JP2002502836A - ヒドロキシル化により活性化されたプロドラッグ - Google Patents
ヒドロキシル化により活性化されたプロドラッグInfo
- Publication number
- JP2002502836A JP2002502836A JP2000530488A JP2000530488A JP2002502836A JP 2002502836 A JP2002502836 A JP 2002502836A JP 2000530488 A JP2000530488 A JP 2000530488A JP 2000530488 A JP2000530488 A JP 2000530488A JP 2002502836 A JP2002502836 A JP 2002502836A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- prodrug
- prodrug according
- compound
- hydroxylated
- tumor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title claims abstract description 51
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title claims abstract description 51
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 title description 5
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 title description 5
- 101000725164 Homo sapiens Cytochrome P450 1B1 Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000007262 aromatic hydroxylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 23
- 102100027417 Cytochrome P450 1B1 Human genes 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims 1
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 35
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 8
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VUGQIIQFXCXZJU-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyacetophenone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC(OC)=C1OC VUGQIIQFXCXZJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIPHWUPMXHQWLR-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CN=C1 OIPHWUPMXHQWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 3,5-dihydroxyphenyl Chemical group 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 2
- YQXBNCFNXOFWLR-UHFFFAOYSA-M (4-methoxyphenyl)methyl-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YQXBNCFNXOFWLR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YBYGMVQGEJEQRC-MDWZMJQESA-N (z)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-pyridin-3-ylprop-2-enenitrile Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C(/C#N)C1=CC=CN=C1 YBYGMVQGEJEQRC-MDWZMJQESA-N 0.000 description 2
- FNFSOYGIQWSIEX-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 FNFSOYGIQWSIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OC OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010541 McMurry coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- IKMOZUDCUBMIRL-FNORWQNLSA-N (e)-3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 IKMOZUDCUBMIRL-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- IHAWCLXPXUOJEO-JXMROGBWSA-N (e)-3-(4-methoxyphenyl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 IHAWCLXPXUOJEO-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- NNTQWEXILXMDGK-JLHYYAGUSA-N (e)-3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C(/C)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 NNTQWEXILXMDGK-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- HSLHSXYQLGGUBE-NTUHNPAUSA-N (z)-3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-pyridin-3-ylprop-2-enenitrile Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C(/C#N)C1=CC=CN=C1 HSLHSXYQLGGUBE-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- VSYPHCNZDCVVMG-NTEUORMPSA-N (z)-3-(4-methoxyphenyl)-2-pyridin-3-ylprop-2-enenitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C(/C#N)C1=CC=CN=C1 VSYPHCNZDCVVMG-NTEUORMPSA-N 0.000 description 1
- GGFQQRXTLIJXNY-AATRIKPKSA-N 1,2,3-trimethoxy-5-[(e)-2-(4-methoxyphenyl)ethenyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 GGFQQRXTLIJXNY-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- GGFQQRXTLIJXNY-WAYWQWQTSA-N 1,2,3-trimethoxy-5-[(z)-2-(4-methoxyphenyl)ethenyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 GGFQQRXTLIJXNY-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- AYPZAZPOYROADP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethenyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=CC1=CC=CC=C1 AYPZAZPOYROADP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REFSKZBXDZGOCW-ONEGZZNKSA-N 2-methoxy-5-[(e)-2-(4-methoxyphenyl)ethenyl]phenol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\C1=CC=C(OC)C(O)=C1 REFSKZBXDZGOCW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(OC)=CC=C21 MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008142 Cytochrome P-450 CYP1A1 Human genes 0.000 description 1
- 108010074918 Cytochrome P-450 CYP1A1 Proteins 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001788 chalcone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/215—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
- C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/36—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
- C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、酵素による芳香族ヒドロキシル化によって活性化されたプロドラッグ、特には、抗腫瘍プロドラッグ、及び、酵素ＣＹＰ１Ｂ１のヒドロキシル化活性によって特に活性化されるプロドラッグに関するものである。
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、酵素による芳香族ヒドロキシル化によって活性化されたプロドラッ
グ、特には、抗腫瘍プロドラッグ、及び酵素ＣＹＰ１Ｂ１のヒドロキシル化活性
によって特に活性化されるプロドラッグに関するものである。
グ、特には、抗腫瘍プロドラッグ、及び酵素ＣＹＰ１Ｂ１のヒドロキシル化活性
によって特に活性化されるプロドラッグに関するものである。
【０００２】 （背景技術） 化学療法の目的で使用され得る多くの従来の細胞毒性薬が知られている。しか
しながら、それらは一般的に細胞毒性であるという問題を欠点として有している
のが典型的であり、それ故に破壊することが望まれている細胞以外の細胞にも影
響を与え得る。これは、例えば腫瘍組織の部位に直接注入する、狙いを定めた薬
剤送達系を使用することによって、又は、例えばガン細胞によって示される抗原
を特に認識する抗体に、細胞毒性剤を結合させることによって、ある程度は解決
され得る。その代わりに、薬剤が細胞毒性になるように、体内の所望の部位で薬
剤に化学的変化を生じさせるために、電磁放射を使用してもよい。しかしながら
、これらの技術の全ては、多かれ少なかれ、ある制限及び欠点を有している。
しながら、それらは一般的に細胞毒性であるという問題を欠点として有している
のが典型的であり、それ故に破壊することが望まれている細胞以外の細胞にも影
響を与え得る。これは、例えば腫瘍組織の部位に直接注入する、狙いを定めた薬
剤送達系を使用することによって、又は、例えばガン細胞によって示される抗原
を特に認識する抗体に、細胞毒性剤を結合させることによって、ある程度は解決
され得る。その代わりに、薬剤が細胞毒性になるように、体内の所望の部位で薬
剤に化学的変化を生じさせるために、電磁放射を使用してもよい。しかしながら
、これらの技術の全ては、多かれ少なかれ、ある制限及び欠点を有している。
【０００３】 酵素ＣＹＰ１Ｂ１、すなわち生体異物を新陳代謝させる酵素のシトクロムＰ４
５０ファミリーの一員が、乳房、大腸、肺、食道、皮膚、リンパ節、脳、及び精
巣のガン等の人間のガンの範囲に非常に頻繁に発現され、かつ、正常な組織では
検出され得ないことが報告されている（Ｍｕｒｒａｙ，Ｇ．Ｉ．等による１９９
７年７月１５日発行の「ガンの研究（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、第 ５７巻 ：３０２６〜３０３１頁）。「腫瘍細胞中のＣＹＰ１Ｂ１の発現…により
、腫瘍細胞中のＣＹＰ１Ｂ１の存在によって選択的に活性化され得る、新規な抗
ガン剤の開発のために、分子の目標が与えられる」という結果がこれにより導か
れた。特定の抗ガン剤は提案されていない。
５０ファミリーの一員が、乳房、大腸、肺、食道、皮膚、リンパ節、脳、及び精
巣のガン等の人間のガンの範囲に非常に頻繁に発現され、かつ、正常な組織では
検出され得ないことが報告されている（Ｍｕｒｒａｙ，Ｇ．Ｉ．等による１９９
７年７月１５日発行の「ガンの研究（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、第 ５７巻 ：３０２６〜３０３１頁）。「腫瘍細胞中のＣＹＰ１Ｂ１の発現…により
