=CC(N)=CC=C3N(C2=O)CC2CC(F)(F)C2)N1 JPMBPNHHTMSEDP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- YEBJTLKOVBSACN-GFCCVEGCSA-N (2R)-10-amino-2-cyclopropyl-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]thiazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound C1C(C1)[C@H]1CCSC2=C(N1)C1=C(C=CC(N)=C1)N(C2=O)C YEBJTLKOVBSACN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- VCCOYDUJVAIZCA-GQIGUUNPSA-N (2R)-2-cyclopropyl-10-[[2-[(3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimethylpiperidin-1-yl]-5-methoxypyrimidin-4-yl]amino]-7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound C1(CC1)[C@@H]1NC2=C(C(N(C=3C=CC(=CC2=3)NC2=NC(=NC=C2OC)N2C[C@@H](C([C@@H](C2)C)(F)F)C)C)=O)OCC1 VCCOYDUJVAIZCA-GQIGUUNPSA-N 0.000 description 1
- LGVODSYWYWJOGT-OAHLLOKOSA-N (2R)-2-cyclopropyl-7-(cyclopropylmethyl)-10-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound C1(CC1)[C@@H]1NC2=C(C(N(C=3C=CC(=CC2=3)[N+](=O)[O-])CC2CC2)=O)OCC1 LGVODSYWYWJOGT-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- HTDHNSOSFABTQV-OOHWJJMZSA-N (2S)-10-[[2-(7-acetyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)-5-chloropyrimidin-4-yl]amino]-2,7-dimethyl-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[6,5-c]quinoline-5,6-dione Chemical compound C(C)(=O)N1CC2CN(CC(C1)C2)C1=NC=C(C(=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)C(OC[C@@H](N3)C)=O)Cl HTDHNSOSFABTQV-OOHWJJMZSA-N 0.000 description 1
- CFVRKDHFZCDKSG-QMMMGPOBSA-N (2S)-10-amino-2,7-dimethyl-1,2,3,5-tetrahydro-[1,4]oxazepino[6,5-c]quinolin-6-one Chemical compound NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)COC[C@@H](N3)C CFVRKDHFZCDKSG-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MHFUWOIXNMZFIW-WNQIDUERSA-N (2s)-2-hydroxypropanoic acid;n-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-2-yl]sulfanylphenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O.C1CN(C)CCN1C1=CC(NC2=NNC(C)=C2)=NC(SC=2C=CC(NC(=O)C3CC3)=CC=2)=N1 MHFUWOIXNMZFIW-WNQIDUERSA-N 0.000 description 1
- RTFVYTOTESLFBG-WHFBIAKZSA-N (2s,4s)-4-aminopentan-2-ol Chemical compound C[C@H](N)C[C@H](C)O RTFVYTOTESLFBG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- HNVIQLPOGUDBSU-OLQVQODUSA-N (2s,6r)-2,6-dimethylmorpholine Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- MVSFJPVZJQSEQU-JEDNCBNOSA-N (3S)-3-amino-3-cyclopropyl-2,2-difluoropropan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@H](C(CO)(F)F)C1CC1 MVSFJPVZJQSEQU-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- PYNDHEONPQYIAN-LURJTMIESA-N (3s)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C PYNDHEONPQYIAN-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- AGMZSYQMSHMXLT-BYPYZUCNSA-N (3s)-3-aminobutan-1-ol Chemical compound C[C@H](N)CCO AGMZSYQMSHMXLT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KZEDPVFJLQLDIZ-UHFFFAOYSA-N (5-diphenylphosphanyl-9,9-dimethylxanthen-4-yl)-diphenylphosphane Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZEDPVFJLQLDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNOAOAWBMHREKO-QFIPXVFZSA-N (7S)-2-(4-phenoxyphenyl)-7-(1-prop-2-enoylpiperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCC(CC1)[C@@H]1CCNC=2N1N=C(C=2C(=O)N)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 RNOAOAWBMHREKO-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N (S)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVCBVWTTXCNJBJ-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1CC2CCN1C2 JVCBVWTTXCNJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STHHLVCQSLRQNI-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCN1CCC2 STHHLVCQSLRQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJCIMSSFGUGTGA-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperazin-2-one Chemical compound CN1CCNCC1=O KJCIMSSFGUGTGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONNPLVOAQBPWTB-UHFFFAOYSA-N 10-amino-2-cyclopropyl-3,3-difluoro-7-methyl-2,4-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-6-one Chemical compound NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC(C(N3)C1CC1)(F)F ONNPLVOAQBPWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRPBPDPXVUBWCR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-4-iodopyridine Chemical compound ClC1=NC=CC(I)=C1Cl WRPBPDPXVUBWCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNBJYUUUYZVIJP-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=CC(Cl)=C21 QNBJYUUUYZVIJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-1-ol Chemical compound CC(N)CO BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPEJAHMNOVMSOZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1CCC21CNC2 QPEJAHMNOVMSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYSBTFGBECLASK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2,2,7-trimethyl-5,6-dioxo-1,3-dihydro-[1,4]oxazepino[6,5-c]quinolin-10-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C(=CC=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)C(OCC(N3)(C)C)=O FYSBTFGBECLASK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHQHASLUPQTYSL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2,4,4,7-tetramethyl-6-oxo-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-10-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C(=CC=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OC(CC(N3)C)(C)C DHQHASLUPQTYSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GISKHXZSGACLCD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2-cyclobutyl-7-methyl-6-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-10-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C(=CC=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCCC(N3)C1CCC1 GISKHXZSGACLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IACFBZCXKVSFRE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(7-methyl-6-oxo-2-propan-2-yl-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-10-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C(=CC=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCCC(N3)C(C)C IACFBZCXKVSFRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BECFSBBSGMYCAQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[[2-(cyclopropylmethyl)-6-methyl-5-oxo-2,3-dihydro-1H-[1,4]oxazino[2,3-c]quinolin-9-yl]amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C(=CC=N1)NC1=CC=2C3=C(C(N(C=2C=C1)C)=O)OCC(N3)CC1CC1 BECFSBBSGMYCAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004810 2-methylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- DIQOUXNTSMWQSA-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1OC2CNC1C2 DIQOUXNTSMWQSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPJALMWOZYIZGE-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1NCC11COC1 HPJALMWOZYIZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHAIMJRKJKQNQI-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-7-azaspiro[3.4]octane Chemical compound C1OCC11CNCC1 ZHAIMJRKJKQNQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RECARUFTCUAFPV-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonane Chemical compound C1OCC11CCNCC1 RECARUFTCUAFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDESQEIYRGXXPA-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-8-azaspiro[3.5]nonane Chemical compound C1OCC11CNCCC1 SDESQEIYRGXXPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHRHXTTZZWUGNN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)(N)CCO PHRHXTTZZWUGNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGMZSYQMSHMXLT-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutan-1-ol Chemical compound CC(N)CCO AGMZSYQMSHMXLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- QAPULPLRJGHBBX-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoropiperidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1CNCCC1(F)F QAPULPLRJGHBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPJBKHCKULEQES-ZCFIWIBFSA-N 4,5-dichloro-2-[(3R)-4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound FC1([C@@H](CN(CC1)C1=NC(=C(C=N1)Cl)Cl)C)F CPJBKHCKULEQES-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- CPJBKHCKULEQES-LURJTMIESA-N 4,5-dichloro-2-[(3S)-4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC(=NC=C1Cl)N1C[C@@H](C(CC1)(F)F)C CPJBKHCKULEQES-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NOLRVNOZBGZFCN-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-cyanopyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=C(C#N)C(Cl)=N1 NOLRVNOZBGZFCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXCVUHMIWHRLDF-HXUWFJFHSA-N 5,8-dichloro-2-[(4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-7-[(R)-methoxy(oxetan-3-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound ClC1=C2CCN(C(C2=C(C(=C1)[C@@H](C1COC1)OC)Cl)=O)CC=1C(NC(=CC=1OC)C)=O RXCVUHMIWHRLDF-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- PYXNITNKYBLBMW-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-pyrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NN1 PYXNITNKYBLBMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWZBOTNRMDOXCL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-iodo-2-(oxan-4-yloxy)pyridine Chemical compound ClC=1C(=CC(=NC=1)OC1CCOCC1)I CWZBOTNRMDOXCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- NVZWMJWMTWOVNJ-UHFFFAOYSA-N 6-azaspiro[3.4]octane Chemical compound C1CCC21CNCC2 NVZWMJWMTWOVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006164 6-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- BDHMQGDCUCSDHX-UHFFFAOYSA-N 6-oxa-2-azaspiro[3.4]octane Chemical compound C1NCC11COCC1 BDHMQGDCUCSDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFOPYGRZNUWSP-UHFFFAOYSA-N 7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonane Chemical compound C1NCC11CCOCC1 WZFOPYGRZNUWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N AZT-1152 Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CC)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102100021247 BCL-6 corepressor Human genes 0.000 description 1
- 101710168437 BCL-6 corepressor Proteins 0.000 description 1
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 1
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 1
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 1
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000051485 Bcl-2 family Human genes 0.000 description 1
- 108700038897 Bcl-2 family Proteins 0.000 description 1
- 101150007337 Bcl6 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000000311 Cytosine Deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010080611 Cytosine Deaminase Proteins 0.000 description 1
- 230000005971 DNA damage repair Effects 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 108010041308 Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULNXAWLQFZMIHX-UHFFFAOYSA-N GSK343 Chemical compound C1=C(C)NC(=O)C(CNC(=O)C=2C=3C=NN(C=3C=C(C=2)C=2C=C(N=CC=2)N2CCN(C)CC2)C(C)C)=C1CCC ULNXAWLQFZMIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100024025 Heparanase Human genes 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 108010047852 Integrin alphaVbeta3 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- 206010062489 Leukaemia recurrent Diseases 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108700041567 MDR Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710150918 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100025169 Max-binding protein MNT Human genes 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- FJHHZXWJVIEFGJ-UHFFFAOYSA-N N-(3-methoxy-5-methyl-2-pyrazinyl)-2-[4-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-3-pyridinesulfonamide Chemical compound COC1=NC(C)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=C(C=2OC=NN=2)C=C1 FJHHZXWJVIEFGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDWMHIHECMJZPX-CYBMUJFWSA-N N-[(2R)-2-cyclopropyl-7-methyl-6-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,4]oxazepino[2,3-c]quinolin-10-yl]formamide Chemical compound C1(CC1)[C@@H]1NC2=C(C(N(C=3C=CC(=CC2=3)NC=O)C)=O)OCC1 UDWMHIHECMJZPX-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004459 Nitroreductase Human genes 0.000 description 1
- 239000004727 Noryl Substances 0.000 description 1
- 229920001207 Noryl Polymers 0.000 description 1
- 102100030569 Nuclear receptor corepressor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710153660 Nuclear receptor corepressor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108030005449 Polo kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 1
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000017274 T cell anergy Effects 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004504 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010042352 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N acalabrutinib Chemical compound CC#CC(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C2N1C=CN=C2N WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 229950009821 acalabrutinib Drugs 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005426 adeninyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1N)* 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N atrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N 0.000 description 1
- 229950010993 atrasentan Drugs 0.000 description 1
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- AAMATCKFMHVIDO-UHFFFAOYSA-N azane;1h-pyrrole Chemical compound N.C=1C=CNC=1 AAMATCKFMHVIDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004602 benzodiazinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- CWBHKBKGKCDGDM-UHFFFAOYSA-N bis[(2,2,2-trifluoroacetyl)oxy]boranyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OB(OC(=O)C(F)(F)F)OC(=O)C(F)(F)F CWBHKBKGKCDGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N carbonodithioic O,S-acid Chemical compound SC(S)=O SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AETRDBGBHBURIS-OGFXRTJISA-N ethyl (3R)-3-amino-3-cyclopropylpropanoate hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C[C@@H](N)C1CC1 AETRDBGBHBURIS-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- KWFADUNOPOSMIJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-chloro-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(Cl)=O KWFADUNOPOSMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGCMCVOTGOTBAK-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound ClC1=CN=C2N(C)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)C2=C1 NGCMCVOTGOTBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000000893 fibroproliferative effect Effects 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001280 germinal center Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010037536 heparanase Proteins 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- JJJHOPBXCBBKKE-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-2-fluoropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CN=C1F JJJHOPBXCBBKKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001620 monocyclic carbocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- XQFINGFCBFHOPE-UHFFFAOYSA-N n-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1h-pyridin-3-yl)methyl]-3-[ethyl-[4-[2-methoxyethyl(methyl)amino]cyclohexyl]amino]-2-methyl-5-(3-morpholin-4-ylprop-1-ynyl)benzamide Chemical compound C=1C(C#CCN2CCOCC2)=CC(C(=O)NCC=2C(NC(C)=CC=2C)=O)=C(C)C=1N(CC)C1CCC(N(C)CCOC)CC1 XQFINGFCBFHOPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPODOLXTMDHLLC-QGZVFWFLSA-N n-[(4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1h-pyridin-3-yl)methyl]-2-methyl-1-[(1r)-1-[1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl]ethyl]indole-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C)NC(=O)C(CNC(=O)C=2C3=CC=CC=C3N([C@H](C)C3CCN(CC(F)(F)F)CC3)C=2C)=C1OC HPODOLXTMDHLLC-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- 229950004847 navitoclax Drugs 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020001162 nitroreductase Proteins 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000012011 nucleophilic catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- LKZKGRRDUWVNSR-UHFFFAOYSA-N oxazepin-3-one Chemical group O=C1NOC=CC=C1 LKZKGRRDUWVNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000028617 response to DNA damage stimulus Effects 0.000 description 1
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 1
- 229950009919 saracatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N sorafenib tosylate Chemical compound [H+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002089 spebrutinib Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000012799 strong cation exchange Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- UYNSYFDLTSSUNI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminopropyl)carbamate Chemical compound CC(N)CNC(=O)OC(C)(C)C UYNSYFDLTSSUNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWCVYQRPINPYQJ-UHFFFAOYSA-N thiepane Chemical compound C1CCCSCC1 JWCVYQRPINPYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWBONKHPVHMQHE-UHFFFAOYSA-N tiocarlide Chemical group C1=CC(OCCC(C)C)=CC=C1NC(=S)NC1=CC=C(OCCC(C)C)C=C1 BWBONKHPVHMQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002171 tiocarlide Drugs 0.000 description 1
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229950009104 tirabrutinib Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006107 transcriptional repressors Proteins 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
別段の定めがある場合を除き、明細書及び特許請求の範囲において用いられる以下の用語は、下記における以下の意味を有する。
1、2又は3個の環ヘテロ原子を含有する5員又は6員環に縮合したベンゼン環;
1、2又は3個の環ヘテロ原子を含有する5員又は6員環に縮合したピリジン環;
1又は2個の環ヘテロ原子を含有する5員又は6員環に縮合したピリミジン環;
1、2又は3個の環ヘテロ原子を含有する5員又は6員環に縮合したピロール環;
1又は2個の環ヘテロ原子を含有する5員又は6員環に縮合したピラゾール環;
1又は2個の環ヘテロ原子を含有する5員又は6員環に縮合したピラジン環;
1又は2個の環ヘテロ原子を含有する5員又は6員環に縮合したイミダゾール環;
1又は2個の環ヘテロ原子を含有する5員又は6員環に縮合したオキサゾール環;
1又は2個の環ヘテロ原子を含有する5員又は6員環に縮合したイソオキサゾール環;
1又は2個の環ヘテロ原子を含有する5員又は6員環に縮合したチアゾール環;
1又は2個の環ヘテロ原子を含有する5員又は6員環に縮合したイソチアゾール環;
1、2又は3個の環ヘテロ原子を含有する5員又は6員環に縮合したチオフェン環;
1、2又は3個の環ヘテロ原子を含有する5員又は6員環に縮合したフラン環;
1、2又は3個の環ヘテロ原子を含有する5員又は6員芳香族複素環に縮合したシクロヘキシル環;及び
1、2又は3個の環ヘテロ原子を含有する5員又は6員芳香族複素環に縮合したシクロペンチル環
から選択される基であり得る。
一態様において、本発明は、以下に示す構造式(I):
X1は、N又はCRaから選択され、ここで、Raは、水素、(1~2C)アルキル、ハロゲン、(1~2C)アルコキシ、(1~2C)ハロアルキル、(1~2C)ハロアルコキシ、シアノ又はNRbRcから選択され、ここで、Rb及びRcは、各々、水素又は(1~2C)アルキルから独立して選択され;
X2は、N、CH、CF、CCl又はC-CH3から選択され;
R1は、水素又は下記式の基:
-L-Y-Z
(式中:
Lは不在であるか、又は、(1~3C)アルキレンであり;
Yは不在であるか、又は、O、C(O)、C(O)O若しくはC(O)N(Re)であり、ここで、Reは水素又は(1~4C)アルキルから選択され;並びに
Zは、水素、(1~6C)アルキル、アリール、(3~6C)シクロアルキル、(3~6C)シクロアルケニル、5若しくは6員ヘテロアリール又は4~7員ヘテロシクリルであり;ここで、Zは、任意選択により、オキソ、(1~2C)アルキル、ハロ、(1~2C)ハロアルキル、(1~2C)ハロアルコキシ、(1~2C)アミノアルキル、シアノ、NRgRh又はORgから独立して選択される1つ以上の置換基によってさらに置換されており;ここで、Rg及びRhは、各々、水素又は(1~4C)アルキルから独立して選択される)
から選択され;
R2は、以下に示す式Aの基:
Xaは、N、CH又はCFから選択され;
