JP2021512953A - ゲムシタビンモノホスフェートの小分子薬物コンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2018/2/2に出願された米国仮出願第62/625,820号の恩恵を主張する。
本発明は、例えば、チトクロームP450 1B1(CYP1B1)およびそのアレル変異体を発現する細胞を特徴とするがんおよび他の増殖性状態の治療または予防で使用するための、新規な小分子薬物コンジュゲート(SMDC)に関する。本発明は、医学療法で、例えば、がんまたは他の増殖性状態の治療または予防で使用するための1種または複数種のそのような化合物を含む薬学的組成物、およびヒトまたは非ヒト動物患者においてがんまたは他の状態を治療するための方法も提供する。本発明の他の局面は、本明細書においてさらに開示される。
CYP1B1は、Sutter et al.(J Biol. Chem., May 6; 269(18):13092-9, 1994)(非特許文献1)によって記載されているように、CYP1A1およびCYP1A2もまた含むダイオキシン誘導性CYP1遺伝子ファミリーのメンバーである。CYP1B1は、ステロイド、生体異物、薬物、および/またはSMDCを含めた様々な基質を代謝および活性化することができるヘムチオレートモノオキシゲナーゼ酵素である。CYP1B1タンパク質は、様々な組織原タイプの幅広い原発性および転移性のヒトがんで高頻度に発現しており、正常な組織では、発現していないか、または無視できるレベルである(McFadyen MC, Melvin WT and Murray GI, "Cytochrome P450 Enzymes: Novel Options for Cancer Therapeutics", Mol Cancer Ther., 3(3): 363-71, 2004(非特許文献2); McFadyen MC and Murray GI, "Cytochrome P450 1B1: a Novel Anticancer Therapeutic Target", Future Oncol., 1(2): 259-63, 2005(非特許文献3))。
またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、もしくは立体異性体に関し、
式中、
-L-は、-(C1〜C5)アルキレン-O-C(O)-、-(C3〜C5)アルケニレン-O-、
として定義され、
Aは、-(C1〜C5)アルキレン-O-C(O)-であり;
Eは、-O-、-O-C(O)N(H)-、-O-C(S)N(H)-、または-S-、もしくは-S-C(O)N(H)-であり;
Dは、-(C1〜C5)アルキレン-または-(C3〜C5)アルケニレン-であり;
Y1は、C=C、炭素または窒素であり、Y1が窒素である場合、Z1は存在せず;
Y4およびY5のそれぞれは、独立に、炭素または窒素であり、Y3が窒素である場合は、Z3は存在せず、Y4が窒素である場合は、Z5は存在せず;
Y2は、CまたはNであり、Y2が窒素である場合は、Z2は存在せず;
Y5は、酸素、炭素、窒素、または硫黄原子であり、Y5が酸素または硫黄原子である場合は、Z6は存在せず;
Z1およびZ2のそれぞれは、存在する場合、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオキシ、アルケニルチオキシ、アルキニルチオキシ、アリールチオキシ、アラルキルチオキシ、アミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、およびシアノより独立に選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、およびアリール部分は、独立に、1〜3個のハロで置換されていてもよく;
Z3、Z4、およびZ5は、水素、アルキル、重水素化アルキル、C1〜6アルコキシ、重水素化C1〜6アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオキシ、アルケニルチオキシ、アルキニルチオキシ、アリールチオキシ、アラルキルチオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、およびシアノよりそれぞれ独立に選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、およびアリール部分は、独立に、1〜3個のハロで置換されていてもよく;
Z1、Z2、またはZ4の少なくとも1つがHであることを条件とし;
Z6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびアラルキルより選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、およびアリール部分は、独立に、1〜3個のハロで置換されていてもよく;
各Z8は、独立に、水素、無置換C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、無置換C1〜C6アルコキシ、無置換重水素化C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルコキシ、および置換重水素化C1〜C6アルコキシであり、置換されたアルキル、アルコキシおよび重水素化アルコキシは、アミノ、一置換もしくは二置換のアミノ、環状C1〜C5アルキルアミノ、イミダゾリル、C1〜C6アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール、チオエーテル、テトラゾール、カルボン酸、エステル、アミド、一置換もしくは二置換のアミド、N結合アミド、N結合スルホンアミド、スルホキシ、スルホネート、スルホニル、スルホキシ、スルフィネート、スフィニル、ホスホノオキシ、ホスフェート、またはスルホンアミドより選択される1つまたは複数の基で置換されており、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、およびアリールは、1〜3個のハロで置換されていてもよい。
(1)患者において腫瘍の存在を特定し;
(2)治療的または予防的に有用な量の、本明細書に記載される本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物を投与することによって、治療を必要とするとして特定された患者を治療する、
方法、に関する。
エフェクター分子が薬理学的機能を有するゲムシタビン類似体であるSMDCが開示される。
またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、もしくは立体異性体に関し、
式中、
-L-は、-(C1〜C5)アルキレン-O-C(O)-、-(C3-C5)アルケニレン-O-、
として定義され、
Aは、-(C1〜C5)アルキレン-O-C(O)-であり;
Eは、-O-、-O-C(O)N(H)-、-O-C(S)N(H)-、-S-または-S-C(O)N(H)-であり;
Dは、-(C1〜C5)アルキレン-または-(C3-C5)アルケニレン-であり;
Y1は、C=C、炭素、または窒素であり、Y1が窒素である場合、Z1は存在せず;
Y4およびY5のそれぞれは、独立に、炭素または窒素であり、Y3が窒素である場合は、Z3は存在せず、Y4が窒素である場合は、Z5は存在せず;
Y2は、CまたはNであり、Y2が窒素である場合は、Z2は存在せず;
Y5は、酸素、炭素、窒素、または硫黄原子であり、Y5が酸素または硫黄原子である場合は、Z6は存在せず;
Z3、Z4、およびZ5は、水素、アルキル、重水素化アルキル、C1〜6アルコキシ、重水素化C1〜6アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオキシ、アルケニルチオキシ、アルキニルチオキシ、アリールチオキシ、アラルキルチオキシ、アミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、およびシアノよりそれぞれ独立に選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、およびアリール部分は、独立に、1〜3個のハロで置換されていてもよく;
Z1、Z2、またはZ4の少なくとも1つがHであることを条件とし;
Z6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびアラルキルより選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、およびアリール部分は、独立に、1〜3個のハロで置換されていてもよく;
各Z8は、独立に、水素、無置換C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、無置換C1〜C6アルコキシ、無置換重水素化C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルコキシ、および置換重水素化C1〜C6アルコキシであり、置換されたアルキル、アルコキシ、および重水素化アルコキシは、アミノ、一置換もしくは二置換のアミノ、環状C1〜C5アルキルアミノ、イミダゾリル、C1〜C6アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール、チオエーテル、テトラゾール、カルボン酸、エステル、アミド、一置換もしくは二置換のアミド、N結合アミド、N結合スルホンアミド、スルホキシ、スルホネート、スルホニル、スルホキシ、スルフィネート、スフィニル、ホスホノオキシ、ホスフェート、またはスルホンアミドより選択される1つまたは複数の基で置換されており、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、およびアリールは、1〜3個のハロで置換されていてもよい。
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、もしくは立体異性体に関し、
式中、
L、Y1、Y2、Y5、Z3、Z4、Z5、Z6は、式(I)の態様のいずれかで定義される通りである。
の1つまたは複数を有する化合物、または上記の式のいずれかの薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、もしくは立体異性体に関し、
式中、
Z3およびZ5は、それぞれ独立に、ハロ、1〜3個のハロで置換されていてもよいメチル、1〜3個のハロで置換されていてもよいメトキシ、または重水素化メトキシであり;
Z4は、存在する場合、ハロ、1〜3個のハロで置換されていてもよいメチル、1〜3個のハロで置換されていてもよいメトキシ、または重水素化メトキシであり;
-L-エフェクターは、-(C1〜C3)アルキレン-O-C(O)-エフェクター、
であり、
Dは、-(C1〜C3)アルキレン-であり;
Eは、-O-、-O-C(O)N(H)-、-O-C(S)N(H)-、-S-または-S-C(O)N(H)-であり;
Aは、-C(H)2-O-C(O)-であり;
エフェクターは、(i)ゲムシタビンのリン酸誘導体、または(ii)ゲムシタビンのリン酸誘導体の塩形態、の部分である。
であり、
式中、
Aは、-(C1〜C5)アルキレン-O-C(O)であり;
Xは、-O-であり;
Dは、-(C1〜C5)アルキレン-または-(C3〜C5)アルケニレン-であり;
各Z8は、本明細書の態様のいずれかで定義される通りである。
であり、
式中、
Aは、-(C1〜C2)アルキレン-O-C(O)-であり;
Xは、-O-であり;
Dは、-(C1〜C2)アルキレン-または-(C3〜C4)アルケニレン-であり;
各Z8は、本明細書の態様のいずれかで定義される通りである。
であり、
式中、
Aは、-(C1〜C2)アルキレン-O-C(O)-である。
であり、
式中、
Aは、-(C1〜C2)アルキレン-O-C(O)-であり;
Dは、-CH2-または-CH2-C(H)=C(H-である。
Rbは、ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい-(C1〜C5)アルキル、またはアルコキシアリールであり;
Rzは、ヘテロシクロアルキルまたはアリールで置換されていてもよい-(C1〜C5)アルキルであり;
Mは、-O- Na+、-O- Et3NH+、-O- K+、または-O- NH4 +である。
Rbは、ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい-(C1〜C5)アルキル、またはアルコキシアリールであり;
Rzは、ヘテロシクロアルキルまたはアリールで置換されていてもよい-(C1〜C5)アルキルであり;
Mは、Et3NH+である。
Rbは、ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい-(C1〜C5)アルキル、またはアルコキシアリールであり;
Rzは、ヘテロシクロアルキルまたはアリールで置換されていてもよい-(C1〜C5)アルキルであり;
Mは、-O-(C1〜C5)アルキル-ヘテロシクロアルキルである。
のいずれか1つもしくは複数、または上記の式のいずれかの薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、もしくは立体異性体に関し、
式中、
Z3、Z4、およびZ5は、それぞれ独立に、1〜3個のハロで置換されていてもよいメチル、ハロ、1〜3個のハロで置換されていてもよいメトキシ、または重水素化メトキシであり;
M2は、-O- Na+、-O- Et3NH+、-O- K+、-O- NH4 +である。
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、もしくは立体異性体が本明細書において提供され、
式中、
Z3、Z4、およびZ5は、それぞれ独立に、水素、1〜3個のハロで置換されていてもよいメチル、ハロ、1〜3個のハロで置換されていてもよいメトキシ、または重水素化メトキシであり;
各M2は、OHおよびO- (M1)からなる群より独立に選択され、(M1)はそれぞれ出現時に、独立に、金属陽イオン、アンモニウム、アルキルアンモニウム陽イオン、またはアミノ酸陽イオンである。
(1)患者において腫瘍の存在を特定し;
(2)治療的または予防的に有用な量の、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物を投与することによって、治療を必要とするとして特定された患者を治療する、
方法、に関する。一態様では、腫瘍は、腫瘍バイオマーカーを用いることによって特定することができる。腫瘍バイオマーカーは、特定の診断を確定すること、例えば、腫瘍が原発性起源のものであるか、転移性起源のものであるかを決定することにおいても有用であり得る。この区別を行うために、原発腫瘍部位に位置する細胞で見られる染色体変化を二次部位で見られるものに対してスクリーニングすることができる。変化が一致する場合は、転移性として二次腫瘍を特定することができ;一方で、変化が異なる場合は、別の原発腫瘍として二次腫瘍を特定することができる。
一般原則
1H、13C、および31P核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、いずれかのBruker Avance DPX 400 MHz分光計で、示される溶媒中で記録した。化学シフトはppmで表した。シグナル分裂パターンは、一重線(s)、幅広一重線(bs)、二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)、多重線(m)、またはこれらの組み合わせとして記載する。低分解能エレクトロスプレー(ES)質量スペクトルは、Bruker MicroTof質量分析計で記録し、移動相として、メタノール/水(95:5)または水アセトニトリル(1:1)+0.1%ギ酸を使用して、正イオンモードで実施した。高分解能エレクトロスプレー測定は、Bruker Microtof質量分析計で実施した。LC-MS分析は、Agilent HPLC 1100(Phenomenex Geminiカラム 5μ C18 110Å 50×3.0mm、(0〜20%MeOH/H2O)で溶出した)、およびBruker Microtof 質量分析計と直列のダイオードアレイ検出器で実施した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル(230〜400メッシュ)またはRediSep(登録商標).4、12、40、または80gシリカプレパックカラムを用いて実施した。すべての出発材料は市販されており、さらに精製することなく使用した。すべての反応は、別段の記載がない限り乾燥かつ不活性な条件下で行った。
本発明の化合物のトリガー前駆分子は、以下の合成スキームによって、および本発明の化合物に到達するために、熟練の医薬品化学者に公知である出発材料、試薬、および/または反応条件に任意の必要な変更を加えることによって、製造することができる。これらのスキームのための合成前駆分子は、市販されているか、またはそれらの調製が当技術分野において公知であるのいずれかである。
ベンゾフラントリガー前駆物質
Z3、Z4およびZ5が本明細書において定義される通りであるベンゾフラントリガー前駆物質(i)は、以下のスキームを使用して製造することができる:
ベンゾフラン-2-カルボキシレートの合成は広く公知であり、(i-b)などの中間体の合成のための多くの方法が存在する。したがって、適切に置換されたサリチルアルデヒド出発材料(i-a)をエチル-2-ブロモアセテートなどのハロアセテートと反応させ、続いて、ホルミルフェノキシ酢酸誘導体中間体の環化を行うことができる[H. Dumont and S. Kostanecki, “Zur kenntnis der cumaron-gruppe”, Chemische Berichte, vol. 42, no. 1, pp. 911-915, 1909を参照されたい]。環化は、ナトリウムエタノレート、1,8-ジアゾビシクロ-[5.4.0]-7-ウンデカン、または炭酸カリウムなどの塩基性触媒の存在下で、アルコール溶液中で行うことができる。次いで、金属水素化物還元剤(LiAlH4、LiBEt3H、またはNaBH4)などの、一級アルコールへのカルボキシレートエステルの還元のための公知の方法を使用して、得られたエステルを望ましいトリガー前駆物質にさらに官能化または変換することができる。
ベンゾ[b]チオフェントリガー前駆物質
Z3、Z4およびZ5が本明細書において定義される通りであるベンゾ[b]チオフェントリガー前駆物質(iii)は、以下のスキームのうちの1つを使用して製造することができる。
スキーム(ii)
あるいは、式(ii)のベンゾチオフェン-2-イルアルコールは、好都合には、式(ii-e)の置換サリチルアルデヒド誘導体から調製することができる(上記のスキームを参照されたい)。ジメチルチオカルバモイルクロリドでのアルキル化、引き続くNewman-Kwart転位によって、式(ii-g)の中間体がもたらされる。アルカリ後処理によって式(ii-h)の遊離チオフェノールを得ることができ、これは、標準的手順を使用してアルキル化/環化反応を受けることができる。次いで、テトラヒドロフラン中のLAHなどの、一級アルコールへのカルボキシレートエステルの還元のために一般に用いられる方法を使用して、エステル中間体(ii-i)をアルコール(ii)に還元することができる。
1H-ベンゾ[d]イミダゾールトリガー前駆物質
Z3、Z4およびZ5が本明細書において定義される通りである1H-ベンゾ[d]イミダゾールトリガー前駆物質は、Borchardt et. al. “Preparation of tetrahydropyranones as hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase inhibitors”, WO 2004/074270によって記載されるものと類似した以下のスキームを使用して製造することができる。
スキーム(iii)
適切に置換された2-ハロ-ニトロベンゼン(iii)をメチルアミンと反応させて、アミノニトロ中間体を形成することができ、次いで、これを、亜鉛および酸供給源、例えばHClなどの、アニリンへのニトロアレーンの変換のための公知の方法を使用して、還元して、化合物(iii-b)を得ることができる。次いで、化合物(iii-b)を、ヒドロキシ酢酸などの試薬とともに加熱することによって、標的アルコール(vi)に変換することができる。
1H-インドールトリガー前駆物質
Z3、Z4およびZ5が本明細書において定義される通りである1H-インドールトリガー前駆物質は、Condie et. al. in Tetrahedron, (2005), 61(21), 4989-5004によって記載されるものと類似した以下のスキームを使用して製造することができる。
スキーム(iv)
適切に置換されたベンズアルデヒド出発材料(iv-a)を2-アジドアセテート試薬と反応させ、次いで、オルト-ジクロロベンゼンなどの不活性溶媒中で高温で加熱して、インドールエステル中間体(iv-b)をもたらすことができる。次いで、ヨウ化メチルなどのハロゲン化アルキルおよびNaHなどの適切な塩基を用いてインドール(iv-b)をアルキル化して、最後から2番目のトリガー(iv-c)をもたらすことができ、次いで、これを、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムなどの、一級アルコールへのカルボキシルエステルの還元のために一般に用いられる方法を使用して、一級アルコール標的(vii)に還元することができる。
ベンゾチアゾールトリガー前駆物質
Z3、Z4およびZ5が本明細書において定義される通りであるベンゾチアゾールトリガー前駆物質は、以下のスキームのいずれかを使用して製造することができる。
適切に置換されたアニリンをヨウ素化し、次いでアシル化して、中間体(v-b)にすることができ、これは、N-ヨードスクシンイミドなどのそのような変換を行うことが公知の標準的な方法を使用し、続いて、塩化アセチルと反応させることによる。アセトアミド(v-b)を、ローソン試薬などの試薬を使用して対応するチオアセトアミドに変換し、次いで、塩基またはヨウ化銅(I)のいずれかを使用して環化させて、チアゾール(v-c)をもたらすことができる。
次いで、過マンガン酸カリウムなどの酸化体を使用して、2-メチル基を対応するカルボン酸(v-d)に酸化することができる。一級アルコール(ix)への引き続く変換は、上記の条件を使用して行うことができる。
ベンゾキサゾールトリガー前駆物質
Z3、Z4およびZ5が本明細書において定義される通りであるベンゾキサゾールトリガー前駆物質は、以下のスキームのいずれかを使用して製造することができる。
適切に置換されたアニリンをヨウ素化し、次いでアシル化して、中間体(vI-b)にすることができ、これは、N-ヨードスクシンイミドなどのそのような変換を行うことが公知の標準的な方法を使用し、続いて、塩化アセチルと反応させることによる。アセトアミド(vI-c)を環化させて、オキサゾール(vI-d)をもたらすことができる。一級アルコール(vi)への引き続く変換は、上記の条件を使用して行うことができる。
本発明の化合物は、以下の合成スキームIおよびIIに従って、および本発明の化合物に到達するために、熟練の医薬化学者に公知である出発材料、試薬、および/または反応条件に任意の必要な変更を加えることによって、製造することができる。これらのスキームのための合成前駆分子は、市販されているか、またはそれらの調製が当技術分野において公知であるのいずれかである。
SMDCのホスフェート類似体は、ヌクレオシドのホスフェートおよびホスホネート類似体の合成のための周知かつ確立された文献の方法を使用して、本明細書において記載される進展した中間体から出発して、調製することができる(Pradere et. al. Chem. Rev. 2014, 114, 9154-9218を参照されたい)。
化合物A:(5,7-ジブロモベンゾフラン-2-イル)メタノール
工程A:Int A-1の合成
3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(400g、1.44モル)と2-ブロモ酢酸エチル(360g、2.16モル)のDMF(1800mL)溶液に、無水炭酸カリウム(590g、4.29モル)を室温で一度に加えた。混合物を100℃で加熱し、この温度で一晩磁気撹拌した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過によって除去した。濾過ケークをEtOAc(500mL×3)で洗浄し、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濾液を濃縮して、EtOAcを除去した。残留物を氷水(w/w=1/1、4L)に注ぎ、これによって、黄色固体が形成された。固体を濾過によって収集し、MeOH(200mL)で3回洗浄した。固体を減圧下で乾燥して、240gの化合物Int A-1を得て、これを次の工程で直接使用した。Rf=0.5(石油エーテル:EtOAc=20:1)。
