CN115867269A - 使用经修饰的单醣化合物治疗癌症的方法 - Google Patents

使用经修饰的单醣化合物治疗癌症的方法 Download PDF

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CN115867269A CN202180044506.0A CN202180044506A CN115867269A CN 115867269 A CN115867269 A CN 115867269A CN 202180044506 A CN202180044506 A CN 202180044506A CN 115867269 A CN115867269 A CN 115867269A
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Abstract

本发明涉及药物领域，特别地，涉及肿瘤学的药物领域。本发明涉及一种经修饰的单醣化合物，其用于治疗癌症，或更具体来说，用于治疗肿瘤癌症。

Description

使用经修饰的单醣化合物治疗癌症的方法
技术领域
本发明涉及药物领域，特别地，涉及肿瘤学的药物领域。本发明涉及一种经修饰的单醣化合物，其用于治疗癌症，或更具体来说，用于治疗肿瘤癌症。
背景技术
碳水化合物作为信号传导分子以及对于细胞识别事件而言具有重要作用。其可与碳水化合物识别蛋白(CRP)产生多价相互作用，且用作活生物体的探针。因此，碳水化合物在疾病的诊疗方面存在许多机会。因此，开发基于碳水化合物的生物活性化合物及传感器已成为活跃的研究领域。制备官能性碳水化合物衍生物的有效的模块化合成方法为点击化学。在此方面，WO2016/177712描述经修饰的单醣化合物，诸如5-迭氮基-5-脱氧-D-阿拉伯呋喃糖(本文中亦称为“阿拉伯糖-N3”或“Ara-N3”)，其用于特定标记活微生物的方法中。
然而，用作活生物体的探针的经修饰的碳水化合物/单醣化合物未曾被视为强效抗癌剂。
由于癌症是发达国家中主要的死亡病因之一，并且癌症影响所有年龄、性别、种族及民族族群，因此不断地需要寻找及开发用于治疗癌症的新候选药物。
在这方面，本发明人已发现经修饰的单醣化合物可有效地减少肿瘤生长和/或体积，从而治疗癌症，且更特别地，治疗肿瘤癌症。
发明内容
本发明基于式(I)化合物，或式(I)化合物的代谢物，
Figure BDA0004011601330000021
其中R为用于点击化学的反应性基团，
其用于治疗癌症。
更特定而言，本发明人已发现式(I)化合物或其代谢物之一可通过减缓肿瘤生长和/或减小肿瘤块(或体积)来治疗癌症。
另外，已发现根据本发明的化合物(诸如阿拉伯糖-N3)的同化在真核生物细胞中发生，且这种同化对于肿瘤真核细胞比对于非肿瘤细胞更重要(特别地，相较于非癌细胞的膀胱癌、血液癌、皮肤癌、胰脏癌、脑癌、肝癌、肾癌、肺癌、肌肉癌、淋巴细胞癌、前列腺癌、胃癌、乳癌)。因此，本发明的化合物展现更有效地靶向癌细胞的优点。
本发明涉及在药学上可接受的载体中包含至少一种式(I)化合物或其代谢物的药物组合物。
在一个实施方案中，本发明提供一种治疗有需要的个体的癌症的方法，该方法包括向该个体给药有效量的式(I)化合物或其代谢物，或有效量的包含其的药物。
附图说明
图1(a)及(b)：海拉(Hela)肿瘤携带小鼠在海拉肿瘤植入数日之后，静脉内给药20mg Ara-N3(a)或经口给药200mg Ara-N3(b)的肿瘤体积(mm3)(第0天进行植入，第7天开始进行Ara-N3治疗)。平均CTL：不用Ara-N3治疗。
图2(a)及(b)：Cal33肿瘤携带小鼠在Cal33肿瘤植入数日之后，静脉内给药20mgAra-N3(a)或经口给药400mg Ara-N3(b)的肿瘤体积(mm3)(第0天进行植入，第7天开始进行Ara-N3治疗)。平均CTL：不用Ara-N3治疗。
图3(a)及(b)：Panc 1肿瘤携带小鼠在Panc 1肿瘤植入数日之后，静脉内给药100mg AraN3(a)或经口给药200mg Ara-N3(b)的肿瘤体积(mm3)(第0天进行植入，第10天开始进行Ara-N3治疗)。平均CTL：不用Ara-N3治疗。
发明详述
根据本发明，以下术语具有以下含义：
如本文所用，术语“患者”与“个体”可互换地使用且包括人类与动物，更具体而言，人类。
癌细胞为持续不断地分裂、从而形成实体肿瘤或使血液充斥着异常细胞的细胞。因此其可为实体癌症或造血癌症，诸如淋巴瘤或白血病。根据一特定实施例，癌症为肿瘤癌症。
如本文所用，术语“癌症”或“肿瘤”是指存在具有致癌细胞的典型特征(诸如不受控的增殖、永生性、转移潜力、快速生长及增殖速率、及某些特征性形态特征)的细胞。此术语是指任何类型的恶性疾病(原发或转移)。典型的癌症为实体癌症或造血癌症，诸如乳癌、脑癌、胃癌、肝癌、皮肤癌、前列腺癌、胰脏癌、食道癌、肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、膀胱癌、子宫颈子宫癌、直肠癌、结肠癌、肾癌、肺癌或ORL癌、儿科肿瘤(神经母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤)、淋巴瘤、癌瘤、胶质母细胞瘤、肝母细胞瘤、白血病、骨髓瘤、精原细胞瘤、霍奇金病(Hodgkin)或恶性血液病。