、腫瘍細胞中のＣＹＰ１Ｂ１の存在によって選択的に活性化され得る、新規な抗
ガン剤の開発のために、分子の目標が与えられる」という結果がこれにより導か
れた。特定の抗ガン剤は提案されていない。
【０００４】 本発明者等は、それらが正常な状態の際には細胞毒性効果を殆ど持たないか又
は無視できるほどしか持たないが、ＣＹＰ１Ｂ１によってヒドロキシル化される
と、非常に細胞毒性である（すなわち、実質的に高い細胞毒性を有する）、プロ
ドラッグの範囲を生じさせるのにここで成功した。これは、細胞毒性のない（又
は少なくとも無視できるほどの細胞毒性の）化合物を例えば全身系の方法で患者
に投与し、次いでその化合物が腫瘍細胞の部位でヒドロキシル化されて（腫瘍内
のヒドロキシル化）、腫瘍細胞を殺すように作用する非常に細胞毒性の高い化合
物を形成し得る自己−目標薬剤送達系で提供される。ＣＹＰ１Ｂ１が正常な細胞
によっては発現されないという事実は、化合物のヒドロキシル化は腫瘍細胞の部
位でのみ生じ、それ故に腫瘍細胞のみ影響を受け、従って自己目標薬剤送達系を
与えることを意味する。
は無視できるほどしか持たないが、ＣＹＰ１Ｂ１によってヒドロキシル化される
と、非常に細胞毒性である（すなわち、実質的に高い細胞毒性を有する）、プロ
ドラッグの範囲を生じさせるのにここで成功した。これは、細胞毒性のない（又
は少なくとも無視できるほどの細胞毒性の）化合物を例えば全身系の方法で患者
に投与し、次いでその化合物が腫瘍細胞の部位でヒドロキシル化されて（腫瘍内
のヒドロキシル化）、腫瘍細胞を殺すように作用する非常に細胞毒性の高い化合
物を形成し得る自己−目標薬剤送達系で提供される。ＣＹＰ１Ｂ１が正常な細胞
によっては発現されないという事実は、化合物のヒドロキシル化は腫瘍細胞の部
位でのみ生じ、それ故に腫瘍細胞のみ影響を受け、従って自己目標薬剤送達系を
与えることを意味する。
【０００５】 本発明のプロドラッグは、体内のいかなる部位の腫瘍の治療にも有用であると
いう顕著な利点を有するものであり、それは転位した腫瘍さえも（部位−特定治
療を通常は受け難い）、もちろん一次腫瘍及び二次腫瘍も治療され得ることを意
味する。
いう顕著な利点を有するものであり、それは転位した腫瘍さえも（部位−特定治
療を通常は受け難い）、もちろん一次腫瘍及び二次腫瘍も治療され得ることを意
味する。
【０００６】 本発明によると、酵素による芳香族ヒドロキシル化によって活性化され、かつ
、下記一般式（I）を有するプロドラッグが提供される。 （I）
、下記一般式（I）を有するプロドラッグが提供される。 （I）
【０００７】
【化１３】 （式中、Ｘ＝Ｈ、ＯＨ又はＯＭｅ； Ｒ１＝Ｈ、Ｃ１〜４低級アルキル、ＣＮ又はＡｒ； Ｒ２＝Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＡｒ又はＡｒ；及び、 Ａｒ＝フェニル、ピリジル又は置換されたアリール； 及び、 Ｒ３＝Ｈ又はＣ１〜４低級アルキル；及び Ｒ４＝Ｈ、ＯＨ又はＯＭｅ； 又は、 Ｒ３、Ｒ４＝（ＣＨ２）ｎ、ｎ＝２、３又は４）
【０００８】 プロドラッグは抗腫瘍プロドラッグであってもよい。腫瘍の例としては、ガン
（悪性新生物）ならびに例えば「悪性ではない」腫瘍等の他の新生物等が挙げら
れる。プロドラッグはＣＹＰ１Ｂ１によってヒドロキシル化されて活性化され得
る。
（悪性新生物）ならびに例えば「悪性ではない」腫瘍等の他の新生物等が挙げら
れる。プロドラッグはＣＹＰ１Ｂ１によってヒドロキシル化されて活性化され得
る。
【０００９】 これらのプロドラッグは、スチレン誘導体又はカルコン（ｃａｌｃｈｏｎｅ）
誘導体であり、それらの特定の抗腫瘍使用は、Ｍｕｒｒａｙ，Ｇ．Ｉ．等（上記
に記載）によって示唆されるものでも、開示されるものでもないし、またそれら
が、実際に「活性化された」ヒドロキシル化された形体を有するプロドラッグで
あるという事実でもない。一般式（I）の化合物が、これまでに同定され製造さ れている場合、それらは、細胞毒性が劣る（又は無視できるほどである）ために
、抗ガン剤としては見なされていなかった。従って、本発明のプロドラッグの腫
瘍内ヒドロキシル化により、驚くほどのまた予期せぬほどの効力を有するプロド
ラッグが提供される。
誘導体であり、それらの特定の抗腫瘍使用は、Ｍｕｒｒａｙ，Ｇ．Ｉ．等（上記
に記載）によって示唆されるものでも、開示されるものでもないし、またそれら
が、実際に「活性化された」ヒドロキシル化された形体を有するプロドラッグで
あるという事実でもない。一般式（I）の化合物が、これまでに同定され製造さ れている場合、それらは、細胞毒性が劣る（又は無視できるほどである）ために
、抗ガン剤としては見なされていなかった。従って、本発明のプロドラッグの腫
瘍内ヒドロキシル化により、驚くほどのまた予期せぬほどの効力を有するプロド
ラッグが提供される。
【００１０】 一般式（I）の化合物のスチレン基本構造は、それらの効力を与えるのに必須 のものである。Ａｒ基は、例えば、４−メトキシフェニル、４−ニトロフェニル
、３，５−ジヒドロキシフェニル、又は、３，４，５−トリメトキシフェニルか
らなる、置換されたアリールであってもよいが、他の置換されたアリールももち
ろん可能である。
、３，５−ジヒドロキシフェニル、又は、３，４，５−トリメトキシフェニルか
らなる、置換されたアリールであってもよいが、他の置換されたアリールももち
ろん可能である。
【００１１】 Ｘは、ヒドロキシ又はメトキシ基であり得る。
【００１２】 一般式（I）に特定される通り、Ｒ３及びＲ４は、炭素原子を２〜４つ有する アルキル鎖を共に形成してもよく、従って炭素原子を５、６又は７つ有するシク
ロアルキル基の一部を形成してもよい。
ロアルキル基の一部を形成してもよい。
【００１３】 プロドラッグは、下記一般式（II）〜（Ｖ）のいずれか１つの一般式を有して
いてもよい。 （II）：
いてもよい。 （II）：
【００１４】
【化１４】
【００１５】 （III）：
【００１６】
【化１５】
【００１７】 （IＶ）：
【００１８】
【化１６】
【００１９】 （Ｖ）：
【００２０】
【化１７】 （式中、Ｘ＝ＯＭｅ又はＯＨ、及び、Ｙ＝ＮＯ２又はＯＭｅ）
【００２１】 代わりに、プロドラッグは、下記一般式（ＶI）又は（ＶII）のいずれか一方 の一般式を有していてもよい。 （ＶI）：
【００２２】
【化１８】
【００２３】 （ＶII）：
【００２４】
【化１９】
【００２５】 代わりに、プロドラッグは、下記一般式（ＶIII）〜（ＸII）のいずれか一方 の一般式を有していてもよい。 （ＶIII）：
【００２６】
【化２０】
【００２７】 （IＸ）：
【００２８】
【化２１】
【００２９】 （Ｘ）：
【００３０】
【化２２】
【００３１】 （ＸI）：
【００３２】
【化２３】
【００３３】 （ＸII）：
【００３４】
【化２４】
【００３５】 化合物（II）〜（Ｖ）のヒドロキシル化された形体は、よく効くチロシンキナ
ーゼ抑制剤であり、化合物（ＶI）及び（ＶII）のヒドロキシル化された形体は 、よく効く有糸分裂阻害剤である。チロシンキナーゼ酵素は、正常な細胞及び腫
瘍細胞の両方のいたるところにあり、従ってそれら自身で腫瘍に特異的ではない
ため、これまで、チロシンキナーゼ抑制剤は化学療法の利点は殆どなかった。し
かしながら、腫瘍細胞中のチロシンキナーゼ抑制剤の狙いを定めた生成は、抑制
作用が腫瘍細胞に特異的であるであろうことを意味する。更には、抑制活性は腫
瘍細胞中に見出されるだけであるので、チロシンキナーゼ抑制剤自身は、特定の
チロシンキナーゼ抑制剤に特異的なアイソフォームである必要はない。それは、
チロシンキナーゼ活性のいかなる抑制も、腫瘍の抑制及び細胞の崩壊に寄与する
であろうからである。
ーゼ抑制剤であり、化合物（ＶI）及び（ＶII）のヒドロキシル化された形体は 、よく効く有糸分裂阻害剤である。チロシンキナーゼ酵素は、正常な細胞及び腫
瘍細胞の両方のいたるところにあり、従ってそれら自身で腫瘍に特異的ではない
ため、これまで、チロシンキナーゼ抑制剤は化学療法の利点は殆どなかった。し
かしながら、腫瘍細胞中のチロシンキナーゼ抑制剤の狙いを定めた生成は、抑制
作用が腫瘍細胞に特異的であるであろうことを意味する。更には、抑制活性は腫
瘍細胞中に見出されるだけであるので、チロシンキナーゼ抑制剤自身は、特定の
チロシンキナーゼ抑制剤に特異的なアイソフォームである必要はない。それは、
チロシンキナーゼ活性のいかなる抑制も、腫瘍の抑制及び細胞の崩壊に寄与する
であろうからである。
【００３６】 同様に、一般式（ＶI）及び（ＶII）並びに（ＶIII）〜（ＸII）の有糸分裂阻
害プロドラッグは特に有用であるが、これは現在の有糸分裂阻害剤は、正常な細
胞及び腫瘍細胞の両方を殺してしまう深刻な副作用のために、限定的にしか使用
されていないからである。しかしながら、本発明は、腫瘍細胞で有糸分裂阻害剤
を特異的にその場で生成させるのを可能にし、その結果それらは特異的に狙いを
定めることとなる。
害プロドラッグは特に有用であるが、これは現在の有糸分裂阻害剤は、正常な細
胞及び腫瘍細胞の両方を殺してしまう深刻な副作用のために、限定的にしか使用
されていないからである。しかしながら、本発明は、腫瘍細胞で有糸分裂阻害剤
を特異的にその場で生成させるのを可能にし、その結果それらは特異的に狙いを
定めることとなる。
【００３７】 本発明のプロドラッグの合成方法は、例えば下記に例示される通り当業者には
容易に明らかであろう。本発明の化合物は、例えばアルドール縮合（実用有機化
学のボーゲルズの教本（Ｖｏｇｅｌｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉ
ｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｙ）、第４版、１４６頁）によって、
ＭｃＭｕｒｒｙカップリング（ＭｃＭｕｒｒｙ及びＦｌｅｍｉｎｇ、１９７４年
、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第９６巻：４７０８〜４７０９頁）によって
、又は、ウィッティッヒ反応（１９７３年、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．、 第５巻 ：７５１頁）による等の様々な異なる方法で調製され得る。
容易に明らかであろう。本発明の化合物は、例えばアルドール縮合（実用有機化
学のボーゲルズの教本（Ｖｏｇｅｌｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉ
ｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｙ）、第４版、１４６頁）によって、
ＭｃＭｕｒｒｙカップリング（ＭｃＭｕｒｒｙ及びＦｌｅｍｉｎｇ、１９７４年
、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第９６巻：４７０８〜４７０９頁）によって
、又は、ウィッティッヒ反応（１９７３年、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．、 第５巻 ：７５１頁）による等の様々な異なる方法で調製され得る。
【００３８】 また、本発明によると、人体又は動物の体の治療方法又は診断方法、特には腫
瘍の治療方法又は診断方法に使用するための本発明によるプロドラッグが提供さ
れる。
瘍の治療方法又は診断方法に使用するための本発明によるプロドラッグが提供さ
れる。
【００３９】 また、本発明によると、腫瘍の治療用の薬剤の製造における本発明によるプロ
ドラックの使用が提供される。
ドラックの使用が提供される。
【００４０】 また、本発明によると、本発明によるプロドラックを使用することからなる薬
剤の製造方法が提供される。薬剤は腫瘍の治療用であり得る。
剤の製造方法が提供される。薬剤は腫瘍の治療用であり得る。
【００４１】 また、本発明によると、本発明によるプロドラックを患者に投与することから
なる患者の腫瘍の治療方法又は診断方法が提供される。
なる患者の腫瘍の治療方法又は診断方法が提供される。
【００４２】 薬剤の製造方法はよく知られている。例えば薬剤は、製薬的に許容可能な担体
、希釈剤、または、賦形剤から更になり得る（レミントンの製薬科学及び米国薬
局方（Ｒｅｍｉｎｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ ａｎｄ ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）、１９８４年、Ｍａｃｋ出版社
、米国ペンシルバニア州イーストン）。
、希釈剤、または、賦形剤から更になり得る（レミントンの製薬科学及び米国薬
局方（Ｒｅｍｉｎｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ ａｎｄ ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）、１９８４年、Ｍａｃｋ出版社
、米国ペンシルバニア州イーストン）。
【００４３】 患者に投与されるべきプロドラッグの正確な投与量（すなわち、製薬的に許容
可能な投与量）は、例えば単純な用量−反応実験を使用することによって当業者
には容易に決定され得る。
可能な投与量）は、例えば単純な用量−反応実験を使用することによって当業者
には容易に決定され得る。
【００４４】 本発明のプロドラッグは腫瘍細胞に特異的であるので、それらは腫瘍を治療を
するために使用されるだけでなく、患者（又は患者から採取された試料）が腫瘍
細胞を有するか否かを決定するためにも使用され得る。例えば、ヒドロキシル化
されたプロドラッグの存在及び量をアッセイし得るのと同様に、試料中の細胞数
をアッセイでき、従って腫瘍細胞の存在を診断するために提供する。
するために使用されるだけでなく、患者（又は患者から採取された試料）が腫瘍
細胞を有するか否かを決定するためにも使用され得る。例えば、ヒドロキシル化
されたプロドラッグの存在及び量をアッセイし得るのと同様に、試料中の細胞数
をアッセイでき、従って腫瘍細胞の存在を診断するために提供する。
【００４５】 また、本発明によると、本発明によるプロドラックのヒドロキシル化された形
体が提供される。
体が提供される。
【００４６】 本発明は、更に下記の説明から明らかであるであろう。尚、説明は例のみによ
って、プロドラッグの形体を示すものである。
って、プロドラッグの形体を示すものである。
【００４７】 実験 本発明によるプロドラッグは、下記に記載される通り合成され、それらのヒド
ロキシル化された代謝物の生成物は、所望のヒドロキシル化生成物の存在のため
に、アッセイされた。対照細胞系及び試験細胞系に対するそれらの生体外の細胞
毒性もまた、測定した。
ロキシル化された代謝物の生成物は、所望のヒドロキシル化生成物の存在のため
に、アッセイされた。対照細胞系及び試験細胞系に対するそれらの生体外の細胞
毒性もまた、測定した。
【００４８】 一部を切除した人間の腫瘍組織のミクロソーム調製液 ＣＹＰ１Ｂ酵素を発現する人間の腫瘍組織のミクロソーム調製液を、Ｂａｒｒ
ｉｅ等の方法に記載される通り（１９８９年、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．、第６巻：１１９１〜１１９５頁）、本質的に調製した。
ｉｅ等の方法に記載される通り（１９８９年、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．、第６巻：１１９１〜１１９５頁）、本質的に調製した。
【００４９】 代謝の研究 実験を黄色灯の下で３７℃で行なった。
【００５０】 １．５ｍｌの遠心機の管のアレーを有気性条件下で水浴シェーカー中に置いた
。次いで、それぞれの管に、ｐＨ７．６の緩衝液（０．１ＭのＮａＫ２ＰＯ４）
５００μｌを添加し、続いてＮＡＤＰＨ（２５ｍＭの原液５μｌ）を添加した。
次いで、ミクロソーム調製液（８０μｌ）を添加し、管を３７℃で５分間予備培
養した。次いで、プロドラッグ基質を添加し（５ｍＭの原液１０μｌ）、３７℃
で１時間培養した。１時間後、管を氷／水冷却浴（０℃）に移した。次いで、管
を３０分間１５０００ｒｐｍで遠心分離した。次いで、上清の試料（１００μｌ
）を取り出しＨＰＬＣで分析した。
。次いで、それぞれの管に、ｐＨ７．６の緩衝液（０．１ＭのＮａＫ２ＰＯ４）
５００μｌを添加し、続いてＮＡＤＰＨ（２５ｍＭの原液５μｌ）を添加した。
次いで、ミクロソーム調製液（８０μｌ）を添加し、管を３７℃で５分間予備培
養した。次いで、プロドラッグ基質を添加し（５ｍＭの原液１０μｌ）、３７℃
で１時間培養した。１時間後、管を氷／水冷却浴（０℃）に移した。次いで、管
を３０分間１５０００ｒｐｍで遠心分離した。次いで、上清の試料（１００μｌ
）を取り出しＨＰＬＣで分析した。
【００５１】 ＨＰＬＣ条件：ガードカラムを用いずに使用した、Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ Ｃ
１８（２５ｃｍ×４．６ｍｍ ｉｄ）、流速１ｍｌ／分、溶離剤０．１ＭのＫＨ ２ ＰＯ４７５％及びアセトニトリル２５％
１８（２５ｃｍ×４．６ｍｍ ｉｄ）、流速１ｍｌ／分、溶離剤０．１ＭのＫＨ ２ ＰＯ４７５％及びアセトニトリル２５％
【００５２】 プロドラッグを、上記に記載される通りにアッセイし、芳香族ヒドロキシル化
を行なっていることを見出した。ヒドロキシル化された代謝物を、ＨＰＬＣで検
出して、確実なヒドロキシル化された代謝物の合成によって確認した。
を行なっていることを見出した。ヒドロキシル化された代謝物を、ＨＰＬＣで検
出して、確実なヒドロキシル化された代謝物の合成によって確認した。
【００５３】 化合物IIａ（下記）、（Ｚ）−１−シアノ−１−（３−ピリジル）−２−（４
−メトキシフェニル）エテンを、ヒドロキシル化された代謝物である（Ｚ）−１
−シアノ−１−（３−ピリジル）−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニ
ル）エテンに転化させた。
−メトキシフェニル）エテンを、ヒドロキシル化された代謝物である（Ｚ）−１
−シアノ−１−（３−ピリジル）−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニ
ル）エテンに転化させた。
【００５４】 化合物IIIｃ、（Ｅ）−（３，４’，５）−トリヒドロキシスチルベンを、ヒ ドロキシル化された代謝物である（Ｅ）−（３，３’，４，５’）−テトラヒド
ロキシスチルベンに転化させた。
ロキシスチルベンに転化させた。
【００５５】 化合物ＶII（Ｅ）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）プロプ−１−エン−３−オンを、ヒドロキシル化された代謝
物である（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）プロプ−１−エン−３−オンに転化させた。
メトキシフェニル）プロプ−１−エン−３−オンを、ヒドロキシル化された代謝
物である（Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）プロプ−１−エン−３−オンに転化させた。
【００５６】 生体外での細胞毒性の研究 使用した細胞毒性アッセイ法は、ＭＴＴ細胞毒性アッセイを修正したものであ
った（Ｃａｒｍｉｃｈａｅｌ等による１９８７年、「ガンの研究（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、第４７巻：９３６頁）。化合物の活性は、酵素ＣＹＰ
１Ｂ１（Ｖ７９ｍｚｈｕｌＢ１）を発現する細胞系、及び、ＣＹＰ１Ｂ１（Ｖ７
９ｍｚ）を発現しない対応する親の細胞系で評価した（Ｌｕｃｈ等、１９８８年
、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、第１１巻：６８６頁）。１０３の細胞
を、付着及び代謝回復を可能にするために、２４時間、９６の窪みの（Ｎｕｎｃ
）マイクロ滴定濃度板の１つの窪み当り、１００μｌのＤＭＥＭ（高グルコース
）（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅｓ Ｍｅｄｉｕｍ、
Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製）と、１０％の熱
で不活性化されたＦＢＳ（胎児の牛の血清、Ｈｙｂｒｉｍａｘ、Ｓｉｇｍａ社製
）との中で培養し、続いて１００μｌの同じ媒体中に２倍の濃度で４倍の化合物
を添加し、０．２％のＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）の最終の最高の濃度を
与えた。化合物原料は、ＤＭＳＯ中１００ｍＭとして造られ、４℃で１ヶ月未満
貯蔵した。次いで、板を、３７℃、５％のＣＯ２、１００％の湿度で更に４８時
間培養し、続いてＤｕｌｂｅｃｃｏのＰＢＳ（ホスフェートで緩衝された生理食
塩水）Ａ中に３回浸漬させることによって洗浄した。次いで、２ｍｇ／ｍｌのＭ
ＴＴを有する、ＲＰＭＩ １６４０ｗ／ｏフェノールレッド（Ｒｏｓｗｅｌｌ
Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｍｅｄｉｕｍ １６４０、
Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製）５０μｌを、上
記の通りに４時間添加して、過剰のＭＴＴを吸引によって除去し、ＤＭＳＯ１２
５μｌを３０分間で渦上に添加して、生成物を溶解させた。Ａ４５０での吸収度
を記録して、その結果を担体のみで処理された対照の生存％として表わした。こ
のデーターから、ＩＣ５０値が計算されたが、これは５０％の細胞毒性が観察さ
れた濃度である。ＣＹＰ１Ｂ１の発現の確認は、化合物が添加された時点でのア
ッセイで使用された細胞の免疫細胞学、ウエスタンブロット及びＥＲＯＤアッセ
イ（エトキシレゾルフィン−Ｏ−デアルキラーゼアッセイ；Ｂｕｒｋｅ，Ｍ．Ｄ
．等、１９８５年、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第３４巻：３３３
７頁）によって、決定され、−２０℃でメタノール中で固定されるか、又は、複
製板から取り入れられ、アッセイまで−８０℃で貯蔵された。
った（Ｃａｒｍｉｃｈａｅｌ等による１９８７年、「ガンの研究（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、第４７巻：９３６頁）。化合物の活性は、酵素ＣＹＰ
１Ｂ１（Ｖ７９ｍｚｈｕｌＢ１）を発現する細胞系、及び、ＣＹＰ１Ｂ１（Ｖ７
９ｍｚ）を発現しない対応する親の細胞系で評価した（Ｌｕｃｈ等、１９８８年
、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、第１１巻：６８６頁）。１０３の細胞
を、付着及び代謝回復を可能にするために、２４時間、９６の窪みの（Ｎｕｎｃ
）マイクロ滴定濃度板の１つの窪み当り、１００μｌのＤＭＥＭ（高グルコース
）（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅｓ Ｍｅｄｉｕｍ、
Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製）と、１０％の熱
で不活性化されたＦＢＳ（胎児の牛の血清、Ｈｙｂｒｉｍａｘ、Ｓｉｇｍａ社製
）との中で培養し、続いて１００μｌの同じ媒体中に２倍の濃度で４倍の化合物
を添加し、０．２％のＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）の最終の最高の濃度を
与えた。化合物原料は、ＤＭＳＯ中１００ｍＭとして造られ、４℃で１ヶ月未満
貯蔵した。次いで、板を、３７℃、５％のＣＯ２、１００％の湿度で更に４８時
間培養し、続いてＤｕｌｂｅｃｃｏのＰＢＳ（ホスフェートで緩衝された生理食
塩水）Ａ中に３回浸漬させることによって洗浄した。次いで、２ｍｇ／ｍｌのＭ
ＴＴを有する、ＲＰＭＩ １６４０ｗ／ｏフェノールレッド（Ｒｏｓｗｅｌｌ
Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｍｅｄｉｕｍ １６４０、
Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製）５０μｌを、上
記の通りに４時間添加して、過剰のＭＴＴを吸引によって除去し、ＤＭＳＯ１２
５μｌを３０分間で渦上に添加して、生成物を溶解させた。Ａ４５０での吸収度
を記録して、その結果を担体のみで処理された対照の生存％として表わした。こ
のデーターから、ＩＣ５０値が計算されたが、これは５０％の細胞毒性が観察さ
れた濃度である。ＣＹＰ１Ｂ１の発現の確認は、化合物が添加された時点でのア
ッセイで使用された細胞の免疫細胞学、ウエスタンブロット及びＥＲＯＤアッセ
イ（エトキシレゾルフィン−Ｏ−デアルキラーゼアッセイ；Ｂｕｒｋｅ，Ｍ．Ｄ
．等、１９８５年、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第３４巻：３３３
７頁）によって、決定され、−２０℃でメタノール中で固定されるか、又は、複
製板から取り入れられ、アッセイまで−８０℃で貯蔵された。
【００５７】 上記アッセイ系を使用して、プロドラッグを評価し、その結果を表１に示す。
これらの結果は、本発明の化合物が、ＣＹＰ１Ｂ１が発現する細胞系に対して特
異な毒性を示すことを示している。
これらの結果は、本発明の化合物が、ＣＹＰ１Ｂ１が発現する細胞系に対して特
異な毒性を示すことを示している。
【００５８】 表１：ＣＹＰ１Ｂを示さない及び示す細胞の成長抑制（ＩＣ５０／ｕＭ±２％
）
）
【００５９】
【表１】
【００６０】 化合物ＶIIは、ＣＹＰ１Ｂ１を表わさない親の細胞系よりも、ＣＹＰ１Ｂ１を
表わす細胞系に対して約２００倍以上の毒性があるという発見に特に注目される
。それ故に化合物ＶIIは、腫瘍に選択的な抗ガン剤として特に有用である。化合
物ＶII（ＤＭＵ−１０２）の濃度に対する細胞の生存％のプロットを図１に示す
。
表わす細胞系に対して約２００倍以上の毒性があるという発見に特に注目される
。それ故に化合物ＶIIは、腫瘍に選択的な抗ガン剤として特に有用である。化合
物ＶII（ＤＭＵ−１０２）の濃度に対する細胞の生存％のプロットを図１に示す
。
【００６１】 合成方法 化合物IIａ （Ｚ）−１−シアノ−１−（３−ピリジル）−２−（４−メトキシフェニル）エ
テン（ＤＭＵ−２０１）
テン（ＤＭＵ−２０１）
【００６２】 メタノール（３０ｍｌ）中の４−メトキシベンズアルデヒド（２ｇ、１４．６
９ｍｍｏｌ）及び３−ピリジルアセトニトリル（１．５８ｍｌ、１４．８４ｍｍ
ｏｌ）からなる攪拌された混合物に、５０％ｗ／ｖの水酸化ナトリウム（１ｍｌ
）を添加した。反応を３時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）を用いて急
冷して、２ＮのＨＣｌを用いて酸性化させ、次いで希ＮａＯＨ（水性）を用いて
再度塩基性にして、反応生成物をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）中で連続的に
抽出した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去した。カラムク
ロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル８：２；１：１
）により、わら製の色がついた固体状の表題の化合物２．０１ｇ（収率５８％）
が得られた。：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．８０（ｄ，１Ｈ）、８．５０（
ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，３Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１
Ｈ）、６．９０（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３）１６１．９、１５７．６、１５７．５、１４９．５、１４６．９、１４３．
３、１３３．１、１３１．４、１３０．９、１２６、１２３．５、１１７．７、
１１４．５、１０５．２、５５．４。マススペクトルｍ／ｅ（Ｍ＋１）２３７。
９ｍｍｏｌ）及び３−ピリジルアセトニトリル（１．５８ｍｌ、１４．８４ｍｍ
ｏｌ）からなる攪拌された混合物に、５０％ｗ／ｖの水酸化ナトリウム（１ｍｌ
）を添加した。反応を３時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）を用いて急
冷して、２ＮのＨＣｌを用いて酸性化させ、次いで希ＮａＯＨ（水性）を用いて
再度塩基性にして、反応生成物をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）中で連続的に
抽出した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去した。カラムク
ロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル８：２；１：１
）により、わら製の色がついた固体状の表題の化合物２．０１ｇ（収率５８％）
が得られた。：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．８０（ｄ，１Ｈ）、８．５０（
ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，３Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１
Ｈ）、６．９０（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３）１６１．９、１５７．６、１５７．５、１４９．５、１４６．９、１４３．
３、１３３．１、１３１．４、１３０．９、１２６、１２３．５、１１７．７、
１１４．５、１０５．２、５５．４。マススペクトルｍ／ｅ（Ｍ＋１）２３７。
【００６３】 化合物IIａのヒドロキシル化された代謝物 （Ｚ）−１−シアノ−１−（３−ピリジル）−２−（３−ヒドロキシ−４−メト
キシフェニル）エテン（ＤＭＵ−２０２）
キシフェニル）エテン（ＤＭＵ−２０２）
【００６４】 メタノール（１０ｍｌ）中の４−メトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド
（０．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、３−ピリジルアセトニトリル（０．３５ｍｌ、
３．３ｍｍｏｌ）及び５０％ｗ／ｖの水性ＮａＯＨ（３ｍｌ）からなる混合物を
、室温で３０分間攪拌した。沈殿した黄色の固体を濾過し、冷却したメタノール
（１ｍｌ）、冷却したＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）を使用して洗浄し、Ｐ２Ｏ５上で
真空下で乾燥させたところ、黄色固体状の表題の化合物０．５ｇ（６０％）が得
られた。：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）８．８（ｍ，１Ｈ）、８．５（ｍ，１Ｈ
）、８．１（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．３（
ｄ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）。マススペクトルｍ／ｅ
（Ｍ＋１）２５３。
（０．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、３−ピリジルアセトニトリル（０．３５ｍｌ、
３．３ｍｍｏｌ）及び５０％ｗ／ｖの水性ＮａＯＨ（３ｍｌ）からなる混合物を
、室温で３０分間攪拌した。沈殿した黄色の固体を濾過し、冷却したメタノール
（１ｍｌ）、冷却したＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）を使用して洗浄し、Ｐ２Ｏ５上で
真空下で乾燥させたところ、黄色固体状の表題の化合物０．５ｇ（６０％）が得
られた。：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）８．８（ｍ，１Ｈ）、８．５（ｍ，１Ｈ
）、８．１（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．３（
ｄ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）。マススペクトルｍ／ｅ
（Ｍ＋１）２５３。
【００６５】 化合物IIｂ （Ｚ）−１−シアノ−１−（３−ピリジル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）
エテン（ＤＭＵ−２０８）
エテン（ＤＭＵ−２０８）
【００６６】 メタノール（１０ｍｌ）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．５ｇ、４
．１ｍｍｏｌ）、３−ピリジルアセトニトリル（０．５４ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ
）及び５０％ｗ／ｖの水性ＮａＯＨ（３．３ｍｌ）からなる混合物を、室温で３
０分間攪拌した。形成された黄色の沈殿物を濾過し、冷却したメタノール（１ｍ
ｌ）、冷却したＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）を使用して洗浄し、Ｐ２Ｏ５上で真空
下で乾燥させたところ、表題の化合物０．６ｇ（６６％）が得られた。：１Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）８．８（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｍ
，１Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、６
．６（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１７７．５２、１７５．５７、
１４６．５９、１４５．０６、１４４．７８、１３３．１５、１３２．７３、１
３０．９７、１２３．８、１２０．８、１２０．３、１１４．３、８８．５。；
マススペクトルｍ／ｅ（Ｍ＋１）２２３。
．１ｍｍｏｌ）、３−ピリジルアセトニトリル（０．５４ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ
）及び５０％ｗ／ｖの水性ＮａＯＨ（３．３ｍｌ）からなる混合物を、室温で３
０分間攪拌した。形成された黄色の沈殿物を濾過し、冷却したメタノール（１ｍ
ｌ）、冷却したＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）を使用して洗浄し、Ｐ２Ｏ５上で真空
下で乾燥させたところ、表題の化合物０．６ｇ（６６％）が得られた。：１Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）８．８（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｍ
，１Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、６
．６（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１７７．５２、１７５．５７、
１４６．５９、１４５．０６、１４４．７８、１３３．１５、１３２．７３、１
３０．９７、１２３．８、１２０．８、１２０．３、１１４．３、８８．５。；
マススペクトルｍ／ｅ（Ｍ＋１）２２３。
【００６７】 化合物IIIｂ（ＭｃＭｕｒｒｙカップリングによる） （Ｅ）−（４，４’）−ジメトキシスチルベン（ＤＭＵ−２０５）
【００６８】 ＬｉＡｌＨ４（０．５ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）
中、ＴＩＣｌ３（３．１３ｇ、２６．３５ｍｍｏｌ）からなる攪拌されたスラリ
ーに、Ｎ２下で添加した。熱及びガスの放出、及び濃い黒色に色が素早く変化す
るのが伴った反応が即時に生じた。次いで、４−メトキシベンズアルデヒド（１
．７９、１３．１８ｍｍｏｌ）からなるＴＨＦ溶液を添加した。混合物を４時間
還流させた。反応を冷却したＨ２Ｏ（２ｍｌ）を用いて急冷し、酢酸エチル（５
×２０ｍｌ）中で抽出し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。１ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２（４Ｈ，ｍ）、６．８（４Ｈ，ｍ）、６．５（２Ｈ
，ｓ）、３．７（６Ｈ，ｓ）；マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）２４
１。
中、ＴＩＣｌ３（３．１３ｇ、２６．３５ｍｍｏｌ）からなる攪拌されたスラリ
ーに、Ｎ２下で添加した。熱及びガスの放出、及び濃い黒色に色が素早く変化す
るのが伴った反応が即時に生じた。次いで、４−メトキシベンズアルデヒド（１
．７９、１３．１８ｍｍｏｌ）からなるＴＨＦ溶液を添加した。混合物を４時間
還流させた。反応を冷却したＨ２Ｏ（２ｍｌ）を用いて急冷し、酢酸エチル（５
×２０ｍｌ）中で抽出し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。１ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２（４Ｈ，ｍ）、６．８（４Ｈ，ｍ）、６．５（２Ｈ
，ｓ）、３．７（６Ｈ，ｓ）；マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１）２４
１。
【００６９】 化合物IIIｂのヒドロキシル化された代謝物（ウィッティッヒ反応による） （Ｅ）−３−ヒドロキシ−４，４’−ジメトキシスチルベン
【００７０】 ＣＨ２Ｃｌ２中の塩化４−メトキシベンジルトリフェニルホスホニウム（５．
５１ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（
２ｇ、１３ｍｍｏｌ）からなる攪拌された混合物に、Ｈ２Ｏ中のＮａＯＨ（６２
．５当量）の冷却した水溶液を添加した。混合物を室温で４８時間攪拌した。次
いで、水相をｐＨ５まで酸性化させて、沈殿した固体を濾過し、乾燥させた。ヘ
キサン／酢酸エチル（１：１）を使用する、シリカゲルクロマトグラフィーによ
る精製によって、無色の固体状の表題のＥ−トランス生成物０．１１ｇ（３％）
を得た。：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ９．３（１Ｈ，ｂｓ）、７．６（２Ｈ，ｄ
）、７．２（７Ｈ，ｍ）、３．５（６Ｈ，ｓ）；マススペクトル（ＦＡＢ）２５
７（Ｍ＋１）。
５１ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（
２ｇ、１３ｍｍｏｌ）からなる攪拌された混合物に、Ｈ２Ｏ中のＮａＯＨ（６２
．５当量）の冷却した水溶液を添加した。混合物を室温で４８時間攪拌した。次
いで、水相をｐＨ５まで酸性化させて、沈殿した固体を濾過し、乾燥させた。ヘ
キサン／酢酸エチル（１：１）を使用する、シリカゲルクロマトグラフィーによ
る精製によって、無色の固体状の表題のＥ−トランス生成物０．１１ｇ（３％）
を得た。：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ９．３（１Ｈ，ｂｓ）、７．６（２Ｈ，ｄ
）、７．２（７Ｈ，ｍ）、３．５（６Ｈ，ｓ）；マススペクトル（ＦＡＢ）２５
７（Ｍ＋１）。
【００７１】 化合物ＶII （Ｅ）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）プロプ−１−エン−３−オン（ＤＭＵ−１０２）
ニル）プロプ−１−エン−３−オン（ＤＭＵ−１０２）
【００７２】 メタノール（３０ｍｌ）中の４−メトキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、７．
３ｍｍｏｌ）及び３，４，５−トリメトキシアセトフェノン（１．５４ｇ、７．
３ｍｍｏｌ）からなる攪拌された溶液に、水性ＮａＯＨの５０％ｗ／ｖ溶液（１
ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間攪拌し、２ＮのＨＣｌを用いて酸性
化させ、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）を用いて抽出した。混合された有機相を、
無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空下で蒸発させた。生成物を
カラムクロマトグラフィーによって精製して、続いてメタノールから再結晶させ
たところ、うす黄色の固体状の表題の化合物１．２２ｇ（５１％）が得られた。
：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８（１Ｈ，ｄ）、７．６（２Ｈ，ｍ）、７．
４（１Ｈ，ｄ）、７．３（２Ｈ，ｄ）、７．０（２Ｈ，ｄ）、３．９（９Ｈ，ｓ
）、３．８（３Ｈ，ｓ）；マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｅ３２９（Ｍ＋１）。
３ｍｍｏｌ）及び３，４，５−トリメトキシアセトフェノン（１．５４ｇ、７．
３ｍｍｏｌ）からなる攪拌された溶液に、水性ＮａＯＨの５０％ｗ／ｖ溶液（１
ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間攪拌し、２ＮのＨＣｌを用いて酸性
化させ、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）を用いて抽出した。混合された有機相を、
無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空下で蒸発させた。生成物を
カラムクロマトグラフィーによって精製して、続いてメタノールから再結晶させ
たところ、うす黄色の固体状の表題の化合物１．２２ｇ（５１％）が得られた。
：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８（１Ｈ，ｄ）、７．６（２Ｈ，ｍ）、７．
４（１Ｈ，ｄ）、７．３（２Ｈ，ｄ）、７．０（２Ｈ，ｄ）、３．９（９Ｈ，ｓ
）、３．８（３Ｈ，ｓ）；マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｅ３２９（Ｍ＋１）。
【００７３】 化合物ＶIIのヒドロキシル化された代謝物 （Ｅ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）プロプ−１−エン−３−オン
トリメトキシフェニル）プロプ−１−エン−３−オン
【００７４】 メタノール（３０ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド
（１．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）及び３，４，５−トリメトキシアセトフェノン
（１．３８ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）からなる攪拌された溶液に、水性ＮａＯＨの
５０％ｗ／ｖ溶液（１ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間攪拌し、２Ｎ
のＨＣｌを用いて酸性化させ、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）を用いて抽出した。
混合された有機相を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空下で
蒸発させた。生成物を、メタノールから結晶化させることによって精製した（０
．６３ｇ、収率２８％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８（１Ｈ，ｄ）、７
．３（４Ｈ，ｍ）、７．２（１Ｈ，ｍ）、６．９（１Ｈ，ｄ）、５．７（１Ｈ，
ｓ）、３．９（１２Ｈ，ｓ）。マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｅ３４５（Ｍ＋１
）。
（１．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）及び３，４，５−トリメトキシアセトフェノン
（１．３８ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）からなる攪拌された溶液に、水性ＮａＯＨの
５０％ｗ／ｖ溶液（１ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間攪拌し、２Ｎ
のＨＣｌを用いて酸性化させ、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）を用いて抽出した。
混合された有機相を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空下で
蒸発させた。生成物を、メタノールから結晶化させることによって精製した（０
．６３ｇ、収率２８％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８（１Ｈ，ｄ）、７
．３（４Ｈ，ｍ）、７．２（１Ｈ，ｍ）、６．９（１Ｈ，ｄ）、５．７（１Ｈ，
ｓ）、３．９（１２Ｈ，ｓ）。マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｅ３４５（Ｍ＋１
）。
【００７５】 化合物ＸII（ウィッティッヒ反応による） （Ｅ）−３，４，５−トリメトキシ−４’−メトキシスチルベン（ＤＭＵ−２１
２）
２）
【００７６】 ＣＨ２Ｃｌ２中の塩化４−メトキシベンジルトリフェニルホスホニウム（６．
４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及び３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（３
ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）からなる攪拌された混合物に、Ｈ２Ｏ中のＮａＯＨ（６
２．５当量）の冷却した水溶液を添加した。混合物を室温で４８時間攪拌した。
有機相を分離させて、水相をＣＨ２Ｃｌ２を用いて洗浄した。有機相を濃縮し、
残さをエタノールから再結晶させたところ、表題のＥ−トランス異性体を得た。 １ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７（１Ｈ，ｄ：）、８．２（４Ｈ，ｍ）、８．
０（２Ｈ，ｓ）、５．２（６Ｈ，ｓ）、５．０（６Ｈ，ｓ）。マススペクトル（
ＦＡＢ）３０１（Ｍ＋１）。
４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及び３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（３
ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）からなる攪拌された混合物に、Ｈ２Ｏ中のＮａＯＨ（６
２．５当量）の冷却した水溶液を添加した。混合物を室温で４８時間攪拌した。
有機相を分離させて、水相をＣＨ２Ｃｌ２を用いて洗浄した。有機相を濃縮し、
残さをエタノールから再結晶させたところ、表題のＥ−トランス異性体を得た。 １ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７（１Ｈ，ｄ：）、８．２（４Ｈ，ｍ）、８．
０（２Ｈ，ｓ）、５．２（６Ｈ，ｓ）、５．０（６Ｈ，ｓ）。マススペクトル（
ＦＡＢ）３０１（Ｍ＋１）。
【００７７】 化合物ＶI （Ｚ）−３，４，５−トリメトキシ−４’−メトキシスチルベン（ＤＭＵ−２１
３）
３）
【００７８】 上記化合物ＸIIの調製に従って、再結晶工程からの濾過物を濃縮し、溶離剤と
してヘキサン／酢酸エチル（８：２）を使用して、カラムクロマトグラフィーに
よって精製したところ、無色の固体状の表題のＺ−シス異性体０．１ｇ（収率７
％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２（２Ｈ，ｍ）、６．８（２
Ｈ，ｍ）、６．５（４Ｈ，ｍ）、３．９（３Ｈ，ｓ）、３．８（３Ｈ，ｓ）、３
．７（６Ｈ，ｓ）。マススペクトル（ＦＡＢ）３０１（Ｍ＋１）。
してヘキサン／酢酸エチル（８：２）を使用して、カラムクロマトグラフィーに
よって精製したところ、無色の固体状の表題のＺ−シス異性体０．１ｇ（収率７
％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２（２Ｈ，ｍ）、６．８（２
Ｈ，ｍ）、６．５（４Ｈ，ｍ）、３．９（３Ｈ，ｓ）、３．８（３Ｈ，ｓ）、３
．７（６Ｈ，ｓ）。マススペクトル（ＦＡＢ）３０１（Ｍ＋１）。
【００７９】 化合物ＶIII （Ｅ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）プロプ−１−エン−３−オン（ＤＭＵ−１１６）
ェニル）プロプ−１−エン−３−オン（ＤＭＵ−１１６）
【００８０】 メタノール（３０ｍｌ）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、８
．１９ｍｍｏｌ）及び３，４，５−トリメトキシアセトフェノン（１．７２ｇ、
８．１９ｍｍｏｌ）からなる攪拌された溶液に、水性ＮａＯＨの５０％ｗ／ｖ溶
液（１ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間攪拌し、２ＮのＨＣｌを用い
て酸性化させ、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）を用いて抽出した。混合された有機
相を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空下で蒸発させた。生
成物を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（７：３）を使用して、カラムクロ
マトグラフィーによって精製したところ、うす黄色の固体状の表題の化合物（０
．１２５ｇ、５％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８（１Ｈ，ｄ
）、７．６（２Ｈ，ｍ）、７．４（１Ｈ，ｓ）、７．２５（２Ｈ，ｍ）、６．９
（２Ｈ，ｄ）、５．６（１Ｈ，ｂｓ）、３．９５（９Ｈ，ｓ）。マススペクトル
（ＦＡＢ）ｍ／ｅ３１５（Ｍ＋１）。
．１９ｍｍｏｌ）及び３，４，５−トリメトキシアセトフェノン（１．７２ｇ、
８．１９ｍｍｏｌ）からなる攪拌された溶液に、水性ＮａＯＨの５０％ｗ／ｖ溶
液（１ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間攪拌し、２ＮのＨＣｌを用い
て酸性化させ、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）を用いて抽出した。混合された有機
相を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空下で蒸発させた。生
成物を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（７：３）を使用して、カラムクロ
マトグラフィーによって精製したところ、うす黄色の固体状の表題の化合物（０
．１２５ｇ、５％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８（１Ｈ，ｄ
）、７．６（２Ｈ，ｍ）、７．４（１Ｈ，ｓ）、７．２５（２Ｈ，ｍ）、６．９
（２Ｈ，ｄ）、５．６（１Ｈ，ｂｓ）、３．９５（９Ｈ，ｓ）。マススペクトル
（ＦＡＢ）ｍ／ｅ３１５（Ｍ＋１）。
【００８１】 化合物IＸ （Ｅ）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）プロプ−１−エン−３−オン（ＤＭＵ−１３２）
シフェニル）プロプ−１−エン−３−オン（ＤＭＵ−１３２）
【００８２】 メタノール（３０ｍｌ）中の２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１ｇ、６
．００ｍｍｏｌ）及び３，４，５−トリメトキシアセトフェノン（１．２７ｇ、
６．００ｍｍｏｌ）からなる攪拌された溶液に、水性ＮａＯＨの５０％ｗ／ｖ溶
液（１ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間攪拌し、２ＮのＨＣｌを用い
て酸性化させ、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）を用いて抽出した。混合された有機
相を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空下で蒸発させた。生
成物を、エタノールから再結晶させることによって精製したところ、うす黄色の
固体状の表題の化合物、１．６７ｇ（７８％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）δ８．０（１Ｈ，ｄ）、７．５（１Ｈ，ｄ）、７．４（１Ｈ，ｄ）、７．
２（２Ｈ，ｓ）、６．６（１Ｈ，ｄｄ）、６．５（１Ｈ，ｄ）、３．９（９Ｈ，
ｄ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）。マススペクトル（ＦＡＢ
）ｍ／ｅ３５９（Ｍ＋１）。
．００ｍｍｏｌ）及び３，４，５−トリメトキシアセトフェノン（１．２７ｇ、
６．００ｍｍｏｌ）からなる攪拌された溶液に、水性ＮａＯＨの５０％ｗ／ｖ溶
液（１ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間攪拌し、２ＮのＨＣｌを用い
て酸性化させ、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）を用いて抽出した。混合された有機
相を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空下で蒸発させた。生
成物を、エタノールから再結晶させることによって精製したところ、うす黄色の
固体状の表題の化合物、１．６７ｇ（７８％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）δ８．０（１Ｈ，ｄ）、７．５（１Ｈ，ｄ）、７．４（１Ｈ，ｄ）、７．
２（２Ｈ，ｓ）、６．６（１Ｈ，ｄｄ）、６．５（１Ｈ，ｄ）、３．９（９Ｈ，
ｄ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）。マススペクトル（ＦＡＢ
）ｍ／ｅ３５９（Ｍ＋１）。
【００８３】 化合物Ｘ（ＤＭＵ−１２９） メタノール（３０ｍｌ）中の６−メトキシ−１−テトラロン（１．２８ｇ、７
．３ｍｍｏｌ）及び３，４，５−トリメトキシアセトフェノン（１．５４ｇ、７
．３ｍｍｏｌ）からなる攪拌された溶液に、水性ＮａＯＨの５０％ｗ／ｖ溶液（
１ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間攪拌し、２ＮのＨＣｌを用いて酸
性化させ、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）を用いて抽出した。混合された有機相を
、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空下で蒸発させた。生成物
を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、続いてエタノールから再結晶さ
せたところ、表題の化合物０．２５ｇ（９％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）δ７．４（１Ｈ，ｓ）、７．１〜７．３（５Ｈ，ｍ）、３．９（９Ｈ，ｓ
）、３．８（３Ｈ，ｓ）、１．６〜２．３（６Ｈ，錯体ｍ）。マススペクトル（
ＦＡＢ）ｍ／ｅ３６９（Ｍ＋１）。
．３ｍｍｏｌ）及び３，４，５−トリメトキシアセトフェノン（１．５４ｇ、７
．３ｍｍｏｌ）からなる攪拌された溶液に、水性ＮａＯＨの５０％ｗ／ｖ溶液（
１ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間攪拌し、２ＮのＨＣｌを用いて酸
性化させ、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）を用いて抽出した。混合された有機相を
、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空下で蒸発させた。生成物
を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、続いてエタノールから再結晶さ
せたところ、表題の化合物０．２５ｇ（９％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）δ７．４（１Ｈ，ｓ）、７．１〜７．３（５Ｈ，ｍ）、３．９（９Ｈ，ｓ
）、３．８（３Ｈ，ｓ）、１．６〜２．３（６Ｈ，錯体ｍ）。マススペクトル（
ＦＡＢ）ｍ／ｅ３６９（Ｍ＋１）。
【００８４】 化合物ＸI（ＤＭＵ−１２２） （Ｅ）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）プロプ−１−エン−３−オン
メトキシフェニル）プロプ−１−エン−３−オン
【００８５】 メタノール（３０ｍｌ）中の４−メトキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、７．
３ｍｍｏｌ）及び１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロパン−１オン
（１．６４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）からなる攪拌された溶液に、水性ＮａＯＨの５
０％ｗ／ｖ溶液（１ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間攪拌し、２Ｎの
ＨＣｌを用いて酸性化させ、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）を用いて抽出した。混
合された有機相を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空下で濃
縮させた。生成物を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（４：１）を使用して
、カラムクロマトグラフィーによって精製し、続いてエタノールから再結晶させ
たところ、うす黄色の固体状の表題の化合物、０．３６ｇ（１４％）が得られた
。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８（１Ｈ，ｓ）、７．６（２Ｈ，ｍ）、７．
３（２Ｈ，ｄ）、７．０（２Ｈ，ｄ）、３．９（９Ｈ，ｓ）、３．８（３Ｈ，ｓ
）、２．３（３Ｈ，ｓ）。マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｅ３４３（Ｍ＋１）。
３ｍｍｏｌ）及び１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロパン−１オン
（１．６４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）からなる攪拌された溶液に、水性ＮａＯＨの５
０％ｗ／ｖ溶液（１ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間攪拌し、２Ｎの
ＨＣｌを用いて酸性化させ、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）を用いて抽出した。混
合された有機相を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空下で濃
縮させた。生成物を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（４：１）を使用して
、カラムクロマトグラフィーによって精製し、続いてエタノールから再結晶させ
たところ、うす黄色の固体状の表題の化合物、０．３６ｇ（１４％）が得られた
。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８（１Ｈ，ｓ）、７．６（２Ｈ，ｍ）、７．
３（２Ｈ，ｄ）、７．０（２Ｈ，ｄ）、３．９（９Ｈ，ｓ）、３．８（３Ｈ，ｓ
）、２．３（３Ｈ，ｓ）。マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｅ３４３（Ｍ＋１）。
【図１】 化合物（ＶII）（ＤＭＵ １０２とも呼ばれる）に細胞を４０時間露出させた
結果を示すものである。Ｘ軸は、ＤＭＵ１０２の濃度を単位μＭで示す。Ｙ軸は
、対照実験で生存している細胞の割合として、細胞の生存率を示す。エラーバー
は、結果±１ＳＥ（標準エラー）を示す。円形の印は、細胞系Ｖ７９ｍｚ用であ
る。三角の印は、細胞系Ｖ７９ｈ１Ｂ１用である。
結果を示すものである。Ｘ軸は、ＤＭＵ１０２の濃度を単位μＭで示す。Ｙ軸は
、対照実験で生存している細胞の割合として、細胞の生存率を示す。エラーバー
は、結果±１ＳＥ（標準エラー）を示す。円形の印は、細胞系Ｖ７９ｍｚ用であ
る。三角の印は、細胞系Ｖ７９ｈ１Ｂ１用である。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年９月１４日（２０００．９．１４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （ＸII）：
【化２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/275 Ａ６１Ｋ 31/275 31/4406 31/4406 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １２３ 43/00 １２３ Ｃ０７Ｃ 43/215 Ｃ０７Ｃ 43/215 205/35 205/35 255/36 255/36 327/44 327/44 Ｃ０７Ｄ 213/57 Ｃ０７Ｄ 213/57 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 パターソン・ローレンス・ヒルトン イギリス レイセスターシャ エルイー３ ７エイエイチ レイセスター アンステ ィー ジンシル レーン ジンシル コー ト フラット １ (72)発明者 バーク・マイケル・ダニー イギリス レイセスターシャ エルイー７ ９エイチエル レイセスター ホートン オン ザ ヒル アッピンガム ロード 97 ワン アッシュ (72)発明者 バトラー・ポール・クリスピン イギリス レイセスターシャ エルイー２ １ピーディー レイセスター コンウェ イ ロード 12 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 CA02 CA06 CA16 CA35 CB01 CB02 DA01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 MA01 MA04 NA15 ZB26 4C206 AA01 AA02 AA03 CA27 CA33 CA34 CB18 EA02 HA13 JA66 MA01 MA04 NA15 ZB26 4H006 AA01 AB28 GP03
Claims (14)
- 【請求項１】 酵素による芳香族ヒドロキシル化によって活性化され、かつ
、下記一般式（I）を有するプロドラッグ： （I）： 【化１】 （式中、Ｘ＝Ｈ、ＯＨ又はＯＭｅ； Ｒ１＝Ｈ、Ｃ１〜４低級アルキル、ＣＮ又はＡｒ； Ｒ２＝Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＡｒ又はＡｒ；及び、 Ａｒ＝フェニル、ピリジル又は置換されたアリール； 及び、 Ｒ３＝Ｈ又はＣ１〜４低級アルキル；及び Ｒ４＝Ｈ、ＯＨ又はＯＭｅ； 又は、 Ｒ３、Ｒ４＝（ＣＨ２）ｎ、ｎ＝２、３又は４）。 - 【請求項２】 抗腫瘍プロドラッグである、請求項１に記載のプロドラッグ
。 - 【請求項３】 ＣＹＰ１Ｂ１によってヒドロキシル化される、請求項１に記
載のプロドラッグ。 - 【請求項４】 Ｘがヒドロキシ又はメトキシ基である、請求項１に記載のプ
ロドラッグ。 - 【請求項５】 下記一般式（II）〜（Ｖ）のいずれか１つの一般式を有する
、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロドラッグ： （II）： 【化２】 （III）： 【化３】 （IＶ）： 【化４】 （Ｖ）： 【化５】 （式中、ＸはＯＭｅ及びＯＨからなる群のいずれか一方から選択され、Ｙは、Ｎ
Ｏ２及びＯＭｅからなる群のいずれか一方から選択される）。 - 【請求項６】 下記一般式（ＶI）又は（ＶII）のいずれか一方の一般式を 有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロドラッグ。 （ＶI）： 【化６】 （ＶII） 【化７】
- 【請求項７】 下記一般式（ＶIII）〜（ＸII）のいずれか１つの一般式を 有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロドラッグ。 （ＶIII）： 【化８】 （IＸ）： 【化９】 （Ｘ）： 【化１０】 （ＸI）： 【化１１】 （ＸII）： 【化１２】
- 【請求項８】 ヒドロキシル化された状態のチロシンキナーゼ抑制剤である
、請求項１又は５に記載のプロドラッグ。 - 【請求項９】 ヒドロキシル化された状態の有糸分裂阻害剤である、請求項
１、６又は７に記載のプロドラッグ。 - 【請求項１０】 人体又は動物の体の治療方法又は診断方法に使用するため
の、先行する請求項のいずれか一項に記載のプロドラッグ。 - 【請求項１１】 腫瘍の治療用の薬剤の製造における、請求項１〜９のいず
れか一項に記載のプロドラックの使用。 - 【請求項１２】 請求項１〜９のいずれか一項に記載のプロドラックを使用
することからなる、腫瘍の治療用の薬剤の製造方法。 - 【請求項１３】 請求項１〜９のいずれか一項に記載のプロドラックを患
者に投与することからなる、患者の腫瘍の治療方法。 - 【請求項１４】 請求項１〜９のいずれか一項に記載のプロドラックのヒド
ロキシル化された形体。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9802522.4A GB9802522D0 (en) | 1998-02-06 | 1998-02-06 | Hydroxylation activated prodrugs |
| US09/115,015 US6214886B1 (en) | 1998-02-06 | 1998-07-14 | Hydroxylation activated prodrugs |
| US9802522.4 | 1998-07-14 | ||
| US09/115,015 | 1998-07-14 | ||
| PCT/GB1999/000155 WO1999040056A1 (en) | 1998-02-06 | 1999-02-02 | Hydroxylation activated prodrugs |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002502836A true JP2002502836A (ja) | 2002-01-29 |
| JP2002502836A5 JP2002502836A5 (ja) | 2006-03-16 |
| JP4642226B2 JP4642226B2 (ja) | 2011-03-02 |
Family
ID=26313066
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000530488A Expired - Fee Related JP4642226B2 (ja) | 1998-02-06 | 1999-02-02 | ヒドロキシル化により活性化されたプロドラッグ |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6677383B1 (ja) |
| EP (1) | EP1051383B1 (ja) |
| JP (1) | JP4642226B2 (ja) |
| AT (1) | ATE272040T1 (ja) |
| AU (1) | AU2173899A (ja) |
| CA (1) | CA2319836C (ja) |
| DE (1) | DE69918950T2 (ja) |
| ES (1) | ES2226332T3 (ja) |
| WO (1) | WO1999040056A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003531133A (ja) * | 2000-04-13 | 2003-10-21 | エイチエスシー リサーチ アンド ディベロップメント リミテッド パートナーシップ | 細胞増殖を調節する新規化合物 |
| JP2007530455A (ja) * | 2004-03-26 | 2007-11-01 | エイチエスシー リサーチ アンド ディベロップメント リミテッド パートナーシップ | 細胞増殖を調節する化合物 |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69918950T2 (de) | 1998-02-06 | 2005-07-28 | De Montfort University | Durch hydroxylierung aktivierte medikamentvorstufen |
| GB2334256A (en) | 1998-02-12 | 1999-08-18 | Univ Montfort | Hydroxylation activated prodrugs |
| CN1319959C (zh) * | 1999-12-06 | 2007-06-06 | 天济药业（深圳）有限公司 | 抗发炎、治疗牛皮癣和抑制蛋白质致活酶的羟基芪、芪衍生物及其类似物 |
| US7321050B2 (en) | 1999-12-06 | 2008-01-22 | Welichem Biotech Inc. | Anti-inflammatory and psoriasis treatment and protein kinase inhibition by hydroxy stilbenes and novel stilbene derivatives and analogues |
| GB0007401D0 (en) | 2000-03-27 | 2000-05-17 | Cancer Res Campaign Tech | Substituted chalcones as therapeeutic compounds |
| DE60223544T2 (de) | 2001-02-22 | 2008-09-25 | University Of Bradford, Bradford | Pyrrolo-indol- und pyrrolo-chinolin-derivate als prodrugs zur tumorbehandlung |
| US7192977B2 (en) | 2001-02-22 | 2007-03-20 | School Of Pharmacy | Benz-indole and benzo-quinoline derivatives as prodrugs for tumor treatment |
| US6589997B2 (en) * | 2001-06-29 | 2003-07-08 | North Shore-Long Island Jewish Health System | Small-molecule modulators of hepatocyte growth factor/scatter factor activities |
| GB0123777D0 (en) | 2001-10-03 | 2001-11-21 | Cancer Res Ventures Ltd | Substituted chalcones as therapeutic agents |
| GB0123780D0 (en) * | 2001-10-03 | 2001-11-21 | Cancer Res Ventures Ltd | Substituted chalcones as therapeutic agents |
| CA2463902A1 (en) | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Oxigene, Inc. | Functionalized stilbene derivatives as improved vascular targeting agents |
| GB0126889D0 (en) * | 2001-11-08 | 2002-01-02 | Paterson Inst For Cancer Res | Compounds and their uses |
| DE60313339T2 (de) * | 2002-07-31 | 2008-01-03 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Protein tyrosin kinase inhibitoren |
| ES2298563T3 (es) * | 2002-10-09 | 2008-05-16 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Inhibidores de proteinas tirosina cinasas. |
| MXPA05008298A (es) * | 2003-02-04 | 2005-09-20 | Yakult Honsha Kk | Inhibidor de la proteina de resistencia a cancer de mama. |
| UA105162C2 (uk) | 2005-03-30 | 2014-04-25 | Кабусики Кайся Якулт Хонса | Похідне акрилонітрилу та його застосування як інгібітору bcrp/abcg2 |
| CA2673683C (en) | 2007-01-11 | 2014-07-29 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Compounds and method for treatment of cancer |
| US7784455B1 (en) * | 2007-09-18 | 2010-08-31 | Chong Carlton Le Loong | Reusable pellet shooting grenade |
| CA2710039C (en) * | 2007-12-26 | 2018-07-03 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Semicarbazones, thiosemicarbazones and related compounds and methods for treatment of cancer |
| GB0803071D0 (en) * | 2008-02-20 | 2008-03-26 | Care Technologies Inc | Cancer detection methods and techniques |
| WO2010006438A1 (en) * | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Critical Outcome Technologies Inc. | Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods |
| GB0907551D0 (en) | 2009-05-01 | 2009-06-10 | Univ Dundee | Treatment or prophylaxis of proliferative conditions |
| US8987272B2 (en) | 2010-04-01 | 2015-03-24 | Critical Outcome Technologies Inc. | Compounds and method for treatment of HIV |
| BR112020015745A2 (pt) | 2018-02-02 | 2020-12-08 | Maverix Oncology, Inc. | Conjugados de fármacos de moléculas pequenas de monofosfato de gemcitabina |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02138238A (ja) * | 1987-12-24 | 1990-05-28 | Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Of Jerusalem | ベンジリデン−およびシンナミリデン−マロンニトリル誘導体およびその製法 |
| US5430062A (en) * | 1992-05-21 | 1995-07-04 | Research Corporation Technologies, Inc. | Stilbene derivatives as anticancer agents |
| JPH08188546A (ja) * | 1995-01-04 | 1996-07-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | カルコン誘導体 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6176433A (ja) * | 1984-09-21 | 1986-04-18 | Toyobo Co Ltd | 新規なカルコン誘導体 |
| US5773435A (en) | 1987-08-04 | 1998-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Prodrugs for β-lactamase and uses thereof |
| US5287386A (en) | 1991-03-27 | 1994-02-15 | Thinking Machines Corporation | Differential driver/receiver circuit |
| DE4236237A1 (de) | 1992-10-27 | 1994-04-28 | Behringwerke Ag | Prodrugs, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| DE4309344A1 (de) | 1993-03-23 | 1994-09-29 | Gerhard Prof Dr Eisenbrand | Antineoplastische Mittel mit verstärkter Wirksamkeit |
| US5276058A (en) * | 1993-06-09 | 1994-01-04 | Nippon Hypox Laboratories Incorporated | 3,4-dihydroxychalcone derivatives |
| EP0647450A1 (en) | 1993-09-09 | 1995-04-12 | BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft | Improved prodrugs for enzyme mediated activation |
| FR2710798B1 (fr) | 1993-09-27 | 1995-11-10 | Alcatel Mobile Comm France | Chaîne d'amplification en mode de courant, amplificateur opérationnel, cellule de gain et élément d'amplification correspondants. |
| GB9519490D0 (en) | 1995-09-25 | 1995-11-29 | Melvin William T | Use of a cytochrome P450 enzyme in tumour cells as a marker and target |
| US5966032A (en) | 1996-09-27 | 1999-10-12 | Northern Telecom Limited | BiCMOS transceiver (driver and receiver) for gigahertz operation |
| GB9802522D0 (en) | 1998-02-06 | 1998-04-01 | Montford University De | Hydroxylation activated prodrugs |
| DE69918950T2 (de) | 1998-02-06 | 2005-07-28 | De Montfort University | Durch hydroxylierung aktivierte medikamentvorstufen |
| GB2334256A (en) | 1998-02-12 | 1999-08-18 | Univ Montfort | Hydroxylation activated prodrugs |
| DE69909073T2 (de) | 1998-02-12 | 2004-05-19 | De Montfort University | Durch hydroxylierung aktivierte wirkstofffreigabe |
-
1999
- 1999-02-02 DE DE69918950T patent/DE69918950T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-02 AU AU21738/99A patent/AU2173899A/en not_active Abandoned
- 1999-02-02 ES ES99901732T patent/ES2226332T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-02 WO PCT/GB1999/000155 patent/WO1999040056A1/en active IP Right Grant
- 1999-02-02 AT AT99901732T patent/ATE272040T1/de active
- 1999-02-02 CA CA2319836A patent/CA2319836C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-02 JP JP2000530488A patent/JP4642226B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-02 EP EP99901732A patent/EP1051383B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-08-07 US US09/633,699 patent/US6677383B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-19 US US09/765,861 patent/US6346550B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02138238A (ja) * | 1987-12-24 | 1990-05-28 | Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Of Jerusalem | ベンジリデン−およびシンナミリデン−マロンニトリル誘導体およびその製法 |
| JPH10279477A (ja) * | 1987-12-24 | 1998-10-20 | Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Of Jerusalem | ベンジリデン−およびシンナミリデン−マロンニトリル誘導体を有効成分として含有する哺乳類細胞での増殖工程の抑制のためのタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤 |
| US5430062A (en) * | 1992-05-21 | 1995-07-04 | Research Corporation Technologies, Inc. | Stilbene derivatives as anticancer agents |
| JPH08188546A (ja) * | 1995-01-04 | 1996-07-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | カルコン誘導体 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| JPN6009005241, ＴＵＬＬＹ，Ｗ． ｅｔ ａｌ, "Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｙｃｌｏｍａｎｇａｎａｔｅｄ ｃｈａｌｃｏｎｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｍｅｔｈｙｌ ａｃｒｙｌａｔｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ α，β−ｕｎ", Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, 1995, Ｖｏｌ．５０３， Ｎｏ．１, ｐ．７５−９２ * |
| JPN6009005246, ＣＵＳＨＭＡＮ，Ｍ． ｅｔ ａｌ, "Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎａｌｏｇｓ ｏｆ （Ｚ）−１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−２−（３，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｅｎｅ ａｓ ｐ", Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, 1992, Ｖｏｌ．３５， Ｎｏ．１２, ｐ．２２９３−３０６ * |
| JPN6010001809, Ｓｕｄｈａ Ｉｙｅｒ， ｅｔ ａｌ．, "Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｎｇ Ｈｕｍａｎ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｔｈｅ Ｔｕｍｏｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｅｓ", Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ, 19981015, Ｖｏｌ．５８， ｐ．４５１０−４５１４ * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003531133A (ja) * | 2000-04-13 | 2003-10-21 | エイチエスシー リサーチ アンド ディベロップメント リミテッド パートナーシップ | 細胞増殖を調節する新規化合物 |
| JP2007530455A (ja) * | 2004-03-26 | 2007-11-01 | エイチエスシー リサーチ アンド ディベロップメント リミテッド パートナーシップ | 細胞増殖を調節する化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE272040T1 (de) | 2004-08-15 |
| AU2173899A (en) | 1999-08-23 |
| JP4642226B2 (ja) | 2011-03-02 |
| CA2319836C (en) | 2010-11-23 |
| EP1051383A1 (en) | 2000-11-15 |
| US6677383B1 (en) | 2004-01-13 |
| ES2226332T3 (es) | 2005-03-16 |
| EP1051383B1 (en) | 2004-07-28 |
| US20010021717A1 (en) | 2001-09-13 |
| US6346550B2 (en) | 2002-02-12 |
| DE69918950D1 (de) | 2004-09-02 |
| CA2319836A1 (en) | 1999-08-12 |
| DE69918950T2 (de) | 2005-07-28 |
| WO1999040056A1 (en) | 1999-08-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2002502836A (ja) | ヒドロキシル化により活性化されたプロドラッグ | |
| JP3045017B2 (ja) | スチルベン誘導体及びそれを含有する制癌剤 | |
| JP3737826B2 (ja) | アリーリデン及びヘテロアリーリデンオキシインドール誘導体並びに該誘導体の製造方法 | |
| TW203039B (ja) | ||
| AU2008205312A1 (en) | Compounds with (substituted phenyl)-propenal moiety, their derivatives, biological activity, and uses thereof | |
| CA2876957C (en) | Compounds with (1e, 6e)-1,7-bis-(3,4-dimethoxyphenyl)-4,4-disubstituted-hepta-1,6-diene-3,5-dione structural scaffold, their biological activity, and uses thereof | |
| EP1284952B1 (en) | Substituted chalcones as therapeutic compounds | |
| JP2024526311A (ja) | Ｋａｔ６阻害剤としての化合物 | |
| WO2014008838A1 (zh) | 芳基取代甲基连接的双吲哚乙酸衍生物及其制备方法和应用 | |
| KR101975299B1 (ko) | 인돌아세트산의 코어구조를 함유하는 화합물 및 그의 용도 | |
| JPH11189577A (ja) | ３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体 | |
| US6214886B1 (en) | Hydroxylation activated prodrugs | |
| EA009048B1 (ru) | Ингибитор белка резистентности рака молочной железы (bcrp) | |
| WO2013157555A1 (ja) | 新規アプリシアトキシン誘導体及びそれを含有する抗がん剤 | |
| JP2014515734A (ja) | 置換ジフェニル誘導体 | |
| JPH07267941A (ja) | ３−アリール−グリシド酸エステル誘導体およびその製造方法 | |
| JP2003525851A (ja) | ヒドロキシル化により活性化された薬剤遊離 | |
| JP2021512953A (ja) | ゲムシタビンモノホスフェートの小分子薬物コンジュゲート | |
| ES2404344T3 (es) | Derivados de tetrahidronaftalen-2-ol | |
| CA2250258C (en) | Novel tetralone or benzopyranone derivatives and process for producing the same | |
| US6020379A (en) | Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia | |
| JP2010070452A (ja) | 新規トリフルオロメチルフェニルテトラヒドロシンノリン誘導体とその用途 | |
| CN115867269A (zh) | 使用经修饰的单醣化合物治疗癌症的方法 | |
| TW200827332A (en) | Aryldihydronnaphthalenes as Akt inhibitor for cancer prevention and treatment, and a process for producing same | |
| McDonald | Synthesis and anticancer activity of NDGA and analogues |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060127 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060127 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090210 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090507 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090514 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090608 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090615 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090703 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090710 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090810 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20090810 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100119 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100407 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100511 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100810 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100817 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100908 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100915 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101007 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20101102 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20101201 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131210 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131210 Year of fee payment: 3 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131210 Year of fee payment: 3 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |