NO321621B1 - Colchinolderivater og fremgangsmate for fremstiling derav, samt farmasoytisk sammensetning - Google Patents

Colchinolderivater og fremgangsmate for fremstiling derav, samt farmasoytisk sammensetning Download PDF

Info

Publication number
NO321621B1
NO321621B1 NO20000077A NO20000077A NO321621B1 NO 321621 B1 NO321621 B1 NO 321621B1 NO 20000077 A NO20000077 A NO 20000077A NO 20000077 A NO20000077 A NO 20000077A NO 321621 B1 NO321621 B1 NO 321621B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
solvate
hydrate
compound
compound according
Prior art date
Application number
NO20000077A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20000077D0 (no
NO20000077L (no
Inventor
Graeme Dougherty
Original Assignee
Angiogene Pharm Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10815450&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO321621(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Angiogene Pharm Ltd filed Critical Angiogene Pharm Ltd
Publication of NO20000077D0 publication Critical patent/NO20000077D0/no
Publication of NO20000077L publication Critical patent/NO20000077L/no
Publication of NO321621B1 publication Critical patent/NO321621B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/08—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/07—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
    • C07C2603/32—Dibenzocycloheptenes; Hydrogenated dibenzocycloheptenes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Soy Sauces And Products Related Thereto (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører Colchinolderivater og fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasøytisk sammensetning.
Dannelse av ny vaskulatur ved angiogenese er et viktig patologisk trekk ved flere sykdommer (J. Folkman, New England Journal of Medicine 333,1757 (1995). For eksempel, for at en fast tumor skal vokse må den utvikle egen blodtilførsel som den er helt avhengig av for tilveiebringing av oksygen og næringsstoffer. Dersom denne blod-tilførselen blir mekanisk avbrutt gjennomgår tumoren nektrotisk død. Neovaskularisering er også et klinisk trekk ved hudlesjoner i psoriasis, invasiv pannus i ledd til pasienter med leddgikt og aterosklerotiske plakk. Retinal neovaskularisering er patologisk ved makulær degenerasjon og ved diabetisk retinopati. I alle disse sykdommene er det antatt at reversering av neovaskularisering ved skading av nylig dannet vaskulært endotelium antas å ha en fordelaktig terpeutisk effekt
Colchinolderivater, for eksempel N-acetyl-colchinol, er kjent. Anti-tumoreffekter er blitt oppdaget i dyremodeller (se for eksempel -JNCI (Journal National Cancer Institute)
s. 379-392 1952, vol. 13). Effekten som ble studert var store skader (blødninger, bløt-gjøring og nekrose) og det er ingen forslag på behandling av uhensiktsmessig angiogenese ved ødeleggelse av neovaskulaturen.
En undersøkelse i Chemical Abstracts (post 1955) basert på substrukturen
viste et antall colchinolrelaterte strukturer.
I den grad noen av disse forbindelsene er blitt studert for anti-cancer aktivitet skyldes dette at tubulinbindingsmidlene kan ventes å være anti-mitotiske og derfor ha en direkte virkning på tumorcellene.
I løpet av arbeidet med foreliggende oppfinnelse var temaet som omfatter relevansen av tubulin-bindende egenskaper som mulig effektivitet som anti-vaskulært middel studert, men ingen forutsigbarhet ble funnet. Docetaksel (Lancet, 344,1267-1271,1994) som er et tubulin-bindende middel, hadde ingen vaskulær-skadende effekter selv når administrert ved maksimalt tolerert dose. Selv når foreliggende oppfinnere testet noen forbindelser strukturelt relatert til foreliggende oppfinnelse, ble det terapeutiske vinduet (forholdet mellom MTD (Maksiamalt tolerert dose) og MED (minimal effektiv dose)) funnet å være for lite for potensiell klinisk effektivitet.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt forbindelse, kjennetegnet ved at den har formel I:
hvor:
Ri, R2, Ra og Re er hver uavhengig H, PO3H2, cykloalkyl, (1-7C)alkyl eller (1-7C)alkanoyl, idet (1-7C)alkylgruppen eventuelt bærer en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, karboksyl og metoksykarbonyl;
X er karbonyl (CO), metylen (CH2) eller en gruppe CHFL,;
R4 er OH, 0-(1-7C)alkyl eller NR8R9;
R5 og R7 er hver uavhengig H, (1-7C)alkoksy eller nitro;
Re er H, (1-7C)alkyt, cykloalkyl, (1-7C)alkanoyl, fenyl, fenylkarbonyl, benzyloksykarbonyl, (1-7C)alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, (1-7C)alkylaminokarbonyl,
di-[(1 -7C)alkyl]aminokarbonyl, fenylaminokarbonyl, (1 -7C)alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, aminosulfonyl, (1-7C)alkylaminosulfonyl, eller
di[(1-7C) alkyijaminosulfonyl,
og hvori en hvilken som helst (l-7C)alkyl eller (1-7C)alkanoylgruppe i R8 eventuelt bærer en eller flere sustituenter valgt fra halogen, amino, mono(1-7C)alkylamino, di[(1-7C)alkyl]amino, hydroksy og karboksyl;
og hvor en hvilken som helst fenylring i R8 eventuelt bærer en eller flere substituenter valgt fra halogen;
og R9 er H eller (1-7C)alkyl;
og hvor minst en av R1f R2, R3 og R6er PO3H2;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav.
Det antas, til tross for at dette ikke er begrensende for oppfinnelsen, at anvendelse av forbindelsen ifølge oppfinnelsen skader nylig-dannet vaskulatur, for eksempel vaskulaturen til tumorer, som dermed effektivt reverserer prosessen av angiogenese sammenlignet med kjente anti-angiogeniske midler som pleier å være mindre effektive når vaskulaturen først er blitt dannet.
Visse av disse forbindelsene er nye. I en utførelsesform utgjør de nye forbindelsene forbindelser med formel I hvor R6 er P03H2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav.
I en spesielt foretrukket utførelsesform er Ri, R2 og R3 alkyl og R4 er acylamino, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav.
Spesielt foretrukket er forbindelser definert ved formelen
hvori
Ri, R2. og R3 hver er uavhengig H, eller (1-7C)alkyl;
R6 er PO3H2;
R4 er NR8R9;
R5 og R7 er H, (1-7C)alkoksy eller nitro;
R8 er H, (1-7C)alkyl, cykloalkyl, (1-7C)alkanoyl, fenyl, fenylkarbonyl, benzyloksykarbonyl, (1-7C)akoksykarbonyl, aminokarbonyl, (1-7C)alkylaminokarbonyl, di-[(1-7C)alkyl]aminokarbonyl, fenylaminokarbonyl, (1-7C)alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, aminosulfonyl, (1-7C)alkylaminosulfonyl eller di-[(1-7C)alkylaminosulfonyl,
hvor en hvilken som helst (1-7C)alkyl eller (1-7C)alkanoyl gruppe i Re eventuelt bærer en eller flere substituenter valgt fra halogen, amino, mono-(1-7C)alkylamino, di-[(1-7C)alkyl]amino, hydroksy og karboksyl,
og hvor en hvilken som helst fenylring i R<8> eventuelt bærer en eller flere substituenter valgt fra halogen;
og R9 er H eller (1-7C)alkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav.
I et annet aspekt av oppfinnelsen har de nye forbindelsene formelen
hvori
Ri, R2, og R3 hver er uavhengig H eller (1-7C)alkyl,
R6 er H, P03H2, cykloalkyl eller (1-7C)alkyl, idet (1-7C)alkyl gruppen eventuelt bærer en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, karboksyl og metoksykarbonyl;
R4 er H eller NR9R9;
R5 og R7 er hver uavhengig H eller nitro;
Re er H, (1-7C)alkyl, cykloalkyl, (1-7C)alkanoyl, fenyl, fenylkarbonyl, benzyloksykarbonyl, (1-7C)alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, (1-7C)alkylaminokarbonyl, di-[(1-7C)alkyl]aminokarbonyl, fenylaminokarbonyl, (1-7C)alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, aminosulfonyl, (1-7C)alkylaminosulfonyl eller di-[(1-7C)alkylaminosulfonyl.
og hvor en hvilken som helst (1-7C)alkyl eller (1-7C)alkanoyl gruppe i R8 eventuelt bærer en eller flere substituenter valgt fra halogen, amino, mono-(1-7C)alkylamino, di-[1-7C)alkyl]amino, hydroksy og karboksyl,
og hvor en hvilken som helst fenylring i R8 eventuelt bærer en eller flere
substituenter valgt fra halogen;
og Rg er H eller (1-7C)aikyl med den forutsetningen at når Ri, R2 og R3 alle er metylgrupper og R4 er hydrogen, acetylamino, amino, metylamino eller dimetylamino er R6 ikke hydrogen, metyl eller hydroksyetyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav.
Foretrukne forbindelser anvendt ifølge oppfinnelsen er de hvori Ri, R2 og R3 er
hver (1-7C)alkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav.
Som anvendt heri betyr betegnelsen "alkyl" (inkludert en hvilken som helst alifatisk strukturkjede relatert til alkyl) en lineær elter forgrenet gruppe inneholdende fra 1-7, fortrinnsvis maksimalt 4, karbonatomer så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, t-butyl og pentyl. Eventuelle substituenter som kan være tilstede på alkyl-gruppene innbefatter en eller flere substituenter valgt fra halogen, amino, monoalkyi-amino, dialkylamino, hydroksy, alkopksy, alkyltio, alkylsulfonyl, acylamino, alkoksy-karbonylamino, alkanoyl, acyloksy, karboksyl, sulfat eller fosfatgrupper.
Eksempler på alkoksygrupper er metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy og t-butoksy. Betegnelsen "halogen" betyr fluor, klor, brom eller iod.
En alkenylgruppe er en olefinisk gruppe inneholdende fra 2-7 karbonatomer for eksempel metylen, etylen, n-propylen, i-propylen, n-butylen, i-butylen, s-butylen og t-butylen. En alkynylgruppe er en gruppe med 2-7 karbonatomer for eksempel etynyl, propynyl eller butynylgruppe.
Betegnelsen aryl alene eller i kombinasjon betyr en usubstituert fenylgruppe eller en fenylgruppe som bærer en eller flere, fortrinnsvis en til tre, substituenter for eksempel utgjør halogen, alkyl, halogenalkyl, hydroksy, nitro, cyano, amino og alkoksy. En halogenalkylgruppe kan være en eller flere halogenatomer hvor eksempler på slike grupper utgjør trifluormetyl og diklormetyi.
