NL7905771A - Alkylthiofenoxyalkylaminen met geneeskrachtige werking, preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten, alsmede werkwijzen ter bereiding daarvan. - Google Patents

Alkylthiofenoxyalkylaminen met geneeskrachtige werking, preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten, alsmede werkwijzen ter bereiding daarvan. Download PDF

Info

Publication number
NL7905771A
NL7905771A NL7905771A NL7905771A NL7905771A NL 7905771 A NL7905771 A NL 7905771A NL 7905771 A NL7905771 A NL 7905771A NL 7905771 A NL7905771 A NL 7905771A NL 7905771 A NL7905771 A NL 7905771A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
formula
phenoxy
propyl
octylamine
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
NL7905771A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of NL7905771A publication Critical patent/NL7905771A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton

Description

4k VO 81^7
Bristol-Myers Company
Hew York, Verenigde Staten van Amerika.
Alkylthiofenoxyalkylaminen met geneeskrachtige werking, preparaten- die deze verbindingen als actieve component bevatten, alsmede werkwijzen ter bereiding daarvan.
De uitvinding heeft betrekking op koolstofverbindin-gen met geneeskrachtige werking·en in het bijzonder op nieuwe en bruikbare alkylthiof enoxyalkylaminen, de toepassing daarvan in farmaceutische preparaten en therapeutische methoden, alsmede werkwijzen 5 ter bereiding van de alkylthiofenoxyalkylaminen. De alkylthiofenoxy-alkylaminen van de uitvinding verhogen de periferale bloedstroom, ontspannen de gladde vaatspieren en remmen de bloedplaatjes-aggregatie en zij worden als bijzonder bruikbaar beschouwd voor de behandeling van onstructieve periferale vaatziekten, zoals intermitterend hinken,.
10 en cerebro-vasculaire stoornissen verbonden met arterioslerosis.
De uitdrukking "lager alkyl" heeft betrekking op een koolstofketen, die bestaat uit zowel rechte als vertakte koolstof-groepen met 1 - b koolstof atomen. Voorbeelden van deze koolstofketen-groepen zijn methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-butyl, 1-methylpro-15 pyl, 2-methylpropyl en tert .butyl.
De uitdrukking "alkyl" heeft betrekking op zowel rechte als vertakte koolwaterstof groepen, waarbij het aantal kool-stofatomen van de bepaalde alkylgroep specifiek wordt nagegeven in dé standaardhot at ie, zoals (C^-C^), (C^-Cg) en (Cg-C^) * 20 De uitdrukking "niet-giftig farmaceutisch aanvaard baar zuuradditiezout" heeft betrekking op zouten van verbindingen volgens formule 1, gevormd met een veelvoud van anorganische en organische zuren, waarvan de anionen betrekkelijk niet-giftig zijn. Dergelijke zuuradditiezouten worden als farmacologisch equivalent be-25 schouwd aan de basen, die gekenmerkt worden door structuurformule 1. Voorbeelden van bruikbare zoutvormende zuren zijn azijnzuur, melkzuur, barnsteenzuur, maleinezuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, gluconzuur, ascorbinezuur, benzoëzuur, kaneelzuur, fumaarzuur, zwavelzuur, fosfor- O 79 0 577 1 \ "ar 2 zuur, chloorwaterstofzuur, brocmwaterstofzuur, j oodwaterstofzuur, sulfaminezuur, sulfonzuren, zoals methaansulfonzuur, "benzeensulfonzuur, p-tolueensulfonzuur en verwante zuren, Zuuradditiezouten van de uitvinding worden "bereid en geïsoleerd op "bekende wijze; b.v. door 5 behandeling van een oplossing of suspensie van de vrije base in een voor de reactie inert oplosmiddel met het gewenste zuur, waarbij de gevormde zouten worden gewonnen door concentratie onder verlaagde druk of door kristallisatietechnieken of andere chemische standaardbehandelingen. Zuuradditiezouten, die enigszins giftig zijn en der-10 halve niet voldoen aan de voomoemde kriteria voor farmaceutische aanvaardbaarheid zijn soms nuttig als tussenprodukten voor het isoleren en zuiveren van de basen van formule 1 of voor andere chemische doeleinden, zoals het isoleren van optische isomeren. Dergelijke zouten worden tevens als déél van de uitvinding beschouwd.
15 Verschillende gesubstitueerde fenoxyalkylaminen met een breed spectrum van bilogische activiteit zijn bekend* B.v. geeft A. Burger, Medicinal Chemistry, tweede druk (Interscience, Hew Yprk), op blz. 600 een lijst van β-fenoxyethylaminen volgens formule 5 van het formuleblad.
on ...
Kem-substituent R Activiteit geen piperidine antipyretisch 3-0ÏÏ methyl pressor geen ethyl sympatholytisch U-NHg methyl nicotinisch 25 2-isopropyl-5-methyl ethyl antihistaminisch 2-allyl-6-0CH^ ethyl oxytoxisch 2-fenyl ethyl antifibrillant
In het Amerikaanse octrooischrift 3.873.620 worden fenoxyalkylaminen met formule 6 van het formuleblad beschreven, waarin '30 n 0 of 1, R waterstof of hydroxy, Rp waterstof, hydroxy (waarbij Rp geen hydroxy is wanneer n 0 is) of alkyl en A CHp0H, COR of CH(0H)R is, waarbij R cyclohexyl of fenyl voorstelt. Vermeld wordt, dat de verbindingen geschikt zijn als coronaire vaatverwijdende middelen en anti-spasmolytica.
Q 7905771 3 \:\
V
3
In de stand van de techniek zijn geen voorbeelden te vinden van fenoxyethylaminen of fenoxypropylaminen met een ring-alkyl-thiosubstituent in combinatie met een alkylamine-eenheid.
Algemeen beschreven heeft de uitvinding betrekking 5 op nieuwe alkylthiofenoxyalkylaminen volgens formule 1, waarin R waterstof of een lage alkyl met 1 - t koolstofatomen; R^ alkyl met 1 - 8 koolstof at omen; R^ alkyl met 6-12 koolstofatomen; n het gehele getal 2 of 3 is; alsmede de farmaceutisch aanvaardbare additiezouten daarvan.
10 De uitvinding heeft tevens betrekking op farmaceuti sche preparaten die de alkylthiofenoxyalkylaminen bevatten en heeft verder betrekking op werkwijzen voor zowel de bereiding als toepassing van de verbindingen en preparaten voor de therapeutische behandeling van periferale vaatziekten, andere degeneratieve toestanden van 15 het vasculaire systeem, zoals arteroscleroses, e.a. trombogene aandoeningen.
De alkylthiofenoxyalkylaminen volgens de uitvinding worden voorgesteld door de formule 1, waarin R waterstof of een lage alkylverbinding met 1 - Ij· koolstofatomen; R^ een alkylgroep met 1-8 20 koolstofatomen; Rg een alkylgroep met 6-12 koolstofatomen en n een geheel getal van 2 of 3 is, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan.
Volgens een aspect van de uitvinding wordt voorzien in een werkwijze ter bereiding van een alkylthiofenoxyalkylamine vol-25 gens formule 1, die daardoor is gekenmerkt, dat een alkalimetaalzout van een alkylthiofenolderivaat volgens formule 2 van het formuleblad, waarin R en R^ de voornoemde betekenissen hebben, wordt gereageerd met 1-broom-2-chloorethaan of 1-broom-3-chloorpropaan, waarbij het fenoxyalkylchloridetussenprodukt volgens formule 3 van het formule-30 blad wordt verkregen, waarin R, R^ en n de voomoemde betekenissen hebben en het tussenprodukt volgens formule 3 wordt gecondenseerd met een amine volgens formule k van het formuleblad, waarin R^ de voornoemde betekenissen heeft; waarbij desgewenst het produkt volgens formule 1 in vrije basevorm in reactie wordt gebracht met een zuur 35 ter vorming van de zuuradditiezouten daarvan.
/ l 7905771 * k
Bij het uitroeren van de voornoemde werkwijze worden de alkylthiofenolalkalimetaalzouten volgens formule 2 op gebruikelijke wijze bereid. Het alkylthiofenol wordt b.v. behandeld met een geschikte alkalimetaalbase, zoals natriumhydroxyde of kaliumhydroxy-5 de in een voor de reactie inert oplosmiddel, zoals isopropanol, ethanol en dergelijke. Andere standaardmethoden ter bereiding van fenoli-sche alkalimetaalzouten kunnen worden toegepast, zoals de behandeling van het fenol volgens formule 2 met alkalimetaalhydriden, b.v. natrium- of kaliumhydride in een voor de reactie inert oplosmiddel, 10 zoals 1,2-dimethoxy-ethaan of met een alkalimetaalalkoxyde, zoals natriummethoxyde in een lager alkanoloplosmiddel, zoals methanol, isopropanol, en dergelijke.
De condensatie van het alkylthiofenolalkalimetaal-zout volgens formule 2 met 1-broom-2-chloorethaan of 1 -broom-3-chloor-15 propaan ter levering van de alkylthiofenoxyalkylchloriden volgens formule- 3 wordt uitgevoerd bij gematigd hoge temperaturen, b.v. tussen ongeveer 50°C en de terugvloeikoelingstemperatuur van het reactieme-dium, in het algemeen gedurende perioden van 10 - 72 uur.
De condensatie van de alkylthiofenoxyalkylchloriden 20 volgens formule 3 met Rg-M^-aminen volgens formule U wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel, dat onder de reactiecmstandigheden inert is. Verhoogde temperaturen, b.v. de terugvloeikoelingstemperatuur van het oplosmiddel worden toegepast ter voltooiing van de reactie. Geschikte oplosmiddelen omvat-25. ten acetonitril en lagere alkanolen, 'zoals methanol, ethanol, propanol, isopropanol, en dergelijke. Overmaat amine of een alkalimetaal-'carbonaat zoals natrium- of kaliumcarhonaat kan worden toegepast om het gedurende de reactie gevormde HC1 op te nemen. In afwezigheid van een geschikte zuuracceptor wordt bij voorkeur een katalytische hoe-3Q - veelheid kaliumjodide toegepast. De condensatie kan tevens worden uitgevoerd in afwezigheid van een reactieoplösmiddel onder toepassing van een zodanig voldoende hoeveelheid van het ami ne-reagens 3 dat dit als reactiemedium kan fungeren.
De vereiste alkylthiofenolen volgens formule 2 wor-35-aïtden verkregen door een gediazoteerd aminofenol te koppelen met een ^9 0 5 7 7 1 5 * alkylmercaptaan ter vorming van een diazosulfide, dat daarna wordt ontleed en het overeenkomstige alkylthiofenol levert. Dit is een gebruikelijke methode en aanpassingen daarvan worden beschreven in R.S.
Wagner en H.D. Zook, Synthetic Organic Chemistry, biz. J89 (1953 Wiley); 5 E. Miller et al, J. Am. Chem. Soc., 55, 122¼ (1933); S. Asaka et al,
Chem. Abst. 61, 13243a.
Geschikte alkylthiofenolreactanten volgens formule 2, die in de werkwijze van de uitvinding kunnen worden toegepast, omvatten: 10 4-methylthiofenol, 4-ethylthiofenol, 4-n-propylthiofenol, 4-n-butylthi of enol, 4-n-pentyithiofenol, 15 4-n-hexyithiofenol, 4-n-heptylthiofenol, 4-n-octylthiofenol, 4-isopropylthiofenol, 4-(3-methylbutylthio)fenol, 20 2-n-butylthiofenol, 3-n-butylthio fenol, 2-ethylthiofenol, 2-n-propylthiofenol, 2- isopropylthiofenol, 25 3-ethylt hiof enol, 3- n-propylthiof enol 3-isopropylthiofenol, 2- methyl-4- (methylthio)fenol, 3- methyl-4-( methylthio)fenol.
30 Geschikte amines volgens formule 4 die in de werk wijze van de uitvinding kunnen worden toegepast omvatten: n-hexylamine, n-heptylamine, n-octylamine, 9 0 5 7 7 1 i Λ -t- 6 n-nonylamine, n-decylamine, n-undecylamine, n-dodecylamine, 5 n-isoactylamine, 2,2-dimet hylhexylamine, 1,1 -dimethylh.eptyla.mine.
Als hoven vermeld, vergroten de alkylthiofenoxyalkyl-minen volgens de uitvinding de periferale bloedstroom, ontspannen de 10 gladde vaat spieren en remmen de bloedplaat jes-aggregatie. De verbindingen zijn nagenoeg vrij van B-adrenergische blokkeringseffecten, die de periferale vaat-verwijdende activiteit van B-adrenergische stimulerende endogene aminen remmen. Standaard in vivo en in vitro farmacologische proefmethoden kunnen worden toegepast voor het analy-15 seren van de activiteit van de verbindingen volgens formule 1. B.v. wordt een doorstroomd preparaat van de achterpoot van een hond als bijzonder geschikt beschouwd voor het meten van de vaatverwijdende activiteit. De voorkeursverbindingen N-[3-[^—(met hylt hi o) fenoxy] propyl] octylaminehydrochloride en IT-[3-[^-[( 1 -methylethyl)thio]fenoxy]pro-20 pyljoctylamine die een 50 mMHg-drukval in de perfusiedruk bij fusiedo-seringen van 0,7 en 0,32 mg/minuten produceren, zijn representatief voor de activiteit van de verbindingen van de uitvinding in deze proef. Papaverine, een bekend vaatverwijdend middel, verlaagt de druk met 50 mmHg bij een infusiedosis van 0,76 mg/minuut.
25 De anti-spasmodische activiteit wordt bepaald door een spasmogeen op de proefgestelde aorthastrook van konijnen met anti-trombogene werking, gedemonstreerd door het remmen van adenosinedi-fosfaat en collageen-geinduceerde bloedplaatjes-aggregatie in menselijk plasma, rijk aan plaatjes. De met isoproterenol op de proef ge-30 stelde cavialuchtpijpproef, die een standaardproef is, is geschikt voor het meten van dè B-adrenergische blokkeringswerking.
Een ander aspect van de uitvinding betreft een therapeutische werkmethode voor het behandelen van een warmbloedige die behoefte heeft aan vaatverwij ding, waarbij systemisch aan de warm- V 7905771 ;; to * τ bloedige een voor vaatverwijdingsdoeleinden effectieve hoeveelheid van de verbinding volgens formule 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar niet-giftig zuuradditiezout ervan worden toegediend.
De uitdrukking voor "vaatverwi j dende doeleinden ef- 5 fectieve hoeveelheid" betekent een dosis, die in de betreffende warmbloedige een vaatverwij dend effect uitoefent zonder nadelige neveneffecten. Onder systemische toediening wordt zowel de orale als par-enterale route beoogd. Voorbeelden van parenterale toediening zijn intrarausculaire, intraveneuze, intraperitoneale, rectale en subcutane 10 toediening. Bij de rectale toediening kunnen zowel zalven als zetpillen worden toegepast. Hoewel de dosis enigszins zal variëren, afhankelijk van de toedieningsmethode en de bepaalde gekozen verbinding, zijn ongeveer 0,5 mg/kg lichaamsgewicht tot 25 mg/kg lichaamsgewicht van een verbinding met formule 1 of een niet-giftig farma-15 ceutisch aanvaardbaar zout daarvan toegediend in effectieve enkelvoudige of veelvoudige doserings-eenheden in het algemeen voldoende · voor het gewenste vaatverwijdende effect.
Bij het uitvoeren van de therapeutische methode van de uitvinding worden de verbindingen volgens formule 1 in het al-20 gemeen voor vaatverwijdende doeleinden toegediend in de vorm van een farmaceutisch preparaat, dat hetzij een vrije base volgens formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar niet-giftig zuuradditiezout daarvan als actieve component bevat, in combinatie met een farmaceutisch aanvaardbare drager. De drager kan vast, halfvast, vloeibaar of een 25 capsule zijn. Aldus is een verder kenmerk van de uitvinding gericht op farmaceutische preparaten, die de verbindingen volgens formule 1 of niet-giftige farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan bevatten in combinatie met een farmaceutisch aanvaardbare drager. Ter bereiding van de farmaceutische preparaten, die de verbindingen vol-30 gens formule 1 in de vorm van doseringseenheden voor orale toediening bevatten, wordt de verbinding gemengs met een vaste, poedervormige drager (b.v. lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, aardappelzetmeel, maïszetmeel, amylopectine, cellulose-derivaten of gelatine), alsmede met een anti-wrijvingsmiddel (b.v. magnesiumstearaat, cal-35 ciumstearaat, polyethyleenglycolwas, en dergelijke) en tot tablet- r { _ 7905771 - a ten geperst. De tabletten kunnen in niet-beklede toestand worden gebruikt of worden bekleed -volgens gebruikelijke technieken ter vertraging van het uiteenvallen en absorptie in het maagdarmkanaal waardoor gedurende een lange tijdsperiode een voortgezette werking wordt 5 verkregen. Indien beklede tabletten gewenst zijn, wordt de als boven bereide kern bekleed met een geconcentreerde suikeroplossing, welke oplossing b.v. gom, arabische gom, gelatine, talk, titaandioxy-de, en dergelijke kan bevatten. De tabletten kunnen verder worden bekleed met een lak, opgelost in een gemakkelijk vluchtig organisch 10 oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen. Desgewenst kan een kleurstof aan deze bekleding worden toegevoegd.
Bij de bereiding van zachte gelatinecapsules of bij de bereiding van soortgelijke gesloten capsules, wordt de actieve verbinding gemengd met een plantaardige olie. Harde gelatinecapsules 15 kunnen korrels van de actieve component in combinatie met een vaste, poedervormige drager bevatten, zoals lactose, saccharose, sorbitol, zetmeel (b.v. aardappelzetmeel, maïszetmeel of amylopectine), cellu-losederivaten of gelatine.
Dosiseenheden voor rectale toediening kunnen worden 20 bereid in de vorm van zetpillen, die de actieve stof van formule 1 gemengd met een neutrale vette basis omvatten, of zij kunnen worden bereid in de vorm van rectale gelatine-capsules, die de actieve stof gemengd met plantaardige olie of paraffineolie bevatten.
Vloeibare preparaten voor orale toediening kunnen in 25 de vorm 'zijn van elixirs, siropen of suspensies, die ongeveer 0,2 -20 gew.% van de actieve component bevatten. Dergelijke vloeibare preparaten kunnen kleurstoffen, smaakmiddelen, zoetmiddelen en car-boxymethylcellulose als verdikkingsmiddelen bevatten.
Geschikte oplossingen voor parenterale toediening door 30 injectie kunnen worden bereid als een waterige oplossing voor een in water oplosbaar farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbindingen volgens formule 1, ingesteld op het fysiologisch aanvaardbare pH. Deze oplossingen kunnen tevens stabiliserende middelen bevatten.
Farmaceutische tabletten voor orale toepassing wor-35 den bereid volgens gebruikelijke methoden, waarbij de therapeutische .- 79 0 5 7 7 1 ( m ')
\. -~sJ
\ 9 verbinding volgens formule 1 met de noodzakelijke hulpmiddelen wordt gemengd.
De volgende voorbeelden zijn ter illustratie bedoeld en beperken de uitvinding niet.
5 Voorbeeld I
N- [3- [^-(methylthio )f enoay] propyl] octylamine-hydrochloride (zie formule 7 van het formuleblad) A) Een oplossing van ^-(methylthio)fenol (10,0 g, 0,071 mol) in 150 ml 1,2-dimethoxyethaan werd toegevoegd aan een sus- 10 pensie van een 57#'s dispersie van natriumhydride (3,0 g, 0,071 mol) in minerale olie (eerder gewassen met hexaan ter verwijdering van de * minerale olie) in 100 ml van 1,2-dimethoxyethaan. Nadat de begin-reactie voltooid was, werd l-broom-3-chloorpropaan (12,63 g, 0,08 mol) in een keer toegevoegd. Het verkregen mengsel werd geroerd en onder 15 terugvloeikoeling gedurende 68 uur gekookt, gekoeld en daarna onder verlaagde druk geconcentreerd. Rest-materïaal (olie) werd opgelost in ether en gewassen met water. De etheroplossing (na drogen met magnesiumsulfaat) werd onder verlaagde druk geconcentreerd en men verkreeg 14,6 g van een olie, die bij benadering 25# uitgangsfenol 20 volgens NMR-spectra bevatte. Destillatie van de olie onder verlaagde druk leverde na een voorloop van U-(methylmercapto)fenol 5,0 g (32# opbrengst) van 1-chloor-3-[^-fcethylthio)fenoxy]propaan, kookpunt 150 - 152°C bij 27 mmïïg.
B) Een oplossing van 1-chloor-3-[^-(methylthio)fe- 25 noxyjpropaan (5,0 g, 0,023 mol) in 30 ml ethanol werd behandeld met n-oetylamine (2,81; g} o,022 mol) en 30 mg kaliumjodide. Na terugloop gedurende een periode van 18 uur werd het reactiemengsel geconcentreerd tot een droog produkt onder verlaagde druk, behandeld met 3n-kaliumkydroxydeoplossing in ether, waarna de lagen werden gescheiden.
30 De etherlaag werd gewassen met water, onder verlaagde druk geconcentreerd en verhit op een stoombad bij een druk van 0,1 mmHg ter verwijdering van rest n-octylamine. Het residu van N-[3-[lj— (methylthio)fe-noxy]propyl]octylamine-base, dat aldus werd verkregen, werd opgelost in ethanol, behandeld met overmaat 6ïï-chloorwaterstofzuur en geacti-35 veerde houtskool, gefiltreerd en onder verlaagde druk tot een droog o 7905771 \ . 10 . '· produkt geconcentreerd.· Kristallisatie van het residu uit isopropyl-alcohol-ether leverde 1,7 g (22% opbrengst) analytisch zuiver H-[3-[U— (methylthio)fenoxy]propyl]octylamine-hydrochloride, smeltpunt 211+, 5-215,5°C (gecorrigeerd).
5 Analyse: berekend voor C^gH^^ITOS.HCl: C 62,1+9; H 9,32; N 1+,05 gevonden : C 62,1+1+; Ξ 9,36; K 3,90.
Voorbeeld II
Μ- [3- D+- C (1 -methylethyl) thiol f enoxy] propyl] octylamine-hydrochlor ide (zie formule 8 van het formuleblad) 10 a) Een oplossing van 1+-(1-methylethylthio)fenol (16,83 g, 0,1 mol) in 150 ml isopropylalcohol werd behandeld met 5,2 ml 50%' s - natriumhydroxydeoplossing (0,10 mol) en 2 ml water. Aan dit mengsel werd in êén keer 1-broom-3-chloorpropaan (16,5 g, 0,105 mol) toegevoegd en het mengsel gedurende een periode van 20 uur geroerd en on-15 der terugvloeikoèling gekookt. Ka afkoeling werd het reactiemengsel onder verlaagde druk geconcentreerd en het verkregen residu geëxtraheerd met ether. Het etherextract werd gefiltreerd, onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij het olieachtige residu werd gedestilleerd en men 1+ ,8 g (20% opbrengst) van 1 -chloor-3-[1+-( 1-methylethylthio)fe-20 noxy]propaan met een kookpunt van 136 - 11+0°C bij 0,6 mm Hg verkreeg.
b) Een mengsel van 1-chloor-3-[1+-( 1-methylethylthio)-fenoxy]propaan (i+,8 g, 0,02 mol), n-octylamine (2,53 g, 0,02 mol), kaliumcarbonaat (5,1+2 g, 0,039 mol) in 150 ml acetonitril werd gedurende een periode van 23 uur geroerd en onder terugvloeikoeling 25 gekookt. Het gekoelde reactiemengsel werd gefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk geconcentreerd tot een olie. Het olieachtige residu werd opgelost in ether, gefiltreerd en opnieuw geconcentreerd tot een olie. Niet-omgezet n-octylamine werd door destillatie verwijderd (verhitten van de olie tot 80°C bij 0,1 mmHg). Rest-materiaal werd 30 opgelost in ether en behandeld met overmaat ethanolisch waterstof -chloride ter levering van het onoplosbare hydrochloridezout. Kristallisatie van het zout uit isopropylalcohol-ether leverde 1,63 g (22% opbrengst) van H-[3-[1+-[( 1-methylethyl)thio]fenoxy]propyl]octylamine-hydrochloride, smeltpunt 193,3 - 195»5°C (gecorrigeerd).
035 Analyse: berekend voor C_H_.-ir0S.HCl : C 61+,23; H 9,70; H 3,71+ d.u S? gevonden : C 61+,31+; H 9,70; H 3,58.
1 7905771 t
V
11
Voorbeeld III
ET- [3- [4- [(1 -methylethyl )thio ] fenoxy] propyl] -2,2-dimet hylhexylamine-1 (zie formule 9 van het formuleblad) a) 2,2-Dimethylhexylamine-1 5 Een oplossing van capronitril (25 g, 0,26 mol) en methyljodide (75 g, 0,53 mol) in 80 ml droog tolueen werd opgewarmd tot 80°C en geleidelijk behandeld met een suspensie van natriumamide (25,¼ g, 0,65 mol) in 100 nil tolueen in een voldoende hoeveelheid om algemeen koking onder terugvloeikoeling te handhaven. Nadat de toevoe-10 ging volledig was, werd het mengsel geroerd en gedurende een extra 2 uren gekookt onder terugvloeikoeling, gekoeld en behandeld met 150 ml water. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en gedroogd met magnesiumsulfaat. Concentrering van de gedroogde oplossing onder verlaagde druk en destillatie van het rest-materiaal 15 leverde een 81#'s opbrengst van 2,2-dimethylcapronitril.
Een oplossing van 2,2-dimethylcapronitril (10,0 g, 0,078 mol) in 100 ml ether werd langzaam toegevoegd aan een suspensie van lithiumaluminiumhydride (6,0 g, 0,0158 mol) in 200 ml ether, waarbij de reactie op 0 - 5°C werd gehandhaafd. Onder roeren van het 20 reactiemengsel gedurende een extra 2 uur bij 0,5°C werd het mengsel gehydrolyseerd door achtereenvolgens 6,0 ml water, 6,0 ml 15^*s natriumhydroxydeoplossing en tenslotte 18 ml water toe te voegen. Het gehydrolyseerde mengsel werd gedurende een extra uur geroerd, gefiltreerd en de etherfase onder verlaagde druk geconcentreerd. De destil-25 lat ie van het rest-materiaal leverde 2,2-dimethylhexylamine-1.
b) Reactieven 1-chloor-3-[K 1-methylethylthio)feno-xy]propaan met 2,2-dimethylhexylamine—1 volgens de procedurevvan voorbeeld 11(B) en omzetting van de base in het hydrochloride leverde ET- [3- [^- [ (1 -methylethyl) thio ] f enoxy] pr opyl] -2,2-dimethylhexylamine-1 -30 hydrochloride.
Voorbeeld IV
N- [3- Γ1;- [(1 -methylethyl )thio]f enoxy]propyl]-2-methyl-2-octylajm' ne-hydrochloride (zie formule 10 van het formuleblad) 35 A) 2-Methyl-2-oetanol
Een oplossing van methylheptanoaat (lU,5 g, 0,1 mol) i 7905771 ƒ, -. 12 in 200 ml ether werd toegevoegd aan 200 ml 3 M oplossing (0,6 mol) methylamgnesiumbromide in ether met voldoende snelheid om de terug-vloeikoeling onder koken te handhaven. Ha voltooiing van de toevoeging werd het verkregen mengsel gedurende 1 uur onder terugvloeikoe-5 ling gekookt en daarna gedurende 16 uur bij 26°C geroerd. Het mengsel werd gehydrolyseerd door toevoeging van een verdunde ammoniumchlo-rideoplossing, gefiltreerd en de filterkoek opgelost in 2H-chloor-waterstofzuur en geëxtraheerd met ether. Het etherextract en het filtraat werden gecombineerd, achtereenvolgens gewassen met water, een 10 verdunde natriumbicarbonaatoplossing en pekel en met magnesiumsulfaat gedroogd. Concentrering van de gedroogde oplossing en destillatie van het rest-materiaal onder verlaagde druk leverde 13,1 g (91% opbrengst) van 2-methyl-2-octanol, kookpunt 130° (100 mmHg).
B) N- (2-methyl-2-octyl )aceetamide 15 Een oplossing van geconcentreerd zwavelzuur (5,50 g, 0,055 mol) in 32 ml ijsazijnzuur werd behandeld met acetonitril (2,5 g, 0,016 mol) en 2-methyl-2-octanol (8,0 g, 0,055 mol) en het verkregen mengsel gedurende 17 uur bij 26°C geroerd. Ha verdunning met 125 ml water werd het mengsel geëxtraheerd met ether en het ether-20 extract achtereenvolgens gewassen met water, een verdunde natrium-bicarbonaatoplossing en pekel en gedroogd met magnesiumsulfaat. Concentrering van de gedroogde oplossing leverde 8,7 g (85% opbrengst) H-(2-methyl-2-octyl)aceetamide, dat in de volgende trap zonder verdere zuivering wordt toegepast.
25 -C) 2-Methyl-2-octylamine
Een oplossing van kaliumhydroxyde (10,0 g, 0,18 mol) in 100 ml ethyleenglycol werd behandeld met H-( 2-methyl-2-octyl) aceet-amide (13,0 g, 0,07 mol) en het mengsel bij 200°C gedurende een periode van 64 uur verhit. Het resctiemengsel werd verdund met 40Q ml wa-30 ter en geëxtraheerd met ether. Het etherextract werd gewassen met water en pekel en daarna gedroogd met natriumsulfaat. Concentrering van de gedroogde oplossing onder verlaagde druk leverde 10,4 g (62% opbreagsi) 2-methyl-2-octylamine dat in de volgende trap zonder verdere zuivering wordt toegepast.
35 D) H-[3-[4—[(1-methylethyl.)thio]thio]fenoxy]propyl]- 2-methyl-2-octylamine-hydrochloride-preparaat 13
De reactie van 1 -chloor-3- [4- (1 -methylethylthio) f e-noxy]propaan met 2-methyl-2-octylamine volgens de procedure van voorbeeld 11(B) en omzetting van de base in het hydrochloride leverde ΕΝ- [3- [4—(1 -methylethyl )thio] f enoxy ] propyl] -2-methyl-2-octylamine-5 hydrochloride.
Voorbeeld V
3- Γ2- [4- [ (1 -methylethyl) t hio ] f enoxy] ethyl]octylamine-hydr ochloride (zie formule 11 van het formuleblad)
Volgens de procedure van voorbeeld I werd 1-chloor-10 2- [4- (methylthio) -fenoxy] ethaan uit U-(methylthio) fenol en 1-chloor-
2-broomethaan omgezet met n-octylamine, waarbij 3-[2-[h—(1-methylethyl ) thio] f enoxy] ethyl] octylamine-hycbrochloride werd verkregen. Voorbeeld VI
De volgende verbindingen van tabel A werden bereid 15 volgens de procedures van voorbeelden I en II door het alkylthiofenoxy-' propylchloride tussenprodukt, verkregen uit het uitgangsfenol en 1-broom-3-chloorpropaan met n-propylamine om te zetten.
TABEL· A
(Zie formule 12 van het formuleblad)
Voorbeeld Uitgangs-thiofenol Produkt
20 R RjS
VI 4-ethylthiofenol E h-C^S^S
VII 4-n-propylthiofenol H U-n-C^ÏÏ^S
VIII 4-n-butylthiofenol H ii-n-C^H^S
IX 4-n-pentylthiof enol H 4-n-C^H^
25 X 4-n-hexylthi of enol H 4-n-CgH^S
XI 4-n-heptylthiofenol H 4-n-C^H^ ,_S
XII 4-n-octylthiofenol H 4-n-CgH^S
XIII 4-(3-methylbutylthio)fenol H 4-(CE^)2CSCH^CH^S
XIV 2-n-butylthiofenol H 2-n-C^H^S
30 XV 3-n-butylthiofenol H 3-n-C^H^S
XVI 2-ethylthiofenol E 2-0^,.3
XVII 2-n-propylthiofenol E 2-n-CgE^.S
XVIII 2-isopropylthiofenol E 2-i-CgE^S
XIX 3-ethylthiofenol E 3-CgE^S
O 7905771 » 1k TABEL A (Vervolg)
Voorbeeld üitgangs-thiofenol _Produkt_ R R^
XX 3-n-propylthiofenol ïï 3-n-C^ÏÏ^S
XXI 3-isopropylthiofenol H S-i-C^H^S
5 XXII ' 2-methyl-U-(me thylthio)-
fenol 2-CH3 ^-CH^S
XXIII 3-methyl-k- (met hylt hio) -
fenol 3-CH3 k-CE^S
Voorbeeld XXIV 10 Tabletten
De volgende componenten werden in de aangegeven gewichtsverhoudingen volgens gebruikelijke farmaceutische technieken gemengd ter levering van een tabletbasis.
Ingrediënt"' - Hoeveelheid 15 lactose 79 maïszetmeel 10 talk 6 tragacant b magnesiumstearaat 1 20 Deze tabletbasis wordt gemengd met voldoende ΙΓ- [3- [!+-[(1 -methylethyl)thio]fenoxyjpropyl]octylamine-hydrochloride ter levering van tabletten, die 10, 20, ko, 80, 160 en 320 mg van de actieve component bevatten en zij worden samengeperst in een gebruikelijke tabletpers.
25 Voorbeeld XXV
Met droge stof gevulde capsules
De volgende componenten werden op gebruikelijke wijze in de aangegeven gewichtshoeveelheden gemengd:
Ingrediënt Hoeveelheid 30 lactose tT.S.P. 50 zetmeel 5 magnesiumstearaat 2
Voldoende ΓΓ- [3- [1;- [ (1 -methylethyl )thio]fenoxylpro- j 7905771 15 pyl-octylamine-hydrochloride wordt aan het mengsel toegevoegd om capsules te leveren, die 10, 20, hO, 80, 160 en 320 mg actieve component "bevatten welk mengsel wordt gevuld in harde gelatin.ecapsules met geschikte afmeting.
ï 7905771

Claims (9)

1. Verbinding, gekozen uit alkyl thiofenoxyalkylminen met formule 1, waarin R waterstof of een alkylgroep met 1 - 4 koolstof at omen, R.j een alkylgroep met 1 - 8 koolstof atomen, Rg een alkylgroep met 6-12 koolstofatomen en n 2 of 3 is; alsmede de farmaceu- 5 tisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze bestaat uit N-[3-C^-(methylthio)fenoxy]propyl]octylamine of een niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat 10 deze bestaat uit R-[3-[U-(methylthio)fenoxy]propyl]octylamine-hydro- chloride. k. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze bestaat uit N-[3-[k-[( 1-methylethyl)thio]fenoxy]propyl]octyl-amine of een niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 15 5· Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze bestaat uit R-[3-[^-[( 1-methylethyl)thio]fenoxy]propyl]octyl-amine-hydrochloride.
6. Werkwijze ter bereiding van alkylthiofenoxyalkylaml- nen volgens formule 1, waarin R, R^, Rj en ή de voornoemde betekenis-20 sen hebben, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, met het kenmerk, dat een alkalimetaalzout van een alkylthiofenol-derivaat volgens formule 2, waarin R en R^ de voornoemde betekenissen hebben, in reactie wordt gebracht met l-broam-2-chloorethaan of 1-broom-3-chloorpropaan, waarbij het fenoxyalkylchloride-tussenprodukt 25 volgens formule 3 wordt verkregen, waarin R, R^ en n de voornoemde betekenissen hebben, waarna het tussenprodukt volgens formule 3 wordt gecondenseerd met een amine volgens formule U, waarin Rg de voornoemde betekenissen heeft, en desgewenst het produkt volgens formule -1 in vrije base-vorm wordt omgezet met een zuur ter vorming van een zuur-30 additiezout daarvan.
7- Therapeutische methode, met het kenmerk, dat aan een warmbloedige een voor vaatverwijdende doeleinden effectieve hoeveel- (^7 9 0 5 7 7 1 \ 17- heid van een verbinding gekozen uit alkylthiofenoxyalkylaminen volgens formule 1, waarin R, R^, R^ en n de voornoemde betekenissen hebben, of de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan wordt toegediend.
8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat de verbinding U- [3- [k- (methylthio )f enoxy]propyl] octylamine of een niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan is.
9· Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat de verbinding W-[3-[^-(methylthio )fenoxy]propyl]octylamine-hydrochlo-10 ride is.
10. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat de verbinding W- [3- [^- [ (1 -methylethyl)thio ] fenoxy] propyl] octylamine of een - niet-giffc ig farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan is.
11. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat 15 de verbinding W- [3- [k- [(1 -methylethyl )thia]fenoxy]propyl] oetylamine- hydrochloride is. 0 7905771 4. Λ κ 1 R 2 ΐΊ—η y^Uo-(CH2)n-HH-E2 · Vs Vs ί, -- \ 3 H2N-R2 (^1 5 0-(CH2)n-Cl */ \ 0CHoCH9N(R)7 Vs . \_J 9 β 6 · : h ; _ J- OCH2CH-(CH2)n-NH-CHCH—^ ^ ch3 7 ^3-S ^ ƒ) 0-(CH2)3-NH-n-CgH17 · HC1 _ 8 (CH3)2CHS—^ -0-(CH2)3-NH-iirC8H17 *HC1 9 CH3 (CH3) 2CH-S -£)-^ 3CH3 -HC1 "Rristnl-Mvers Comnanv 7905771 10 ¥ /==\ ch3 (ch3) 0ch-s —(. y—°- (ch2) 3-nh-c- (ch£) 5ch3 · hci \__/ ch3 11 (CH3)2CH-S—^ — 0-(CH2)2-NH-(CH2)7CH3 -HCI R 12 —o- (ch2) 3-kh-r2 7905771 o«4 rt4-«l_H^rov»e flrvnmamr
NL7905771A 1978-07-28 1979-07-25 Alkylthiofenoxyalkylaminen met geneeskrachtige werking, preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten, alsmede werkwijzen ter bereiding daarvan. NL7905771A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92866878 1978-07-28
US05/928,668 US4147805A (en) 1978-07-28 1978-07-28 Alkylthiophenoxyalkylamines and the pharmaceutical use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL7905771A true NL7905771A (nl) 1980-01-30

Family

ID=25456586

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL7905771A NL7905771A (nl) 1978-07-28 1979-07-25 Alkylthiofenoxyalkylaminen met geneeskrachtige werking, preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten, alsmede werkwijzen ter bereiding daarvan.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4147805A (nl)
JP (1) JPS5520770A (nl)
AR (1) AR226288A1 (nl)
AT (1) AT368490B (nl)
AU (1) AU529882B2 (nl)
BE (1) BE877955A (nl)
CA (1) CA1125312A (nl)
CH (1) CH642348A5 (nl)
DE (1) DE2930608A1 (nl)
DK (1) DK314179A (nl)
ES (1) ES482929A1 (nl)
FI (1) FI73206C (nl)
FR (1) FR2433513A1 (nl)
GB (1) GB2026487B (nl)
GR (1) GR72490B (nl)
IE (1) IE48912B1 (nl)
IL (1) IL57891A (nl)
IT (1) IT1117779B (nl)
LU (1) LU81554A1 (nl)
NL (1) NL7905771A (nl)
NO (1) NO146863C (nl)
PH (1) PH14242A (nl)
SE (1) SE446980B (nl)
YU (1) YU41655B (nl)
ZA (1) ZA793864B (nl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3264523D1 (en) * 1981-04-06 1985-08-08 Cortial Derivatives of 4-aminoethoxy-5-isopropyl-2-methyl phenol, process for their preparation and their use as medicines
JPS59107724A (ja) * 1982-12-08 1984-06-22 Kawasaki Steel Corp アンコイラ−の過拡径防止方法
EP0175188A1 (de) * 1984-09-11 1986-03-26 Nihon Tokushu Noyaku Seizo K.K. Carbamoylimidazol-Derivate
JPS6341451A (ja) * 1986-08-06 1988-02-22 Nippon Kayaku Co Ltd エ−テル誘導体およびそれを有効成分とする殺ダニ、殺虫組成物
ZA892517B (en) * 1988-04-08 1990-12-28 Lilly Co Eli Propanamine derivatives
US5238959A (en) * 1988-04-08 1993-08-24 Eli Lilly And Company 3-phenyloxy-3-phenyl propanamines
US6432986B2 (en) 1997-07-21 2002-08-13 Bruce H. Levin Compositions, kits, and methods for inhibiting cerebral neurovascular disorders and muscular headaches
US7799337B2 (en) 1997-07-21 2010-09-21 Levin Bruce H Method for directed intranasal administration of a composition

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3746768A (en) * 1970-10-02 1973-07-17 Scm Corp Substituted phenyl ethers and thioethers as insect repellents
FR2119843B1 (nl) * 1970-12-28 1974-03-22 Laroche Navarro Labo
US3808257A (en) * 1971-10-28 1974-04-30 Velsicol Chemical Corp N-cyanoalkyl-n-cycloalkyl-n-phenoxy-alkyl amines
SE386892B (sv) * 1972-07-06 1976-08-23 Haessle Ab Forfarande for framstellning av oxaminoforeningar

Also Published As

Publication number Publication date
AR226288A1 (es) 1982-06-30
NO792452L (no) 1980-01-29
US4147805A (en) 1979-04-03
IE48912B1 (en) 1985-06-12
IT7949847A0 (it) 1979-07-24
JPS6334865B2 (nl) 1988-07-12
IL57891A (en) 1983-09-30
SE7906368L (sv) 1980-01-29
IL57891A0 (en) 1979-11-30
AT368490B (de) 1982-10-11
SE446980B (sv) 1986-10-20
CH642348A5 (de) 1984-04-13
FI73206C (fi) 1987-09-10
BE877955A (fr) 1980-01-28
FI792323A (fi) 1980-01-29
CA1125312A (en) 1982-06-08
FI73206B (fi) 1987-05-29
AU4950379A (en) 1981-02-12
ATA520279A (de) 1982-02-15
AU529882B2 (en) 1983-06-23
ZA793864B (en) 1980-08-27
NO146863C (no) 1982-12-22
PH14242A (en) 1981-04-09
YU41655B (en) 1987-12-31
YU174779A (en) 1983-02-28
IE791426L (en) 1980-01-28
FR2433513A1 (fr) 1980-03-14
GR72490B (nl) 1983-11-14
LU81554A1 (de) 1980-02-14
DE2930608C2 (nl) 1987-05-07
ES482929A1 (es) 1980-09-01
FR2433513B1 (nl) 1982-04-02
JPS5520770A (en) 1980-02-14
DK314179A (da) 1980-01-29
GB2026487A (en) 1980-02-06
DE2930608A1 (de) 1980-02-07
NO146863B (no) 1982-09-13
GB2026487B (en) 1982-09-22
IT1117779B (it) 1986-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI73682C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antiviralt 9-(1,3-dihydroxi-2-propoximetyl)guanin samt mellanprodukt.
FI95033C (fi) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 8-substituoitujen ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi
NL7905771A (nl) Alkylthiofenoxyalkylaminen met geneeskrachtige werking, preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten, alsmede werkwijzen ter bereiding daarvan.
US4234725A (en) 4-[6-(2-Chloro-4-methoxyphenoxy)hexyl]-3,5-diethyl-1-[4-(4-morpholinyl)-1-oxobutyl]-1H-pyrazole
US4261928A (en) 2-Benzoyl-8-(2-chloro-4-methoxyphenoxy)-1-phenyl-1-octanone
US4886785A (en) Pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions and method of using same
NZ221293A (en) Substituted uridine derivatives and pharmaceutical compositions
US4282230A (en) Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them
KR0139201B1 (ko) 아미노벤젠술폰산 유도체
US4603219A (en) 1,3-dibenzyloxy-2-acetoxymethoxypropane, intermediate for 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine
US4159380A (en) Imidazolylethoxy derivatives of pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-methanols
US4243681A (en) Alkylthiophenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions and uses thereof
JPH02138252A (ja) ５‐置換１‐〔４‐（１‐ピロリジニル）‐２‐ブチニル〕‐２‐ピロリドン類および類似化合物
RU2075477C1 (ru) 1-//2-(динизший алкиламино)алкил/амино/-4-замещенные тиоксантен-9-оны и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью
US5681863A (en) Non-metabolizable clomiphene analogs for treatment of tamoxifen-resistant tumors
US4143143A (en) Substituted imidazo[5,1-a]isoquinolines
US4514573A (en) Isoprenylamine derivatives
GB2058788A (en) Imidazolylethoxymethyl derivatives of 1,3- dioxolo quinolines
US3873530A (en) Novel immonium salts
CA1116636A (en) Alkylthiophenoxypropanolamines
CA2491989C (fr) Composes a activite anti-parasitaire et medicaments les renfermant
KR820001235B1 (ko) 알킬티오페녹시프로파놀아민의 제조방법
NL8202227A (nl) 4-amino.benzylaminederivaten en werkwijzen voor hun bereiding en hun toepassing als farmaceutica.
DeMarinis et al. Inhibitors of phenylethanolamine N-methyltransferase and epinephrine biosynthesis. 3. Bis [tetrahydroisoquinoline] s
US4191831A (en) Imidazolylethoxy derivatives of pyridin-5-methanols

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
DNT Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection

Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

BV The patent application has lapsed