式(I)化合物的反应基团R为点击化学中常用的反应性基团。点击化学为本领域技术人员熟知的用于将所关注的探针或底物连接至特定生物分子(诸如经修饰的单醣化合物)的方法。点击化学通常执行双正交反应。反应性基团R可定义为涉及双正交反应的反应性基团。已开发出满足双正交要求的多种化学接合策略，包括迭氮化物与环辛炔之间(亦称为无铜的点击化学)、硝酮与环辛炔之间的1,3-偶极环加成、始于醛类及酮类的肟/腙形成、四嗪接合、基于异氰化物的点击反应，以及最新的四环烷接合。作为一实例，迭氮化物炔烃环加成为熟知的所谓点击化学反应，其在存在或不存在铜催化剂的条件下发生，其中迭氮基与炔基反应得到三唑。炔基(-C≡C-)可为应变的或未应变的。更特定而言，炔基可为末端炔(亦即，-C≡CR'，其中R'为H或(C1-C6)烷基，该烷基为例如甲基、乙基、丙基、异丙基)，或炔基可为应变炔烃，且更特别地是环状应变炔烃，诸如环辛炔。
根据本发明，术语“包含(comprise(s))”或“包含(comprising)”(及其他类似术语，例如“含有(containing)”及“包括(including)”)为“开放式的”，且通常可被理解成包括所有被特别提及的特征及任选的任何额外的未说明的特征。根据特定实施方案，其亦可被理解成措辞“基本上由……组成”，其包括所述的特征及任选的任何额外的未说明的特征，所述特征对所请求保护的发明的基本及新颖的特征无实质性影响，或被理解成词组“由……组成”，其中仅包括所述的特征，除非另有说明。
本发明的范围内包括本文所公开化合物的所有立体异构及异构形式，包含所有非对映异构体、外消旋体、对映异构体及其混合物。亦应理解，式I所述的化合物可以E及Z异构体形式存在，亦称为顺式及反式异构体。因此，应了解，在各种情况下适当时，本发明包括例如化合物的E、Z、顺式、反式、(R)、(S)、(L)、(D)、(+)和/或(-)形式。在结构未指明具体立体异构性的情况下，应了解涵盖任何及所有可能的异构体。本发明化合物涵盖所有构形异构体。本发明化合物亦可以一种或多种互变异构形式(包括单一互变异构体与互变异构体混合物在内)存在。本发明的范围中亦包括本文所公开的化合物的所有多晶型物及结晶型。
除非另外说明，否则本文中的百分比以重量表示。
化合物
在本发明的一个特定实施方案中，式(I)化合物包括其任何非对映异构体。在另一特定实施方案中，式(I)化合物选自下式：
Figure BDA0004011601330000051
其中R为反应性基团，诸如迭氮基(-N3)或炔基。
根据一个特定实施方案，R为如上文所详述的适于点击化学的反应性基团。R更尤其选自由迭氮基(-N3)组成或带有该迭氮基的基团及由炔基(-C≡C-)组成或带有该炔基的基团。R因此更尤其为通常参与迭氮化物炔烃环加成的基团。
根据另一个实施方案，R为应变炔烃，诸如氮杂二苯并环辛炔(ADIBO、DIBAC或DBCO)或四甲氧基二苯并环辛炔(TMDIBO)。时常用于无铜反应的其他适当的应变炔烃包括：环辛炔(OCT)、无芳基的环辛炔(ALO)、单氟环辛炔(MOFO)、二氟环辛炔(DIFO)、二苯并环辛炔(DIBO)、二甲氧基氮杂环辛炔(DIMAC)、二芳基氮杂环辛炔(BARAC)、双环壬炔(BCN)、四甲基硫杂环庚三烯鎓(TMTI、TMTH)、二氟苯并环辛炔(DIFBO)、氧杂二苯并环辛炔(ODIBO)、羧甲基单苯并环辛炔(COMBO)，或苯并环壬炔。
可列举涉及其他反应的其他反应性基团，诸如：施陶丁格接合(StaudingerLigation)(第一反应性基团＝迭氮基且第二反应性基团＝膦)、无铜的点击化学(第一反应性基团＝迭氮基且第二反应性基团＝限制性炔烃(环内炔烃))、羰基缩合(第一反应性基团＝醛或酮且第二反应性基团＝酰肼或羟基胺)、硫醇-烯点击化学(第一反应性基团＝硫醇且第二反应性基团＝烯烃)、氧化腈-烯点击化学(第一反应性基团＝氧化腈或醛、肟或氯化肟或氯肟且第二反应性基团＝烯烃或炔烃)、腈亚胺-烯点击化学(第一反应性基团＝腈亚胺或醛、腙或氯化腙或氯腙且第二反应性基团＝烯烃或炔烃)、逆电子需求狄尔斯-阿德尔接合(Diels-Aider ligation)(第一反应性基团＝烯烃且第二反应性基团＝四
Figure BDA0004011601330000061
)、异腈-四嗪点击化学(第一反应性基团＝异腈且第二反应性基团＝四嗪)、铃木-宫浦偶合(Suzuki-Miyaura coupling)(第一反应性基团＝芳基卤且第二反应性基团＝芳基硼酸酯)、His-标签(第一反应性基团＝寡组氨酸-组胺酸且第二反应性基团＝镍络合物或镍配位体)。R因此可为如上文指定的第一或第二反应性基团中的任一者。
根据一个特定实施方案，R为下式的炔基：-C≡CR'，其中R'为H或(C1-C6)烷基，该烷基为直链、环状或支链，包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基。R'优选为H。
根据另一特定实施方案，R为应变炔烃，且更特别地，为环状应变炔烃，诸如环辛炔。R可选自氮杂二苯并环辛炔(ADIBO、DIBAC或DBCO)或四甲氧基二苯并环辛炔(TMDIBO)。时常用于无铜反应的其他适当应变炔烃包括：环辛炔(OCT)、无芳基的环辛炔(ALO)、单氟环辛炔(MOFO)、二氟环辛炔(DIFO)、二苯并环辛炔(DIBO)、二甲氧基氮杂环辛炔(DIMAC)、二芳基氮杂环辛炔(BARAC)、双环壬炔(BCN)、四甲基硫杂环庚三烯鎓(TMTI、TMTH)、二氟苯并环辛炔(DIFBO)、氧杂二苯并环辛炔(ODIBO)、羧甲基单苯并环辛炔(COMBO)，或苯并环壬炔。
根据另一个实施方案，R选自由迭氮基(-N3)组成或带有该迭氮基的基团。更特定而言，R为迭氮基。
根据一个特定实施方案，式(I)化合物选自下式：
Figure BDA0004011601330000071
在一个优选实施方案中，式(I)化合物为5-迭氮基-5-脱氧-D-阿拉伯呋喃糖(阿拉伯糖-N3或亦称为Ara-N3)，其尤其具有下式(II)：
Figure BDA0004011601330000072
在另一特定实施方案中，式(I)化合物具有下式(III)：
Figure BDA0004011601330000073
其中CCR'为如上文所定义的炔基，且更特别地，R'为H或(C1-C6)烷基，该烷基为直链、环状或支链，包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基。R'优选为H。
在本发明的另一特定实施方案中，根据本发明使用的化合物为式(I)化合物的代谢物，更特别地，为式(II)或(III)化合物的代谢物。在一个优选实施方案中，代谢物为阿拉伯糖(优选为L-阿拉伯糖)的代谢物。
如本文所用，“式(I)化合物的代谢物”为来自磷酸戊糖路径的化合物，其中该化合物进一步包含如上文所定义的反应性基团R，且更特别地，R选自由迭氮基(-N3)组成或带有该迭氮基的基团及由炔基(-C≡C-)组成或带有该炔基的基团。磷酸戊糖路径在许多综素中均有描述，诸如Mujaji B.W.，生物化学教育(Biochemical education)中的“修正的磷酸戊糖路径(the pentose phosphate pathway revised)”,8(3)1980,第76-78页，或Jin及Zhou:癌症中的磷酸戊糖路径(Pentose Phosphate Pathway In Cancer)-肿瘤学快报(ONCOLOGY LETTERS)17:4213-4221(2019 DOI:10.3892/ol.2019.10112)。在一个特定实施方案中，式(I)化合物的代谢物包括核糖、核糖5-P、核酮糖、核酮糖5-P、L-核酮糖、L-核酮糖5-P、阿拉伯糖醇、L-阿拉伯糖醇、来苏糖(lyxose)(L或D-来苏糖)、木酮糖、木酮糖-5-P、D-木酮糖、D-木酮糖-5-P、L-木酮糖、D-木酮糖，或木糖醇，该化合物进一步包含迭氮基(N3)或炔基，如上文所定义。在一个优选实施方案中，式(I)化合物的代谢物为阿拉伯糖的代谢物，其进一步包含迭氮基(N3)或炔基，如上文所定义。在一个优选实施方案中，阿拉伯糖的代谢物包括L-核酮糖、L-核酮糖5-P，或D-木酮糖-5-P，该化合物进一步包含迭氮基(N3)或炔基，如上文所定义。在另一优选实施方案中，“式(I)化合物的代谢物”包括L-阿拉伯糖醇、L-木酮糖、木糖醇、D-木酮糖或D-木酮糖-5-P，该化合物进一步包含迭氮基(N3)或炔基，如上文所定义。
根据一个特定实施方案，作为活性成分用于治疗癌症的式(I)化合物不附接于真核细胞表面上或不键结至任何化合物，诸如具有能够经由点击化学反应与式(I)化合物的迭氮基(-N3)或炔基反应的化学基团的化合物。
药物组合物
本发明涉及在药学上可接受的载体中包含至少一种如上定义的式(I)化合物或其代谢物的药物组合物。根据本发明，式(I)化合物为治疗活性成分，或优选为唯一活性成分。
在一个特定方面中，作为活性成分、更尤其用于治疗癌症的如上文所定义的式(I)化合物或其代谢物不附接于真核细胞表面上或不键结至任何化合物，诸如具有能够经由点击化学反应与式(I)化合物的迭氮基(-N3)反应的化学基团的化合物。
本文中所涵盖的药物组合物除包含抗癌药(至少一种式(I)化合物)之外还包含药学上可接受的载体。术语“药学上可接受的载体”旨在涵盖不干扰活性成分的生物活性的有效性且对其所给药的宿主无毒的任何载体(例如载体、物质、溶剂等)。药物组合物可经肠道或非肠道给药。药物组合物可经口、静脉内、腹膜内、气管内、瘤内、肌内、内窥镜、病灶内、经皮、皮下或局部给药。给药包括直接注射或灌注。举例来说，对于非肠道给药而言，活性化合物可以在媒剂(诸如生理食盐水、右旋糖溶液、血清白蛋白及林格氏溶液)中调配成注射用的单位剂型。药物组合物可在医药学相容性溶剂中配制为溶液或在适合的药物溶剂或媒剂中配制为乳液、悬浮液或分散液，或以本领域中已知的方式配制为含有固体媒剂的丸剂、锭剂或胶囊。适于非肠道给药的制剂宜包含活性成分的无菌的油性或水性制剂，其优选对受者的血液具有等渗性。
在与制剂的其他成分相容且对其接受者无害的意义上，载体必须为“可接受的”。药物组合物宜经由注射或静脉内输注适合的无菌溶液来施用。安全且有效给药大部分这些抗癌药物的方法已为本领域技术人员所知。另外，其给药描述于标准文献中。
疗法
根据本发明所治疗的癌症为实体癌症或造血癌症，更尤其为实体癌症。根据一个特定实施方案，所治疗的癌症选自直肠癌、结肠直肠癌、胃癌、头颈癌、甲状腺癌、子宫颈癌、子宫癌、乳癌、卵巢癌、脑癌、肺癌、皮肤癌、膀胱癌、血液癌、肾癌、肝癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤及子宫内膜癌。更特别地，癌症选自下组：膀胱、血液、皮肤、子宫颈、胰脏、脑、肝脏、肾脏、肺、肌肉、淋巴细胞、前列腺、胃及乳房的癌症。根据一个更特定的实施方案，癌症选自下组：膀胱、血液、结肠、子宫颈、胃、乳房、肺、皮肤、头颈及胰脏的癌症。在一特定实施方案中，本发明的所治疗的癌症选自下组：头颈癌(诸如舌鳞状细胞癌)、胰脏癌及子宫颈癌。