Betegnelsen heteroaryl definert heri som en mono- eller bicyklisk aromatisk gruppe inneholdende 1-4 heteroatomer valgt i en hvilken som helst kombinasjon fra N, S eller O atomer og maksimalt 9 karbonatomer. Eksempler på heteroarylgrupper innbefatter pyridyl, pyrimidyl, furyl, tienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, indolyl, benzofuryl, benzotienyl, benzotiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazotyl, isotiazolyl, imidazolyf, triazolyl, kinolyl og isokinolylgrupper.
Betegnelsen aralkyl er definer heri som en alkylgruppe, som tidligere definert, hvor en av hydrogenatomene er erstattet av en aryl eller heteroarylgruppe som definert heri.
Hvor en eller flere funksjonelle grupper i forbindelsene ifølge formlene I, II, HA er tilstrekkelig basiske eller sure er dannelsen av salter mulig. Egnede salter innbefatter farmasøytisk akseptable salter, for eksempel syreaddisjonssalter innbefattende hydroklorider, hydrobromider, fosfater, sulfater, hydrogensulfater, alkylsulfonater,
arylsulfonater, acetater, benzoater, citrater, maleater, fumarater, succinater, laktater og tartrater, salter avledet fra uorganiske baser inkludert alkalimetallsalter så som natrium eller kaliumsalter, alkalisk jordmetallsalter så som magnesium eller kalsiumsalter, salter avledet fra organiske aminer så som morfolin, piperidin eller dimetylaminsalter.
Fagfolk innenfor dette området vet at forbindelsene ifølge formlene I, II og HA kan eksistere stereoisomerer og/eller geometriske isomerer og foreliggende oppfinnelse innbefatter følgelig alle slike isomerer og blandinger derav.
Spesielt nyttige forbindelser ifølge oppfinnelsen innbefatter:
N-acetylcolchinol-O-fosfat dg salter derav, solvater og hydrater.
Forbindelser ifølge formlene I, Il eller HA kan bli fremstilt ifølge et antall fremgangsmåter som generelt beskrevet nedenfor og spesifikt som angitt i eksemplene nedenfor. De nedenfor angitte fremgangsmåter angir symbolene Ri, R2, R3. R», Rs> Re og R7 når anvendt i formlene de gruppene som er beskrevet ovenfor i relasjon til formlene I, II eller MA dersom ikke annet er angitt. I skjemaene angitt nedenfor kan det være nødvendig å anvende beskyttelsesgrupper som deretter blir fjernet i løpet av de siste syntesetrinnene. Hensiktsmessig anvendelse av slike beskyttelsesgrupper og fremgangsmåter for fjerning derav vil lett være kjent for fagfolk innenfor dette området.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig videre fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 -8 og 11, kjennetegnet ved at den omfatter behandling av en forbindelse ifølge formel (2) med alkalisk hydrogenperoksid
hvori:
R5. Re og R7 er H; og
Ri- R2. R3 og R4 er som definert i hvilke som helst av kravene 1 til 8; eller
ved kjemisk modifikasjon av en annen forbindelse ifølge formlene I, II eller NA som definert i kravene 1, 4 og 6.
Det er videre beskrevet fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen N-acetylcolchinol-O-fosfat eller et salt, solvat eller hydrat derav, kjennetegnet ved at den omfatter følgende trinn: (i) behandling av N-acetylcolchinol med di-tert-butyl dietylfosforamedit i nærvær av en egnet katalysator og et løsningsmiddel, etterfulgt av behandling med et oksydasjonsmiddel; og (ii) behandling av mellomproduktet fosfat triester blandet i trinn (i) med en syre i nærvær av et løsningsmiddel.
Forbindelser med formlene II og NA hvor R5, R6 og R7 hver er hydrogen kan følgelig bli fremstilt ved behandling av en forbindelse ifølge formel (2) med alkalisk hydrogenperoksid. Reaksjonen kan hensiktsmessig bli utført i vandig natriumhydroksidløsning i fravær eller nærvær av et kooppløsningsmiddel så som en alkohol, for eksempel etanol, ved en temperatur i området på for eksempel 0-100°C, fortrinnsvis ved eller nære 60°C
Mellomprodukter ifølge formlene (2) kan bli fremstilt ved sur hydrolyse av forbindelsene ifølge formel (3). Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i en vandig syre så som saltsyre ved en forhøyet temperatur, for eksempel ved eller nære ved 100°C.
Forbindelser ifølge formel (3) er enten kjente eller kan bli fremstilt fra colchicine ifølge konvensjonelle fremgangsmåter.
Forbindelsene ifølge formlene I, II eller MA kan også bli fremstilt fra andre forbindelser ifølge formlene I, II eller HA ved kjemisk modifikasjon. Eksempler på slike
kjemiske modifikasjoner som kan bli anvendt er standardalkylering. arylering, heteroarylering, acylering, tioacylering, sulfonylering, sulfatering, fosforylering, aromtaisk halogenering og koblingsreaksjoner. Disse reaksjonene kan bli anvendt for å tilsette nye substituenter eller modifisere eksisterende substituenter. Alternativt kan eksisterende
substituenter i forbindelser ifølge formlene 1,11 eller HA bli modifisert ved for eksempel oksidasjon, reduksjon, eliminering, hydrolyse eller annen spaltningsreaksjon for å tilveiebringe andre forbindelser ifølge formlene 1,11 eller I IA.
En forbindelse ifølge formlene II eller MA inneholdende en aminogruppe kan for eksempel bli acylert på aminogruppen ved behandling med for eksempel et acylhalid eller anhydrid i nærvær av en base, for eksempel en tertiær aminobase så som trietylamin, i for eksempel, et løsningsmiddel så som hydrokarbonløsningmiddel, for eksempel diklormetan ved en temperatur i området på for eksempel -30°C til 120°C, hensiktsmessig ved eller nær ved romtemperatur.
I et annet generelt eksempel på en fremgangsmåte for omdannelse kan en aminogruppe i en forbindelse ifølge formel II eller I IA bli sulfonylert ved behandling med for eksempel alkyl eller arylsulfonylklorid eller alkyl eller arylsulfonanhydrid i nærvær av en base, for eksempel en tertiær aminbase så som trietylamin, i for eksempel et løsningsmiddel så som et hydrokarbonløsningsmiddel for eksempel diklormetan i en temperatur i området på for eksempel -30° til 120°C, hensiktsmessig ved eller nær ved romtemperatur.
I et ytterligere generelt eksempel kan en forbindelse ifølge formlene II eller I IA inneholdende en hydroksygruppe bli omdannet til tilsvarende dihydrogenfosfatester ved behandling med for eksempel di-tert-butyldietylfosforamidit i en egnet katalysator, for eksempel tetrasol i et oppløsningsmiddel så som et eterløsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran, ved en temperatur i området -40 til 40°C, hensiktsmessig ved eller nær ved romtemperatur, etterfulgt av behandling med et oksideringsmiddel, for eksempel 3-klorperoksybenzosyre ved en temperatur i området -78 til 40°C, fortrinnsvis -40 til -10°C. Den resulterende intermediære fosfattriesteren blir behandlet med en syre, for eksempel trifluoreddiksyre, i et løsningsmiddel så som et klorinert løsningsmiddel, for eksempel diklormetan, ved en temperatur i området -30 til 40°C, hensiktsmessig ved eller nære ved 0°C for å tilveiebringe en forbindelse ifølge formel (2) inneholdende en dihydrogenfosfatester.
I et ytterligere generelt eksempel kan en forbindelse ifølge formel (2) inneholdende et amid bli hydrolisert ved behandling med for eksempel en syre som saltsyre i et løsningsmiddel så som en alkohol, for eksempel metanol ved en forhøyet temperatur, hensiktsmessig ved tilbakeløpstemperatur.
I et annet generelt eksempel kan en O-alkylgruppe spaltes tit tilsvarende alkohol (OH) ved omsetning med bortribromid i et løsningsmiddel så som klorinert løsnings-iddel, for eksempel diklormetan ved en lav temperatur, for eksempel rundt -78°C. 1 et ytterligere generelt eksempel kan forbindelser ifølge formlene II eller HA bli kalkulert ved omsetning med et egnet alkyleringsmiddel så som et alkylhalid, et alkyl-oluensulfonat, et alkylmetansulfonat eller alkyltriflat. Alkyleringsreaksjonen kan bli utført i nærvær av en base, for eksempel en uorganisk base så som karbonat, for eksempel cesium eller kaliumkarbonat, et hydrid så som natriumhydrid eller et alkoksid, så som kalium t-butoksid i et egnet løsningsmiddel så som et aprotisk løsningsmiddel, for eksempel dimetylformamid eller et eterholdig løsningsmiddel så som tetrahydrofuran ved en temperatur rundt -10 til 8°C.
Fremstilling av en forbindelse ifølge formlene II eller IIA som en enkelt enantiomer eller, hvor hensiktsmessig, kan diastereomeren bli oppnådd ved syntese fra et entanio-merisk rent utgangsmateriale eller mellomprodukt eller ved oppløsning av sluttproduktet på konvensjonell måte.