Int A-1(120g、0.35モル)のMeOH(1000mL)およびTHF(1000mL)の冷却溶液に、NaBH4(52.8g、1.39モル)を、5〜10℃の間に反応温度を維持するように、小量ずつ(各5g)加えた。得られた混合物を3時間撹拌してから氷浴を除去し、16時間かけて反応を室温にした。混合物を氷/水(w/w=1/1、3L)に注ぎ、濃縮して、有機溶媒の大部分を除去した。混合物をEtOAc(800mL×3)で抽出し、混合した有機洗浄液を飽和ブライン(400mL)で3回抽出した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。このプロセスを繰り返し、2つの反応生成物を混合し、濃縮し、120gの粗製化合物Aを得て、これを次の工程に直接使用した。Rf=0.4(石油エーテル:EtOAc=5:1)
化合物Bの合成
化合物A(60g、0.20モル)とNaOMe(600mL、30%w/w、Alfaから購入した)とDMF(6g、0.08モル)の混合物に、CuBr(8g、0.056モル)を窒素下で室温で加えた。次いで、混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、次いで、H2O(500mL)を0℃で混合物に加えた。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液をDCM(500mL)で3回抽出した。混合したDCM抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して、褐色固体を得た。このプロセスを繰り返し、2つの反応生成物を混合し、濃縮し、油を得て、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=5:1〜0:1)によってこれを精製し、黄色固体として60gの化合物Bを得た。Rf(石油エーテル:EtOAc=5:1)=0.4
工程A:Int C-1の合成
5-メトキシサリチルアルデヒド(200g、1.31モル)と無水NaOAc(172g、2.10モル)のAcOH(1.5L)混合物に、Br2(270g、1.71モル)を窒素下で0〜5℃(氷水浴)で1時間かけて滴下漏斗で滴加した。混合物を室温に温め、2時間撹拌した。混合物を氷水(w/w=1/1、2L)に注ぎ、15分間撹拌した。次いで、混合物を濾過した。濾液を水(400mL×3)で洗浄し、次いで、45℃で2日間、真空(油ポンプ)によって乾燥し、黄色固体としてInt C-1(200g)を得た。
Int C-1(200g、0.87モル)と無水K2CO3(360g、2.61モル)の1000mLの乾燥DMF混合物に、217g(1.30モル)の2-ブロモ酢酸エチルを窒素下で室温で一度に加え、室温で10分間撹拌してから、100℃に加熱し、6時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を水(1L)に注ぎ、20分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水(500mL×3)で洗浄し、真空(油ポンプ)乾燥し、褐色固体としてInt C-2(105.4g)を得た。
Int C-2(120g、0.40モル)のDCM(700mL)溶液に、BBr3(350g、1.4モル)のDCM(500mL)溶液を窒素下で-70℃で30分かけて滴加し、その間、-60℃未満に温度を維持した。反応混合物を0℃に温め、0℃で3時間撹拌した。反応物を氷水(w/w=1/1、1L)中にゆっくりと注ぎ、次いで、DCM(800mL×2)で抽出した。混合した有機相を飽和ブライン(800mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(カラムの高さ:150mm、直径:50mm、100〜200メッシュのシリカゲル、石油エーテル/EtOAc=20/1、10/1、5/1)によって残留物を精製し、白色固体としてInt C-3(42g)を得た。
Int C-3(95g、0.33モル)の乾燥アセトン(2L)溶液に、K2CO3(115g、0.83モル)およびCD3I(97g、0.67モル)を一度に加え、12時間加熱還流した。混合物を冷却し、濾過し、固体をアセトン(300mL×3)で洗浄した。混合した有機層を蒸発させて、黄色固体としてInt C-4(81g)を得た。
Int C-4(70g、0.071モル)とビス(ピナコラト)ジボロン(89g、0.35モル)とKOAc(68.6g、0.70モル)とPd(dppf)Cl2(16.8g、0.023モル)のDMSO(800mL)混合物を、窒素で15分間脱気し、次いで、窒素下で一晩80℃に加熱した。反応混合物を水(1.5L)に注ぎ、EtOAc(600mL×3)で抽出した。有機抽出物を飽和ブライン(800mL×2)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して残留物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(カラムの高さ:80mm、直径:28mm、100〜200メッシュのシリカゲル、石油エーテル/EtOAc=20/1、10/1、5/1)によってこれを精製して、淡色固体としてInt C-5(53g)を得た。
Int C-5(58g、0.17モル)の600mLのTHF/MeOH(v/v=1/2)溶液に、30%H2O2(200mL)を0℃で一度に加えた。混合物を同じ温度で2時間撹拌した。飽和水性Na2S2O3(500mL)を加え、混合物をもう1時間撹拌した。反応をヨウ化カリウムデンプン試験紙によって確認して、H2O2が破壊されたかどうかを確かめた。混合物をEtOAc(500mL×3)で抽出し、混合した抽出物をブライン(500mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、次いで濾過した。濾過物を濃縮し、白色固体としてInt C-6(25.4g)を得た。
化合物Int C-6(27g、0.113モル)のアセトン(800mL)溶液に、無水K2CO3(38.8g、0.282モル)およびCD3I(32.8g、0.226モル)を加えた。反応混合物を12時間加熱還流し、次いで、冷却し、濾過した。固体をアセトン(400mL×3)で洗浄し、混合した有機抽出物を真空蒸発させて、白色固体として22gの化合物Int C-7を得た。
Int C-7(16g、0.062モル)の無水THF(400mL)溶液に、窒素下で0℃で10分かけてLiAlH4(4.8g、0.125モル)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応を水(100ml)でクエンチし、得られた懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、白色固体として化合物C(8.5g)を得た。
工程A:Int D-1の合成
2.0g(7.0ミリモル)のメチル7-ブロモ-5-メトキシベンゾフラン-2-カルボキシレート(エチルエステルInt C-2について記載されるものと類似した方法で調製した)とCH3B(OH)2(0.42g、7.0ミリモル)とNa2CO3(2.2g、20.7ミリモル)のジオキサン(80mL)/H2O(10mL)溶液に、Pd(PPh3)4(0.8g、0.7ミリモル)を加えた。混合物を一晩還流し、次いで、室温に冷却した。反応混合物をH2Oに注ぎ、EtOAcで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶液を濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルカラムによって精製して、320mgのInt D-1化合物を得た。
LiAlH4(0.22g、5.79ミリモル)のTHF(15mL)懸濁液に、Int D-1(0.32g、1.45ミリモル)のTHF(15mL)溶液を0℃で滴加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、H2Oに注ぎ、EtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルカラムによって精製して、260mgの化合物Dを得た。
工程A:化合物Eの合成
2.0g(7.0ミリモル)のメチル7-ブロモ-5-メトキシベンゾフラン-2-カルボキシレート(エチルエステルInt C-2について記載されるものと類似した方法で調製した)とシクロプロピルボロン酸(0.6g、8.0ミリモル)とNa2CO3(2.2g、20.7ミリモル)のジオキサン(80mL)/H2O(10mL)溶液に、Pd(PPh3)4(0.8g、0.7ミリモル)を加えた。混合物を一晩還流し、次いで、冷却した。反応混合物をH2Oに注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルカラムによって精製して、200mgの望ましいエステルを得た。LiAlH4(0.12g、3.25ミリモル)のTHF(5mL)懸濁液にエステル(0.20g、0.813ミリモル)のTHF(5mL)溶液を0℃で滴加し、0℃で30分間撹拌した。反応混合物をH2Oに注ぎ、EtOAcで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルカラムによって精製して、化合物E(0.15g)を得た。
化合物Fの合成
2.0g(7.0ミリモル)のメチル7-ブロモ-5-メトキシベンゾフラン-2-カルボキシレート(エチルエステルInt C-2について記載されるものと類似した方法で調製した)とシクロプロピルボロン酸(0.6g、8.0ミリモル)とNa2CO3(2.2g、20.7ミリモル)のジオキサン(80mL)/H2O(10mL)溶液に、Pd(PPh3)4(0.8g、0.7ミリモル)を加えた。混合物を一晩還流し、次いで、冷却した。反応混合物をH2Oに注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。混合した有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルカラムによって精製して、500mgの望ましいエステルを得た。オレフィンエステル(0.5g、2.29ミリモル)とPd/C(0.1g)のエタノール(20mL)混合物を50psiの水素圧下で2時間室温で水素化した。混合物を濾過し、蒸発させることによって、400mgの望ましい化合物がもたらされた。LiAlH4(0.305g、8.04ミリモル)のTHF(15mL)懸濁液に中間体エステル(0.50g、2.01ミリモル)のTHF(15mL)溶液を0℃で滴加し、0℃で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルカラムによって精製して、350mgの化合物Fを得た。
化合物Gの合成
メチル7-ブロモ-5-メトキシベンゾフラン-2-カルボキシレート(1.5ミリモル)とフェニルボロン酸(0.18g、1.5ミリモル)とNa2CO3(0.48g、4.5ミリモル)のジオキサン(20mL)/H2O(5mL)溶液に、Pd(PPh3)4(0.17g、0.15ミリモル)を加えた。混合物をN2下で1時間還流した。反応混合物をH2Oに注ぎ、EtOAcで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、200mgの粗製カップリング生成物を得て、これを15mLのTHF中に再溶解し、LiAlH4(0.23g、5.96ミリモル)のTHF(15mL)懸濁液に0℃で滴加した。反応物を0℃で30分間撹拌し、次いで、水に注ぎ、EtOAc(3×10mL)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルカラムによって精製して、300mgの化合物Gを得た。
化合物Hの合成
メチル7-ブロモ-5-メトキシベンゾフラン-2-カルボキシレート(3.0g、10ミリモル)とジメチルアミン(0.57g、13ミリモル)とCs2CO3(12.3g、37ミリモル)のジオキサン(80mL)溶液に、Pd2(dba)3(0.75g、0.82ミリモル)および450mg(1.50ミリモル)の(2-ビフェニル)ジ-tert-ブチルホスフィン(JohnPhos)を加えた。混合物をN2下で一晩還流し、次いで、冷却した。反応混合物をH2Oに注ぎ、次いで、EtOAc(3×20mL)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空濃縮して、700mgの望ましいアミノエステルを得た。LiAlH4(0.32g、8.43ミリモル)のTHF(30mL)懸濁液に上述のアミノエステル(0.70g、2.81ミリモル)のTHF(30mL)溶液を0℃で滴加し、30分間撹拌した。反応混合物をH2Oに注ぎ、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルカラムによって精製して、化合物H(0.39g)を得た。
化合物Iの合成
メチル7-ブロモ-5-メトキシベンゾフラン-2-カルボキシレート(3.0g、10ミリモル)とN-メチルアニリン(1.36g、12ミリモル)とCs2CO3(12.3g、37ミリモル)のジオキサン(80mL)溶液に、Pd2(dba)3(0.75g、0.82ミリモル)およびX-Phos(0.43、1.44ミリモル)を加えた。混合物をN2下で一晩還流した。反応混合物を冷却し、次いで、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルカラムによって精製して、1.1gの望ましいC-Nカップリング生成物を得て、これを次の工程で直接使用した。LiAlH4(0.20g、5.77ミリモル)のTHF(20mL)懸濁液に、上記のエステル(0.60g、1.92ミリモル)のTHF(20mL)溶液を0℃で滴加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、H2Oに注ぎ、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製して、白色固体として化合物I(0.35g)を得た。
アミンとしてN-メチルピペラジンを使用する、化合物Iの合成について記載されるものと同様の2工程手順。
アミンとしてチオモルホリン1,1-ジオキシドを使用する、化合物Iの合成について記載されるものと同様の2工程手順。
工程A:Int M-1の調製
メチル7-ブロモ-5-メトキシベンゾフラン-2-カルボキシレート(2.85g、10ミリモル)の(100mL)溶液に、(1-エトキシ)-トリブチルスタンナン(6.31g、17.5ミリモル)およびPdCl2(PPh)3(0.7g、1.0ミリモル)を加えた。混合物をN2下で50℃で一晩撹拌した。反応混合物をH2Oに注ぎ、EtOAcで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空濃縮して2.0gの残留物を得て、これを、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。
Int M-1(2.0g、7.25ミリモル)のジオキサン(100mL)溶液に、2M HCl(9mL、18ミリモル)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、EtOAcで希釈した。有機相を飽和NaHCO3で2回、次いで水、次いでブラインで洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥し、真空濃縮して1.2gのInt M-2を得て、これを精製なしで次の工程で直接使用した。
Int M-2(0.9g、0.88ミリモル)のDAST(6mL)溶液を60℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、1mLの水で非常にゆっくりと処理した。得られた混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒の蒸発によって、オフホワイト固体として450mgのInt M-3がもたらされた。
LiAlH4(0.18g、4.93ミリモル)のTHF(20mL)懸濁液に、Int M-3(0.45g、1.67ミリモル)のTHF(20mL)溶液を0℃で滴加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、H2Oに注ぎ、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製して、白色固体として化合物M(0.27g)を得た。
工程A:Int N-1の調製
2,4-ジメチルフェノール(80g、0.66モル)のCH3CN(2000mL)溶液に、Et3N(248g、2.46モル)およびMgCl2(93g、0.99モル)を室温で一度に加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、(CH2O)nを加えた。得られた混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、撹拌した5%HCl(500mL)溶液に注いだ。混合物をEtOAc(3×400mL)で抽出した。混合した有機抽出物をブライン(300mL)で洗浄し、分離した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(カラムの高さ:50cm、直径:20cm、100〜200メッシュのシリカゲル、石油エーテル/EtOAc=10/1)によって残留物を精製して、黄色固体としてInt N-1(58g)を得た。
Int N-1(58g、0.386モル)とK2CO3(160g、1.16モル)のDMF(1.2L)混合物に、メチル2-ブロモアセテート(88.2g、0.58モル)をN2下で室温で一度に加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで100℃に加熱し、一晩撹拌した。懸濁液を室温に冷却し、濾過した。濾過ケークをEtOAc(500mL×3)で洗浄し、濾液を濃縮して、EtOAcの大部分を除去した。得られたDMF溶液を氷水(w/w=1/1)(1L)に注ぎ、室温で20分間撹拌した。褐色固体を濾過によって収集した。濾過ケークを水(200mL)で洗浄し、次いで、高真空(P2O5を用いる真空乾燥機。油ポンプによって<10Paの圧力が生成される)で乾燥して、粗製Int N-2を得て、これをPE/EA(v/v=5/1、600mL)で洗浄した。ロータリーエバポレーターを用いて残留溶媒を除去して、褐色固体として純粋なInt N-2(40g)を得た。
LAH(4.5g、118ミリモル)の無水THF(100mL)撹拌懸濁液に、Int N-2(12g、60ミリモル)をN2下で4℃(氷水浴)で滴加した。混合物を0℃で1時間撹拌してから、内部温度を10℃未満に制御するように注意して水(50mL)を滴加することによって、混合物をクエンチした。懸濁液を濾過し、濾過ケークをTHF(100mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を石油エーテル/EtOAc=8/1で洗浄して、白色固体として化合物N(8g)を得た。
LCMS:純度:98.4%;MS計算値:176.1;MS実測値:159.1[M-OH]。融点:96.4℃〜97.1℃。
工程A:Int O-1の合成
化合物B(30.0g、0.144モル)と4-ヒドロキシ安息香酸エチル(28.7g、0.173モル)とPPh3(18.8g、0.187モル)の無水THF(300mL)懸濁液DEAD(32.2g、0.187モル)を、4℃(氷水バッチ)で30分かけて滴加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で15時間撹拌させた。混合物を水に注ぎ、DCM(200mL×3)で抽出した。混合した有機抽出物をNa2SO4で乾燥した。濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(カラムの高さ:20cm、直径:5cm、100〜200メッシュのシリカゲル、石油エーテル/EtOAc=5/1)によって残留物を精製して、オフホワイト固体として粗製Int O-1(20g、85%の1H NMR純度)を得た。
LAH(2.87g、0.075モル)の無水THF(200mL)懸濁液に、Int O-1(18g、0.050モル)を窒素下で4℃(氷水浴)で30分かけて少しずつ加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温で12時間撹拌させた。水(3ml)を0℃で滴加し、次いで、15%NaOH水溶液(3ml)およびH2O(15ml)を加えた。30分撹拌した後、MgSO4(40g)を加え、混合物をさらに30分撹拌した。次いで、混合物を濾過分離し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(カラムの高さ:20cm、直径:5cm、100〜200メッシュのシリカゲル、石油エーテル/EtOAc=5:1)によって残留物を精製して、オフホワイト固体として化合物O(11g)を得た。
出発材料として化合物Dを使用する、化合物Oの合成について記載されるものと同様の2工程手順。
融点:101.6℃〜102.3℃
出発材料として化合物Nを使用する、化合物Nの合成について記載されるものと同様の2工程手順。
融点:133.8℃〜135.6℃
工程A:Int S-1の調製
化合物N(30g、0.170モル)のアセトニトリル(300mL)溶液に、IBX(104.3g、0.340モル)を加え、混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾過ケークをEtOAc(100mL)で洗浄し、溶媒を濃縮して、無色油としてInt S-1(27g)を得た。
NaH(3.3g、0.139モル)のTHF(50mL)混合物に、トリエチルホスホノアセテート(31.2g、0.139モル)を0℃(氷水浴)で加えた。添加後、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、Int S-1(22g、0.126モル)のTHF(150mL)溶液を0℃で滴加し、混合物を周囲温度に一晩温めた。溶媒を氷水に注ぎ、EtOAc(200mL)で抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して、白色固体として16.5gのInt S-2を得た。
4℃(氷水浴)のInt S-2(21g、0.086モル)の無水THF(200mL)撹拌溶液に、DIBAL-H(206mL、0.206モル)を、窒素下で-78℃〜-65℃に反応温度を維持するように滴加した。次いで、混合物を室温に温め、2時間撹拌した。反応を水(20mL)でクエンチし、無水MgSO4(200g)を加え、次いで、1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをEtOAc(200mL×2)で洗浄した。溶媒を濃縮して、10.4gの化合物Sを得た。
融点:104.6℃〜106.3℃
出発材料として化合物Cを使用する、化合物Sの合成について記載されるものと同様の2工程手順。
融点:86.5℃〜87.0℃
工程A:Int V-1の合成
1000mLのDCM中に150.0g(0.77モル)の2,3,4-トリメトキシベンズアルデヒドを含む溶液に、300.0g(1.74モル)のm-CPBAを5回(各30g)に分けて0℃〜10℃(氷水浴)で加えた。添加後、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を濾過して、固体を除去し、濾液をNaHCO3水溶液(400mL×3)、水(300mL)、およびブライン(300mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、混合物を濾過した。濾液を濃縮することによって、暗黄色油がもたらされ、これをEtOH(600mL)に溶解し、10%KOH水溶液(500mL)で一度に処理した。混合物を50℃で4時間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、1M HClでpH=1に酸性化し、DCM(500mL×3)で抽出した。混合した有機抽出物を水(500mL)およびブライン(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(カラムの高さ:50cm、直径:20cm、100〜200メッシュのシリカゲル、石油エーテル/EtOAc=30/1、20/1、15/1、10/1)によって精製して、黄色油としてInt V-1(79.0g)を得た。
Int V-1(74g、400ミリモル)とHMTA(67.6g、480ミリモル)とTFA(500mL)の混合物を、N2下で20時間還流した。溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮した。トルエン(200mL)を残留物に加え、溶液をさらに濃縮して、微量のTFAを除去した。残留油をTHF(300mL)および2M HCl(300mL)で処理し、次いで、2時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、DCM(300mL×3)で抽出した。混合した有機層を水(300mL)およびブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(カラムの高さ:50cm、直径:20cm、100〜200メッシュのシリカゲル、石油エーテル/EtOAc=30/1、20/1、15/1、10/1)によって精製して、黄色固体としてInt V-2(36.0g)を得た。
Int V-2(36g、0.17モル)の無水DMF(200mL)溶液に、K2CO3(46.9g、0.34モル)およびメチルブロモアセテート(28.4g、0.19モル)を室温で加えた。得られた溶液を110℃に加熱し、6時間撹拌した。懸濁液を冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。濾過ケークをEtOAc(500mL)で洗浄し、濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(カラムの高さ:30cm、直径:10cm、100〜200メッシュのシリカゲル、石油エーテル/EtOAc=15/1、10/1、5/1)によって残留油を精製して、白色固体としてInt V-3(14g)を得た。
化合物Int V-3(14g、52.63ミリモル)の無水MeOH(100mL)溶液に、NaBH4(10g、263.16ミリモル)を10回(各回1g)に分けて0〜10℃(氷水浴)で加え、得られた混合物を30℃で3時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して、白色固体として10.6gの化合物Vを得た。MP:68.2℃〜68.7℃。
工程A:Int X-1の合成
2-ヒドロキシ-5-メトキシアセトフェノン(200g、1200ミリモル)および無水NaOAc(104g、1264ミリモル)を、2000mLのAcOHに室温で一度に加えた。次いで、300mLのAcOHに入れた臭素(199g、1.264モル)を室温で2時間かけて滴下漏斗で滴加し、内部反応温度を15〜25℃(水浴)に維持した。添加が完了した後、混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、氷水(w/w=1/1、8L)に注ぎ、1時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾過ケークを水(3×1L)で洗浄し、次いで、2日間風乾して、黄色固体としてInt X-1(210g)を得た。
Int X-1(100g、0.408モル)と2-ブロモアセトニトリル(73g、0.612モル)のDMF(1L)混合物に、K2CO3(169g、1.224モル)を室温で一度に加えた。次いで、混合物をN2下で80℃に加熱し、一晩撹拌した。懸濁液を室温に冷却し、2000mLの氷/水/ブライン(v/v/v=1/1/2)に注ぎ、混合物をEtOAc(3×1000mL)で抽出した。混合した有機抽出物を水(3×1000mL)、次いでブライン(3×1000mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルカラム(カラムの高さ:60cm、直径:20cm、100〜200メッシュのシリカゲル、石油エーテル/EtOAc=5/1〜3/1)によって残留物を精製して、黄色固体としてInt X-2(38g)を得た。
Int X-2(50g、188ミリモル)のMeOH/MeCN(600mL、v/v=1/1)溶液に、K2CO3(182g、1316ミリモル)を室温で一度に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水(800mL)に注ぎ、EtOAc(3×400mL)で抽出した。混合した有機抽出物をブライン(3×500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を1M HCl(500mL)およびMeOH(100mL)に再溶解した。混合物を80℃に2時間加熱してから、反応物を冷却し、濾過した。固体を水(800mL×3)で洗浄し、次いで、乾燥して、白色固体としてInt X-3(34.3g)を得た。
Int X-3(35g、117ミリモル)の無水DCM(500mL)混合物に、DIBAL-H(257mL、トルエン中に1M、257ミリモル)の溶液をN2下で-70℃(ドライアイス−アセトン浴)で1時間かけて滴加した。添加の間に系の温度は-65℃に上昇し、混合物は-70℃で2時間撹拌した。混合物を0℃に温め、水(100mL)でクエンチし、混合物を濾過した。有機相を分離し、水性相をDCM(2×100mL)で抽出した。混合した有機相を飽和ブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで濾過した。濾液を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(カラムの高さ:30cm、直径:15cm、100〜200メッシュのシリカゲル、石油エーテル/EtOAc=10/1〜3/1)によって残留物を精製して、黄色固体としてInt X-4(9.8g)を得た。
Int X-4(19.5g、71.9ミリモル)とNaOMe(212mL、MeOH中25%w/v)と無水DMF(2.2g、29.6ミリモル)の混合物に、CuBr(3.0g、21.2ミリモル)を窒素下で室温で加えた。反応混合物を80℃〜90℃に3時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却してから、H2O(500mL)を加えた。混合物をDCM(2×300mL)で抽出し、混合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液をロータリーエバポレーターを用いて真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(カラムの高さ:30cm、直径:10cm、100〜200メッシュのシリカゲル、石油エーテル/EtOAc=10/1〜3/1)によって残留物を精製して、黄色固体として化合物X(8.4g)を得た。
融点:71.9℃〜73.8℃。
工程A:Int Y-1の合成
化合物B(10.0g、48.03ミリモル)とIBX(26.9g、96.06ミリモル)の溶液を150mLのアセトニトリルに溶解し、窒素ブランケット下で80℃で4時間撹拌した。懸濁液を冷却し、濾過し、濾過したケークを100mLのEtOAcで洗浄した。濾液を濃縮して、黄色固体として9.8gのInt Y-1を得た。
0℃の50mLのTHF中に3.0g(14.5ミリモル)を含む溶液に、MeMgBr(7.3mL、21.9ミリモル、エーテル中に3M)を0℃で滴加した。反応混合物を10分間撹拌してから、これを飽和NH4Cl溶液(20mL)でクエンチした。得られた有機層をEtOAc(100mL×2)で抽出し、混合した有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色油として3.2gの化合物Yを得た。
工程A:Int Z-1の合成
THF(100mL)中に3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(12g、42.8ミリモル)を含む0℃溶液に、NaH(1.9g、47.6ミリモル)を5回に分けて加えた。反応物を0℃〜20℃で1時間撹拌し、次いで、再冷却し、ジメチルチオカルバモイルクロリド(6.52g、52.7ミリモル)のTHF(20mL)溶液で処理した。反応が完了すると、飽和NH4Cl(100mL)水溶液を加え、得られた混合物をEtOAc(100mL×2)で抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=50:1〜20:1)によって残留物を精製して、黄色固体として9.0gのInt Z-1を得た。
100mL丸底フラスコ中の化合物Int Z-1(5.0g、13.6ミリモル)を150℃で3時間撹拌し、次いで、冷却し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=5:1)によって精製して、黄色固体として3gのInt Z-2を得た。
MeOH(50mL)中に3g(8.17ミリモル)のInt Z-2を含む溶液に、H2O(50mL)中のNaOH(1.8g、45ミリモル)を加えた。反応物を周囲温度で2時間撹拌した。反応物を10%クエン酸(50mL)の添加により中和し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することによって、黄色油としてInt Z-3(2g、粗製)がもたらされ、これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。
DMF(80mL)中に2g(6.76ミリモル)のInt Z-3を含む溶液に、エチルブロモアセテート(1.13g、6.76ミリモル)およびK2CO3(2.8g、20.3ミリモル)を加えた。得られた混合物を100℃に加熱し、12時間撹拌した。次いで、反応物を冷却し、100mLの水で処理し、次いで、2×100mLのEtOAcで抽出した。有機抽出物を乾燥し、濃縮して残留物を得て、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=100:1)によってこれを精製することによって、白色固体としてInt Z-4(2.0g)がもたらされた。
250mL丸底フラスコ中の、THF(80mL)中にLiAlH4(0.42g、11ミリモル)を含む0℃のスラリーに、Int Z-4(2g、5.5ミリモル)のTHF(20mL)溶液を0℃で滴加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、H2O(0.45mL)、次いで、NaOH(15%、0.45mL)およびH2O(1.3mL)でゆっくりとクエンチした。固体のMgSO4を加え、混合物を濾過した。濾液を濃縮して、白色固体としてInt Z-5(1.4g)を得た。
NaOMe/MeOH(40mL)中にInt Z-5(1.4g、4.35ミリモル)を含む溶液に、DMF(0.13g、1.74ミリモル)およびCuBr(0.19g、1.31ミリモル)を加えた。得られた混合物を100℃で12時間撹拌し、次いで、冷却し、50mLの水で処理した。混合物を50mLのDCMで抽出し、次いで、無水Na2SO4で乾燥した。混合物を濾過し、濃縮して、残留物を残し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=20:1)によってこれを精製することによって、白色固体として1.1gの化合物Zがもたらされた。
((2R,3R,5R)-5-(4-((((5,7-ジメトキシベンゾフラン-2-イル)メトキシ)カルボニル)-アミノ)-2-オキソピリミジン-1(2H)-イル)-4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチルリン酸水素トリエチルアンモニウム塩(化合物1)の調製
工程A:Int 1-1の合成
化合物B(60g、0.29モル)とTEA(31g、0.30モル)の無水THF(500mL)撹拌溶液(氷水浴)に、4-ニトロフェニルクロロホルメート(60g、0.30モル)の無水THF(300mL)を0℃で滴加した。次いで、反応混合物を20℃で12時間撹拌してから、溶媒を蒸発させた。粗製残留物をMTBE(150mL×3)で洗浄し、次いで濾過した。濾液を捨て、濾過ケークをEtOAc(2000mL)および水(1000mL)に溶解した。有機相を分離し、水(1000mL×2)、次いでブライン(500mL)で洗浄し、次いで、無水Na2SO4で乾燥した。濾液を濃縮して、85gのInt 1-1を得た。
ゲムシタビン塩酸塩(140g、460ミリモル)のピリジン(2000mL)(氷水浴)溶液に、TIPDSCl(176g、560ミリモル)をN2下で0℃で滴加した。反応混合物を20℃で12時間撹拌した。ピリジンを真空下で除去し、残留物をEtOAc(1500mL)で溶解し、水(800mL×3)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して、白色固体として250gの化合物1-2を得て、これを次の工程に直接使用した。
化合物Int 1-1(85g、0.224モル)のTHF(800mL)撹拌懸濁液に、化合物1-2(116g、0.23モル)を窒素下で一度に加えた。得られた溶液を100℃で12時間加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させて除き、残留物を得て、これをEtOAc(500mL)に溶解し、水(200mL×3)で洗浄した。有機相を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィーによってこれを精製して、発泡体として90gの化合物Int 1-3を得た。Rf(石油エーテル:EtOAc=1:1)=0.4。
化合物Int 1-3(90g、0.12モル)をMeOH(1000mL)に溶解し、NH4F(22.5g、2.46モル)で一度に処理した。得られた溶液を20℃で12時間撹拌してから、溶媒を蒸発させて、残留物を得た。残留物をEtOAc(1000mL)に溶解し、水(500mL×3)で洗浄、次いで、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して、残留物を得た。残留物をHPLCグレードのMeOH(1000mL)で覆い、次いで濾過した。濾過ケークをHPLCグレードのMeOH(200mL×2)で洗浄した。次いで、濾過ケークをHPLCグレードのMeOH(1500mL)で覆い、80℃で加熱して、溶液を生成した。溶液を12時間かけて室温に冷却して、沈殿を生じさせた。沈殿物を濾過し、HPLCグレードのMeOH(150mL×3)で洗浄し、固体を45℃で6日間乾燥して、白色固体として35gのInt 1-4を得た。Rf(DCM/MeOH=15/1)=0.3。HPLC:t=2.40分;純度:99.71%。
Int 1-4(2.0g、4.0ミリモル)を含む乾燥100mL丸底フラスコにトリメチルホスフェート(10ml)を加えた。均一な溶液が形成されるまで、スラリーを窒素下で室温で撹拌した。次いで、得られた反応混合物を氷水塩浴中で-10℃に冷却し、10分間撹拌した。オキシ塩化リン(2.8g、18ミリモル)を10分かけて滴下して加えた。添加が完了すると、反応混合物を-10℃でさらに3時間撹拌した。次いで、反応混合物を脱イオン水(200mL)で0℃で滴下処理した。添加の間に、黄色固体が形成され、これを続いて濾過し、水(10mL×3)で洗浄した。黄色固体をアセトニトリル/水(20mL、1/1)に溶解し、EtOAcでpH=8に調整した。混合物を分取HPLCによって精製して、白色固体として1.0gの化合物1を得た。HPLC純度:99.83%。
ジナトリウム((2R,3R,5R)-5-(4-((((5,7-ジメトキシベンゾフラン-2-イル)メトキシ)-カルボニル)アミノ)-2-オキソピリミジン-1(2H)-イル)-4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシテトラ-ヒドロフラン-2-イル)-メチルホスフェート(化合物2)の調製
工程A:化合物2の調製
化合物1(0.100g、0.1ミリモル、1.0当量)を脱イオン水(10mL)に溶解し、脱イオン水(10mL)であらかじめ膨張させたBio-Rex 70ナトリウム型イオン交換樹脂(5.0g)に加えた。混合物を脱イオン水(20mL)で希釈し、室温で1時間撹拌した。HPLCおよびLC_MSは、出発材料と完全に異なる保持時間を示した。この材料を焼結フリットを通して濾過した。得られた透明な溶液を凍結乾燥して乾燥させ、白色粉末として化合物2を得た。
トリエチルアンモニウム((2R,3R,5R)-5-(4-((((5,7-ビス(メトキシ-d3)ベンゾフラン-2-イル)-メトキシ)カルボニル)アミノ)-2-オキソピリミジン-1(2H)-イル)-4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル)メチルリン酸水素(化合物3)の調製
工程A:Int 3-1の合成
化合物C(17g、79ミリモル)のTHF(100mL)撹拌溶液に、EtOAc(8.2g、83ミリモル)を0℃(氷水浴)で5分かけて滴加し、続いて、4-ニトロフェニルクロロホルメート(17.1g、85ミリモル)のTHF(50mL)溶液を小量ずつ加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、粗製残留物をMTBE(100mL×3)とともに撹拌し、次いで濾過した。濾過ケークをEtOAc(150mL)に溶解し、水(50mL×2)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して、白色固体としてInt 3-9(19g)を得た。
Int 1-2(14g、28ミリモル)のTHF(50mL)撹拌溶液に、Int 3-9(11g、28ミリモル)を加え、得られた溶液を一晩加熱還流した。混合物を室温に冷却し、溶媒を除去して、残留物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(カラムの高さ:30cm、直径:10cm、100〜200メッシュのシリカゲル、石油エーテル/EtOAc=10/1、5/1、4/1)によって残留物を精製して、白色固体としてInt 3-10(13g)を得た。
化合物Int 3-2(13g、17.4ミリモル)をMeOH(50mL)に溶解した。この溶液に、NH4F(2.9g、78.4ミリモル)を一度に加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物を得て、これをEtOAc(100mL)に溶解し、次いで、水(50mL×3)で洗浄した。有機抽出物を混合し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで濃縮して、残留物を得た。残留物をHPLCグレードのMeOH(200mL)とともに撹拌し、次いで濾過した。濾過ケークを500mLのHPLCグレードのMeOHで2回洗浄した(HPLCによって、濾過ケークの純度が約99%であることが示された)。濾過ケークをHPLCグレードのMeOH(200mL)に溶解し、80℃に加熱した。熱を除去し、得られた溶液を室温で一晩静置した。得られた固体を濾過し、HPLCグレードのMeOH(50mL×3)で洗浄した。固体生成物を真空下で6日間45℃で加熱して、白色固体としてInt 3-3(5.7g)を得た。
乾燥100mL丸底フラスコにInt 3-3(0.223g、0.4ミリモル、1.0当量)およびトリメチルホスフェート(0.918ml)を入れた。この混合物を超音波処理して、均一な溶液を得て、次いで、これを氷水浴中で冷却し、10分間撹拌した。オキシ塩化リン(49ul、0.5ミリモル、1.2当量)を3分かけて滴下して加えた。撹拌した反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。さらなるオキシ塩化リン(13ul)を加え、1時間撹拌した。反応を2M TEAHC緩衝液(トリエチルアンモニウム炭酸水素)で、pH=8になるまでクエンチし、週末にかけて冷蔵庫に保存した。次いで、混合物をジクロロメタン(50ml)で抽出した。水性層を分取逆相HPLC(Gemini-NX、10u C18 110A AXD 100×21.20mm;9分にわたる0〜50%CH3CN/50mM TEAHC水、50%CH3CN/50mM TEAHC水で10分間保持し、約6mLの粗生成物が存在し、注入量は0.4mLであり、生成物は約5.5分で溶出された)によって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、白色固体として140mgの化合物3を得た。
化合物4:トリエチルアンモニウム((2R,3R,5R)-5-(4-((((5,7-ジブロモベンゾフラン-2-イル)メトキシ)カルボニル)-アミノ)-2-オキソピリミジン-1(2H)-イル)-4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシテトラ-ヒドロフラン-2-イル)メチルリン酸水素
化合物5:トリエチルアンモニウム((2R,3R,5R)-4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-(4-((((5-メトキシ-7-メチルベンゾフラン-2-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-2-オキソピリミジン-1(2H)-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メチルリン酸水素
化合物6:トリエチルアンモニウム((2R,3R,5R)-5-(4-((((5,7-ジメチルベンゾフラン-2-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-2-オキソピリミジン-1(2H)-イル)-4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシテトラ-ヒドロフラン-2-イル)メチルリン酸水素
ジ(トリエチルアンモニウム)((2R,3R,5R)-5-(4-((((4-((5,7-ジメトキシベンゾフラン-2-イル)メトキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)-2-オキソピリミジン-1(2H)-イル)-4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチルホスフェート(化合物7)の調製
工程A:化合物7の調製
実施例1に記載されている3工程手順を使用して、Int NをInt N-3に変換した。乾燥100mL丸底フラスコにInt N-3(0.220g、0.4ミリモル)およびトリメチルホスフェート(0.906ml)を入れた。この混合物を超音波処理して、均一な溶液を得て、その後これを氷水浴中で冷却し、10分間撹拌した。オキシ塩化リン(40uL、0.4ミリモル)を3分かけて滴下して加えた。添加が完了すると、反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。さらなるオキシ塩化リン(13ul)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応をpH=8になるまで2M TEAHC緩衝液でクエンチし、室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで抽出した。水性層(最初にエマルジョンであり、これは、立たせて一晩静置すると透明になった)を分取逆相HPLC(Gemini-NX、10u C18 110A AXD 100×21.20mm;16分にわたって0〜45%CH3CN/50mM TEAHC水、45%CH3CN/50mM TEAHC水で2分間保持し、12分で生成物は溶出された)で精製した。適切な画分を収集し、混合し、凍結乾燥して、白色粉末(87mg)として化合物7を得た。
化合物8:ジ(トリエチルアンモニウム)((2R,3R,5R)-5-(4-((((4-((5-メトキシ-7-メチルベンゾフラン-2-イル)メトキシ)ベンジル)オキシ)カルボニル)アミノ)-2-オキソピリミジン-1(2H)-イル)-4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)メチルホスフェート
原発性ヒト頭頸部扁平上皮がん細胞株における、化合物1とその非リン酸化SMDC Int 1-4およびゲムシタビンとの比較細胞毒性IC50
腫瘍細胞増殖アッセイを使用して、UT-SCC-5、UT-SCC-8、UT-SCC-9、UT-SCC-10、UT-SCC-14、UT-SCC-16A、UT-SCC-16B、およびUT-SCC-24Aを含めた8種の初代初期継代ヒト頭頸部扁平上皮がん細胞株にわたって、ホスフェートプロドラッグ化合物1〜9、親の非リン酸化SMDC親化合物、およびエフェクター(ゲムシタビン)について細胞毒性IC50値を決定した。
96ウェル 黒色 透明底 組織培養プレートに、4000細胞/100μL/ウェルでUTSCC細胞を播種した。細胞を37℃および5%CO2で一晩インキュベートして、細胞を回復させ、再接着させた。翌日、細胞を試験化合物(0〜100μM)で72時間処理した。処理後、alamarBlue試薬の蛍光定量化によって細胞増殖を測定した。alamarBlueアッセイは、代謝活性の検出に基づく蛍光定量的/比色定量的増殖指示薬を組み入れている。特に、alamarBlue試薬の活性成分であるレサズリンは、青色であり、事実上非蛍光性である。細胞に入ると、レサズリンは、赤色でありかつ非常に蛍光性の化合物であるレゾルフィンに還元される。継続した細胞増殖によって還元環境が維持されるので、細胞周辺の培地の全体的な蛍光および色が増大する。alamarBlue試薬の蛍光強度は細胞数に正比例した。alamarBlueアッセイを実施するために、10μLのalamarBlue試薬を各ウェルに加え、プレートを37℃でさらに2時間インキュベートした。BioTek Synergy(商標)2マイクロプレートリーダーを使用して、530nmの励起および590nmの発光で蛍光強度を測定した。
F=化合物の存在下における蛍光強度、Fb=細胞の非存在下における蛍光強度、およびFt=化合物の非存在下における蛍光強度である、%細胞=(F-Fb)/(Ft-Fb)。
次いで、Y=パーセント細胞、B=最小パーセント細胞、T=最大パーセント細胞、X=化合物の対数、およびヒル勾配=傾き係数またはヒル係数である、方程式Y=B+(T-B)/1+10((Log EC50-X)×ヒル勾配)
を用いて作成したシグモイド用量応答曲線の非線形回帰分析を使用して、%細胞の値を、一連の化合物濃度に対して、プロットした。最大パーセント活性の半量を引き起こす濃度によって、IC50値を決定した。
*提供元:Turku University Hospital and University of Turku, Turku, Finland
薬物動態研究
化合物1に対応する非リン酸化SMDC(Int 1-4)は、低度から中程度の溶解度を示すが、50mg/mLに製剤化された。Int 1-4を、安定性および血漿/正常組織のPKの研究に進めた。
背景:
ゲムシタビンは、脱アミノ化して不活性なdFdUになることが公知である。理論に拘束されることを望むものではないが、Int 1-4は、全身的に安定であり、かつ腫瘍内で活性化されて「遊離」ゲムシタビンを放出するように、設計される。
目的:
CD-1マウスにおいて10mg/kgのInt 1-4および5mg/kgのゲムシタビンを単回静脈内注入投与した後に、血漿において、Int 1-4対「遊離」ゲムシタビンの、血漿薬物動態および安定性を比較すること。
Int 1-4およびゲムシタビンに対するPKパラメーターC0、CL、Vdss、Cmax、tmax、t1/2、AUC(0-t)、AUC(0-inf)、MRT(0-t)、MRT(0-inf)を比較する。
目的:
雄のCD-1マウスにおいて10.0mg/kgのInt 1-4(製剤 F1 & F2)とともに11.6mg/kgおよび23.2mg/kgの化合物1を単回静脈内注入投与した後に、血漿において、化合物1の血漿薬物動態および安定性を、その非リン酸化SMDC類似体(Int 1-4)と比較すること。
化合物1およびInt 1-4に対するPKパラメーターC0、CL、Vdss、Cmax、tmax、t1/2、AUC(0-t)、AUC(0-inf)、MRT(0-t)、MRT(0-inf)を比較する。
目的:
CD-1マウスにおいて8.83mg/kgのInt 3-3を単回静脈内注入した後に、Int 3-3の血漿薬物動態を決定すること。
目的:
雄のCD-1マウスにおいて20mg/kgのInt 1-4を単回静脈内注入投与した後に、排出器官における正常な組織でのInt 1-4の薬物動態、分布、および安定性を比較すること。
目的:
雄のCD-1マウスにおいて10.5mg/kgのゲムシタビンを単回静脈内注入投与した後に、選択された排出器官および血漿における正常な組織でのゲムシタビンの薬物動態、分布、および安定性を決定すること。
目的:
雄のカニクイザルにおいて5mg/kgおよび10mg/kgのInt 1-4を単回静脈内注入投与した後に、血漿においてInt 1-4の血漿薬物動態および安定性を比較すること。
目的:
雄のカニクイザルにおいて2.65mg/kgおよび5.29mg/kgの等モルのゲムシタビンとともに5mg/kgおよび10mg/kgのInt 1-4を単回静脈内注入投与した後に、血漿においてInt 1-4対ゲムシタビンの血漿薬物動態および安定性を比較すること。
Int 1-4に対するPKパラメーターC0、CL、Vdss、Cmax、tmax、t1/2、AUC(0-t)、AUC(0-inf)、MRT(0-t)、MRT(0-inf)をゲムシタビンと比較する。
目的:
雄のカニクイザルにおいて2.28mg/kgの等モルのゲムシタビンとともに5mg/kgおよび10mg/kgの化合物1を単回静脈内注入投与した後に、血漿において化合物1の血漿薬物動態および安定性をInt 1-4と比較すること。
化合物1およびInt 1-4に対するPKパラメーターC0、CL、Vdss、Cmax、tmax、t1/2、AUC(0-t)、AUC(0-inf)、MRT(0-t)、MRT(0-inf)をゲムシタビンと比較する。
目的:
Sprague-Dawleyラットにおいて10mg/kgのInt 1-4および4.71mg/kgのゲムシタビンを単回静脈内注入投与した後に、血漿においてInt 1-4対「遊離」ゲムシタビンの血漿薬物動態および安定性を比較すること。
Int 1-4およびゲムシタビンに対するPKパラメーターC0、CL、Vdss、Cmax、tmax、t1/2、AUC(0-t)、AUC(0-inf)、MRT(0-t)、MRT(0-inf)を比較する。
・ラット血漿 t1/2約3.3時間
・マウス血漿 t1/2約0.9時間
・ラット血漿ゲムシタビン t1/2約9.43時間
目的:
雄のビーグル犬において10mg/kgおよび20mg/kgのInt 1-4を単回静脈内注入投与した後に、血漿においてInt 1-4の血漿薬物動態および安定性を比較すること。
10および20mg/kgのInt 1-4に対するPKパラメーターC0、CL、Vdss、Cmax、tmax、t1/2、AUC(0-t)、AUC(0-inf)、MRT(0-t)、MRT(0-inf)を比較する。
目的:
雄のビーグル犬における5mg/kgおよび10mg/kgのInt 1-4対5mg/kgのゲムシタビンの単回静脈内注入投与後に、血漿におけるInt-4の血漿薬物動態および安定性を比較すること。
5および10mg/kgの1-4対5mg/kgのゲムシタビンに対するPKパラメーターC0、CL、Vdss、Cmax、tmax、t1/2、AUC(0-t)、AUC(0-inf)、MRT(0-t)、MRT(0-inf)を比較する。
a)ヒト、ラット、およびマウスの血漿におけるInt 1-4および化合物1の代謝的安定性
ヒト血漿安定性実験における試験化合物の半減期値
方法:アッセイは96ウェルマイクロタイタープレートで行った。化合物は、反復して(n=2)、37℃で0、5、15、30、および45分間インキュベートした。反応混合物(20μL)は、ヒト血漿中に3μMの終濃度の試験化合物を含んでいた。アッセイ能力を検証するために陽性対照としてユーカトロピンを含めた。化合物の残存%に対する時間の片対数プロットの線形回帰を使用して、半減期t1/2値を決定した。反復測定に基づいて、Int 1-4はヒト血漿において安定であることが分かった。
*負の値は化合物が安定であることを示す
方法:アッセイは96ウェルマイクロタイタープレートで行った。化合物は、反復して(n=2)、37℃で0、5、15、30、および45分間インキュベートした。反応混合物(20μL)は、新鮮なCD-1マウス血漿中に3μMの終濃度の試験化合物を含んでいた。アッセイ能力を検証するために陽性対照としてユーカトロピンを含めた。化合物の残存%に対する時間の片対数プロットの線形回帰を使用して、半減期t1/2値を決定した。Int 1-4はCD-1マウス血漿において安定であり、t1/2は約13時間であった。
方法:アッセイは96ウェルマイクロタイタープレートで行った。化合物は、反復して(n=2)、37℃で0、5、15、30、および45分間インキュベートした。反応混合物(20μL)は、新鮮なSprague Dawleyラットの血漿中に3μMの終濃度の試験化合物を含んでいた。ユーカトロピンはアッセイ能力を検証するための陽性対照である。化合物の残存%に対する時間の片対数プロットの線形回帰を使用して、半減期t1/2値を決定した。Int 1-4は、Sprague Dawleyラットの血漿において安定性が低いことが分かり、t1/2は約1.2時間であった。
方法:アッセイは96ウェルマイクロタイタープレートで行った。化合物は、反復して(n=2)、37℃で0、5、15、30、および45分間インキュベートした。反応混合物(20μL)は、新鮮なSprague Dawleyラットの血漿中に3μMの終濃度の試験化合物を含んでいた。ユーカトロピンはアッセイ能力を検証するための陽性対照である。化合物の残存%に対する時間の片対数プロットの線形回帰を使用して、半減期t1/2値を決定した。Int 1-4のリン酸エステルTEA塩である化合物1は、マウス血漿において安定であることが分かった。
*負の値は化合物が安定であることを示す
ヒト肝臓S9安定性実験におけるInt 1-4の半減期および固有クリアランス値
方法:肝臓S9組織画分を、チトクロームP450(CYP450)媒介性フェーズI酸化、UDPグルクロノシルトランスフェラーゼ(UGT)媒介性フェーズIIグルクロン酸抱合、およびアルデヒドオキシダーゼ(AO)などの他の経路を介する代謝による試験化合物の代謝的安定性のインビトロ評価に使用した。Int 1-4に対する固有クリアランス値は、ヒト肝臓S9において2.22uL/分/mgタンパク質であり、約4uL/分/mgタンパク質未満のものは何でも低クリアランス速度であると考えられた。
方法:肝臓S9組織画分を、チトクロームP450(CYP450)媒介性フェーズI酸化、UDPグルクロノシルトランスフェラーゼ(UGT)媒介性フェーズIIグルクロン酸抱合、およびアルデヒドオキシダーゼ(AO)などの他の経路を介する代謝による試験化合物の代謝的安定性のインビトロ評価に使用した。Int 1-4に対する固有クリアランス値は、マウス肝臓S9において、1.27μL/分/mgタンパク質であり、約4μL/分/mgタンパク質未満のものは何でも低クリアランス速度であると考えられる。マウス肝臓S9におけるInt 1-4に対するCLintは、インビボでのマウス肝臓PK研究と矛盾がない。
方法:肝臓S9組織画分を、チトクロームP450(CYP450)媒介性フェーズI酸化、UDPグルクロノシルトランスフェラーゼ(UGT)媒介性フェーズIIグルクロン酸抱合、およびアルデヒドオキシダーゼ(AO)などの他の経路を介する代謝による試験化合物の代謝的安定性のインビトロ評価に使用した。Int 1-4に対する固有クリアランス値は、マウス肝臓S9において1.55μL/分/mgタンパク質であり、約4μL/分/mgタンパク質未満のものは何でも低クリアランス速度であると考えられる。サル肝臓S9におけるInt 1-4に対する低CLintは、インビボでのサルの血漿PKデータと矛盾がない。
方法:肝臓S9組織画分を、チトクロームP450(CYP450)媒介性フェーズI酸化、UDPグルクロノシルトランスフェラーゼ(UGT)媒介性フェーズIIグルクロン酸抱合、およびアルデヒドオキシダーゼ(AO)などの他の経路を介する代謝による試験化合物の代謝的安定性のインビトロ評価に使用した。Int 1-4に対する固有クリアランス値は、マウス肝臓S9において2.2μL/分/mgタンパク質であり、約4μL/分/mgタンパク質未満のものは何でも低クリアランス速度であると考えられる。イヌ肝臓S9におけるInt 1-4に対するCLintはヒト肝臓S9に対するものと同様である。
肝臓S9組織画分を、チトクロームP450(CYP450)媒介性フェーズI酸化、UDPグルクロノシルトランスフェラーゼ(UGT)媒介性フェーズIIグルクロン酸抱合、およびアルデヒドオキシダーゼ(AO)などの他の経路を介する代謝による試験化合物の代謝的安定性のインビトロ評価に使用した。Int 1-4に対する固有クリアランス値は、ラット肝臓S9において14.3μL/分/mgタンパク質であり、適度に高いクリアランス速度と考えられる。
Claims (25)
- 式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、もしくは立体異性体:
式中、
-L-は-(C1〜C5)アルキレン-O-C(O)-、-(C3〜C5)アルケニレン-O-、
として定義され、
Aは、-(C1〜C5)アルキレン-O-C(O)-であり;
Eは、-O-、-O-C(O)N(H)-、-O-C(S)N(H)-、または-S-、もしくは-S-C(O)N(H)-であり;
Dは、-(C1〜C5)アルキレン-または-(C3〜C5)アルケニレン-であり;
Y1は、C=C、炭素または窒素であり、Y1が窒素である場合、Z1は存在せず;
Y4およびY5のそれぞれは、独立に、炭素または窒素であり、Y3が窒素である場合は、Z3は存在せず、Y4が窒素である場合は、Z5は存在せず;
Y2は、CまたはNであり;
Y5は、酸素、炭素、窒素、または硫黄原子であり、Y5が酸素または硫黄原子である場合は、Z6は存在せず;
Z1およびZ2のそれぞれは、存在する場合、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオキシ、アルケニルチオキシ、アルキニルチオキシ、アリールチオキシ、アラルキルチオキシ、アミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、およびシアノより独立に選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、およびアリール部分は、独立に、1〜3個のハロで置換されていてもよく;
Z3、Z4、およびZ5は、水素、アルキル、重水素化アルキル、C1〜6アルコキシ、重水素化C1〜6アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオキシ、アルケニルチオキシ、アルキニルチオキシ、アリールチオキシ、アラルキルチオキシ、アミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、およびシアノよりそれぞれ独立に選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、およびアリール部分は、独立に、1〜3個のハロで置換されていてもよく;
Z1、Z2、またはZ4の少なくとも1つがHであることを条件とし;
Z6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびアラルキルより選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、およびアリール部分は、独立に、1〜3個のハロで置換されていてもよく;
各Z8は、独立に、水素、無置換C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、無置換C1〜C6アルコキシ、無置換重水素化C1〜C6アルコキシ、置換C1〜C6アルコキシ、および置換重水素化C1〜C6アルコキシであり、該置換されたアルキル、アルコキシ、および重水素化アルコキシは、アミノ、一置換もしくは二置換のアミノ、環状C1〜C5アルキルアミノ、イミダゾリル、C1〜C6アルキルピペラジニル、モルホリノ、チオール、チオエーテル、テトラゾール、カルボン酸、エステル、アミド、一置換もしくは二置換のアミド、N結合アミド、N結合スルホンアミド、スルホキシ、スルホネート、スルホニル、スルホキシ、スルフィネート、スフィニル、ホスホノオキシ、ホスフェート、またはスルホンアミドより選択される1つまたは複数の基で置換されており、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、およびアリールは、1〜3個のハロで置換されていてもよい。 - Y3およびY4がそれぞれ炭素である、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、もしくは立体異性体。
- Z3、Z4およびZ5がそれぞれ、ハロ、無置換C1〜C3アルキル、置換C1〜C3アルキル、無置換C1〜C3アルコキシ、置換C1〜C3アルコキシ、無置換重水素化C1〜C3アルコキシ、または置換C1〜C3アルコキシより選択され、各アルキル、およびアルコキシ部分が、1〜3個のハロで独立に置換され得る、上記請求項のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、もしくは立体異性体。
- Z3、Z4、およびZ5がそれぞれ、ブロモ、クロロ、フルオロ、メチル、1〜3個のハロで置換されていてもよい重水素化メチル、1〜3個のハロで置換されていてもよいメトキシ、または重水素化メトキシより選択される、上記請求項のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、もしくは立体異性体。
- 式(Ib-i)、(Ib-ii)、(Ib-iii)、(Ib-iv)、(Ib-v)、(Ib-vi)、(Ib-vii)、(Ib-viii)、(Ib-ix)、(Ib-x)、(Ib-xi)、(Ib-xii)、(Ib-xiii)、(Ib-xiv)、(Ib-xv)、(Ib-xvi)、(Ib-xvii)、または(Ib-xviii):
を有する、上記請求項のいずれか一項記載の化合物、または上記の式のいずれかの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、もしくは立体異性体:
式中、
Z3およびZ5は、それぞれ独立に、ハロ、1〜3個のハロで置換されていてもよいメチル、1〜3個のハロで置換されていてもよいメトキシ、または重水素化メトキシであり;
Z4は、存在する場合、ハロ、1〜3個のハロで置換されていてもよいメチル、1〜3個のハロで置換されていてもよいメトキシ、または重水素化メトキシであり;
-L-エフェクターは、-(C1〜C3)アルキレン-O-C(O)-エフェクター、
であり:
Dは、-(C1〜C3)アルキレン-であり;
Eは、-O-、-O-C(O)N(H)-、-O-C(S)N(H)-、-S-または-S-C(O)N(H)-であり;
Aは、-(C1〜C3)アルキレン-O-C(O)-であり;
エフェクターは、(i)ゲムシタビンのリン酸誘導体、または(ii)ゲムシタビンのリン酸誘導体の塩形態、の部分である。 - 前記リンカー領域(L)が-C(H)2-O-C(O)-である、上記請求項のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、もしくは立体異性体。
- 式(Id-i)、(Id-ii)、(Icd-iii)、(Id-iv)、(Id-v)、(Id-vi)、(Id-vii)、(Id-viii)、(Id-ix)、(Id-x)、(Id-xi)、(Id-xii)、(Id-xiii)、(Id-xiv)、(Id-xv)、(Id-xvi)、(Id-xvii)、(Id-xviii)、(Id-xix)、または(Id-xx):
を有する、請求項1記載の化合物、または上記の式のいずれかの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、もしくは立体異性体:
式中、
Z3、Z4、およびZ5は、それぞれ独立に、1〜3個のハロで置換されていてもよいメチル、ハロ、1〜3個のハロで置換されていてもよいメトキシ、または重水素化メトキシであり;
M2は-O- Na+、-O- Et3NH+、-O- K+、-O- NH4 +である。 - Z3、Z5、およびZ4が、存在する場合、それぞれ、1〜3個のハロで置換されていてもよいメトキシ、または重水素化メトキシである、上記請求項のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、もしくは立体異性体。
- Z3およびZ5が、それぞれ独立にブロモまたはフルオロであり、Z4が、存在する場合、1〜3個のハロで置換されていてもよいメトキシ、または重水素化メトキシである、上記請求項のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、もしくは立体異性体。
- 前記化合物が、そのリン酸ナトリウムまたはリン酸トリエチルアンモニウム塩形態である、上記請求項のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、もしくは立体異性体。
- (M1)が、Na+、Ca2+、K+、Mg2+、Zn2+、NH4+、(HNEt3)+、メグルミン-H+、トロメタミン-H+、ジエタノールアミン-H+、リジン-H+、およびアルギニン-H+からなる群より選択される、請求項13記載の化合物。
- Z5およびZ3のそれぞれが、独立にメトキシである、請求項13〜14のいずれか一項記載の化合物。
- Z4が水素である、請求項13〜15のいずれか一項記載の化合物。
- 上記請求項のいずれか一項記載の化合物を薬学的に許容される担体とともに含む、または上記請求項のいずれか一項記載の化合物の薬学的に許容される塩、エステル、アミドもしくは溶媒和物をその薬学的に許容される担体とともに含む、組成物。
- 医薬で使用するための、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物、または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
- 増殖性状態の治療または予防の方法で使用するための、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物、または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
- 前記増殖性状態が、膀胱、脳、乳房、結腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、卵巣、膵臓、前立腺、または皮膚のがんより選択されるがんである、請求項20記載の治療または予防の方法で使用するための、前記化合物、または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物。
- 増殖性状態の治療または予防の方法で使用するための医用薬剤の調製のための、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物、または薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物の使用。
- CYP1B1酵素を発現する腫瘍細胞の存在について患者を診断する方法であって、
(a)請求項1〜21のいずれか一項記載の特定の化合物を該患者に投与する工程、
(b)続いて生成される、対応するヒドロキシル化代謝物の量を決定する工程;および
(c)該量を該患者における該腫瘍細胞の有無と相関させる工程
を含む、方法。 - (1)患者において腫瘍の存在を特定し;
(2)治療的または予防的に有用な量の請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物を投与することによって、前記治療を必要とするとして特定された該患者を治療する、
方法。 - 治療的に有用な量の請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、もしくは溶媒和物を、それらを必要とする対象に投与する工程
を含む、増殖性状態を治療する方法。
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