本发明的式(I)化合物或式(I)化合物的代谢物或药物组合物可用于癌症治疗。
本发明的一优选实施方案为如本文所定义的式(I)化合物或其代谢物，或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗如上文所定义的癌症。
更特定而言，如本文所定义的式(I)化合物或其代谢物用于治疗癌症，其优选通过减缓肿瘤生长和/或减小肿瘤块(或体积)或通过减少肿瘤细胞的倍增时间来达成。
另一优选实施方案为用于治疗有需要的个体的癌症的方法，其包含给药治疗有效量的如本文所定义的式(I)化合物或其代谢物或治疗有效量的包含其的药物组合物。
另一优选实施方案为如本文所定义的式(I)化合物或其代谢物或如本文所定义的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”在本文中是指执行一种方案，该方案可以包括将一种或多种药物给药于患者，以尝试减轻可能处于任何时期的癌症的病征或症状。所希望的治疗作用包括降低疾病进展速率、减缓或缓和疾病时期，及缓解或改善预后。缓解可在疾病或病状的病征或症状出现之前以及在其出现之后出现。因此，“治疗(treating/treatment)”可包括“预防(preventing/prevention)”疾病或非所需的病状。另外，“治疗(treating/treatment)”不需要病征及症状的完全缓解，不需要治愈，且特别包括仅对患者具有边际效应的方案。
“预防(Prevention/preventing)”包括：(1)抑制个体或患者的疾病发作，该个体或患者可能处于该疾病的风险中和/或易患该疾病、但又尚未经历或显示该疾病的任何或所有的病变或症状，和/或(2)减缓个体或患者的疾病的病变或症状发作，该个体或患者可能处于该疾病的风险中和/或易患该疾病、但又尚未经历或显示该疾病的任何或所有病变或症状。
术语“有效”，如该术语在说明书和/或申请专利范围中所用，是指足以实现所需、预期或预定的结果。“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”当在治疗患者或个体的上下文中结合化合物使用时，是指该化合物当给药于个体或患者以治疗或预防疾病时，其量为足以实现该疾病的这种治疗或预防的量。
给药的量无明确界限，但其通常为药理学上活性游离形式的有效量或当量(以摩尔计)，该游离形式由剂型当代谢释放活性药物时产生，以达成其所需的药理学及生理学作用。癌症治疗领域的肿瘤学家将能够确定用于有效给药本发明化合物的适当方案，诸如参考较早公开的针对经发现具有抗肿瘤特性的化合物的研究。
本发明的其他方面及优点将在以下实例中描述，该等实例应视为说明性且非限制性。
具体实施方式
实例1：化合物的合成
材料及方法：
在Merck 60F254上经由UV检测和/或通过硫酸或KMnO4或磷钼酸溶液炭化来执行薄层层析。使用硅胶60 40-63Mm进行快速柱色谱。
使用残余质子化溶剂作为内标，在Bruker Avance 300或500MHz质谱仪上获取NMR波谱。化学位移δ是以百万分率(ppm)给出且耦合常数以赫兹(Hz)报导。分裂样式称为单峰(s)、二重峰(d)、三重峰(t)、双二重峰(dd)、双重双二重峰(ddd)。不能解释或不易目测的分裂样式被称为多重峰(m)。
在Waters LCT Premier XE(ToF)上，经由电喷雾电离，在正(ESI+)或负(ESI-)的检测模式下获取质谱。
在Perkin Elmer Spectrum 100光谱仪上记录IR-FT谱。特征吸收以cm-1报导。
在20℃下，在10-cm小池中，使用Anton Paar MCP 300偏光计，在20℃及589nm下测量比旋光度。
所有生物学试剂及化学试剂为分析级或细胞培养级的，其获自商业来源且不经进一步纯化即使用。
根据以下方案合成Ara-N3：
Figure BDA0004011601330000121
其中R1、R2及R3为甲基。
2:3,4:5-二亚异丙基-D-阿拉伯糖O-甲基肟(化合物II)
向D-(-)-阿拉伯糖(4.00g，26.6mmol，1.0eq.)于无水吡啶(90mL)中的溶液中添加甲氧胺盐酸盐(2.72g，32.0mmol，1.2eq.)且在室温下搅拌混合物15小时。在减压下移除溶剂且使残余物与甲苯共蒸发三次。将残余物再悬浮于2,2-二甲氧基丙烷(100mL)中且添加7-甲苯磺酸(1.01g，5.33mmol，0.2eq.)且将悬浮液加热至回流4小时，随后在室温下再搅拌15小时。反应混合物经
Figure BDA0004011601330000122
过滤且蒸发溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)中且用饱和NaCl水溶液(2×150mL)洗涤。通过二氧化硅快速柱色谱(环己烷/乙酸乙酯9:1)纯化，产生异构体2:3,4:5-二亚异丙基-D-阿拉伯糖O-甲基肟(IIE/IIZ)与未知杂质(NMR比率6:1:0.4，5.83g)的混合物，其呈无色油状。此混合物不经进一步纯化即用于下一步骤中。通过第二次快速柱色谱(二氯甲烷/MTBE 98:2)获得纯物质(2E)的等分试样并进行表征。
异构体(IIE)：
Rf(CH2Cl2/MTBE 98:2):0.35。
