DE4309344A1 - Antineoplastische Mittel mit verstärkter Wirksamkeit - Google Patents
Antineoplastische Mittel mit verstärkter WirksamkeitInfo
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- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Description
Es hat sich überraschend gezeigt, daß die oxidative Metabolisierung über enzymatische α-
Hydroxylierung von lipophilen Acetalen durch Cytochrom P450 abhängige Monooxygenasen
zur Aktivierung antineoplastischer Gruppen genutzt werden kann.
Diese Monooxygenasen-Aktivierung ist auch im Falle des bekannten Antitumormittels Cyclophosphamid
(EndoxanR) wesentlich. Cyclophosphamid generiert erst nach Cytochrom P450-
vermittelter Hydroxylierung an der 4-Position und nachfolgender Eliminierung von Acrolein
die eigentliche cytotoxische Komponente Phosphoramid-Mustard (Abb. 1).
Es hat sich herausgestellt, daß diese Aktivierung durch die Verwendung bestimmter
acetalischer Gruppen erheblich gesteigert werden kann. Dies läßt sich für die Herstellung
stärker wirksamer antineoplastischer Agentien ausnutzen. Gleichzeitig bietet diese acetalische
Prodrug-Gruppierung die Möglichkeit, die cytotoxische Wirkkomponente mit einem
Spektrum an Trägermolekülen zu koppeln, die einen gezielten Transport zum Tumor
ermöglichen bzw. die gezielte Anreicherung an DNA erlauben. Hierdurch sind besser
wirksame Antitumormedikamente zugänglich.
Die Verbindungen besitzen die allgemeine Formel:
Dabei ist:
R¹=-H, -CH₃ oder -CH₂CH₃;
R²=-H oder -CH₃;
R³=1. eine cytotoxische Funktion F1, in diesem Falle ist R⁴ ein über die Positionen 1, 2, 6, 11, 16 oder 17 gebundenes Steroid mit Affinität zum Steroidhormonrezeptor oder ein Trägermolekül mit DNA-Affinität;
R¹=-H, -CH₃ oder -CH₂CH₃;
R²=-H oder -CH₃;
R³=1. eine cytotoxische Funktion F1, in diesem Falle ist R⁴ ein über die Positionen 1, 2, 6, 11, 16 oder 17 gebundenes Steroid mit Affinität zum Steroidhormonrezeptor oder ein Trägermolekül mit DNA-Affinität;
Beispiele für R²=cytotoxische Funktion F1:
R⁵, R⁶=-H, -CH₂CH₂Cl,
-CH₂CH₂Br,
-CH₂CH₂OSO₂CH₃, -CH₂CH₂OSO₂NH₂, -(CH₂)nOH mit n =1-5, -(CHOC(O)CH₃)nCH₂OC(O)CH₃ mit n=1-5 oder Bestandteil eines gesättigten heterocyclischen Ringsystems mit 5-7 C-Ringatomen, wobei eines zusätzlich durch ein N oder O ersetzt sein kann (Bsp.: Morpholin, Piperazin)
R⁷ wie R⁵ und R⁶; R⁷ ist jedoch nicht Bestandteil eines heterocyclischen Ringsystems
R⁸=-CH₂CH₂Cl, -CH₂CH₂Br, -CH₂CH₂OSO₂CH₃ oder -CH₂CH₂OSO₂NH₂
R³=2. ein Alkylrest (C₁-C₁₈, gesättigt oder ungesättigt) oder ein Trägermolekül mit DNA-Affinität; in diesem Falle ist R⁴ die cytotoxische Funktion F2;
R⁴=1. eine cytotoxische Funktion F2; in diesem Falle ist R³ ein Alkylrest (C₁-C₁₈, gesättigt oder ungesättigt) oder ein Trägermolekül mit DNA-Affinität;
-CH₂CH₂Br,
-CH₂CH₂OSO₂CH₃, -CH₂CH₂OSO₂NH₂, -(CH₂)nOH mit n =1-5, -(CHOC(O)CH₃)nCH₂OC(O)CH₃ mit n=1-5 oder Bestandteil eines gesättigten heterocyclischen Ringsystems mit 5-7 C-Ringatomen, wobei eines zusätzlich durch ein N oder O ersetzt sein kann (Bsp.: Morpholin, Piperazin)
R⁷ wie R⁵ und R⁶; R⁷ ist jedoch nicht Bestandteil eines heterocyclischen Ringsystems
R⁸=-CH₂CH₂Cl, -CH₂CH₂Br, -CH₂CH₂OSO₂CH₃ oder -CH₂CH₂OSO₂NH₂
R³=2. ein Alkylrest (C₁-C₁₈, gesättigt oder ungesättigt) oder ein Trägermolekül mit DNA-Affinität; in diesem Falle ist R⁴ die cytotoxische Funktion F2;
R⁴=1. eine cytotoxische Funktion F2; in diesem Falle ist R³ ein Alkylrest (C₁-C₁₈, gesättigt oder ungesättigt) oder ein Trägermolekül mit DNA-Affinität;
Beispiele für R⁴=cytotoxische Funktion F2:
R⁵, R⁶=-H, -CH₂CH₂Cl,
-CH₂CH₂Br,
-CH₂CH₂OSO₂CH₃, -CH₂CH₂OSO₂NH₂, -(CH₂)nOH mit n =1-5, -(CHOC(O)CH₃)nCH₂OC(O)CH₃ mit n=1-5 oder Bestandteil eines gesättigten heterocyclischen Ringsystems mit 5-7 C-Ringatomen, wobei eines zusätzlich durch ein N oder O ersetzt sein kann (Bsp: Morpholin, Piperazin)
R⁷ wie R⁵ und R⁶; R⁷ ist jedoch nicht Bestandteil eines heterocyclischen Ringsystems
R⁸=-CH₂CH₂Cl, -CH₂CH₂Br, -CH₂CH₂OSO₂CH₃ oder -CH₂CH₂OSO₂NH₂
R⁹, R¹⁰=-H, -CH₃, -F, -Cl, -Br oder -OCH₃
R¹¹, R¹²=-H oder -CH₃
R⁴=2. ein über die Positionen 1, 2, 6, 7, 11, 16 oder 17 gebundenes Steroid mit Affinität zum Steroidhormonrezeptor oder ein Trägermolekül mit DNA-Affinität; in diesem Falle ist R³ die cytotoxische Komponente F1.
-CH₂CH₂Br,
-CH₂CH₂OSO₂CH₃, -CH₂CH₂OSO₂NH₂, -(CH₂)nOH mit n =1-5, -(CHOC(O)CH₃)nCH₂OC(O)CH₃ mit n=1-5 oder Bestandteil eines gesättigten heterocyclischen Ringsystems mit 5-7 C-Ringatomen, wobei eines zusätzlich durch ein N oder O ersetzt sein kann (Bsp: Morpholin, Piperazin)
R⁷ wie R⁵ und R⁶; R⁷ ist jedoch nicht Bestandteil eines heterocyclischen Ringsystems
R⁸=-CH₂CH₂Cl, -CH₂CH₂Br, -CH₂CH₂OSO₂CH₃ oder -CH₂CH₂OSO₂NH₂
R⁹, R¹⁰=-H, -CH₃, -F, -Cl, -Br oder -OCH₃
R¹¹, R¹²=-H oder -CH₃
R⁴=2. ein über die Positionen 1, 2, 6, 7, 11, 16 oder 17 gebundenes Steroid mit Affinität zum Steroidhormonrezeptor oder ein Trägermolekül mit DNA-Affinität; in diesem Falle ist R³ die cytotoxische Komponente F1.
Die Cytochrom P450 vermittelte Aktivierung der Substanzen ist in Abb. 2 allgemein
dargestellt und in Abb. 3 anhand der Beispielverbindung 1 näher verdeutlicht. Die
Cytochrom P450 vermittelte Freisetzung des bifunktionellen Alkylans Phosphoramid Mustard
aus Beispielverbindung 1 übersteigt jene aus Cyclophosphoramid um 180%.
Folgende Beispiele erläutern die Erfindung:
Zu 23,5 g (54 mmol) 4-Trimethylsilyloxybenzyl-(tert.-butyldiphenylsilyl)ether
(5) in 120 ml abs. Dichlormethan gibt man bei -70°C 13,8 ml
(81,4 mmol) 11,1-Diethoxypropan, 4,64 ml (64,8 mmol) Propionaldehyd und
30 µl (0,17 mmol) Trimethylsilyltrifluorsulfonsäure als Katalysator.
Nach 29 h Rühren bei -70°C wird die Reaktion durch Zugabe von 2,1 ml
(15,1 mmol) Triethylamin abgebrochen. Nachdem sich der Ansatz auf Raumtemperatur
erwärmt hat, überführt man mit insesamt 100 ml Dichlormethan
in einen Scheidetrichter. Es wird 2× mit je 100 ml ges. Natriumhydrogencarbonatlösung
und 3× mit je 100 ml dest. Wasser ausgeschüttelt. Die über
Natriumsulfat getrocknete organische Phase wird zur Trockne eingeengt.
Der TBDPSi-Rest wird anschließend nach der Methode von Hanessian und
Lavallee (1975) mit tetra-Butylammoniumfluorid abgespalten.
Verbindung 5 ist aus 4-Hydroxybenzylalkohol nach bekannten Methoden zugänglich:
1. Einführung der TBDP-Si-Gruppe: Hanessian und Lavallee
(1975); 2. Einführung des TMSi-Rests: Visser et al. (1980).
0,5 g (20,75 mmol) Natriumhydrid werden in 5 ml abs. Toluol unter Schutzgasatmosphäre
suspendiert und auf 0°C gekühlt. Dazu tropft man eine Lösung
von 3,4 g (16,17 mmol) 4-(1-Ethoxypropoxy)benzylalkohol in 30 ml abs.
Toluol. Man rührt 15 h, wobei sich der Ansatz auf Raumtemperatur erwärmt.
Die Alkoholsuspension wird unter Schutzgas quantitativ in einen
Tropftrichter überführt und langsam zu einer Lösung von 4,27 g (16,5 mmol)
N,N-Bis-(2-chlorethyl)phophorsäureamiddichlorid in 25 ml Toluol (abs.) bei
-30°C getropft. Man rührt 6 h. Die Temperatur des Ansatzes wird zwischen -
40°C und -15°C gehalten.
Anschließend leitet man 45 min lang trockenes Ammoniakgas durch den
Reaktionsansatz. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wird mit 100 ml
Ethylacetat verdünnt und vom Unlöslichen abfiltriert. Die eingeengte
Rohlösung wird an Kieselgel mit Hexan/Ethanol=5=1,5 säulenchromatographisch
gereinigt. Man erhält 3,1 g (46,3%) gelblichen Feststoff.
CHN-Analyse: C₁₈H₂₇Cl₂N₂O₄P MG: 413,3
ber.: C: 46,5% H: 6,6% N: 6,8% gef.: C: 46,8% H: 6,5% N: 6,6%
CHN-Analyse: C₁₈H₂₇Cl₂N₂O₄P MG: 413,3
ber.: C: 46,5% H: 6,6% N: 6,8% gef.: C: 46,8% H: 6,5% N: 6,6%
Daten zur in-vitro-Aktivität: Im Colony forming assay am humanen Lungentumorxenograft LXFL 519 wurde die Zellkolonie-Bildung bereits bei 1 µg/ml (2,4 µmol/l)
zu 98% gehemmt. Cyclophosphamid bewirkte erst bei 10 µg/ml eine 40%ige
Hemmung.
Zu 8 g (22,18 mmol) Androst-4-en-3-on-17β-yl-(trimethylsilyl)ether
(Einführung des TMSi-Rests an die 17β-OH-Funktion des Steroids: Visser et
al. (1980)) und 8,58 g (28,84 mmol) 3,3-Diethoxypropyl-4-nitrobenzoat (6)
gibt man unter Schutzgasatmosphäre 65 ml abs. Dichlormethan. Der Ansatz
wird auf -40°C gekühlt. Man gibt 1,6 ml abs. Aceton und 0,7 ml Trimethylsilyltrifluormethansulfonat
als Katalysator hinzu, kühlt auf -70°C und rührt
bei dieser Temperatur 24 h. Die Reaktion wird durch Zugabe von 10 ml
Triethylamin abgebrochen. Nachdem sich der Ansatz auf Raumtemperatur
erwärmt hat, wird mit 270 ml Dichlormethan verdünnt, 2× mit je 150 ml ges.
Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 1× mit 150 ml ges. Natriumhydrogensulfat-
Lösung ausgeschüttelt und die org. Phase über Natriumsulfat
getrocknet. Die eingeengte Lösung wird an einer Kieselgelsäule mit
Hexan/Tetrahydrofuran=3+1 als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wird
aus Hexan/Tetrahydrofuran umkristallisiert.
Verbindung 6 ist aus Ethyl-3,3-diethoxypropionat nach bekannten Methoden
zugänglich: 1. Reduktion mit LiAlH₄: Vik (1973); 2. Einführung des 4-
Nitrobenzoylrests: Gateau-Olesker et al. (1981).
Nach Abspaltung des 4-Nitrobenzoylrests in 3-(Androst-4-en-3-on-17β-yloxy)-
3-ethoxy-propyl-4-nitrobenzoat mit 1 M isopropanolischer NaOH werden
1,54 g (3,94 mmol) 3-(Androst-4-en-3-on-17β-yloxy)-3-ethoxy-propanol in 15
ml abs. Dichlormethan und abs. Toluol (1+1) gelöst. Man gibt 2 ml
Triethylamin und 2,59 g (10 mmol) N,N-Bis-(2-chlorethyl)phosphorsäureamiddichlorid
hinzu. Man rührt noch 4 Tage und leitet danach 40 min
trockenes Ammoniakgas durch die Reaktionslösung. Nach 30 min Nachrühren
wird mit 50 ml Dichlormethan verdünnt und vom Unlöslichen abfiltriert. Die
org. Lösung wird eingeengt und der verbleibende Rückstand säulenchromatographisch
an Kieselgel mit Dichlormethan/Ethanol/Triethylamin=
10+1+0,1 als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 0,64 g (27,9%, 1,1
mmol) hochviskoses gelbes Öl.
CHN-Analyse: C₂₈H₄₇Cl₂N₂O₅P MG: 593,6
ber.: C: 56,7% H: 8,0% N: 4,7% gef.: C: 56,4%, H: 7,9% N: 4,3%
CHN-Analyse: C₂₈H₄₇Cl₂N₂O₅P MG: 593,6
ber.: C: 56,7% H: 8,0% N: 4,7% gef.: C: 56,4%, H: 7,9% N: 4,3%
Daten zur in-vitro-Aktivität: Im Sulforhodamin-B-Assay an der Mammacarcinomzellinie
MCF-7 war die Substanz um den Faktor 6 wirksamer als 4-Hydroperoxycyclophosphamid
(HOOCP). IC₅₀ (2)=3,1 µM, IC₅₀ (HOOCP)=18,0 µM (jeweils
29 h Inkubation.
Analog zu 2. wurde hergestellt:
Ausbeute: 35% gelbe Kristalle
CHN-Analyse: C₂₇H₄₅Cl₂N₂O₅P MG: 593,6
ber.: C: 56,0% H: 7,8% N: 4,8% gef.: C: 56,3% H: 7,9% N: 4,3%
¹N-NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz): steht mit der angegebenen Struktur im Einklang
CHN-Analyse: C₂₇H₄₅Cl₂N₂O₅P MG: 593,6
ber.: C: 56,0% H: 7,8% N: 4,8% gef.: C: 56,3% H: 7,9% N: 4,3%
¹N-NMR (CDCl₃, TMS, 400 MHz): steht mit der angegebenen Struktur im Einklang
Daten zur in-vitro-Aktivität: Im Sulforhodamin-B-Assay an der Mammacarcinomzellinie
MCF-7 war die Substanz um den Faktor 3 wirksamer als 4-Hydroperoxycyclophosphamid
(HOOCP). IC₅₀ (3)=6,90 µM, IC₅₀ (HOOCP)=18,0 µM (jeweils
29 h Inkubation).
Zu einer Suspension von 0,22 g (9,17 mmol) Natriumhydrid in 12 ml abs.
Toluol bei -25°C tropft man eine Lösung von 3,1 g (8,99 mmol) 4-Ethoxy-4-
(4-hydroxymethylphenoxy)butylbenzoat (8) in 10 ml abs. Toluol. Nach vollständiger
Zugabe rührt man noch 2,5 h bei -20°C bis -25°C und kühlt
anschließend auf -40°C ab.
Die -40°C kalte Alkoholatsuspension wird unter Schutzgasatmosphäre zu
einer auf -35°C gekühlten Lösung von 2,37 g (9,17 mmol) N,N-Bis-(2-chlorethyl)
phosphorsäureamiddichlorid in 20 ml abs. Toluol gegeben. Man rührt
4 h bei Temperaturen zwischen -35°C und -15°C.
Nach Erwärmung auf -10°C leitet man 45 min lang trockenes Ammoniakgas
durch den Ansatz und erwärmt danach auf Raumtemperatur. Nach Verdünnen
mit 150 ml Ethylacetat wird vom Unlöslichen abgenutscht und das Filtrat
eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Dichlormethan/Aceton=1+1
aufgenommen und an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Aceton=1+1
gereinigt.
Verbindung 8 wird aus Verbindung 5 und Benzoesäure-(4,4-diethoxybutyl)-
ester (9) analog der bei Beispielverbindung 1 beschriebenen Umsetzungen
hergestellt. Verbindung 9 ist aus 1,4-Butandiol über übliche Methoden
zugänglich: 1. Umsetzung einer OH-Gruppe im 1,4-Butandiol mit Benzoylchlorid;
2. Oxidation der zweiten OH-Gruppe mit Pyridiniumchlorochromat
zum Aldehyd; 3. Herstellung des Diethylacetals 9 aus dem Aldehyd (analog
Roelofsen und van Bekkum (1972)).
Zunächst wird der Benzoylrest in Verbindung 7 mit gesättigter methanolischer
Ammoniak-Lösung abgespalten. Dann wird die nun freie OH-
Funktion mit Methansulfonsäurechlorid als Methansulfonsäureester aktiviert
und mit 1,2 Diaminoethan zu Verbindung 10 umgesetzt (analog Palmer et al.
(1990)).
120 mg (0,25 mmol) Verbindung 10 werden in 2,1 ml abs. Methanol gelöst.
Dazu gibt man 63 mg (0,3 mmol) 9-Methoxyacridin (Herstellung nach
Lehmstedt (1935)) und rührt 26 h bei Raumtemperatur. Der Ansatz wird vom
Lösemittel befreit, 6mal mit je 0,75 ml Diethylether gewaschen und
anschließend im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 93 mg (56%, 0,14
mmol) hygroskopische orangenfarbene Kristalle.
CHN-Analyse: C₃₂H₄₂Cl₂N₂O₄P MG: 662,61
ber.: C: 58,0% H: 6,4% N: 10,6% gef.: C: 57,6% H: 6,1% N: 11,0%
CHN-Analyse: C₃₂H₄₂Cl₂N₂O₄P MG: 662,61
ber.: C: 58,0% H: 6,4% N: 10,6% gef.: C: 57,6% H: 6,1% N: 11,0%
Daten zur in-vitro-Aktivität: Im Sulforhodamin-B-Assay an der Mammacarcinomzellinie
MCF-7 war die Substanz um den Faktor 5 wirksamer als 4-Hydroperoxycyclophosphamid
(HOOCP). IC₅₀ (4)=3,7 µM, IC₅₀ (HOOCP)=118,0 µM (jeweils
29 h Inkubation).
Claims (3)
1. Antineoplastische Mittel mit verstärkter Wirksamkeit,
dadurch gekennzeichnet, daß sie die folgende acetalische
Struktur I als Wirksubstanz aufweisen:
Dabei ist:
R¹=-H, -CH₃ oder -CH₂CH₃;
R²=-H oder -CH₃;
R³=1. eine cytotoxische Funktion F1, in diesem Falle ist R⁴ ein über die Positionen 1, 2, 6, 11, 16 oder 17 gebundenes Steroid mit Affinität zum Steroidhormonrezeptor oder ein Trägermolekül mit DNA-Affinität;
R³=2. ein Alkylrest (C₁-C₁₈, gesättigt oder ungesättigt) oder ein Trägermolekül mit DNA-Affinität; in diesem Falle ist R⁴ die cytotoxische Funktion F2;
R⁴=1. eine cytotoxische Funktion F2; in diesem Falle ist R³ en Alkylrest (C₁-C₁₈, gesättigt oder ungesättigt) oder ein Trägermolekül mit DNA-Affinität;
R⁴=2. ein über die Positionen 1, 2, 6, 7, 11, 16 oder 17 gebundenes Steroid mit Affinität zum Steroidhormonrezeptor oder ein Trägermolekül mit DNA-Affinität; in diesem Falle ist R³ die cytotoxische Komponente F1.
R¹=-H, -CH₃ oder -CH₂CH₃;
R²=-H oder -CH₃;
R³=1. eine cytotoxische Funktion F1, in diesem Falle ist R⁴ ein über die Positionen 1, 2, 6, 11, 16 oder 17 gebundenes Steroid mit Affinität zum Steroidhormonrezeptor oder ein Trägermolekül mit DNA-Affinität;
R³=2. ein Alkylrest (C₁-C₁₈, gesättigt oder ungesättigt) oder ein Trägermolekül mit DNA-Affinität; in diesem Falle ist R⁴ die cytotoxische Funktion F2;
R⁴=1. eine cytotoxische Funktion F2; in diesem Falle ist R³ en Alkylrest (C₁-C₁₈, gesättigt oder ungesättigt) oder ein Trägermolekül mit DNA-Affinität;
R⁴=2. ein über die Positionen 1, 2, 6, 7, 11, 16 oder 17 gebundenes Steroid mit Affinität zum Steroidhormonrezeptor oder ein Trägermolekül mit DNA-Affinität; in diesem Falle ist R³ die cytotoxische Komponente F1.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichent, daß R³
die cytotoxische Funktion F1 ist
worin bedeuten:
R⁵, R⁶=-H, -CH₂CH₂Cl,
-CH₂CH₂Br,
-CH₂CH₂OSO₂CH₃, -CH₂CH₂OSO₂NH₂, -(CH₂)nOH mit n =1-5, -(CHOC(O)CH₃)nCH₂OC(O)CH₃ mit n=1-5 oder Bestandteil eines gesättigten heterocyclischen Ringsystems mit 5-7 C-Ringatomen, wobei eines zusätzlich durch ein N oder O ersetzt sein kann (Bsp.: Morpholin, Piperazin)
R⁷ wie R⁵ und R⁶; R⁷ ist jedoch nicht Bestandteil eines heterocyclischen Ringsystems
R⁸=-CH₂CH₂Cl, -CH₂CH₂Br, -CH₂CH₂OSO₂CH₃ oder -CH₂CH₂OSO₂NH₂.
R⁵, R⁶=-H, -CH₂CH₂Cl,
-CH₂CH₂Br,
-CH₂CH₂OSO₂CH₃, -CH₂CH₂OSO₂NH₂, -(CH₂)nOH mit n =1-5, -(CHOC(O)CH₃)nCH₂OC(O)CH₃ mit n=1-5 oder Bestandteil eines gesättigten heterocyclischen Ringsystems mit 5-7 C-Ringatomen, wobei eines zusätzlich durch ein N oder O ersetzt sein kann (Bsp.: Morpholin, Piperazin)
R⁷ wie R⁵ und R⁶; R⁷ ist jedoch nicht Bestandteil eines heterocyclischen Ringsystems
R⁸=-CH₂CH₂Cl, -CH₂CH₂Br, -CH₂CH₂OSO₂CH₃ oder -CH₂CH₂OSO₂NH₂.
3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß R⁴ die cytotoxische Funktion F2 ist
worin bedeuten:
R⁵, R⁶=-H, -CH₂CH₂Cl,
-CH₂CH₂Br,
-CH₂CH₂OSO₂CH₃, -CH₂CH₂OSO₂NH₂, -(CH₂)nOH mit n =1-5, -(CHOC(O)CH₃)nCH₂OC(O)CH₃ mit n=1-5 oder Bestandteil eines gesättigten heterocyclischen Ringsystems mit 5-7 C-Ringatomen, wobei eines zusätzlich durch ein N oder O ersetzt sein kann (Bsp: Morpholin, Piperazin)
R⁷ wie R⁵ und R⁶; R⁷ ist jedoch nicht Bestandteil eines heterocyclischen Ringsystems
R⁸=-CH₂CH₂Cl, -CH₂CH₂Br, -CH₂CH₂OSO₂CH₃ oder -CH₂CH₂OSO₂NH₂
R⁹, R¹⁰=-H, -CH₃, -F, -Cl, -Br oder -OCH₃
R¹¹, R¹²=-H oder -CH₃.
R⁵, R⁶=-H, -CH₂CH₂Cl,
-CH₂CH₂Br,
-CH₂CH₂OSO₂CH₃, -CH₂CH₂OSO₂NH₂, -(CH₂)nOH mit n =1-5, -(CHOC(O)CH₃)nCH₂OC(O)CH₃ mit n=1-5 oder Bestandteil eines gesättigten heterocyclischen Ringsystems mit 5-7 C-Ringatomen, wobei eines zusätzlich durch ein N oder O ersetzt sein kann (Bsp: Morpholin, Piperazin)
R⁷ wie R⁵ und R⁶; R⁷ ist jedoch nicht Bestandteil eines heterocyclischen Ringsystems
R⁸=-CH₂CH₂Cl, -CH₂CH₂Br, -CH₂CH₂OSO₂CH₃ oder -CH₂CH₂OSO₂NH₂
R⁹, R¹⁰=-H, -CH₃, -F, -Cl, -Br oder -OCH₃
R¹¹, R¹²=-H oder -CH₃.
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| EP1475639A3 (de) * | 1995-09-25 | 2004-12-08 | The University Court of the University of Aberdeen | Tumorenspezifisches p450 protein |
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