Syreaddisjonssalter av forbindelsene ifølge formlene II eller IIA blir fremstilt på konvensjonell måte ved behandling av en løsning eller suspensjon av fri base II eller IIA med en omtrent en ekvivalent av en farmasøytisk akseptabel syre. Salter av forbindelsene ifølge formlene I, II eller IIA avledet fra uorganiske eller organiske baser blir fremstilt på konvensjonell måte ved behandling av en løsning eller suspensjon av fri syre I, II eller IIA med omtrent en ekvivalent av en farmasøytisk akseptabel organisk eller uorganisk base. Alternativt kan både syreaddisjonssalter og salter avledet fra baser bli fremstilt ved behandling av opphavsforbindelsen med hensiktsmessig ionebytte-harpiks på standard måte. Konvensjonelle konsentrasjons- og omkrystallinserings-teknikker blir anvendt for isolering av saltene.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har evne til å ødelegge tumorvaskulatur og vaskulatur som nylig er blitt dannet, mens lar normalt, modent vaskulatur være upåvirket. Evnen som forbindelsene har til å virke på denne måten kan bli bestemt ut i fra tester beskrevet i eksemplene nedenfor.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan derfor spesielt anvendes for profylakse og behandling av kreft som innbefatter faste tumorer og for profylakse og behandling av sykdommer hvor uhensiktsmessig angiogenese oppstår, så som diabetisk retinopati, psoriasis, leddgikt, aterosklerose og makulær degenerasjon.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig videre en farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-8 og eksipient.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli administrert som eneste terapi eller i kombinasjon med andre behandlinger. For behandling av faste tumorer kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen bli administert i kombinasjon med radioterapi eller i kombinasjon med andre anti-tumorforbindelser, for eksempel de som er valgt fra mitotiske inhibitorer, for eksempel vinblastin, paklitaksel og docetaksel; alkylerings-midler, for eksempel cisplatin, karboplatin og cyklofosfamid, antimetabolitter, for eksempel 5-fluoracil, cytosinarabinosid og hydroksyurea; interkallerende midler som for eksempel adriamycin og bleomycin; enzymer, for eksempel aspariginase;
topoisomeraseinhibitorer som for eksempel etoposid, topotekan og irinotekan;
tymidylatsyntaseinhibitorer for eksempel ralitetreksed; biologiske responsmodifiserende midler for eksempel interferon; antistoffer for eksempel endrekolomab; og anti-hormoner for eksempel tamoksifen. Slik kombinasjonsbehandling kan innbefatte samtidig eller sekvensiell applikasjon av de individuelle komponentene med behandlingen.
For profylakse og behandling av sykdommen kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen bli administrert som farmasøytiske blandinger valgt med hensyn på antatt administreringsvei av standard farmasøytisk praksis. Slik farmasøytiske blandinger kan være i en form egnet for oral, bukal, nasal, topisk, rektal eller parenteral administrering og kan bli fremstilt på konvensjonell måte ved anvendelse av konvensjonelle eksipienter. For eksempel for oral administrering kan de farmasøytiske blandingene være i form av tabletter eller kapsler. For nasal administrering eller administering ved inhalering kan forbindelsene hensiktsmessig bli levert som et pulver eller i løsning. Topisk administering kan være som en salve eller krem og rektal administering kan være som en suppositorie. For parenteral injeksjon (inkludert intravenøs, subkutan, intramuskulær, intravaskulær eller infusjon) kan blandingen ta form av for eksempel en steril løsning, suspensjon eller emulsjon.
Dosen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen nødvendig for profylakse eller behandling av en bestemt tilstand vil variere avhengig av forbindelsen som blir valgt, admintsteringsvei, form og hvor alvorlig tilstanden er og om forbindelsen skal bli administert alene eller i kombinasjon med et annet medikament. Nøyaktig dose vil følgelig bli bestemt av behandlende lege, men generelt kan daglige doser være i området 0,001 til 100 mg/kg, fortrinnsvis 0,1 til 50 mg/kg.
BIOLOGISK AKTIVITET
Følgende tester ble anvendt for å demonstrere aktiviteten og selektiviteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Aktivitet over tumorvaskulatur målt med radioaktiv markør
Følgende eksperiment demonstrerer evnen som forbindelsene har til å skade
selektivt tumorvaskulatur.
Subkutane CaNT tumorer ble initiert ved injisering av 0,05 ml rå tumorcelle-suspensjon, omtrent 10<6> celler, under huden som ligger over den nedre delen av ryggen til 12-16 uker gamle mus. Dyrene ble valgt for behandling etter omtrent 3-4 uker når deres tumorer nådde en geometrisk gjennomsnittlig diameter på 5,5-6,5 mm. Forbindelsene ble oppløst i sterilt saltvann og injisert intraperitonealt i et volum på 0,1 ml pr 10 g kroppsvekt. Tumorperfusjonen ble målt seks timer etter den intraperitoneale administreringen i tumor, nyre, lever, hudmuskel, mave og hjerne ifølge <86>RbCI ekstraksjonsteknikken. Radioaktiviteten i vevet ble målt ett minutt etter en intravenøs injeksjon av 86RbCI bie anvendt for å beregne relativ blodstrømning som en proposjon av hjertebelastningen (Hill og Denekamp, Brit J. Radiol, 55,905-913,1982). Fem dyr ble anvendt i kontroll og behandlet i grupper. Resultatene ble uttrykt som en prosentandel av blodstrømningen i tilsvarende vev i bærerbehandtede dyr.
Aktivitet overfor tumorvaskulatur målt med fluorescensfargestoff
Det følgende eksperiment demonstrerer ytterligere evnen som forbindelsene har til å skade tumorvaskulatur.
Tumorfunksjonelt vaskulært volum i CaNT tumor-bærende mus ble målt ved anvendelse av fluorescensfargestoffet Hoechts 33342 ifølge fremgangsmåten til Smith et al (Brit J Cancer 57, 247-253,1988). Fem dyr ble anvendt i kontroll og behandlings-grupper. Fluorescensfargestoffet ble løst opp i saltvann med 6,25 mg/ml og injisert intravenøst med 10 mg/kg seks timer etter intraperetoneal medikamentbehandling.
Ett minutt senere ble dyrene drept og tumorene tatt ut og frosset ned. 10 um snitt ble kuttet ved tre forskjellige nivået og observert under UV bestrålning ved anvendelse av et Olympus mikroskop utstyrt med epifluorescens. Blodårene ble identifisert ved deres fluorescenslinjer og vaskulært volum ble kvantifisert ved anvendelse av et punkt-registreringssystem basert på det som er beskrevet av Chalkley, (J Nati Cancer Inst. 4, 47-53,1943). Alle beregningene var basert på opptelling av minst 100 felt fra snitt spaltet ved tre forskjellige nivåer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen reduserte tumorfunksjonelt vaskulært volum med mer enn 20% ved doser på 50 mg/kg eller lavere.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. I eksemplene ble alle <1>H-NMR kjørt ved 300MHz dersom ikke annet er spesifisert. Kolonnekromatografi ble utført på silikagel. Alle temperaturer er i °C. Følgende forkortelser blir anvendt: THF - tetrahudrofuran; DMSO - dimetylsulfoksid; MCPBA - 3-klorperoksybenzosyre.
EKSEMPEL 1
N-Acetylcolchinol-O-fosfat
En løsning a N-acetylcolchinol (260 mg, 0,76 mmol) i vanfri THF (2 ml) under en nitrogenatmosfære ble behandlet med di-t-butyl dietylfosforamidit (189 mg, 0,75 mmol) og 1 (H)-tetrazol (0,14 g, 1,99 mmol) og løsningen ble omrørt ved 20° i 0,5 timer. Løsningen ble avkjølt til -40° og en løsning av 85% MCPBA (202 mg, 0,99 mmol) i vanfri diklormetan (2 ml) ble tilsatt i en slik rate at temperaturen forble under -10°. Løsningen ble varmet til romtemperatur, dietyleter (30 ml) ble tilsatt og den resulterende løsningen ble sukksessivt vasket med 10% vandig natriummetabisulfit (to 25 ml porsjoner), 5% vandig natriumbikarbonat (to 25 ml porsjoner), 5% vandig sitronsyre (30 ml), 5% vandig natriumbikarbonat og saltvann. Den organiske løsningen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble utsatt for kolonnekromatografi for å tilveiebringe et hvitt skum (170 mg) inneholdende N-acetylcolchinol-O-di-t-butylfosfat som på ny ble oppløst i diklormetan (5 ml), avkjølt til 0° og behandlet med trifluoreddiksyre (0,5 ml).
Løsningen ble varmet til romtemperatur og omrørt i en time før den ble konsentrert under redusert trykk og triturert med eter for å tilveiebringe tittelforbindelsen (110 mg) som et hvitt fast stoff, smp. 233-235°. 8H (d6-DMSO) 8,38 (d, 1H, J=8Hz), 7,27 (d, 1H, J=7Hz), 7,12 (d, 1H, J=8Hz), 7,10 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,5 (signal delvis forstyrret av DMSO topp), 1,9-2,2 (m, 2H), 1,86 (s, 3H).
Aktiviteten til fosfatforbindelsen ble målt med radioaktiv sporanalyse beskrevet ovenfor: forbindelsen ifølge dette eksemplet ga en 65% reduksjon i blodstrømningen til tumoren ved en dose på 125 mg/kg uten betydelig reduksjon i blodstrømningen i hud, muskel, lever, nyre, mage eller hjerte.
Fosfatforbindelsen ble sammenlignet med opprinnelig N-acetylcolchinol for maksimalt tolerert dose (MTD) (ingen dødsfall av tre dyr), minimal effektiv dose (MÉD) målt ifølge fluorescensfargestoffteknikken som allerede er beskrevet og terapeutisk vindu (MTD/MED).
Til tross for at fosfat hadde en noe høyere MED var "vinduet" betydelig høyere. Dette var uventet. Fosfat ga også en høyere oppløselighet.
For sammenligning er "terapeutisk vindu" for colchicin (nærmeste struktur i forhold til foreliggende forbindelser og docetaksel) et tubulin-bindende medikament, markedsført som "Taxotere", som ikke har noen vaskulær-skadende aktivitet) og presentert i følgende tabell:
EKSEMPEL 2
N-etylcolchinol
En løsning a vN-acetylcolchinol (500 mg, 1,4 mmol) i THF (15 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (106 mg, 2,74 mmol) i THF (10 ml) med is-badavkjøling. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 15 timer, avkjølt og behandlet med ytterligere litiumaluminiumhydrid (53 mg, 1,4 mmol) før oppvarming ved tilbakeløp i ytterligere tre timer. Blandingen ble avkjølt (is-bad) og vann (10 ml) ble dråpevis tilsatt før ekstrahering med tre porsjoner etylacetat. Kombinerte, tørkede (MgS04) ekstrakter ble konsentrert under redusert trykk til en grønn gummi som ved triturering med eter ga tittelforbindelsen som et lyse-grønt fast stoff, smp. 185°
(dek.), m/e 343 (M+). Anal. beregnet tor C20H2SNO4 H20: C, 66,46; H, 7,53; N, 3,88. Funnet: C, 66,50; H, 7,17; N, 3,79.
EKSEMPEL 3
N-(fenylkarbamoyl)colchinol
En løsning av colchinol (400 mg, 1,27 mmol) i tørr pyridin (10 ml) ble behandlet dråpevis med fenylisocyanat (0,151 ml, 1,39 mmol) og blandingen ble omrørt i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, vann ble tilsatt og den resulterende blandingen ble ekstrahert med tre porsjoner kloroform. Kombinerte, tørkede (MgSCU) ekstrakter ble konsentrert under redusert trykk til en mørkebrun gummi som ble utsatt for kolonnekromatografi på silikagel eluerende med 50% etylacétat/petroleumseter. Den resulterende orangefargede gummien ble krystallisert fra eter/petroleumseter for å tilveiebringe tittelforbindelsen (346 mg) som et svakt gult fast stoff. smp. 79-81 °C, m/e 449 (M+). Anal. beregnet for C26H27NO6 0,33H2O; c, 68,57; H, 6,07, N, 3,08. Funnet: C, 68,71; H, 6,18; N, 2,91.
EKSEMPEL 4
N-(fenylkarbamoyl)colchinol
En løsning av colchinol (400 mg, 1,27 mmol) i tørr pyridin (10 ml) ble behandlet dråpevis med fenylisocyanat (0,151 ml, 1,39 mmol) og blandingen omrørt i 18 timer før oppvarming ved tilbakeløp i to timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, vann ble tilsatt og den resulterende blandingen ekstrahert med tre porsjoner kloroform. Kombinerte, tørkede (MgS04) ekstrakter ble konsentrert under redusert trykk til en mørkebrun gummi som ble utsatt for kolonnekromatografi på silikagel eluerende med 35% etylacétat/petroleumseter. Den resulterende gummi ble krystallisert fra eter/petroleumseter for å tilveiebringe tittelforbindelsen(261 mg) som et lyse orange fast stoff. Smp. 145-146°C m/e 434 (M+).
EKSEMPEL 5
N-mesylcolchinol
En løsning av N,0-dimesylcolchinol (234 mg, 0,5 mmol) i metanol (8 ml) ble behandlet med natriumhydroksid (40 mg, 1 mmol) og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i tre timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet med redusert trykk og vann (5 ml) ble tilsatt. Løsningen ble gjort nøytral ved tilsetning av 1M saltsyre og ekstrahert med tre porsjoner diklormetan. Kombinerte, tørkede (MgS04) ekstrakter ble konsentrert under redusert trykk for tilveiebringing av tittelforbindelsen (123 mg) som et rosafarget fast stoff. Smp. 234-236"<>>C, m/e 393 (M+).
N.O-dimesylcolchinol anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: En løsning av colchinol (500 mg, 1,6 mmol) i tørr pyridin (15 ml) ble behandlet med mesylklorid (0,135 ml, 1,7 mmol) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. En ytterligere porsjon mesylklorid (0,135 ml, 1,7 mmol) ble tilsatt og omrøringen fortsatt i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og vann (5 ml) ble tilsatt. Løsningen ble ekstrahert med tre porsjoner kloroform og kombinerte, tørkede (MgS04) ekstrakter ble konsentrert under redusert trykk for å tilveiebringe en brun gummi som ble utsatt for kolonnekromatografi på silikagel eluerende med etylacetat for å tilveiebringe N.O-dimesylcolchinol (292 mg) som et lyseorangefarget fast stoff.
EKSEMPEL 6
N-dimetylsulfamoylcolchinol
En løsning av colchinol (50 mg, 0,16 mmol) i tørr acetonitril (3 ml) og trietylamin (0,022 ml, 0,16 mmol) ble behandlet med dimetylsulfamoylklorid og blandingen ble omrørt i 30 minutter før oppvarming med tilbakeløp i 15 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, vann ble tilsatt og den resulterende blandigen ble ekstrahert med tre porsjoner kloroform. Kombinerte, tørkede (Na2S04) ekstrakter ble konsentrert under redusert trykk til en mørkebrun gummi som ble utsatt for kolonnekromatografi på silikagel eluerende etylacetat for tilveiebringing av tittelforbindelsen (46 mg) som en lyseorangefarget gummi som stivnet. Smp. 82-85°C m/e 422 (M+).
EKSEMPEL 7
N-acetyl-O-metoksylarbonylmetylcolchinol
En løsning av N-acetylcolchinol (500 mg, 1,4 mmol) i tørr DMF (5 ml) ved 0° ble behandlet med metylbromacetat (322 mg, 2,1 mmol) og natriumhydrid (84 mg av en 60% suspensjon i olje, 2,1 mmol) og blandingen omrørt i 30 minutter. Vann (50 ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med fire porsjoner etylacetat. Kombinerte ekstrakter ble suksessivt vasket med fire porsjoner vann og to porsjoner mettet vandig natriumklorid-løsning, tørket (MgS04) og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for tilveiebringing av tittelforbindelsen (280 mg) som et hvitt fast stoff. Smp. 82-83°C. m/e 429 2 (M+). Anal. beregnet for C23H27NO7 0,33H2O; C 63,45; H, 6,40; N, 3,22. Funnet: C, 63,53; H, 6,29; N, 3,17.
EKSEMPEL 8
N-acetyl-O-karboksymetylcolchinol
En løsning av N-acetyl-O-metoksykarbonylmetylcolchinol (140 mg, 0,33 mmol) i acetonitrol (5 ml) ble behandlet med vandig kaliumhydroksidløsning (1,05 ml, 5 ml) og blandingen oppvarmet ved 80°C i 30 minutter. Den avkjølte blandingen ble justert til pH 3 ved tilsetning av 2M saltsyre og ekstrahert med fire porsjoner etylacetat. Kombinerte ekstrakter ble vasket med to porsjoner mettet vandig natriumkloridløsning, tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Tilsetning av aceton (2 ml) og heksan (1 ml) produserte tittelforbindelsen (58 mg) som et hvitt fast stoff smp. 220-221 °C. m/e 415,3 (M+). Anal. beregnet for C22H25NO7 0,33H2O; C, 62,71; H, 6,14; N, 3,32. Funnet: C, 62,63; H, 6,02; N, 3,26.
EKSEMPEL 9
N-acetyl-O-cyklopentylcolchinol
En løsning av N-acetylcolchinol (200 mg, 0,56 mmol) i tørr DMF (2 ml) ved 0°C ble behandlet med natriumhydrid (33 mg av en 60% suspensjon i olje, 0,84 mmol) etterfulgt av cyklopentylbromid (125 mg, 0,84 mmol) og blandingen ble omrørt i en time. En ytterligere porsjon av natriumhydrid (17 mg av en 60% suspensjon i olje, 0,42 mmol) og cyklopentylbromid (125 mg, 0,84 mmol) og blandingen ble omrørt over natt ved romtemperatur. Vann (10 ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med fire porsjoner etylacetat. Kombinerte ekstrakter ble vasket med to porsjoner mettet vandig natrium-kloridløsning, tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Tittelforbindelsen (160 mg) ble oppnådd som et hvitt fast stoff smp. 89-94°C. m/e 425,3 (M+). Anal. beregnet for C25H31NOS: C, 70,54; H, 7,35; N, 3,29. Funnet: C, 70,55; H, 7,35; N, 3,25.
EKSEMPEL 10
N-acetyl-10-nitrocolchinol
En løsning av N-acetylcolchinol (100 mg, 0,27 mmol) i iseddiksyre (20 ml) ble sakte behandlet med 20 ml av en løsning av konsentert saltsyre (0,34 ml) i eddiksyre (100 ml) ved å holde temperaturen på omtrent 12°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og ytterligere 1 ml salpetersyre/eddiksyreløsning ble tilsatt og omrøringen fortsatt i to timer. Blandingen ble helt på is og ekstrahert med tre porsjoner etylacetat. Kombinerte ekstrakter ble vasket med to porsjoner mettet vandig natrium-kloridløsning, tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Rensing på silikagel eluerende med etylacetat ga tittelforbindelsen (50 mg) som et lysegult fast stoff smp. 117-8°C. m/e 401,9. (M+) Anal. beregnet for C20H22N2O7 0,33H2O; C, 58,82; H, 5,56; N, 6,86. Funnet: C, 58,87; H, 5,66; N, 6,55.
EKSEMPEL 11
Aktivitet overfor tumorvaskulatur ble målt ved fluorescensfargeteknikken beskrevet ovenfor for forbindelsene ifølge eksemplene 1-10 administrert 50 mg/kg og N-acetylcolchinol

Claims (13)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I: hvor: Ri, R2, R3 og R6 er hver uavhengig H, PO3H2, cykloalkyl, (1-7C)alkyt eller (1-7C)alkanoyl, idet (1 -7C)a!kyigruppen eventuelt bærer en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, karboksyl og metoksykarbonyl; X er karbonyl (CO), metylen (CH2) eller en gruppe CHR4; R4 er OH, 0-<1-7C)alkyl eller NRBR9; R5 og R7 er hver uavhengig H, (1-7C)alkoksy eller nitro; R8 er H, {1-7C)alkyl, cykloalkyl, (1-7C)alkanoyl, fenyl, fenylkarbonyl, ben2yloksykarbonyl, <1-7C)alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, (1-7C)alkylaminokarbonyl, di-[(1-7C)alkyl]aminokarbonyl, fenylaminokarbonyi, (1-7C)alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, aminosulfonyl, (1-7C)alkylaminosulfonyl, eller di[(1-7C) alkyl]aminosulfonyl, og hvori en hvilken som helst <1-7C)alkyl eller {1-7C)alkanoyigruppe i R8 eventuelt bærer en eller flere sustituenter valgt fra halogen, amino, mono(1-7C)alkylamino, di[{1-7C)alkyl]amino, hydroksy og karboksyl; og hvor en hvilken som helst fenyl ring i R8 eventuelt bærer en eller flere substituenter valgt f ra halogen; og R» er H eller (1-7C)alkyl; og hvor minst en av Ri, R2, R3 og Re er PO3H2; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R6 er PO3H2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at Ri, R2 og R3 er alkyl og R4 er acylamino, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav.
4. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel II: hvori 'Rii R2. og R3 hver er uavhengig H, eller (1-7C)alkyl; Re er P03H2; R4 er NReRfl; Rs og R7 er H, (1 -7C)alkoksy eller nitro; Re er H, (1-7C)aikyl, cykloalkyl, (1-7C)alkanoyl, fenyl, fenylkarbonyl, benzyloksykarbonyl, (1-7C)akpksykarbonyl, aminokarbonyl, (1-7C)alkylaminokarbonyt, di-[(1-7C)a!kyl]aminokarbonyl, fenylaminokarbonyl, (1-7C)alkytsulfonyl, fenylsulfonyl, aminosulfonyl, (1-7C)alkylaminosulfonyl eller di-[(1-7C)alkylaminosulfonyl, hvor en hvilken som helst (1-7C)alkyl eller (1-7C)alkanoyl gruppe i Re eventuelt bærer en eller flere substituenter valgt fra halogen, amino, mono-{1-7C)aikylamino, di-[(1-7C)alkyl]amino, hydroksy og karboksyl, og hvor en hvilken som helst fenylring i R<8> eventuelt bærer en eller flere substituenter valgt fra halogen; og Rg er H eller (1-7C)alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt satt, solvat eller hydrat derav.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at Ri, R2 og R3 er hver (1-7C)alkylt eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat etler hydrat derav.
6. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen hvori Ri, R2, og R3 hver er uavhengig H eller (1-7C)alkyl, R6 er H, PO3H2, cykloalkyl eller (1-7C)alkyl, idet {1-7C)alkyl gruppen eventuelt bærer en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, karboksyl og metoksykarbonyl; R4 er H eller NR9R9; Rs og R7 er hver uavhengig H eller nitro; R8 er H, (1-7C)alkyi, cykloalkyl, (1-7C)alkanoyl, fenyl, fenyl karbonyl, benzyloksykarbonyl, (1 -7C)alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, (1 -7C)alkylaminokarbonyl, di-[(1-7C)atkyl]aminokarbonyl, fenylaminokarbonyl, (1-7C)alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, aminosulfonyl, (1 -7C)alkylaminosuifonyl eller di-[(1 -7C)alkylaminosulfonyl. og hvor en hvilken som helst (1-7C)alkyl eller (1-7C)alkanoyl gruppe i R8 eventuelt bærer en eller flere substituenter valgt fra halogen, amino, mono-(l-7C)alkylamino, di-[1 -7C)alkyl]amino, hydroksy og karboksyl, og hvor en hvilken som helst fenylring i R8 eventuelt bærer en eller flere substituenter valgt f ra halogen; og Rg er H eller (1 -7C)alkyl med den forutsetningen at når Ri, R2 og R3 alle er metylgrupper og R4 er hydrogen, acetylamino, amino, metylamino eller dimetylamino er R6 ikke hydrogen, metyl eller hydroksyetyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at Ri, R2 og R3 er (1-7C)alkyl og R4 er acylamlno, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav.
8. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at Ri, R2og R3 er metyl; R5 og R7 er hydrogen; og Re er hydrogen, (1-7C)alkyl eller P03H2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav.
9. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-8 og eksipient.
10. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 9, karakterisert ved at forbindelsen er N-acetylcolchinol-O-fosfat.
11. Forbindelse, karakterisert ved at den er N-acetylcolchinol-O-fosfat eller et salt, solvat eller hydrat derav.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-8 og 11, karakterisert ved at den omfatter behandling av en forbindelse ifølge formel (2) med alkalisk hydrogenperoksid II eller IIA hvori: Fis- Re og R7 er H; og Ri- R2, R3 og R4 er som definert i hvilke som helst av kravene 1 til 8; eller ved kjemisk modifikasjon av en annen forbindelse ifølge formlene I, II eller IIA som definert i kravene 1, 4 og 6.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen N-acetylcolchinol-O-fosfat eller et salt, solvat eller hydrat derav, karakterisert ved at den omfatter følgende trinn: (i) behandling av N-acetylcolchinol med di-tert-butyl dietylfosforamedit i nærvær av en egnet katalysator og et løsningsmiddel, etterfulgt av behandling med et oksydasjonsmiddel; og (ii) behandling av mellomproduktet fosfat triester blandet i trinn (i) med en syre i nærvær av et løsningsmiddel.
NO20000077A 1997-07-08 2000-01-07 Colchinolderivater og fremgangsmate for fremstiling derav, samt farmasoytisk sammensetning NO321621B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9714249.1A GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-07-08 Vascular damaging agents
PCT/GB1998/001977 WO1999002166A1 (en) 1997-07-08 1998-07-06 Use of colchinol derivatives as vascular damaging agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20000077D0 NO20000077D0 (no) 2000-01-07
NO20000077L NO20000077L (no) 2000-01-07
NO321621B1 true NO321621B1 (no) 2006-06-12

Family

ID=10815450

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20000077A NO321621B1 (no) 1997-07-08 2000-01-07 Colchinolderivater og fremgangsmate for fremstiling derav, samt farmasoytisk sammensetning
NO20061016A NO20061016L (no) 1997-07-08 2006-03-01 Colchinolderivater og fremgangsmate for fremstilling derav, samt farmasoytisk sammensetning

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20061016A NO20061016L (no) 1997-07-08 2006-03-01 Colchinolderivater og fremgangsmate for fremstilling derav, samt farmasoytisk sammensetning

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6423753B1 (no)
EP (1) EP1001785B1 (no)
JP (1) JP3455549B2 (no)
KR (1) KR100655808B1 (no)
CN (1) CN1181825C (no)
AT (1) ATE334684T1 (no)
AU (1) AU741213B2 (no)
BR (1) BR9810681A (no)
CA (1) CA2292549C (no)
CZ (1) CZ296018B6 (no)
DE (1) DE69835434T2 (no)
ES (1) ES2270524T3 (no)
GB (1) GB9714249D0 (no)
HU (1) HUP0002493A3 (no)
ID (1) ID25483A (no)
IL (1) IL133899A0 (no)
NO (2) NO321621B1 (no)
NZ (1) NZ501341A (no)
PL (1) PL337926A1 (no)
RU (1) RU2232021C2 (no)
SK (1) SK132000A3 (no)
TR (1) TR199903149T2 (no)
UA (1) UA72731C2 (no)
WO (1) WO1999002166A1 (no)

Families Citing this family (345)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
AU763618B2 (en) 1999-02-10 2003-07-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
NZ534190A (en) * 2000-03-31 2007-05-31 Angiogene Pharm Ltd Divided dose therapies with vascular damaging activity
EE200200565A (et) * 2000-03-31 2004-06-15 Angiogene Pharmaceuticals Ltd. Vaskulaarse kahjustava toimega kombinatsioonravi
JP2003535078A (ja) * 2000-05-31 2003-11-25 アストラゼネカ アクチボラグ 血管損傷活性のあるインドール誘導体
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
WO2002008213A1 (en) * 2000-07-07 2002-01-31 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
BR0112224A (pt) * 2000-07-07 2003-06-10 Angiogene Pharm Ltd Composto, composição farmacêutica, uso de um composto ou de um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, processo para preparar um composto
US6720323B2 (en) 2000-07-07 2004-04-13 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20040229960A1 (en) * 2001-07-13 2004-11-18 David Sherris Compositions and methods of administering tubulin binding agents for the treatment of ocular diseases
CA2463902A1 (en) 2001-10-26 2003-05-01 Oxigene, Inc. Functionalized stilbene derivatives as improved vascular targeting agents
RU2365588C2 (ru) 2002-02-01 2009-08-27 Астразенека Аб Хиназолиновые соединения
KR20040103964A (ko) * 2002-04-16 2004-12-09 아스트라제네카 아베 암 치료를 위한 조합 요법
GB0217431D0 (en) 2002-07-27 2002-09-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2295685T3 (es) 2002-08-24 2008-04-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como moduladores de la actividad del receptor de quimioquinas.
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
GB0223379D0 (en) * 2002-10-09 2002-11-13 Angiogene Pharm Ltd Combination therapy
FR2848212B1 (fr) * 2002-12-06 2006-10-27 Aventis Pharma Sa Derives de la colchicine, procede de preparation, produits obtenus par ce procede et utilisation
SI1847539T1 (sl) 2002-12-24 2010-01-29 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati
US7655646B2 (en) * 2003-01-21 2010-02-02 Thallion Pharmaceuticals, Inc. Dibenzodiazepinone analogues, processes for their production and their use as pharmaceuticals
WO2004078126A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Oxigene, Inc. Compositions and methods with enhanced therapeutic activity
SE0301010D0 (sv) 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20060142239A1 (en) * 2003-06-18 2006-06-29 Ryan Anderson J Potassium or sodium salt of (-)-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl!-thio-3-'4-{4-'(methzlsulfonzl)oxy !phenoxy}phenyl!propanoic acid and their use in medicine
GB0316123D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0318422D0 (en) 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005051302A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
GB0329771D0 (en) * 2003-12-23 2004-01-28 Angiogene Pharm Ltd Chemical processes & intermediates
CN100584840C (zh) 2004-01-05 2010-01-27 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代杂环化合物及其应用
SE0401657D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0415320D0 (en) 2004-07-08 2004-08-11 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN102796081B (zh) 2004-08-28 2015-04-22 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为趋化因子受体调节剂的嘧啶磺酰胺衍生物
CN105085678B (zh) 2004-12-21 2019-05-07 阿斯利康公司 血管生成素-2的抗体及其应用
SI1846394T1 (sl) 2005-02-04 2012-06-29 Astrazeneca Ab Pirazolilaminopiridinski derivati uporabni kot kinazni inhibitorji
EP1967516B1 (en) 2005-05-18 2009-11-04 Array Biopharma, Inc. 4-(phenylamino)-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide derivatives as MEK inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
EP1912941B1 (en) 2005-07-21 2012-11-14 AstraZeneca AB Piperidine derivatives
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20090105212A1 (en) 2005-09-22 2009-04-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel adenine compound
WO2007034817A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
US20090192153A1 (en) 2005-09-22 2009-07-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel adenine compound
EP1939200A4 (en) 2005-09-22 2010-06-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
JPWO2007034882A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
US7384935B2 (en) * 2005-09-27 2008-06-10 Thallion Pharmaceuticals, Inc. Phosphate prodrugs of a farnesyl dibenzodiazepinone, processes for their production and their use as pharmaceuticals
JP5155171B2 (ja) 2005-10-06 2013-02-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規化合物
AU2006307657B2 (en) 2005-10-28 2010-10-28 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
US8648087B2 (en) 2005-11-15 2014-02-11 Array Biopharma, Inc. N4-phenyl-quinazoline-4-amine derivatives and related compounds as ErbB type I receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
TW200730512A (en) 2005-12-12 2007-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
RS52357B (en) 2005-12-13 2012-12-31 Medimmune Limited BINDING PROTEINS SPECIFIC TO INSULIN SIMILAR GROWTH FACTORS AND THEIR USE
ES2380683T3 (es) 2005-12-15 2012-05-17 Astrazeneca Ab Difenil-éteres, -amidas, -sulfuros y - metanos sustituidos para el tratamiento de la enfermedad respiratoria
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
EP2125722A2 (en) 2006-05-26 2009-12-02 AstraZeneca AB Bi-aryl or aryl-heteroaryl substituted indoles
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
DE102006037478A1 (de) 2006-08-10 2008-02-14 Merck Patent Gmbh 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate
SI2057156T1 (sl) 2006-08-23 2017-06-30 Kudos Pharmaceuticals Limited Derivati 2-metilmorfolin pirido-, pirazo- in pirimido-pirimidina kot inhibitorji mTOR
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
TW200831528A (en) 2006-11-30 2008-08-01 Astrazeneca Ab Compounds
RU2009120229A (ru) 2006-12-19 2011-01-27 Астразенека Аб (Se) Производные хинуклидинола в качестве антагонистов мускариновых рецепторов
CL2008000191A1 (es) 2007-01-25 2008-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 4-amino-cinnotina-3-carboxamida; inhibidores de csf-1r quinasa; su proceso de preparacion; y su uso para tratar el cancer.
PE20081887A1 (es) 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Nuevo compuesto de adenina
EP2138497A4 (en) 2007-03-20 2012-01-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
DE102007025717A1 (de) 2007-06-01 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Arylether-pyridazinonderivate
DE102007025718A1 (de) 2007-06-01 2008-12-04 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
UA100983C2 (ru) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007038957A1 (de) 2007-08-17 2009-02-19 Merck Patent Gmbh 6-Thioxo-pyridazinderivate
DE102007041115A1 (de) 2007-08-30 2009-03-05 Merck Patent Gmbh Thiadiazinonderivate
MX2010003698A (es) 2007-10-04 2010-04-21 Astrazeneca Ab Compuestos de [3,2-c]pirazol esteroides con actividad glucocorticoide.
JP4705695B2 (ja) 2007-10-11 2011-06-22 アストラゼネカ アクチボラグ プロテインキナーゼｂ阻害剤としてのピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体
US20090192098A1 (en) 2007-11-21 2009-07-30 Oxigene, Inc. Method for treating hematopoietic neoplasms
KR101620539B1 (ko) 2007-12-21 2016-05-13 메디뮨 리미티드 인터루킨-4 수용체 알파(ＩＬ-4Ｒα)에 대한 결합 구성원-173
DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
US8092804B2 (en) 2007-12-21 2012-01-10 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173
CN102083839B (zh) 2008-02-06 2014-03-26 阿斯利康(瑞典)有限公司 化合物
US8735584B2 (en) 2008-02-28 2014-05-27 Merck Patent Gmbh Protein kinase inhibitors and use thereof
DE102008019907A1 (de) 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
TW200951139A (en) 2008-05-27 2009-12-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 293
DE102008025750A1 (de) 2008-05-29 2009-12-03 Merck Patent Gmbh Dihydropyrazolderivate
DE102008028905A1 (de) 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
DE102008029734A1 (de) 2008-06-23 2009-12-24 Merck Patent Gmbh Thiazolyl-piperidinderivate
UY31952A (es) 2008-07-02 2010-01-29 Astrazeneca Ab 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim
DE102008037790A1 (de) 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
DE102008038221A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
US8192738B2 (en) 2008-09-19 2012-06-05 Medimmune, Llc Targeted antibodies directed to DLL4
DE102008052943A1 (de) 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
WO2010067102A1 (en) 2008-12-09 2010-06-17 Astrazeneca Ab Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders
KR101849059B1 (ko) 2008-12-11 2018-04-13 악센투아 파마슈투칼스 아베 제니스테인의 결정성 형태
US7863325B2 (en) 2008-12-11 2011-01-04 Axcentua Pharmaceuticals Ab Crystalline genistein sodium salt dihydrate
US20100152197A1 (en) 2008-12-15 2010-06-17 Astrazeneca Ab (4-tert-butylpiperazin-2-yl)(piperazin-1-yl)methanone-n-carboxamide derivatives
EP2367821B1 (en) 2008-12-17 2015-09-16 Merck Patent GmbH C-ring modified tricyclic benzonaphthiridinone protein kinase inhibitors and use thereof
EP2367822B1 (en) 2008-12-18 2016-10-05 Merck Patent GmbH Tricyclic azaindoles
DE102008063667A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-°[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyrimidin-derivate
TW201028410A (en) 2008-12-22 2010-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds 610
DE102008062825A1 (de) 2008-12-23 2010-06-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazin-derivate
DE102008062826A1 (de) 2008-12-23 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
US20120114667A1 (en) 2008-12-23 2012-05-10 Medimmune Limited TARGETED BINDING AGENTS DIRECTED TO a5BETA1 AND USES THEREOF
DE102009003975A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Benzothiazolonderivate
DE102009003954A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009004061A1 (de) 2009-01-08 2010-07-15 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
CN102388048B (zh) 2009-02-10 2014-07-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 三唑并[4，3-b]哒嗪衍生物及其用于前列腺癌的用途
EP2406258B1 (en) 2009-03-13 2014-12-03 Cellzome Limited PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
UY32520A (es) 2009-04-03 2010-10-29 Astrazeneca Ab Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticoesteroides
CA2758614A1 (en) 2009-04-14 2010-10-21 Cellzome Limited Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
WO2011029807A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
DE102009043260A1 (de) 2009-09-28 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Pyridinyl-imidazolonderivate
CN102639505A (zh) 2009-10-02 2012-08-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作嗜中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的吡啶-2-酮化合物
DE102009049679A1 (de) 2009-10-19 2011-04-21 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyrimidinderivate
WO2011048409A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Astrazeneca Ab Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
MX2012004020A (es) 2009-10-20 2012-05-08 Cellzome Ltd Analogos de heterociclilo pirazolopirimidina como inhibidores de jak.
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
AU2010322478B2 (en) 2009-11-18 2013-11-14 Bellus Health Cough Inc. Benzoimidazole compounds and uses thereof
MX359551B (es) 2009-11-24 2018-10-02 Medimmune Ltd Agentes de union diana contra b7-h1.
WO2011068233A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr)
DE102009058280A1 (de) 2009-12-14 2011-06-16 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
SG181570A1 (en) 2009-12-14 2012-07-30 Merck Patent Gmbh Inhibitors of sphingosine kinase
AU2010341229A1 (en) 2009-12-17 2012-08-02 Merck Patent Gmbh Sphingosine kinase inhibitors
CN103980338B (zh) 2010-01-15 2017-04-26 苏州润新生物科技有限公司 蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途
US8198285B2 (en) 2010-01-19 2012-06-12 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
US9249129B2 (en) 2010-03-04 2016-02-02 Cellzome Limited Morpholino substituted urea derivatives as mTOR inhibitors
WO2011114148A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Astrazeneca Ab 4h- [1, 2, 4] triazolo [5, 1 -b] pyrimidin-7 -one derivatives as ccr2b receptor antagonists
CA2797772A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Cellzome Limited Pyrazole compounds as jak inhibitors
US20130059916A1 (en) 2010-05-26 2013-03-07 Stephane Rocchi Biguanide compounds and its use for treating cancer
CA2799653A1 (en) 2010-06-04 2011-12-08 Bertrand Leblond Substituted isoquinolines and their use as tubulin polymerization inhibitors
WO2011154677A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Astrazeneca Ab Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl] 1-aminocycloalk-1-ylcarboxamide compounds - 760
GB201009801D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Astrazeneca Ab Compounds 950
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
EP2588105A1 (en) 2010-07-01 2013-05-08 Cellzome Limited Triazolopyridines as tyk2 inhibitors
UY33539A (es) 2010-08-02 2012-02-29 Astrazeneca Ab Compuestos químicos alk
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
DE102010034699A1 (de) 2010-08-18 2012-02-23 Merck Patent Gmbh Pyrimidinderivate
US9040545B2 (en) 2010-08-20 2015-05-26 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective JAK inhibitors
WO2012027957A1 (en) 2010-08-28 2012-03-08 Suzhou Neupharma Co., Ltd. Bufalin derivatives, pharmaceutical compositions and use thereof
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
DE102010048800A1 (de) 2010-10-20 2012-05-10 Merck Patent Gmbh Chinoxalinderivate
DE102010049595A1 (de) 2010-10-26 2012-04-26 Merck Patent Gmbh Chinazolinderivate
CN103298794A (zh) 2010-11-09 2013-09-11 塞尔卓姆有限公司 作为tyk2抑制剂的吡啶化合物及其氮杂类似物
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
JP2013542916A (ja) 2010-11-19 2013-11-28 大日本住友製薬株式会社 環状アミド化合物および疾患の処置におけるその使用
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
ES2575688T3 (es) 2010-12-16 2016-06-30 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Derivado de imidazo[4,5-c]quinolin-1-ilo útil en terapia
US8895570B2 (en) 2010-12-17 2014-11-25 Astrazeneca Ab Purine derivatives
KR20140003467A (ko) 2010-12-20 2014-01-09 메디뮨 리미티드 항il-18 항체 및 그의 용도
EP2670763B1 (en) 2011-02-02 2018-08-01 Suzhou Neupharma Co., Ltd Certain chemical entities, compositions, and methods
AU2012216893B2 (en) 2011-02-17 2016-08-11 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited FAK inhibitors
CA2827172C (en) 2011-02-17 2019-02-26 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Selective fak inhibitors
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
US20140163023A1 (en) 2011-04-04 2014-06-12 Cellzome Limited Dihydropyrrolo pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
US8530470B2 (en) 2011-04-13 2013-09-10 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
WO2012143320A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Cellzome Limited (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
US20140227293A1 (en) 2011-06-30 2014-08-14 Trustees Of Boston University Method for controlling tumor growth, angiogenesis and metastasis using immunoglobulin containing and proline rich receptor-1 (igpr-1)
JP6006308B2 (ja) 2011-07-12 2016-10-12 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ ケモカイン受容体モジュレーターとしてのｎ−（６−（（２ｒ，３ｓ）−３，４−ジヒドロキシブタン−２−イルオキシ）−２−（４−フルオロベンジルチオ）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド
ES2900230T3 (es) 2011-07-27 2022-03-16 Astrazeneca Ab Compuestos de 2-(2,4,5-anilino sustituido)pirimidina
EP2736901A1 (en) 2011-07-28 2014-06-04 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as jak inhibitors
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017479A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
DE102011111400A1 (de) 2011-08-23 2013-02-28 Merck Patent Gmbh Bicyclische heteroaromatische Verbindungen
CN104053442B (zh) 2011-08-26 2017-06-23 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法
US9328081B2 (en) 2011-09-01 2016-05-03 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US9518029B2 (en) 2011-09-14 2016-12-13 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CA2849340A1 (en) 2011-09-20 2013-03-28 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as kinase inhibitors
EP2758379B1 (en) 2011-09-21 2016-10-19 Cellzome Limited Urea and carbamate derivatives of 2-morpholino-1,3,5-triazine as mTOR inhibitors for the treatment of immunological or proliferative diseases
EP2757885B1 (en) 2011-09-21 2017-03-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entites, compositions, and methods
US20140235573A1 (en) 2011-09-29 2014-08-21 The University Of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
WO2013049701A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
RU2609208C2 (ru) 2011-10-07 2017-01-31 Селлзоум Лимитед МОРФОЛИНО-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БИЦИКЛИЧЕСКИХ ПИРИМИДИНМОЧЕВИНЫ ИЛИ КАРБАМАТА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ mTOR
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
CN104169272A (zh) 2011-12-23 2014-11-26 赛尔佐姆有限公司 作为激酶抑制剂的嘧啶-2,4-二胺衍生物
US9670180B2 (en) 2012-01-25 2017-06-06 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CN104066734B (zh) 2012-01-28 2017-03-29 默克专利股份公司 三唑并[4,5‑d]嘧啶衍生物
EP2812337B1 (en) 2012-02-09 2016-09-07 Merck Patent GmbH Furo [3, 2 - b]pyridine derivatives as tbk1 and ikk inhibitors
CN104093714B (zh) 2012-02-09 2016-08-24 默克专利股份公司 作为tank和parp抑制剂的四氢-喹唑啉酮衍生物
CA2863723C (en) 2012-02-21 2020-09-22 Carl Deutsch 8-substituted 2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazines as syk tryrosine kinase inhibitors and gcn2 serin kinase inhibitors
CN104254531B (zh) 2012-02-21 2017-05-03 默克专利股份公司 环状二氨基嘧啶衍生物
AU2013224420B2 (en) 2012-02-21 2016-12-15 Merck Patent Gmbh Furopyridine derivatives
WO2013131609A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Merck Patent Gmbh Triazolopyrazine derivatives
WO2013144532A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Astrazeneca Ab 3 -cyano- 5 -arylamino-7 -cycloalkylaminopyrrolo [1, 5 -a] pyrimidine derivatives and their use as antitumor agents
WO2013150043A1 (en) 2012-04-05 2013-10-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies against human tweak and human il17 and uses thereof
WO2013165924A1 (en) 2012-04-29 2013-11-07 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
PT2844659T (pt) 2012-05-04 2016-08-31 Merck Patent Gmbh Derivados de pirrolotriazinona
GB201211021D0 (en) 2012-06-21 2012-08-01 Cancer Rec Tech Ltd Pharmaceutically active compounds
US9624264B2 (en) 2012-07-24 2017-04-18 Merck Patent Gmbh Hydroxystatin derivatives for the treatment of arthrosis
ES2618004T3 (es) 2012-08-07 2017-06-20 Merck Patent Gmbh Derivados de piridopirimidina como inhibidores de proteínas quinasas
BR112015002601A2 (pt) 2012-08-08 2017-07-04 Merck Patent Gmbh derivados de (aza-)isoquinolinona.
AU2013302320A1 (en) 2012-08-17 2015-02-26 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited VEGFR3 inhibitors
CN102898330B (zh) * 2012-09-03 2015-02-25 浙江大学 秋水仙碱衍生物
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
WO2014045101A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Cellzome Gmbh Tetrazolo quinoxaline derivatives as tankyrase inhibitors
WO2014047648A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
ES2654464T3 (es) 2012-09-26 2018-02-13 Merck Patent Gmbh Derivados de quinazolinona como inhibidores de PARP
AU2013334493B2 (en) 2012-10-26 2018-11-29 The University Of Queensland Use of endocytosis inhibitors and antibodies for cancer therapy
JP6304776B2 (ja) 2012-11-05 2018-04-04 ジーエムディーエックス カンパニー プロプライエタリー リミテッド 体細胞突然変異生成の原因を判定するための方法
EP2916838B1 (en) 2012-11-12 2019-03-13 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2920146B1 (en) 2012-11-16 2016-09-28 Merck Patent GmbH 3-aminocyclopentane carboxamide derivatives
US9353150B2 (en) 2012-12-04 2016-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment
AU2014211962B2 (en) 2013-01-31 2017-11-16 Bellus Health Cough Inc. Imidazopyridine compounds and uses thereof
WO2014127881A1 (de) 2013-02-25 2014-08-28 Merck Patent Gmbh 2-amino-3,4-dihydrc-chinazolin derivate und ihre verwendung als cathepsin d inhibitoren
EP2964648B1 (en) 2013-03-05 2016-11-16 Merck Patent GmbH 9-(aryl or heteroaryl)-2-(pyrazolyl, pyrrolidinyl or cyclopentyl)aminopurine derivatives as anticancer agents
US9937137B2 (en) 2013-03-15 2018-04-10 Neurocentria, Inc. Magnesium compositions and uses thereof for cancers
AR095443A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii Heterociclos condensados con acción sobre atr
WO2014144715A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Hsp90-targeted cardiac imaging and therapy
WO2014161570A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Roche Glycart Ag Antibodies against human il17 and uses thereof
EP3004073A1 (en) 2013-06-07 2016-04-13 Université catholique de Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
JP6802063B2 (ja) 2013-06-25 2020-12-16 エピアクシス セラピューティクス プロプライエタリー リミテッド 癌幹細胞を調節するための方法および組成物
RU2718876C2 (ru) 2013-08-23 2020-04-15 Ньюфарма, Инк. Некоторые химические соединения, композиции и способы
AU2014324092B2 (en) 2013-09-18 2020-02-06 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Stem cell modulation II
EP3052660A4 (en) 2013-10-01 2017-04-26 Queensland University Of Technology Kits and methods for diagnosis, screening, treatment and disease monitoring
US8980273B1 (en) 2014-07-15 2015-03-17 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
US8986691B1 (en) 2014-07-15 2015-03-24 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
WO2016029262A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 University Of Canberra Compositions for modulating cancer stem cells and uses therefor
CN107430126B (zh) 2014-11-17 2019-12-06 昆士兰大学 食管腺癌和巴雷特食管的糖蛋白生物标志物及其用途
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
WO2016133935A1 (en) 2015-02-17 2016-08-25 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
WO2017020065A1 (en) 2015-08-04 2017-02-09 University Of South Australia N-(pyridin-2-yl)-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic compounds
EP3337495A4 (en) 2015-08-18 2019-04-10 Mateon Therapeutics, Inc. USE OF VDA TO ENHANCE IMMUNOMODULATION THERAPIES AGAINST TUMORS
WO2017031551A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Gmdx Co Pty Ltd Methods of detecting cancer recurrence
SG10202008046UA (en) 2015-12-23 2020-09-29 Univ Queensland Technology Nucleic acid oligomers and uses therefor
CA3011870A1 (en) 2016-02-01 2017-08-10 University Of Canberra Proteinaceous compounds and uses therefor
HUE058114T2 (hu) 2016-02-15 2022-07-28 Astrazeneca Ab Cediranib rögzített idõszakos adagolását tartalmazó eljárások
PT3442535T (pt) 2016-04-15 2022-09-05 Cancer Research Tech Ltd Compostos heterocíclicos como inibidores da ret quinase
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
WO2017197045A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Movassaghi Mohammad Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs
DK3490565T3 (da) 2016-07-29 2022-07-11 Rapt Therapeutics Inc Azetidinderivater som chemokinreceptormodulatorer og anvendelser deraf
EP3497087B1 (en) 2016-08-15 2021-11-10 Neupharma, Inc. Pyrrolo[1,2-c]pyrimidine, imidazo[1,5-c]pyrimidine, quinazoline, purine and imidazo[1,5-a][1,3,5]triazine derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
JP7118974B2 (ja) 2016-09-22 2022-08-16 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド ピリミジノン誘導体の調製および使用
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
CN110177780B (zh) 2016-12-05 2022-11-01 阿普罗斯治疗公司 含有酸性基团的嘧啶化合物
AU2018214431B2 (en) 2017-02-01 2021-07-29 Aucentra Therapeutics Pty Ltd Derivatives of N-cycloalkyl/heterocycloalkyl-4-(imidazo [1,2-a]pyridine)pyrimidin-2-amine as therapeutic agents
US10703723B2 (en) 2017-03-09 2020-07-07 Truly Translational Sweden Ab Prodrugs of sulfasalazine, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of autoimmune disease
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
WO2018209239A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
CN108864079B (zh) 2017-05-15 2021-04-09 深圳福沃药业有限公司 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
CN111163839B (zh) 2017-05-26 2024-05-28 癌症研究科技有限公司 苯并咪唑酮衍生的bcl6抑制剂
ES2975661T3 (es) 2017-05-26 2024-07-11 Cancer Research Tech Ltd Inhibidores de BCL6 derivados de la 2-quinolona
US11883405B2 (en) 2017-05-31 2024-01-30 Amplio Pharma Ab Pharmaceutical composition comprising a combination of methotrexate and novobiocin, and the use of said composition in therapy
AU2017422200B2 (en) 2017-07-05 2022-11-24 E.P.O.S Iasis Research And Development Limited Multifunctional conjugates
IL272284B2 (en) 2017-08-01 2024-01-01 Merck Patent Gmbh History of thiazolopyridines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
EP3668882A1 (en) 2017-08-18 2020-06-24 Cancer Research Technology Limited Pyrrolo[2,3-b]pyridine compounds and their use in the treatment of cancer
TWI791593B (zh) 2017-08-21 2023-02-11 德商馬克專利公司 做為腺苷受體拮抗劑之苯并咪唑衍生物
AU2018320672B2 (en) 2017-08-21 2023-09-07 Merck Patent Gmbh Quinoxaline derivatives as adenosine receptor antagonists
TWI702205B (zh) 2017-10-06 2020-08-21 俄羅斯聯邦商拜奧卡德聯合股份公司 表皮生長因子受體抑制劑
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
NL2019801B1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Univ Leiden Delivery vectors
MX2020004836A (es) 2017-11-06 2020-10-16 Rapt Therapeutics Inc Agentes anticancerígenos.
DK3488868T3 (da) 2017-11-23 2023-11-27 Medac Ges Fuer Klinische Spezialpraeparate Mbh Farmaceutisk sammensætning til oral indgivelse, som indeholder sulfasalazin og/eller et organisk sulfasalazinsalt, fremstillingsfremgangsmåde samt anvendelse
EP3489222A1 (en) 2017-11-23 2019-05-29 medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Sulfasalazine salts, production processes and uses
JP7406808B2 (ja) 2018-01-15 2023-12-28 オーセントラ セラピュティクス ピーティーワイ エルティーディー 治療薬としての５－（ピリミジン－４－イル）チアゾール－２－イル尿素誘導体
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
WO2019147862A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Flx Bio, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
KR20200143361A (ko) 2018-02-08 2020-12-23 뉴파마, 인크. 특정 화학 물질, 조성물, 및 방법
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
KR20200144109A (ko) 2018-04-13 2020-12-28 캔써 리서치 테크놀로지 리미티드 Bcl6 저해제
MX2020011344A (es) 2018-04-27 2021-02-09 Spruce Biosciences Inc Métodos para tratar tumores en reposo suprarrenales testiculares y de ovarios.
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
WO2019236496A1 (en) 2018-06-04 2019-12-12 Apros Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds containing acidic groups useful to treat diseases connected to the modulation of tlr7
US11046699B2 (en) 2018-06-05 2021-06-29 Rapt Therapeutics, Inc. Pyrazolo-pyrimidin-amino-cycloalkyl compounds and their therapeutic uses
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
US11084829B2 (en) 2018-09-24 2021-08-10 Rapt Therapeutics, Inc. Ubiquitin-specific-processing protease 7 (USP7) modulators and uses thereof
ES2960883T3 (es) 2018-10-25 2024-03-07 Merck Patent Gmbh Derivados de 5-azaindazol como antagonistas de los receptores de adenosina
BR112021007727A2 (pt) 2018-10-25 2021-07-27 Merck Patent Gmbh derivados de 5-azaindazol como antagonistas receptores de adenosina
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
WO2020132844A1 (zh) 2018-12-25 2020-07-02 中国医学科学院基础医学研究所 炎性相关疾病防治的小rna药物及其组合
AR117844A1 (es) 2019-01-22 2021-09-01 Merck Patent Gmbh Derivados de tiazolopiridina como antagonistas del receptor de adenosina
EP3935049A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Merck Patent GmbH Carboxamide-pyrimidine derivatives as shp2 antagonists
CN111747950B (zh) 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
WO2020201773A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Storm Therapeutics Ltd Mettl3 inhibitory compounds
CA3127475A1 (en) 2019-04-08 2020-10-15 Merck Patent Gmbh Pyrimidinone derivatives as shp2 antagonists
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
US11535634B2 (en) 2019-06-05 2022-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
US20220298143A1 (en) 2019-08-31 2022-09-22 Etern Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. Pyrazole Derivatives for FGFR Inhibitor and Preparation Method Thereof
TW202120501A (zh) 2019-09-20 2021-06-01 美商愛德亞生物科學公司 作為ｐａｒｇ抑制劑之４－取代的吲哚及吲唑磺醯胺衍生物
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
MX2022006700A (es) 2019-12-02 2022-09-02 Storm Therapeutics Ltd Compuestos poliheterociclicos como inhibidores de mettl3.
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
US20230183197A1 (en) 2020-06-01 2023-06-15 Neophore Limited Inhibitors of mlh1 and/or pms2 for cancer treatment
GB202012482D0 (en) 2020-08-11 2020-09-23 Univ Of Huddersfield Novel compounds and therapeutic uses thereof
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
WO2022074379A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
WO2022074391A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Compounds inhibitors of mettl3
US12030888B2 (en) 2021-02-24 2024-07-09 Massachusetts Institute Of Technology Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2022197641A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Rapt Therapeutics, Inc. 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl-amine derivatives as hematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) modulators and/or inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
WO2022233718A2 (en) 2021-05-03 2022-11-10 Merck Patent Gmbh Her2 targeting fc antigen binding fragment-drug conjugates
EP4342882A4 (en) 2021-05-17 2024-08-28 Hk Inno N Corp BENZAMIDE DERIVATIVE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF CANCER USING IT AS ACTIVE INGREDIENT
CA3221411A1 (en) 2021-05-25 2022-12-01 Merck Patent Gmbh Egfr targeting fc antigen binding fragment-drug conjugates
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
GB202110373D0 (en) 2021-07-19 2021-09-01 Neophore Ltd Inhibitor compounds
IT202100023357A1 (it) 2021-09-09 2023-03-09 Cheirontech S R L Peptidi con attività anti-angiogenica
CA3225500A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Ulrich Luecking Parg inhibitory compounds
WO2023057394A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202117225D0 (en) 2021-11-29 2022-01-12 Neophore Ltd Protac compounds
GB202117224D0 (en) 2021-11-29 2022-01-12 Neophore Ltd Inhibitor compounds
WO2023131690A1 (en) 2022-01-10 2023-07-13 Merck Patent Gmbh Substituted heterocycles as hset inhibitors
GB202202006D0 (en) 2022-02-15 2022-03-30 Chancellor Masters And Scholars Of The Univ Of Oxford Anti-cancer treatment
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
US20230322741A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Rapt Therapeutics, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
WO2023218201A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Cancer Research Technology Limited Ikk inhibitors
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
WO2024030825A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Neupharma, Inc Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213162D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Prodrugs
WO2024074497A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound
WO2024094962A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024094963A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024099898A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Merck Patent Gmbh Substituted bi-and tricyclic hset inhibitors
GB202218672D0 (en) 2022-12-12 2023-01-25 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
GB202300881D0 (en) 2023-01-20 2023-03-08 Neophore Ltd Inhibitor compounds
WO2024173514A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Amide and ester-substituted imidazopyridine compounds
WO2024173530A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted pyrazolo/imidazo pyridine compounds
WO2024173453A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted imidazopyridine compounds
WO2024173524A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted benzimidazole compounds
US20240336628A1 (en) 2023-03-10 2024-10-10 Breakpoint Therapeutics Gmbh Novel compounds, compositions, and therapeutic uses thereof
WO2024209035A1 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3442953A (en) * 1963-06-19 1969-05-06 Roussel Uclaf Novel 7-oxo-7-desacetylaminocolchicine compounds
IT1270124B (it) 1994-10-05 1997-04-28 Indena Spa Derivati della colchicina e loro impiego terapeutico
US5561122A (en) 1994-12-22 1996-10-01 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Combretastatin A-4 prodrug
IT1276996B1 (it) 1995-06-27 1997-11-04 Indena Spa Derivati della colchicina, loro uso e formulazioni che li contengono
US5760092A (en) 1995-09-13 1998-06-02 Brandeis University Allocolchinones and uses thereof
IT1283110B1 (it) * 1996-06-07 1998-04-07 Indena Spa Composti a scheletro colchicinico,loro uso come farmaci e composizioni che li contengono
IT1291550B1 (it) * 1997-04-11 1999-01-11 Indena Spa Derivati della colchicina e della tiocolchicina ad attivita' antinfiammatoria e miorilassante
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
JP2002537262A (ja) 1999-02-18 2002-11-05 オキシジェン，インコーポレイティド 血管破壊のターゲッティングに使用するための組成物および方法

Also Published As

Publication number Publication date
US6423753B1 (en) 2002-07-23
CZ296018B6 (cs) 2005-12-14
ATE334684T1 (de) 2006-08-15
NO20000077D0 (no) 2000-01-07
CA2292549A1 (en) 1999-01-21
CN1262624A (zh) 2000-08-09
GB9714249D0 (en) 1997-09-10
WO1999002166A1 (en) 1999-01-21
HUP0002493A2 (hu) 2001-08-28
CZ200018A3 (cs) 2000-05-17
SK132000A3 (en) 2000-12-11
NO20061016L (no) 2000-01-07
DE69835434T2 (de) 2007-04-12
DE69835434D1 (de) 2006-09-14
IL133899A0 (en) 2001-04-30
ES2270524T3 (es) 2007-04-01
KR20010021536A (ko) 2001-03-15
UA72731C2 (en) 2005-04-15
KR100655808B1 (ko) 2006-12-12
TR199903149T2 (xx) 2000-09-21
NO20000077L (no) 2000-01-07
PL337926A1 (en) 2000-09-11
CN1181825C (zh) 2004-12-29
EP1001785B1 (en) 2006-08-02
JP2001515516A (ja) 2001-09-18
HUP0002493A3 (en) 2001-09-28
NZ501341A (en) 2001-08-31
RU2232021C2 (ru) 2004-07-10
AU741213B2 (en) 2001-11-29
CA2292549C (en) 2009-03-31
ID25483A (id) 2000-10-05
AU8231198A (en) 1999-02-08
BR9810681A (pt) 2000-08-15
JP3455549B2 (ja) 2003-10-14
EP1001785A1 (en) 2000-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO321621B1 (no) Colchinolderivater og fremgangsmate for fremstiling derav, samt farmasoytisk sammensetning
US7081469B2 (en) Benzimidazole vascular damaging agents
US7265136B1 (en) Substituted stilbene compounds with vascular damaging activity
NZ517069A (en) New stilbenes with vascular damaging activity
WO2017000379A1 (zh) 酞菁硅配合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2015154716A1 (zh) 菲罗啉膦酸类衍生物及其制备方法和应用
MXPA99011154A (es) Uso de derivados colquinol como agentes dañinos vasculares
AU779980B2 (en) New stilbenes with vascular damaging activity
TWI228045B (en) Vascular damaging agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees