JP2000504335A - ビフェニル化合物及びエストロゲン剤としてのその使用 - Google Patents

ビフェニル化合物及びエストロゲン剤としてのその使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明の主題は、一般式（Ｉ）： ｛式中、Ｒ5は−［Ａ］−ＣＨ3、−［Ａ］−Ｃ（ＯＨ）ＺＺ’又は−［Ａ］−Ｃ（Ｏ）Ｚ”基（ここで、−［Ａ］−はアルキレン、アルケニレン若しくはアルキニレン基又は単結合を表わし、Ｚ，Ｚ’及びＺ”は水素原子又は随意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアリール基を表わす）を表わし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は明細書に規定した通りである｝の化合物、薬剤としてのそれらの使用、それらを含有する製薬組成物、それらの製造方法及び該方法の中間体にある。

Description

【発明の詳細な説明】 ビフェニル化合物及びエストロゲン剤としてのその使用 本発明は、薬剤としてのビフェニル化合物の使用、それらを含有する製薬組成 物、新規のビフェニル化合物、それらの製造方法及びこの方法の中間体に関する 。 本発明の主題は、薬剤としての一般式（Ｉ）： ｛式中、Ｒ1及びＲ2は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン 原子、ヒドロキシル基、トリフルオルメチル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル オキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ基（ここで、 アルキル基は１〜８個の炭素原子を有する）、−ＮＲAＲB基（ここで、ＲA及び ＲBはそれらが結合している窒素原子と共に五又は六員の飽和又は不飽和複素環 を形成し、この環はＮ、Ｏ及びＳから選択される別の複素原子を随意に含有して いてもよい）、多くとも８個の炭素原子を有し且つ随意に置換された直鎖状若し くは分枝鎖状アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、６〜１４個の炭素原 子を有し且つ随意に置換されたアリール基、７〜１５個の炭素原子を有し且つ随 意に置換されたアルアルキル基又は−ＣＨ（ＯＨ）−Ｙ若しくは−Ｃ（Ｏ）−Ｙ 基（ここで、Ｙは１〜８個の炭素原子を有する置換若しくは非置換アルキル、ア ルケニル若しくはアルキニル基又は６〜１４個の炭素原子を有する置換若しくは 非置換アリール基を表わす）を表わし、Ｒ1はＲ3と一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ− ＣＨ＝ＣＨ−基を形成することもでき、 Ｒ3及びＲ4は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子又 は１〜８個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ3はＲ1と一緒になって− ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成することもでき、 Ｒ6及びＲ7は同一であっても異なっていてもよく、水素原子又はハロゲン原子 を表わし、 Ｒ8は水素原子又は随意に置換されたベンジル基を表わし、 Ｒ5は−[Ａ]−ＣＨ3、−[Ａ]−Ｃ(ＯＨ)ＺＺ’又は−[Ａ]−Ｃ(Ｏ)Ｚ”基（こ こで、−[Ａ]−は多くとも８個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アル キレン、アルケニレン若しくはアルキニレン基又は単結合を表わし、Ｚ、Ｚ’及 びＺ”は水素原子、８個までの炭素原子を有し且つ随意に置換されたアルキル、 アルケニル若しくはアルキニル基又は６〜１４個の炭素原子を有し且つ随意に置 換されたアリール基を表わす）を表わす｝ の化合物 （但し、Ｒ5が−[Ａ]−Ｃ(Ｏ)Ｚ”基を表わし、−[Ａ]−が単結合であり、Ｚ” が１〜８個の炭素原子を有するアルキル基であり且つＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6 、Ｒ7及びＲ8が水素原子である化合物は除くものとする） 又はその製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩にある。 ハロゲン原子とは、弗素、沃素、臭素及び塩素を表わす。 １〜８個の炭素原子を有するアルキルオキシ基としては、メトキシ、エトキシ 、プロポキシ、ブトキシ及びペントキシから選択される基が好ましい。 １〜８個の炭素原子を有するアルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチ オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ及びブチルチオから選択される基が好まし い。 １〜８個の炭素原子を有するアルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチ ルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ及びペンチルアミノ基から選択される 基が好ましい。 各アルキル基が１〜８個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基としては、ジ メチルアミノ、ジエチルアミノ及びメチルエチルアミノから選択される基が好ま しい。 −ＮＲAＲB基としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホ リニル、チアモルホリニル及びピロリルから選択される基が好ましい。 多くとも８個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル、アルケニル又 はアルキニル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、 ２，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、２，２−ジメチ ルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、 ２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、３−メチル−３−エチ ルペンチル、ビニル、プロペニル、イソプルペニル、アリル、２−メチルアリル 、ブテニル、イソブテニル、エチニル、プロピニル、プロパルギル、ブチニル及 びイソブチニルから選択される基が好ましく、メチル、エチル、ビニル、プロペ ニル、エチニル及びプロピニル基が特に好ましい。 ６〜１４個の炭素原子を有し且つ随意に置換されたアリール及び７〜１５個の 炭素原子を有し且つ随意に置換されたアルアルキルとしては、随意に次のもので 置換されたフェニル又はベンジル基が好ましい： ・弗素、塩素、臭素及び沃素から選択されるハロゲン原子； ・メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル のような１〜８個の炭素原子を有するアルキル基； ・メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシの ような１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ基； ・メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオのよ うな１〜８個の炭素原子を有するアルキルチオ基； ・アミノ基； ・メチルアミノ若しくはエチルアミノのような１〜８個の炭素原子を有するアル キルアミノ基； ・ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノのような２〜１６個の 炭素原子を有するジアルキルアミノ基（これらのジアルキルアミノ基は随意に酸 化された形にあってもよい）； ・アミノメチル若しくはアミノエチルのような１〜８個の炭素原子を有するアミ ノアルキル基； ・ジメチルアミノメチル若しくはジメチルアミノエチルのような３〜１６個の炭 素原子を有するジアルキルアミノアルキル基； ・特にジメチルアミノエチルオキシ基のような３〜１６個の炭素原子を有するジ アルキルアミノアルキルオキシ基； ・ヒドロキシル基； ・遊離のカルボキシル基； ・アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル若しくはエトキシカルボニ ル）のようなエステル化されたカルボキシル基； ・ナトリウム若しくはカリウム原子で塩形成されたカルボキシル基； ・シアノ基； ・トリフルオルメチル基； ・ニトロ基； ・ホルミル基； ・カルバモイル基； ・アセチル、プロピオニル、ブチリル若しくはベンゾイルのようなアシル基； ・アセトキシのような１２個までの炭素原子を有するアシルオキシ基； ・式−Ｏ−ＣＯ−(ＣＨ2)mＣＯＯＨの基（ここで、ｍは１〜５の範囲の整数であ る）； ・ビニル若しくはプロペニルのようなアルケニル基； ・エチニル若しくはプロピニルのようなアルキニル基； ・フェニルのようなアリール基； ・フリル基； ・チエニル基； 又は ・ベンジルのようなアルアルキル基。 用語「随意に置換されたアリール」とは、オルト、メタ又はパラ位に１個又は ２個以上の同一又は異なる置換基が存在することができることを示す。 Ｒ1及びＲ2が置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニル基である場合、 これらは前記のような置換基である。 本発明はもちろん、式（Ｉ）の化合物の塩、例えは式（Ｉ）の化合物がアミノ 基を含有する場合には塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、ギ酸、プロ ピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シ ュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカンスルホン酸、例えばメタン スルホン酸若しくはエタンスルホン酸、アレーンスルホン酸、例えばベンゼンス ルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸又はアリールカルボン酸と共に形成さ れる塩、式（Ｉ）の化合物が酸官能基を含有する場合にはアルカリ若しくはアル カリ土類金属又は随意に置換されたアンモニウムと共に形成される塩にも及ぶも のである。 薬剤としての本発明の特定的な主題は、一般式（Ｉ'） （式中、各記号は、 （1）Ｒ'5が前記の通りの−[Ａ]−ＣＨＯ基を表わし且つＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、 Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が前記の通りであり、但し、［Ａ］が単結合であり且つＲ3、Ｒ4 、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子である場合にはＲ1及びＲ2が同時に水素原子を表 わすことはできない； （2）Ｒ'5が前記の通りの−[Ａ]−Ｃ(ＯＨ)ＺＺ’基を表わし且つＲ1、Ｒ2、Ｒ3 、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が前記の通りであり、但し、［Ａ］が単結合であり且つ Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子である場合にはＲ1及びＲ2が同時に水素 原子を表わすことはできない； （3）Ｒ'5が前記の通りの−［Ａ]−ＣＨ3基を表わし且つＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、 Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が前記の通りであり、但し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素 原子である場合にはＲ1及びＲ2が同時に水素原子を表わすことはできず、そして Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3若しくはＲ4はアルキル基若しくはハロゲン原子を表わすことがで きない； 又は （4）Ｒ'5が前記の通りの−［Ａ]−Ｃ(Ｏ)Ｚ”基を表わし且つＲ1、Ｒ2、Ｒ3、 Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が前記の通りであり、但し、［Ａ］が単結合であり、Ｒ3 、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子であり且つＺ”が１〜８個の炭素原子を有す るアルキル基である場合にはＲ1及びＲ2が同時に水素原子を表わすことはできず 、また、Ｒ1及びＲ2がニトロ若しくはヒドロキシル基を表わすことはできない： のいずれかである） に相当する前記式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容できる酸若しくは塩基付加 塩にある。 