KR820000522B1 - 페닐에탄올아민 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

페닐에탄올아민 유도체의 제조방법

본 발명은 항고혈압제로서 유효한 하기 일반식(I)의 페닐에탄올아민 유도체와 그 산부가염에 관한 것이다.

상기 일반식에서

R은 수소원자, 할로겐원자, 하이드록실그룹, 저급알킬그룹, 저급알콕시그룹, 저급알킬티오그룹, 아미노그룹, 저급아실아미노그룹, 저급알킬설포닐그룹, 또는 저급알킬설포닐아미노그룹이고,

R₁, R₂, R₃, 및 R₄는 동일하것나 상이하며 각각은 수소 또는 저급알킬그룹이고,

R는 치환체를 가질수도 있는 아릴그룹, 치환체를 가질수도 있는 벤조디옥산 고리, 치환체를 가질수도 있는 아릴옥시그룹 또는 치환체를 가질수도 있는 아릴티오그룹이며 그러나 R이 하이드록실 그룹일 때는 치환체를 가질수도 있는 벤조디옥산 고리, 치환체를 가질수도 있는 아릴옥시그룹 또는 치환체를 가질수도 있는 아릴티오그룹이며,

n은 0 또는 1 내지 3의 정수이다.

특히 본 발명은 α- 및 β-아드레날린 효능 차단작용이 있고 부작용이 적은 혈압강하제로서 유용한 페닐에탄올아민 유도체 및 그 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

영국특허 제1,321,701호에서 하기 일반식으로 표시되는 일련의 화합물을 발표하였다.

상기 일반식에서

R₁은 RS, RSO 또는 RSO₂(여기에서 R은 탄소수가 1 내지 10개인 알킬그룹)이고,

R₂및 R₃는 각각 수소, 탄소수가 1 내지 4인 알콕시그룹 또는 탄소수가 1 내지 4인 알킬티오그룹이고,

R₄는 수소 또는 탄소수가 1 내지 4인 알킬그룹이며,

R₅및 R₆는 각각 페닐그룹 또는 치환된 페닐그룹으로 치환된 탄소수가 1 내지 16인 알킬그룹이다. 그리고 이 화합물들이 β-아드레날린효능 차단작용, 말초혈관 확장 효과, 항부정맥 효과와 혈압강하효과를 나타낸다고 상기 특허명세서에 기술되어 있다.

미합중국특허 제3,860,647호에서 다음 일반식으로 표시되는 일련의 화합물을 발표하였다.

상기 일반식에서

R은 수소원자 또는 탄소수가 1 내지 4인 알킬그룹이고

R¹는 탄소수가 1 내지 6인 알킬그룹, 탄소수가 3 내지 6인 싸이클로알킬그룹, XC₆H₄(CH₂)₂CH(CH₃), XC₆H₄(CH₂)₂C(CH₃)₂, XC₆H₄CH₂CH(CH₃), 또는 XC₆H₄CH₂C(CH₃)₂(여기서 X는 수소원자, 하이드록시그룹 또는 메톡시그룹)이며

Y는 수소원자 또는 하이드록실그룹이다.

이 화합물들은 β-아드레날린 효능차단작용을 나타낸다고 상기 특허명세서에 기술되어 있다.

또한 영국특허 제1,266,058호에서 다음 일반식으로 표시되는 일련의 화합물을 발표하였으며 이 화합물들은 α- 및 β-아드레날린 효능 차단작용을 나타내고 고혈압과 협심증의 치료에 유효하다고 기술되어 있다.

상기 일반식에서

R¹는 아릴잔기에서 1개 또는 그 이상의 OH 또는 O-알킬그룹에 의해 치환된 아르알킬 또는 아릴옥시알킬그룹이다.

고혈압치료 분야에서, 혈압강하 목적으로 말초혈관 확정제를 사용하면 혈압의 강하로부터 초래되는 반사성 심계 항진이 일어나는 것과 같은 중대한 결점이 생긴다. 최근에, 이러한 문제점을 극복하기 위해 반사성 심계항진을 조절하는 작용을 가진 β-아드레날린 효능 차단제와 함게 말초혈관 확장제를 사용하는데 이와 같은 치료시스템은 두 종류의 약품을 필요로 하고 각각 따로 투여해야 하는 불편한 점이 있다.

그러므로 본 발명의 목적은 말초혈관 확장(α-아드레날린 효능차단작용) 및 β-아드레날린 효능차단작용에 의한 혈압강하효과를 가지고, 종래의 혈관확장제를 사용하는 경우에 초래되는 반사성 심계항진과 같은 원치않는 2차효과를 등반하지 않는 혈압강하제로서 사용할 수 있는 약학적으로 유용한 화합물을 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적은 전술한 약학적으로 유효한 화합물을 제조하는 방법을 제공하는데 있다. 즉, 본 발명에 따라서 상기 일반식(I)의 페닐에탄올아민 유도체와 그의 산부가염을 제공하는 것이다.

본 발명 화합물은 혈압강하제로 사용된다.

본 발명의 태양에 따라 일반식(II₃)의 아미노케톤을 환원시키고 Z가 벤질 그룹일 경우에는 생성물로부터 이 그룹을 제거시키고 일반식[I]의 페닐에탄올아민 유도체를 제조하는 방법이 제공된다.

상기 식중

R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 n은 전술된 바와 같고 Z는 수소원자 또는 벤질 그룹을 나타낸다.

상기 기술된 일반식에서 사용된 “저급”이란 용어는 탄소원자수 1 내지 5인 직쇄 또는 측쇄 탄소고리를 뜻한다. 그러므로 예를들면, 저급알킬그룹은 메틸그룹, 에틸그룹, 프로필그룹, 부틸그룹, 페틸그룹, 이서부틸그룹 등이고, 저급알콕시그룹은 메톡시그룹, 에톡시그룹, 프로폭시그룹, 부톡시그룹 등이다. 또한 상기 일반식의 R₅로 표시된는 아릴그룹, 아릴옥시그룹 및 아릴티오그룹의 예는 페닐그룹, 나프틸그룹, 페닐옥시그룹, 페닐티오그룹 등이다.

R₅로 표시되는 그룹 또는 R₅로 나타난 다른 그룹인 벤조디옥산 고리그룹은 치환체가 있을 수도 있으며 예를들면 하이드록시그룹, 저급알콕시그룹, 저극알킬그룹, 할로겐원자, 시아노그룹, 카르바모일그룹, 알릴그룹, 알릴옥시그룹, 메틸렌디옥시그룹, (-O-CH₂-O-), 에틸렌 디옥시그룹(-O-CH₂-CH₂-O)- 및 저급아실그룹등이다. 또한, 상기 기술된 일반식에서, 설파모일그룹(-SO₂NHR₁) 및 벤젠고리의 치환체인 R는 측쇄의 토르토, 메타 및 파라위치에 배치될 수도 있다. 더우기 본 발명의 일반식(I) 화합물이 그의 염을 쉽게 형성할 수 있고 적어도 1개의 비대칭 탄소원자를 함유하고 있기 때문에 본 발명 화합물은 그의 염, 그의 라세미 화합물, 라세미 화합물의 혼합물과 각각의 광학적 환성물질을 함유한다.

본 발명의 명세서에서, 일반식(A),(B) 및 (C)의 하기 화합물에서 이성체와 관계있는 *1 *2로 표시되는 탄소원자는 비대칭 탄소원자이고 라세미 화합물과 라세미 혼합체는 i₁및 i₂로 표시되고 탄소원자가 *3 및 *4로 표시될 경우 라세미 화합물과 라세미 혼합체는 i₁′ 및 i₂′로 표시된다.

상기 일반식에서

Z는 수소원자 또는 벤질그룹이고

R, R₁, R₂, R₃, R₃, R₄, R₅및 n은 일반식(I)에서와 동일하다.

본 발명에 의해 제조된 일반식(I) 화합물과 그의 산부가염은 α- 및 β-아드레날린 효능 차단작용을 나타낸다. 그러므로, 그들은 각종 치료에 유용하다. 예를들면 그들은 고질적인 부작용이 감소된 혈압강하제로서 레이너드스(Raynaud′s)병 같은 말초혈관질확의 치료와 협심증, 부정맥 및 편두통의 치료에 사용된다.

본 발명 화합물의 약리학적 효과는 다음 실험으로 측정하였다. 본 발명의 대표적인 화합물의 효과를 영국 특허 제1,266,058호에 기재된 대표적인 화합물의 하나인 5-[1-하이드록시-2-(1-메틸-3-페닐-프로필)아미노에틸]실리실아미드(일반명; 라베탈올)의 효과와 비교하였다.

A. α-아드레날린 효능 차단작용:

a) 우레탄으로 마취시키고 펜토리늄으로 처리한 쥐를 대상으로 하여 혈압을 측정하였다. 페닐에프린(10μg/kg i.v)에 의한 고혈압 반응을 길항하는 시험물질(정맥주사)의 효과를 측정하였고 결과는 표 I에 나와 있다.

b) β-아들레날린 효능 차단작용:

β-아드레날린성 차단작용을 Tachikawa, Takenaka 등의 방법에 따라 측정하였다.[Yakugaku-Zasshi, 93(12), 1573 1580(1973)참조]. 시험 18시간전에 레제르핀(8mg/kg.p)으로 전처리하고 펜토바비탈(55mg/kg i.p)로 마취시킨 쥐를 대상으로 하여 심박동수를 측정하였다. 양측의 미주 신경절단술을 부위에서 실시하였다. 심계항진을 초래하는 이소프로테레놀(0.1μg/kg i.v.)을 길항하는 시험물질의 효과를 측정하였으며 결과는 표 1에 나와 있다.

B. 자연발생적으로 고혈압인 쥐에서 혈압강하 효과

정맥투여:Mizogami 등의 방법에 의해 [Nipopon Taishitsugaku-Zasshi, 32, 59-63(1969)] 150mmHg 보다 높은 수축기 혈압을 가지는 의식이 있다. 자연발생적으로 고혈압인 쥐의 혈압을 직접 기록하여 수축기 혈압과 심박동수를 측정하였다.

경구투여:150mmHg보다 높은 수축기 혈압을 가지는 자연 발생적으로 고혈압인 쥐를 대상으로 하고 전자 혈압계(Nacro Bio Systems Inc., PE-300)를 사용하여 꼬리로부터 수축기 혈압을 간접적으로 측정하고 그 결과는 표 II에 나와 있다.

[표 I]

[표 II]

본 발명 화합물의 임상적 투여는 유리염기 또는 산부가염 예를들어, 염산염, 황산염, 말레이트, 초산염 푸마레이트, 락테이트, 시트레이트 등)으로 정맥주사 또는 경구로서 투여한다. 정맥주사의 경우에는 화합물 1온스당 10 내지 50mg을 1일당 수차례 투여하고 경구투여의 경우에는 화합물 50 내지 300mg을 1일당 3회 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명 화합물을 통상의 용량형태, 예를들어, 액제, 정제, 캅셉제, 환제, 등과 같은 제형으로 만들 수 있다. 이 경우에 통상의 의약품 부형제를 사용하는 통상의 방법에 의해 의약품을 제조할 수 있다.

본 발명의 일반식 화합물은 다음 공정에 따라서 제조할 수 있다.

[공정 1]

상기 식에서

Z는 수소 또는 보호그룹인 벤질이고

R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 n은 전술한 바와 같다.

상기 공정에서 일반식(I)의 목적 화합물은 일반식(II₂)의 아미노 케톤을 환원하여 제조한다.

(i) 일반식(I) 화합물은 일반식(II₃)의 아미노케톤의 측쇄에 있는 케톤그룹(-CO-)을 적합한 환원제 예를들면 나트륨 보로하이드라이드, 디보란과 같은 금속 하이드라이드 착화합물을 사용하여 -CH OH로 화원시켜 얻는다. 환원은 냉각 또는 실온하에서 유기용매 중에서 수행한다. Z가 보호그룹으로서 벤질일때는 전술한 환원제를 사용하여 아미노케톤을 환원시킬 때 벤질그룹은 영향을 받지 않으므로 벤질그룹을 제거하기 위하여 환원후에 촉매로서 팔라듐 챠콜을 사용하는 통상의 방법에 의해 촉매적 수소화 반응을 수행한다.

(ii) 다른 공정으로, 일반식(II₃)의 아미노 케톤을 팔라듐 챠콜과 같은 통상의 수소화 촉매 존재하에 촉매적으로 수소화하여 환원반응을 수행함으로써 측쇄의 카르보닐그룹을 환원시키고, Z가 보호그릅인 벤질일 때는 동시에 탈벤질화시킨다.

이렇게 하여 제조된 일반식(I)의 목적화합물은 적어도 1개의 비대칭 탄소를 가지거나 또는 최고 4개의 비대칭 탄소(즉 상기에서 *1, *2, *3 및 *4로 표시되는 탄소원자는 모두 비대칭 탄소원자)를 가지며 따라서 그의 이성체들이 있다. 일반식(I)의 이성체에서 *1 및 *3의 탄소원자가 비대칭 탄소일때 라세미 화합물 또는 라세미 혼합체(i₁ ′,i₂ ′)의 분리와, *3과 *4의 탄소원자가 비대칭 탄소원자일때 라세미 혼합체(i₁′,i₂′)의 분리는 획분 결정 같은 통상적인 방법으로 수행하거나 또는 다른 잉법즉 일반식(I)의 벤질유도체를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피를 사용하여 분리한 다음 벤질유도체를 탈벤질화시켜, 용이하게 수행할 수도 있다. 또한, 본 발명의 목적화합물의 라세미 혼합물의 분리는 일반식(III)의 원료로서 이성체 I₁′ 및 I₂′중에서 하나를 선택하므로써 수행할 수도 있다.

일반식(I) 화합물의 제조방법은 상술한 바와 같고 이 방법에 의해 제조된 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다.

5-{1-하이드록시-[2-(2-메톡시페녹시)-1-메틸에틸아미노]-에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드.

5-{1-하이드록시-2-[2-(2-메톡시페녹시)-1-메틸에틸아미노]-에틸}-2-메톡시벤젠설폰아미드.

2-하이드록시-5-{1-하이드록시-2-[2-(2-메톡시페녹시)-1-메틸-에틸아미노]에틸}벤젠설폰아미드.

5-{1-하이드록시-2-[2-(2-메톡시페녹시)에틸아미노에틸-2-메틸벤젠설폰아미드.

5-{1-하이드록시-2-[3-(2-메톡시페닐)-1-메틸프로필아미노]-에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드.

2-하이드록시-5-{1-하이드록시-2-[2-(2-메톡시페녹시에틸아미노]-에틸}벤젠설폰아미드.

5-{1-하이드록시-2-[2-(2-에톡시페녹시)-1-메틸에틸아미노]-에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드.

5-{1-하이드록시-2-[2-(2-에톡시페녹시)-1-메틸에틸아미노]-에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드.

5-{1-하이드록시-2-[2-(2-에톡시페녹시)에틸아미노]에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드.

5-{1-하이드록시-2-[2-(2-에톡시페녹시)에틸아미노]에틸}-2-메톡시벤젠설폰아미드.

5-{1-하이드록시-2-[2-(2-하이드록시메틸페녹시)에틸아미노]에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드.

2-하이드록시-5-{1-하이드록시-2-[2-(2-에톡시페녹시)에틸아미노]-에틸}벤덴설폰아미드.

5-{1-하이드록시-2-[2-(2-메톡시페녹시)에메아미노]에틸}-2-메톡시벤젠설폰아미드.

5-{1-하이드록시-2-[2-(2-에톡시-4-하이드록시메틸페녹시)에틸아미노]에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드.

5-{1-하이드록시-2-[2-(2-하이드록시페녹시)에틸아미노]에틸}2-메틸벤젠설폰아미드.

본 발명의 제조방법은 다음 실시예에서 더욱 자세히 기술된다. 또한 본 발명에서 사용되는 일반식(III)의 원료등은 신규화합물을 포함하며 이 화합물의 제조에 대한 실시예는 다음 참조 실시예에 나와있다.

[참조 실시예 1]

(1) 100ml의 이소프로판올에 35.4g(0.02몰)의 2-아세틸-1,4-벤조디옥산과 25.6g(0.024몰)의 벤질아민을 용해시켰다. 0.02g의 산화백금을 상기 용액에 가한 다음 상압에서 흡수가 끝날때까지 수소첨가 시켰다. 산화백금을 여과제거하고 여액을 감압하에서 증류시켜 37.0g의 불순한 N-벤질-1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아민(비점 150 내지 1650℃/0.7mmHg)을 제조하였다.

(2) 200ml의 에테르에 13.5g의 불순한 N-벤질-1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아민을 용해시켰다. 그런다음 100ml의 염산 1N을 용액에 가하고 진탕시켰다. 그리고나서 에테르층을 즉시 제거하고 이 용액에 100ml의 에테르를 가한 다음 실온에서 교반하여 무색결정을 형성시켰다. 혼합물을 빙실내에서 3일간 방치하고 결정을 여과 회수하여 불순한 N-벤질-1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아민염산염(이성체 i₁)를 수득했다. 조생성물을 20ml의 물로부터 재결정하여 4.5g의 순수한 N-벤질-1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아민 염산염(융점 178 내지 180℃)을 수득했다. 생성물을 통상적인 방법으로 염기로 전환시키고 이어서 증류시켜 3g의 순수한 N-벤질-1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아민(이성체 i₁′) 염기를 얻는다.

반면에, 수용액층을 상기 여액으로부터 회수하고 수용액중의 생성물을 통상적인 방법으로 염기로 전환시킨 후에 용액을 실리카겔 200ml를 충진시키고 용출제로서 클로로포름 에틸 아세테이트의 3:1(부피비) 혼합물을 사용한 실리카겔칼럼크로마토그라피 하였다. 잔류염기 i₁′를 완전히 용출시킨 다음 불순한 N-벤질-1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아민(이성체 i₂′) 염기를 용출시켰다. 이성체 i₂′를 함유하는 획분을 모아서 용매를 증류시킨 후 잔류물을 감압하에서 증류하여 2.5g의 순수한 N-벤질-1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아민(이성체 i₂′)염기(비점 165 내지 168℃/0.8mmHg)를 얻었다.

(3) 50ml의 에탄올에 7g의 순수한 N-벤질-1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아민(i₁′)을 용해시켰다. 에탄올성 염산 1적과 0.5g의 10% 팔라듐을 활성탄을 용액에 가한 다음 수소 기체의 흡수가 중지될 때까지 상압하에서 촉매적 환원을 수행했다. 그런다음, 팔라듐 활성탄을 여과해내고 여액에 에탄올성 염산을 가해 산성화하고 용매를 증류시켰다. 그런다음 200ml의 이소프로판올을 잔류물에 가하고, 이때 형성된 생성물을 여과 회수하여 4.4g(75.7%)의 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아민(i₁′) 염산염(융점 234 내지 235℃)을 얻었다. 생성물을 통상적인 방법으로 염기로 전환시키고 감압하에서 증류하여 2.9g(62.3%)의 1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에탈아민i₁′(비점 88 내지 90℃/0.1mmHg)을 얻었다.

[참조실시예 2]

(1) 30g의 3-에톡시-4-하이드록시벤질알코올, 125의 탄산칼륨 무수물과 600ml의 메틸 에틸 케톤의 혼합물을 교반하면서 168g의 1,2-디브로모에탄올이 혼합물에 가하고, 생성된 혼합물을 48시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 냉각시킨후 반응 혼합물을 흡입 여과시키고 여액을 감압하에서 증류시켜 담황색 유상물질을 얻었다. 생성물을 300ml의 에테르에 용해시키고 용액을 각각 50ml의 5% 수산화나트륨수용액으로 두번 세척한 다음 50ml의 물로 세척하고 황산나트륨 수무룰로 건조시키고 감압하에서 증류하여 담황색 유상 물질을 얻었다. 생성물에 에테르와 석유에테르 1:1(부피비)의 혼합물 100ml를 가해서 생성된 검정을 흡입여과에 의해 회수하여 39g의 3-에톡시-4-(2-브로모/에톡시)벤질알코올(융점 51 내지 53℃)을 얻었다,

(2) 27.5g의 3-에톡시-4-(2-브로모에톡시)벤질알코올과 53.5g의 벤질아민의 혼합물을 130 내지 135℃에서 1.5시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응혼합물을 냉각시킨후, 300ml의 에틸 아세테이트를 이 혼합물에 가하고 혼합물을 매번 50ml의 물로 두번 세척하고 황산나트륨 무수물로 건조시킨 다음 감압하에 증류시켜 오렌지색의 유상 생성물을 얻었다. 생성물에 50ml의 아세톤을 가해 결정을 형성시키고 이를 흡입여과에 의해 회수하여 22.5g의 N-벤질-2-(2-에톡시-4-하이드록시-메틸페녹시)에틸아민(융점 164 내지 167℃)을 얻었다.

[참조실시예 3]

200g의 클로로설폰산을 0 내지 5℃로 냉각하고 30g의 4-메톡시아세토페논을 교반하면서 서서히 가한다. 혼합물을 실온에서 철야 교반한후 50 내지 60℃로 3시간동안 가열한다. 냉각후 반응 혼합물을 얼음조각에 부어 넣고 침전된 결정을 50ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트층은 물로 세척하여 회수하고 황산 마그네슘 무수물로서 건조하고 황산 마그네슘 무수물을 제거후 용매를 감압하에서 증류하여 37.1g의 담황색 고체 생성물을 얻는다. 생성물을 150ml의 테트라하이드로푸란에 용해하고 냉각하면서 300ml의 암모니아수용액을 가한후 혼합물을 철야 교반하여 결정이 생성되면 여과하고 물로 세척하여 건조하고 25g의 5-아세틸-2-메톡시벤젠설폰아미드(융점 207 내지 209℃)를 얻는다.

[실시예 1]

(1) 12g(0.05몰)의 N-벤질-1-메틸-3-페닐프로필아민, 50ml의 메틸에틸케톤과 6.8g(0.023몰)의 5-브로모아세틸-2-메틸벤젠설폰아미드의 혼합물을 4시간 동안 진탕하면서 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각후 에틸케톤을 감압하에서 증류시키고 형성된 잔류물을 벤젠에 용해시킨다. 그리고 에테르를 용액에 가하고 침전된 아민의 히드로브로마이드를 제거후 용매를 감압하에서 증류시킨후 점성의 오일상 생성물을 얻는다.

(2) 생성물을 50ml의 에탄올에 용해하고 용액에 과량의 보론하이드라이드 나트륨을 가한 후 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 감압하에서 에탄올을 증류시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해하고 에틸아세테이트층을 물로 세척하고 황산나트륨 무수물상에서 건조하여 감압하에서 농축하여 9g의 담황색 점성 오일상 생성물을 얻는다. 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피하여 벤젠과 에틸아세테이트의 10:1 용적비의 혼합물을 사용하여 추출하면 6.9g의 5-[1-히드록시-2-(N-벤질-1-메틸-3-페닐프로필아미노)에틸]-2-메틸벤젠-설폰아미드가 무색 점성오일상 생성물로 수득된다.

(3) 50ml의 에탄올에 2.8g의 상기에서 수득된 화합물을 용해시킨다. 1g의 10% 팔라듐 챠콜을 가한 후 생성물을 상온 상압하에서 촉매적으로 환원시킨다. 이론량의 수소가 소비되면 촉매를 여과하고 여액을 감압하에서 증류하여 무색의 점성 오일상 생성물을 얻는다. 생성물을 에탄올성 염산으로 처리하여 2.34g의 무색 무정형 고체생성물(염산염)을 얻는다. 생성물을 이소프로판올로 재결정하여 1.8g의 무색 결정 5-[1-하이드록시-2-(1-메틸-3-페닐프로필아미노)에틸]-2-메틸벤젠설폰아미드 염산염을 얻는다. 생성물은 다음의 물리 및 화학적 성질을 갖는다.

1) 융 점 : 169 내지 172.5℃

2) 원소분석 : (C₁₉H₂₆N₂O₃S·HCl):

계 산 치 : C 57.20% H 6.82% N 7.02%

실 측 치 : 57.11 82 6.70

3) 핵자기공명 스펙트라(CDCl₃+D₂O+Na₂CO₃)ppm : 1.04(3, d, CHCH₃), 2.6(3H, S,

), 4.64(1H, q, CHOH)

[실시예 2 내지 44]

실시예 1의 공정을 따라서 본 발명 화합물을 실시예 2 내지 44에서 제조한다.

[실시예 2]

5-[1-하이드록시-2-(1-메틸-3-페닐프로필아미노)에틸]-2-메톡시벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 융점 : 185 내지 188℃

(2) 원소분석(C₁₉H₂₆N₂O₄S·HCl)

계산치 : C 55.00% H 6.56% N 6.75%

실측치 : 54.15 6.56 6.58

(3) NMR(CDCl₃+D₂O+Na₂CO₃)ppm : 1.03(1H, D, CHCH₃), 3.90(3H, S, OCH₃), 4.55(1H, q, CHOH)

[실시예 3]

5-[1-하이드록시-2-(1-메틸-3-페닐프로필아미노)에틸]-2-메톡시-N-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 융점 : 162 내지 164℃

(2) 원소분석(C₂₀H₂₈N₂O₄S·HCl)

계산치 : C 56.00% H 6.81% N 6.53%

실측치 : 56.65 6.87 6.83

(3) NMR(CDCl₃+D₂O+Na₂CO₃)ppm : 1.08(3H, d, CHCH₃), 254(3H, S, NHCH₃), 3.94(3H, S, OCH₃), 4.62(1H, q, CHOH)

[실시예 4]

5-{1-하이드록시-2-[3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-1-메틸-프로필아미노)에틸}-2-메톡시벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 무정형

(2) 원소분석(C₂₀H₂₈N₂O₆S·HCl)

계산치 : C 52.11% H 6.34% N 6.08%

실측치 : 52.01 6.28 5.98

(3) NMR(D₂O)ppm : 1.41(3H, d, CHCH₃), 3.83(3H, S, OCH₃), 3.97(3H, S, OCH₃), 5.21(1H, m, CHOH)

[실시예 5]

5-{1-하이드록시-2-[1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아미노]-에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드(i₁′)(이 화합물은 N-벤질-1-메틸-3-페닐프로필아민의 두개의 이성질체(i₁′, i₂′)중의 하나(i₁′)를 사용하여 제조된다).

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 무정형

(2) 원소분석(C₁₉H₂₄N₂O₅S·HCl)

계산치 : C 53.20% H 5.88% N 6.53%

실측치 : 53.31 5.76 6.44

(3) NMR(CDCl₃+D₂O+Na₂CO₃)ppm : 1.14(3H, d, CHCH₃), 2.6(3H, S,

), 4.68(1H, q, CHOH)

[실시예 6]

5-{1-하이드록시-2-[2-(2-메톡시페녹시)-1-메틸에틸아미노]-에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 무정형

(2) 원소분석(C₁₈H₂₆N₂O₅S·HCl)

계산치 : C 52.95% H 6.32% N 6.50%

실측치 : 52.51 6.49 6.45

(3) NMR(d₆-DMSO+CDCl₃+D₂O+Na₂CO₃)ppm : 1.2(3H, d, CHCH₃), 2.64(3H, S,

), 3.8(3H, S, OCH₃), 4.75(1H, m, CHOH)

[실시예 7]

3-[1-하이드록시-2-(1-메틸-3-페닐프로필아미노)에틸]-5-메톡시벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 융점 : 무정형

(2) 원소분석(C₁₉H₂₆N₂O₄S·HCl)

계산치 : C 55.00% H 6.56% N 6.75%

실측치 : 54.97 6.60 6.59

(3) NMR(d₆-DMSO)ppm : 1.34(3H, d, CHCH₃), 3.85(3H, S, OCH₃), 1H, m, CHOH)

[실시예 8]

5-{1-하이드록시-2-[2-(2-프로폭시페녹시)-1-메틸에틸아미노]-에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 무정형

(2) 원소분석(C₂₁H₃₀N₂O₅S·HCl)

계산치 : C 54.95% H 6.81% N 6.10%

실측치 : 54.76 6.91 6.05

(3) NMR(CDCl₃+D₂O+Na₂CO₃)ppm : 0.96(3H, t, OCH₂CH₂CH₃), 1.12(3H, d, CHCH₃), 2.56(3H, S,

), 4.70(1H, m, CHOH)

[실시예 9]

5-{1-하이드록시-2-[2-(2,6-디메톡시페녹시)-1-메에에틸-아미노]에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드)

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 무정형

(2) 원소분석(C₂₀H₂₈N₂O₆S·HCl)

계산치 : C 52.11% H 6.34% N 6.08%

실측치 : 51.89 6.54 5.92

(3) NMR(d₆-DMSO+D₂O+Na₂CO₃)ppm : 1.12(3H, d, CHCH₃), 2.64(3H, S,

), 3.80(6H, S, OCH₃), 4.72(1H, m, CHOH)

[실시예 10]

5-{1-하이드록시-2-[2-(3-메톡시페녹시)-1-메틸에틸아미노]-에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 무정형

(2) 원소분석 : (C₁₉H₂₆N₂O₅S·HCl)

계산치 : C 52.95% H 6.32% N 6.50%

실측치 : 52.73 6.23 6.40

(3) NMR(d₆-DMSO)ppm : 1.36(3H, d, CHCH₃), 2.61(3H, S,

), 3.76(3H, S, OCH), 5.08(1H, m, CHOH)

[실시예 11]

5-{1-하이드록시-2-[2-(2-메톡시페녹시)-1-메틸에틸아미노]-에틸-2-메톡시벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 무정형

(2) 원소분석(C₁₉H₂₆N₂O₆S·HCl)

계산치 : C 51.06% H 6.09% N 6.27%

실측치 : 50.81 6.02 6.25

(3) NMR(CDCl₃+D₂O+Na₂CO₃)ppm : 1.12(3H, d, CHCH₃), 3.75(3H, S, OCH₃), 3.87(3H, S, OCH₃), 4.62(1H, m, CHOH)

[실시예 12]

3-[1-하이드록시-2-(1-메틸-3-페닐프로필아미노)에틸]-4-메톡시벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 무정형

(2) 원소분석(C₁₉H₂₆N₂O₄S·HCl)

계산치 : C 55.00% H 6.56% N 6.75%

실측치 : 54.61 6.57 6.54

(3) NMR(d₆-DMSO)ppm : 1.33(3H, d, CHCH₃), 3.88(3H, S, OCH₃), 5.25(1H, m, CHOH)

[실시예 13]

5-{1-하이드록시-2-[3-(2-메톡시페닐)-1-메틸프로필아미노]-에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 융점 : 164 내지 165℃

(2) 원소분석(C₂₀H₂₃N₂O₄S·HCl)

계산치 : C 56.00% H 6.81% N 6.53%

실측치 : 55.83 6.90 6.66

(3) NMR(CDCl₃+d₆-DMSO+D₂O+Na₂CO₃)ppm : 1.10(3H, d, CHCH₃), 2.65(3H, S,

), 4.70(1H, q, CHOH)

[실시예 14]

5-{1-하이드록시-2-[2-(2,3-디메톡시페녹시)-1-메틸에틸아미노]에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 무정형

(2) 원소분석(C₂₀N₂O₆S·HCl·H₂O)

계산치 : C 50.15% H 6.52% N 5.85%

실측치 : 49.74 6.18 5.26

(3) NMR(d₆DMSO+CDCl₃+D₂O+Na₂CO₃)ppm : 1.18(3H, d, CHCH₃), 2.65(3H, S,

), 3.94(3H, S, OCH₃), 4.78(1H, t, CHOH)

[실시예 15]

5-{1-하이드록시-2-[1-메틸-2-(α-나프톡시)에틸아미노에틸]-2}-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 무정형

(2) 원소분석(C₂₂H₂₆N₂O₄S·HCl)

계산치 : C 58.59% H 6.04% N 6.21%

실측치 : 57.99 6.31 6.05

(3) NMR(d₆-DMSO+CDCl₃+D₂O+Na₂CO₃)ppm : 1.25(3H, d, CHCH₃), 2.64(3H, S,

), 4.76(1H, m, CHOH)

[실시예 16]

5-{1-하이드록시-2-[2-(2-에톡시페녹시)-1-메틸에틸아미노]에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 무정형

(2) 원소분석(C₂₀H₂₈N₂O₅S·HCl)

계산치 : C 53.99% H 6.57% N 6.30%

실측치 : 53.67 6.77 6.39

(3) NMR(CDCl₃+D₂O+Na₂CO₃)ppm : 1.07-1.15(3H, d, CHCH₃), 1.34(3H, t, CH₃CH₂O), 2.56(3H, S,

), 4.02(2H, q, CH₃CH₃O), 4.70(1H, m, CHOH)

[실시예 17]

5-[1-하이드록시-2-(1-메틸-3-페닐프로필아미노)메틸]-2-프로필벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 무정형

(2) 원소분석(C₂₁H₃₀N₂O₃S·HCl)

계산치 : C 59.07% H 7.32% N 6.56%

실측치 : 58.79 7.21 6.35

(3) NMR(d₆-DMSO+D₂O+Na₂CO₃)ppm : 1.0(3H, t, CH₂CH₂CH₃), 1.08(3H, d, CHCH₃), 4.76(1H, m, CHOH)

[실시예 18]

5-{1-하이드록시-2-[2-하이드록시페녹시)-1-메틸에틸]아미노}]에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 무정형

(2) 원소분석(C₁₈H₂₄N₂O₅S·HCl)

계산치 : C 51.86% H 6.04% N 6.72%

실측치 : 51.92 6.14 6.66

(3) NMR(d₆-DMSO+D₂O+Na₂CO₃)ppm : 112(3H, D, CHCH₃), 2.65(3H, S,

), 484(1H, m, CHOH)

[실시예 19]

5-{1-하이드록시-2-[3-(2-메톡시페닐)-1-메틸프로필아미노]에틸]-2-메톡시벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 융점 : 80℃

(2) 원소분석(C₂₀H₂₈N₂O₅S·HCl)

계산치 : C 53.98% H 6.57% N 6.30%

실측치 : 54.02 6.62 6.27

(3) NMR(CDCl₃+D₂O+Na₂CO₃)ppm : 1.09(3H, d, CHCH₃), 4.57(1H, m, CHOH)

[실시예 20]

2-하이드록시-5-{1-하이드록시-2-[2-(2-메톡시페녹시)-1-메틸에틸아미노]에틸}벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 융점 : 194 내지 196℃

(2) 원소분석(C₁₈H₂₄N₂O₆S HCl)

계산치 : C 49.92% H 5.82% N 6.47% S 7.41%

실측치 : 49.94 5.91 6.27 S 7.15

(3) NMR(d₆DMSO)ppm : 1.38(3H, d, CHCH₃), 3.63(3H, s, OCH₃), 5.00(1H, m, CHOH).

[실시예 21]

5-[1-하이드록시-2-(3-페녹시프로필아미노)에틸]-2-메틸-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 융점 : 149 내지 151℃

(2) 원소분석(C₁₈H₂₄N₂O₄S·HCl)

계산치 : C 53.93% H 6.29% N 6.99%

실측치 : 53.69 6.31 6.53

(3) NMR(CDCl₃+D₂O+Na₂CO₃)ppm : 1.84(2H, m, CH₂CH₂CH₂), 2.56(3H, s,

), 3.90(2H, t, CH₂CH₂O), 4.71(1H, m, CHOH).

[실시예 22]

5-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시페녹시)에틸아미노]에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 무정형

(2) 원소분석(C₁₇H₂₂N₂O₅S·HCl)

계산치 : C 50.68% H 5.75% N 6.95%

실측치 : 50.32 5.89 6.78

(3) NMR(d₆DMSO)ppm : 2.65(3H, s,

), 5.17(1H, m, CHOH).

[실시예 23]

5-{1-하이드록시-2-[2-(2-메톡시-4-메틸페녹시)에틸아미노]-에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드.

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 융점 : 198°내지 200℃

(2) 원소분석(C₁₉H₂₆N₂O₅S·HCl)

계산치 : C 52.96% H 6.31% N 6.50%

실측치 : 52.61 6.36 6.56

(3) NMR(d₆-DMSO)+CDCl₃+D₂O+Na₂CO₃)ppm :

2.26 및 2.6(3H+3H, s,

), 3.78(3H, s, OCH₃), 4.76(1H, t, CHOH).

[실시예 24]

5-{1-하이드록시-2-[2-(2-메톡시페녹시)-에틸아미노]에틸-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 융점 : 166 내지 196℃

(2) 원소분석(C₁₈H₂₄N₂O₅S·HCl·1/2H₂O)

계산치 : C 50.76% H 6.15% N 6.58%

실측치 : 51.02 6.22 6.33

(3) NMR(CDCl₃+D₂O+Na₂CO₃)ppm :

2.68(3H, s,), 3.84(3H, s, OCH₃), 4.12(2H, t, NHCH₂CH₂O), 4.83(1H, m, CHOH)

[실시예 25]

5-{1-하이드록시-2-[2-(2-메톡시페녹시)에틸아미노]에틸}-2-메톡시벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 융점 : 179 내지 180℃

(2) 원소분석(C₁₈H₂₄N₂O₆S·HCl)

계산치 : C 49.94% H 5.82% N 6.47%

실측치 : 49.62 5.85 6.54

(3) NMR(d₆-DMSO)ppm :

3.72 및 3.93(3H+3H, S,

혹은

, 5.10(1H, m, CHOH),

[실시예 26]

5-{1-하이드록시-2-[2-에톡시-4-하이드록시메틸페녹시)에틸아미노]에틸}-2-메톡시벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 융점 : 175 내지 178℃

(2) 원소분석(C₂₀H₂₈N₂O₇)

계산치 : C 54.53% H 6.41% N 6.36%

실측치 : 54.43 6.37 6.31

(3) NMR(d₆-DMSO)ppm :

1.21(3H, t, CH₃CH₂O), 3.94(3H, S, OCH₃), 4.48(2H, s,

), 506(1H, m, CHOH).

[실시예 27]

5-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시메틸-2-메톡시페녹시)-에틸아미노]에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 융점 : 137 내지 139℃

(2) 원소분석(C₁₉H₂₆N₂O₆S)

계산치 : C 55.60% H 6.38% N 6.82%

실측치 : 55.56 6.56 6.76

(3) NMR(d₆-DMSO)ppm :

2.56(3H, s,

), 2.75(2H, d, CHCH₂N), 2.92(2H, t, N, CH₂CH₂), 3.73(3H, S, OCH₃), 4.00(2H, t, CH₂CH₂O), 4.40(2H, s,

), 4.70(1H, t, CHOH).

[실시예 28]

2-하이드록시-5-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시메틸-2-메톡시-페녹시)에틸아미노]에틸}벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 융점 : 161 내지 162.5℃

(2) 원소분석(C₁₈H₂₄N₂O₇S·HCl·H₂O)

계산치 : C 46.30% H 5.83% N 6.00%

실측치 : 46.38 5.73 5.66

(3) NMR(d₆-DMSO+D₂O)ppm :

2.92(2H, D, CHCH₂N), 3.10(2H, t, NCH₂CH₂), 3.70(3H, t, OCH₃), 4.10(2H, T, CH₂CH₂O), 4.42(2H, s,

), 4.72(1H, t, CHOH).

[실시예 29]

5-{1-하이드록시-2-[2-(2-에톡시-4-하이드록시메틸페녹시)-에틸아미노]에틸}-2-메틸벤젠 하이드로클로라이드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 무정형

(2) 원소분석(C₂₀H₂₈N₂O₆S)

계산치 : C 56.59% H 6.65% N 6.60%

실측치 : 56.48 6.71 6.49

(3) NMR(d₆DMSO)ppm :

1.21(3H, t, CH₃CH₂O), 2.61(3H, s,

), 4.42(2H, s,

), 5.03(1H, m, CHOH).

[실시예 30]

5-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시메틸-2-메톡시페녹시)-1-메틸에틸아미노]에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 무정형

(2) 원소분석(C₂₀H₂₈N₂S)

계산치 : C 56.59% H 6.65% N 6.60%

실측치 : 56.79 6.50 6.46

(3) NMR(d₆-DMSO+D₂O)ppm :

21.00-1.16(3H, D, CHCH₃), 2.57(3H, s,

), 3.72(3H, s, OCH₃), 4.45(2, s,

), 4.72(1H, m, CHOH).

[실시예 31]

5-{1-하이드록시-2-[3-(4-하이드록시페닐)-1-메틸프로필아미노]-에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 무정형

(2) 원소분석(C₁₉H₂₆N₂O₄S·HCl)

계산치 : C 55.00% H 6.56% N 6.75%

실측치 : 55.19 6.47 6.55

(3) NMR(d₆-DMSO+D₂O+Na₂CO₃)ppm :

1.10(3H, d, CHCH₃), 2.61(3H, S,

), 4.66(1H, m, CHOH).

[실시예 32]

5-{1-하이드록시-2-[2-(2-에틸페녹시)에틸아미노]에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드

(1) 융점 : 153 내지 155℃

(2) 원소분석(C₁₉H₂₆N₂O₄S·HCl)

계산치 : C 55.00% H 6.56% N 6.75%

실측치 : 54.91 6.48 6.70

(3) NMR 9(d₆-DMSO+D₂O+Na₂CO₃)ppm :

1.12(3H, t, CH,

), 2.59(3H, S,

), 4.72(1H, t, CHOH).

[실시예 33]

5-{1-하이드록시-2-[2-(1,3-벤조디옥솔-2-일옥시)에틸아미노]-에틸}-2메틸벤젠설폰아미드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 융점 : 131 내지 133℃

(2) 원소분석(C₁₈H₂₂N₂O₆S)

계산치 : C 54.81% H 5.62% N 7.10%

실측치 : 54.74 5.58 7.26

(3) NMR(d₆-DMSO)ppm :

2.58(3H, s,

), 4.68(1H, t, CHOH), 5.94(2H, s,

).

[실시예 34]

5-{1-하이드록시-2-[3-(4-하이드록시-3-메톡시페닐-1-메틸-프로필아미노]에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드

(1) 무정형

(2) 원소분석(C₂₀H₂₈N₂O₅S·HCl)

계산치 : C 53.98% H 6.57% N 6.30%

실측치 : 53.57 6.72 6.15

(3) NMR(CDCl₃+D₂O+Na₂CO₃)ppm :

1.00(2H, d, CHCH₃), 2.60(3H, s,

), 3.80(3H, s, OCH₃), 4.58(1H, m, CHOH).

[실시예 35]

5-{1-하이드록시-2-[1-메틸-3-(1-나프틸)프로필아미노]-에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드

(1) 무정형

(2) 원소분석(C₂₃H₂₈N₂O₂S·HCl)

계산치 : C 61.52% H 6.51% N 6.24%

실측치 : 61.48 6.62 6.21

(3) NMR(d₆-DMSO+CDCl₃+D₂O+Na₂CO₃)ppm :

1.15(3H, D, CHCH₃), 2.62(3H, s,

), 4.70(1H, m, CHOH).

[실시예 36]

5-{2-[2-(2-메톡시-4-메톡시카보닐페녹시)에틸아미노]-1-하이드록시에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 융점 142 내지 144℃

(2) 원소분석(C₂₀H₂₆N₂O₇S)

계산치 : C 54.79% H 5.98% N 6.39%

실측치 : C 54.91 H 5.92 N 6.27

(3) NMR(CDCl₃)ppm : 2.64(3H, s,

) 3.08(2H, t, NCH₂CH₂), 3.33(6H, s, COOHCH₃OCH₃), 4.17(2H, t, CH₂CH₂O), 4.76(1H, t, CHOH).

[실시예 37]

5-{1-하이드록시-2-[2-(2-에톡시페녹시)에틸아미노]에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 융점 155 내지 157℃

(2) 원소분석(C₁₉H₂₆N₂O₅S·HCl)

계산치 : C 52.96% H 6.31% N 6.50%

실측치 : C 52.67 H 6.38 N 6.37

(3) NMR(d₆-DMSO)ppm : 1.15(3H, t, CH₃CH₂O), 2.60(3H, s,

), 3.96(2H, q, CH₃CH₂O), 5.12(1H, t, CHOH).

[실시예 38]

5-{1-하이드록시-2-[2-(2-에톡시페녹시)에틸아미노]에틸}-2-메톡시벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 융점 183 내지 184.5℃

(2) 원소분석(C₁₉H₂₆N₂O₆S·HCl)

계산치 : C 51.06% H 6.09% N 6.27%

실측치 : C 50.70 H 6.14 N 6.05

(3) NMR(d₆-DMSO)ppm :

1.16(3H, t, CH₃CH₂O) 3.80-4.10(4H, OCH₃+CH₃CH₂O), 5.12(1H, t, CHOH).

[실시예 39]

2-하이드록시-5-{1-하이드록시-2-[2-(2-에톡시페녹시)에틸아미노]-에틸}벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 융점 199 내지 200.5℃

(2) 원소분석(C₁₈H₂₄N₂O₆S·HCl·H₂O)

계산치 : C 47.94% H 6.04% N 6.21%

실측치 : 47.94 5.75 6.21

(3) NMR(d₆-DMSO)ppm :

1.10(3H, t, CH₃CH₂O), 3.96(2H, q, CH₃CH₂O), 500(1H, t, CHOH),

[실시예 40]

5-{1-하이드록시-2-[2-(2-하이드록시페녹시)에틸아미노]에틸{-2-메틸벤젠설폰아미드

(1) 융점 102 내지 104℃

(2) 원소분석(C₁₇H₂₂N₂O₅S)

계산치 : C 55.72% H 6.05% N 7.64%

실측치 : 55.61 6.21 7.59

(3) NMR(CDCl₃)ppm :

2.59(3H, s,

), 2.90(2H, t, CH₂CH₂N), 4.02(2H, t, CH₂CH₂O), 4.79(1H, t, CHOH).

[실시예 41]

2-아미노-5-[1-하이드록시-2(1-메틸-3-페닐프로필아미노)-에틸]벤젠설폰아미드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 무정형

(2) 원소분석(C₁₈H₂₅N₃O₃₃N₃O₃S)

계산치 : C 59.48% H 6.93% N 11.56%

실측치 : 59.66 7.02 11.48

(3) NMR(CDCl₃)ppm :

1.11(3H, d, CHCH₃), 4.59(1H, t, CHOH),

[실시예 42]

5-{1-하이드록시-2-[2-(2-메톡시페녹시)에틸아미노]프로필}-2-메톡시벤젠설폰아미드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 융점 151 내지 153℃

(2) 원소분석(C₁₉H₂₆N₂O₆S)

계산치 : C 55.60% H 6.38% N 6.82%

실측치 : 55.25 6.38 6.66

(3) NMR(d₆-DMSO)ppm :

0.79(3H, d, CHCH₃), 3.76 및 3.90(3H+3H, S,

또는

), 4.30(1H, d, CHOO).

[실시예 43]

5-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시페녹시)에틸아미노]프로필}-2-메톡시벤젠설폰아미드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 융점 166 내지 168℃

(2) 원소분석(C₁₈H₂₄N₂O₆S)

계산치 : C 54.53% H 6.10% N 7.07%

실측치 : 54.31 6.16 6.94

(3) NMR(d₆-DMSO)ppm :

0.76(3H, d, CHCH₃), 4.26(1H, d, CHCH).

[실시예 44]

5-[1-하이드록시-2-(3-페닐프로필아미노)프로필]-2-메톡시-벤젠설폰아미드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 융점 130 내지 132℃

(2) 원소분석(C₁₉H₂₆N₂O₄S)

계산치 : C 60.30% H 6.92% N 7.40%

실측치 : 60.16 6.96 7.15

(3) NMR(d₆-DMSO)ppm :

0.73(3H, D, CHCH₃), 3.88(3, s, OCH₃), 4.26(1H, d, CHOH).

[실시예 45]

오토클레이브내에 10g의 5-{N-벤질-[2-(2-메톡시페녹시)에틸]아미노아세틸}-2-메톡시벤젠설폰아미드, 100ml의 메탄올 1.85ml의 농염산과 1g의 10% 팔라듐/챠콜을 넣는다. 혼합물을 실온, 수소입하에서 6시간 동안 교반한다. 팔라듐/챠콜을 여과하고 소량의 농염산을 여액에 가하고 용매를 감압하에서 증류하고 50ml의 에탄올을 잔류물에 가하여 결정이 생성되면 흡입여과하여 회수하여 건조하면 8.28g의 부색 결정 5-{1-하이드록시-2-[2-(2-메톡시페녹시)에틸-아미노]에틸}-2-메톡시벤젠설폰아미드 염산염이 얻어진다. 생성물을 에탄올로 재결정한다. 생성물은 다음의 물리 및 화학적 성질을 가진다.

1) 융점 : 179 내지 181℃

2) C₁₈H₂₄N₂O₆S·HCP에 대한 원소분석

계산치 : C 49.94% H 5.83% N 6.47%

실측치 : 49.85 5.79 6.43

3) 핵자기 공명 스펙트라(d₆-DMSO)ppm :

3.72 및 3.93(3H+3H, s,

) 또는

5.10(1H, m, CHOH).

[실시예 46]

(1) 200ml의 메탄올에 20g의 5-{1-하이드록시-2-[N-벤질-2-(2-메톡시페녹시)에틸아미노]에틸}-2-메틸벤젠 설폰아미드를 용해시킨다. 약 10%의 염화수소화 1g의 10% 팔라듐/활성탄을 함유하는 20ml의 에탄올을 사한 후 이 혼합물을 수소 기류하에서 진탕시켰다. 수소 흡수가 끝났을 때 촉매를 여과해내고 여액을 감압하에서 증류시켰다. 잔류물을 100ml의 에탄올에 가열하면서 용해시키고 용액을 빙실내에서 철야 방치하여 12.8g의 5-{1-하이드록시-2-[2-(2-메톡시페녹시)에틸아미노]-에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드의 α형 결정을 무색결정형태로 수득했다. 물리 및 화학적 성질은 다음과 같다.

(1) 융점 : 169 내지 171℃

(2) C₁₈H₂₄N₂O₅S-HCl에 대한 원소분석

계산치 : C 51.86% H 6.04% N 6.72%

실측치 : 51.65 6.23 6.64

(3) 핵자기 공명 스펙트라(d₆-DMSO+CDCl₃+D₂O+Na₂CO₃)ppm :

2.68(3H, s,

), 3.04(2H, t, NCH₂CH₂), 3.84 3H, s, OCH₃), 4.12(2H, t, CH₂CH₂O), 4.83(1H, t, CHOH).

(4) X선 회절(전력 Cukα 40kv, 30mA; λ=1.5418°)

생성물의 성질은 다음과 같다.

(1) 융점 : 158 내지 160℃

(2) C₁₈H₂₄N₂O₅S·HCl에 대한 원소분석

계산치 : C 51.86% H 6.04% N 6.72%

실측치 : 51.71 6.13 6.59

(3) 핵자기 공명 스펙트라 : α형의 것과 동일.

(4) X선 회절(전력 Cu-kα 40kv, 30mA; λ=1.5418°Å)

[실시예 47]

(1) 1000ml의 메탄올에 110g의 5-{2-[N-벤질3-(2-메톡시페닐)-1-메틸프로필아미노]아세틸}-2-메틸벤젠설폰아미드를 용해한다. 여기에 10.2g의 나트륨 보로하이드라이드를 가한 후 실온에서 철야 교반하고 메탄올을 감압하에서 증류한다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해하고 용액을 물로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조하고 감압하에 증류하여 114g의 5-1-{하이드록시-2-[N-벤질-3-(2-메톡시페닐)-1-1-메틸프로필아미노]에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드의 i₁및 i₂를 광학적 대장제 혼합물을 점성오일상 생성물로서 얻는다. 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그라피하여 i₁과 i₂를 벤젠과 에틸 아세테이트의 5:1 혼합물을 사용하여 분리하고 각각을 벤젠과 에틸 아세테이트의 9:1 혼합물로서 재정제하면 i₁화합물과 i₂화합물이 무색의 점성 오일상 물질로서 분리수득된다.

(2) 200ml의 메탄올에 8.5g의 i₁과 화합물을 용해한다.

1.0g의 10% 팔라듐 차콜과 0.1ml의 농염산을 가한 후 상온 및 상압하에서 촉매적 환원을 수행한다. 이론량의 수소가 흡수되면 촉매를 여과하고 여액을 감압하에서 증류한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피시키고 생성물을 클로로포름과 메탄올의 9:1 혼합물을 사용하여 추출한다. 생성물을 이소프로판올로부터 결정화하면 4.95g의 백색 결정 i₁화합물 5-{1-하이드록시 2-[3-(2-메톡시페닐)-1-메틸프로필아미노]에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드 염산염을 언는다. 생성물은 다음의 성질을 갖는다.

(1) 융점 : 176 내지 177.5℃

(2) C₂₀H₂₉NO₄SCl에 대한 원소분석

계산치 : C 56.00% H 6.81% N 6.53%

실측치 : 55.90 6.89 6.48

(3) 핵자기 공명 스펙트라(CDCl₃+P₆-DMSO+D₂O+Na₂CO₃)ppm :

1.10(3H, d, CHCH₃), 2.66(3, s,

), 3.82(3H, S, OCH₃), 4.72(1H, q, CHOH)

(3) 8.0g의 i₂화합물 상기 단계(1)과 동일한 공정에 따라서, 4.6g의 5-{1-하이드록시-2-[3-(2-메톡시-페닐)-1-메틸프로필아미노]에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드 염산염의 i₂화합물을 백색 결정으로 수득한다. 생성물은 다음 성질을 갖는다.

1) 융점 : 151.5 내지 153.5℃

2) C₂₀H₂₉N₂O₄SCl에 대한 원소분석 :

계산치 : C 56.00% H 6.81% N 6.53%

실측치 : 55.91 7.11 6.49

3) 핵자기 공명 스펙트라(CDCl₃+d₆-DMSO+D₂O+Na₂CO₃₃)ppm :

1.08(3H, d, CHCH₃), 2.64(3H, s,

), 3.80(3H, s, OCH), 4.68(1H, q, CHOH)

[실시예 48]

(1) 1000ml의 메탄올에 166.4g의 5-{1-하이드록시-2-[N-벤질-2-(2-메톡시페녹시)-1-메틸에틸아미노]에틸}2-메틸벤젠설폰아미드를 용해한다. 여기에 13g의 10% 팔라듐 활성탄을 가한후 수소를 이론량만큼 흡수시켰다. 그리고 촉매를 여과하고 메탄올을 감압하에서 증류시켰다. 잔류물을 200ml의 에탄올에 흡수시키고 촉매를 여과 회수하여 26.6g의 5-{1-하이드록시-2-[2-(2-메톡시페녹시)-1-메틸-에틸아미노]에틸}-2-메틸벤젠설폰아미노의 이성체(i₂)의 불순한 결정을 수득했다. 생성물을 에탄올로부터 4회 재결정화하여 5-{1-하이드록시-2-[2-(2-메톡시페녹시)-1-메틸에틸아미노]에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드의 이성체(i₂)를 얻었다. 생성물은 다음과 같은 물리 및 화학적 성질을 갖는다.

1) 융점 : 153 내지 154℃

2) C₁₉H₂₆N₂O₂S에 대한 원소분석 :

계산치 : C 57.85% H 6.64% N 7.10%

실측치 : 57.72 6.60 6.98

3) 핵자기 공명 스펙트라(d₆-DMSO)ppm :

1.10(3H, d, CHCH₃), 2.62(3H, s,

), 3.72(3H, S, OCH₃), 4.74(1H, m, CHOH).

(2) 반면에, 여액을 실온에서 철야방치하고 형성된 결정을 여과회수하여 72.1g의 5-{1-하이드록시-2-[2-(2-메톡시-페녹시)-1-메틸에틸아미노]에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드의 이성체(i₁)의 불순한 결정을 얻었다. 생성물을 에탄올로부터 4회 재결정하여 5-{1-하이드록시-2-[2-(2-메톡시-1-페녹시)-1-메틸에틸아미노]에틸}-2-메틸벤젠설폰아미드를 얻는다. 생성물은 다음과 같은 물리 및 화학적 성질을 가진다.

1) 융점 : 145 내지 147℃

2) C₁₉H₂₆N₂O₅S에 대한 원소분석 :

계산치 : C 57.85% H 6.64% N 7.10%

실측치 : 57.75 6.66 7.06

3) 핵자기 공명 스펙트라(d₆-DMSO)ppm :

1.06(3H, d, CHCH₃), 2.59(3H, s,

), 3.76(3H, s, OCH₃), 4.66(1H, m, CHOH)

[실시예 49]

2-하이드록시-4-{1-하이드록시-2-[1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아미노]에틸}-벤젠설폰아미드의 (i₁-i₁′) 및 (i₂-i₁′)의 제법.

(1) 10.76g의 N-벤질-1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아민(i₁′) 7.68g(0.02몰)의 2-벤질옥시-5-브로모아세틸 벤젠설폰아미드와 50ml의 메틸에틸케톤의 혼합물을 시간 동안 진탕하면서 환류시키고 에틸 에틸케톤을 감압하에서 증류시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그라피로 처리하고 클로로포름과 에틸 아세테이트의 2:1의 혼합물을 사용하여 추출하여 9.6g의 2조-벤질옥시 5-[N-벤질-1-(1,4,-벤조디옥산-2-일)에틸아미노아세틸]벤젠설폰아미드를 얻는다.

(2) 생성물을 300ml의 메탄올에 용해하고 3g의 나트륨 보로히드라이드를 실온에서 가한후 혼합물을 2시간동안 교반한다. 메탄올을 증류하고 100ml의 물을 가하여 생성물을 300ml의 에틸아세테이트로 추출한다.

에틸아세테이트층을 회수하고 물로 세척하고 황산 마그네슘 무수물상에서 건조하고 에틸 아세테이트를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그라피로서 처리하고 클로로포름과 에틸아세테이트의 2:1의 혼합물을 사용하여 추출하여 4.0g의 (i₁-i₁′)의 2-벤질옥시-5-{1-하이드록시-2-[N-벤질-1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아미노]에틸}벤젠설폰아미드 1.2g의 (i₁-i₁′) 2-벤질옥시-5-{1-히드록시-2-[N-벤질-1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아미노]에틸}벤젠설폰아미드를 얻는다.

상기 수득된 (i₁-i₁′)화합물의 핵자기 공명 스펙트라(CDCl₃) : ppm

1.19(2H, d, CHCH₃), 4.60(1H, Q, CHOH)

상기 수득된 (i₂-i₂′)화합물의 핵자기 공명 스펙트라(CDCl₃) : ppm

1.16(3H, d, CHCH₃), 4.42(3H, t, CHOH)

(3) -(a) 100ml의 메탄올에 4.0g의 2-벤질옥시-5-1-하이드록시-2-[N벤질-1-1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아미노]에틸}벤젠설폰아미드(i₁-i₁′)를 용해하고 여기에 0.5g의 110% 필라듐 챠콜과 알콜성 염산 1적을 가하고 이론량의 수소를 실온에서 흡수시킨다. 그리고 촉매를 여과하고 여액에 알콜성 염산과 량을 가하고 메탄올을 감압하에서 증류시킨다. 에테르를 잔류물에 가하면 잔류물이 고형화한다. 흡인 여과하여 얻은 고형물질을 메탄올로 재결정하여 2.5g의 2-하이드록시-5-{1-하이드록시-2-[1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아미노]에틸}벤젠설폰아미드 염산염(융점:132 내지 134℃)를 얻는다.

C₁₈H₂₂N₂O₆S·HCl에 대한 원소분석

계산치 : C 50.17% H 5.38% N 6.50%

실측치 : 50.23 5.41 6.45

핵자기 공명 스펙트라(CDCl₃+d₆-DMSO)

δ : 1.90(3H, d, CHCH₃), 5.20(1H, m, CHOH)

(3) -(b) 50ml의 메탄올에 1g의 2-벤질옥시-5-{1-하이드록시-2-[N-벤질-1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아민노]에틸}벤젠설폰아미드(i₂-i₁′)를 용해하고 여기에 0.5g의 10% 팔라듐 챠콜과 알콜성 염산 1적을 가한후 이론량의 수소를 신온에서 흡수시킨다. 촉매를 여과하고 여액에 과량의 알콜성 염산을 가하고 메탄올을 감압하에서 증류제거시킨다. 에테르를 잔류물에 가하여 잔류물을 고형화시킨다. 흡인여과하여 얻은 고형물을 이소프로판올로 재결정하여 0.4g의 무색결정 2-하이드록시-5-{1-하이드록시-2-[1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아미노]에틸}벤젠설폰아미드염산염(i₂-i₁′)(융점:205 내지 210℃)을 얻는다.

C₁₈H₂₂N₂O₆S·HCl에 대한 원소분석

계산치 : C 50.17% H 5.38% N 6.50%

실측치 : 49.96 5.35 6.56

핵자기 공명 스펙트라(CDCl₃+d₆-DMSO)

δ : 1.91(3H, D, CHCH₃), 5.23(1H, m, CHOH)

[실시예 50]

2-하이드록시-5-{1-하이드록시-2-[2-(1메톡시페녹시-에틸-아미도]에틸}벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드 물리적 및 화학적 성질

(1) 융점 192 내지 197℃

(2) 원소분석(C₁₇H₂₂N₂O₆S·HCl)

계산치 : C 48.74% H 5.53% N 6.69%

실측치 : 48.57 5.64 6.44

(3) NMR(CDCl₃+d₆-DMSO)ppm : 3.76(3H, s, OCH₃), 5.09(1H, m, CHOH)

[실시예 51]

(1) 300ml의 메틸에틸케톤에 7.3g의 5-브로모아세틸-2-메톡시벤젠설폰아미드와 12.4g의 N-벤질-1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아민을 용해하고 용액을 1기간동안 환류시킨후에 용매를 증류시킨다. 에테르를 잔류물에 가하고 침전된 2급아민의 하이드로마이드를 여과시킨후 여액을 증발 건조시킨다. 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 처리하고 벤젠과 에틸 아세테이트 95:5의 혼합물을 사용하여 추출한다. 생성물을 벤젠과 에틸 아세테이트의 2:1 혼합물을 사용하여 실리카겔박층 크로마토그라피로 처리하고 Rf가 5.7인 5-{N-벤질-N-[1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아미노]아세틸}-2-메톡시벤젠설폰아미드의 이성체(i₂′) 4.7g과 4.2g의 Rf가 4.1인 이성체(i₂)를 오일상 물질로서 얻는다.

(2) 80ml의 메탄올에 4g의 아미노케톤의 이성체(i₁′)를 용해하고 여기에 0.8g의 나트륨 보로하이드라이드를 빙냉하에서 교반하면서 가하고 혼합물을 실온에서 다시 3시간동안 교반한다. 그리고 용매를 증류하고 잔류물을 매번 20ml의 클로로포름으로 세번 추출한다. 추출물을 모으고 물로 세척하여 황산 마그네슘 무수물 상에서 건조하고 증발건조하여 3.2g의 잔류물을 얻는다. 생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그라피로 처리하고 클로로포름과 메탄올의 95:5 혼합물을 사용하여 추출하면 5-{1-하이드록시-2-[N-벤질-N-[1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸-아미노]에틸}-2-메톡시벤젠설폰아미드의 이성체(i₁′) 분말 2.5g을 얻는다. 이성체(i₁′)를 제조하는 것과 동일한 공정을 따르며 아미노케톤의 이성체(i₂′) 4g을 사용하면, 5-{1-히드록시-2-[N-벤질-N-[1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아미노)에틸}-2-메톡시벤젠설폰아미드의 이성체(i₂′)의 카라멜상 분말 2.8g이 얻어진다.

(i₁′)화합물의 핵자기 공명 스펙트라(CDCl₃)ppm :

1.14(3H, d, CHCH₃), 4.00(3H, S, OCH₃), 4.65(1H, m, CHOH).