IR(cm-1):2987,2939,2900,2821,1631,1456,1381,1371,1241,1212,1150,1065,1038,887,842。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.35(d,1H,J1,2 6.3Hz,H-l)；4.46(dd,1H,J2,3 7.1,J1,26.3Hz,H-2)；4.13(ddd,1H,J3,4 6.9,J4,5a 6.1,J4,5b 4.8Hz,H-4)；4.08(dd,1H,J5a,5b 8.5,J4,5a 6.1Hz,H-5a)；3.97(d,1H,J2,3 7.1,J3,4 6.9Hz,H-3)；3.94(dd,1H,J5a,5b 8.5,J4,5b4.8Hz,H-5b)；3.85(s,3H,CH3-O)；1.40(s,3H,CH3-C)；1.38(s,6H,2CH3-C)；1.32(s,3H,CH3-C)。
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:147.8(C-l)；110.8(C-6)；110.0(C-7)；79.4(C-3)；76.7(C-2)；76.6(C-4)；67.1(C-5)；62.1(CH3-O)；27.1,27.0,26.9,25.4(4CH3-C)。
HRMS(ESI+):[M+H]+(C12H22NO5 +)计算值m/z:260.1492,实验值:260.1502。
2:3-亚异丙基-D-阿拉伯糖O-甲基肟(化合物III)
2:3,4:5-二亚异丙基-D-阿拉伯糖O-甲基肟(II)(IIE/IIZ)与杂质(1.50g)于80％(v/v)乙酸水溶液(30mL)中的溶液在旋转蒸发器上、在200毫巴压力下加热至40℃。2.5小时之后，在减压下移除溶剂且残余物与甲苯共蒸发。在硅胶快速柱色谱(环己烷/乙酸乙酯1:1)之后，获得异构体2:3-亚异丙基-D-阿拉伯糖O-甲基肟(IIIE/IIIZ)的混合物(NMR比率4:1，876mg，58％，经历3个步骤)，其呈无色油状。根据NMR，纯度大于95％。
Rf(环己烷/乙酸乙酯1:1):0.24。
IR(cm-1):3409,2939,1373,1216,1040,885。
HRMS(ESI+):[M+H]+(C9H18NO5 +)计算值m/z:220.1179,实验值:220.1184。
异构体(IIIE)：
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.44(d,1H,J1,2 5.5Hz,H-l)；4.56(dd,1H,J2,3 7.4,J1,25.5Hz,H-2)；4.07(dd,1H,J2,3 7.4,J3,4 5.6Hz,H-3)；4.13(ddd,1H,J3,4 5.6,J4,5 5.1,J4,54.7Hz,H-4)；3.84(s,3H,CH3-O)；3.72-3.68(m,2H,2H-5)；1.42(s,3H,CH3-C)；1.38(s,3H,CH3-C)。
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:149.1(C-1)；110.3(C-6)；79.4(C-3)；75.0(C-2)；71.6(C-4)；63.4(C-5)；62.2(CH3-O)；26.9,26.7(2CH3-C)。
异构体(IIIZ)：
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:6.86(d,1H,J1,2 5.9Hz,H-l)；4.95(dd,1H,J2,3 7.7,J1,25.9Hz,H-2)；3.92(s,3H,CH3-O)；3.87(dd,1H,J2,3 7.7,J3,4 6.9Hz,H-3)；3.82-3.75(m,2H,H-4,H-5a)；3.72-3.68(m,1H,H-5b)；1.40(2s,6H,2CH3-C)。
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:151.0(C-1)；110.9(C-6)；80.4(C-3)；72.9(C-2)；72.7(C-4)；63.5(C-5)；62.8(CH3-O)；27.0,26.5(2CH3-C)。
2:3-亚异丙基-5-O-甲磺酰基-D-阿拉伯糖O-甲基肟(化合物IV)
在-20℃下，向2:3-亚异丙基-D-阿拉伯糖O-甲基肟(III)(IIIE/IIIZ)(100mg，0.46mmol，1.0eq.)于无水吡啶(2.0mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(0.10mL，1.37mmol，3.0eq.)，且在-20℃下搅拌反应混合物1.5小时。用CH3OH(0.3mL)淬灭反应之后，在真空下移除溶剂。所得残余物通过二氧化硅快速柱色谱(环己烷/乙酸乙酯6:4)纯化，产生2:3-亚异丙基-5-O-甲磺酰基-D-阿拉伯糖O-甲基肟(IVE/IVZ)的混合物(NMR比率4:1，110mg，81％)，其呈无色油状。根据快速柱色谱(二氯甲烷/乙醚9:1)获得纯(IVE)异构体的等分试样并进行表征。根据NMR，纯度大于95％。
Rf(环己烷/乙酸乙酯6:4):0.24。
IR(cm-1):3500,2989,2941,2824,1631,1458,1350,1215,1170,1067,1033,959,887,863,833。
HRMS(ESI+):[M+H]+(C10H20NO7S+)计算值m/z:298.0955,实验值:298.0947。
异构体(IVE)：
Rf(环己烷/乙酸乙酯6:4):0.20。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.42(d,1H,J1,2 5.6Hz,H-l)；4.56(dd,1H,J2,3 6.8,J1,25.6Hz,H-2)；4.41(dd,1H,J5a,5b 11.0,J4,5a 2.7Hz,H-5a)；4.28(dd,1H,J5a,5b 11.0,J4,5b5.7Hz,H-5b)；4.03(ddd,1H,J3,4 7.0,J4,5b 5.7,J4,5a 2.7Hz,H-4)；4.01(dd,1H,J2,3 6.8,J3,4 7.0Hz,H-3)；3.85(s,3H,CH3-O)；3.06(s,3H,CH3-S)；1.41(s,3H,CH3-C)；1.39(s,3H,CH3-C)。
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:148.2(C-1)；110.9(C-6)；77.9(C-3)；76.2(C-2)；70.9(C-5)；70.8(C-4)；62.3(CH3-O)；37.8(CH3-S)；27.0,26.9(2CH3-C)。
异构体(IVZ)：
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:6.87(d,1H,J1,2 5.9Hz,H-l)；4.96(dd,1H,J2,3 7.3,J1,25.9Hz,H-2)；4.45(dd,1H,J5a,5b 11.4,J4,5a 2.4Hz,H-5a)；4.29(dd,1H,J5a,5b 11.4,J4,5b7.9Hz,H-5b)；3.98(ddd,1H,J4,5b 7.9,J4,3 7.5,J4,5a 2.4Hz,H-4)；3.93(s,3H,CH3-O)；3.84(dd,1H,J3,4 7.5,J3,2 7.3Hz,H-3)；3.06(s,3H,CH3-S)；1.40(s,3H,CH3-C)；1.39(s,3H,CH3-C)。
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ:150.7(C-1)；111.2(C-6)；79.1(C-3)；72.9(C-2)；71.3(C-5)；70.9(C-4)；62.9(CH3-O)；37.9(CH3-S)；27.0,26.6(2CH3-C)。
5-迭氮基-5-脱氧-2:3-亚异丙基-D-阿拉伯糖O-甲基肟(化合物V)：
向(IVE/IVZ)(810mg，2.72mmol，1.0eq.)于N,N-二甲基甲酰胺(30.0mL，0.10M)中的溶液中添加迭氮化钠(531mg，8.17mmol，3.0eq.)且在80℃下加热反应混合物15小时。随后在减压下移除溶剂且残余物通过快速柱色谱(环己烷/乙酸乙酯9:1)纯化，产生5-迭氮基-5-脱氧-2:3-亚异丙基-D-阿拉伯糖O-甲基肟(VE/VZ)的混合物(NMR比率7:3，637mg，96％)，其呈浅黄色油状。根据快速柱色谱(二氯甲烷/MTBE 97:3)分离出一部分(VE)用于其表征。根据NMR，纯度大于95％。
Rf(环己烷/乙酸乙酯8:2):0.30。
IR(cm-1):3458,2989,2939,2823,2100,1630,1443,1373,1213,1164,1066,1036,885,865。
HRMS(ESI+):[M+H]+(C9H17N4O4 +)计算值m/z:245.1245,实验值:245.1250。
异构体(VE)：
Rf(二氯甲烷/MTBE 97:3):0.23。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.42(d,1H,J1,2 5.8Hz,H-l)；4.54(dd,1H,J2,3 7.2,J1,25.8Hz,H-2)；3.98(dd,1H,J2,3 7.2,J3,4 6.4Hz,H-3)；3.92(dddd,1H,J3,4 6.4,J4,5b 6.2,J4,OH 3.9,J4,5a 3.8Hz,H-4)；3.85(s,3H,CH3-O)；3.46(dd,1H,J5a,5b 12.5,J4,5a 3.8Hz,H-5a)；3.42(dd,1H,J5a,5b12.5,J4,5b 6.2Hz,H-5b)；2.61(d,1H,J4,OH 3.9Hz,OH)；1.41(s,3H,CH3-C)；1.39(s,3H,CH3-C)。
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:148.4(C-l)；110.6(C-6)；78.8(C-3)；75.8(C-2)；71.5(C-4)；62.3(CH3-O)；53.7(C-5)；27.0,26.8(2CH3-C)。
异构体(VZ)：
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:6.86(d,1H,J1,2 6.1Hz,H-l)；4.94(dd,1H,J2,3 7.2,J1,26.1Hz,H-2)；3.93(s,3H,CH3-O)；3.87(ddd,1H,J3,4 7.5,J4,5b 6.4,J4,5a 2.8Hz,H-4)；3.82(dd,1H,J3,4 7.5,J2,3 7.2Hz,H-3)；3.47(dd,1H,J5a,5b 12.8,J4,5a 2.8Hz,H-5a)；3.39(dd,1H,J5a,5b 12.8,J4,5b 6.4Hz,H-5b)；1.40(s,3H,CH3-C)；1.38(s,3H,CH3-C)。
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ:150.8(C-l)；111.0(C-6)；80.0(C-3)；72.9(C-2)；72.5(C-4)；62.8(CH3-0)；53.5(C-5)；26.9,26.5(2CH3-C)。
5-迭氮基-5-脱氧-2:3-亚异丙基-D-阿拉伯糖(化合物VI)
向(VE/VZ)(820mg，3.36mmol，1.0eq.)于80％(v/v)乙酸水溶液(120mL)中的溶液中添加甲醛(0.8mL)，且在室温下搅拌反应混合物1小时。在减压下移除溶剂且与甲苯共蒸发以确保乙酸完全排除。获得粗化合物5-迭氮基-5-脱氧-2:3-亚异丙基-D-阿拉伯糖(VI)(682mg)。
无色油
Rf(环己烷/乙酸乙酯7:3):0.56。
IR(cm-1):3408,2988,2936,2100,1733,1440,1373,1238,1213,1164,1063,863。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:9.79(d,1H,J1,2 1.2Hz,H-l)；4.41(dd,1H,J2,3 6.4,J1,21.2Hz,H-2)；4.04(dd,1H,J2,3 6.4,J3,4 6.1Hz,H-3)；3.90(ddd,1H,J4,5b 6.4,J3,4 6.1,J4,5a3.4Hz,H-4)；3.51(dd,1H,J5a,5b 12.8,J4,5a3.4Hz,H-5a)；3.43(dd,1H,J5a,5b 12.8,J4,5b6.4Hz,H-5b)；1.47(s,3H,CH3-C)；1.37(s,3H,CH3-C)。
HRMS(ESI+):[2M+Na]+(C16H26N6NaO8 +)计算值m/z:453.1704,实验值:453.1726。
5-迭氮基-5-脱氧-D-阿拉伯呋喃糖(化合物VII，Ara-N3)
向5-迭氮基-5-脱氧-2:3-亚异丙基-D-阿拉伯糖(VI)(100mg)于CH2Cl2/H2O混合物(20:1，21mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1mL)且在室温下搅拌混合物1小时。随后蒸发溶剂，将粗残余物再悬浮于水中且冻干。二氧化硅快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇92:8)之后，获得化合物5-迭氮基-5-脱氧-D-阿拉伯呋喃糖或Ara-N3(VII)(50mg，58％，自化合物(V)经历2个步骤)/β异头物的混合物(NMR比率55:45)，其呈无色油状。根据NMR，纯度大于95％。
Rf(二氯甲烷/甲醇92:8):0.28。
IR(cm-1):3367,2106,1281,1040。
HRMS(ESI+):[M+H-N2]+(C5H10NO4 +)计算值m/z:148.0604,实验值:148.0610。
异头物α(VIIα)：
1H-NMR(500MHz,D2O)δ:5.24(d,1H,J1,2 2.9Hz,H-l)；4.17(ddd,1H,J3,4 6.4,J4,5b5.8,J4,5a 3.5Hz,H-4)；4.01(dd,1H,J2,3 4.6,J1,2 2.9Hz,H-2)；3.97(dd,1H,J3,4 6.4,J3,24.6Hz,H-3)；3.64(dd,1H,J5a,5b 13.6,J4,5a3.5Hz,H-5a)；3.44(dd,1H,J5a,5b 13.6,J4,5b5.8Hz,H-5b)。
13C-NMR(125MHz,D2O)δ:101.0(C-l)；81.3(C-4)；81.2(C-2)；76.3(C-3)；51.5(C-5)。
异头物β(VIIβ)：
1H-NMR(500MHz,D2O)δ:5.28(br d,1H,J1,2 3.1Hz,H-l)；4.10-4.05(m,2H,H-2,H-3)；3.89(ddd,1H,J3,4 7.1,J4,5b 6.5,J4,5a 3.5Hz,H-4)；3.59(dd,1H,J5a,5b 13.3,J4,5a3.5Hz,H-5a)；3.42(dd,1H,J5a,5b 13.3,J4,5b 6.5Hz,H-5b)。
13C-NMR(125MHz,D2O)δ:95.2(C-l)；79.6(C-4)；75.8(C-2)；74.7(C-3)；52.6(C-5)。
实例2：使用Ara-N3在小鼠中的体内治疗
材料及方法：
动物模型
45只6周龄NMRI雌性裸小鼠。
第0天：
-存在于200μL PBS中的8百万Panc-1细胞皮下植入右侧腹(n＝15只小鼠)
-存在于200μL PBS中的1千万海拉细胞皮下植入右侧腹(n＝15只小鼠)
-存在于200μL PBS中的5百万Cal33细胞皮下植入右侧腹(n＝15只小鼠)
临床追踪：动物体重及肿瘤体积：一周2-3次。
根据提交给研究部(Ministry of Research)及伦理委员会(Ethics Committee)的动物实验授权申请来进行分析。
Ara-N3治疗
对于各种细胞系而言，作为对照(CTL)，3只小鼠不用Ara-N3治疗
Figure BDA0004011601330000181
静脉内注射(IV)
评估Ara-N3的3种剂量：
海拉细胞系及Cal33细胞系
-累积剂量为20mg(每只小鼠每次注射5mg，2天中的第1天重复注射，历时8天(4次))
Panc-1细胞系
-累积剂量为100mg(每只小鼠每次注射9mg，2天中第1天重复注射，历时21天(11次))
Figure BDA0004011601330000191
饮用水
海拉细胞系
-累积剂量为每只小鼠200mg：每天25mg(每天8mL，3.13mg/mL)，历经8天。
Cal33细胞系
-累积剂量为每只小鼠400mg：每天50mg(每天8mL，6.25mg/mL)，历经8天。
Panc-1细胞系
-累积剂量为每只小鼠200mg：每天9.5mg(每天8mL，1.19mg/mL)，历经21天。
结果：
临床追踪
·将Ara-N3引入饮用水(至多6.25mg/mL)不改变小鼠的用水量。
·Ara-N3于饮用水中治疗或通过静脉内注射治疗均不诱导任何体重减轻。
静脉内给药20mg Ara-N3或经口给药200mg Ara-N3至海拉肿瘤携带小鼠所引起的肿瘤体积结果展示于图1(a)及(b)中。
静脉内给药20mg Ara-N3或经口给药400mg Ara-N3至Cal33肿瘤携带小鼠所引起的肿瘤体积结果展示于图2(a)及(b)中。
静脉内给药100mg Ara-N3或经口给药200mg Ara-N3至Panc 1肿瘤携带小鼠所引起的肿瘤体积结果展示于图3(a)及(b)中。
结论
·静脉内注射(i.v.)Ara-N3的治疗诱导海拉、PANC-1及Cal33细胞系的肿瘤生长减慢。
·相较于未治疗的对照组，Ara-N3经口(饮用水)治疗亦减小肿瘤体积。
·相较于未治疗的对照组，Ara-N3静脉内疗法使海拉、PANC-1及Cal33细胞系的倍增时间延长。

Claims (13)

1.一种式(I)化合物，或式(I)化合物的代谢物，
Figure FDA0004011601320000011
其中R为点击化学的反应性基团，
其用于治疗癌症。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R选自由迭氮基(-N3)组成或带有该迭氮基的基团及由炔基(-C≡C-)组成或带有该炔基的基团。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R为迭氮基(-N3)。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中该式(I)化合物选自下式之一：
Figure FDA0004011601320000012
其中R如前述权利要求之一中所定义。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中该式(I)化合物为下式所示的5-迭氮基-5-脱氧-D-阿拉伯呋喃糖：
Figure FDA0004011601320000013
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中式(I)化合物的代谢物选自下组：核糖、核糖5-P、核酮糖、核酮糖5-P、L-核酮糖、L-核酮糖5-P、阿拉伯糖醇、L-阿拉伯糖醇、木酮糖、木酮糖-5-P、D-木酮糖、D-木酮糖-5-P、L-木酮糖、D-木酮糖，及木糖醇，该化合物进一步包含迭氮基(-N3)或炔基。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中癌症选自下组：直肠癌、结肠直肠癌、胃癌、头颈癌、甲状腺癌、子宫颈癌、子宫癌、乳癌、卵巢癌、脑癌、肺癌、皮肤癌、膀胱癌、血液癌、肾癌、肝癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤及子宫内膜癌。
8.一种在药学上可接受的载体中包含至少一种式(I)的经修饰的单醣化合物或式(I)化合物的代谢物的药物组合物，其中式(I)化合物如下所示：
Figure FDA0004011601320000021
其中R为点击化学的反应性基团。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中R选自由迭氮基(-N3)组成或带有该迭氮基的基团及由炔基(-C≡C-)组成或带有该炔基的基团。
10.如权利要求8或9所述的药物组合物，其中式(I)化合物选自下式之一：
Figure FDA0004011601320000022
Figure FDA0004011601320000023
及/>
Figure FDA0004011601320000024
其中R为迭氮基(-N3)或炔基，R优选为迭氮基。
11.如权利要求8至10中任一项所述的药物组合物，其中式(I)化合物为下式所示的5-迭氮基-5-脱氧-D-阿拉伯呋喃糖：
Figure FDA0004011601320000031
12.如权利要求8至10中任一项所述的药物组合物，其用于治疗癌症。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中癌症选自下组：直肠癌、结肠直肠癌、胃癌、头颈癌、甲状腺癌、子宫颈癌、子宫癌、乳癌、卵巢癌、脑癌、肺癌、皮肤癌、膀胱癌、血液癌、肾癌、肝癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤及子宫内膜癌。
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