XbはN又はCRx1から選択され、ここで、Rx1は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、(1~2C)アルキル、(1~2C)アルコキシ、シアノ、アセチルエニル、CH2F、CF2H又はCF3から選択され;
R6は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、(1~2C)アルキル、(1~2C)アルコキシ、シアノ、アセチルエニル、CH2F、CF2H又はCF3から選択され;
R7は、水素、ハロ、(1~4C)アルキル、(1~4C)アルコキシ、(1~4C)ハロアルキル、(1~4C)ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、(2~4C)アルケニル、(2~4C)アルキニル、又は、下記式の基:
-Y3-Z3
(式中:
Y3は、不在であるか、又は、O、S、SO、SO2、N(Rj)(CRjRk)q1(ここで、q1は、0、1又は2である)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rj)、N(Rj)C(O)、N(Rj)C(O)N(Rk)、N(Rj)C(O)O、OC(O)N(Rj)、S(O)2N(Rj)若しくはN(Rj)SO2であり、ここで、Rj及びRkは各々、水素又は(1~4C)アルキルから独立して選択され;並びに
Z3は、水素、(1~6C)アルキル、アリール、(3~6C)シクロアルキル、(2~4C)アルケニル、(2~4C)アルキニル、(3~6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又は4~12員ヘテロシクリルであり;ここで、Z3は、任意選択により、(1~4C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル、ハロ、オキソ、(1~4C)ハロアルキル、(1~4C)ハロアルコキシ、(1~4C)アルコキシアルキル、シアノ、CO2H、SO2NH2、C(O)NRlRm、NRlRm、ORl又はSRlから独立して選択される1つ以上の置換基によってさらに置換され、ここで、Rl及びRmは、各々、水素、(1~4C)アルキル若しくは(3~6C)シクロアルキルから独立して選択され;又は、Z3は、任意選択により、下記式の基:
-LZ-WZ
(式中:
LZは、任意選択により、(1~2C)アルキル又はオキソから選択される1つ以上の置換基により置換されている(1~5C)アルキレンであり;並びに
WZは、ハロ、(1~4C)ハロアルキル、(1~4C)ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、(1~4C)アルコキシ、C(O)Rxa、COORxa、C(O)NRxaRxb又はNRxaRxbであり、ここで、Rxa及びRxbは各々、水素又は(1~4C)アルキルから独立して選択される)
によりさらに置換される)
から選択される)
から選択され;
R30は(1~4C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル、(1~4C)ハロアルキル又はシアノから選択され、ここで、各(1~4C)アルキル及び/又は(3~6C)シクロアルキル置換基は、任意選択により、(1~4C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル、ヒドロキシ、(1~2C)アルコキシ、NRuRv、(1~2C)アミノアルキル又はハロから選択される1つ以上の置換基によりさらに置換され、ここで、Ru及びRvは、水素又は(1~2C)アルキルから独立して選択され;
R31は、水素、(1~4C)アルキル、シアノ、(1~4C)ハロアルキル、又は、下記式の基:
Y5-L5-Z5
(式中:
Y5は不在であるか、又は、C(O)O若しくはC(O)N(Rw)から選択され、ここで、Rwは水素又は(1~2C)アルキルから選択され;
L5は不在であるか、又は、(1~2C)アルキレンであり;並びに
Z5は、水素、(1~6C)アルキル、アリール、(3~6C)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール又は4~6員ヘテロシクリルであり;ここで、Z5は、任意選択により、(1~2C)アルキル、ハロ、(1~2C)ハロアルキル、(1~2C)ハロアルコキシ、(1~2C)アルコキシ、NH2、シアノ、ニトロ又はヒドロキシから選択される1つ以上の置換基により置換されている)
から選択され;又は
R30及びR31は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、4~6員炭素環又は複素環を形成するように結合されており;並びに
環Aは、6又は7員複素環であり、これは、置換基R30及びR31に追加して、任意選択により、オキソ、(1~2C)アルキル、シクロプロピル、スピロ-シクロプロピル、ハロ、(1~2C)ハロアルキル、(1~2C)ハロアルコキシ、(1~2C)アルコキシ、NH2、シアノ又はヒドロキシから選択される1つ以上の置換基によりさらに置換されている)
を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物に関する。
本発明に係る化合物の特定の群において、X1及びX2の両方が窒素であることはない。
(1)X1はN又はCRaから選択され、ここで、Raは、水素、(1~2C)アルキル、フルオロ、クロロ、(1~2C)アルコキシ、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、シアノ又はNRbRc(ここで、Rb及びRcは、水素又は(1~2C)アルキルから独立して選択される)から選択され;
(2)X1はN又はCRaから選択され、ここで、Raは、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、OCH3、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、アセチルエニル、シアノ又はNH2から選択され;
(3)X1はN又はCRaから選択され、ここで、Raは、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、OCH3、CH2F、CHF2、アセチルエニル又はシアノから選択され;
(4)X1はN又はCRaから選択され、ここで、Raは、水素、メチル、フルオロ、クロロ、OCH3、アセチルエニル又はシアノから選択され;
(5)X1はN又はCRaから選択され、ここで、Raは、水素、(1~2C)アルキル又は(1~2C)アルコキシから選択され;
(6)X1はN又はCRaから選択され、ここで、Raは、水素、メチル、OCH3、フルオロ又はクロロから選択され;
(7)X1はN又はCHから選択され;
(8)X1はNであり;
(9)X1はCHであり;
(10)X2は、CH、CF又はC-CH3から選択され;
(11)X2は、CH又はCFから選択され;
(12)X2はCHであり;
(13)R1は、水素、又は、下記式の基:
-L-Y-Z
(式中:
Lは不在であるか、又は、(1~3C)アルキレンであり;
Yは、不在であるか、又は、C(O)、C(O)O若しくはC(O)N(Re)(ここで、Reは水素又はメチルから選択される)であり;及び
Zは、水素、(1~6C)アルキル、アリール、(3~6C)シクロアルキル、(3~6C)シクロアルケニル、5若しくは6員ヘテロアリール又は4~7員ヘテロシクリルであり;ここで、Zは、任意選択により、オキソ、(1~2C)アルキル、ハロ、(1~2C)ハロアルキル、(1~2C)ハロアルコキシ、(1~2C)アミノアルキル、シアノ、NRgRh又はORgから独立して選択される1つ以上の置換基によってさらに置換されており;ここで、Rg及びRhは、各々、水素又は(1~4C)アルキルから独立して選択される)
から選択され;
-L-Z
(式中:
Lは不在であるか、又は、(1~3C)アルキレンであり;及び
Zは、(1~6C)アルキル、アリール、(3~6C)シクロアルキル、(3~6C)シクロアルケニル、5若しくは6員ヘテロアリール又は4~7員ヘテロシクリルであり;ここで、Zは、任意選択により、オキソ、(1~2C)アルキル、ハロ、(1~2C)ハロアルキル、(1~2C)ハロアルコキシ、(1~2C)アミノアルキル、シアノ、NRgRh又はORgから独立して選択される1つ以上の置換基によってさらに置換され;ここで、Rg及びRhは、各々、水素又は(1~2C)アルキルから独立して選択される)
から選択され;
(15)R1は、水素、又は、下記式の基:
-L-Z
(式中:
Lは、不在であるか、又は、(1~2C)アルキレンであり;並びに
Zは、(1~6C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル又は4~7員ヘテロシクリルであり;ここで、Zは、任意選択により、オキソ、(1~2C)アルキル、ハロ、(1~2C)ハロアルキル、(1~2C)ハロアルコキシ、(1~2C)アミノアルキル、シアノ、NRgRh又はORgから独立して選択される1つ以上の置換基によってさらに置換され;ここで、Rg及びRhは、各々、水素又は(1~2C)アルキルから独立して選択される)
から選択され;
(16)R1は、水素、又は、下記式の基:
-L-Z
(式中:
Lは、不在であるか、又は、(1~2C)アルキレンであり;並びに
Zは、(1~6C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル、4~7員ヘテロシクリルであり;ここで、Zは、任意選択により、オキソ、メチル、フルオロ、NRgRh又はORgから独立して選択される1つ以上の置換基によってさらに置換され、ここで、Rg及びRhは、各々、水素又は(1~2C)アルキルから独立して選択される)
から選択され;
(17)R1は、水素、(1~6C)アルキル、又は、下記式の基:
-L-Z
(式中:
Lは(1~2C)アルキレンであり;並びに
Zは、(3~6C)シクロアルキル又は4~7員ヘテロシクリルであり;ここで、Zは、任意選択により、オキソ、(1~2C)アルキル、ハロ、(1~2C)ハロアルキル、(1~2C)ハロアルコキシ、(1~2C)アミノアルキル、シアノ、NRgRh又はORgから独立して選択される1つ以上の置換基によってさらに置換され;ここで、Rg並びにRhは、各々、水素又はメチルから独立して選択される)
から選択され;
(18)R1は、水素、又は、下記式の基:
-L-Z
(式中:
Lは、不在であるか、又は、(1~2C)アルキレンであり;並びに
Zは、(3~6C)シクロアルキル又は4~6員ヘテロシクリルであり;ここで、Zは、任意選択により、オキソ、メチル、フルオロ、NRgRh又はORgから独立して選択される1つ以上の置換基によってさらに置換され、ここで、Rg及びRhは、各々、水素又は(1~2C)アルキルから独立して選択される)
から選択され;
(19)R1は、水素、(1~6C)アルキル又は(3~6C)シクロアルキルから選択され、ここで、(1~6C)アルキル又は(3~6C)シクロアルキル基は、任意選択により、メチル、フルオロ、NRgRh又はORgから独立して選択される1つ以上の置換基によってさらに置換され、ここで、Rg及びRhは、各々、水素又は(1~2C)アルキルから独立して選択され;
(20)R1は、任意選択により、フルオロ、NRgRh又はORgから独立して選択される1つ以上の置換基によってさらに置換されている(1~6C)アルキルであり、ここで、Rg及びRhは、各々、水素又は(1~2C)アルキルから独立して選択され;
(21)R1は、任意選択により、NRgRh又はOHから独立して選択される1つ以上の置換基によってさらに置換されている(1~3C)アルキルであり、ここで、Rg及びRhは、各々、水素又は(1~2C)アルキルから独立して選択され;
(22)R1は(1~6C)アルキル(例えばメチル)であり;
(23)R1は、下記式の基:
-L-Z
(式中:
Lは(1~2C)アルキレンであり;並びに
Zは(3~6C)シクロアルキルであり;ここで、Zは、任意選択により、オキソ、メチル、フルオロ、NRgRh又はORgから独立して選択される1つ以上の置換基によってさらに置換され、ここで、Rg及びRhは、各々、水素又は(1~2C)アルキルから独立して選択される)
であり;
-L-Z
(式中:
LはCH2であり;並びに
Zは(3~4C)シクロアルキルであり;ここで、Zは、任意選択により、メチル、フルオロ及びOHから独立して選択される1つ以上の置換基によってさらに置換される)
であり;
(25)R2は、以下に示す式Aの基:
Xaは、N、CH又はCFから選択され;
XbはN又はCRx1から選択され、ここで、Rx1は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、(1~2C)アルキル、(1~2C)アルコキシ、シアノ、アセチルエニル、CH2F、CF2H又はCF3から選択され;
R6は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、(1~2C)アルキル、(1~2C)アルコキシ、シアノ、アセチルエニル、CH2F、CF2H又はCF3から選択され;
R7は、水素、ハロ、(1~4C)アルキル、(1~4C)アルコキシ、(1~4C)ハロアルキル、(1~4C)ハロアルコキシ、シアノ、(2~4C)アルケニル、(2~4C)アルキニル、又は、下記式の基:
-Y3-Z3
(式中:
Y3は、不在であるか、又は、O、S、N(Rj)(CRjRk)q1(ここで、q1は、0、1又は2である)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rj)若しくはN(Rj)C(O)であり、ここで、Rj及びRkは、各々、水素又は(1~4C)アルキルから独立して選択され;並びに
Z3は、水素、(1~6C)アルキル、アリール、(3~6C)シクロアルキル、(3~6C)シクロアルケニル、5若しくは6員ヘテロアリール又は4~12員ヘテロシクリルであり;ここで、Z3は、任意選択により、(1~4C)アルキル、シクロプロピル、ハロ、オキソ、(1~4C)ハロアルキル、(1~4C)ハロアルコキシ、シアノ、C(O)NRlRm、NRlRm又はORlから独立して選択される1つ以上の置換基によってさらに置換され、ここで、Rl及びRmは、各々、水素、(1~4C)アルキル又は(3~6C)シクロアルキルから独立して選択され;又は、Z3は、任意選択により、下記式の基:
-LZ-WZ
(式中:
LZは、任意選択により、(1~2C)アルキル又はオキソから選択される1つ以上の置換基により置換されている(1~5C)アルキレンであり;並びに
WZは、ハロ、(1~4C)ハロアルキル、(1~4C)ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、(1~4C)アルコキシ、C(O)Rxa、COORxa、C(O)NRxaRxb又はNRxaRxbであり、ここで、Rxa及びRxbは各々、水素又は(1~4C)アルキルから独立して選択される)
によりさらに置換されている)
から選択される)
であり;
Xaは、N、CH又はCFから選択され;
XbはN又はCRx1から選択され、ここで、Rx1は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、(1~2C)アルキル、シアノ、アセチルエニル、CH2F、CF2H又はCF3から選択され;
R6は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、(1~2C)アルキル、(1~2C)アルコキシ、シアノ、アセチルエニル、CH2F、CF2H又はCF3から選択され;
R7は、水素、ハロ、(1~2C)アルキル、(1~2C)アルコキシ、(1~2C)ハロアルキル、(1~2C)ハロアルコキシ、シアノ、又は、下記式の基:
-Y3-Z3
(式中:
Y3は、不在であるか、又は、O、S、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rj)若しくはN(Rj)C(O)であり、ここで、Rjは水素又は(1~4C)アルキルから選択され;並びに
Z3は、水素、(1~6C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール又は4~12員ヘテロシクリルであり;ここで、Z3は、任意選択により、(1~4C)アルキル、シクロプロピル、ハロ、オキソ、(1~4C)ハロアルキル、(1~4C)ハロアルコキシ、(1~4C)アルコキシアルキル、シアノ、C(O)NRlRm、NRlRm又はORlから独立して選択される1つ以上の置換基によってさらに置換され、ここで、Rl及びRmは、各々、水素、(1~4C)アルキル又は(3~6C)シクロアルキルから独立して選択される)
から選択される)
であり;
(27)R2は、以下に示す式Aの基:
Xaは、N、CH又はCFから選択され;
XbはN又はCRx1から選択され、ここで、Rx1は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ又はメチルから選択され;
R6は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、シアノ又はアセチルエニルから選択され;
R7は、水素、ハロ、(1~2C)アルキル、(1~2C)アルコキシ、(1~2C)ハロアルキル、(1~2C)ハロアルコキシ、シアノ、又は、下記式の基:
-Y3-Z3
(式中:
Y3は、不在であるか、又は、O、C(O)、C(O)O若しくはC(O)N(Rj)であり、ここで、Rjは水素又は(1~4C)アルキルから選択され;並びに
Z3は、水素、(1~6C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール又は4~11員ヘテロシクリルであり;ここで、Z3は、任意選択により、(1~4C)アルキル、ハロ、オキソ、(1~4C)ハロアルキル、(1~4C)ハロアルコキシ、(1~4C)アルコキシアルキル、シアノ、C(O)NRlRm、NRlRm又はORlから独立して選択される1つ以上の置換基によってさらに置換され、ここで、Rl及びRmは、各々、水素、(1~4C)アルキル又は(3~6C)シクロアルキルから独立して選択される)
から選択される)
であり;
(28)R2は、以下に示す式Aの基:
XaはN又はCHから選択され;
XbはN又はCRx1から選択され、ここで、Rx1は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ又はメチルから選択され;
R6は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、シアノ又はアセチルエニルから選択され;
R7は、水素、ハロ、(1~2C)アルキル、(1~2C)アルコキシ、(1~2C)ハロアルキル、(1~2C)ハロアルコキシ、シアノ、(2~4C)アルケニル、(2~4C)アルキニル、又は、下記式の基:
-Y3-Z3
(式中:
Y3は、不在であるか、又は、O、C(O)、C(O)O若しくはC(O)N(Rj)であり、ここで、Rjは水素又は(1~4C)アルキルから選択され;並びに
Z3は、水素、(1~6C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール又は4~8員ヘテロシクリルであり;ここで、Z3は、任意選択により、(1~4C)アルキル、ハロ、オキソ、(1~4C)ハロアルキル、(1~4C)ハロアルコキシ、(1~4C)アルコキシアルキル、シアノ、C(O)NRlRm、NRlRm又はORlから独立して選択される1つ以上の置換基によってさらに置換され、ここで、Rl及びRmは、各々、水素又は(1~4C)アルキルから独立して選択される)
から選択される)
であり;
XaはN又はCHから選択され;
Xbは、CH、CCl、CF、CBr又はCCH3から選択され;
R6は、クロロ、フルオロ又はシアノから選択され;
R7は、(1~6C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール又は4~8員ヘテロシクリルから選択され;ここで、各(1~6C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール又は4~8員ヘテロシクリルは、任意選択により、(1~4C)アルキル、ハロ、オキソ、(1~4C)ハロアルキル、(1~4C)ハロアルコキシ、(1~4C)アルコキシアルキル、シアノ、C(O)NRlRm、NRlRm又はORlから独立して選択される1つ以上の置換基によってさらに置換され、ここで、Rl及びRmは、各々、水素又は(1~4C)アルキルから独立して選択される)
であり;
(30)R2は、以下に示す式Aの基:
XaはN又はCHから選択され;
Xbは、CH、CCl、CF、CBr又はCCH3から選択され;
R6は、クロロ、フルオロ又はシアノから選択され;
R7は、5若しくは6員ヘテロアリール又は4~8員ヘテロシクリルから選択され;ここで、前記5若しくは6員ヘテロアリール又は4~8員ヘテロシクリルは、任意選択により、(1~4C)アルキル、ハロ、オキソ、(1~4C)ハロアルキル、(1~4C)ハロアルコキシ、(1~4C)アルコキシアルキル、シアノ、C(O)NRlRm、NRlRm又はORlから独立して選択される1つ以上の置換基によってさらに置換され、ここで、Rl及びRmは、各々、水素又は(1~4C)アルキルから独立して選択される)
であり;
XaはN又はCHから選択され;
Xbは、CH、CCl又はCCH3から選択され;
R6は、クロロ、フルオロ又はシアノから選択され;
R7は、5若しくは6員ヘテロアリール又は4~8員ヘテロシクリルから選択され;ここで、前記5若しくは6員ヘテロアリール又は4~8員ヘテロシクリルは、任意選択により、(1~4C)アルキル、ハロ、オキソ、(1~4C)ハロアルキル、(1~4C)ハロアルコキシ、(1~4C)アルコキシアルキル、シアノ又はOHから独立して選択される1つ以上の置換基によってさらに置換される)
であり;
(32)R2は、以下に示す式Aの基:
XaはN又はCHから選択され;
Xbは、CH、CCl又はCCH3から選択され;
R6は、クロロ、フルオロ又はシアノから選択され;
R7は4~8員ヘテロシクリル(例えばピペリジニル)であり;ここで、前記4~8員ヘテロシクリルは、任意選択により、(1~4C)アルキル、ハロ、オキソ、(1~4C)ハロアルキル、(1~4C)ハロアルコキシ、(1~4C)アルコキシアルキル、シアノ又はOHから独立して選択される1つ以上の置換基によってさらに置換される)
であり;
XaはN又はCHから選択され;
Xbは、CH、CCl又はCCH3から選択され;
R6は、クロロ、フルオロ又はシアノから選択され;
R7はピペリジニル又はピペラジニルであり、各々は、任意選択により、(1~4C)アルキル、ハロ、オキソ、(1~4C)ハロアルキル、(1~4C)ハロアルコキシ、(1~4C)アルコキシアルキル、シアノ又はOHから独立して選択される1つ以上の置換基により置換されている)
であり;
(34)R2は、以下に示す式Aの基:
XaはCHであり;
XbはCH又はCClから選択され;
R6は、クロロ、フルオロ又はシアノから選択され;
R7は、水素、又は、下記式の基:
-Y3-Z3
(式中:
Y3は、O、C(O)、C(O)O又はC(O)N(Rj)であり、ここで、Rjは水素又は(1~4C)アルキルであり;及び
Z3は、水素、(1~6C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル又は4~11員ヘテロシクリルであり;ここで、Z3は、任意選択により、(1~4C)アルキル、ハロ、オキソ、(1~4C)ハロアルキル、(1~4C)ハロアルコキシ、(1~4C)アルコキシアルキル、シアノ又はOHから独立して選択される1つ以上の置換基によってさらに置換される)
から選択される)
であり;
(35)R2は、以下に示す式Aの基:
XaはCHであり;
XbはCH又はCClから選択され;
R6は、クロロ、フルオロ又はシアノから選択され;
R7は、水素、又は、下記式の基:
-Y3-Z3
(式中:
Y3はC(O)又はC(O)N(Rj)であり、ここで、Rjは水素又は(1~4C)アルキルであり;及び
Z3は、水素、(1~6C)アルキル又は4~11員ヘテロシクリルであり;ここで、Z3は、任意選択により、(1~4C)アルキル、ハロ、オキソ、(1~4C)ハロアルキル、(1~4C)ハロアルコキシ、(1~4C)アルコキシアルキル、シアノ又はOHから独立して選択される1つ以上の置換基によってさらに置換される)
から選択される)
であり;
(36)R2は、以下に示す式Aの基:
XaはCHであり;
XbはCClであり;
R6はシアノであり;
R7は、水素、又は、下記式の基:
-Y3-Z3
(式中:
Y3はC(O)であり;及び
Z3は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルであり;ここで、Z3は、任意選択により、(1~4C)アルキル、フルオロ、オキソ、(1~4C)ハロアルキル、(1~4C)ハロアルコキシ、(1~4C)アルコキシアルキル、シアノ又はOHから独立して選択される1つ以上の置換基によってさらに置換される)
から選択される)
であり;
XaはNであり;
Xbは、CH又はCClから選択され;
R6は、クロロ、フルオロ又はシアノから選択され;
R7は、(3~6C)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール又は4~10員ヘテロシクリルから選択され;ここで、R7は、任意選択により、(1~4C)アルキル、ハロ、オキソ、(1~4C)ハロアルキル、(1~4C)ハロアルコキシ、(1~4C)アルコキシアルキル、シアノ、C(O)NRlRm、NRlRm又はORlから独立して選択される1つ以上の置換基によってさらに置換され、ここで、Rl及びRmは、各々、水素又は(1~4C)アルキルから独立して選択され;又は、R7は、任意選択により、下記式の基:
-LZ-WZ
(式中:
LZは(1~3C)アルキレンであり;並びに
WZは、ハロ、(1~4C)ハロアルキル、(1~4C)ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、(1~4C)アルコキシ、C(O)Rxa、COORxa、C(O)NRxaRxb又はNRxaRxbであり、ここで、Rxa及びRxbは各々、水素又は(1~4C)アルキルから独立して選択される)
によりさらに置換される)
であり;
(38)R2は、以下に示す式Aの基:
XaはNであり;
Xbは、CH又はCClから選択され;
R6はクロロ又はフルオロであり;
R7は、5若しくは6員ヘテロアリール又は4~10員ヘテロシクリルから選択され;各R7は、任意選択により、(1~4C)アルキル、ハロ、オキソ、(1~4C)ハロアルキル、OH又はC(O)NRlRmから独立して選択される1つ以上の置換基によってさらに置換され、ここで、Rl及びRmは、各々、水素又は(1~4C)アルキルから独立して選択され;又は
R7は、任意選択により、下記式の基:
-LZ-WZ
(式中:
LZは(1~2C)アルキレンであり;及び
WZは、フルオロ、(1~4C)ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ又は(1~2C)アルコキシである)
によりさらに置換される)
であり;
XaはNであり;
XbはCHであり;
R6はクロロ又はフルオロであり;
R7は、任意選択により、(1~4C)アルキル、ハロ、オキソ、(1~4C)ハロアルキル、OH又はC(O)NRlRm(ここで、Rl及びRmは、各々、水素又はメチルから独立して選択される)から独立して選択される1つ以上の置換基により置換されている4~10員ヘテロシクリルであり;又は
R7は、任意選択により、下記式の基:
-LZ-WZ
(式中:
LZはCH2であり;及び
WZは、シアノ、ヒドロキシ又はメトキシである)
によりさらに置換される)
であり;
(40)R2は、以下に示す式Aの基:
XaはNであり;
XbはCHであり;
R6はクロロ又はフルオロであり;
R7は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-(5H)-イル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]-オクタニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナニル、2-オキサ-6-アザアダマンタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル及び3,3-ジオキシド-3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルから選択され、各々は、任意選択により、(1~4C)アルキル、ハロ、オキソ、(1~4C)ハロアルキル、OH、又はC(O)NRlRm(ここで、Rl及びRmは、各々、水素又はメチルから独立して選択される)から独立して選択される1つ以上の置換基により置換されており;又は
R7は、任意選択により、下記式の基:
-LZ-WZ
(式中:
LZはCH2であり;及び
WZは、シアノ、ヒドロキシ又はメトキシである)
によりさらに置換される)
であり;
(41)R2は、以下に示す式Aの基:
XaはNであり;
XbはCHであり;
R6はクロロ又はフルオロであり;
R7は、ピペリジニル、ピペラジニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]-オクタニル、3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナニル、2-オキサ-6-アザアダマンタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル及び3,3-ジオキシド-3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルから選択され、各々は、任意選択により、メチル、フルオロ、オキソ、OH及びCH2OHから独立して選択される1つ以上の置換基により置換されている)
であり;
(42)R7は水素であり;
(43)R7は、環窒素を介して式(I)の化合物の残部に結合すると共に、任意選択により、窒素、酸素及び硫黄から選択される第2のヘテロ原子を含有する4~10員窒素含有ヘテロシクリル環であり、ここで、ヘテロシクリル環は、任意選択により、(1~4C)アルキル、ハロ、オキソ、(1~4C)ハロアルキル、(1~4C)ハロアルコキシ、(1~4C)アルコキシアルキル、シアノ、C(O)NRlRm、NRlRm又はORlから独立して選択される1つ以上の置換基により置換されており、ここで、Rl及びRmは、各々、水素、(1~4C)アルキル又は(3~6C)シクロアルキルから独立して選択され;又は、Z3は、任意選択により、下記式の基:
-LZ-WZ
(式中:
LZは、任意選択により、(1~2C)アルキル又はオキソから選択される1つ以上の置換基により置換されている(1~5C)アルキレンであり;並びに
WZは、ハロ、(1~4C)ハロアルキル、(1~4C)ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、(1~4C)アルコキシ、C(O)Rxa、COORxa、C(O)NRxaRxb又はNRxaRxbであり、ここで、Rxa及びRxbは各々、水素又は(1~4C)アルキルから独立して選択される)
によりさらに置換され;
(44)R7は、環窒素を介して式(I)の化合物の残部に結合すると共に、任意選択により、窒素、酸素及び硫黄から選択される第2のヘテロ原子を含有する7~10員窒素含有二環式ヘテロシクリル基であり、ここで、ヘテロシクリル基は、任意選択により、(1~4C)アルキル、ハロ、オキソ、(1~4C)ハロアルキル、ヒドロキシ、C(O)NRlRm、NRlRm又はORlから独立して選択される1つ以上の置換基により置換されており、ここで、Rl及びRmは、各々、水素及び(1~4C)アルキルから独立して選択され;
(45)R7は、以下のヘテロシクリル基の1つ:
から選択され;
から選択される。
(47)R30は(1~4C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル、(1~4C)ハロアルキル又はシアノから選択され、ここで、各(1~4C)アルキル及び/又は(3~6C)シクロアルキル置換基は、任意選択により、(1~4C)アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシ、(1~2C)アルコキシ、NRuRv又はハロから選択される1つ以上の置換基によりさらに置換され、ここで、Ru及びRvは、水素又は(1~2C)アルキルから独立して選択され;
(48)R30は、(1~4C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル、(1~4C)ハロアルキル又はシアノから選択され、ここで、各(1~4C)アルキル及び/又は(3~6C)シクロアルキル置換基は、任意選択により、(1~4C)アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシ、(1~2C)アルコキシ又はハロから選択される1つ以上の置換基によりさらに置換され;
(49)R30は(1~4C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル、(1~4C)ハロアルキル又はシアノから選択され、ここで、各(1~4C)アルキル及び/又は(3~6C)シクロアルキル置換基は、任意選択により、(1~4C)アルキル、ヒドロキシ、(1~2C)アルコキシ又はハロから選択される1つ以上の置換基によりさらに置換され;
(50)R30は、(1~4C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル又は(1~4C)フルオロアルキルから選択され、ここで、各(1~4C)アルキル及び/又は(3~6C)シクロアルキル置換基は、任意選択により、ヒドロキシ、(1~2C)アルコキシ又はフルオロから選択される1つ以上の置換基によりさらに置換され;
(51)R30は、(1~4C)アルキル又は(3~4C)シクロアルキルから選択され、ここで、各(1~4C)アルキル及び/又は(3~4C)シクロアルキル置換基は、任意選択により、1つ以上のフルオロ基によりさらに置換され;
(52)R30は、(1~4C)アルキル(例えばメチル若しくはエチル)又はシクロプロピルであり;
(53)R30はシクロプロピルであり;
(54)R31は、水素、(1~4C)アルキル、シアノ、(1~4C)ハロアルキル、又は、下記式の基:
Y5-L5-Z5
(式中:
Y5は不在であるか、又は、C(O)O若しくはC(O)N(Rw)から選択され、ここで、Rwは水素又は(1~2C)アルキルから選択され;
L5は不在であるか、又は、(1~2C)アルキレンであり;並びに
Z5は、水素、(1~6C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル又は5若しくは6員ヘテロアリールであり;ここで、Z5は、任意選択により、(1~2C)アルキル、ハロ、(1~2C)ハロアルキル、(1~2C)ハロアルコキシ、(1~2C)アルコキシ、NH2、シアノ、ニトロ又はヒドロキシから選択される1つ以上の置換基により置換されている)
から選択され;
(55)R31は、水素、(1~4C)アルキル、シアノ、(1~4C)ハロアルキル、又は、下記式の基:
Y5-L5-Z5
(式中:
Y5は、不在であるか、又は、C(O)N(Rw)であり、ここで、Rwは水素又はメチルから選択され;
L5は不在であるか、又は、(1~2C)アルキレンであり;並びに
Z5は、水素、(1~6C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル又は5若しくは6員ヘテロアリールであり;ここで、Z5は、任意選択により、(1~2C)アルキル、ハロ、(1~2C)ハロアルキル、(1~2C)ハロアルコキシ、(1~2C)アルコキシ、NH2、シアノ、ニトロ又はヒドロキシから選択される1つ以上の置換基により置換されている)
から選択され;
Y5-L5-Z5
(式中:
Y5は、不在であるか、又は、C(O)N(Rw)であり、ここで、Rwは水素又はメチルから選択され;
L5は不在であるか、又は、(1~2C)アルキレンであり;並びに
Z5は、水素、(1~6C)アルキル、シクロプロピル又は5若しくは6員ヘテロアリールであり;ここで、Z5は、任意選択により、(1~2C)アルキル、ハロ、(1~2C)ハロアルキル、(1~2C)ハロアルコキシ、(1~2C)アルコキシ、NH2、シアノ、ニトロ又はヒドロキシから選択される1つ以上の置換基により置換されている)
から選択され;
(57)R31は、水素(1~4C)アルキル、(1~4C)ハロアルキル、又は、下記式の基:
Y5-L5-Z5
(式中:
Y5は、不在であるか、又は、C(O)N(Rw)であり、ここで、Rwは水素又はメチルから選択され;
L5は不在であるか、又は、(1~2C)アルキレンであり;並びに
Z5は(1~6C)アルキル又はシクロプロピルであり;ここで、Z5は、任意選択により、ハロ、(1~2C)ハロアルキル、(1~2C)アルコキシ又はシアノから選択される1つ以上の置換基により置換されている)
から選択され;
(58)R31は、水素、メチル、CF3、CH2OCH3又はC(O)NHCH3から選択され;
(59)R31は水素であり;
(60)R30及びR31は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、4~6員炭素環を形成するように結合されており;
(61)R30及びR31は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、4~6員複素環を形成するように結合されており;
(62)環Aは7員複素環であり、これは、置換基R30及びR31に追加して、任意選択により、オキソ、(1~2C)アルキル、シクロプロピル、スピロ-シクロプロピル、ハロ、(1~2C)ハロアルキル、(1~2C)ハロアルコキシ、(1~2C)アルコキシ、アミノ、シアノ又はヒドロキシから選択される1つ以上の置換基によりさらに置換されており;
(63)環Aは7員複素環であり、これは、置換基R30及びR31に追加して、任意選択により、オキソ、(1~2C)アルキル、シクロプロピル、ハロ、(1~2C)ハロアルキル、(1~2C)ハロアルコキシ、(1~2C)アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ又はヒドロキシから選択される1つ以上の置換基によりさらに置換されており;
(64)環Aは7員複素環であり、これは、置換基R30及びR31に追加して、任意選択により、オキソ、(1~2C)アルキル、シクロプロピル、フルオロ、(1~2C)フルオロアルキル、(1~2C)アルコキシ又はシアノから選択される1つ以上の置換基によりさらに置換されている。
好適には、ヘテロアリールは、N、O又はSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む5若しくは6員ヘテロアリール環である。
好適には、アリール基はフェニルである。
好適には、X1は、上記の段落(1)~(9)のいずれか1つに記載されているとおりである。もっとも好適には、X1は、上記の段落(9)に記載されているとおりである。
好適には、X2は、上記の段落(10)~(12)のいずれか1つに記載されているとおりである。もっとも好適には、X2は、上記の段落(12)に記載されているとおりである。
好適には、R1は、上記の段落(13)~(24)のいずれか1つに記載されているとおりである。もっとも好適には、R1は、上記の段落(20)~(24)のいずれか1つに記載されているとおりである。
好適には、R7は、上記の段落(42)~(46)のいずれか1つに記載されているとおりである。もっとも好適には、R30は、上記の段落(46)に記載されているとおりである。
好適には、R30は、上記の段落(47)~(53)又は(60)~(61)のいずれか1つに記載されているとおりである。もっとも好適には、R30は、上記の段落(53)に記載されているとおりである。
好適には、R31は、上記の段落(54)~(61)のいずれか1つに記載されているとおりである。もっとも好適には、R31は、上記の段落(59)に記載されているとおりである。
好適には、環Aは、上記の段落(62)~(64)のいずれか1つに記載されているとおりである。もっとも好適には、環Aは、上記の段落(64)に記載されているとおりである。
X1は、上記の段落(1)~(9)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R1は、上記の段落(13)~(24)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R2は、上記の段落(25)~(41)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R30は、上記の段落(47)~(53)又は(60)~(61)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R31は、上記の段落(54)~(61)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;及び
環Aは、上記の段落(62)~(64)のいずれか1つにおいて定義されているとおりである。
X1は、上記の段落(9)において定義されているとおりであり;
R1は、上記の段落(20)~(24)において定義されているとおりであり;
R2は、上記の段落(35)~(36)又は段落(40)~(41)において定義されているとおりであり;
R30は、上記の段落(53)において定義されているとおりであり;
R31は、上記の段落(59)において定義されているとおりであり;及び
環Aは、上記の段落(64)において定義されているとおりである。
R1は、上記の段落(13)~(24)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R2は、上記の段落(25)~(41)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R30は、上記の段落(47)~(53)又は(60)~(61)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R31は、上記の段落(54)~(61)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;及び
環Aは、上記の段落(62)~(64)のいずれか1つにおいて定義されているとおりである。
R1は、上記の段落(20)~(24)において定義されているとおりであり;
R2は、上記の段落(35)~(36)又は段落(40)~(41)において定義されているとおりであり;
R30は、上記の段落(53)において定義されているとおりであり;
R31は、上記の段落(59)において定義されているとおりであり;及び
環Aは、上記の段落(64)において定義されているとおりである。
R1は、上記の段落(13)~(24)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R6は、上記の段落(25)~(36)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R7は、上記の段落(25)~(36)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
Xbは、上記の段落(25)~(36)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R30は、上記の段落(47)~(53)又は(60)~(61)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R31は、上記の段落(54)~(61)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;及び
環Aは、上記の段落(62)~(64)のいずれか1つにおいて定義されているとおりである。
R1は、上記の段落(20)~(24)において定義されているとおりであり;
R6は、上記の段落(36)において定義されているとおりであり;
R7は、上記の段落(36)において定義されているとおりであり;
Xbは、上記の段落(36)において定義されているとおりであり;
R30は、上記の段落(53)において定義されているとおりであり;
R31は、上記の段落(59)において定義されているとおりであり;及び
環Aは、上記の段落(64)において定義されているとおりである。
R1は、上記の段落(13)~(24)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R6は、上記の段落(25)~(33)及び(37)~(41)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R7は、上記の段落(25)~(33)及び(37)~(46)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
Xbは、上記の段落(25)~(33)及び(37)~(41)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R30は、上記の段落(47)~(53)又は(60)~(61)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R31は、上記の段落(54)~(61)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;及び
環Aは、上記の段落(61)~(64)のいずれか1つにおいて定義されているとおりである。
R1は、上記の段落(20)~(24)において定義されているとおりであり;
R6は、上記の段落(41)において定義されているとおりであり;
R7は、上記の段落(46)において定義されているとおりであり;
Xbは、上記の段落(41)において定義されているとおりであり;
R30は、上記の段落(53)において定義されているとおりであり;
R31は、上記の段落(59)において定義されているとおりであり;及び
環Aは、上記の段落(64)において定義されているとおりである。
R40及びR41、並びに/又は、R50及びR51は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~6員炭素環又は複素環を形成するように結合されている。
X1は、上記の段落(1)~(9)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
X2は、上記の段落(10)~(12)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
X3はO又はSであり;
R1は、上記の段落(13)~(24)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R2は、上記の段落(25)~(41)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R30は、上記の段落(47)~(53)又は(60)~(61)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R31は、上記の段落(54)~(61)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;並びに
R40、R41、R50及びR51は、水素、(1~2C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル、ハロ、(1~2C)ハロアルキル、(1~2C)ハロアルコキシ、(1~2C)アルコキシ、(1~4C)アルコキシアルキル、(1~2C)アミノアルキル、NH2、シアノ、ニトロ、OH、C(O)ORz1、C(O)N(Rz2)Rz1、NRz2C(O)Rz1から独立して選択され、ここで、Rz1及びRz2は、各々、水素又は(1~2C)アルキルから独立して選択され;又は
R40及びR41、並びに/又は、R50及びR51は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~6員炭素環を形成するように結合されている。
X1は、上記の段落(9)において定義されているとおりであり;
X2は、上記の段落(12)において定義されているとおりであり;
X3は、O又はSであり;
R1は、上記の段落(22)において定義されているとおりであり;
R2は、上記の段落(41)において定義されているとおりであり;
R30は、上記の段落(53)において定義されているとおりであり;
R31は、上記の段落(59)において定義されているとおりであり;
R40、R41及びR50は、水素、(1~2C)アルキル、(1~2C)アルコキシ、(1~2C)ハロアルキル、(3~6C)シクロアルキル、ハロ又はシアノから独立して選択され;並びに
R51は水素であり;又は
R40及びR41、並びに/又は、R50及びR51は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成するように結合されている。
R40及びR41、並びに/又は、R50及びR51は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~6員炭素環又は複素環を形成するように結合されている。
R1は、上記の段落(13)~(24)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R2は、上記の段落(25)~(41)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R30は、上記の段落(47)~(53)又は(60)~(61)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R31は、上記の段落(54)~(61)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
X3はO又はSであり;並びに
R40、R41、R50及びR51は、水素、(1~2C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル、ハロ、(1~2C)ハロアルキル、(1~2C)ハロアルコキシ、(1~2C)アルコキシ、(1~4C)アルコキシアルキル、(1~2C)アミノアルキル、NH2、シアノ、ニトロ、OH、C(O)ORz1、C(O)N(Rz2)Rz1、NRz2C(O)Rz1から独立して選択され、ここで、Rz1及びRz2は、各々、水素又は(1~2C)アルキルから独立して選択され;又は
R40及びR41、並びに/又は、R50及びR51は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~6員炭素環を形成するように結合されている。
R1は、上記の段落(22)において定義されているとおりであり;
R2は、上記の段落(41)において定義されているとおりであり;
R30は、上記の段落(53)において定義されているとおりであり;
R31は、上記の段落(59)において定義されているとおりであり;
X3はO又はSであり;
R40、R41及びR50は、水素、(1~2C)アルキル、(1~2C)アルコキシ、(1~2C)ハロアルキル、(3~6C)シクロアルキル、ハロ又はシアノから独立して選択され;並びに
R51は水素であり;又は
R40及びR41、並びに/又は、R50及びR51は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成するように結合されている。
R40及びR41、並びに/又は、R50及びR51は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~6員炭素環又は複素環を形成するように結合されている。
R1は、上記の段落(13)~(24)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R6は、上記の段落(25)~(36)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R7は、上記の段落(25)~(36)又は(42)~(46)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
Xbは、上記の段落(25)~(36)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R30は、上記の段落(47)~(53)又は(60)~(61)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R31は、上記の段落(54)~(61)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
X3はO又はSから選択され;並びに
R40、R41、R50及びR51は、水素、(1~2C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル、ハロ、(1~2C)ハロアルキル、(1~2C)ハロアルコキシ、(1~2C)アルコキシ、(1~4C)アルコキシアルキル、(1~2C)アミノアルキル、NH2、シアノ、ニトロ、OH、C(O)ORz1、C(O)N(Rz2)Rz1、NRz2C(O)Rz1から独立して選択され、ここで、Rz1及びRz2は、各々、水素又は(1~2C)アルキルから独立して選択され;又は
R40及びR41、並びに/又は、R50及びR51は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~6員炭素環を形成するように結合されている。
R1は、上記の段落(22)において定義されているとおりであり;
R6は、上記の段落(36)において定義されているとおりであり;
R7は、上記の段落(36)において定義されているとおりであり;
Xbは、上記の段落(36)において定義されているとおりであり;
R30は、上記の段落(53)において定義されているとおりであり;
R31は、上記の段落(59)において定義されているとおりであり;
X3はO又はSであり;
R40、R41及びR50は、水素、(1~2C)アルキル、(1~2C)アルコキシ、(1~2C)ハロアルキル、(3~6C)シクロアルキル、ハロ又はシアノから独立して選択され;並びに
R51は水素であり;又は
R40及びR41、並びに/又は、R50及びR51は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成するように結合されている。
R40及びR41は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~6員炭素環又は複素環を形成するように結合されている。
R1は、上記の段落(13)~(24)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R6はクロロ、フルオロ又はシアノから選択され;
R7は、上記の段落(25)~(33)及び(37)~(46)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R30は、上記の段落(47)~(53)又は(60)~(61)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R31は、上記の段落(54)~(61)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
X3はO又はSから選択され;並びに
R40、R41及びR50は、水素、(1~2C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル、ハロ、(1~2C)ハロアルキル、(1~2C)ハロアルコキシ、(1~2C)アルコキシ、(1~4C)アルコキシアルキル、(1~2C)アミノアルキル、NH2、シアノ、ニトロ、OH、C(O)ORz1、C(O)N(Rz2)Rz1、NRz2C(O)Rz1から独立して選択され、ここで、Rz1及びRz2は、各々、水素又は(1~2C)アルキルから独立して選択され;又は
R40及びR41は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~6員炭素環を形成するように結合されている。
R1は、上記の段落(24)において定義されているとおりであり;
R6は、クロロ、フルオロ又はシアノから選択され;
R7は、上記の段落(46)において定義されているとおりであり;
R30は、上記の段落(53)において定義されているとおりであり;
R31は、上記の段落(59)において定義されているとおりであり;
X3はO又はSから選択され;並びに
R40、R41及びR50は、水素、(1~2C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル、ハロ又はヒドロキシから独立して選択され;又は
R40及びR41は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成するように結合されている。
X1は、上記の段落(1)~(9)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R1は、上記の段落(13)~(24)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R2は、上記の段落(25)~(41)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R30は、上記の段落(47)~(53)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;及び
R50は、水素、(1~2C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル又はハロである。
X1は、上記の段落(7)において定義されているとおりであり;
R1は上記の段落(22)において定義されているとおりであり;
R2は、上記の段落(41)において定義されているとおりであり;
R30は、上記の段落(53)において定義されているとおりであり;及び
R50は水素である。
X1は、上記の段落(1)~(9)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R1は、上記の段落(13)~(24)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R6はクロロ、フルオロ又はシアノから選択され;
R7は、上記の段落(25)~(33)及び(37)~(46)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;
R30は、上記の段落(47)~(53)のいずれか1つにおいて定義されているとおりであり;及び
X3はO又はSから選択される。
X1は、上記の段落(7)において定義されているとおりであり;
R1は、上記の段落(22)において定義されているとおりであり;
R6はクロロであり;
R7は、上記の段落(46)において定義されているとおりであり;
R30は、上記の段落(53)において定義されているとおりであり;及び
X3はOである。
(S)-2-クロロ-4-((2,7-ジメチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
(R)-2-クロロ-4-((2,7-ジメチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-((2-エチル-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
(R)-2-クロロ-4-((2-シクロプロピル-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
(S)-2-クロロ-4-((2-シクロプロピル-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-((2,2,7-トリメチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-((2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-((2,3,3,7-テトラメチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-((2’,7’-ジメチル-6’-オキソ-1’,2’,6’,7’-テトラヒドロ-4’H-スピロ[シクロプロパン-1,3’-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン]-10’-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-(((2S,4S)-2,4,7-トリメチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-((2,6-ジメチル-5-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-9-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-((2-エチル-6-メチル-5-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-9-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-((2-シクロプロピル-6-メチル-5-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-9-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-((2-シクロブチル-6-メチル-5-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-9-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-((7’-メチル-6’-オキソ-3’,4,4’,5,6’,7’-ヘキサヒドロ-1’H,2H-スピロ[フラン-3,2’-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン]-10’-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-((2-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-((2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
(R)-2-シクロプロピル-10-((5,6-ジクロロ-2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-2-クロロ-4-((2-シクロプロピル-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]チアゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
(S)-6-クロロ-5-シアノ-4-((2,7-ジメチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ピコリン酸;
(R)-6-クロロ-5-シアノ-4-((2-シクロプロピル-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ピコリン酸;
(S)-6-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-クロロ-4-((2,7-ジメチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
(R)-2-クロロ-4-((2-シクロプロピル-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)-6-(3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-カルボニル)ニコチノニトリル;
(S)-10-((2,3-ジクロロピリジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル)ピリジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-2-シクロプロピル-10-((2,3-ジクロロピリジン-4-イル)アミノ)-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
10-((5-クロロ-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-1-(5-クロロ-4-((2,7-ジメチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド;
(S)-10-((5-クロロ-2-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-4,4-ジフルオロ-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-モルホリノピリミジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-4,4-ジフルオロ-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
10’-((5-クロロ-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-7’-メチル-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-1’H,2H-スピロ[フラン-3,2’-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン]-6’(7’H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-(2,2,6,6-テトラメチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((1R,5S,7S)-7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((2-(2-オキサ-6-アザアダマンタン-6-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-4,4-ジフルオロ-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-(シクロプロピルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c][1,8]ナフチリジン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-4,4-ジフルオロ-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c][1,8]ナフチリジン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((1R,5S,7S)-7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-2-クロロ-4-((2,7-ジメチル-5,6-ジオキソ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
(S)-2-クロロ-4-((2-シクロプロピル-7-メチル-5,6-ジオキソ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-((2-シクロプロピル-7-メチル-5,6-ジオキソ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-((2,3,7-トリメチル-5,6-ジオキソ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
(S)-10-((5-クロロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン;
(2S)-10-((2-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-4,4-ジフルオロ-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン;
(S)-1-(5-クロロ-4-((2,7-ジメチル-5,6-ジオキソ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-10-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド;
(S)-10-((5-クロロ-2-(2-メチル-1-オキソ-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン;
(2S)-10-((5-クロロ-2-(3,3-ジフルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン;
(2S)-10-((2-(3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン;
(S)-10-((5-クロロ-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン;
(2S)-10-((2-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-4,4-ジフルオロ-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン;
(S)-1-(5-クロロ-4-((2-シクロプロピル-7-メチル-5,6-ジオキソ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-10-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド;
(S)-10-((5-クロロ-2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン;
10-((5-クロロ-2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン;
rac-(2S,3R)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン;
rac-(2S,3S)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン;
(S)-2-クロロ-4-((2,7-ジメチル-6-オキソ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
(S)-2-クロロ-4-((2-シクロプロピル-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-((2,6-ジメチル-5-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン-9-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-((2,6-ジメチル-5-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]チアジノ[2,3-c]キノリン-9-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
(S)-2-クロロ-4-((2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
10-((5-クロロ-2-((1R,5S,7s)-7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((1R,5S,7R)-7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((1R,5S,7S)-7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c][1,8]ナフチリジン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((1R,5S,7S)-7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]チアゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-4,4-ジフルオロ-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]チアゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-4,4-ジフルオロ-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-4,4-ジフルオロ-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-(2-(メチルアミノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((1R,3R,5S)-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-(3,3-ジオキシド-3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-(3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-3-ヒドロキシ-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((3R,5S)-3-ヒドロキシ-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((3S,4R,5R)-4-フルオロ-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((R)-4,4-ジフルオロ-3-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((S)-4,4-ジフルオロ-3-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((R)-4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((S)-4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((S)-4,4-ジフルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((R)-4,4-ジフルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-2-クロロ-4-((2-シクロプロピル-7-メチル-5,5-ジオキシド-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]チアゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
(R)-10-((5-クロロ-2-((1R,5S,7S)-7-ヒドロキシ-7-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((3R,5S)-3-ヒドロキシ-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-3-ヒドロキシ-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-4,4-ジフルオロ-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((R)-4,4-ジフルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((S)-4,4-ジフルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-モルホリノピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((R)-2-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((S)-2-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-(3,3-ジオキシド-3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((R)-4,4-ジフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
2-クロロ-4-((2,7-ジメチル-5,6-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[6,5-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
(S)-10-((5-クロロ-2-(4-ヒドロキシ-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((3R,5S)-3-ヒドロキシ-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-3-ヒドロキシ-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((1S,5R)-3-メチル-2-オキソ-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((1R,5S)-3-メチル-2-オキソ-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(1R,5S,7S)-9-(5-クロロ-4-(((S)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-N,N-ジメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボキサミド;
(1R,5S,7R)-9-(5-クロロ-4-(((S)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-N,N-ジメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボキサミド;
(S)-10-((3-クロロピリジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-3-(4-(5-クロロ-4-((2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンニトリル;
(S)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-10-((5-フルオロ-2-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(2S)-10-((5-クロロ-2-(3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;又は
(S)-10-((5-クロロ-2-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン。
(R)-2-クロロ-4-((2-シクロプロピル-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-((2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
(R)-2-クロロ-4-((2-シクロプロピル-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]チアゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
(R)-2-クロロ-4-((2-シクロプロピル-7-メチル-5,5-ジオキシド-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]チアゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
(S)-2-クロロ-4-((2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
(S)-6-クロロ-5-シアノ-4-((2,7-ジメチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ピコリン酸;
(R)-6-クロロ-5-シアノ-4-((2-シクロプロピル-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ピコリン酸;
(R)-2-クロロ-4-((2-シクロプロピル-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)-6-(3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-カルボニル)ニコチノニトリル;
(S)-10-((3-クロロピリジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-モルホリノピリミジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-(2,2,6,6-テトラメチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((1R,5S,7S)-7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((2-(2-オキサ-6-アザアダマンタン-6-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-(シクロプロピルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c][1,8]ナフチリジン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((1R,5S,7S)-7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-2-クロロ-4-((2,7-ジメチル-5,6-ジオキソ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
10-((5-クロロ-2-((1R,5S,7s)-7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((1R,5S,7S)-7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c][1,8]ナフチリジン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((1R,5S,7R)-7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((3R,5S)-3-ヒドロキシ-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-3-ヒドロキシ-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((1R,3R,5S)-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((1R,5S,7S)-7-ヒドロキシ-7-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-(3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-(3,3-ジオキシド-3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((3R,5S)-3-ヒドロキシ-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-3-ヒドロキシ-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-4,4-ジフルオロ-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((R)-4,4-ジフルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((S)-4,4-ジフルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン
(S)-10-((5-クロロ-2-モルホリノピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((R)-2-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((S)-2-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-(3,3-ジオキシド-3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((R)-4,4-ジフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((R)-4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((S)-4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-(4-ヒドロキシ-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((1S,5R)-3-メチル-2-オキソ-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((1R,5S)-3-メチル-2-オキソ-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(1R,5S,7S)-9-(5-クロロ-4-(((S)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-N,N-ジメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボキサミド;
(1R,5S,7R)-9-(5-クロロ-4-(((S)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-N,N-ジメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボキサミド;
(S)-10-((5-クロロ-2-((3R,5S)-3-ヒドロキシ-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-3-ヒドロキシ-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-3-(4-(5-クロロ-4-((2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンニトリル;
(S)-10-((5-クロロ-2-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(2S)-10-((5-クロロ-2-(3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-10-((5-フルオロ-2-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((1R,5S,7S)-7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]チアゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((R)-4,4-ジフルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((S)-4,4-ジフルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-4,4-ジフルオロ-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;又は
(R)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-4,4-ジフルオロ-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-(2-(メチルアミノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン。
2-クロロ-4-((2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
(R)-2-クロロ-4-((2-シクロプロピル-7-メチル-5,5-ジオキシド-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]チアゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
(S)-2-クロロ-4-((2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
(R)-6-クロロ-5-シアノ-4-((2-シクロプロピル-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ピコリン酸;
(R)-10-((5-クロロ-2-((1R,5S,7S)-7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
10-((5-クロロ-2-((1R,5S,7s)-7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((1R,5S,7S)-7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c][1,8]ナフチリジン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((1R,5S,7R)-7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((3R,5S)-3-ヒドロキシ-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-3-ヒドロキシ-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((R)-4,4-ジフルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((S)-4,4-ジフルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン
(S)-10-((5-クロロ-2-モルホリノピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((R)-2-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((S)-2-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-(3,3-ジオキシド-3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((R)-4,4-ジフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-(4-ヒドロキシ-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((1S,5R)-3-メチル-2-オキソ-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((1R,5S)-3-メチル-2-オキソ-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(1R,5S,7S)-9-(5-クロロ-4-(((S)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-N,N-ジメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボキサミド;
(1R,5S,7R)-9-(5-クロロ-4-(((S)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-N,N-ジメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボキサミド;
(S)-10-((5-クロロ-2-((3R,5S)-3-ヒドロキシ-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-3-ヒドロキシ-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-3-(4-(5-クロロ-4-((2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンニトリル;
(S)-10-((5-クロロ-2-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(2S)-10-((5-クロロ-2-(3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-10-((5-フルオロ-2-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;又は
(R)-10-((5-クロロ-2-((1R,5S,7S)-7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]チアゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン。
(S)-2-クロロ-4-((2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
(R)-10-((5-クロロ-2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c][1,8]ナフチリジン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((1R,5S,7R)-7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-4,4-ジフルオロ-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((R)-4,4-ジフルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((S)-4,4-ジフルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-(3,3-ジオキシド-3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((3R,5S)-3-ヒドロキシ-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-3-ヒドロキシ-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;又は
(R)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-4,4-ジフルオロ-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン。
a)Methods in Enzymology,Vol.42,p.309-396,edited by K.Widder,et al.(Academic Press,1985);
b)Design of Pro-drugs,edited byH.Bundgaard,(Elsevier,1985);
c)A Textbook of Drug Design and Development,edited by Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard,Chapter 5“Design and Application of Pro-drugs”,by H.Bundgaard p.113-191(1991);
d)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992);
e)H.Bundgaard,et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988);
f)N.Kakeya,et al.,Chem.Pharm.Bull.,32,692(1984);
g)T.Higuchi and V.Stella,“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”,A.C.S.Symposium Series,Volume 14;and
h)E.Roche(editor),“Bioreversible Carriers in Drug Design”,Pergamon Press,1987。
(R)-2-シクロプロピル-10-((2-((3S,5R)-4,4-ジフルオロ-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ)-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
2-クロロ-4-((2,4,4,7-テトラメチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-((2,2,7-トリメチル-5,6-ジオキソ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
(2S)-10-((2-(7-アセチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン;
2-クロロ-4-((2-イソプロピル-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-((2-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-5-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-9-イル)アミノ)ニコチノニトリル;及び
2-クロロ-4-((2-シクロブチル-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル。
本発明の化合物は、技術分野において公知であるいずれかの好適な技術によって調製されることが可能である。特定のこれらの化合物の調製プロセスは、添付の実施例においてさらに記載されている。
(i)存在するいずれかの保護基を除去するステップ;
(ii)式(I)の化合物を他の式(I)の化合物に変換するステップ;
(iii)その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物を形成するステップ;及び/又は
(iv)そのプロドラッグを形成するステップ
をさらに含み得る。
本明細書における実施例の章に記載の生物学的アッセイは、本発明の化合物の薬理学的効果の計測に用いられ得る。
本発明のさらなる態様によれば、本明細書において上記に定義されている本発明の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物を、薬学的に許容可能な希釈剤又はキャリアと共に含む医薬組成物が提供されている。
本発明は、BCL6活性の阻害剤として機能する化合物を提供する。
本発明の化合物又はこれらの化合物を含む医薬組成物は、全身/末梢又は局所(すなわち、所望の作用部位で)のいずれかの簡便な投与経路によって対象に投与され得る。
本明細書中上記において定義されている抗増殖性処置は、単独の治療として適用されても、又は、本発明の化合物に追加して、従来の手術若しくは放射線療法若しくは化学療法を含んでいてもよい。このような化学療法は、抗腫瘍剤の以下のカテゴリーの1つ又は複数を含んでいてもよい。
(i)アルキル化剤(例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド及びニトロソ尿素);代謝拮抗剤(例えば5-フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシウレアなどのゲムシタビン及び葉酸代謝拮抗薬);抗腫瘍抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトマイシン-C、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン);有糸分裂阻害薬(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド、並びに、タキソール及びタキソテールのようなタキソイド、並びに、ポロキナーゼ阻害剤);並びに、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン)などの内科腫瘍学において用いられる他の抗増殖性/抗悪性腫瘍薬及びこれらの組み合わせ;
(ii)抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン)、抗アンドロゲン薬(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン)、プロゲストゲン(例えば酢酸メゲストロール)及びコルチコステロイド(例えばデキサメタゾン、プレドニゾン及びプレドニゾロン)を含むステロイドホルモン、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタンとして)、及び、フィナステリドなどの5α-レダクターゼの阻害剤などの細胞分裂阻害薬;
(iii)抗浸潤剤[例えば4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシのようなc-Srcキナーゼファミリー阻害剤]-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシキナゾリン(AZD0530;国際公開第01/94341号パンフレット)、N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-{6-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ}チアゾール-5-カルボキサミド(ダスチニブ、BMS-354825;J.Med.Chem.,2004,47,6658-6661)及びボスニチブ(SKI-606)、並びに、マリマスタットのようなメタロプロテアーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤又はヘパラナーゼに対する抗体];
(iv)増殖因子機能の阻害剤:例えばこのような阻害剤としては、増殖因子抗体及び増殖因子受容体抗体(例えば抗-erbB2抗体トラツズマブ[Herceptin(商標)]、抗-EGFR抗体パニツムマブ、抗-erbB1抗体セツキシマブ[Erbitux、C225]、及び、Stern et al.(Critical reviews in oncology/haematology,2005,Vol.54,pp11-29)により開示されているいずれかの増殖因子又は増殖因子受容体抗体が挙げられ;このような阻害剤はまた、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因ファミリーの阻害剤(例えばN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン(エルロチニブ、OSI-774)及び6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)-キナゾリン-4-アミン(CI 1033)などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤)が挙げられ;肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤;イマチニブ及び/又はニロチニブ(AMN107)などの血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤;セリン/スレオニンキナーゼの阻害剤(例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのRas/Rafシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ(BAY 43-9006)、ティピファルニブ(R115777)及びロナファーニブ(SCH66336))、MEK及び/又はAKTキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤、c-kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、Plt3キナーゼ阻害剤、CSF-1Rキナーゼ阻害剤、IGF受容体(インスリン様増殖因子)キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤(例えばAZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528及びAX39459)、並びに、CDK2及び/又はCDK4阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤;
(v)血管内皮増殖因子の効果を阻害するものなどの血管新生抑制剤[例えば抗血管性内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(Avastin(商標))、並びに、例えば、バンデタニブ(ZD6474)、バタラニブ(PTK787)、スニチニブ(SU11248)、アキシニチブ(AG-013736)、パゾパニブ(GW786034)及び4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;国際公開第00/47212号パンフレット中の実施例240)などのVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願第97/22596号パンフレット、国際公開第97/30035号パンフレット、国際公開第97/32856号パンフレット及び国際公開第98/13354号パンフレットに開示されているものなどの化合物、並びに、他のメカニズムによって作用する化合物(例えばリノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤及びアンジオスタチン)];
(vi)コンブレスタチンA4などの血管損傷剤、及び、国際公開第99/02166号パンフレット、国際公開第00/40529号パンフレット、国際公開第00/41669号パンフレットに開示されている化合物、国際公開第01/92224号パンフレット、国際公開第02/04434号パンフレット及び国際公開第02/08213号パンフレット;
(vii)エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばジボテンタン(ZD4054)又はアトラセンタン;
(viii)ISIS2503、抗rasアンチセンスなどの例えば上記に列挙されている標的に指向されるものといったアンチセンス治療;
(ix)例えば異常遺伝子を置き換えるアプローチを含む遺伝子治療アプローチ(異常p53又は異常BRCA1若しくはBRCA2、GDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療)アプローチ(シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロ還元酵素を用いるものなど)など)、及び、化学療法又は放射線療法に対する患者の耐性を高めるアプローチ(多薬剤耐性遺伝子治療など);並びに
(x)例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるエキソビボ及びインビボアプローチ(インターロイキン2、インターロイキン4又は顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインを伴う形質移入など)、T細胞アネルジーを低減させるアプローチ、サイトカイン-形質移入樹状細胞などの形質移入免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカイン-形質移入腫瘍株細胞を用いるアプローチ、及び、抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチを含む免疫療法アプローチ。
APCI 大気圧化学イオン化
aq. 水性
Ar アルゴン
br 幅広(NMRスペクトル中)
conc. 濃縮
d 二重項(NMRスペクトル中)
dba ジベンジリデンアセトン
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA ジメチルアセタミド
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
ESI エレクトロスプレーイオン化
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FID 自由誘導減衰
h 時間
HATU N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ-[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド
HPLC 高速液体クロマトグラフィ
HRMS 高分解能質量分光測定
KP-Sil Biotage KP-Sil(50uM無定形シリカ)
LCMS 液体クロマトグラフィ及び質量分光測定
MeOH メタノール
MeCN アセトニトリル
MS 質量分光測定
Ms メシル(メタンスルホニル)
m 多重項(NMRスペクトル中)
MHz メガヘルツ
min 分間
mins 分間
mL ミリリットル
m/z 質量電荷比
NMP N-メチルピロリジノン
NMR 核磁気共嗚
Pd/C パラジウム炭素
ppm 百万分率
q 四重項(NMRスペクトル中)
QToF 四重極飛行時間型
quin. 五重項(NMRスペクトル中)
Rt、RT 滞留時間(LCMS中)
rt 室温
s 一重項(NMRスペクトル中)
SCX-2 強カチオン交換(例えばIsolute(登録商標)SCX-2カラム)
sex. 六重項(NMRスペクトル中)
t 三重項(NMRスペクトル中)
Tf トリフレート(トリフルオロメタンスルホネート)
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
T3P プロピルホスホン酸無水物
μL マイクロリットル
UPLC 超高性能液体クロマトグラフィ
キサントホス 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン。
方法T2
LC/MS及びHRMS分析は、6210回の飛行時間型質量分光計とデュアルマルチモードAPCI/ESIソースとに連結されたAgilent 1200 series HPLC及びダイオードアレイ検出器で行った。分析的分離を、40℃で、Merck Chromolith Flashカラム(RP-18e、25×2mm)により、2分間の勾配溶離において1.5mL/分間の流量を用い、254nmにおける検出で実施した。移動相は、共にギ酸を0.1%で含有するメタノール(溶剤A)及び水(溶剤B)の混合物であった。勾配溶離は以下のとおりであった:1.25分間かけて5:95(A/B)から100:0(A/B)、100:0(A/B)で0.5分間、次いで、5:95(A/B)に0.05分間かけて戻し、最後に5:95(A/B)で0.2分間。
30℃で、以下のとおり4分間の勾配溶離において0.75mL/分間の流量を用いたこと以外は方法T2のとおりである:2.5分間かけて5:95(A/B)から100:0(A/B)、100:0(A/B)で1分間、次いで、5:95(A/B)に0.1分間かけて戻し、最後に5:95(A/B)で0.4分間。
LC/MS及びHRMS分析は、マルチモードESI/APCIソースを備えるWaters G2 QToF質量分光計に連結されたWaters Acquity UPLC及びダイオードアレイ検出器で行った。分析的分離を、30℃で、Phenomenex Kinetex C18カラム(30×2.1mm、2.6u、100A)により、2分間の勾配溶離において0.5mL/分間の流量を用い、254nmにおける検出で実施した。移動相は、共にギ酸を0.1%で含有するメタノール(溶剤A)及び水(溶剤B)の混合物であった。勾配溶離は以下のとおりであった:1.25分間かけて10:90(A/B)から90:10(A/B)、90:10(A/B)で0.5分間、次いで、10:90(A/B)に0.15分間かけて戻し、最後に10:90(A/B)で0.1分間。
以下のとおり4分間の勾配溶離において0.3mL/分間の流量を用いたこと以外は方法X2のとおりである:3分間かけて10:90(A/B)から90:10(A/B)、90:10(A/B)で0.5分間、次いで、10:90(A/B)に0.3分間かけて戻し、最後に10:90(A/B)で0.2分間。
NMRデータは、5mm BBO/QNPプローブを備えるBruker Avance 500分光計、又は、5mm TCI Cryo-Probeを備えるBruker Avance Neo 600分光計で収集した。1H及び13Cスペクトルを内部重溶媒に対して参照した。すべてのNMRデータは298Kの温度で取得した。すべてのデータを取得し、Bruker Topspin 2.1又はBruker Topspin 4を用いて処理した。
本文中に特に記載がない限り、分取HPLC精製は、ACE 5 C18-PFP 250×21.2mm(又は30mm)カラムを用い、水:メタノール(共に0.1%ギ酸で変性されている)の15分間の勾配(例えば90:10~0:100、又は、60:40~0:100)を20mL・min-1の流量(又は、30mmカラムでは40mL・min-1の流量)で用いることで、Agilent 6120 MS-Prep LCで実施した。
実施例1a:(S)-2-クロロ-4-((2,7-ジメチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ-[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル
オーブンで乾燥させたマイクロ波バイアル(体積0.5~2.0mL)に、(R)-10-アミノ-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン(中間体A1d、19mg、0.065mmol)及び2,4,5-トリクロロピリミジン(20mg、0.110mmol)を仕込んだ。この反応バイアルをArでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Arでさらにフラッシュした。無水NMP(0.65mL)を添加し、続いて、DIPEA(45μL、0.26mmol)を添加した。反応混合物を140℃で、マイクロ波の照射下に1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、DMSO(0.8mL)で希釈し、逆相クロマトグラフィ(Biotage逆相12g C-18カラム;H2O中の10-80%のMeOH(0.1%のギ酸を含有))により直接精製して、(R)-2-シクロプロピル-10-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン(24mg、84%)を赤色/茶色の固体として得た。LCMS(方法X2)RT 1.42min;m/z 432.1000[M+H]+。
マイクロ波バイアル(体積0.5~2.0mL)に、(R)-2-シクロプロピル-10-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン(ステップ1由来;9mg、0.021mmol)、3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(28mg、0.207mmol)及び炭酸セシウム(67mg、0.204mmol)を仕込んだ。この反応バイアルをArでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Arでさらにフラッシュした。無水NMP(0.8mL)を添加した。反応混合物を180℃で、マイクロ波の照射下に1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、DMSO(0.8mL)で希釈し、逆相クロマトグラフィ(Biotage逆相12g C-18カラム;H2O中の10-50-100%のMeOH(0.1%のギ酸を含有))により直接精製して、表題の化合物(7mg、62%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.48(br d,J=2.4Hz,1H),8.44(s,1H),8.03(d,J=1.9Hz,1H),7.64(dd,J=8.9,1.9Hz,1H),7.48(s,1H),7.39(d,J=8.9Hz,1H),6.70(d,J=2.4Hz,1H),4.54-4.47(m,1H),4.37(br s,1H),4.35-4.29(m,1H),3.75(s,3H),2.96(dt,J=9.7,3.3Hz,1H),2.41-2.32(m,1H),2.11-2.03(m,1H),1.13-1.05(m,1H),0.66-0.59(m,1H),0.50-0.43(m,1H),0.35-0.28(m,1H),0.27-0.21(m,1H);LCMS(方法X4)RT 3.25 min;C24H22ClF3N7O2 +[M+H]+のm/z算出値:532.1475,実測値:532.1500。
2,4,5-トリクロロピリミジン(12mg、0.066mmol)、(S)-10-アミノ-2,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン(中間体B1a、20mg、0.073mmol)及びDIPEA(20μL、0.110mmol)のNMP(1.5mL)中の懸濁液を、マイクロ波の照射下に、140℃で1時間撹拌した。(S)-10-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオンを含有する反応混合物を、次のステップにおいてさらに精製することなく用いるために複数のアリコートに分けた。LCMS(方法T2)RT 1.27min;m/z 420.1[M+H]+。
粗(S)-10-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン(ステップ1由来;5mg、0.012mmol)、(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン(7mg、0.060mmol)及びDIPEA(6μL、0.036mmol)のNMP(1.5mL)中の混合物を、マイクロ波の照射下に、140℃で1時間撹拌した。粗反応混合物を、分取HPLC(3回のラン;60:40~0:100 H2O:MeOHの15分間の勾配(共に0.1%ギ酸で変性されている);流量20mL・min-1)により直接精製して、表題の化合物(2mg、2ステップで34%)を茶色の油として得た。1H NMR(600MHz,メタノール-d4)δ 8.20(d,J=2.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.88(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.54(d,J=9.0Hz,1H),4.66(d,J=12.8Hz,1H),4.44(dd,J=12.8,5.0Hz,1H),4.34(d,J=13.1Hz,2H),4.14-3.98(m,1H),3.67(s,3H),3.61-3.51(m,2H),2.49(dt,J=13.7,10.2Hz,2H),1.41(d,J=6.7Hz,3H),1.15(m,6H);LCMS(方法T4)RT 2.55 min;C24H28ClN6O4 +[M+H]+のm/z算出値:499.1855,実測値:499.1827。
中間体A1a:(S)-10-アミノ-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン
オーブンで乾燥させたマイクロ波バイアル(体積10~20mL)に、4-クロロ-1-メチル-6-ニトロキノリン-2(1H)-オン(中間体F1;800mg、3.4mmol)及び(S)-3-アミノブタン-1-オール(446mg、5.0mmol)を仕込んだ。この反応バイアルをArでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Arでさらにフラッシュした。無水NMP(10mL)を添加し、続いて、DIPEA(1.2mL、6.9mmol)を添加した。反応混合物を加熱ブロック中において、160℃で20時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、水性混合物をEtOAc(100mL)で抽出した。有機抽出物を水(2×25mL)で洗浄した。水性の洗浄液を組み合わせ、EtOAc(3×50mL)でさらに抽出した。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、減圧中で濃縮した。粗反応混合物をシリカにドライロードし、フラッシュクロマトグラフィ(50g KP-sil;CH2Cl2中の0%-10%のMeOH)により精製して、(S)-4-((4-ヒドロキシブタン-2-イル)アミノ)-1-メチル-6-ニトロキノリン-2(1H)-オン(547mg、56%)を黄色の固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.11(d,J=2.5Hz,1H),8.37(dd,J=9.4,2.5Hz,1H),7.60(d,J=9.4Hz,1H),7.11(d,J=7.9Hz,1H),5.59(s,1H),4.57(t,J=5.0Hz,1H),3.80-3.71(m,1H),3.55(s,3H),3.53-3.48(m,2H),1.94-1.87(m,1H),1.67-1.60(m,1H),1.23(d,J=6.4Hz,3H)。
トリフルオロ酢酸(0.72mL、9.4mmol)を、N-ブロモスクシンイミド(509mg、2.9mmol)及び(S)-4-((4-ヒドロキシブタン-2-イル)アミノ)-1-メチル-6-ニトロキノリン-2(1H)-オン(ステップ1由来;547mg、1.9mmol)の無水CH2Cl2(10mL)中の撹拌混合物に、0℃で、Ar雰囲気下に添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで、室温で30分間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(30mL)、続いて、飽和NaHCO3水溶液(3×30mL)で洗浄した。水性の洗浄液を組み合わせ、EtOAc(30mL)でさらに抽出した。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、減圧中で濃縮した。粗反応混合物をシリカにドライロードし、フラッシュクロマトグラフィ(25g KP-sil;CH2Cl2中の0%-10%のMeOH)により精製して、(S)-3-ブロモ-4-((4-ヒドロキシブタン-2-イル)アミノ)-1-メチル-6-ニトロキノリン-2(1H)-オン(532mg、77%)を黄色の固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.89(d,J=2.6Hz,1H),8.42(dd,J=9.4,2.6Hz,1H),7.72(d,J=9.4Hz,1H),5.82(d,J=9.8Hz,1H),4.51(t,J=4.7Hz,1H),4.28-4.19(m,1H),3.69(s,3H),3.51-3.46(m,2H),1.90-1.82(m,1H),1.79-1.71(m,1H),1.29(d,J=6.5Hz,3H)。
オーブンで乾燥させたマイクロ波バイアル(体積2.0~5.0mL)に、(S)-3-ブロモ-4-((4-ヒドロキシブタン-2-イル)アミノ)-1-メチル-6-ニトロキノリン-2(1H)-オン(ステップ2由来;111mg、0.30mmol)を仕込んだ。この反応バイアルをArでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Arでさらにフラッシュした。無水DMSO(4mL)を添加し、続いて、カリウムtert-ブトキシド(THF中に1M;0.54mL、0.54mmol)を添加した。反応混合物を、マイクロ波の照射下に、60℃で50分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。水(10mL)を添加し、続いて、EtOAc(10mL)を添加した。層を分離し、水性層をEtOAc(10mL)でさらに抽出した。有機抽出物を組み合わせ、減圧中で濃縮した。粗生成物をDMSO(1.2mL)中に溶解し、逆相クロマトグラフィ(Biotage逆相12g C-18カラム;H2O中の45-75%のMeOH(0.1%のギ酸を含有))により直接精製して、(S)-2,7-ジメチル-10-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン(36mg、41%)を濃い黄色の固体として得た。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.93(d,J=2.1Hz,1H),8.33(dd,J=9.2,2.1Hz,1H),7.40(d,J=9.2Hz,1H),4.49-4.38(m,2H),4.14-4.08(m,1H),4.01(br s,1H),3.76(s,3H),2.23-2.26(m,1H),1.91-1.84(m,1H),1.47(d,J=6.3Hz,3H)。
マイクロ波バイアル(体積0.5~2.0mL)に、(S)-2,7-ジメチル-10-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン(ステップ3由来;356mg、0.12mmol)、Pd/C(10重量%、6.3mg)及びギ酸アンモニウム(53mg、0.85mmol)を仕込んだ。この反応バイアルをArでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Arでさらにフラッシュした。無水メタノール(1.2mL)を添加した。反応混合物を、80℃で20分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、キャップを除去し、追加のギ酸アンモニウム(33mg、0.52mmol)及びPd/C(10重量%、2.6mg)を添加した。この反応バイアルを再度シールし、80℃でさらに10分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Celite(商標)を通してろ過し、固形分をMeOH(40mL)で洗浄した。ろ液を減圧中で濃縮し、MeOH中に再度溶解し、SCX-2(2g)カラムに通し、MeOH(40mL)で、続いて、2Nのメタノール性アンモニア(40mL)で溶出した。メタノール性アンモニア画分を減圧中で濃縮して、表題の化合物(22mg、67%)を濃い黄色の固体として得、これをさらに精製せずに用いた。LCMS(方法T2)RT 0.41min;m/z 260.1382[M+H]+。
オーブンで乾燥させたマイクロ波バイアル(体積10~20mL)に、(S)-3-アミノ-3-シクロプロピル-2,2-ジフルオロプロパン-1-オールヒドロクロリド(1.02g、5.43mmol)及びエチル4-クロロ-1-メチル-6-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(中間体F2;1.41g、4.52mmol)を仕込んだ。この反応バイアルをArでフラッシュし、キャップでシールした。無水アセトニトリル(15mL)を添加し、続いて、DIPEA(2mL、11.48mmol)を添加した。反応混合物を、マイクロ波の照射下に、160℃で12時間加熱した。反応混合物をフラスコに移し、2Mの水酸化ナトリウム(13.5mL、27mmol)を添加した。還流凝縮器を取り付け、反応混合物を85℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。水(40mL)を添加し、反応混合物を3MのHClでpH5に酸性化した。得られた沈殿物をろ過し、H2O(150mL)で洗浄し、乾燥して、(S)-4-((1-シクロプロピル-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロピル)アミノ)-1-メチル-6-ニトロキノリン-2(1H)-オン(1.41g、88%)をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製せずに用いた。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.31(d,J=2.5Hz,1H),8.40(dd,J=9.4,2.5Hz,1H),7.62(d,J=9.4Hz,1H),7.48(d,J=8.7Hz,1H),5.72(s,1H),5.60(t,J=6.1Hz,1H),3.90-3.71(m,2H),3.57-3.45(m,4H),1.38-1.29(m,1H),0.71-0.64(m,1H),0.63-0.56(m,1H),0.53-0.46(m,1H),0.27-0.20(m,1H);LCMS(方法X2)RT 1.15 min;m/z 354.1270[M+H]+。
トリフルオロ酢酸(1.2mL、15.67mmol)を、(S)-4-((1-シクロプロピル-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロピル)アミノ)-1-メチル-6-ニトロキノリン-2(1H)-オン(ステップ1由来;1.14g、3.21mmol)、及び、新たに再結晶化させたN-ブロモスクシンイミド(572mg、3.21mmol)の無水CH2Cl2(21mL)中の撹拌混合物に、0℃で、Ar雰囲気下に添加した。反応混合物を、0℃で15分間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(60mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(3×30mL)で洗浄した。水性の洗浄液をCH2Cl2(60mL)でさらに抽出した。有機抽出物を組み合わせ、塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧中で濃縮して、(S)-3-ブロモ-4-((1-シクロプロピル-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロピル)アミノ)-1-メチル-6-ニトロキノリン-2(1H)-オン(1.39g、100%)を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに用いた。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.95(d,J=2.5Hz,1H),8.43(dd,J=9.4,2.5Hz,1H),7.75(d,J=9.4Hz,1H),5.86(d,J=11.1Hz,1H),5.63(t,J=5.9Hz,1H),4.05-3.95(m,1H),3.89-3.74(m,2H),3.71(s,3H),1.29-1.21(m,1H),0.68-0.62(m,1H),0.62-0.51(m,2H),0.50-0.44(m,1H);LCMS(方法X2)RT 1.31 min;m/z 432.0369[M+H]+。
リチウムtert-ブトキシド(THF中に1M;5.14mL、5.14mmol)を、(S)-3-ブロモ-4-((1-シクロプロピル-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロピル)アミノ)-1-メチル-6-ニトロ-キノリン-2(1H)-オン(ステップ2由来;1.39g、3.21mmol)のTHF(32mL)中の懸濁液に、Ar雰囲気下で添加した。還流凝縮器及びAr風船を取り付け、反応混合物を60℃で15分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。水(40mL)を添加し、水性混合物をCH2Cl2(3×40mL)で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、塩水(2×40mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧中で濃縮して、(S)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-10-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン(1.08g、96%)を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに用いた。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.12(d,J=2.5Hz,1H),8.35(dd,J=9.4,2.5Hz,1H),7.66(d,J=9.4Hz,1H),7.01(d,J=4.4Hz,1H),4.54-4.37(m,2H),3.62(s,3H,NCH3),3.29-3.22(m,1H),1.39-1.31(m,1H),0.76-0.69(m,1H),0.58-0.49(m,2H),0.37-0.30(m,1H);LCMS(方法X2)RT 1.29 min;m/z 352.1105[M+H]+。
100mLフラスコに、(S)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-10-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン(ステップ3由来;1.08g、3.09mmol)及び10重量%のPd/C(108mg)を仕込んだ。この反応バイアルをArでフラッシュし、エタノール(15mL)を添加した。反応混合物を、60℃、H2雰囲気下で、1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物をセライトを通してろ過し、固形分をEtOH(60mL)で洗浄した。ろ液を減圧中で濃縮して、表題の化合物(1.03g、100%)をオレンジ色の固体として得、これをさらに精製せずに用いた。LCMS(方法X2)RT 0.89min;m/z 322.1370[M+H]+。
オーブンで乾燥させたマイクロ波バイアル(体積2.0~5.0mL)に、エチル4-クロロ-1-メチル-6-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(中間体F2;310mg、1.0mmol)及び3-アミノ-3-メチルブタン-1-オール(178mg、1.7mmol)を仕込んだ。この反応バイアルをArでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Arでさらにフラッシュした。無水NMP(3.5mL)を添加し、続いて、DIPEA(0.52mL、2.9855mmol)を添加した。反応混合物を、マイクロ波の照射下に、160℃で1時間加熱した。反応物を室温に冷却した。キャップを除去し、塩化リチウム(239mg、5.6mmol)を添加した。この反応バイアルを再度キャップでシールし、加熱ブロック中において、160℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。次いで、反応混合物を水(25mL)に滴下した。水性混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、減圧中で濃縮した。粗生成物をDMSO(1.5mL)中に溶解し、逆相クロマトグラフィ(2回のラン;Biotage逆相12g C-18カラム;H2O中の10-100%のMeOH(0.1%のギ酸を含有))により直接精製した。不純な生成物を含有する画分を組み合わせ、減圧中で濃縮し、DMF(1.5mL)中に溶解した。DMF混合物を撹拌している水(10mL)中に滴下した。水性混合物を30分間撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、固体を水(50mL)で洗浄し、乾燥して、4-((4-ヒドロキシ-2-メチルブタン-2-イル)アミノ)-1-メチル-6-ニトロキノリン-2(1H)-オン(29mg、10%)をクリーム色の固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.83(d,J=2.5Hz,1H),8.37(dd,J=9.3,2.5Hz,1H),7.61(d,J=9.3Hz,1H),7.07(s,1H),5.74(s,1H),5.12(t,J=4.5Hz,1H),3.66-3.62(m,2H),3.55(s,3H),1.93(t,J=6.3Hz,2H),1.44(s,6H)。
トリフルオロ酢酸(15μL、0.20mmol)を、N-ブロモスクシンイミド(22mg、0.13mmol)及び4-((4-ヒドロキシ-2-メチルブタン-2-イル)アミノ)-1-メチル-6-ニトロキノリン-2(1H)-オン(ステップ1由来;29mg、0.10mmol)の無水CH2Cl2(0.5mL)中の撹拌混合物に、0℃で、Ar雰囲気下に添加した。反応混合物を、0℃で20分間撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2×20mL)で洗浄した。水性の洗浄液を組み合わせ、EtOAc(20mL)で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、減圧中で濃縮した。粗反応混合物をシリカにドライロードし、フラッシュクロマトグラフィ(10g KP-sil;CH2Cl2中の0%-10%のMeOH)により精製して、3-ブロモ-4-((4-ヒドロキシ-2-メチルブタン-2-イル)アミノ)-1-メチル-6-ニトロキノリン-2(1H)-オン(20mg、53%)を黄色の固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.86(d,J=2.7Hz,1H),8.42(dd,J=9.4,2.7Hz,1H),7.75(d,J=9.4Hz,1H),5.05(br s,1H),3.75-3.73(m,2H),3.72(s,3H),1.90(t,J=6.7Hz,2H),1.22(s,6H)。
マイクロ波バイアル(体積0.5~2.0mL)に、3-ブロモ-4-((4-ヒドロキシ-2-メチルブタン-2-イル)アミノ)-1-メチル-6-ニトロキノリン-2(1H)-オン(ステップ2由来;20mg、0.05mmol)を仕込んだ。この反応バイアルをArでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Arでさらにフラッシュした。無水DMSO(0.68mL)を添加し、続いて、カリウムtert-ブトキシド(THF中に1M;92μL、0.09mmol)を添加した。反応混合物を60℃で、マイクロ波の照射下に50分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。水(10mL)を添加し、続いて、EtOAc(10mL)を添加した。層を分離し、水性層をEtOAc(2×10mL)でさらに抽出した。有機抽出物を組み合わせ、減圧中で濃縮した。粗生成物をDMSO(1mL)中に溶解し、逆相クロマトグラフィ(Biotage逆相12g C-18カラム;H2O中の45-65%のMeOH(0.1%のギ酸を含有))により直接精製して、2,2,7-トリメチル-10-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン(5mg、29%)を黄色の固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.99(d,J=2.5Hz,1H),8.31(dd,J=9.3,2.5Hz,1H),7.61(d,J=9.3Hz,1H),6.01(s,1H),4.13(t,J=6.1Hz,2H),3.62(s,3H),1.92(t,J=6.1Hz,2H),1.41(s,6H)。
マイクロ波バイアル(体積0.5~2.0mL)に、2,2,7-トリメチル-10-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン(ステップ3由来;5mg、0.015mmol)、Pd/C(10重量%、0.5mg)及びギ酸アンモニウム(8mg、0.13mmol)を仕込んだ。この反応バイアルをArでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Arでさらにフラッシュした。無水メタノール(0.5mL)を添加した。反応混合物を、80℃で10分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、キャップを除去し、追加のギ酸アンモニウム(5mg、0.08mmol)及びPd/C(10重量%、0.5mg)を添加した。この反応バイアルを再度キャップでシールし、80℃でさらに10分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Celite(商標)を通してろ過し、固形分をMeOH(30mL)で洗浄した。ろ液を減圧中で濃縮し、MeOH中に再度溶解し、SCX-2(1g)カラムに通し、MeOH(20mL)、続いて、2Nのメタノール性アンモニア(30mL)で溶出した。メタノール性アンモニア画分を減圧中で濃縮して、表題の化合物(4mg、99%)を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに用いた。LCMS(方法T2)RT 0.72min;m/z 274.1538[M+H]+。
4-クロロ-1-メチル-6-ニトロキノリン-2(1H)-オン(中間体F1;250mg、1.05mmol)、2-アミノプロパン-1-オール(236mg、3.14mmol)及びDIPEA(0.36mL、2.10mmol)のNMP(4.19mL)中の懸濁液を、加熱ブロック中において、160℃で24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。水(3mL)を反応混合物に添加したところ、5分後に黄色の沈殿物が形成した。水性混合物を水(20mL)に添加した。15分後、沈殿物をろ過し、水(100mL)で洗浄し、乾燥して、4-((1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-1-メチル-6-ニトロキノリン-2(1H)-オンを黄色の固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.12(d,J=2.5Hz,1H),8.37(dd,J=9.4,2.5Hz,1H),7.60(d,J=9.4Hz,1H),7.02(d,J=7.4Hz,1H),5.62(s,1H),4.82(t,J=5.8Hz,1H),3.66-3.52(m,5H),3.43-3.36(m,1H),1.22(d,J=6.4Hz,3H)。
マイクロ波バイアル(体積0.5~2.0mL)に、4-((1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-1-メチル-6-ニトロキノリン-2(1H)-オン(ステップ1由来;52mg、0.19mmol)及びヨウ素(145mg、0.57mmol)を仕込んだ。この反応バイアルをArでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Arでさらにフラッシュした。無水メタノール(1.2mL)を添加し、反応混合物を、マイクロ波の照射下に、60℃で30分間加熱した。水(0.6mL)を添加し、反応混合物をマイクロ波の照射下に、60℃で、さらに90分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、MeOHで希釈し、シリカに直接ドライロードした。フラッシュクロマトグラフィ(10g KP-sil;CH2Cl2中の0%-15%のMeOH)による精製で、4-((1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-3-ヨード-1-メチル-6-ニトロキノリン-2(1H)-オン(29mg、38%)を黄色の固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.92(d,J=2.6Hz,1H),8.40(dd,J=9.3,2.6Hz,1H),7.46(d,J=9.3Hz,1H),4.62(d,J=10.6Hz,1H),3.99-3.90(m,1H),3.86-3.76(m,5H),3.71(dd,J=11.2,5.9Hz,1H),1.37(d,J=6.6Hz,3H)。
マイクロ波バイアル(体積2.0~5.0mL)に、4-((1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-3-ヨード-1-メチル-6-ニトロキノリン-2(1H)-オン(ステップ2由来;29mg、0.07mmol)、1,10-フェナントロリン(6mg、0.03mmol)、ヨウ化銅(I)(3mg、0.02mmol)及び炭酸セシウム(46mg、0.14mmol)を仕込んだ。この反応バイアルを減圧下で30分間排気した。この反応バイアルをArでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Arでさらにフラッシュした。無水NMP(2.4mL)を添加した。反応混合物を120℃で、マイクロ波の照射下に1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。水(5mL)を添加し、水性混合物をCH2Cl2(3×15mL)で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、減圧中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(10g KP-sil;CH2Cl2中の0%-15%のMeOH)により精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、減圧中で濃縮し、SCX-2カラム(5g)に通し、MeOH(50mL)、続いて、2Nのメタノール性アンモニア(50mL)で溶出した。MeOH画分を集め、減圧中で濃縮した。不純な生成物をDMSO(0.8mL)で希釈し、逆相クロマトグラフィ(Biotage逆相12g C-18カラム;H2O中の10-100%のMeOH(0.1%のギ酸を含有)により精製して、2,6-ジメチル-9-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-5(6H)-オン(8mg、41%)を黄色の固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.45(d,J=2.2Hz,1H),8.32(dd,J=9.3,2.2Hz,1H),7.43(d,J=9.3Hz,1H),4.43(br s,1H),4.39(dd,J=10.5,2.7Hz,1H),3.82(dd,J=10.5,7.3Hz,1H),3.79(s,3H),3.76-3.72(m,1H),1.39(d,J=6.4Hz,3H)。
マイクロ波バイアル(体積0.5~2.0mL)に、2,6-ジメチル-9-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-5(6H)-オン(ステップ3由来;11mg、0.0392mmol)、Pd/C(10重量%、2mg)及びギ酸アンモニウム(13mg、0.20mmol)を仕込んだ。この反応バイアルをArでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Arでさらにフラッシュした。無水メタノール(0.4mL)を添加し、反応混合物を、80℃で90分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Celite(商標)を通してろ過し、固形分をMeOH(20mL)で洗浄した。ろ液を減圧中で濃縮し、MeOH中に再度溶解し、SCX-2(2g)カラムに通し、MeOH(30mL)、続いて、2Nのメタノール性アンモニア(30mL)で溶出した。メタノール性アンモニア画分を減圧中で濃縮して、表題の化合物(8mg、81%)をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製せずに用いた。LCMS(方法T2)RT 0.21 min;m/z 246.1253[M+H]+。
エチル4-クロロ-6-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(中間体F3;2.0g、6.74mmol)、(R)-3-アミノ-3-シクロプロピルプロパン-1-オール(中間体D1a;1.09g、9.44mmol)及びDIPEA(2.94mL、16.9mmol)のアセトニトリル(13.5mL)中の混合物を80℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、2Mの水酸化ナトリウム(16.9mL、33.7mmol)を添加し、反応混合物を、80℃で13時間撹拌した。追加の2Mの水酸化ナトリウム(16.9mL、33.7mmol)を添加し、80℃での撹拌をさらに16時間継続した。有機溶剤を減圧中で除去し、水性混合物を、2Mの水性HClを用いてpH4に酸性化した。次いで、水性懸濁液をEtOAc(10×200mL)で洗浄した。有機溶剤を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(25g KP-sil;EtOAc中の0%-20%のMeOH)により精製して、粗生成物を黄色の固体(1.7g)として得た。粗生成物を水中に懸濁させ、ろ過し、100mLの水でさらに洗浄し、空気中で一晩乾燥させて、(R)-4-((1-シクロプロピル-3-ヒドロキシプロピル)アミノ)-6-ニトロキノリン-2(1H)-オン(1.14g、56%)を黄色の固体として得た。LCMS(方法T2)RT 1.19 min;m/z 304.13[M+H]+。
トリフルオロ酢酸(1.44mL、18.74mmol)を、N-ブロモスクシンイミド(1.01g、5.67mmol)及び(R)-4-((1-シクロプロピル-3-ヒドロキシプロピル)アミノ)-6-ニトロキノリン-2(1H)-オン(ステップ1由来;1.14g、3.76mmol)の無水CH2Cl2(38mL)中の撹拌混合物に、0℃で添加した。反応混合物を、0℃で10分間撹拌した。反応混合物を、EtOAc(50mL)と水(75mL)との間に分割した。水性層をEtOAc(50mL)で2回抽出し、有機物を組み合わせ、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧中で濃縮して、(R)-3-ブロモ-4-((1-シクロプロピル-3-ヒドロキシプロピル)アミノ)-6-ニトロキノリン-2(1H)-オン(1.69g)を、0.5当量のスクシンイミド(NMRによる)を含有する濃い緑色の固体として得、これをさらに精製せずに用いた。LCMS(方法T2)RT 1.33 min;m/z 384.04[M+H]+。
マイクロ波バイアル(体積0.5~2.0mL)に、(R)-3-ブロモ-4-((1-シクロプロピル-3-ヒドロキシプロピル)アミノ)-6-ニトロキノリン-2(1H)-オン(100mg、0.26mmol)及びDMSO(1.0mL)を仕込み、排気し、アルゴンで充填し戻した。次いで、カリウムtert-ブトキシド(THF中に1M;0.47mL、0.47mmol)を添加し、反応混合物を、マイクロ波の照射下に、65℃に1時間加熱した。
(R)-2-シクロプロピル-10-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン(中間体A4)(46mg、0.15mmol)及び炭酸セシウム(74mg、0.23mmol)のDMF(1.4mL)中の懸濁液を、アルゴン雰囲気下に、室温で15分間撹拌した。これに、ブロモメチルシクロプロパン(29μL、0.30mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、水性混合物をEtOAc(4×10mL)で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(10g、KP-Sil、シクロヘキサン中の30%-80%のEtOAc)による精製で、(R)-4-((1-シクロプロピル-3-ヒドロキシプロピル)アミノ)-6-ニトロキノリン-2(1H)-オン(30mg、56%)を黄色の油として得た。1H NNMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.50(d,J=2.4Hz,1H),8.33(dd,J=9.3,2.4Hz,1H),7.55(d,J=9.4Hz,1H),4.49(ddd,J=12.0,8.8,5.3Hz,1H),4.38-4.32(m,1H),4.27(dd,J=6.9,4.5Hz,2H),3.09-2.99(m,1H),2.40(ddt,J=19.6,6.8,3.8Hz,1H),1.43(s,5H),1.23-1.11(m,2H),0.80-0.69(m,2H),0.64-0.48(m,4H),0.42-0.34(m,2H);LCMS(方法T2)RT 1.50 min;m/z 356[M+H]+。
(R)-4-((1-シクロプロピル-3-ヒドロキシプロピル)アミノ)-6-ニトロキノリン-2(1H)-オン(ステップ1由来;30mg、0.08mmol)のエタノール(8.0mL)中の懸濁液に、ギ酸アンモニウム(53mg、0.84mmol)及びPd/C(10重量%、9mg)を添加した。フラスコを窒素でフラッシュし、80℃に30分間加熱した。生成物をSCX-2(2g)カラムに直接ロードし、メタノールで洗浄した。生成物を2Mのメタノール性アンモニアで溶出し、減圧中で濃縮して、表題の化合物(12mg、42%)を茶色の固体として得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 7.43(d,J=9.0Hz,1H),7.14(d,J=2.4Hz,1H),7.04(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),4.38(ddd,J=11.8,7.5,5.4Hz,1H),4.21(dd,J=6.9,1.4Hz,2H),4.13(dt,J=11.8,5.9Hz,1H),2.86(td,J=9.6,3.6Hz,1H),2.31(dddd,J=13.6,7.5,5.9,3.6Hz,1H),2.08(ddt,J=13.8,9.6,5.6Hz,1H),1.32-1.17(m,2H),0.70-0.61(m,2H),0.52-0.45(m,4H),0.45-0.36(m,1H),0.36-0.31(m,1H);LCMS(方法T2)RT 1.09 min;m/z 326[M+H]+。
マイクロ波バイアル(体積2.0~5.0mL)に、(R)-3-アミノ-3-シクロプロピルプロパン-1-オール(中間体D1a;139mg、1.2mmol)、エチル4,6-ジクロロ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシレート(中間体F4;201mg、0.67mmol)、DIPEA(0.30mL、1.7mmol)及びMeCN(2.7mL)を仕込んだ。この反応バイアルをArでフラッシュし、キャップでシールした。反応混合物を、マイクロ波の照射下に、90℃で2時間加熱した。反応混合物をフラスコに移し、2Mの水酸化ナトリウム(2.0mL、4.0mmol)を添加した。反応混合物を95℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、得られた沈殿物をろ過し、水(10mL)で洗浄し、乾燥して、(R)-6-クロロ-4-((1-シクロプロピル-3-ヒドロキシプロピル)アミノ)-1-メチル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(136mg、66%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.75(d,J=2.3Hz,1H),8.62(d,J=2.3Hz,1H),6.77(d,J=8.3Hz,1H),5.54(s,1H),4.49(t,J=4.9Hz,1H),3.57-3.50(m,4H),3.50-3.44(m,1H),3.27-3.20(m,1H),1.89-1.82(m,1H),1.82-1.73(m,1H),1.08-1.00(m,1H),0.52-0.47(m,1H),0.41-0.36(m,1H),0.28-0.21(m,2H);LCMS(方法T2)RT 1.40 min;m/z 308.116[M+H]+
トリフルオロ酢酸(0.17mL、2.2mmol)を、N-ブロモスクシンイミド(117mg、0.66mmol)及び(R)-6-クロロ-4-((1-シクロプロピル-3-ヒドロキシプロピル)アミノ)-1-メチル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(ステップ1由来;135mg、0.44mmol)の無水CH2Cl2(3.0mL)中の撹拌混合物に、0℃で、Ar雰囲気下に添加した。反応混合物を、0℃で25分間撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2×10mL)で洗浄した。水性の洗浄液を組み合わせ、EtOAc(20mL)で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(10g KP-sil;CH2Cl2中の0%-10%のMeOH)による精製で、(R)-3-ブロモ-6-クロロ-4-((1-シクロプロピル-3-ヒドロキシプロピル)アミノ)-1-メチル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(137mg、81%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.72(d,J=2.4Hz,1H),8.69(d,J=2.4Hz,1H),5.57(d,J=10.4Hz,1H),4.62(dd,J=5.1,4.3Hz,1H),3.69-3.63(m,4H),3.63-3.57(m,1H),3.57-3.51(m,1H),1.98-1.91(m,1H),1.91-1.82(m,1H),1.08-1.00(m,1H),0.44-0.36(m,1H),0.31-0.24(m,1H),0.19-0.11(m,1H),-0.01--0.07(m,1H);LCMS(方法T2)RT 1.45 min;m/z 386.025[M+H]+
マイクロ波バイアル(体積2~5mL)に、(R)-3-ブロモ-6-クロロ-4-((1-シクロプロピル-3-ヒドロキシプロピル)アミノ)-1-メチル-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(ステップ2由来;137mg、0.35mmol)を仕込んだ。この反応バイアルをArでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Arでさらにフラッシュした。無水DMSO(4.71mL)を添加し、続いて、カリウムtert-ブトキシド(THF中に1M;0.64mL、0.64mmol)を添加した。反応混合物を、マイクロ波の照射下に60℃で80分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。水(20mL)を添加し、続いて、EtOAc(20mL)を添加した。層を分離し、水性層をEtOAc(2×20mL)でさらに抽出した。有機抽出物を組み合わせ、塩水(10mL)で洗浄し、減圧中で濃縮した。粗生成物をDMSO(1mL)中に溶解し、逆相クロマトグラフィ(Biotage逆相12g C-18カラム;H2O中の60-84%のMeOH(0.1%のギ酸を含有))により直接精製して、(R)-10-クロロ-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c][1,8]ナフチリジン-6(7H)-オン(41mg、38%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.69(d,J=2.4Hz,1H),8.55(d,J=2.4Hz,1H),6.22(d,J=3.6Hz,1H),4.27-4.15(m,2H),3.57(s,3H),2.93-2.86(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.22-1.14(m,1H),0.57-0.48(m,2H),0.38-0.33(m,1H),0.29-0.23(m,1H);LCMS(方法T2)RT 1.45 min;m/z 306.117[M+H]+
オーブン乾燥したマイクロ波バイアル(体積0.5~2.0mL)に、(R)-10-クロロ-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c][1,8]ナフチリジン-6(7H)-オン(ステップ3由来;32mg、0.10mmol)、ベンゾフェノンイミン(27mg、0.15mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(15mg、0.15mmol)、酢酸パラジウム(II)(2.3mg、0.010mmol)及びジョシホス(Josiphos)(5.7mg、0.010mmol)を仕込んだ。無水1,2-ジメトキシエタン(0.40mL)を添加し、バイアルをキャップでシールし、Arを反応混合物中に通気させた。反応混合物を加熱ブロック中において、70℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、3MのHCl(0.9mL)をイミン加水分解のために添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をSCX-2(2g)カラムに直接通し、水(10mL)、MeOH(20mL)及び2Nのメタノール性アンモニア(20mL)で溶出した。塩基性画分を減圧中で濃縮して、表題の化合物(30mg、99%、0.12mmol)を濃い黄色の固体として得、これをさらに精製せずに用いた。LCMS(方法T2)RT 1.10min;m/z 287.139[M+H]+。
出発材料:(R)-3-ブロモ-4-((1-シクロプロピル-3-ヒドロキシプロピル)アミノ)-1-メチル-6-ニトロキノリン-2(1H)-オンを、中間体A1dについて示されているステップ1~2を用いて調製した。
(R)-3-((3-ブロモ-1-メチル-6-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル)アミノ)-3-シクロプロピルプロピル4-メチルベンゼンスルホネート(ステップ1由来;60mg、0.11mmol)のDMF(1.1mL)中の溶液に、チオ酢酸カリウム(25mg、0.22mmol)、続いて、ヨウ化ナトリウム(1.6mg、0.01mmol)を添加した。溶液を50℃に加熱し、4時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水の添加により失活させた。混合物をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧中で濃縮した。残渣(DMSO(1mL)を含有する希釈)を、逆相フラッシュクロマトグラフィ(Biotage 12g SNAP Ultra C-18、H2O中の30-100%のMeOH(0.1%のギ酸を含有))を用いて精製して、(R)-S-(3-((3-ブロモ-1-メチル-6-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル)アミノ)-3-シクロプロピルプロピル)エタンチオエート(38mg、77%)を茶色の油として得た。LCMS(方法T2)RT 1.56min;m/z 456.04[M+H]+。
空気雰囲気化で0℃に冷却した(R)-S-(3-((3-ブロモ-1-メチル-6-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル)アミノ)-3-シクロプロピルプロピル)エタンチオエート(ステップ2由来;38mg、0.084mmol)のメタノール(0.84mL)中の懸濁液に、15%水性NaOH(0.50mL、0.084mmol)を添加した。一晩室温に温めながら、撹拌を継続した。混合物を減圧中で濃縮してメタノールを除去した。次いで、DMSO(1.5mL)及び数滴の水を添加した。溶液を、逆相フラッシュクロマトグラフィ(Biotage 12g SNAP Ultra C-18、H2O中の30-100%のMeOH(0.1%のギ酸を含有))を用いて精製して、(R)-2-シクロプロピル-7-メチル-10-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]チアゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン(17mg、61%)を黄色の油として得た。LCMS(方法T2)RT 1.45min;m/z 332.11[M+H]+。
(R)-2-シクロプロピル-7-メチル-10-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]チアゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン(ステップ3由来;17mg、0.051mmol)のエタノール(1.0mL)中の懸濁液に、ギ酸アンモニウム(32mg、0.51mmol)及びPd/C(10重量%、10)を添加した。バイアルをシールし、排気し、次いで、アルゴンを3回再充填した。次いで、バイアルを60℃に予熱したdrysyn blockに置き、1時間撹拌した。反応混合物をSCX-2(2g)カラムに直接通し、表題の化合物生成物をメタノール性アンモニアで溶出した。(R)-10-アミノ-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]チアーゼ-ピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン(6mg、39%)を黄色の固体として得た。LCMS(方法T2)RT 1.07min;m/z 302.13[M+H]+。
(R)-3-((3-ブロモ-1-メチル-6-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル)アミノ)-3-シクロプロピルプロピル4-メチルベンゼンスルホネート(ステップ1由来;176mg、0.32mmol)のDMF(3.2mL)中の溶液に、チオ酢酸カリウム(73mg、0.64mmol)、続いて、ヨウ化ナトリウム(5mg、0.032mmol)を添加した。溶液を50℃に加熱し、3時間撹拌した。一度室温に冷却し、15%水性水酸化ナトリウム(1.00mL、0.32mmol)をシリンジで添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水(5mL)を混合物に添加して沈殿物を形成し、これを減圧ろ過で集め、水でさらに洗浄し、減圧中で乾燥して、(R)-2-シクロプロピル-7-メチル-10-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]チアゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オンを得、これをさらに精製せずに用いた。LCMS(方法X2)RT 1.35min;m/z 354.09[M+H]+。
(R)-2-シクロプロピル-7-メチル-10-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]チアゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン(ステップ2由来;106mg、0.32mmol)のエタノール(3.2mL)中の懸濁液に、ギ酸アンモニウム(202mg、3.20mmol)及び10重量%のPd/C(34mg)を添加した。バイアルをシールし、排気し、次いで、アルゴンを3回再充填した。次いで、バイアルを60℃に予熱したdrysyn blockに置いた。1時間撹拌した後、追加のPd/C及びギ酸アンモニウム(上記と同量)を添加し、60℃でさらに2時間撹拌を継続した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、減圧中で濃縮した。残渣をエタノール(4mL)中にとり、錫(II)クロリド(243mg、1.28mmol)を添加した。混合物を、マイクロ波の照射下に、120℃で、合計で9時間30分加熱した。反応混合物を室温に冷却し、15%水性NaOH(2mL)を添加し、反応混合物を60℃で一晩撹拌した。一度冷却し、混合物を濃縮し、次いで、残渣をCH2Cl2中にとり、水で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(Biotage KP-Sil 25g;CH2Cl2中の0-10%のMeOH)により精製。生成物を含有する画分を組み合わせ、減圧中で濃縮し、逆相クロマトグラフィ(Biotage逆相12g C-18カラム;H2O中の10-100%のMeOH(0.1%のギ酸を含有))によりさらに精製して、表題の化合物(5mg、2ステップで5%)を黄色の油として得た。LCMS(方法T2)RT 1.31min;m/z 330.12[M+H]+。N.B.中間体A8a:(R)-10-アミノ-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ[1,4]チアーゼ-ピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン(13mg、2ステップで13%)もまたこの反応の最中に単離した。
3-クロロ過安息香酸(126mg、0.56mmol)を、0℃に冷却した、(R)-2-シクロプロピル-7-メチル-10-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]チアゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン(62mg、0.19mmol)のCH2Cl2(1.87mL)及びアセトニトリル(1.87mL)の混合物中の溶液に数回にわけて添加した。15分後、混合物を室温に温め、24時間撹拌した。混合物を、10%NaHCO3水溶液及び飽和水性Na2S2O3を添加することにより失活させた。次いで、混合物をEtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機抽出物を組み合わせ、10%水性Na2CO3、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧中で濃縮して、(R)-2-シクロプロピル-7-メチル-10-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]チアゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン5,5-ジオキシド(45mg、66%)を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに用いた。LCMS(方法T2)RT 1.20 min;m/z 364.0943[M+H]+。
(R)-2-シクロプロピル-7-メチル-10-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]チアゼピノ-[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン5,5-ジオキシド(ステップ4由来;20mg、0.055mmol)及び錫(II)クロリド(42mg、0.22mmol)のエタノール(0.67mL)及びトリフルオロエタノール(0.22mL)中の混合物を、70℃で1時間加熱した。反応混合物を1:1 1MのHCl:MeOH中にSCX-2カートリッジにロードし、MeOHでフラッシュし、次いで、MeOH中の2MのNH3で溶出して、表題の化合物(16mg、87%)を黄色のガラスとして得、これをさらに精製せずに用いた。LCMS(方法X2);RT 1.54 min;m/z 334.1224[M+H]+。
マイクロ波バイアル(体積2.0~5.0mL)に、(R)-2-シクロプロピル-10-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン(中間体A4;69mg、0.23mmol)及び炭酸セシウム(82mg、0.25mmol)を仕込んだ。この反応バイアルをArでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Arでさらにフラッシュした。DMF(1.5mL)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン(82μL、0.69mmol)を添加し、反応混合物を100℃で3時間加熱した。その後、追加の2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン(40μL、0.34mmol)を添加し、反応混合物を100℃でさらに2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(15mL)で希釈し、水(10mL)を添加した。層を分離し、水性混合物をEtOAc(2×15mL)で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(10g KP-sil;シクロヘキサン中の60%-100%のEtOAc(5CV)、続いて、EtOAc中の0%-3%のMeOH(10CV))による精製で、(R)-2-シクロプロピル-7-(2,2-ジメトキシエチル)-10-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン(42mg、47%)を濃い黄色の固体として得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.96(d,J=2.5Hz,1H),8.34(dd,J=9.5,2.5Hz,1H),7.84(d,J=9.5Hz,1H),4.69(t,J=5.3Hz,1H),4.54-4.45(m,2H),4.45-4.38(m,1H),4.33-4.26(m,1H),3.41(s,3H),3.40(s,3H),3.02(dt,J=9.1,3.9Hz,1H),2.41-2.33(m,1H),2.20-2.11(m,1H),1.34-1.28(m,1H),0.77-0.63(m,2H),0.48-0.43(m,1H),0.36-0.31(m,1H);LCMS(方法X2)RT 1.34 min;m/z 358.1378[M-MeOH+H]+
マイクロ波バイアル(体積2.0~5.0mL)に、(R)-2-シクロプロピル-7-(2,2-ジメトキシエチル)-10-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン(ステップ1由来;42mg、0.11mmol)及び10重量%のPd/C(5mg)を仕込んだ。この反応バイアルをArでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Arでさらにフラッシュした。エタノール(1mL)を添加した。反応混合物を、60℃、H2雰囲気下で、1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物をセライトを通してろ過し、固形分をEtOH(25mL)で洗浄した。ろ液を減圧中で濃縮して、(R)-10-アミノ-2-シクロプロピル-7-(2,2-ジメトキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン(38mg、99%)を黄色の固体として得、これをさらに精製することなく用いた。LCMS(方法X2)RT 0.89 min;m/z 328.1776[M-MeOH+H]+。
マイクロ波バイアル(体積0.5~2.0mL)に、(R)-10-アミノ-2-シクロプロピル-7-(2,2-ジメトキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン(ステップ2由来;36mg、0.10mmol)及び5-クロロ-2-((3S,5R)-4,4-ジフルオロ-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-4-(メチルスルホニル)ピリミジン(中間体J3;70mg、0.21mmol)を仕込んだ。トリフルオロエタノール(1mL)を添加し、続いて、トリフルオロ酢酸(8.4μL、0.11mmol)を添加した。反応混合物を通してArを通気してこの反応バイアルをArでフラッシュし、キャップでシールした。反応混合物を加熱ブロック中において、60℃で2時間30分加熱した。その後、キャップを除去し、追加の5-クロロ-2-((3S,5R)-4,4-ジフルオロ-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-4-(メチルスルホニル)ピリミジン(中間体J3;41mg、0.12mmol)及びトリフルオロ酢酸(8.4μL、0.11mmol)を添加した。バイアルを再度シールし、60℃で追加の16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、得られた沈殿物をろ過し、Et2Oで洗浄した。沈殿物を加水分解された中間体J3として確認をした。ろ液を、メタノールを用いてマイクロ波バイアル(体積0.5~2.0mL)に移した。トリフルオロ酢酸(0.3mL)及び水(0.5mL)を添加して、アセタールの脱保護を促進させた。この反応バイアルを再度キャップでシールし、加熱ブロック中において、60℃で、1時間、続いて、80℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧中で濃縮した。粗水性混合物をDMSO(0.8mL)で希釈し、逆相クロマトグラフィ(Biotage逆相12g C-18カラム;H2O中の10-30-100%のMeOH(0.1%のギ酸を含有))により直接精製して、表題の化合物(7mg、11%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS(方法X2)RT 1.62 min;m/z 605.2466[M+MeOH+H]+。
エチル4-クロロ-1-メチル-6-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(中間体F2;132mg、0.43mmol)、(S)-2-アミノプロパン-1-オール(64mg、0.85mmol)及びDIPEA(0.15mL、0.85mmol)のNMP(1.5mL)中の懸濁液を、マイクロ波の照射下に、160℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。キャップを除去し、次いで、塩化リチウム(108mg、2.55mmol)を添加した。この反応バイアルを再度キャップでシールし、混合物を、マイクロ波の照射下に、160℃で1時間さらに撹拌した。粗反応混合物を、分取HPLC(60:40~0:100 H2O:MeOHの15分間の勾配(共に0.1%ギ酸で変性されている);流量20mL・min-1)により直接精製して、(S)-2,7-ジメチル-10-ニトロ-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン(48mg、37%)を明るい茶色の固体として得た。1H NMR(500MHz,DMF-d7)δ 9.20(d,J=2.4Hz,1H),8.48(dd,J=9.4,2.4Hz,1H),8.20(br s,1H),7.72(d,J=9.4Hz,1H),4.72(dd,J=13.0,1.2Hz,1H),4.49(dd,J=13.0,5.1Hz,1H),4.20(q,J=6.4Hz,1H),3.66(s,3H),1.42(d,J=6.4Hz,3H)。
(S)-2,7-ジメチル-10-ニトロ-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン(ステップ1由来;48mg、0.16mmol)及びPd/C(10重量%、3mg)を、EtOH(4mL)中に、Ar雰囲気下で懸濁させた。混合物を排気し、H2を3回充填した。反応混合物をH2雰囲気下で16時間撹拌した。反応混合物をCelite(商標)を通してろ過し、固形分をMeOHで洗浄した。ろ液を減圧中で濃縮して、表題の化合物(40mg、92%)を黄色の油として得、これをさらに精製せずに用いた。LCMS(方法T2)RT 0.19 min;m/z 274.1[M+H]+。
エチル4-クロロ-1-メチル-6-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(中間体F2;325mg、1.05mmol)、tert-ブチル(2-アミノプロピル)カルバメート(200mg、1.15mmol)及びDIPEA(0.2mL、1.15mmol)をマイクロ波バイアル中において組み合わせ、THF(5.2mL)中に溶解した。次いで、反応混合物を100℃に16時間加熱した。過剰量のアミンを1mLのTHF中に添加し、続いて、DIPEA(50μL)を添加し、加熱を2時間継続した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAC(25mL)及び水(25mL)の間に分割した。水性層をEtOAc(25mL)でさらに抽出し、有機抽出物を組み合わせ、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧中で濃縮して、エチル4-((1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン-2-イル)アミノ)-1-メチル-6-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(606mg、129%)を黄色の固体として得、これをさらに精製することなく用いた。LCMS(方法T4);RT 2.87 min;m/z 449.2078[M+H]+。注記:LCMSは所望の生成物とアミン出発材料との混合物を示した。この混合物を100%の転換率と見なして次に用いた。
エチル4-((1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン-2-イル)アミノ)-1-メチル-6-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(ステップ1由来;50mg、0.11mmol)、Pd/C(10重量%;1.2mg)及びギ酸アンモニウム(70mg、1.11mmol)をマイクロ波バイアル中において組み合わせ、これをシールし、真空とアルゴン雰囲気を三回交互させることによりアルゴン雰囲気下に置いた。次いで、エタノール(0.64mL)を添加し、反応混合物を70℃に2時間加熱した。反応混合物をセライトでろ過し、溶剤を減圧中で除去した。粗生成物を、EtOAc(20mL)と水(20mL)との間に分割した。有機層を水(2×20mL)でさらに洗浄し、次いで、乾燥させ(MgSO4)、疎水性フリットでろ過した。溶剤を減圧中で除去して、エチル6-アミノ-4-((1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン-2-イル)アミノ)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(44mg、94%)を緑色の油として得、これをさらに精製せずに用いた。LCMS(方法T2);RT 1.23 min;m/z 419.2728[M+H]+。
エチル6-アミノ-4-((1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン-2-イル)アミノ)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(ステップ2由来;50mg、0.12mmol)、2,4-ジクロロニコチノニトリル(21mg、0.12mmol)及びDIPEA(62μL、0.36mmol)をマイクロ波バイアル中において組み合わせ、NMP(1mL)中に溶解した。反応混合物を110℃で、マイクロ波の照射下に90分間加熱し、続いて、加熱ブロック中において、110℃で、さらに8時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、トリフルオロ酢酸(183μL、2.39mmol)を添加し、反応混合物を、70℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、DIPEA(0.5mL)を添加した。反応混合物を、70℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(20mL)と水(20mL)との間に分割した。水性層をEtOAc(20mL)で1回抽出し、有機抽出物を組み合わせ、塩水で2回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧中で濃縮して、表題の化合物(62mg、94%)を茶色の油として得、これをさらに精製せずに用いた。LCMS(方法T4);RT 2.91 min;m/z 555.211[M+H]+。
4-クロロ-1-メチル-6-ニトロキノリン-2(1H)-オン(中間体F1;250mg、1.05mmol)及び3-アミノブタン-1-オール(280mg、3.14mmol)及びDIPEA(0.36mL、2.10mmol)のNMP(1.9mL)中の混合物を、160℃で20時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を組み合わせ、水及び塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(50g KP-sil;CH2Cl2中の0%-10%のMeOHによる精製で、4-((4-ヒドロキシブタン-2-イル)アミノ)-1-メチル-6-ニトロキノリン-2(1H)-オン(200mg、66%)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.48(d,J=2.5Hz,1H),8.36(dd,J=9.3,2.5Hz,1H),7.38(d,J=9.3Hz,1H),6.05(d,J=6.6Hz,1H),5.80(s,1H),4.10-3.97(m,1H),3.96-3.82(m,2H),3.68(s,3H),2.08-1.95(m,2H),1.89(dtd,J=14.8,6.3,3.5Hz,1H),1.35(d,J=6.4Hz,3H).LCMS(方法T2)RT 1.21 min,m/z 292.13[M+H]+。
トシルクロリド(61mg、0.32mmol)を、4-((4-ヒドロキシブタン-2-イル)アミノ)-1-メチル-6-ニトロキノリン-2(1H)-オン(ステップ1由来;100mg、0.34mmol)及びピリジン(3mL、37.2mmol)のCH2Cl2(3.43mL)中の撹拌溶液に、0℃で添加した。反応混合物を室温に温め、その温度で20時間撹拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、10%クエン酸溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(25g KP-sil;シクロヘキサン中の60%-80%のEtOAc)による精製で、3-((1-メチル-6-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル)アミノ)ブチル4-メチルベンゼンスルホネート(68mg、44%)を黄色の固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.43(d,J=2.4Hz,1H),8.39(dd,J=9.3,2.4Hz,1H),7.77(d,J=8.2Hz,2H),7.41(d,J=9.3Hz,1H),7.28(d,J=8.2Hz,2H),5.74(s,1H),4.77(d,J=7.8Hz,1H),4.22(t,J=5.9Hz,2H),3.77(app.hept,J=6.7Hz,1H),3.69(s,3H),2.38(s,3H),2.09-2.02(m,2H),1.32(d,J=6.5Hz,3H).LCMS(方法T2)RT 1.42 min,m/z 446.14[M+H]+。
3-[(1-メチル-6-ニトロ-2-オキソ-4-キノリル)アミノ]ブチル4-メチルベンゼン-スルホネート(ステップ2由来;34mg、0.076mmol)及びDIPEA(40μL、0.23mmol)のNMP(0.76mL)中の混合物を、マイクロ波の照射下に、160℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を組み合わせ、水及び塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(10g KP-sil;CH2Cl2中の0%-10%のMeOH)による精製で、2,6-ジメチル-9-ニトロ-2,3,4,6-テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン-5(1H)-オン(14mg、67%)をオレンジ色の固体として得た。LCMS(方法T2)RT 1.36 min,m/z 274.12[M+H]+。
0.5~2.0mLマイクロ波バイアル中の2,6-ジメチル-9-ニトロ-2,3,4,6-テトラヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン-5(1H)-オン(ステップ3由来;14mg、0.051mmol)のエタノール(1mL)及びNMP(0.2mL)中の溶液に、Pd/C(10重量%、2.7mg)、続いて、ギ酸アンモニウム(32mg、0.51mmol)を添加した。バイアルをキャップでシールし、排気し、次いで、Arで3回再充填した。反応混合物を加熱ブロック中において、60℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、SCX-2(2g)カラムに充填したCelite(商標)を通してろ過し、MeOH(20mL)、続いて、2Nのメタノール性アンモニア(20mL)で溶出した。メタノール性アンモニア画分を減圧中で濃縮して、表題の化合物(16mg、100%)を黄色の油として得た(いくらかの残存NMPが存在していた)。LCMS(方法T2)RT 0.62 min,m/z 244.1443[M+H]+。
DIPEA(0.76mL、4.36mmol)、続いて、T3P(EtOAc中に50重量%、1.17g、1.845mmol)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(214mg、2.20mmol)を、Boc-L-β-ホモアラニン(296mg、1.45mmol)のDMF中の溶液に、Ar雰囲気下で順次に添加した。反応混合物を室温で68時間撹拌した。水(20mL)を添加し、水性混合物を1時間撹拌し、次いで、EtOAc(3×5mL)で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(25g KP-sil;シクロヘキサン中の10%-80%のEtOAc)による精製で、tert-ブチル(S)-(4-(メトキシ(メチル)アミノ)-4-オキソブタン-2-イル)カルバメート(341mg、95%)を薄い黄色の油として得た。Rf=0.24(シクロヘキサン中に50%のEtOAc);1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 5.32(br s,1H),4.10-4.02(m,1H),3.69(s,3H),3.18(s,3H),2.71(dd,J=15.6,4.8Hz,1H),2.55(dd,J=15.6,4.4Hz,1H),1.44(s,9H),1.25(d,J=6.7Hz,3H)。
メチルマグネシウムブロミド(Et2O中に3M;0.46mL、1.38mmol)を、tert-ブチル(S)-(4-(メトキシ(メチル)アミノ)-4-オキソブタン-2-イル)カルバメート(ステップ1由来;341mg、1.38mmol)のTHF(4.5mL)中の撹拌溶液に、-15℃で、Ar雰囲気下に滴下した。この温度で15分間撹拌した後、追加のメチルマグネシウムブロミド(Et2O中に3M;0.57mL、1.71mmol)を反応混合物に-15℃で滴下した。次いで、反応混合物を室温に温め、その温度で2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和水性NH4Cl(10mL)を添加した。水性混合物をEtOAc(3×15mL)で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(10g KP-sil;シクロヘキサン中の0%-70%のEtOAc)による精製で、tert-ブチル(S)-(4-オキソペンタン-2-イル)カルバメート(149mg、54%)を白色の固体として得た。Rf=0.58(シクロヘキサン中の70%のEtOAc);1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.84(br s,1H),4.07-3.97(m,1H),2.70(dd,J=16.5,5.3Hz,1H),2.57(dd,J=16.5,6.3Hz,1H),2.16(s,3H),1.44(s,9H),1.20(d,J=6.7Hz,3H)。
水素化ホウ素ナトリウム(36mg、0.96mmol)を、tert-ブチル(S)-(4-オキソペンタン-2-イル)カルバメート(ステップ2由来;149mg、0.74mmol)の無水エタノール(5mL)中の撹拌溶液に、0℃で、Ar雰囲気下に数回にわけて添加した。反応混合物を0℃で5分間撹拌し、次いで、室温に温め、2時間撹拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム(40mg、1.06mmol)を添加し、反応混合物を室温でさらに20分間撹拌した。飽和水性NH4Cl(10mL)を添加した。水性混合物をEtOAc(3×15mL)で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、減圧中で濃縮した。粗反応混合物をシリカにドライロードし、フラッシュクロマトグラフィ(10g KP-sil;シクロヘキサン中の30%-80%のEtOAc)により精製して、tert-ブチル((2S,4S)-4-ヒドロキシペンタン-2-イル)カルバメート(82mg、55%)を白色の結晶性固体として得、続いて、tert-ブチル((2S,4R)-4-ヒドロキシペンタン-2-イル)カルバメート(68mg、45%)を白色の結晶性固体として得た。(2S,4S)-4-ヒドロキシペンタン-2-イル)カルバメート:Rf=0.66(シクロヘキサン中の70%のEtOAc);1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.51(br s,1H),3.92(br s,1H),3.86-3.75(m,1H),3.74-3.40(br s,1H),1.57-1.50(m,1H),1.46(s,9H),1.35-1.28(m,1H),1.19(d,J=6.0Hz,3H),1.18(d,J=6.4Hz,3H);tert-ブチル((2S,4R)-4-ヒドロキシペンタン-2-イル)カルバメート:Rf=0.51(シクロヘキサン中70% EtOAc)1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 3.96-3.88(m,1H),3.82-3.72(m,1H),1.63-1.57(m,1H),1.55-1.49(m,1H),1.45(s,9H),1.22(d,J=6.3Hz,3H),1.18(d,J=6.6Hz,3H)。
トリフルオロ酢酸(1mL、13mmol)を、tert-ブチル((2S,4S)-4-ヒドロキシペンタン-2-イル)カルバメート(ステップ3由来;82mg、0.40mmol)の無水CH2Cl2(4mL)中の溶液に、0℃で、Ar雰囲気下に滴下した。反応混合物を2時間かけて室温に温めた。反応混合物を減圧中で濃縮し、得られた残渣をCH2Cl2(10mL)で希釈し、減圧中で濃縮した。粗生成物をSCX-2カラム(2g)に通し、MeOH(20mL)、続いて、2Mのメタノール性アンモニア(30mL)で溶出した。アンモニア画分を集め、減圧中で濃縮して、表題の化合物(31mg、74%)を薄い黄色の油として得、これをさらに精製することなく用いた。LCMS(方法T4)RT 0.20 min;m/z 104.1080[M+H]+。
2,4-ジクロロキノリン(24.9g、126mmol)の1,4-ジオキサン(126mL)中の撹拌溶液に、濃HCl(83.8mL、1.01mol)を滴下した。反応混合物を18時間還流した。混合物を室温に冷却し、過剰量の氷水に注ぎ入れ、1時間撹拌した。沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥して、4-クロロキノリン-2(1H)-オン(19.2g、85%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS(方法T2)RT 1.25min;m/z 180.03[M+H]+。
4-クロロ-1H-キノリン-2-オン(ステップ1由来;17.8g、98.9mmol)の硫酸(52.7mL、989mmol)中の混合物を0℃に冷却した。硝酸(70%)(9.9mL、109mmol)を滴下した。溶液を0℃で1時間撹拌し、次いで、氷水に注ぎ入れた。形成した黄色の沈殿物をろ過し、水、メタノール、酢酸エチル及びジエチルエーテルで洗浄し、その後、減圧下に、120℃で、約10分間撹拌して、4-クロロ-6-ニトロキノリン-2(1H)-オン(21.5g、97%)を薄い黄色の固体として得た。LCMS(方法T2)RT 1.27min;m/z 225.01[M+H]+。
水素化ナトリウム(鉱油中に60%;2.6g、63.9mmol)を、4-クロロ-6-ニトロキノリン-2(1H)-オン(ステップ2由来;7.1g、31.7mmol)のDMF(60mL)中の撹拌溶液に、0℃で数回に分けて添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、その後、ヨードメタン(3mL、48.2mmol)を滴下した。反応混合物を室温で75分間撹拌した。水(80mL)を添加し、水性混合物を20分間撹拌した。得られた黄色の沈殿物をろ過し、水(2×100mL)、Et2O(2×50mL)で洗浄し、乾燥して、表題の化合物(6.1g、81%)を黄色の固体として得た。LCMS(方法T2)RT 1.30 min;m/z 239.02[M+H]+。
5-ニトロ-イサト酸無水物(25.1g、120.6mmol)のDMF(241mL)中の溶液に、室温で、水素化ナトリウム(鉱油中に60%;7.24g、180.9mmol)を添加した。室温に温めながら、溶液を15分間撹拌した。ヨードメタン(18.8mL、301.5mmol)を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎかけ、得られた沈殿物をろ過し、水(5リットル)で洗浄した。固体を集め、減圧下で一晩乾燥させて、1-メチル-6-ニトロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4(1H)-ジオン(19.7g、73%)をオレンジ色の粉末として得た。LCMS(方法T2)RT 1.35min、m/z 211.069[M+MeOH-CO2]+。
1-メチル-6-ニトロ-2H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4(1H)-ジオン(ステップ1由来;19.6g、88.2mmol)のDMF(177mL)中の溶液に、マロン酸ジエチル(40.4mL、264.7mmol)を添加した。溶液を0℃に冷却し、次いで、水素化ナトリウム(鉱油中に60%)(7.06g、176.46mmol)を4回に分けて、30分間かけて添加した。溶液を室温に温め、その温度で3時間撹拌した。注意しながら水を反応混合物に添加し、続いて、10%水性HClを混合物のpHが約pH5となるまで添加した。得られた沈殿物を焼結漏斗を通してろ過し、水(5リットル)で洗浄した。得られた固体を丸底フラスコに移し、減圧下で乾燥させて、エチル4-ヒドロキシ-1-メチル-6-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(24.2g、94%)を薄い黄色の固体として得た。LCMS(方法T2)RT 1.45 min;m/z 293.074[M+H]+。
オキシ塩化リン(250mL、2700mmol)を、エチル4-ヒドロキシ-1-メチル-6-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(24.1g、82.5mmol)の入ったフラスコに添加した。フラスコにsuba-seal及びアルゴン風船を取り付け、次いで、撹拌しながら、80℃に2.5時間加熱した。混合物を減圧中で濃縮した。残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(340g KP-sil;CH2Cl2中の0%-10%のMeOH)による精製で、表題の化合物(14.5g、57%)を濃いオレンジ色の固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.95(d,J=2.5Hz,1H),8.50(dd,J=9.3,2.5Hz,1H),7.53(d,J=9.3Hz,1H),4.48(q,J=7.1Hz,2H),3.78(s,3H),1.42(t,J=7.1Hz,3H);LCMS(方法T2)RT 1.42 min;m/z 311.043[M+H]+。
水素化ナトリウム(鉱油中に60重量%;1.93g、48.2mmol)を、マロン酸ジエチル(11.0mL、72.5mmol)及び5-ニトロ-イサト酸無水物(5.03g、24.2mmol)のDMF(80.0mL)中の溶液に、0℃で、Ar雰囲気下に、3回に分け、30分間かけて添加した。反応混合物を25℃に温め、3日間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水(150mL)を添加した。水性混合物を10%HClを用いてpH7に中和し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。得られた黄色の沈殿物をろ過し、水(200mL)で洗浄した。ろ液を10%HClを用いてさらにpH5に酸性化したところ、さらなる沈殿物が形成した。追加の黄色の沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥させて、エチル4-ヒドロキシ-6-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(6.29g、93%)を薄い黄色の固体として得た。LCMS(方法T2)RT 1.42 min;m/z 279.061[M+H]+。
オキシ塩化リン(50mL、534.8mmol)を、エチル4-ヒドロキシ-6-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(ステップ1由来;6.29g、22.6mmol)の入ったフラスコに添加した。フラスコに還流凝縮器、suba-seal及びアルゴン風船を取り付け、次いで、撹拌しながら、80℃に4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧中で濃縮した。粗反応混合物をEtOAc(100mL)中に溶解し、水(2×50mL)及び飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧中で濃縮して、エチル2,4-ジクロロ-6-ニトロキノリン-3-カルボキシレート(5.12g、72%)を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに用いた。LCMS(方法T2)RT 1.58 min;m/z 314.995[M+H]+.
エチル2,4-ジクロロ-6-ニトロキノリン-3-カルボキシレート(ステップ2由来;5.12g、16.3mmol)及び酢酸ナトリウム(1.48g、18.0mmol)の酢酸(30mL)中の混合物を120℃で8時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(100mL)を添加した。沈殿物をろ過し、水(200mL)で洗浄し、乾燥して、表題の化合物(4.02g、83%)を薄い黄色の固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 13.00(s,1H),8.67(d,J=2.5Hz,1H),8.50(dd,J=9.1,2.5Hz,1H),7.56(d,J=9.1Hz,1H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),1.32(t,J=7.1Hz,3H);LCMS(方法T2)RT 1.42 min;m/z 297.027[M+H]+。
マイクロ波バイアル(体積10~20mL)に、メチル5-クロロ-2-フルオロニコチネート(404mg、2.1mmol)を仕込んだ。この反応バイアルをArでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Arでさらにフラッシュした。無水THF(6mL)を添加し、続いて、メチルアミン(THF中に2M;5mL、10mmol)を添加した。反応混合物を、40℃で5時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(10g KP-sil;シクロヘキサン中の0%-30%のEtOAc)による精製で、メチル5-クロロ-2-(メチルアミノ)ニコチネート(378mg、88%)を白色の固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.25(d,J=2.7Hz,1H),8.07(d,J=2.7Hz,1H),7.87(br s,1H),3.88(s,3H),3.05(d,J=4.9Hz,3H);LCMS(方法T2)RT 1.40 min;m/z 201.052[M+H]+。
マイクロ波バイアル(体積2.0~5.0mL)に、メチル5-クロロ-2-(メチルアミノ)ニコチネート(ステップ1由来;378mg、1.9mmol)を仕込んだ。この反応バイアルをArでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Arでさらにフラッシュした。無水CH2Cl2(7mL)を添加し、続いて、エチル3-クロロ-3-オキソプロパノエート(0.37mL、2.9mmol)及びトリエチルアミン(0.53mL、3.8mmol)を添加した。反応混合物を加熱ブロック中において、60℃で2時間加熱した。追加のエチル3-クロロ-3-オキソ-プロパノエート(0.37mL、2.9mmol)及びトリエチルアミン(0.53mL、3.8mmol)を添加し、反応混合物を60℃でさらに1時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮した。水(20mL)、続いて、10%水性HCl(10mL)を添加した。水性混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(10g KP-sil;CH2Cl2中の0%-10%のMeOH)による精製で、エチル6-クロロ-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシレート(378mg、71%)を薄い黄色の固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.77(d,J=2.5Hz,1H),8.42(d,J=2.5Hz,1H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),3.58(s,3H),1.29(t,J=7.1Hz,3H);LCMS(方法T2)RT 1.53 min;m/z 283.057[M+H]+
オキシ塩化リン(4mL、42.8mmol)を、エチル6-クロロ-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシレート(ステップ2由来;378mg、1.3mmol)の入ったフラスコに添加した。フラッシュに、還流凝縮器、suba-seal及びアルゴン風船を取り付け、次いで、撹拌しながら、80℃に1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧中で濃縮した。粗反応混合物をEtOAc(20mL)中に溶解し、水(2×10mL)及び飽和NaHCO3水溶液(10mL)で洗浄した。水性の洗浄液を組み合わせ、EtOAc(20mL)で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧中で濃縮した。試行したフラッシュクロマトグラフィ(10g KP-sil;シクロヘキサン中の20-80%のEtOAc)による精製で、表題の化合物(207mg、51%)を黄色の固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.87(d,J=2.5Hz,1H),8.46(d,J=2.5Hz,1H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),3.67(s,3H),1.31(t,J=7.1Hz,3H);LCMS(方法T2)RT 1.48 min;m/z 302.020[M+H]+
2-クロロ-4,6-ジメトキシピリミジン(1.05g、6.0mmol)、(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン(0.78mL、6.3mmol)及びトリエチルアミン(0.84mL、6.0mmol)のNMP(12.0mL)中の混合物をバイアル中にシールし、次いで、マイクロ波の照射下に、140℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、N-クロロスクシンイミド(1.60g、12.0mmol)を添加し、混合物を60℃で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ入れたところ茶色の沈殿物が形成され、これを減圧ろ過で集めた。水性のろ液をEtOAcで抽出し、これまでに得られた固体と組み合わせた。混合物をシリカにロードし、フラッシュクロマトグラフィ(50g KP-sil;シクロヘキサン中の10-30%のEtOAc)により精製して、(2S,6R)-4-(5-クロロ-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)-2,6-ジメチルモルホリン(916mg、53%)を白色の固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.47-4.43(m,2H),3.95(s,6H),3.62(dqd,J=10.6,6.2,2.5Hz,2H),2.55(dd,J=13.3,10.6Hz,2H),1.25(d,J=6.2Hz,6H);LCMS(方法T2)RT 1.62 min;m/z 288.32[M+H]+。
(2S,6R)-4-(5-クロロ-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)-2,6-ジメチル-モルホリン(ステップ1由来;624mg、2.2mmol)及びHCl(32%水性溶液;10.0mL、2.2mmol)の混合物を60℃で一晩撹拌した。懸濁液を水で希釈し、ろ過した。沈殿物がろ液中に形成したため、もう一度フィルタパッドに通して、5-クロロ-2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリミジン-4,6-ジオール(475mg、84%)を白色の固体として得た。LCMS(方法T2)RT 0.76 min;m/z 260.0848[M+H]+。
オキシ塩化リン(2.0mL、21.4mmol)を5-クロロ-2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリミジン-4,6-ジオール(ステップ2由来;200mg、0.77mmol)に添加した。バイアルをシールし、90℃に2時間加熱した。固体が析出するまで、過剰量のPOCl3を減圧中で除去した。水を添加したところ白色の沈殿物が形成し、これを減圧ろ過で集め、水で洗浄し、乾燥して、表題の化合物(126mg、55%)を白色の固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.47-4.40(m,2H),3.64-3.56(m,2H),2.62(dd,J=13.3,10.7Hz,2H),1.25(d,J=6.2Hz,6H);LCMS(方法T2)RT 1.72 min;m/z 296.01[M+H]+。
2,4,5-トリクロロピリミジン(3.27mL、28.54mmol)を、THF(29mL)及び水(29mL)中に溶解し、0℃に冷却した。この混合物に、ナトリウムチオメトキシド(2.00g、28.54mmol)を添加し、反応混合物を室温に温め、4時間撹拌した。EtOAc(50mL)及び水(50mL)を添加し、層を分離した。水性層をさらに50mLのEtOAcで抽出し、有機層を組み合わせ、乾燥し、濃縮して清透な油を得たところ、これは急速に結晶化して、2,5-ジクロロ-4-メチルスルファニル-ピリミジン(5.5g、99%)が白色の固体として得られた。LCMS(方法X2);RT 1.35 min;m/z 194.9542[M+H]+
オーブンで乾燥させたマイクロ波バイアル(体積2.0~5.0mL)に、2,5-ジクロロ-4-(メチルチオ)ピリミジン(ステップ1由来;234mg、1.20mmol)、エンド-7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナンヒドロクロリド(238mg、1.32mmol)及びDIPEA(0.84mL、4.82mmol)を仕込んだ。イソプロパノール(3.4mL)を添加し、反応バイアルをキャップでシールし、反応混合物を加熱ブロック中において、120℃で24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(10g KP-sil;シクロヘキサン中の0%-70%のEtOAc)による精製で、(1R,5S,7s)-9-(5-クロロ-4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オール(221mg、61%)を無色の油として得た。これは、4℃で保管したところ、オフホワイトの固体に固化した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.97(s,1H),5.63(d,J=12.6Hz,1H),4.80-4.65(m,2H),4.00-3.92(m,3H),3.87-3.82(m,2H),2.48(s,3H),2.26-2.15(m,2H),1.89(d,J=15.0Hz,2H);LCMS(2 min);RT 1.49 min;m/z 284.0726[M-H2O+H]+
(1R,5S,7s)-9-(5-クロロ-4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]-ノナン-7-オール(ステップ2由来;68mg、0.22mmol)をCH2Cl2(1.1mL)及びMeCN(1.1mL)中に溶解した。3-クロロ過安息香酸(53mg、0.24mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。CH2Cl2(20mL)を添加し、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で抽出した。水性層をCH2Cl2(20mL)で抽出し、有機物を組み合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(10g KP-sil;CH2Cl2中の0%-10%のMeOH)による精製で、表題の化合物(48mg、67%)を白色の固体として得た。LCMS(方法X2);RT 0.98 min;m/z 300.0593[M-H2O+H]+。
rac-(1-ベンジル-4,4-ジフルオロピペリジン-3-イル)メタノール(400mg、1.66mmol)及び水酸化パラジウム(10mg、0.08mmol)のEtOH(3.3mL)中の混合物を、H2ガスの風船下に、室温で16時間撹拌した。(注記:LCMS及びNMR分析は、約3:1の生成物:出発材料の比を示した)。反応混合物を減圧中で濃縮して、287mgの材料を得た。マイクロ波バイアル(体積2.0~5.0mL)に、この粗混合物、2,5-ジクロロ-4-メチルスルファニル-ピリミジン(217mg、1.11mmol)及びDIPEA(0.58mL、3.34mmol)を仕込んだ。イソプロパノール(3.4mL)を添加し、反応バイアルをキャップでシールし、反応混合物を120℃で4時間加熱した。反応混合物を減圧中で濃縮し、粗生成物をシリカにロードし、順相クロマトグラフィ(Biotage 25g KP-sil;シクロヘキサン中の0%-50%のEtOAc)により精製して、rac-(1-(5-クロロ-4-(メチルスルホニル)ピリミジン-2-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-3-イル)メタノール(316mg、78%)を清透な油として得たところ、これは静置でゆっくりと結晶化した。LCMS(方法T2);RT 1.54 min;m/z 310.0594[M+H]+。
rac-(1-(5-クロロ-4-(メチルスルホニル)ピリミジン-2-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-3-イル)メタノール(ステップ2由来;256mg)を1:1イソプロパノール:CH2Cl2中に25mg/mLで溶解し、次いで、SFC(Lux C4(21.2mm×250mm、5μm)、10:90イソプロパノール:CO2;流量50mL・min-1)により精製した。早くに溶出された鏡像異性体は中間体K1aであると確認され、遅くに溶出された鏡像異性体は中間体K1bであると確認された。次いで、各々の組み合わせた画分を減圧下で濃縮し、その後、35℃及び5mbarの真空オーブン中に保管して、中間体K1a(101mg)及び中間体K1b(105mg)を無色のガムとして得た。
2Mの水酸化ナトリウム(6mL、12mmol)を、2,4,5-トリクロロピリミジン(1.29g、7.0mmol)のTHF(4mL)中の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮し、水性混合物を3MのHClで中和した。水性混合物をEt2O(2×10mL)、続いて、EtOAc(2×10mL)で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧中で濃縮して、2,5-ジクロロピリミジン-4-オール(923mg、80%)を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに用いた。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.26(s,1H);LCMS(方法T2)RT 0.19 min;m/z 164.9602[M+H]+
マイクロ波バイアル(体積10~20mL)に、2,5-ジクロロピリミジン-4-オール(ステップ1由来;502mg、3.0mmol)及びrac-4,4-ジフルオロ-3-メチルピペリジンヒドロクロリド(522mg、3.0mmol)を仕込んだ。この反応バイアルをArでフラッシュし、キャップでシールし、次いで、Arでさらにフラッシュした。エタノール(5mL)を添加し、続いて、DIPEA(1.4mL、8.0mmol)を添加した。反応混合物を加熱ブロック中において、80℃で10時間加熱した。反応混合物を減圧中で濃縮した。残渣をDMSO(1mL)中に溶解し、逆相クロマトグラフィ(Biotage逆相12g C-18カラム;H2O中の25-80%のMeOH(0.1%のギ酸を含有))により直接精製して、rac-5-クロロ-2-(4,4-ジフルオロ-3-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-オール(264mg、33%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 12.18(br s,1H),7.89(s,1H),4.49-4.41(m,1H),4.34-4.27(m,1H),3.37-3.30(m,1H),3.08(dd,J=13.8,10.9Hz,1H),2.26-2.17(m,1H),2.17-2.08(m,1H),2.02-1.89(m,1H),1.16(d,J=6.8Hz,3H);LCMS(方法T2)RT 1.21 min;m/z 264.0675[M+H]+
rac-5-クロロ-2-(4,4-ジフルオロ-3-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-オール(250mg)を、MeOH:CH2Cl2(4:1)(1%v/v NH3)中に25mg/mLで溶解し、次いで、SFC(Amy-C(20mm×250mm、5μm)、10:90MeOH:CO2(0.2%v/v NH3);流量50mL・min-1)により精製した。早くに溶出された鏡像異性体は中間体L1aであると確認され、遅くに溶出された鏡像異性体は中間体L1bであると確認された。中間体L1aの組み合わせた画分を減圧中で濃縮し、その後、35℃及び5mbarの真空オーブン中で保管して、中間体L1a(85mg)を白色の固体として得た。中間体L1bの組み合わせた画分を減圧中で濃縮し、再度精製し、上記のとおり単離して、中間体L1b(68mg)を白色の固体として得た。
(3R,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オン(100mg、0.46mmol)のメタノール(1.0mL)中の溶液に、5℃で、水素化ホウ素ナトリウム(21mg、0.55mmol)を2回に分けて添加した。反応物を室温に温め、16時間撹拌した。反応物を減圧中で濃縮し、残渣を水とEtOAcとの間に分割した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、減圧中で濃縮して、(3R,4r,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール及び(3R,4s,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール(98mg、97%)の1:1混合物を無色の油として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.36-7.31(m,8H),7.30-7.25(m,2H),3.60-3.56(m,1H),3.52(s,2H),3.49(s,2H),2.87-2.79(m,2H),2.72-2.66(m,1H),2.56-2.49(m,2H),1.98(t,J=11.4Hz,2H),1.94-1.83(m,2H),1.75-1.65(m,4H),0.97(d,J=6.1Hz,6H),0.94(d,J=6.8Hz,6H);OHは観察されず。
(3R,4r,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール及び(3R,4s,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール(ステップ1由来;50mg、0.23mmol)のCH2Cl2(2mL)中の溶液に、-78℃で、DAST(60μL、0.46mmol)を添加し、反応物を室温に温め、16時間撹拌した。反応混合物に、飽和NaHCO3水溶液を添加し、水性層をCH2Cl2で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧中で濃縮して、(3R,4r,5S)-1-ベンジル-4-フルオロ-3,5-ジメチルピペリジン(47mg、88%)を黄色の油として得た。1H NMR分析により、単一のジアステレオ異性体が単離されたことが示された。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.39-7.26(m,5H),3.64(dt,J=50.2,9.9Hz,1H),3.51(s,2H),2.86(dtd,J=11.2,4.5,3.8,2.0Hz,2H),2.04-1.91(m,2H),1.74(td,J=11.7,1.3Hz,2H),0.99(d,J=6.5Hz,6H)。
エタノール(4mL)中に(3R,4r,5S)-1-ベンジル-4-フルオロ-3,5-ジメチルピペリジン(ステップ2由来;47mg、0.21mmol)が入ったフラスコをアルゴンで5分間脱気した。Pd/C(10重量%;23mg)を添加し、懸濁液をアルゴンでさらに10分間脱気した。フラスコを排気し、水素で2回充填し戻し、その後、室温で、水素風船下に、5時間撹拌した。Pd/C(10重量%;23mg)のさらなるサンプルを添加し、フラスコを排気し、水素で2回充填し戻し、その後、室温で、水素風船下に、16時間撹拌した。反応物をセライトを通してろ過し(溶離液 メタノール)、ろ液を100mbarの圧力で濃縮した。3MのHClの1,4-ジオキサン(0.6mL)中の溶液をこの残渣に添加し、溶液を10分間撹拌し、その後、減圧下で濃縮して、表題の化合物(31mg、87%)を白色の固体として得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 3.98(dtd,J=48.8,10.0,1.6Hz,1H),3.42-3.30(m,2H),2.81(t,J=12.8Hz,2H),2.14-2.02(m,2H),1.11(d,J=6.6Hz,6H);LCMS(方法T4);RT 0.16 min;m/z 132[M+H]+。
メチルマグネシウムブロミド(Et2O中に3.0M溶液;0.72mL、2.16mmol)を、9-ベンジル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン(100mg、0.43mmol)のTHF(4.32mL)中の溶液に、室温で滴下した。次いで、溶液を60℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、追加のメチルマグネシウムブロミド(Et2O中に3.0M溶液;0.72mL、2.16mmol)及びTHF(5mL)を添加した。反応混合物を60℃でさらに3日間撹拌した。水を注意深くゆっくりと添加することにより混合物を失活させた。混合物をEtOAcで抽出し、有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、乾燥させ(MgSO4)、減圧中で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィ(Biotage 10g KP-Sil;シクロヘキサン中の20%-100%のEtOAcにより精製して、(1R,5S,7s)-9-ベンジル-7-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オール(77mg、72%)を茶色の油として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.40-7.33(m,2H),7.36-7.28(m,2H),7.29-7.22(m,1H),6.21(s,1H),3.97-3.93(m,2H),3.81-3.77(m,2H),3.76(s,2H),2.75-2.69(m,2H),2.18(dd,J=14.7,5.4Hz,2H),1.60(d,J=14.9Hz,2H),1.32(d,J=1.3Hz,3H)。単一のジアステレオ異性体が観察された。従って、エクソ面から付加されるメチルとした。NOESY NMRは、メチルと隣接するCH2プロトン(共に、アキシアル及びエクアトリアルプロトン)との間にクロスピークを示し、それ故、この結果はメチルトランス-からのアキシアルCH2プロトンでは不可能であるために、メチルは上面から付加されたことが示唆されている。
Pd/C(10重量%)(25.00mg、0.0235mmol)を(1R,5S,7s)-9-ベンジル-7-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オール(ステップ1由来;61mg、0.23mmol)のエタノール(2.3mL)中の溶液に添加し、次いで、水素雰囲気下に置き、30℃で一晩撹拌した。混合物をSCX-2カラムにおいてセライトパッドを通してろ過し、エタノールで洗浄した。次いで、生成物を2Mのメタノール性アンモニアで溶出した。溶剤を減圧中で濃縮して、表題の化合物(35mg、87%)を薄い茶色の固体として得た。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.02(br s,1H),5.83(s,1H),4.18(d,J=12.4Hz,2H),3.95(d,J=12.4Hz,2H),3.44-3.39(m,2H),2.37(dd,J=15.2,5.4Hz,2H),2.00(d,J=15.2Hz,2H),1.33(s,3H)。
HTRFアッセイ
黒色の384-ウェルProxiplate(Perkin Elmer)中の各15μL HTRF反応は、1nM Trx-6×His-BCL6(インハウス生成、アミノ-酸配列5~129をカバーするヒトBCL6 BTBドメイン)、300nM BCOR-AF633ペプチド(RSEIISTAPSSWVVPGP-Cys-AlexaFluor 633-アミド、Cambridge Research Biochemical)及び0.5nM 抗6×His-テルビウムクリプテート(CisBio Bioassays、仏国)を、アッセイ緩衝剤(25mMヘペスpH8、100mM NaCl、0.05% Tween20、0.5mM TCEP、0.05%ウシ血清アルブミン)中に含んでいた。ECHO550アコースティックディスペンサ(Labcyte Inc)を用いてDMSO中のテスト化合物又はDMSOのみをウェルに加えて、最終的に0.7% v/v DMSOの適切なテスト濃度とした。2時間の室温でのインキュベーションの後、プレートを、Envisionプレートリーダ(Perkin Elmer)において、337nmレーザ励起、第1の吸収フィルタAPC 665nm及び第2の吸収フィルタユーロピウム615nmで読み取った。各濃度での阻害割合は、適切に高(すべての試薬を含むDMSO)及び低(BCL6を含まないDMSO)対照にFRET比を正規化することにより算出した。化合物IC50は、GraphPad Prism 6.0又はDotmatics(Bishops Stortford,UK)ソフトウェアを用いて、正規化データをS字状の4パラメータロジスティック結合式にフィッティングさせることにより判定した。
細胞ナノ-バイオルミネセンス共鳴エネルギー移動(nanoBRET)アッセイ(Promega NanoBRET Nano-Glo Detection System、カタログ番号N1662)を用いて、BCL6-NCOR2(SMRT)コリプレッサタンパク質-タンパク質相互作用の阻害を検出した。全長BCL6をコードするDNA及びNCOR2をpFC32K.NanoLuc及びpFC14K.HaloTagベクター(Promega)に挿入して、C-末端タグ化融合タンパク質BCL6-nanoLuc及びNCOR2-HaloTagをそれぞれ生成した。HEK293T細胞(8×105)を6ウェルプレートの各ウェルに播種し、24時間後に、ドナーとしてのFugene 6(Promega cat.#E2691)試薬及びBCL6-nanoLucをコードする2.2μgの全DNAプラスミドと、受容体としてのNCOR2-HaloTagとを、1:25のドナー:受容体DNA比で同時形質移入した。形質移入から20時間後に、細胞を集め、PBSで洗浄し、フェノールレッドフリーOptiMEM+4% FBS(Life Technology)を含有する媒体中に交換した。細胞密度を5×105細胞/mlに調節し、DMSO中のテスト化合物又はDMSOのみを含有する384-ウェルNUNC白色アッセイプレート(ThermoScientific NUNC cat.#10080681)の各ウェルに20μLを播種して、0.5%v/v DMSO中に0~100μMの最終濃度+0.5μg/ml NanoBRET 618蛍光リガンドとした。細胞を37℃/5% CO2で6時間インキュベートし、次いで、NanoBRETフリマジン(furimazine)基質(Promega)を加えて、10μMの最終濃度とした。遠心分離に短時間供した後、LUM/D600 Dualミラー、Lum 450/40nmバンドパス及びD605nmロングパスフィルタを備えるEnvision(Perkin Elmer)プレートリーダを用いて、0.1秒の読み取りでプレートを読み取ってBRET比を判定した。各テスト濃度での阻害割合を、適切な高及び低対照にBRET比を正規化することにより算出した。化合物IC50を、Graphpad Prism 6.0又はDotmaticsソフトウェアを用いて、正規化データをS字状の4パラメータロジスティック適合式にフィッティングさせることにより判定した。
DC50値(内因性のBCL6タンパク質の50%が分解される化合物濃度)を、InCell2200ハイコンテンツイメージングシステム(GE Healthcare)を用い、免疫蛍光に基づくアッセイでSUDHL-4細胞(American Type Culture Collection)において判定した。簡潔には、RPMI 1640~10% FBS(Sigma-Aldrich又はPAN Biotech UK Ltd)において培養したリンパ腫懸濁液細胞40μLを、フィブロネクチン(SigmaカタログF1141)でコーティングした384ウェルCell Carrier Ultraプレート(Perkin Elmerカタログ6057300)に1.2 104細胞/ウェルで播種した。37℃/CO2インキュベータで20時間細胞培養した後、化合物を、ECHO550アコースティックディスペンサ(Labcyte,Inc.)を用いて、0.67%の最終DMSO濃度で、8点濃度反応(5nM~10μMの範囲)として細胞培養プレートに分取した。化合物と共に37℃/CO2インキュベータで2時間、細胞をインキュベートし、続いて、4.5%ホルムアルデヒド(37%ホルムアルデヒド溶液、SigmaカタログF8775)中において、室温で、15分間固定化した。固定化の後、細胞を、Power Washer 384(Tecan Group Ltd)を用いて、1×TBS(トリス緩衝剤生理食塩水)中において洗浄した。ブロッキング及び細胞易透化を、1時間、室温で、1×TBS、5%BSA、1%Triton X100中で固定化した細胞をインキュベートすることにより行い、続いて、PW384プレートワッシャーで3回洗浄した。一次及び二次抗体を、1×TBS、1% BSA、0.2% Triton X100中において調製した。BCL6の発現を、細胞を、1時間30分、BCL6ウサギポリクローナル抗体(Sigma Catalogue HPA004899)と共に1:250、0.8μg/mlで、続いて、1時間、ニワトリ抗ウサギAlexa 488接合抗体(Life Technology)中において1:500でインキュベートすることにより検出した。各抗体中におけるインキュベーションの後、細胞を、PW384プレートワッシャーを用いて、1×TBS-0.05% tween中で4回洗浄した。最後に、細胞を、核染色用RedDot2染料(Biotium)と共に、1×TBS中における0.5×ストック濃度で60分間インキュベートした。化合物の不在下又は存在下におけるBCL6の発現を20倍対物レンズを備えるInCell2200で検出し、InCell Analyser 3.7.2ワークステーション(GE Healthcare)で定量化した。各濃度での%反応を、化合物の存在下におけるBCL6発現を、適切な高(DMSO)及び低(DMSO+7μMの対照化合物(5-((5-クロロ-2-((3R,5S)-4,4-ジフルオロ-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン))対照に正規化してすることにより算出した。化合物DC50値を、GraphPad Prism 6.0又はDotmatics(Bishops Stortford,UK)ソフトウェアを用いて、正規化データをS字状の4パラメータロジスティック結合式にフィッティングさせることにより判定した。
Claims (29)
- 以下に示す式(I)の化合物:
X1は、N又はCRaから選択され、ここで、Raは、水素、(1~2C)アルキル、ハロゲン、(1~2C)アルコキシ、(1~2C)ハロアルキル、(1~2C)ハロアルコキシ、シアノ又はNRbRcから選択され、ここで、Rb及びRcは、各々、水素又は(1~2C)アルキルから独立して選択され;
X2は、N、CH、CF、CCl又はC-CH3から選択され;
R1は、水素又は下記式の基:
-L-Y-Z
(式中:
Lは不在であるか、又は、(1~3C)アルキレンであり;
Yは不在であるか、又は、O、C(O)、C(O)O若しくはC(O)N(Re)であり、ここで、Reは水素又は(1~4C)アルキルから選択され;並びに
Zは、水素、(1~6C)アルキル、アリール、(3~6C)シクロアルキル、(3~6C)シクロアルケニル、5若しくは6員ヘテロアリール又は4~7員ヘテロシクリルであり;ここで、Zは、任意選択により、オキソ、(1~2C)アルキル、ハロ、(1~2C)ハロアルキル、(1~2C)ハロアルコキシ、(1~2C)アミノアルキル、シアノ、NRgRh又はORgから独立して選択される1つ以上の置換基によってさらに置換されており;ここで、Rg及びRhは、各々、水素又は(1~4C)アルキルから独立して選択される)
から選択され;
R2は、以下に示す式Aの基:
Xaは、N、CH又はCFから選択され;
XbはN又はCRx1から選択され、ここで、Rx1は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、(1~2C)アルキル、(1~2C)アルコキシ、シアノ、アセチルエニル、CH2F、CF2H又はCF3から選択され;
R6は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、(1~2C)アルキル、(1~2C)アルコキシ、シアノ、アセチルエニル、CH2F、CF2H又はCF3から選択され;
R7は、水素、ハロ、(1~4C)アルキル、(1~4C)アルコキシ、(1~4C)ハロアルキル、(1~4C)ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、(2~4C)アルケニル、(2~4C)アルキニル、又は、下記式の基:
-Y3-Z3
(式中:
Y3は、不在であるか、又は、O、S、SO、SO2、N(Rj)(CRjRk)q1(ここで、q1は、0、1又は2である)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rj)、N(Rj)C(O)、N(Rj)C(O)N(Rk)、N(Rj)C(O)O、OC(O)N(Rj)、S(O)2N(Rj)若しくはN(Rj)SO2であり、ここで、Rj及びRkは各々、水素又は(1~4C)アルキルから独立して選択され;並びに
Z3は、水素、(1~6C)アルキル、アリール、(3~6C)シクロアルキル、(2~4C)アルケニル、(2~4C)アルキニル、(3~6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又は4~12員ヘテロシクリルであり;ここで、Z3は、任意選択により、(1~4C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル、ハロ、オキソ、(1~4C)ハロアルキル、(1~4C)ハロアルコキシ、(1~4C)アルコキシアルキル、シアノ、CO2H、SO2NH2、C(O)NRlRm、NRlRm、ORl又はSRlから独立して選択される1つ以上の置換基によってさらに置換され、ここで、Rl及びRmは、各々、水素、(1~4C)アルキル若しくは(3~6C)シクロアルキルから独立して選択されるか;又は、Z3は、任意選択により、下記式の基:
-LZ-WZ
(式中:
LZは、任意選択により、(1~2C)アルキル又はオキソから選択される1つ以上の置換基により置換されている(1~5C)アルキレンであり;並びに
WZは、ハロ、(1~4C)ハロアルキル、(1~4C)ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、(1~4C)アルコキシ、C(O)Rxa、COORxa、C(O)NRxaRxb又はNRxaRxbであり、ここで、Rxa及びRxbは各々、水素又は(1~4C)アルキルから独立して選択される)
によりさらに置換される)
から選択される)
から選択され;
R30は(1~4C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル、(1~4C)ハロアルキル又はシアノから選択され、ここで、各(1~4C)アルキル及び/又は(3~6C)シクロアルキル置換基は、任意選択により、(1~4C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル、ヒドロキシ、(1~2C)アルコキシ、NRuRv、(1~2C)アミノアルキル又はハロから選択される1つ以上の置換基によりさらに置換され、ここで、Ru及びRvは、水素又は(1~2C)アルキルから独立して選択され;
R31は、水素、(1~4C)アルキル、シアノ、(1~4C)ハロアルキル、又は、下記式の基:
Y5-L5-Z5
(式中:
Y5は不在であるか、又は、C(O)O若しくはC(O)N(Rw)から選択され、ここで、Rwは水素又は(1~2C)アルキルから選択され;
L5は不在であるか、又は、(1~2C)アルキレンであり;並びに
Z5は、水素、(1~6C)アルキル、アリール、(3~6C)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール又は4~6員ヘテロシクリルであり;ここで、Z5は、任意選択により、(1~2C)アルキル、ハロ、(1~2C)ハロアルキル、(1~2C)ハロアルコキシ、(1~2C)アルコキシ、NH2、シアノ、ニトロ又はヒドロキシから選択される1つ以上の置換基により置換されている)
から選択されるか;又は
R30及びR31は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、4~6員炭素環又は複素環を形成するように結合されており;並びに
環Aは、6又は7員複素環であり、これは、前記置換基R30並びにR31に加えて、任意選択により、オキソ、(1~2C)アルキル、シクロプロピル、スピロ-シクロプロピル、ハロ、(1~2C)ハロアルキル、(1~2C)ハロアルコキシ、(1~2C)アルコキシ、NH2、シアノ又はヒドロキシから選択される1つ以上の置換基によりさらに置換されている)
又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。 - X2はCHである、請求項1に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
- X1は、N又はCHから選択される、請求項1又は2に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
- X1はCHである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
- R2は、以下に示す式Aの基:
Xaは、N、CH又はCFから選択され;
XbはN又はCRx1から選択され、ここで、Rx1は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、(1~2C)アルキル、(1~2C)アルコキシ、シアノ、アセチルエニル、CH2F、CF2H又はCF3から選択され;
R6は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、(1~2C)アルキル、シアノ、アセチルエニル、CH2F、CF2H又はCF3から選択され;
R7は、水素、ハロ、(1~2C)アルキル、(1~2C)アルコキシ、(1~2C)ハロアルキル、(1~2C)ハロアルコキシ、シアノ、又は、下記式の基:
-Y3-Z3
(式中:
Y3は、不在であるか、又は、O、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rj)若しくはN(Rj)C(O)(ここで、Rjは水素又は(1~4C)アルキルから選択される)であり;及び
Z3は、水素、(1~6C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール又は4~12員ヘテロシクリルであり;ここで、Z3は、任意選択により、(1~4C)アルキル、ハロ、オキソ、(1~4C)ハロアルキル、(1~4C)ハロアルコキシ、(1~4C)アルコキシアルキル、シアノ、C(O)NRlRm、NRlRm又はORlから独立して選択される1つ以上の置換基によってさらに置換され、ここで、Rl及びRmは、各々、水素、(1~4C)アルキル又は(3~6C)シクロアルキルから独立して選択される)
から選択される)
である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。 - 以下に示す構造式Ic:
を有する、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。 - Xbは、CH、CCl、CF、CBr又はCCH3から選択される、請求項6に記載の化合物。
- R6は、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル又はシアノから選択される、請求項6又は7に記載の化合物。
- R7は、水素、ハロ、(1~2C)アルキル、(1~2C)アルコキシ、(1~2C)ハロアルキル、(1~2C)ハロアルコキシ、シアノ、又は、下記式の基:
-Y3-Z3
(式中:
Y3は、不在であるか、又は、O、C(O)、C(O)O若しくはC(O)N(Rj)であり、ここで、Rjは水素又は(1~4C)アルキルから選択され;及び
Z3は、水素、(1~6C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール又は4~11員ヘテロシクリルであり;ここで、Z3は、任意選択により、(1~4C)アルキル、ハロ、オキソ、(1~4C)ハロアルキル、(1~4C)ハロアルコキシ、(1~4C)アルコキシアルキル、シアノ、C(O)NRlRm、NRlRm又はORlから独立して選択される1つ以上の置換基によってさらに置換され、ここで、Rl及びRmは、各々、水素、(1~4C)アルキル又は(3~6C)シクロアルキルから独立して選択される)
から選択される、請求項6~8のいずれか一項に記載の化合物。 - R1は、水素、又は、下記式の基:
-L-Z
(式中:
Lは不在であるか、又は、(1~3C)アルキレンであり;並びに
Zは、(1~6C)アルキル、アリール、(3~6C)シクロアルキル、(3~6C)シクロアルケニル、5若しくは6員ヘテロアリール又は5若しくは6員ヘテロシクリルであり;ここで、Zは、任意選択により、オキソ、(1~2C)アルキル、ハロ、(1~2C)ハロアルキル、(1~2C)ハロアルコキシ、(1~2C)アミノアルキル、シアノ、NRgRh又はORgから独立して選択される1つ以上の置換基によってさらに置換され;ここで、Rg及びRhは、各々、水素又は(1~2C)アルキルから独立して選択される)
から選択される、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。 - R1は、水素、(1~6C)アルキル、又は、下記式の基:
-L-Z
(式中:
Lは(1~2C)アルキレンであり;並びに
Zは、(3~6C)シクロアルキル又は4~7員ヘテロシクリルであり;ここで、Zは、任意選択により、オキソ、(1~2C)アルキル、ハロ、(1~2C)ハロアルキル、(1~2C)ハロアルコキシ、(1~2C)アミノアルキル、シアノ、NRgRh又はORgから独立して選択される1つ以上の置換基によってさらに置換され;ここで、Rg及びRhは、各々、水素又はメチルから独立して選択される)
から選択される、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。 - R30は、(1~4C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル、(1~4C)ハロアルキル又はシアノから選択され、ここで、各(1~4C)アルキル及び/又は(3~6C)シクロアルキル置換基は、任意選択により、(1~4C)アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシ、(1~2C)アルコキシ又はハロから選択される1つ以上の置換基によりさらに置換される、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
- R31は、水素、(1~4C)アルキル、シアノ、(1~4C)ハロアルキル、又は、下記式の基:
Y5-L5-Z5
(式中:
Y5は、不在であるか、又は、C(O)N(Rw)(ここで、Rwは水素又はメチルから選択される)であり;
L5は不在であるか、又は、(1~2C)アルキレンであり;並びに
Z5は、水素、(1~6C)アルキル、シクロプロピル又は5若しくは6員ヘテロアリールであり;ここで、Z5は、任意選択により、(1~2C)アルキル、ハロ、(1~2C)ハロアルキル、(1~2C)ハロアルコキシ、(1~2C)アルコキシ、NH2、シアノ、ニトロ又はヒドロキシから選択される1つ以上の置換基により置換されている)
から選択される、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。 - 環Aは7員複素環であり、これは、前記置換基R30及びR31に加えて、任意選択により、オキソ、(1~2C)アルキル、シクロプロピル、スピロ-シクロプロピル、ハロ、(1~2C)ハロアルキル、(1~2C)ハロアルコキシ、(1~2C)アルコキシ、NH2、シアノ又はヒドロキシから選択される1つ以上の置換基によりさらに置換されている、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
- 環Aは7員複素環であり、これは、前記置換基R30及びR31に加えて、任意選択により、オキソ、(1~2C)アルキル、シクロプロピル、フルオロ、(1~2C)フルオロアルキル、(1~2C)アルコキシ又はシアノから選択される1つ以上の置換基によりさらに置換されている、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
- 以下に示す構造式Id:
X1は、N又はCRaから選択され、ここで、Raは、水素、(1~2C)アルキル、ハロゲン、(1~2C)アルコキシ、(1~2C)ハロアルキル、(1~2C)ハロアルコキシ、シアノ又はNRbRcから選択され、ここで、Rb及びRcは、各々、水素又は(1~2C)アルキルから独立して選択され;
X2は、N、CH、CF、CCl又はC-CH3から選択され;
R1は、水素又は下記式の基:
-L-Y-Z
(式中:
Lは不在であるか、又は、(1~3C)アルキレンであり;
Yは不在であるか、又は、O、C(O)、C(O)O若しくはC(O)N(Re)であり、ここで、Reは水素又は(1~4C)アルキルから選択され;並びに
Zは、水素、(1~6C)アルキル、アリール、(3~6C)シクロアルキル、(3~6C)シクロアルケニル、5若しくは6員ヘテロアリール又は4~7員ヘテロシクリルであり;ここで、Zは、任意選択により、オキソ、(1~2C)アルキル、ハロ、(1~2C)ハロアルキル、(1~2C)ハロアルコキシ、(1~2C)アミノアルキル、シアノ、NRgRh又はORgから独立して選択される1つ以上の置換基によってさらに置換されており;ここで、Rg及びRhは、各々、水素又は(1~4C)アルキルから独立して選択される)
から選択され;
R2は、以下に示す式Aの基:
Xaは、N、CH又はCFから選択され;
XbはN又はCRx1から選択され、ここで、Rx1は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、(1~2C)アルキル、(1~2C)アルコキシ、シアノ、アセチルエニル、CH2F、CF2H又はCF3から選択され;
R6は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、(1~2C)アルキル、(1~2C)アルコキシ、シアノ、アセチルエニル、CH2F、CF2H又はCF3から選択され;
R7は、水素、ハロ、(1~4C)アルキル、(1~4C)アルコキシ、(1~4C)ハロアルキル、(1~4C)ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、(2~4C)アルケニル、(2~4C)アルキニル、又は、下記式の基:
-Y3-Z3
(式中:
Y3は、不在であるか、又は、O、S、SO、SO2、N(Rj)(CRjRk)q1(ここで、q1は、0、1又は2である)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rj)、N(Rj)C(O)、N(Rj)C(O)N(Rk)、N(Rj)C(O)O、OC(O)N(Rj)、S(O)2N(Rj)若しくはN(Rj)SO2であり、ここで、Rj及びRkは各々、水素又は(1~4C)アルキルから独立して選択され;並びに
Z3は、水素、(1~6C)アルキル、アリール、(3~6C)シクロアルキル、(2~4C)アルケニル、(2~4C)アルキニル、(3~6C)シクロアルケニル、ヘテロアリール又は4~12員ヘテロシクリルであり;ここで、Z3は、任意選択により、(1~4C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル、ハロ、オキソ、(1~4C)ハロアルキル、(1~4C)ハロアルコキシ、(1~4C)アルコキシアルキル、シアノ、CO2H、SO2NH2、C(O)NRlRm、NRlRm、ORl又はSRlから独立して選択される1つ以上の置換基によってさらに置換され、ここで、Rl及びRmは、各々、水素、(1~4C)アルキル若しくは(3~6C)シクロアルキルから独立して選択されるか;又は、Z3は、任意選択により、下記式の基:
-LZ-WZ
(式中:
LZは、任意選択により、(1~2C)アルキル又はオキソから選択される1つ以上の置換基により置換されている(1~5C)アルキレンであり;並びに
WZは、ハロ、(1~4C)ハロアルキル、(1~4C)ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、(1~4C)アルコキシ、C(O)Rxa、COORxa、C(O)NRxaRxb又はNRxaRxbであり、ここで、Rxa及びRxbは各々、水素又は(1~4C)アルキルから独立して選択される)
によりさらに置換される)
から選択される)
から選択され;
R30は(1~4C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル、(1~4C)ハロアルキル又はシアノから選択され、ここで、各(1~4C)アルキル及び/又は(3~6C)シクロアルキル置換基は、任意選択により、(1~4C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル、ヒドロキシ、(1~2C)アルコキシ、NRuRv、(1~2C)アミノアルキル又はハロから選択される1つ以上の置換基によりさらに置換され、ここで、Ru及びRvは、水素又は(1~2C)アルキルから独立して選択され;
R31は、水素、(1~4C)アルキル、シアノ、(1~4C)ハロアルキル、又は、下記式の基:
Y5-L5-Z5
(式中:
Y5は不在であるか、又は、C(O)O若しくはC(O)N(Rw)から選択され、ここで、Rwは水素又は(1~2C)アルキルから選択され;
L5は不在であるか、又は、(1~2C)アルキレンであり;並びに
Z5は、水素、(1~6C)アルキル、アリール、(3~6C)シクロアルキル、5若しくは6員ヘテロアリール又は4~6員ヘテロシクリルであり;ここで、Z5は、任意選択により、(1~2C)アルキル、ハロ、(1~2C)ハロアルキル、(1~2C)ハロアルコキシ、(1~2C)アルコキシ、NH2、シアノ、ニトロ又はヒドロキシから選択される1つ以上の置換基により置換されている)
から選択されるか;又は
R30及びR31は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、4~6員炭素環又は複素環を形成するように結合されており、
X3は、CH2、O、S、SO2又はNHであり;並びに
R40、R41、R50及びR51は、水素、(1~2C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル、ハロ、(1~2C)ハロアルキル、(1~2C)ハロアルコキシ、(1~2C)アルコキシ、(1~4C)アルコキシアルキル、(1~2C)アミノアルキル、NH2、シアノ、ニトロ、OH、C(O)ORz1、C(O)N(Rz2)Rz1、NRz2C(O)Rz1から独立して選択され、ここで、Rz1及びRz2は、各々、水素又は(1~2C)アルキルから独立して選択され;又は
R40及びR41、並びに/又は、R50及びR51は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~6員炭素環又は複素環を形成するように結合されている)
を有する、化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。 - R1はメチルである、請求項16に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
- R30はシクロプロピルである、請求項16~17に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
- X3はOである、請求項16~18のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
- R50及びR51は水素である、請求項16~19のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
- R40及びR41はフルオロである、請求項16~20のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
- 以下の:
(S)-2-クロロ-4-((2,7-ジメチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
(R)-2-クロロ-4-((2,7-ジメチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-((2-エチル-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
(R)-2-クロロ-4-((2-シクロプロピル-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
(S)-2-クロロ-4-((2-シクロプロピル-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-((2,2,7-トリメチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-((2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-((2,3,3,7-テトラメチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-((2’,7’-ジメチル-6’-オキソ-1’,2’,6’,7’-テトラヒドロ-4’H-スピロ[シクロプロパン-1,3’-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン]-10’-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-(((2S,4S)-2,4,7-トリメチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-((2,6-ジメチル-5-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-9-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-((2-エチル-6-メチル-5-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-9-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-((2-シクロプロピル-6-メチル-5-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-9-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-((2-シクロブチル-6-メチル-5-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]オキサジノ[2,3-c]キノリン-9-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-((7’-メチル-6’-オキソ-3’,4,4’,5,6’,7’-ヘキサヒドロ-1’H,2H-スピロ[フラン-3,2’-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン]-10’-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-((2-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-((2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
(R)-2-シクロプロピル-10-((5,6-ジクロロ-2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-2-クロロ-4-((2-シクロプロピル-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]チアゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
(S)-6-クロロ-5-シアノ-4-((2,7-ジメチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ピコリン酸;
(R)-6-クロロ-5-シアノ-4-((2-シクロプロピル-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ピコリン酸;
(S)-6-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-クロロ-4-((2,7-ジメチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
(R)-2-クロロ-4-((2-シクロプロピル-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)-6-(3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-カルボニル)ニコチノニトリル;
(S)-10-((2,3-ジクロロピリジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル)ピリジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-2-シクロプロピル-10-((2,3-ジクロロピリジン-4-イル)アミノ)-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
10-((5-クロロ-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-1-(5-クロロ-4-((2,7-ジメチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド;
(S)-10-((5-クロロ-2-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-4,4-ジフルオロ-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-モルホリノピリミジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-4,4-ジフルオロ-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
10’-((5-クロロ-2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-7’-メチル-3’,4,4’,5-テトラヒドロ-1’H,2H-スピロ[フラン-3,2’-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン]-6’(7’H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-(2,2,6,6-テトラメチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((1R,5S,7S)-7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((2-(2-オキサ-6-アザアダマンタン-6-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-4,4-ジフルオロ-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-(シクロプロピルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c][1,8]ナフチリジン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-4,4-ジフルオロ-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c][1,8]ナフチリジン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((1R,5S,7S)-7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-2-クロロ-4-((2,7-ジメチル-5,6-ジオキソ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
(S)-2-クロロ-4-((2-シクロプロピル-7-メチル-5,6-ジオキソ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-((2-シクロプロピル-7-メチル-5,6-ジオキソ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-((2,3,7-トリメチル-5,6-ジオキソ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
(S)-10-((5-クロロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン;
(2S)-10-((2-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-4,4-ジフルオロ-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン;
(S)-1-(5-クロロ-4-((2,7-ジメチル-5,6-ジオキソ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-10-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド;
(S)-10-((5-クロロ-2-(2-メチル-1-オキソ-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン;
(2S)-10-((5-クロロ-2-(3,3-ジフルオロ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン;
(2S)-10-((2-(3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン;
(S)-10-((5-クロロ-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン;
(2S)-10-((2-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-4,4-ジフルオロ-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン;
(S)-1-(5-クロロ-4-((2-シクロプロピル-7-メチル-5,6-ジオキソ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-10-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド;
(S)-10-((5-クロロ-2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン;
10-((5-クロロ-2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン;
rac-(2R,3S)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン;
rac-(2R,3R)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-5,6(1H,7H)-ジオン;
(S)-2-クロロ-4-((2,7-ジメチル-6-オキソ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
(S)-2-クロロ-4-((2-シクロプロピル-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[6,5-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-((2,6-ジメチル-5-オキソ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[h][1,6]ナフチリジン-9-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
2-クロロ-4-((2,6-ジメチル-5-オキソ-2,3,5,6-テトラヒドロ-1H-[1,4]チアジノ[2,3-c]キノリン-9-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
(S)-2-クロロ-4-((2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
10-((5-クロロ-2-((1R,5S,7s)-7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((1R,5S,7R)-7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((1R,5S,7S)-7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c][1,8]ナフチリジン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((1R,5S,7S)-7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]チアゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-4,4-ジフルオロ-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]チアゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-4,4-ジフルオロ-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-4,4-ジフルオロ-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-(2-(メチルアミノ)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((1R,3R,5S)-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-(3,3-ジオキシド-3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-(3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-3-ヒドロキシ-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((3R,5S)-3-ヒドロキシ-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((3S,4R,5R)-4-フルオロ-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((R)-4,4-ジフルオロ-3-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((S)-4,4-ジフルオロ-3-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((R)-4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((S)-4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((S)-4,4-ジフルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-10-((5-クロロ-2-((R)-4,4-ジフルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(R)-2-クロロ-4-((2-シクロプロピル-7-メチル-5,5-ジオキシド-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]チアゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
(R)-10-((5-クロロ-2-((1R,5S,7S)-7-ヒドロキシ-7-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((3R,5S)-3-ヒドロキシ-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-3-ヒドロキシ-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-4,4-ジフルオロ-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((R)-4,4-ジフルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((S)-4,4-ジフルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-モルホリノピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((R)-2-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((S)-2-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-(3,3-ジオキシド-3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((R)-4,4-ジフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
2-クロロ-4-((2,7-ジメチル-5,6-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[6,5-c]キノリン-10-イル)アミノ)ニコチノニトリル;
(S)-10-((5-クロロ-2-(4-ヒドロキシ-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((3R,5S)-3-ヒドロキシ-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((3S,5R)-3-ヒドロキシ-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((1S,5R)-3-メチル-2-オキソ-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((5-クロロ-2-((1R,5S)-3-メチル-2-オキソ-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(1R,5S,7S)-9-(5-クロロ-4-(((S)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-N,N-ジメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボキサミド;
(1R,5S,7R)-9-(5-クロロ-4-(((S)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-N,N-ジメチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボキサミド;
(S)-10-((3-クロロピリジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-3-(4-(5-クロロ-4-((2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-6-オキソ-1,2,3,4,6,7-ヘキサヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-10-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンニトリル;
(S)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-10-((5-フルオロ-2-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(S)-10-((2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;
(2S)-10-((5-クロロ-2-(3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン;及び
(S)-10-((5-クロロ-2-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピル-3,3-ジフルオロ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]オキサゼピノ[2,3-c]キノリン-6(7H)-オン
の1種から選択される、化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。 - 請求項1~22のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは水和物、及び、薬学的に許容可能なキャリア又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 治療のための、請求項23に記載の医薬組成物。
- 癌の処置のための、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、バーキットリンパ腫(BL)、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫(AITL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、多発性骨髄腫、乳癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、又は、頭頸部、食道、肺若しくは卵巣の扁平上皮癌(SCC)である、請求項25に記載の医薬組成物。
- 治療のための医薬の製造における、請求項1~22のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 癌の処置のための医薬の製造における、請求項27に記載の使用。
- 前記癌が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、バーキットリンパ腫(BL)、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫(AITL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、多発性骨髄腫、乳癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、又は、頭頸部、食道、肺若しくは卵巣の扁平上皮癌(SCC)である、請求項28に記載の使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1806132.5 | 2018-04-13 | ||
GBGB1806132.5A GB201806132D0 (en) | 2018-04-13 | 2018-04-13 | Inhibitor coumpounds |
GB1819136.1 | 2018-11-23 | ||
GBGB1819136.1A GB201819136D0 (en) | 2018-11-23 | 2018-11-23 | Inhibitor compounds |
PCT/GB2019/051058 WO2019197842A1 (en) | 2018-04-13 | 2019-04-12 | Bcl6 inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021521165A JP2021521165A (ja) | 2021-08-26 |
JPWO2019197842A5 JPWO2019197842A5 (ja) | 2022-02-07 |
JP7493454B2 true JP7493454B2 (ja) | 2024-05-31 |
Family
ID=66240166
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020555420A Active JP7493454B2 (ja) | 2018-04-13 | 2019-04-12 | Bcl6阻害剤 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11512095B2 (ja) |
EP (2) | EP3774817B1 (ja) |
JP (1) | JP7493454B2 (ja) |
KR (1) | KR20200144109A (ja) |
CN (1) | CN112334475A (ja) |
AU (2) | AU2019253510B2 (ja) |
BR (1) | BR112020020832A2 (ja) |
CA (1) | CA3095371A1 (ja) |
DK (1) | DK3774817T3 (ja) |
ES (1) | ES2939776T3 (ja) |
HR (1) | HRP20230120T1 (ja) |
IL (2) | IL296734A (ja) |
MX (2) | MX2020010805A (ja) |
PT (1) | PT3774817T (ja) |
SG (1) | SG11202009735QA (ja) |
WO (1) | WO2019197842A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2020010805A (es) * | 2018-04-13 | 2021-01-29 | Cancer Research Tech Ltd | Inhibidores de bcl6. |
GB201909573D0 (en) | 2019-07-03 | 2019-08-14 | Cancer Research Tech Ltd | Modulation of T cell cytotoxicity and related therapy |
GB201914860D0 (en) * | 2019-10-14 | 2019-11-27 | Cancer Research Tech Ltd | Inhibitor compounds |
US20220323457A1 (en) * | 2019-10-17 | 2022-10-13 | Arvinas Operations, Inc. | Modulators of bcl6 proteolysis and associated methods of use |
IL305860A (en) | 2021-04-16 | 2023-11-01 | Arvinas Operations Inc | BCL6 proteolysis modulators and related methods of use |
WO2023240038A1 (en) | 2022-06-06 | 2023-12-14 | Treeline Biosciences, Inc. | Tricyclic quinolone bcl6 bifunctional degraders |
WO2023244918A1 (en) | 2022-06-13 | 2023-12-21 | Treeline Biosciences, Inc. | Quinolone bcl6 bifunctional degraders |
WO2023244917A1 (en) | 2022-06-13 | 2023-12-21 | Treeline Biosciences, Inc. | 1,8-naphthyridin-2-one heterobifunctional bcl6 degraders |
WO2024019995A1 (en) * | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Quinoxalinedione and pyrido [2, 3-b]pyrazine-2, 3-dione b cell lymphoma 6 (bcl6) degraders and uses thereof |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012508273A (ja) | 2008-11-11 | 2012-04-05 | ジェ イル ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 新規なトリサイクリック誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、それらの製造方法およびそれらを含む薬学的組成物 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
EP0880508B1 (en) | 1996-02-13 | 2003-04-16 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
ATE211134T1 (de) | 1996-03-05 | 2002-01-15 | 4-anilinochinazolin derivate | |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
GB9900752D0 (en) | 1999-01-15 | 1999-03-03 | Angiogene Pharm Ltd | Benzimidazole vascular damaging agents |
ATE482946T1 (de) | 1999-02-10 | 2010-10-15 | Astrazeneca Ab | Chinazolinderivate als angiogenesehemmer und zwischenprodukte dafür |
KR20030013433A (ko) | 2000-05-31 | 2003-02-14 | 아스트라제네카 아베 | 혈관 손상 활성을 가진 인돌 유도체 |
UA73993C2 (uk) | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція |
EE200300015A (et) | 2000-07-07 | 2004-10-15 | Angiogene Pharmaceuticals Limited | Kolhinooli derivaadid kui angiogeneesi inhibiitorid |
AU6623301A (en) | 2000-07-07 | 2002-01-21 | Angiogene Pharm Ltd | Colchinol derivatives as vascular damaging agents |
UY27304A1 (es) | 2001-05-24 | 2002-12-31 | Avanir Pharmaceuticals | Inhibidores del factor inhibidor de la migración de los macrófagos y métodos para su identificación |
EP2964642B1 (en) | 2013-03-05 | 2017-11-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
WO2014204859A2 (en) | 2013-06-17 | 2014-12-24 | Melnick Ari | Bcl6 inhibitors as anticancer agents |
US11001570B2 (en) * | 2016-12-13 | 2021-05-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-amino-quinolinone compounds and derivatives as BCL6 inhibitors |
EP4374858A2 (en) | 2017-05-26 | 2024-05-29 | Cancer Research Technology Limited | Benzimidazolone derived inhibitors of bcl6 |
EP3630749B9 (en) * | 2017-05-26 | 2024-05-29 | Cancer Research Technology Limited | 2-quinolone derived inhibitors of bcl6 |
MX2020010805A (es) * | 2018-04-13 | 2021-01-29 | Cancer Research Tech Ltd | Inhibidores de bcl6. |
-
2019
- 2019-04-12 MX MX2020010805A patent/MX2020010805A/es unknown
- 2019-04-12 KR KR1020207032149A patent/KR20200144109A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-04-12 WO PCT/GB2019/051058 patent/WO2019197842A1/en active Application Filing
- 2019-04-12 BR BR112020020832-9A patent/BR112020020832A2/pt unknown
- 2019-04-12 AU AU2019253510A patent/AU2019253510B2/en active Active
- 2019-04-12 CN CN201980039513.4A patent/CN112334475A/zh active Pending
- 2019-04-12 JP JP2020555420A patent/JP7493454B2/ja active Active
- 2019-04-12 EP EP19718834.5A patent/EP3774817B1/en active Active
- 2019-04-12 CA CA3095371A patent/CA3095371A1/en active Pending
- 2019-04-12 EP EP22211485.2A patent/EP4201939A1/en active Pending
- 2019-04-12 US US17/046,650 patent/US11512095B2/en active Active
- 2019-04-12 HR HRP20230120TT patent/HRP20230120T1/hr unknown
- 2019-04-12 ES ES19718834T patent/ES2939776T3/es active Active
- 2019-04-12 SG SG11202009735QA patent/SG11202009735QA/en unknown
- 2019-04-12 IL IL296734A patent/IL296734A/en unknown
- 2019-04-12 PT PT197188345T patent/PT3774817T/pt unknown
- 2019-04-12 DK DK19718834.5T patent/DK3774817T3/da active
-
2020
- 2020-10-04 IL IL277778A patent/IL277778B2/en unknown
- 2020-10-12 MX MX2023004920A patent/MX2023004920A/es unknown
-
2022
- 2022-10-18 US US17/968,159 patent/US20230287003A1/en active Pending
-
2023
- 2023-11-09 AU AU2023263501A patent/AU2023263501A1/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012508273A (ja) | 2008-11-11 | 2012-04-05 | ジェ イル ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 新規なトリサイクリック誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、それらの製造方法およびそれらを含む薬学的組成物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Cell Reports,2017年,Vol. 20,pp. 2860-2875 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112020020832A2 (pt) | 2021-01-19 |
HRP20230120T1 (hr) | 2023-06-09 |
AU2023263501A1 (en) | 2023-11-30 |
EP3774817A1 (en) | 2021-02-17 |
CA3095371A1 (en) | 2019-10-17 |
EP4201939A1 (en) | 2023-06-28 |
SG11202009735QA (en) | 2020-10-29 |
DK3774817T3 (da) | 2023-02-13 |
WO2019197842A1 (en) | 2019-10-17 |
US20230287003A1 (en) | 2023-09-14 |
AU2019253510A1 (en) | 2020-10-22 |
IL277778B (en) | 2022-11-01 |
IL296734A (en) | 2022-11-01 |
IL277778A (en) | 2020-11-30 |
AU2019253510B2 (en) | 2023-08-10 |
IL277778B2 (en) | 2023-03-01 |
KR20200144109A (ko) | 2020-12-28 |
JP2021521165A (ja) | 2021-08-26 |
ES2939776T3 (es) | 2023-04-26 |
PT3774817T (pt) | 2023-03-09 |
EP3774817B1 (en) | 2022-12-07 |
CN112334475A (zh) | 2021-02-05 |
US20210163497A1 (en) | 2021-06-03 |
US11512095B2 (en) | 2022-11-29 |
MX2023004920A (es) | 2023-05-16 |
MX2020010805A (es) | 2021-01-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7493454B2 (ja) | Bcl6阻害剤 | |
US11161839B2 (en) | 2-quinolone derived inhibitors of BCL6 | |
AU2018274723B2 (en) | Benzimidazolone derived inhibitors of BCL6 | |
RU2693460C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ N2-(2-ФЕНИЛ)-ПИРИДО[3,4-d]ПИРИМИДИН-2,8-ДИАМИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ MPS1 ИНГИБИТОРА | |
CA3029305C (en) | 2-(piperidin-1-yl)-pyrimidin-4(3h)-ones useful as tankyrase inhibitors | |
KR102332232B1 (ko) | 열 충격 전사인자 1의 억제제로서 융합된 1,4-디히드로디옥신 유도체 | |
US20230203029A1 (en) | Naphthyridine compounds as inhibitors of mer tyrosine kinase and axl tyrosine kinase |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220128 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220128 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230126 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230307 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230530 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230906 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20231205 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231218 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240305 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240404 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240423 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240521 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7493454 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |