DE69736945T2

DE69736945T2 - Biphenylverbindungen sowie ihre anwendung als östrogene mittel

Info

Publication number: DE69736945T2
Application number: DE69736945T
Authority: DE
Inventors: Dominique Lesuisse; Jean-Georges Teutsch
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1996-02-01
Filing date: 1997-01-30
Publication date: 2007-12-06
Anticipated expiration: 2017-01-31
Also published as: FR2744445A1; ATE345117T1; US6563008B2; DE69736945D1; ES2277353T3; US6288126B1; US20040043993A1; JP4634543B2; WO1997027846A1; JP2010270150A; US20020068736A1; EP0877607B1; JP5469567B2; JP2000504335A; EP0877607A1; US6794415B2; FR2744445B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Anwendung als Arzneimittel von Biphenylverbindungen, die sie enthaltenden Zusammensetzungen, neue Biphenylverbindungen, ihr Verfahren zur präparativen Darstellung und die Intermediate dieses Verfahrens.
Gegenstand der Erfindung sind als Arzneimittel die Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Hydroxylrest, einen Trifluormethylrest, einen Nitrorest, einen Aminorest, einen Alkyloxy-, Alkylthio-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest, in denen Alkyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, eine Gruppe -NR_AR_B, in der R_A und R_B mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterozyklus mit 5 bis 6 Ringgliedern bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthält, einen Alkyl-, Alkenyl-, oder Alkinylrest, linear oder verzweigt, der jeweils höchstens 8 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls substituiert ist, einen Arylrest, der von 6 bis 14 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls substituiert ist, einen Aralkylrest, der von 7 bis 15 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls substituiert ist oder einen Rest CH(OH)-Y oder C(O)-Y, in dem Y einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, der von 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, substituiert oder nicht substituiert, darstellt, oder eine Arylgruppe, die von 6 bis 14 Kohlenstoffatome enthält, substituiert oder nicht substituiert, darstellen oder R₁ mit R₃ eine Gruppe -CH=CH-CH=CH- bilden kann, R₃ und R₄ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Alkylrest, der von 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, darstellen oder R₃ mit R₁ eine Gruppe -CH=CH-CH=CH- bilden kann, R₆ und R₇ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellen, R₈ ein Wasserstoffatom oder einen Benzylrest, gegebenenfalls substituiert, darstellt und R'₅ einen Rest CH₂OH darstellt, sowie die Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren oder Basen.
Unter Halogenatom versteht man Fluor, Iod, Brom und Chlor.
Unter Alkyloxyrest, der von 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, versteht man vorzugsweise den Rest, der aus Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und Pentoxy ausgewählt ist.
Unter Alkylthiorest, der von 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, versteht man vorzugsweise den Rest, der aus Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio und Butylthio ausgewählt ist.
Unter Alkylaminorest, der von 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, versteht man vorzugsweise den Rest, der aus Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Butylamino und Pentylamino ausgewählt ist.
Unter Dialkylaminorest, der von 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, versteht man vorzugsweise den Rest, der aus Dimethylamino, Diethylamino, und Methylethylamino ausgewählt ist.
Unter der Gruppe -NR_AR_B versteht man vorzugsweise die Gruppe, die aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl und Pyrrolyl ausgewählt ist.
Unter Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylrest, linear oder verzweigt, der jeweils höchstens 8 Kohlenstoffatome enthält, versteht man vorzugsweise den Rest, der aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 2-Methylpentyl, 2,3-Dimethylbutyl, n-Heptyl, 2-Methylhexyl, 2,2-Dimethylpentyl, 3,3-Dimethylpentyl, 3-Ethylpentyl, n-Octyl, 2,2-Dimethylhexyl, 3,3-Dimethylhexyl, 3-Methyl-3-ethylpentyl, Vinyl, Propenyl, Isopropenyl, Allyl, 2-Methylallyl, Butenyl, Isobutenyl, Ethynyl, Propynyl, Propargyl, Butynyl und Isobutynyl ausgewählt ist, und ganz besonders den Methyl-, Ethyl-, Vinyl-, Propenyl-, Ethynyl- und Propynylrest.
Unter einem Arylrest, der von 6 bis 14 Kohlenstoffatome enthält, und einem Aralkylrest, der von 7 bis 15 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls substituiert ist, versteht man vorzugsweise einen Phenyl- oder Benzylrest, der mit einem Halogenatom, das aus Fluor, Chlor, Brom und Iod ausgewählt ist, einem Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, einem Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, einem Alkylthiorest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, einem Amino-, Alkylaminorest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Methylamino, Ethylamino, Dialkylamino mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen, wie Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, wobei jeder dieser Dialkylaminoreste gegebenenfalls in oxidierter Form vorliegt, einem Aminoalkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Aminomethyl oder Aminoethyl, einem Dialkylaminoalkylrest mit 3 bis 16 Kohlenstoffatomen, wie Dimethylaminomethyl oder -ethyl, einem Dialkylaminoalkyloxyrest mit 3 bis 16 Kohlenstoffatomen, wie insbesondere den Dimethylaminoethyloxyrest, einer Hydroxylgruppe, einer freien oder veresterten Carboxy-Gruppe, wie Alkoxycarbonyl, zum Beispiel Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, oder mit einem Natrium- oder Kaliumatom als Salz dargestellt, einem Cyanorest, einem Trifluormethylrest, einem Nitrorest, einem Formylrest, einem Carbamoylrest, einer Acylgruppe, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Benzoyl, Acyloxy mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, wie Acetoxy oder einer Gruppe der Formel:
-O-CO-(CH₂)_mCO₂H, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, einem Alkenylrest, wie Vinyl oder Propenyl, einem Alkynylrest, wie Ethynyl oder Propynyl, einem Arylrest, wie Phenyl, Furyl, Thienyl, oder Aralkyl, wie Benzyl, gegebenenfalls substituiert ist.
Der Ausdruck „gegebenenfalls substituiertes Aryl" weist darauf hin, dass ein oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander in ortho-, meta oder para-Stellung vorhanden sein können.
Wenn R₁ und R₂ substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylreste sind, handelt es sich um Substituenten, wie sie weiter oben definiert sind.
Die Erfindung besteht natürlicherweise aus Salzen der Verbindungen der Formel (I), wie zum Beispiel die Salze, die, wenn die Verbindungen der Formel (I) eine Aminofunktion enthalten, mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren, wie Methan- oder Ethansulfonsäure, Arensulfonsäuren, wie Benzol- oder Paratoluolsulfonsäure, und Arylcarbonsäure, gebildet werden, oder die, wenn die Verbindungen der Formel (I) eine Säurefunktion enthalten, mit Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen oder gegebenenfalls substituiertem Ammonium gebildet werden.
Gegenstand der Erfindung sind besonders als Arzneimittel die Verbindungen der Formel (I), wie sie zuvor definiert ist, die der allgemeinen Formel (I') entsprechen:
worin R'₅ einen Rest CH₂OH darstellt und R₁, R₂ wie zuvor definiert sind und R₃, R₄ R₆, R₇ und R₈ Wasserstoffatome sind, wobei es zu verstehen ist, dass R₁ und R₂ nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellen können, sowie die Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen.
Gegenstand der Erfindung sind ganz besonders als Arzneimittel die Verbindungen der allgemeinen Formel (I'), wie sie zuvor definiert ist, worin R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₇ und R₈ wie zuvor definiert sind, sowie die Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen.
Gegenstand der Erfindung sind ganz besonders als Arzneimittel die Verbindungen der Formel (I'), wie sie zuvor definiert ist, worin R'₅ einen Rest CH₂OH darstellt und R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₇ und R₈ dieselbe Bedeutung wie zuvor besitzen sowie die Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen.
Gegenstand der Erfindung sind ganz besonders als Arzneimittel die Verbindungen der Formel (I'), wie sie zuvor definiert ist, worin R₆, R₇ und R₈ Wasserstoffatome sind.
Gegenstand der Erfindung sind ganz besonders als Arzneimittel die Verbindungen der Formel (I'), wie sie zuvor definiert ist, worin R₆ und R₇ Wasserstoffatome sind und R₈ eine Benzylgruppe ist.
Gegenstand der Erfindung sind ganz besonders als Arzneimittel die Verbindungen der Formel (I'), wie sie zuvor definiert ist, worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander Halogenatome sind und R₃, R₄, R₆, R₇ und R₈ Wasserstoffatome sind.
Gegenstand der Erfindung sind noch besonders als Arzneimittel die Verbindungen der Formel (I), wie sie zuvor definiert ist, die der allgemeinen Formel (I'') entsprechen:
worin R'₁ eine Arylgruppe darstellt, die von 6 bis 14 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls substituiert ist, R'₂ ein Halogenatom, einen Nitrorest oder einen Aminorest darstellt, sowie die Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen.
Gegenstand der Erfindung sind ganz besonders als Arzneimittel die Verbindungen der Formel (I), wie sie zuvor definiert ist, die der allgemeinen Formel (I'') entsprechen, wie sie oben definiert ist, worin R'₁ einen Phenylrest darstellt, der mit einer Dialkylaminoalkyloxygruppe, die von 3 bis 16 Kohlenstoffatome aufweist, und ganz besonders mit dem Dimethylaminoethylrest substituiert ist, sowie die Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen.
Gegenstand der Erfindung sind genauer als Arzneimittel die Verbindungen der Formel (I), wie sie zuvor definiert ist, deren Namen folgen:

– 2,6-Dibrom-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol,
– 2,6-Dichlor-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol,
– 2,6-Dinitro-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol,
– 4'-Hydroxy-2-trifluormethyl-(1,1'-biphenyl)-4-methanol,
– 2-Chlor-4'-hydroxy-6-(1-methylethyl)-(1,1'-biphenyl)-4-methanol,
– 2-Chlor-4'-hydroxy-6-trifluormethyl-(1,1'-biphenyl)-4-methanol,
– 2,6-Dichlor-4'-hydroxy-5'-(phenylmethyl)-(1,1'-biphenyl)-4-methanol,
– 2-Brom-6-[[4-[2-(dimethylamino)-ethoxy]-phenyl]-hydroxymethyl]-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol,
– 6'-Brom-4-[2-(dimethylamino)-ethoxy]-4''-hydroxy-(1,1':2',1''-terphenyl)-4'-methanol,
– 4-[2-(Dimethylamino)-ethoxy]-4''-hydroxy-6'-nitro-(1,1':2',1''-terphenyl)-4'-methanol,
– 6'-Chlor-4,4''-dihydroxy-(1,1':2',1''-terphenyl)-4'-methanol.

Die Anmelderin hat nachgewiesen, dass die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen aus pharmakologischer Sicht besonders interessante Produkte sind. Dies sind neuartige Liganden des Östrogenrezeptors.
Zum Beispiel können die Produkte der Formel (I) bei der Behandlung von Störungen, die mit einer Hypofollikulie, zum Beispiel Amenorrhö, Dysmenorrhö, wiederholten Fehlgeburten, prämenstruellen Störungen, verbunden sind, bei der Behandlung bestimmter Östrogen-abhängiger Krankheiten, wie Adenome oder Carcinome der Prostata, Brustcarcinome und ihre Metastasen, oder bei der Behandlung benigner Tumoren des Bluts, als antiuterotrophe Stoffe sowie bei der Substitutionsbehandlung von Symptomen, die mit der Menopause und insbesondere der Osteoporose verbunden sind, verwendet werden.
Die Erfindung erstreckt sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff wenigstens ein Arzneimittel enthalten, wie es oben definiert ist.
Die Verbindungen der Formel (I) werden über den enteralen, parenteralen oder lokalen Weg, zum Beispiel über den perkutanen Weg verwendet. Sie können in Form einfacher oder dragierter Tabletten, Gelatinekapseln, Granulaten, Suppositorien, Ovulae, injizierbarer Zubereitungen, Salben, Cremes, Gelen, Kügelchen, Implantaten, Pflaster verordnet werden, die gemäß den üblichen Verfahren zubereitet sind.
Der oder die Wirkstoffe können zu Arzneimittelträgern beigemischt werden, die üblicherweise in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, wie Talkum, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wässrigen oder nichtwässrigen Trägern, Fetten tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivaten, Glycolen, verschiedenen Benetzungsmitteln, Dispergiermitteln oder Emulgatoren, Konservierungsmitteln.
Die Verabreichungsform variiert in Abhängigkeit der zu behandelnden Erkrankung und des Verabreichungsweges: sie kann zum Beispiel von 1 mg bis 100 mg pro Tag bei einem Erwachsenem bei einer Verabreichung über den oralen Weg variieren.
Einige Produkte der Formel (I) sind neu und sind folglich ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Andere sind bekannt.
So ist Gegenstand der Erfindung die Anwendung als Arzneimittel einerseits der bekannten Produkte der allgemeinen Formel (I) und andererseits der neuen Produkte der allgemeinen Formel (I).
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die der Formel (I') entsprechen, wie sie zuvor beschrieben ist, sowie ihren Additionssalzen mit Säuren und Basen.
Gegenstand der Erfindung sind ganz besonders die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie sie zuvor definiert ist, die weiter oben angeführt sind.
Gegenstand der Erfindung sind noch besonders die neuen Verbindungen der Formel (I), wie sie zuvor definiert ist, die der allgemeinen Formel (I'') entsprechen, wie sie weiter oben definiert ist, sowie auch ihre Additionssalze mit Säuren und Basen.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur präparativen Darstellung der Produkte der Formel (I'), wie sie oben definiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Produkt der Formel (II):
worin R₁, R₂, R₃ und R₄ wie zuvor definiert sind und R_5A die Bedeutungen von R'₅, wie sie zuvor definiert sind, sowie die Bedeutungen Wasserstoff oder -CO₂H, verestert oder nicht verestert, besitzt und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Gruppe OSO₂CF₃ darstellt, in der Gegenwart eines Katalysators der Wirkung eines Produkts der Formel (III):
unterzieht, worin R₆ und R₇ so wie zuvor definiert sind, Y ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, eine Gruppe B(OH)₂ oder eine Gruppe Sn(R)₃ darstellt, worin R eine Alkylgruppe darstellt, die von 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, und P eine Schutzgruppe darstellt, um ein Produkt der Formel (IV):
zu erhalten, worin P, R₁, R₂, R₃, R₄, R_5A, R₆ und R₇ die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen, wobei das Produkt der Formel (IV) erwünscht ist oder man es falls erforderlich in einer geeigneten Reihenfolge einer oder gegebenenfalls mehreren der folgenden Reaktionen unterzieht, um das Produkt der Formel (I') zu erhalten:

– Entfernen der Schutzgruppe von dem Phenol,
– Debenzylierung mit anschließender Umlagerung, derart, um ein Produkt der Formel (I) mit R₈ = Benzyl zu erhalten,
– vollständige oder teilweise Reduktion der Gruppen NO₂, die R₁ oder R₂ darstellen können, zu NH₂,
– Substitution von NH₂, die R₁, R₂, R₃ oder R₄ darstellen können, durch Br oder durch I,
– Formylierungsreaktion, wenn R_5A ein Wasserstoffatom darstellt,
– Reduktion der veresterten Funktion -CO₂H, die R_5A darstellen kann,
– Verseifung,
– Reduktion der Gruppe -CHO, die R_5A darstellen kann, zu einer Gruppe -CH₂OH,

Die Bildung der Biphenyle der Formel (IV) durch die Kopplung der aromatischen Verbindung der Formel (II) mit der aromatischen Verbindung der Formel (III) erfolgt entweder in Gegenwart eines Katalysators, der in dem Fall aus Palladiumderivaten ausgewählt ist, wo:

(a) Y eine Gruppe B(OH)₂ oder eine Gruppe Sn(R)₃ darstellt und X eine Gruppe OSO₂CF₃, ein Brom- oder Iodatom darstellt und daher unter den in den folgenden Artikeln beschriebenen Bedingungen erfolgen kann, wenn Y eine Gruppe B(OH)₂ darstellt: – A. Huth, I. Beetz und I. Schumann Tetrahedron (1989) 45 6679: Bedingungen: Na₂CO₃ 2 M/Pd(PΦ₃)₄/Toluol/LiCl/EtOH/Δ – J.K. Stille et al. Ang. Chem. Int. Ed. (1986) 25 508 Bedingungen : Pd(PΦ₃)₄/LiCl/Dioxan/Δ – T. Oh-e, N. Migawa und A. Suzuki J. Org. Chem. (1993) 58 2201-2208: Bedingungen K₃PO₄/KBr/Pd(PΦ₃)₄/Dioxan/Δ – Suzuki et al., Synlett (1992) 208 Bedingungen : Pd(PΦ₃)₄/Ba(OH)₂/DMEaq; oder wenn Y eine Gruppe SnBu₃ darstellt, unter den in den folgenden Artikeln beschriebenen Bedingungen: – J. K. Stille et al., J. Am. Chem. Soc. (1987) 5478-5480 oder V. Farina, J. Org. Chem. (1993) 58 5434; oder in Gegenwart von Kupfer in dem Fall, wo:
(b) Y ein Iodatom darstellt und X ein Chloratom darstellt,
(c) Y ein Chloratom darstellt und X ein Iodatom darstellt, und daher unter den in den folgenden Artikeln beschriebenen Bedingungen erfolgen kann: – P. E. Fanta Chem. Rev. (1964) 38 139 oder Synthesis (1974) 9: Bedingungen Cu/DMF/120°C; oder in Gegenwart einer starken Base und ZnCl₂ und anschließend eines Katalysators, der aus Palladiumderivaten ausgewählt ist, in dem Fall wo:
(d) Y ein Bromatom darstellt und X ein Wasserstoffatom darstellt,
(e) Y ein Wasserstoffatom darstellt und X ein Bromatom darstellt, und daher unter den folgenden Bedingungen erfolgen kann: 1) nBuLi/THF/-78°C 2) ZnCl₂ 3) ArBr/Pd(PΦ₃)₄/Δ 4) HCl/MeOH.

Die Orthometallierungsreaktionen sind zum Beispiel in den folgenden Veröffentlichungen beschrieben:

T. KRESS Synthesis (1983) 803,
N. IWAO J. Org. Chem. (1990) 55 3623.

Außerdem ist die Austauschreaktion mit ZnCl₂ und anschließende Kopplungsreaktion von E. Negeshi in J. Org. Chem. (1977) 42 182 beschrieben worden.
Die Schutzgruppe P stellt vorzugsweise einen Alkylrest, der von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, eine Benzylgruppe, eine Gruppe R_CR_DR_ESi, worin R_C, R_D und R_E, identisch oder verschieden, unabhängig voneinander jeweils einen Alkylrest darstellen, der von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder eine Phenylgruppe dar. Es handelt sich ganz besonders um die Gruppen Si(Me)₂C(Me)₃ oder -Si(Ph)₂C(Me)₃.
Die Entschützungsreaktionen sind herkömmliche Verfahren zur Entfernung der Schutzgruppe, die dem Fachmann bekannt sind. Ein hinreichend ausführlicher Überblick findet sich in: Protective groups in organic synthesis T. W. Greene, John Wiley & sons (1981).
Zum Beispiel können die Entschützungsreaktionen, wenn P ein Methylrest ist, durch Wirkung von Tribromboran in Dichlormethan oder von Salzsäure in Pyridin erfolgen, wenn P eine Benzylgruppe ist, können die Entschützungsreaktionen durch Wirkung von Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle in Ethylacetat, durch die Wirkung von Trifluoressigsäure oder durch Wirkung von Trimethylsilyliodid erfolgen. Wenn P eine tert-Butyldiphenylsilyl-Gruppe ist, können die Entschützungsreaktionen durch Wirkung von Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) in einer Tetrahydrofuran-Lösung erfolgen.
Wenn die Debenzylierungsreaktion durch Wirkung von Trifluoressigsäure erfolgt, kann man eine Umlagerung und Bildung eines entschützten Derivats mit R₈ = Benzyl erhalten.
Die Reduktionsreaktion der NO₂-Gruppe, die R₁ oder R₂ darstellen kann, zu einer NH₂-Gruppe kann durch Wirkung von Zinndichlorid in Ethanol unter Rückfluss erfolgen und die Monoreduktionsreaktion erfolgt vorzugsweise durch Wirkung von Cyclohexen in Gegenwart von Palladiumdihydroxid in Ethanol oder Tetrahydrofuran unter Rückfluss.
Die Substitutionsreaktion von NH₂, das R₁ oder R₂ darstellen kann, durch Br erfolgt vorzugsweise durch Wirkung von Bromwasserstoffsäure in Gegenwart von Natriumnitrit und Kupferbromid in Wasser bei 0°C oder durch Wirkung von Tribrommethan in Gegenwart von Tertbutylnitrit.
Die Substitutionsreaktion von NH₂ durch Iod erfolgt vorzugsweise durch Wirkung von Kaliumiodid in Gegenwart von Natriumnitrit und Schwefelsäure oder durch Wirkung von Iod in Gegenwart von Tertbutylnitrit.
Die Formylierungsreaktion kann, wenn R_5A ein Wasserstoffatom ist, in Gegenwart von Dimethylformamid und einer starken Base, wie n-Butyllithium, und anschließender Hydrolyse mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, erfolgen.
Die Reduktionsreaktion der veresterten Funktion CO₂H, die R_5A darstellen kann, zum Erhalt des entsprechenden Alkohols erfolgt zum Beispiel durch Wirkung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran.
Die Reduktionsreaktion der Gruppe -COH, die R_5A darstellen kann, zu einer Gruppe -CH₂OH erfolgt zum Beispiel durch Wirkung von Natriumborhydrid in Methanol bei 0°C oder durch Wirkung von Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle in Ethylacetat.
Die Salzbildung kann unter üblichen Bedingungen erfolgen. Man führt sie zum Beispiel in Gegenwart von NaOH/EtOH durch. Man kann ebenfalls ein Natriumsalz, wie das Carbonat oder das Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat einsetzen.
Ebenso wird die Salzbildung mit einer Säure unter üblichen Bedingungen durchgeführt. Man führt sie zum Beispiel mit Salzsäure, zum Beispiel in einer Etherlösung, durch.
Ein besonderer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Darstellung der Produkte der Formel (I''), wie sie oben definiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (VII):
worin Alk' und P' unabhängig voneinander, jeweils einen Alkylrest darstellen, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und R'₁ und R'₂ wie zuvor definiert sind, und dann der Wirkung eines Reagenz für das Entfernen der Schutzgruppe und die Reduktion der Esterfunktion unterzieht, um das Produkt der Formel (I'') zu erhalten, und danach, falls erwünscht, der Wirkung einer Base oder einer Säure unterzieht, um die entsprechenden Salze zu erhalten.
Dieses Produkt der Formel (VII) entspricht den Produkten der Formel (IV), worin P einen Alkylrest darstellt, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, R₂, R₃, R₄, R₆, R₇ und R₈ Wasserstoffatome sind, R₁ einen gegebenenfalls substituierten Arylrest darstellt und R_5A eine veresterte Gruppe -CO₂H darstellt.
Ein Verfahren zur Bildung der Produkte der Formel (VII), wobei R'₁ eine Gruppe Ph-OH darstellt, P und Alk eine Methyl-Gruppe darstellen, ist in der folgenden Quelle beschrieben: J. Med. Chem. (1989) 32 1814-1820.
Dieses Verfahren kann daher mittels Analogie auf alle Produkte der Formel (V) erweitert werden, wobei R'₁ eine Arylgruppe darstellt, die 6 bis 14 Kohlenstoffatome enthält, die gegebenenfalls substituiert sind.
Daher unterzieht man die Verbindung der Formel (V):
worin R'₁ eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe darstellt und P' einen Alkylrest darstellt, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, der Wirkung einer Verbindung der Formel (VI):
worin Alk' einen Alkylrest darstellt, der von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und R'₂ wie zuvor definiert ist, um eine Verbindung der Formel (VII) zu erhalten.
Die Wirkung des Alkylcumarats der Formel (VI) auf die Verbindung der Formel (V), um die Verbindung der Formel (VII) zu erhalten, erfolgt vorzugsweise unter Stickstoffdruck bei einer Temperatur von 250°C in Toluol. Diese Reaktion ist in folgender Quelle beschrieben: J. Med. Chem. (1989) 32 1814-1820.
Die Produkte der Formel (V) sind bekannt oder dem Fachmann leicht zugänglich, indem er die allgemeinen Gesetze der Funktionalisierung aromatischer Verbindungen anwendet. Man kann als Beispiele einige Quellen nennen: WO9309079 (R'₁ = Ph und P' = Me), J. Organomet. Chem. 395(2), 277-9 (R'₁ = Ph-OCH₂CH₂NMe₂ und P' = Me).
Die Produkte der Formel (VI) mit R'₂ = H sind ebenfalls bekannt. Man kann die folgende Quelle nennen: J. Med. Chem. (1989) 32 1814-1820.
Die Produkte der Formel (VI) mit einem von H verschiedenen R'₂ sind bekannt oder dem Fachmann leicht zugänglich. Zum Beispiel werden die Produkte der Formel (VI) mit R'₂ = Cl durch Wirkung von N-Chlorsuccinimid auf das Produkt der Formel (VI) mit R'₂ = H gebildet.
Die Produkte der allgemeinen Formel (II) sind im Allgemeinen bekannt oder dem Fachmann leicht zugänglich, indem er die allgemeinen Gesetze der Funktionalisierung aromatischer Verbindungen anwendet.
Die Produkte der Formel (II) mit X = 0Tf (Trifluormethansulfonsäure) werden aus entsprechenden Alkoholen der allgemeinen Formel (II') erhalten:
durch Wirkung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Pyridin bei 0°C gemäß dem von Scott W.J., Stille J.K., J. Am. Chem. Soc. (1986) 108 3033 beschriebenen Verfahren.
Die Produkte der allgemeinen Formel (II') sind, was diese betrifft, im Allgemeinen bekannt oder dem Fachmann leicht zugänglich, indem er die allgemeinen Gesetze der Chemie der aromatischen Verbindungen anwendet. Man kann unter anderem die folgende Quelle nennen: RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS Vol III Aromatic compounds Ed. M.F. ANSELL Elsevier Scientific Publishing Company (1981).
Die Produkte der Formel (II) mit X = I (iodierte Produkte) können durch Orthometallierung aus nicht iodierten aromatischen Produkten erhalten werden, die der allgemeinen Formel (II'') entsprechen:
besonders durch Wirkung von N-Iodsuccinimid oder Iod in Gegenwart einer starken Base, wie n-Butyllithium, in Tetrahydrofuran bei -78°C.
Die Produkte der allgemeinen Formel (II'') sind, was diese betrifft, im Allgemeinen bekannt oder dem Fachmann leicht zugänglich, indem er die allgemeinen Gesetze der Chemie der aromatischen Verbindungen anwendet.
In dem Falle, wo R_5A eine Gruppe -CO₂H ist, wird man insbesondere bei der Darstellung der Produkte der allgemeinen Formel (II) aus Produkten der allgemeinen Formeln (II') und (II'') die angemessenen Schutzmöglichkeiten einplanen müssen, die dem Fachmann bekannt sind. Als Beispiel kann die Gruppe -CO₂H verestert werden, die Formyl- oder Acylgruppe kann als Acetal, wie Dioxolan, durch Wirkung von Glycol in Gegenwart von Paratouluolsulfonsäure geschützt werden, die Hydroxylgruppe kann als eine Tetrahydropyrranyloxy-(OTHP)-Gruppe durch Wirkung von Dihydropyrran geschützt werden.
Die Produkte der Formel (III) sind bekannt oder aus geschütztem Parabromphenol oder Parabromanisol mit den folgenden Verfahren zugänglich:
Die Produkte der Formel (III) mit Y, das die Gruppe B(OH)₂ darstellt, und P, das ein Methylrest darstellt, können zunächst durch Wirkung von Parabromanisol mit Mg-Spänen in wasserfreiem Diethylether unter Rückfluss und anschließend durch Wirkung von Triethylborat in wasserfreiem Diethylether bei -70°C, und einer anschließenden Hydrolyse mit einer starken Mineralsäure, wie Schwefelsäure, erhalten werden.
Die Produkte der Formel (III) mit Y, das die Gruppe B(OH)₂ darstellt, können ebenfalls durch Wirkung von Parabromphenol, das von einer Schutzgruppe P, wie Benzyl oder Tertbutyldiphenylsilyl, geschützt wird, mit Triethylborat in Gegenwart von n-Butyllithium in Tetrahydrofuran bei -78°C und einer anschließenden Hydrolyse mit einer starken Mineralsäure, wie Schwefelsäure, oder mit Wasser erhalten werden.
Die Produkte der Formel (III) mit Y, das die Gruppe SnBu₃ darstellt, können durch Wirkung von Parabromphenol, das von einer Schutzgruppe P, wie Tertbutyldiphenylsilyl, geschützt wird, mit Tributylzinnchlorid in Gegenwart von n-Butyllithium in Tetrahydrofuran bei -78°C erhalten werden.
Die Produkte der Formel (III) mit Y, das ein Iodatom darstellt, und P, das eine Benzyl- oder Tertbutyldiphenylsilyl-Gruppe darstellt, können durch Wirkung von Paraiodphenol mit einer wie weiter oben definierten Schutzgruppe erhalten werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.
Präparation 1: (4-Methoxyphenyl)-boronsäure
Man gibt tropfenweise 100 ml einer Lösung von 10 g p-Bromanisol in wasserfreiem Diethylether zu einer Suspension von 1,3 g Magnesiumspänen in 5 ml wasserfreiem Diethylether unter einem inerten Gas und belässt das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluss. Das Reaktionsmedium wird dann in eine auf -70°C gekühlte Lösung von 9,02 ml Triethylborat in 60 ml wasserfreiem Ether gegossen. Nach einer Stunde Rühren bei -70°C und anschließend eine Stunde Rühren bei Raumtemperatur gießt man die Lösung in ein Gemisch, bestehend aus 11 ml Schwefelsäure und 50 g Wasser und Eis, und rührt 1 Stunde. Man extrahiert die organische Phase mit 100 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, vereint die wässrigen Phasen, säuert mit 6 N Salzsäure an, extrahiert mit Ether, trocknet und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält 3,9 g erwartetes Produkt.

IR-Spektrum: (Nujol)
Komplexe Absorption Bereich OH/NH, 1609, 1573 und 1518 cm^-1
NMR (DMSO-d6, 300 MHz)

Präparation 2: [4-(Phenylmethoxy)phenyl]-boronsäure
Stufe A: 1-Brom-4-(phenylmethoxy)-benzol
Man gibt bei 0°C unter einem inerten Gas 15,26 g Natriumhydrid 50%ig in Öl zu einer Lösung von 50 g Parabromphenol in 320 ml wasserfreiem Dimethylformamid, rührt bei 0°C 30 Minuten und gibt anschließend 37,7 ml Benzylbromid hinzu. Man rührt 2 Stunden 30 Minuten und lässt dabei die Temperatur auf 20°C ansteigen und anschließend kühlt man das Reaktionsgemisch auf Eis, filtert den Niederschlag ab und trocknet. Man erhält 73,35 g erwartetes Produkt. Rf = 0,85 (Dünnschichtchromatographie; Träger: Silikagel, Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 7/3).

IR-Spektrum; (CHCl₃)
Fehlen von OH
Aromatische Banden 1592, 1580 und 1488 cm^-1

Stufe B: [4-(Phenylmethoxy)phenyl]-boronsäure
Man gibt unter einem inerten Gas und bei -78°C tropfenweise 143 ml Lösung von n-Butyllithium zu 47,08 g in Stufe A erhaltenem Produkt in 375 ml Tetrahydrofuran, rührt 1 Stunde und gibt anschließend 36,5 ml Triethylborat hinzu. Man rührt 14 Stunden, lässt dabei die Temperatur auf 20°C ansteigen, und hydrolysiert das Reaktionsmedium 1 Stunde bei 20°C mit Hilfe einer Eis/Wasser-Lösung, die 45 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen werden mit 2 N Natriumhydroxid gewaschen und die wässrige Phase wird auf pH = 1 mit Hilfe einer 1 N Salzsäure-Lösung angesäuert, um die Boronsäure zu fällen. Nach Filtration und Trocknung des Niederschlags erhält man 28,54 erwartetes Produkt.

Rf: 0,16 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3
IR-Spektrum: (Nujol)

allgemeine Absorptionsbanden

3650, 3615, 3510 und 3420 cm^-1

Bereich OH/NH

Aromatische Banden	1605, 1570 und 1510 cm^-1
B-O	1410, 1340 cm^-1

Präparation 3: [4-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]phenyl]-boronsäure
Stufe A: 1-Brom-4-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]benzol
Unter einer inerten Atmosphäre und bei Raumtemperatur gibt man zu 80,89 g Parabromphenol, 400 ml Dimethylformamid, 31,18 Imidazol und 125,89 g 1,1-Dimethylethyl-diphenyl-chlorsilan und rührt anschließend die erhaltene Lösung 2 Stunden. Man gießt sie in 2 Liter Wasser, beobachtet eine Niederschlagsbildung, löst den Feststoff mit Ethylacetat und extrahiert die wässrige Phase mit Ethylacetat, trocknet die vereinten organischen Phasen und dampft bei unter vermindertem Druck ab, bis ein Öl erhalten wird. Man gibt Pentan hinzu und beobachtet eine Kristallisation. Nach Filtration und Trocknung des Niederschlags erhält man 179,24 g erwartetes Produkt. Rf: 0,53 (Dünnschichtchromatographie; Träger: Silikagel, Eluent: Cyclohexan/AcOEt 95/5).

Schmelzpunkt: 56°C
NMR (CDCl₃, 300 MHz)

Stufe B: [4-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]phenyl]-boronsäure
Zu einer Lösung von 30 g Produkt der vorhergehenden Stufe in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise bei -78°C und unter inertem Gas 60 ml n-Butyllithium-Lösung und anschließend nach 30 Minuten Rühren bei -78°C 9,95 ml Trimethylborat. Nach 2,5 Stunden Rühren und einem Temperaturanstieg auf Raumtemperatur gibt man tropfenweise 20 ml Wasser hinzu und rührt 72 Stunden. Nach Abdampfen von Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck extrahiert man die wässrige Phase mit Ether, trocknet und konzentriert unter vermindertem Druck auf, bis man ein Öl (26,35 g) erhält, das man mittels Filtrationschromatographie auf Silikagel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 1/1 reinigt, um 7,73 g erwartetes Produkt in trimerer und monomerer Form zu erhalten.

IR (CHCl₃)

O-Si	915 und 1255 cm^-1
B-O	1350 und 1370 cm^-1
Aromatische Banden	1515, 1570 und 1602 cm^-1

NMR (CDCl₃)

1,11	tBu
6,81 und 7,88	Ph-O
7,3 bis 7,5 (6H) und 7,72 (4H)	PhSi

Präparation 4: [4-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]phenyl]-tributylzinn
Man gibt tropfenweise bei -50°C und unter inertem Gas 123,89 ml Lösung von sec-Butyllithium (1,13 M) zu einer Lösung von 50 g Produkt der Stufe A der Präparation 3 in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt anschließend 1 Stunde bei -60°C, gibt 36,29 ml Tributylzinnchlorid hinzu. Nach 30 Minuten Rühren und ansteigen lassen der Temperatur auf Raumtemperatur, gießt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser, extrahiert die wässrige Phase mit Ethylacetat, trocknet und dampft unter vermindertem Druck bis zur Trockene ab. Man erhält 38,5 g Produkt, das in Form eines Öls erhalten wird. (T_eb: 230°C unter 10^-2 bar)

Rf: 0,36 Cyclohexan
IR (CHCl₃)
Aromatische Banden 1569, 1583, 1510 und 1493 cm^-1

Präparation 5: 1-Iod-4-[[(dimethyl-(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-benzol
Man gibt bei Raumtemperatur und unter einer inerten Atmosphäre 387 mg Imidazol und 411 mg Tertbutyldimethylsilylchlorid zu 500 mg para-Iodphenol in 4 ml Dimethylformamid und man hält das Gemisch unter Rühren 15 Stunden bei Raumtemperatur und dann 1 Stunde bei 40°C. Man gießt das Reaktionsmedium in Wasser, extrahiert die wässrige Phase mit Dichlormethan. Die organische Phase wird anschließend getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so 636 mg erwartetes Produkt.

Rf = 0,82 (Cyclohexan/Ethylacetat 9/1).
NMR (CDCl₃) 200 MHz

Präparation 6: 1-Iod-4-(Phenylmethoxy)-benzol
Man gibt bei 0°C und unter einer inerten Atmosphäre 2,4 g Natriumhydrid 50%ig in Öl zu 10 g para-Iodphenol in 150 ml Dimethylformamid, rührt das Gemisch 30 Minuten und gibt 5,9 ml Benzylbromid hinzu. Nach 30 Minuten Rühren und ansteigen lassen der Temperatur auf Raumtemperatur gießt man das Reaktionsmedium auf Eis und beobachtet ein Ausfällen des Produkts. Nach Trocknung erhält man 14,7 g erwartetes Produkt.

Rf = 0,67 (Cyclohexan/Ethylacetat 9/1).
NMR (CDCl₃) 200 MHz

Präparation 7: 3,5-Dibrom-4-[[(trifluormethyl)sulfonyl]-oxy]-benzaldehyd
Man gibt bei 0°C und unter inertem Gas 14,73 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid zu 19,0 g 3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzaldehyd in 100 ml Pyridin. Man rührt eine Stunde und lässt dabei die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen, gießt das Gemisch in Wasser und extrahiert die wässrige Phase dreimal mit Dichlormethan. Die organischen Phasen werden getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Man erhält 23,83 g Rohprodukt, das man mit Filtrationschromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Cyclohexan/Ethylacetat 1/1 als Eluent reinigt. Man erhält so 23,83 erwartetes Produkt. Rf: 0,71 (Cyclohexan/Ethylacetat 1/1).
Man führt in äquivalenter Weise die Präparation der folgenden Trifluormethansulfonsäuren der allgemeinen Formel II durch:
Beispiel 1: 2,6-Dibrom-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-carboxaldehyd
Stufe A: Kopplung
2,6-Dibrom-4'-methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-carboxaldehyd
Zu 1,32 g Trifluormethansulfonsäure, die wie in Präparation 7 erhalten wurde, gibt man unter inertem Gas 50 ml Toluol, 20 ml Ethanol, 6,6 ml 2 M Natriumcarbonat, 534 mg (4-Methoxyphenyl)-boronsäure, die wie in Präparation 1 erhalten wurde, 245 mg LiCl, 112 mg Tetrakis (Triphenylphosphin)-Palladium (0) und rührt unter Rückfluss 1,5 Stunden. Nach Verdünnen mit Ethylacetat wird die organische Phase mit 2 N NaOH und anschließend mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Man reinigt mit Silikagelchromatographie und Elution mit einem Gemisch aus Cyclohexan-Ethylacetat (98-2) und erhält 89 mg erwartetes Produkt.

Rf = 0,68 (Cyclohexan/Ethylacetat (7/3)).
NMR (CDCl₃, 300 MHz)

Stufe B: Entfernung der Schutzgruppe
2,6-Dibrom-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-carboxaldehyd
Zu 1,2 g Produkt, das in der vorhergehenden Stufe dargestellt wurde, gibt man unter inertem Gas 15 ml Dichlormethan und anschließend bei -45°C 0,75 ml BBr₃ und rührt 1 Stunde bei -45°C, anschließend 15 Stunden und lässt dabei die Temperatur von -45°C auf -22°C ansteigen. Nach Hydrolyse durch Zugabe einer gesättigten Natriumacetat-Lösung und Extraktion mit Dichlormethan und Ethylacetat wird die organische Phase getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Reaktionsrohprodukt wird einer Silikagelchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Cyclohexan-Ethylacetat (98-2) eluiert. 471 mg erwartetes Produkt werden so erhalten.

Rf = 0,28 Cyclohexan/Ethylacetat (8/2)
IR Nujol
Absorption OH/NH ~ 3450 cm^-1
C=O 1684 cm^-1
Aromatische Banden 1611, 1589, 1534, 1518 cm^-1
NMR (CDCl₃, 300 MHz)
4,97 (s, OH); 6,95 und 7,2 (AA'BB', Ph-O); 8,12 (s) H3, H5; 9,94 (s, CHO)

Beispiel 2: 2,6-Dibrom-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Man kühlt 140 mg Produkt, das in Beispiel 1 dargestellt wurde, auf 0°C in 3 ml Methanol, gibt 15 mg Natriumborhydrid hinzu und rührt 1 Stunde bei 0°C. Das Methanol wird unter vermindertem Druck verdampft und man gibt zum Rückstand Wasser hinzu. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird dann auf Silikagel chromatographiert und mit einem Gemisch aus Cyclohexan-Ethylacetat (9/1) eluiert. Man erhält 47 mg erwartetes Produkt.

Rf = 0,67 Cyclohexan/Ethylacetat (4/6)
IR Nujol
Fehlen von C=O
allgemeine Absorption OH/NH
Aromatische Banden 1612, 1594, 1518 cm^-1
NMR (CDCl₃, 300 MHz)
1,83 (t, OH); 4,71 (d, CH₂); 4,95 (s, OH); 6,92-7,08 (AA'BB', Ph-O); 7,64 (s, H3, H5).

Beispiel 3: 2-Chlor-4'-hydroxy-6-methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Stufe A: Kopplung
2-Chlor-6-methoxy-4'-phenylmethoxy-(1,1'-biphenyl)-4-carboxaldehyd
Zu einer Lösung von 3 g Trifluormethansulfonsäure, die wie in Präparation 11 erhalten wurde, in 20 ml Dioxan unter einer inerten Atmosphäre gibt man 1,4 g Kaliumbromid, 3,7 g K₃PO₄ Monohydrat, 2,68 g dann 0,55 g Boronsäure, die wie in Präparation 2 erhalten wurde, 0,62 g Tetrakis (Triphenylphosphin)-Palladium (0) und rührt 12 Stunden bei 110°C. Nach Filtration und anschließendem Verdampfen unter vermindertem Druck wird das Gemisch auf Silikagel chromatographiert und mit einem Gemisch aus Cyclohexan-Ethylacetat 9/1 anschließend 8/2 eluiert. Man erhält 762 mg erwartetes reines Produkt.

Rf = 0,4 Cyclohexan/Ethylacetat 8/2
NMR (CDCl₃ 250 MHz)

Stufe B: Entfernung der Schutzgruppe und Reduktion
2-Chlor-4'-hydroxy-6-methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Man mischt bei Raumtemperatur 200 mg Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, in 5 ml Ethanol mit 60 mg 9,5% Palladium auf Kohle. Das Reaktionsmedium wird unter eine Wasserstoff-Atmosphäre verbracht und 3 Stunden bei 20°C gerührt. Nach Filtration wird das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck eingedampft und man erhält 265 mg braunes Öl. Das Gemisch wird mittels Chromatographie und Eluieren mit einem Gemisch aus Cyclohexan-Ethylacetat 8/2, dann 7/3 und schließlich 1/1 gereinigt. Man erhält 62 mg erwartetes Produkt sowie 37 mg reduziertes Produkt (R₅ = Methyl).

Rf = 0,1 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3
NMR (CDCl₃) 250 MHz

Beispiel 4: 2-Chlor-4'-hydroxy-6-(1-methylethyl)-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Man verfährt in äquivalenter Weise wie in Beispiel 3 Stufe A und B (Kopplung + Entfernung der Schutzgruppe) sowie wie in Beispiel 2 (Reduktion) und erhält aus 210,9 mg Trifluormethansulfonsäure, die wie in Präparation 13 erhalten wurde, 36 mg erwartetes Produkt.

Rf = 0,32 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3
NMR (CDCl₃) 300 MHz

Beispiel 5: 2-Chlor-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Stufe A: Kopplung
2-Chlor-4'-phenylmethoxy-(1,1'-biphenyl)-4-carboxylsäuremethylester
Man verfährt in äquivalenter Weise wie in Beispiel 3 Stufe A und erhält aus 1,58 g Trifluormethansulfonsäure, die wie in Präparation 14 erhalten wurde, 36 mg erwartetes Produkt.

Rf = 0,42 Cyclohexan/Ethylacetat 90/10
NMR (CDCl₃) 300 MHz

Stufe B: Reduktion des Esters
2-Chlor-4'-phenylmethoxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Man mischt 2 Stunden unter einer inerten Atmosphäre und bei 0°C 204,4 mg Ester in 10 ml Tetrahydrofuran und 44 mg Lithium- und Aluminiumhydrid und anschließend gießt man die Mischung in eine gesättigte Natriumbicarbonat-Lösung. Nach Extraktion mit Ethylacetat, Trocknung und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man 174 erwartetes Produkt.

Rf = 0,17 Cyclohexan/Ethylacetat 8/2.

Stufe C: Entfernung der Schutzgruppe
2-Chlor-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Man verfährt in äquivalenter Weise wie in Beispiel 3 Stufe B und erhält aus 174 mg Benzylderivat des vorhergehenden Schritts 55 mg erwartetes Produkt und 37% des reduzierten Analogons (R₅ = CH₃, Rf = 0,53 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3).

Rf = 0,18 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3
NMR DMSO 250 MHz

Beispiel 7: 2-Chlor-4'-hydroxy-6-(trifluormethyl)-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Man verfährt in äquivalenter Weise wie in Beispiel 3 und erhält aus 285 mg Trifluormethansulfonsäure, die wie in Präparation 16 erhalten wurde, 10,6 mg erwartetes Produkt.

Rf = 0,23 Cyclohexan/Ethylacetat: 7/3
NMR (DMSO 250 MHz)

Beispiel 8: 2-Chlor-4-(4-hydroxyphenyl)-1-naphtalen-methanol
Stufe A: Kopplung
2-Chlor-4-(4-phenylmethoxyphenyl)-1-naphtalen-carboxaldehyd
Man verfährt in äquivalenter Weise wie in Beispiel 3 Stufe A und erhält aus 1,7 g Trifluormethansulfonsäure, die wie in Präparation 15 erhalten wurde, 1,1 g gereinigtes erwartetes Produkt.

Rf = 0,50 Cyclohexan/Ethylacetat: 8/2
Infrarotspektrum (IR) Lösemittel: CHCl₃
1693 cm^-1 Carbonyl-Bande
1609, 1576, 1563, 1516, 1506 cm^-1 aromatische Banden

Stufe B: Entfernung der Schutzgruppe
3-Chlor-4-(4-hydroxyphenyl)-1-naphtalen-carboxaldehyd (Produkt a) und 3-Chlor-4-[4-hydroxy-3-(phenylmethyl)phenyl]-1-naphtalen-carboxaldehyd (Produkt b).
Man mischt 10 Minuten und unter einer inerten Atmosphäre 150 mg Chlorderivat der vorhergehenden Stufe und 3 ml Trifluoressigsäure. Nach Extraktion mit Ethylacetat, Trocknung und Eindampfen unter vermindertem Druck reinigt man das Rohprodukt mittels Chromatographie und Elution mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Dichlormethan/Ether 70/20/10. Man erhält 40 mg erwartetes Produkt (a), das man unverändert im folgenden Schritt verwendet, sowie 60 mg analoges Produkt (b), das ohne Schutzgruppe ist und eine Umlagerung in Position 3 des Phenyls erfahren hat (Rf = 0,45 Cyclohexan/Ethylacetat 70/30).

Rf = 0,17 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3

Stufe C: Reduktion
2-Chlor-4-(4-hydroxyphenyl)-1-naphtalen-methanol
Man verfährt in äquivalenter Weise wie in Beispiel 2 und erhält aus Produkt (a), das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, 25 mg reines erwartetes Produkt.

Rf = 0,15 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3 Mikroanalyse

Beispiel 9: 4-[4-Hydroxy-3-(phenylmethyl)phenyl]-3-chlor-1-naphtalen-methanol
Man verfährt in äquivalenter Weise wie in Beispiel 3 und erhält aus 60 mg Produkt (b), das wie in Beispiel 8 Stufe B erhalten wurde, 40 mg erwartetes Produkt.

Rf = 0,15 Cyclohexan/Ethylacetat 70/30
NMR (CDCl₃)
6,94 (dl) 1H; 7,10 (m) 2H; 7,15 bis 7,47 5H; 7,42 1H; 7,53 2H; 7,69 (s) 1H; 8,09 (d) 1H: aromatisch

Beispiel 14: 2,6-Dichlor-alpha-ethynyl-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Stufe A: Kopplung
2,6-Dichlor-4'-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-(1,1'-biphenyl)-4-carboxaldehyd.
Man verfährt in äquivalenter Weise wie in Beispiel 3 und geht von 20,2 g Trifluormethansulfonsäure, die wie in Präparation 12 erhalten wurde, in 125 ml Dioxan und 22,4 g Boronsäure aus, die wie in Präparation 3 erhalten wurde. Nach Reinigung mittels Chromatographie und Elution mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Methylenchlorid 92/8, dann 90/10, abschließend 80/20 erhält man 12,5 g Gemisch, das aus 62% dichloriertem und 38% monochloriertem Produkt besteht.

Rf = 0,66 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3

Stufe B: Addition von Magnesium
2,6-Dichlor-alpha-ethynyl-4'-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Zu einer Lösung von 700 mg silyliertem Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, in 15 ml THF unter einem inerten Gas fügt man bei 0-5°C 1,5 ml Ethynylmagnesiumbromid in THF hinzu und rührt 2,5 Stunden bei dieser Temperatur. Nach Neutralisation mit gesättigtem Ammoniumchlorid extrahiert man mit Ethylacetat, trocknet und dampft unter vermindertem Druck ein, bis man 720 mg erwartetes Rohprodukt erhält.
Stufe C: Entfernung der Schutzgruppe des silylierten Produkts 2,6-Dichlor-alpha-ethynyl-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Man verfährt in äquivalenter Weise wie in Beispiel 11 Stufe B und erhält 90 mg gereinigtes Produkt.

Rf = 0,36 Cyclohexan/Ethylacetat: 1/1
NMR (CDCl₃ 250 MHz)

Beispiel 15: 2,6-Dichlor-alpha-phenyl-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Man verfährt in äquivalenter Weise wie in Beispiel 14 Stufen B und C und durch Wirkung von Phenylmagnesiumbromid auf 700 mg silyliertes Produkt von Beispiel 14 Stufe A erhält man 203 mg erwartetes Produkt.

Rf = 0,5 Cyclohexan/Ethylacetat: 1/1
NMR (CDCl₃ 250 MHz)

Beispiel 16: 2,6-Dichlor-alpha-ethyl-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Man verfährt in äquivalenter Weise wie in Beispiel 14 Stufen B und C und durch Wirkung von Phenylmagnesiumbromid auf 1,2 g silyliertes Produkt von Beispiel 14 Stufe A erhält man 21 mg erwartetes Produkt.

Rf = 0,47 Cyclohexan/Ethylacetat: 1/1
NMR (CDCl₃ 250 MHz)

Beispiel 18: 2-Brom-4'-hydroxy-6-nitro-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Stufe A: Kopplung
2,6-Dinitro-4'-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-(1,1'-biphenyl)-4-carboxylsäuremethylester
Man mischt unter einer inerten Atmosphäre 1,53 g 4-Chlor-3,5-dinitrobenzoesäuremethylester, der wie in Beispiel 30 Stufe A erhalten wurde, in 15 ml Tetrahydrofuran mit 1,96 g Produkt der Präparation 5 und 2,8 g Kupfer und anschließend rührt man 24 Stunden bei 120°C. Nach Filtration dampft man unter vermindertem Druck ein und reinigt das Rohprodukt mittels Chromatographie und Elution mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Ethylacetat 9/1 und anschließend 1/1. Man erhält so 1,2 g erwartetes Produkt.

(Rf = 0,45 Cyclohexan/Ethylacetat: 7/3)
IR (CHCl₃)
C=O 1735 cm^-1
Aromatische Bande + NO₂: 1620, 1607, 1575, 1545, 1517 cm^-1

Stufe B: Reduktion der Nitrogruppe
2,6-Amino-4'-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-(1,1'-biphenyl)-6-nitro-4-carboxylsäuremethylester
Man rührt 16 Stunden unter einer inerten Atmosphäre und unter Rückfluss die Mischung, bestehend aus 1,15 g Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, 4,9 ml Cyclohexen und 345 mg Pd(OH)₂. Nach Filtration und anschließendem Eindampfen unter vermindertem Druck wird das Rohprodukt mittels Chromatographie und Elution mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Ethylacetat 9/1 gereinigt. Man erhält 670 mg Öl, das in einem Gemisch aus Ethylether/Hexan kristallisiert. Man erhält so 522 mg erwartetes Produkt.

Rf = 0,2 Cyclohexan/Ethylacetat: 85/15
IR (CHCl₃)

=C-NH₂	3500 cm^-1
C=O	1726 cm^-1
Aromatische Bande	1621 cm^-1
Erste NO₂ Bande	1610 cm^-1
NH₂	1635, 1516 cm^-1

Stufe C: Substitution von NH₂ durch Br
2-Brom-4'-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-(1,1'-biphenyl)-6-nitro-4-carboxylsäuremethylester
Man gibt unter einer inerten Atmosphäre 0,062 ml Tertbutylnitrit zu einem auf -5°C gekühlten Gemisch, bestehend aus dem Produkt der vorhergehenden Stufe in 1,3 ml Tribrommethyl. Nach 15 Minuten Rühren bei 100°C dampft man unter vermindertem Druck ein und das Reaktionsrohprodukt wird mittels Chromatographie und Elution mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Ethylacetat 95/05 gereinigt. Man erhält so 81 mg erwartetes reines Produkt.

Rf = 0,33 Cyclohexan/Ethylacetat: 9/1
IR (CHCl₃)
Fehlen von =C-NH₂

C=O	1730, 1436 cm^-1
Aromatische Banden	1608, 1572 cm^-1
Erste NO₂ Bande	1537, 1516 cm^-1

Stufe D: Entfernung der Schutzgruppe
2-Brom-4'-hydroxy-6-nitro-(1,1'-biphenyl)-4-carboxylsäuremethylester
Man verfährt in äquivalenter Weise wie in Beispiel 11 Stufe B und geht von dem Produkt aus, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde. Man erhält 279 mg entsilyliertes Produkt, das man unverändert im folgenden Schritt verwendet.

Rf = 0,38 Cyclohexan/Ethylacetat: 9/1

Stufe E: Reduktion
2-Brom-4'-hydroxy-6-nitro-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Man verfährt in äquivalenter Weise wie in Beispiel 5 Stufe B und erhält aus 110 mg Produkt, das in der vorhergehenden Stufe präpariert wurde, 85 mg erwartetes Produkt, das man in Ethylether umkristallisiert.

Rf = 0,18 Cyclohexan/Ethylacetat: 7/3 Mikroanalyse

Beispiel 19: 2-Amino-6-brom-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Stufe A: Reduktion von NO₂ und Entfernung der Schutzgruppe
2-Amino-6-brom-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-carboxylsäuremethylester
Man verfährt in äquivalenter Weise wie in Beispiel 18 Stufe B und aus 10 g Produkt, das in Stufe C desselben Beispiels erhalten wurde, erhält man 7,97 g erwartetes Produkt (reduziert und entschützt) und 577 mg geschütztes Analogon (Rf = 0,56 Cyclohexan/Ethylacetat: 7/3).

Rf = 0,17 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3

Stufe B: Reduktion des Esters
2-Amino-6-brom-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Man verfährt in äquivalenter Weise wie in Beispiel 5 Stufe B und aus 550 mg Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, erhält man 250 mg erwartetes Produkt.

Rf = 0,18 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3 Mikroanalyse
IR (Nujol)
Fehlen von C=O
Absorption OH/NH
Aromatischer Bereich, NH₂: 1606, 1586, 1550, 1540, 1516, 1496 cm^-1

Beispiel 20: 2-Brom-4'-hydroxy-6-methylthio-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Stufe A: Substitution von NH₂ durch SMe
2-Brom-4'-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-6-methylthio-(1,1'-biphenyl)-4-carboxylsäuremethylester
Man rührt 16 Stunden unter einer inerten Atmosphäre bei Raumtemperatur das Gemisch, bestehend aus 400 mg Produkt, das wie in Beispiel 19 Stufe A präpariert wurde (reduziertes und geschütztes Produkt), in 1 ml Chloroform, 0,17 ml (CH₃S)₂ und 0,16 ml Tertbutylnitrit. Nach Hydrolyse des Reaktionsmediums, Extraktion und Konzentration unter vermindertem Druck wird das Rohprodukt mittels Chromatographie und Elution mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Ethylacetat 998/2 gereinigt. Man erhält so 245 mg erwartetes Produkt.

Rf = 0,47 Cyclohexan/Ethylacetat 1/1
NMR (CDCl₃ 200 MHz)

Stufe B: Reduktion und Entfernung der Schutzgruppe
2-Brom-4'-hydroxy-6-methylthio-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Man verfährt in äquivalenter Weise wie in Beispiel 18 Stufen D und E und aus 200 mg Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, erhält man 10,9 mg erwartetes Produkt.

Rf = 0,2 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3
NMR (DMSO, 250 MHz)

Beispiel 21: 2-Brom-4'-hydroxy-6-(1H-pyrrol-1-yl)-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Stufe A: Bildung des Pyrrols aus dem Amin
2-Brom-4'-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-6-(1H-pyrrol-1-yl)-(1,1'-biphenyl)-4-carboxylsäuremethylester
Man mischt unter einer inerten Atmosphäre 700 mg Produkt, das wie in Beispiel 19 präpariert wurde (reduziertes und geschütztes Produkt), in 17 ml Essigsäure und 23 ml 2,6 Dimethoxytetrahydrofuran und hält es 16 Stunden unter Rückfluss. Nach Hydrolyse des Reaktionsmediums, Extraktion und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man 813 mg erwartetes Rohprodukt, das man unverändert im folgenden Schritt verwendet.

Rf = 0,8 Cyclohexan/Ethylacetat
NMR (CDCl₃, 200 MHz)

Stufe B: Reduktion und Entfernung der Schutzgruppe
2-Brom-4'-hydroxy-6-(1H-pyrrol-1-yl)-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Man verfährt in äquivalenter Weise wie in Beispiel 18 Stufen D und E und aus 750 mg Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, erhält man 212 mg erwartetes reines Produkt.

Rf = 0,29 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3
NMR (DMSO, 250 MHz)

Beispiel 22: 2,6-Dimethoxy-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Stufe A: Kopplung
2,6-Dimethoxy-4'-benzyloxy-(1,1'-biphenyl)-4-carboxaldehyd
Zu 5,07 g 4-Brom-3,5-dmethoxy-benzaldehyd (Finorga) in 50 ml Dioxan gibt man unter inertem Gas 19 g Boronsäure, die wie in Präparation 2 erhalten wurde, 7,15 Trikaliumphosphat 1-Hydrat und 1,2 g Tetrakis (Triphenylphosphin)-Palladium (0). Man hält das Gemisch 15 Stunden unter Rückfluss, gießt das Reaktionsgemisch in Eiswasser und extrahiert die wässrige Phase mit Ether und anschließend Ethylacetat. Die organischen Phasen werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das so wiedergewonnene Rohprodukt wird auf Silikagel chromatographiert und mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Pentan 70/30 eluiert. Man erhält so 2,84 g erwartetes Produkt.

Rf = 0,5 Dichlormethan
IR CHCl₃

C=O	1692 cm^-1
Aromatische Banden	1610, 1582, 1572, 1520, 1499 cm^-1

Stufe B: Debenzylierung und Reduktion
2,6-Dimethoxy-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Man mischt bei Raumtemperatur 502,3 mg Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, in 13 ml Ethylacetat mit 161 mg 9,5% Palladium auf Kohle. Man bringt das Reaktionsmedium unter eine Wasserstoff-Atmosphäre und rührt 3 Stunden. Nach Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der rohe Rückstand wird auf Silikagel chromatographiert und zuerst mit Dichlormethan und anschließend mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Methanol 95/5 eluiert. Man erhält so 134 mg erwartetes Produkt sowie 110 mg Produkt von Beispiel 23 (R₅ = Me).

Rf = 0,41 Dichlormethan/Methanol 9/1
Sp. = 184°C
I.R. Nujol
Fehlen von C=O

Bereich OH/NH	max 3500 cm^-1
	max 3260 cm^-1
Aromatische Banden	1610, 1593, 1579, 1523, 1492 cm^-1

Beispiel 24: 2,6-Dichlor-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Stufe A: Schutz
2-(3,5-Dichlorphenyl)-1,3-dioxolan
Man mischt 4,66 g 3,5-Dichlorbenzaldehyd mit 0,23 g Paratoluolsulfonsäure, 3 ml Ethylenglycol und 40 ml Toluol. Man erhitzt unter Rückfluss 2 Stunden, gießt das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Natriumbicarbonat-Lösung und dekantiert die wässrige Phase ab. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man isoliert 5,756 g erwartetes Produkt in Form eines Öls.

Rf = 0,45 Cyclohexan/Ethylacetat 9/1
I.R. CHCl₃
Fehlen von C=O

Aromatische Banden

1592, 1575 cm^-1

Ketal

Stufe B: Orthometallierung und Iodierung
2-(3,5-Dichlor-4-iodphenyl)-1,3-dioxolan
Man kühlt auf -78°C unter einer inerten Atmosphäre eine Lösung von 5,631 g Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, in 45 ml Tetrahydrofuran, gibt in einer Stunde tropfenweise 21,4 ml n-Butyllithium-Lösung hinzu, rührt 30 Minuten bei -78°C und gibt anschließend in 1 Stunde tropfenweise 6,94 g Lösung von N-Iodsuccinimid in 40 ml Tetrahydrofuran hinzu. Man rührt 1 Stunde bei -78°C, gießt das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man isoliert 10,11 g erwartetes Produkt in Form eines Öls.

Rf = 0,22 Cyclohexan/Ethylacetat 95/5.

Stufe C: Kopplung
2-[2,6-Dichlor-4'-phenylmethoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-1,3-dioxolan
Man mischt 10,11 g Produkt, das in der vorhegehenden Stufe erhalten wurde, mit 60 ml Toluol, 10,69 g Boronsäure (Präparation 2), 29,3 ml (2 M) Natriumcarbonat-Lösung, 15 ml Ethanol und 1,69 Tetrakis (Triphenylphosphin)-Palladium (0). Man rührt unter Rückfluss von Toluol unter einer inerten Atmosphäre 15 Stunden und gießt das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Natriumbicarbonat-Lösung und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird mit einer gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung und anschließend mit einer Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man isoliert 14,43 g erwartetes Produkt in Form eines Öls.

Rf = 0,2 Cyclohexan/Ethylacetat 90/10.
IR CHCl₃

Aromatische Banden

1611, 1580, 1555, 1520, 1498 cm^-1

Stufe D: Entfernung der Schutzgruppe (Hydrolyse des Ketals)
2,6-Dichlor-4'-phenylmethoxy-(1,1'-biphenyl)-4-carboxaldehyd
Man mischt 14,31 g Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, mit 70 ml Tetrahydrofuran und 36 ml 1 N Salzsäure. Man hält das Reaktionsgemisch 15 Stunden unter Rückfluss und behandelt das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung und extrahiert die wässrige Phase mit Dichlormethan. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. 13,24 g Rohprodukt in Form eines Öls werden einer Silikagelchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Ethylacetat 99,5/0,5 eluiert. Man erhält so 2,352 g erwartetes Produkt.

Rf = 0,4 Cyclohexan/Ethylacetat 90/10
I.R. CHCl₃

Aromatische Banden

1609, 1590, 1577, 1548, 1516 cm^-1

C=O 1707 cm^-1

Stufe E: Debenzylierung
2,6-Dichlor-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Man mischt bei Raumtemperatur 101,4 mg Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, in 5 ml Ethylacetat mit 31 mg 9,5% Palladium auf Kohle. Das Reaktionsmedium wird unter eine Wasserstoff-Atmosphäre verbracht und 4 Stunden bei 20°C gerührt. Nach Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und anschließend mittels Silikagelchromatographie und Elution mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Ethylacetat 9/1 gereinigt. Man erhält so 61 mg erwartetes Produkt.

Rf = 0,21 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3
Sp. = 161°C
I.R. CHCl₃
-OH 3599 cm^-1

Aromatische Banden

1613, 1603, 1593, 1546, 1520, 1501 cm^-1

Beispiel 26: 4'-Hydroxy-2,3,5,6-tetrachlor-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Stufe A: Kopplung
4'-Phenylmethoxy-2,3,5,6-tetrachlor-(1,1'-biphenyl)
Man mischt 1 g 3-Iod-1,2,4,5-tetrachlorbenzol, 790 mg Boronsäure, die gemäß Präparation 2 erhalten wurde, 80 mg Palladium Tetrakis und 1 g Kaliumphosphat in 100 ml Dioxan. Man hält das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluss, gibt erneut 80 mg Palladium Tetrakis hinzu und hält das Reaktionsgemisch 24 Stunden unter Rückfluss. Das Gemisch wird direkt einer Silikagelchromatographioe unterzogen und mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Ethylacetat 9/1 eluiert. Man erhält so 689 mg Rohprodukt, das man in einem Gemisch aus Ether/Pentan umkristallisiert. Man erhält das erwartete Produkt mit einer Ausbeute von 60%.

Rf = 0,6 Cyclohexan/Ethylacetat 95/5.
I.R. CHCl₃

Aromatische Banden

1601, 1590, 1500 cm^-1

Stufe B: Formylierung
4'-Phenylmethoxy-2,3,5,6-tetrachlor-(1,1'-biphenyl)-4-carboxaldehyd
Man kühlt auf -78°C 350 mg Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, in 5 ml Tetrahydrofuran, gibt tropfenweise 0,69 ml 1,45 M n-Butyllithium-Lösung in Hexan hinzu und anschließend nach 2 Stunden Rühren bei -78°C 90 μl Dimethylformamid in 0,4 ml Tetrahydrofuran. Man rührt 16 Stunden bei -65°C, gießt das Reaktionsgemisch in 13,6 g Eis und 2,7 ml konzentrierte Salzsäure und extrahiert die wässrige Phase mit Ethylacetat. Nach Trocknung und Aufkonzentrierung erhält man 320 mg Gemisch, bestehend aus dem erwarteten Produkt und Ausgangsprodukt, das man direkt im nachfolgenden Schritt verwendet.

Rf = 0,47 Cyclohexan/Ethylacetat 95/5.
NMR (CDCl₃) 200 MHz

Stufe C: Reduktion
4'-Phenylmethoxy-2,3,5,6-tetrachlor-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Man mischt 320 mg Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, mit 16 ml Methanol, 34 mg Natriumborhydrid und 0,5 ml Dichlormethan und rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur. Man gießt dann das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung, extrahiert die wässrige Phase mit Ethylacetat, trocknet und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird einer Silikagelchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Cyclohexan 10/90 eluiert. Man erhält so 130 mg erwartetes Produkt.

Rf = 0,56 Cyclohexan/Ethylacetat 95/5.

Stufe D: Entfernung der Schutzgruppe
4'-Hydroxy-2,3,5,6-tetrachlor-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Man mischt bei Raumtemperatur 130 mg Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, in 5,5 ml Ethylacetat mit 34 mg 9,5% Palladium auf Kohle. Man verbringt das Reaktionsmedium unter eine Wasserstoff-Atmosphäre und rührt 6 Stunden bei 20°C. Nach Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und anschließend mittels Silikagelchromatographie und Elution mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Ethylacetat 9/1 gereinigt. Man erhält so 116 mg Rohprodukt, das man in Dichlormethan umkristallisiert. Man erhält 47 mg erwartetes Produkt.

Rf = 0,14 Cyclohexan/Ethylacetat 8/2
NMR (CD₃COCD₃) 250 MHz

Beispiel 27: 2,6-Difluor-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Stufe A: Schützen
1,3-Difluor-5-[(tetrahydropyranyloxy)methyl]-benzol
Man mischt unter einer inerten Atmosphäre 1,286 g 3,5-Difluorphenylmethanol mit 1,3 ml 3,4-Dihydropyran, 155 mg Paratoluolsulfonsäure und 20 ml Dioxan und rührt bei 20°C 2,5 Stunden. Man gießt das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Natriumbicarbonat-Lösung, dampft das Dioxan unter vermindertem Druck ab und extrahiert die wässrige Phase mit Ethylacetat. Die organische Phase wird getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 1,81 g erwartetes Produkt.

Rf = 0,42 Cyclohexan/Ethylacetat 9/1
IR CHCl₃
Fehlen von OH
Aromatische Banden 1632, 1602 cm^-1

Stufe B: Chlorierung, Kopplung und Entschützung des Alkohols
2,6-Difluor-4'-phenylmethoxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Man kühlt auf -78°C eine Lösung von 1,04 g Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, in 20 ml Tetrahydrofuran und gibt unter einer inerten Atmosphäre tropfenweise 3,7 ml M n-Butyllithium-Lösung (1,5 M in Hexan) hinzu und anschließend nach 15 Minuten Rühren bei -78°C gibt man 5,5 ml Zinkchlorid-Lösung (1,0 M in Tetrahydrofuran) hinzu. Nach 30 Minuten Rühren bei -78°C lässt man die Temperatur auf 20°C ansteigen und gibt 1,44 g Produkt, das in Stufe A der Präparation 2 erhalten wurde, und 265 mg Tetrakis (Triphenylphosphin)-Palladium (0) hinzu. Man rührt 5 Stunden unter Rückfluss, gießt das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung, extrahiert die wässrige Phase mit Dichlormethan. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das Rohprodukt in Form eines Öls wird unverändert in der nachfolgenden Stufe der Entschützung des Alkohols verwendet.
Das rohe Öl wird in 30 ml Methanol gelöst und man gibt 2,3 ml 2 N Salzsäure hinzu. Man rührt 4 Stunden bei 20°C und gießt das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Natriumbicarbonat-Lösung. Nach Konzentration des Methanols unter vermindertem Druck wird die wässrige Phase extrahiert und die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Man erhält so 1,851 g erwartetes Produkt.

Rf = 0,32 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3
IR Nujol
Komplexe Absorption Bereich OH/NH

Aromatische Banden

1640, 1612, 1582, 1569, 1528, 1492 cm^-1

Stufe C: Debenzylierung
2,6-Difluor-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Man mischt bei Raumtemperatur 32 mg Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, in 5 ml Ethylacetat mit 31 mg 9,5% Palladium auf Kohle. Das Reaktionsmedium wird unter eine Wasserstoff-Atmosphäre verbracht und 28 Stunden bei 20°C gerührt. Nach Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so 116 mg Rohprodukt, das man in Dichlormethan umkristallisiert. Man erhält 18 mg erwartetes Produkt.

Rf = 0,18 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3
I.R. Nujol
Komplexe Absorption Bereich OH/NH

Aromatische Banden

1636, 1615, 1598, 1573, 1530 cm^-1

Beispiel 28: 4'-Hydroxy-2-trifluormethyl-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Stufe A: Kopplung
4'-Benzyloxy-2-trifluormethyl-(1,1'-biphenyl)-4-carboxaldehyd
Man verfährt wie in Beispiel 22 Stufe A und geht von 0,911 g (3-Triuormethyl-4-brombenzaldehyd) aus und nach Reinigung mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule und Elution mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Ethylacetat 95/5 erhält man 1,093 g erwartetes Produkt.

Rf = 0,33 Cyclohexan/Ethylacetat (8/2)
IR (CHCl₃)

CHO	2736, 1706 cm^-1
Ar	1611 (F), 1580, 1565 (ep.) und 1520 cm^-1

Stufe B: Entfernung der Schutzgruppe und Reduktion
4'-Hydroxy-2-trifluormethyl-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Man mischt bei Raumtemperatur 308 mg Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, in 15 ml Ethylacetat mit 290 mg 9,5% Palladium auf Kohle. Das Reaktionsmedium wird unter eine Wasserstoff-Atmosphäre verbracht und 12 Stunden bei 20°C gerührt. Nach Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 215,7 mg Gemisch, bestehend aus dem debenzylierten Produkt und seinem reduzierten Analogon, das man direkt in der folgenden Reaktion einsetzt.
Man mischt 215,7 mg Gemisch, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, mit 3 ml Methanol, 48 mg 95%iges Natriumborhydrid und 0,5 ml Dichlormethan und rührt 3 Minuten bei Raumtemperatur. Nach Konzentration unter vermindertem Druck nimmt man das Reaktionsgemisch wieder in Dichlormethan auf und wäscht es mit einer gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung, trocknet und dampft unter vermindertem Druck ein. Das Reaktionsrohgemisch wird einer Silikagelchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Cyclohexan 2/8 eluiert. Man erhält so 99 mg erwartetes Produkt.

Rf = 0,20 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3
IR (Nujol)
Fehlen von C=O
Allgemeine Absorption Bereich OH/NH
1615, 1600, 1520, (ep.) und 1492 cm^-1 Ar

Beispiel 29: 4'-Methyl-2'-trifluormethyl-(1,1'-biphenyl)-4-ol
Man verfährt wie in Beispiel 3 und erhält aus 1,004 g Biphenyl, das von Stufe A im vorhergehenden Beispiel erhalten wurde, 216 mg erwartetes Produkt sowie 373 mg Produkt von Beispiel 28 (R₅ = CH₂OH).

Rf = 0,49 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3
NMR CDCl₃/250 MHz

Beispiel 30: 2,6-Dinitro-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Stufe A: Veresterung
4-Chlor-3,5-dinitro-benzoesäuremethylester
Man gibt bei 0°C unter einer inerten Atmosphäre und tropfenweise 2,96 ml SOCl₂ zu 10 g 3,5-Dinitro-4-chlorbenzoesäure (JANSSEN) in 150 ml Methanol und rührt 2 Stunden unter Rückfluss von Methanol und anschließend 15 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt das Reaktionsmedium in Eis und beobachtet ein Ausfällen des Produkts. Nach Trocknung erhält man 10,3 g erwartetes Produkt.

Rf = 0,45 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3
IR CHCl₃

C=O	1738 cm^-1
Aromatische Banden + NO₂	1614, 1552 cm^-1

Stufe B: Kopplung
2,6-Dinitro-4'-phenylmethoxy-(1,1'-biphenyl)-4-carboxylsäuremethylester
Man mischt unter einer inerten Atmosphäre 10 g Produkt der vorhergehenden Stufe in 100 ml Dimethylformamid mit 8,4 g Produkt der Präparation 6 und 15,12 g Kupfer und bringt anschließend beim Rühren die Temperatur von 20°C auf 120°C in 2 Stunden und hält sie 30 Minuten bei 120°C. Nach Filtration des Reaktionsrohgemisches gießt man es in eine Mischung aus Wasser und Eis und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird getrocknet, unter vermindertem Druck aufkonzentriert und auf Silikagel chromatographiert und mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Ethylacetat 8/2 eluiert. Man erhält so 9,1 g erwartetes Produkt.

Rf = 0,46 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3
NMR CDCl₃/200 MHz

Stufe C: Entfernung der Schutzgruppe
2,6-Dinitro-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-carboxylsäuremethylester
Man gibt 11 ml Trifluoressigsäure zu 1,3 g Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, und rührt unter Rückfluss von Essigsäure 1,5 Stunden. Man gießt das Reaktionsmedium auf ein Gemisch aus Eis und Wasser und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird getrocknet, unter vermindertem Druck aufkonzentriert und auf Silikagel chromatographiert und mit einem Gemisch aus aus Cyclohexan/Ethylacetat 7/3 eluiert. Man erhält so 330 mg erwartetes Produkt.

Rf = 0,42 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3
NMR CDCl₃/200 MHz

Stufe D: Reduktion
2,6-Dinitro-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Man verfährt in äquivalenter Weise wie in Beispiel 5 Stufe B und geht von 330 mg Produkt aus, das in der vorhergehenden Stufe präpariert wurde. Nach Reinigung mittels Silikagelchromatographie und Elution mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Ethylacetat 7/3 erhält man 71,8 mg erwartetes Produkt.

Rf = 0,45 Cyclohexan/Ethylacetat 713
Sp. = 156-158°C
NMR DMSO/250 MHz

Beispiel 31: 2-Amino-4'-hydroxy-6-nitro-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Man mischt unter einer inerten Atmosphäre 300 mg Produkt, das wie in Beispiel 30 präpariert wurde, in 6 ml Tetrahydrofuran mit 0,64 ml Cyclohexen und 30 mg Pd(OH)₂ und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend 16 Stunden unter Rückfluss von Tetrahydrofuran. Nach Filtration dampft man das Tetrahydrofuran ab, nimmt den Rückstand mit Ethylacetat wieder auf und extrahiert die organische Phase mit 2 N Salzsäure. Die saure Phase wird mit 2 N Natriumhydroxid wieder auf einen basischen pH gebracht und wird anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wird in Chloroform umkristallisiert. Man erhält so 26 mg erwartetes Produkt.

Rf = 0,11 Dichlormethan/Methanol 95/05
Sp. = 158°C
NMR DMSO/250 MHz

Beispiel 32: 2-Brom-4'-hydroxy-6-iod-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Stufe A: Iodierung des aminierten Biphenyls
2-Brom-4'-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-6-iod-(1,1'-biphenyl)-4-carboxylsäuremethylester
Man gibt 4 g Iod zu einer Lösung von 2,69 g Produkt, das in Stufe A von Beispiel 19 präpariert wurde, in 50 ml Chloroform und anschließend tropfenweise 1,05 ml Tertbutylnitrit hinzu und rührt unter Rückfluss 1,5 Stunden. Nach Neutralisation des überschüssigen Iods mit einer Natriumthiosulfat-Lösung extrahiert man mit Chloroform, trocknet und dampft unter vermindertem Druck ab. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie und Elution mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Ethylacetat 99/1 gereinigt. Man erhält 3,075 g erwartetes Produkt.

Rf = 0,70 Cyclohexan/Ethylacetat 80/20
NMR CDCl₃ 250 MHz

Stufe B: Reduktion
2-Brom-4'-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-6-iod-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Man gibt unter einer inerten Atmosphäre bei -70°C zu einer Lösung von 2,160 mg Ester, der in der vorhergehenden Stufe präpariert wurde, in 2 ml Toluol 2 Äquivalente einer unmittelbar vor Gebrauch zubereiteten Lösung von Diisobutylamin/n- Butyllithium/Toluol/n-Hexan, rührt 3 Stunden bei -70°C und gibt 19,4 mg Natriumborhydrid in 0,5 ml Methanol hinzu. Nach weiteren 45 Minuten Rühren ohne Kältebad wird das Medium in Eiswasser gegossen und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknung und anschließendem Eindampfen unter vermindertem Druck wird das erhaltene Rohprodukt mittels Chromatographie und Elution mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Ethylacetat 98/2 anschließend 95/5 gereinigt. Man erhält 141 mg erwartetes Produkt, das man unverändert in der folgenden Stufe verwendet.

Rf = 0,48 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3

Stufe C: Entschützung des Phenols
2-Brom-4'-hydroxy-6-iod-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Man verfährt in derselben Weise wie in Beispiel 11 Stufe B und erhält aus 141 mg Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, 81 mg erwartetes Produkt.

Rf = 0,26 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3
NMR

Beispiel 33: 2-Brom-4'-hydroxy-6-[3-(dimethylamino)-1-propynyl]-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Stufe A: Kopplung des bromierten Diaryls mit dem Propargylamin
2-Brom-6-(3-dimethylamino-1-propynyl)-4'-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-(1,1'-biphenyl)-4-carboxylsäuremethylester
Zu einer Lösung von 226,7 mg Produkt, das in der Stufe A von Beispiel 32 erhalten wurde, in 4 ml DMF gibt man unter einer inerten Atmosphäre 4 mg Kupferiodid, 24 mg Tetrakis-Palladium und 0,07 ml Propargylamin und rührt anschließend 30 Minuten unter Rückfluss. Nachdem das Reaktionsmedium in Eiswasser gegossen wurde, extrahiert man mit Ethylacetat, trocknet, dampft unter vermindertem Druck ab und reinigt mittels Chromatographie und Elution mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Ethylacetat 60/40. Man erhält 82,3 mg erwartetes Produkt.

Rf = 0,49 Ethylacetat 100%
NMR CDCl₃ 250 MHz

Stufe B: Reduktion und Entfernung der Schutzgruppe
2-Brom-4'-hydroxy-6-[3-(dimethylamino)-1-propynyl]-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Man verfährt in derselben Weise wie in Beispiel 32 Stufen B und C und erhält aus 367 mg Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, 35 mg erwartetes Produkt A sowie 44 mg Produkt B (R₅ = CH(OH)nBu, Rf = Dichlormethan/Methanol : 9/1).
Produkt A:

Rf = 0,25 Dichlormethan/Methanol 9/1
NMR DMSO 250 MHz

Produkt B: 2-Brom-alpha-butyl-4'-hydroxy-6-[3-(dimethylamino)-1-propynyl]-(1,1'-biphenyl)-4-methanol

NMR CDCl₃ 250 MHz

Beispiel 34: 2-(3-Dimethylamino-1-propynyl)-4'-hydroxy-6-nitro-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Man verfährt in entsprechender Weise wie in Beispiel 33 Stufen A und B und erhält aus 474,5 mg Produkt, das wie in Beispiel 18 Stufe C präpariert wurde, 33 mg erwartetes Produkt, das in Ethylether umkristallisiert wurde.

Rf = 0,14 CH₂Cl₂/MeOH 90/10
NMR (DMSO, 250 MHz)

Beispiel 35: 4,4''-Dihydroxy-(1,1':2',1''-terphenyl)-5'-methanol
Stufe A: Demethylierung
4,4''-Dihydroxy-(1,1':2',1''-terphenyl)-5'-carboxylsäuremethylester
Man kühlt auf -30°C unter einer inerten Atmosphäre 2,7 g 4,4''-Dimethoxy-(1,1':2',1''-terphenyl)-5'-carboxylsäuremethylester (gemäß J. Med. Chem. (1989) 32 1814-1820 dargestellt) in 30 ml Dichlormethan, gibt 2,7 ml Tribromboran hinzu und rührt bei -30°C 16 Stunden. Man verdünnt mit einer gesättigten Natriumacetat-Lösung, extrahiert die wässrige Phase mit Ethylacetat, trocknet die organische Phase und dampft schließlich ein. Das Reaktionsrohgemisch wird auf Silikagel chromatographiert und mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Ethylacetat 70/30 eluiert. Man erhält so 814 mg erwartetes Produkt.

Rf = 0,31 Cyclohexan/Ethylacetat 1/1

Stufe B: Acetylierung und Reduktion
4,4''-Dihydroxy-(1,1':2',1''-terphenyl)-5'-methanol
Man kühlt auf 0°C unter einer inerten Atmosphäre 260 mg Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, in 8 ml Pyridin, gibt 0,08 ml Essigsäureanhydrid hinzu und rührt 20 Minuten bei 0°C und dampft anschließend Pyridin unter vermindertem Druck ab. 340 mg erhaltenes Reaktionsrohprodukt werden direkt in der Reduktionsreaktion verwendet.
Man kühlt auf 0°C unter einer inerten Atmosphäre 340 mg Rohprodukt in 6 ml Tetrahydrofuran, gibt 96 mg LiAlH4 hinzu und rührt 30 Minuten bei 0°C. Man verdünnt das Medium in einem Gemisch aus Ethylacetat/Wasser und extrahiert die wässrige Phase mit Ethylacetat. Die organische Phase wird getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird auf Silikagel chromatographiert und mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Ethylacetat 80/20 eluiert. Man erhält so 66 mg erwartetes Produkt.

Rf = 0,31 Cyclohexan/Ethylacetat 1/1
Sp. = 214°C
IR Nujol
Fehlen von C=O
Absorption möglicher OH/NH
Aromatische Banden 1610,1590, 1516 cm^-1

Beispiel 36: 2,6-Dichlor-4'-hydroxy-5'-(phenylmethyl)-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Stufe A: Entfernung der Schutzgruppe und Umlagerung
2,6-Dichlor-4'-hydroxy-5'-(phenylmethyl)-(1,1'-biphenyl)-4-carboxaldehyd
Man erhitzt das Gemisch aus 522 mg benzyliertem Diphenyl, das wie in Beispiel 24 Stufe D erhalten wurde, und 10 ml Trifluoressigsäure unter Rückfluss 1,5 Stunden. Das Reaktionsmedium wird in 100 ml Wasser gegossen und anschließend mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird mittels Umkehrphasen-Chromatographie und Elution mit einem Gemisch aus Methanol/Wasser 60/40, anschließend 80/20 gereinigt. Man erhält so 152 mg erwartetes Produkt sowie 147 mg debenzyliertes Analogon.

Rf = 0,21 Cyclohexan/Ethylacetat 80/20
NMR CDCl₃, 200 MHz

Stufe B: Reduktion
2,6-Diphenyl-4'-hydroxy-5'-(phenylmethyl)-(1,1'-biphenyl)-4-methanol
Man verfährt in entsprechender Weise wie in Beispiel 2 und erhält aus 140,4 mg Aldehyd der vorhergehenden Stufe 58 mg erwartetes Produkt.

Rf = 0,27 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3
NMR CDCl₃, 200 MHz

Indem man auf analoge Weise wie in den obigen Beispielen verfährt, stellt man aus den geeigneten Verbindungen die folgenden Verbindungen dar:
Beispiel 37: 2-Brom-6-[[4-[2-(dimethylamino)-ethoxy]-phenyl]-hydroxymethyl]-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol

Rf = 0,19 (CH₂Cl₂/MeOH 8/2)

Beispiel 39: 6-Brom-4-[2-(dimethylamino)-ethoxy]-4''hydroxy-(1,1':2',1''-terphenyl)-4'-methanol

Rf = 0,13 (CH₂Cl₂/MeOH 9/1)

Beispiel 40: 4-[2-(Dimethylamino)-ethoxy]-4''hydroxy-6-nitro-(1,1':2',1''-terphenyl)-4'-methanol

Rf = 0,11 (CH₂Cl₂/MeOH 9/1)

Beispiel 41: 6'-Chlor-4,4''-dihydroxy-(1,1':2',1''-terphenyl)-4'-methanol

Rf = 0,36 (CH₂Cl₂/MeOH 9/1)

PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNG
Man stellt die Tabletten, die der allgemeinen Formel entsprechen, folgendermaßen her:

– Produkt von Beispiel 7 50 mg

– Arzneimittelträger (Talkum, Stärke, Magnesiumstearat) qs

für eine Tablette von insgesamt 120 mg
PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER PRODUKTE DER ERFINDUNG
1) Östrogenrezeptor des Uterus der Ratte (RER)
Weibliche Ratten mit einem Gewicht von 280-300 g und 24 Stunden zuvor kastriert werden getötet, die Uteri werden entnommen und anschließend bei 0°C mit Hilfe eines Glas-Teflon Potters in einer gepufferten TS-Lösung (10 mM Tris, 0,25 M Saccharose, HCl, pH 7,4) (1 g Gewebe pro 10 ml TS) homogenisiert. Das Homogenisat wird dann bei 0°C ultrazentrifugiert (209.000 g × 30 min). So erhaltene Aliquote des Überstands werden mit einer konstanten Konzentration (2,5 × 10^-9 M) von Tritium-markiertem Östradiol in Gegenwart ansteigender Konzentrationen entweder von nicht markiertem Östradiol (0-1000 × 10^-9 M) oder von nicht markiertem Produkt (0-25000 × 10^-9 M), das getestet werden soll, 24 Stunden bei 0°C inkubiert. Die Konzentration des gebundenen Tritium-markierten Östradiols (B) wird dann in jedem Inkubat mit Hilfe der Adsorptionstechnik an Kohle/Dextran gemessen.
2) Humaner Östrogenrezeptor (REH)
Der rekombinante humane Östrogenrezeptor wird durch Überexpression in einem Baculovirus-Insektenzellsystem nach der von N.R. WEBB et al., (Journal of Methods in Cell and Molecular Biology, (1990) Vol. 2 Nr. 4, 173-188) beschriebenen allgemeinen Methodologie erhalten, deren Anwendung für die Expression der humanen Hormonrezeptoren, zum Beispiel des humanen Glucocorticoidrezeptors (G. SRINIVASAN et al., Molecular Endocrinology (1990) Vol. 4 Nr. 2 209-216), beschrieben ist.
Man verwendet das BaculoGold Transfection Kit (PharMingen, Bestellnummer 21000K), um das rekombinante Baculovirus zu erzeugen, welches das cDNA-Fragment enthält, das in der HEGO-Vektorexpression von L. TORA et al. (The EMBO Journal (1989) Vol. 8 Nr. 7 1981-1986) beschrieben ist und die Region umfasst, die für den humanen Wildtyp-Östrogenrezeptor mit einem Glycin in Position 400 codiert.
Das so erhaltene rekombinante Virus wird zur Expression des Östrogenrezeptors in SF9-Insektenzellen (ATCC CRL1711) gemäß der bekannten, zuvor genannten Methodologie verwendet.
2 × 10⁷ SF9-Zellen werden in einem „Falcon" Kolben mit 175 cm² in „SIGMA" TNM-FH-Medium, das mit 10% fötalem Kälberserum (SVF) und mit 50 μg/ml Gentamycin supplementiert ist, kultiviert. Nach Infektion und anschließender Inkubation von 40 bis 42 Stunden bei 27°C werden die Zellen in 1 ml Lysepuffer (20 mM Tris-HCl, pH 8, 0,5 mM EDTA, 2 mM DTT, 20% Glycerol, 400 mM KCl) mit Hilfe eines zweimal wiederholten Gefrier-Auftauzyklus lysiert. Der Überstand, der den rekombinanten humanen Östrogenrezeptor enthält, wird in 0,5 ml Flüssigstickstoff konserviert.
Der Überstand wird bei 0°C 24 Stunden (Langzeit) oder 3 Stunden (Kurzzeit) mit einer konstanten Konzentration (T) von Tritium-markiertem Östradiol in Gegenwart steigender Konzentrationen entweder von nicht markiertem Östradiol (0-1000 × 10^-9 M) oder von nicht markiertem Produkt (0-25000 × 10^-9 M), das getestet werden soll, inkubiert. Die Konzentration des gebundenen Tritium-markierten Östradiols (B) wird dann in jedem Inkubat mit Hilfe der Adsorptionstechnik an Kohle/Dextran gemessen.
Berechnung der relativen Bindungsaffinität (ARL):
Man trägt die beiden folgenden Kurven auf: der Prozentsatz an gebundenem markierten Hormon 100 × B/B0 in Abhängigkeit des Logarithmus der Konzentration des nicht markierten Referenzhormons oder in Abhängigkeit des Logarithmus der Konzentration des getesteten nicht markierten Produkts.
Man bestimmt die Gerade der Gleichung I₅₀ = 100(B0/B0 + Bmin/B0)/2 = 100 (1 + Bmin/B0)/2 = 50(1 + Bmin/B0)

B0 = Konzentration des Tritium-markierten Hormons, das bei Fehlen jeglichen nicht markierten Produkts bindet.
B = Konzentration des Tritium-markierten Hormons, das in Gegenwart einer Konzentration X des nicht markierten Produkts bindet.
Bmin = Konzentration des gebundenen Tritium-markierten Hormons für eine Inkubation dieses Tritium-markierten Hormons mit der Konzentration (T) in Gegenwart eines großen Überschusses an nicht markiertem Referenzhormon (1000 × 10^-9 M) für den humanen Rezeptor.

Die Schnittpunkte der Geraden I₅₀ mit den Kurven erlauben die Bestimmung der Konzentrationen des nicht markierten Referenzhormons (CH) und des getesteten nicht markierten Produkts (CX), die zu 50% die Bindung des Titium-markierten Hormons an den Rezeptor hemmen.
Die relative Bindungsaffinität (ARL) des getesteten Produkts wird mit der Gleichung ARL = 100(CH)/(CX) bestimmt.
Folgende Ergebnisse werden erhalten:
Schlussfolgerung:
Einige dieser Produkte besitzen eine Affinität, die bis zu 425% von Östradiol erreichen kann, was für diese Molekülfamilie neu ist.

Claims

Als Arzneimittel die Verbindungen der allgemeinen Formel (I'):
worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Hydroxylrest, einen Trifluormethylrest, einen Nitrorest, einen Aminorest, einen Alkyloxy-, Alkylthio-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest, in denen Alkyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, eine Gruppe -NR_AR_B, in der R_A und R_B mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterozyklus mit 5 bis 6 Ringgliedern bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthält, einen Alkyl-, Alkenyl-, oder Alkinylrest, linear oder verzweigt, der jeweils höchstens 8 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls substituiert ist, einen Arylrest, der von 6 bis 14 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls substituiert ist, einen Aralkylrest, der von 7 bis 15 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls substituiert ist oder einen Rest CH(OH)-Y oder C(O)-Y, in dem Y einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, der von 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, substituiert oder nicht substituiert, darstellt, oder eine Arylgruppe, die von 6 bis 14 Kohlenstoffatome enthält, substituiert oder nicht substituiert, darstellen oder R₁ mit R₃ eine Gruppe -CH=CH-CH=CH- bilden kann, R₃ und R₄ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Alkylrest, der von 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, darstellen oder R₃ mit R₁ eine Gruppe -CH=CH-CH=CH- bilden kann, R₆ und R₇ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellen, R₈ ein Wasserstoffatom oder einen Benzylrest, gegebenenfalls substituiert, darstellt und R'₅ einen Rest CH₂OH darstellt, sowie die Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren oder Basen.
Als Arzneimittel die Verbindungen der allgemeinen Formel (I'), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, worin R₆, R₇ und R₈ Wasserstoffatome sind, sowie die Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren oder Basen.
Als Arzneimittel die Verbindungen der allgemeinen Formel (I'), wie sie in einem beliebigen der Ansprüche 1 oder 2 definiert ist, worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander Halogenatome sind und R₃, R₄, R₆, R₇ und R₈ Wasserstoffatome sind, sowie die Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen.
Als Arzneimittel die Verbindungen der Formel (I'), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, die der allgemeinen Formel (I'') entsprechen:
worin R'₁ eine Arylgruppe darstellt, die von 6 bis 14 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls substituiert ist, R'₂ ein Halogenatom, einen Nitrorest oder einen Aminorest darstellt, sowie die Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen.
Als Arzneimittel die Verbindungen der allgemeinen Formel (I''), wie sie in Anspruch 4 definiert ist, worin R'₁ einen Phenylrest darstellt, der mit einer Dialkylaminoalkyloxygruppe substituiert ist, die von 3 bis 16 Kohlenstoffatome aufweist, sowie die Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen.
Als Arzneimittel die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, deren Namen folgen: – 2,6-Dibrom-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol, – 2,6-Dichlor-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol, – 2,6-Dinitro-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol, – 4,4''-Dihydroxy-(1,1 2',1''-terphenyl)-5'-methanol, – 2-Brom-4'-hydroxy-6-nitro-(1,1'-biphenyl)-4-methanol, – 4'-Hydroxy-2-trifluormethyl-(1,1'-biphenyl)-4-methanol, – 2-Chlor-4'-hydroxy-6-(1-methylethyl)-(1,1'-biphenyl)-4-methanol, – 2-Chlor-4'-hydroxy-6-trifluormethyl-(1,1'-biphenyl)-4-methanol, – 2,6-Dichlor-4'-hydroxy-5'-(phenylmethyl)-(1,1'-biphenyl)-4-methanol, – 2-Brom-6-[[4-[2-(dimethylamino)-ethoxy]-phenyl]-hydroxymethyl]-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol, – 6'-Brom-4-[2-(dimethylamino)-ethoxy]-4''-hydroxy-(1,1':2',1''-terphenyl)-4'-methanol, – 4-[2-(dimethylamino)-ethoxy]-4''-hydroxy-6'-nitro-(1,1':2',1''-terphenyl)-4'-methanol, – 6'-Chlor-4,4''-dihydroxy-(1,1':2',1''-terphenyl)-4'-methanol.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff wenigstens eines der Arzneimittel enthalten, wie sie in einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 6 definiert sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I'), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, sowie deren Additionssalze mit den Säuren und den Basen.
Die Verbindungen allgemeinen Formel (I'), wie sie in den Ansprüchen 2 bis 6 definiert ist, sowie deren Additionssalze mit den Säuren und den Basen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I''), wie sie in Anspruch 4 oder 5 definiert ist, sowie deren Additionssalze mit den Säuren und den Basen.
Verfahren zur Herstellung von Produkten der Formel (I'), wie sie in Anspruch 1 oder 8 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Produkt der Formel (II):
worin R₁, R₂, R₃ und R₄ wie in Anspruch 1 definiert sind und R_5A die Bedeutung von R'₅, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, sowie die Bedeutungen Wasserstoff oder -CO₂H, verestert oder nicht verestert, besitzt und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Gruppe OSO₂CF₃ darstellt, in der Gegenwart eines Katalysators der Wirkung eines Produkts der Formel (III):
unterzieht, worin R₆ und R₇ so wie zuvor definiert sind, Y ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, eine Gruppe B(OH)₂ oder eine Gruppe Sn(R)₃ darstellt, worin R eine Alkylgruppe darstellt, die von 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, und P eine Schutzgruppe darstellt, um ein Produkt der Formel (IV):
zu erhalten, worin P, R₁, R₂, R₃, R₄, R_5A, R₆ und R₇ die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen, wobei das Produkt der Formel (IV) erwünscht ist oder man es falls erforderlich in einer geeigneten Reihenfolge einer oder gegebenenfalls mehreren der folgenden Reaktionen unterzieht, um das Produkt der Formel (I') zu erhalten: – Entfernen der Schutzgruppe von dem Phenol, – Debenzylierung mit anschließender Umlagerung, derart, um ein Produkt der Formel (I) mit R₈ = Benzyl zu erhalten, – vollständige oder teilweise Reduktion der Gruppen NO₂, die R₁ oder R₂ darstellen können, zu NH₂, – Substitution von NH₂, die R₁, R₂, R₃ oder R₄ darstellen können, durch Br oder durch I, – Formylierungsreaktion, wenn R_5A ein Wasserstoffatom darstellt, – Reduktion der veresterten Funktion -CO₂H, die R_5A darstellen kann, – Verseifung, – Reduktion der Gruppe -CHO, die R_5A darstellen kann, zu einer Gruppe -CH₂OH, – Oxidation der Gruppe -CHO, die R_5A darstellen kann, zu einer Gruppe -CO₂H, – Veresterung der Gruppe -CO₂H, die R_5A darstellen kann, und Salzbildung durch eine Säure oder eine Base.
Verfahren zur Herstellung von Produkten der Formel (I''), wie sie in einem beliebigen der Ansprüche 4, 5 und 10 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (V):
worin R'₁ wie in Anspruch 4 definiert ist und P' einen Alkylrest darstellt, der von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, der Wirkung einer Verbindung der Formel (VI):
unterzieht, worin Alk' einen Alkylrest darstellt, der von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und R'₂ wie in Anspruch 4 definiert ist, um eine Verbindung der Formel (VII) zu erhalten, die einem Produkt der Formel (IV) entspricht, wie es in Anspruch 11 definiert ist:
worin Alk', P', R'₁ und R'₂ wie zuvor definiert sind, und dann der Wirkung eines Reagenz für das Entfernen der Schutzgruppe der Hydroxyfunktion und die Reduktion der Esterfunktion unterzieht, um das Produkt der Formel (I'') zu erhalten, und danach, falls erwünscht, der Wirkung einer Base oder einer Säure unterzieht, um die entsprechenden Salze zu erhalten.
Als neue industrielle Produkte die Produkte der allgemeinen Formel (IV) mit der Ausnahme des Produkts der Formel (IV), worin R_5A einen Rest [A]-CO₂H, verestert oder nicht verestert, darstellt.