(i₂′)화합물의 핵자기 공명 스펙트라(CDCl₃)ppm :

1.07(3H, d, CHCH₃), 3.94(3H, s, OCH₃), 4.57(1H, m, CHOH)

(3) 5-{1-하이드록시-2-[N-벤질-N-[1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸미노]-에틸}-2-메톡시벤젠설폰아미드의 이성체(i₁′) 2g, 400m의 10% 팔라듐 챠콜, 40ml의 메탄올과 0.4mg의 농염산의 혼합물을 상온 상압하에서 촉매적 환원시키고 이론량의 수소를 흡수시킨후에 촉매를 여과한다. 여액을 증발 건고시킨다. 생성된 카라멜상 잔류물을 이소프로판올로 결정화하여 1.2g의 5-{1-하이드록시-2-[1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아미노]에틸}2-메톡시벤젠 설폰아미드 염산염(i₁′)(융점 201 내지 202℃)을 얻는다.

C₁₉H₂₄O₆N₂S·HCl에 대한 원소분석

계산치 : C 51.29% H 5.66% N 6.30%

실측치 : 50.81 5.55 6.11

핵자기 공명 스펙트라(CDCl₃+D₂O+Na₂CO₃)ppm :

1.16(3H, d, CHCH₃), 3.94(3H, s, OCH₃), 4.66(1H, m, CHOH)

5-{1-하이드록시-2-[N-N-[1-(1,4-벤질벤조디옥산-2-일)에틸아미노]에틸}-2-메톡벤젠설폰아미드의 이성체(i₁′) 2g을 사용하여 언급한 이성체(i₂′)를 제조하는 것과 동일한 공정으로 5-{1하이드록시-2-[1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아미노]-에틸}-2-메톡시벤젠 설폰아미드 염산염(i₂′)(융점 215 내지 217℃) 1.5g을 얻는다.

C₁₇H₂₄O₆N₂S·HCl에 대한 원소분석

계산치 : C 51.29% H 5.66% N 6.30%

실측치 : 50.88 5.64 6.14

핵자기 공명 스펙트라(CDCl₃+D₂O+Na₂CO₃)ppm :

1.14(3H, d, CHCH₃), 3.96(3H, S, OCH₃), 4.59(1H, m, CHOH)

흡수시킨후 촉매를 여과 제거한다. 여액을 증발 건조한다. 시럽상 잔류물을 이소프로판올로 결정화하여 1.2g의 5-{1-하이드록시-2-[1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아미노]에틸}-2-메톡시벤젠 설폰아미드 염산염(i₁′-i₁)(융점 209 내지 211℃)을 얻는다.

C₁₉H₂₄O₆N₂S·HCl에 대한 원소분석

계산치 : C 51.29% H 5.66% N 6.30% Cl 7.97%

실측치 : 51.00 5.74 6.47 7.92

핵자기 공명 스펙트라(d₆-DMSO)ppm :

1.37(3H, d, CHCH₃), 3.91(3H, S, OCH₃), 5.16(1H, m, CHOH)

질량스펙트럼 : 408(M⁺)

언급한 이성체(i₁′-i₁)의 제조와 유사한 공정으로 5-{1-하이드록시-2-[N-벤질-N-[1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아미노]에틸}-2-메톡시벤젠설폰아미드의 이성체(i₁′-i₂) 0.5g을 사용하여 5-{1-하이드록시-2-[1-(1,4-벤조디옥산-2-일)-에틸아미노]에틸}-2-메톡시벤질 설폰아미드 염산염(i₁′-i₂) 0.35g을 얻는다. 융점:186 내지 188℃

실시예 51에서 얻은 비대칭 탄소 *3과 *4에 따른 라세미 혼합물(i₁′) 0 및 (5)에서 *1과 *3의 비대칭 탄소원자에 따른 (i₁′-i₁)이성체 및 (i₂′-i₂)이성체를 분리시키는 방법 및 따라서 분리된 각 이성체를 환원시키는 방법을 (5)에 기술한다.

(4) 상기 (2)단계에서 생성된 5-{1-하이드록시-2-[N-벤질-N-1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아미노]에틸}-2-메톡시벤젠설폰아미드의 이성체(i₁′) 9을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피를 통해 처리하고 벤젠과 에틸아세테이트의 8:2 혼합물을 사용하여 추출하여 3.7g의 이성체(i₁′-i₁)과 1.5g의 이성체(i₁′-i₂) 또한 이성체(i₁′-i₁)화(i₁′-i₂)의 혼합물을 3.2g을 분말로서 얻는다. (i₁′-i₁)화합물의 핵자기 공명 스펙트라(CDCl₃)ppm:

1.20(3H, d, CHCH₃), 3.94(3H, s, OCH₃), 4.60(1H, m, CHOH)

(i₁′-i₂)화합물의 핵자기 공명스펙트라(CDCl₃)ppm :

1.16(3H, D, CHCH₃), 3.90(3H, OCH₃0, 4.44(1H, CHOH)

(5) 5-{1-하이드록시-2-[벤질-N-1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아미노]-에틸}-2-메톡시벤젠설폰아미드 300mg의 10% 팔라듐 챠콜, 30ml의 메탄올과 0.3ml의 농염산의 혼합물을 상온 및 상업에서 촉매적 환원시키고 이론량의 수소를 흡수시킨후 촉매를 여과제거한다. 그리고 여액을 증발 건조한다. 시럽잔유물을 이소프로판올로부터 결정화하고 1.2g의 5-{1-히드록시-2-[1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아미노]에틸}-2-메톡시벤젠 설폰아미드 염산염(ii-i₁)(융점 209 내지 211℃)을 얻는다.

C₁₉H₂₄N₂O₆S·HCl에 대한 원소분석

계산치 C 51.29% H 5.66% N 6.30% Cl 7.97%

실측치 51.08 5.71 6.43 7.90

핵자기 공명 스펙트라(d₆-DMSO)ppm :

1.34(3H, d, CHCH₃), 3.90(3H, s, OCH₃), 5.14(1H, m, CHOH)

[실시예 52]

결합제로서 전분 페이스트를 사용하여 상기 성분을 과립화 한후 통상의 방법에 의해 성형화한다.

[실시예 53]

50ml의 메탄올에 1.5g의 2-클로로-5-[1-히드록시-2-(1-메틸-3-페닐프로필아미노)에틸]벤젠설폰아미드를 용해시킨다. 0.5g의 10% 팔라듐 챠콜을 가한후에 상온 상압에서 촉매적으로 환원시킨다. 수소흡수가 중지될때까지 수소를 흡수시킨 후에 촉매를 여과하여 분리하고 200ml의 메탄올로 세척한다. 메탄올 용액을 여액과 혼합하고 감압하에서 증류한다. 잔류물을 300ml의 물에 용해하고 난용성 물질을 제거후 용액을 수산화나트륨 수용액으로 알카리화한다. 반응 혼합물을 100ml의 에틸아세테이트로 빙냉하에서 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 황산마그네슘 무수물 상에서 건조하고 용매를 감압하에서 증류시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 처리하고 생성물을 에틸아세테이트와 메탄올의 9:1 혼합물로 추출하고 원하는 생성물을 함유하는 획분을 모으고 감압하에서 건조하여 0.72g의 카라멜상 고형의 3-[1-히드록시-2-(1-메틸-3-페닐프로필 아미노)-에틸-벤젠설폰아미드를 얻는다.

이 실시예에서 얻은 화합물은 실시예 1에서 얻은 화합물과 핵자기공명스펙트라, 적외흡수 스펙트라와 박층 크로마토그라피가 동일하다.

실시예 53과 유사한 공정으로 다음 실시예 54의 화합물을 제조한다.

[실시예 54]

3-{1-하이드록시-2-[1-(1,4-벤조디옥산-2-일)에틸아미노]에틸}-벤젠설폰아미드

[물리적 및 화학적 성질]

(1) 무정형

(2) C₁₈H₂₂N₂O₅S·HCl의 분석

계산치 : C 51.97% H 5.57% N 6.74%

실측치 : 51.76% 5.63 6.61

(3) NMR(CDCl₃)ppm :

1.35(3H, d, CHCH₃), 5.13(1H, m, CHOH)

Claims (1)

1. 일반식(II₃)의 아미노케톤을 환원시킴을 특징으로 하는 일반식(I)의 페닐에탄올아민의 제조방법.

   

   상기식중 R은 수소원자, 할로겐원자, 하이드록실그룹, 저급알킬그룹, 저급알콕시그룹, 저급알킬티오그룹, 아미노그룹, 저급아실아미노그룹, 저급알킬설포닐그룹 또는 저급알킬설포닐아미노그룹이고, R₁, R₂, R₃및 R₄는 동일하거나 상이하며 각각은 수소 또는 저급알킬그룹이고, R₅는 치환체를 가질수도 있는 아릴그룹, 치환체를 가질수도 있는 벤조디옥산고리, 치환체를 가질수도 있는 아릴옥시 그룹 또는 치환체를 가질수도 있는 아릴티오 그룹이며 그러나 R이 하이드록실그룹일때는 치환체를 가질수도 있는 벤조디옥산고리, 치환체를 가질수도 있는 아릴옥시 그룹 또는 치환체를 가질수도 있는 아릴티오 그룹이며, n은 0 또는 1 내지 3의 정수이고, Z는 수소원자 또는 벤질그룹을 나타낸다.