薬剤としての本発明のより特定的な主題は、前記の一般式（Ｉ'）においてＲ1 、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が前記の通りであり且つ−[Ａ]−が単結合を 表わす化合物又はその製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩にある。 Ｒ'5が−[Ａ]−Ｃ(Ｏ)Ｚ”基を表わす場合、［Ａ］は単結合であるのが好まし い。このＲ'5は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル及びベンゾイル から選択される基であるのが好ましい。 薬剤としての本発明の全く特定的な主題は、前記の式（Ｉ'）においてＲ1、Ｒ2 、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が前記と同じ意味を持ち且つＲ'5がホルミル基を 表わす化合物又はその製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩にある。 また、本発明の全く特定的な主題は、薬剤としての前記の式（Ｉ'）において Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が前記と同じ意味を持ち且つＲ'5が前記 の通りの−[Ａ]−Ｃ(ＯＨ)ＺＺ’基を表わす化合物又はその製薬上許容できる酸 若しくは塩基付加塩にある。 Ｒ'5が−[Ａ]−Ｃ（ＯＨ）ＺＺ’基を表わす場合、［Ａ］は単結合又は式−( ＣＨ2)−（ここで、ｎは１〜８の範囲から成る整数を表わす）のアルキレン基、 例えば−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−若しくは−ＣＨ2ＣＨ2 ＣＨ2ＣＨ2−を表わすのが好ましく、Ｚ及びＺ’は水素原子、アルキル基又はフ ェニル基を表わすのが好ましい。 薬剤としての本発明の特に特定的な主題は、前記の式（Ｉ'）においてＲ'5が −ＣＨ2ＯＨ基を表わし且つＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が前記と同じ 意 味を持つ化合物又はその製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩にある。 Ｒ'5が−[Ａ]−ＣＨ3基を表わす場合、［Ａ］は単結合又はＣＨ2、ＣＨ（ＣＨ3 ）、Ｃ(ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2若しくはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2 基を表わすのが好ましい。 本発明のより一層特定的な主題は、薬剤としての前記の式（Ｉ'）においてＲ6 、Ｒ7及びＲ8が水素原子である化合物にある。 本発明のより一層特定的な主題は、薬剤としての前記の式（Ｉ'）においてＲ6 及びＲ7が水素原子であり且つＲ8がベンジル基である化合物にある。 薬剤としての本発明の全く特定的な主題は、前記の式（Ｉ'）においてＲ1及び Ｒ2が同一又は異種のハロゲン原子であり且つＲ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素 原子である化合物にある。 薬剤としての本発明の全く特定的な主題は、一般式（Ｉ”）： （式中、Ｒ'1は６〜１４個の炭素原子を有し且つ随意に置換されたアリール基を 表わし、 Ｒ'2はハロゲン原子、ニトロ基又はアミノ基を表わす） に相当する前記の式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容できる酸若しくは塩基付 加塩にある。 本発明の全く特定的な主題は、前記の一般式（Ｉ”）においてＲ'1が３〜１６ 個の炭素原子を有するジアルキルアミノアルキルオキシ基（より特定的にはジメ チルアミノエチルオキシ基）で置換されたフェニル基を表わす化合物に相当する 前記の式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩にある 。 薬剤としての本発明のより一層特定的な主題は、名称が ・２，６−ジブロム−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタ ノール、 ・２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタ ノール、 ・２，６−ジニトロ−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタ ノール、 ・４，４”−ジヒドロキシ−（１，１’：２’，１”−テルフェニル）−５’− メタノール、 ・１−［２−クロル−４’−ヒドロキシ−３−メチル−６−（１−メチルエチル ）−（１，１’−ビフェニル−４−イル）］−エタノン、 ・２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−ニトロ−（１，１’−ビフェニル）−４ −メタノール、 ・１−［２−クロル−４’−ヒドロキシ−３−メチル−６−（１−メチルエチル ）−（１，１’−ビフェニル−４−イル）］−エタノール、 ・４’−ヒドロキシ−２−トリフルオルメチル−（１，１’−ビフェニル）−４ −メタノール、 ・４’−メチル−２’−トリフルオルメチル−（１，１’−ビフェニル）オール 、 ・２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カル ボキサアルデヒド、 ・２−クロル−４’−ヒドロキシ−６−（１−メチルエチル）−（１，１’−ビ フェニル）−４−メタノール、 ・２−クロル−４’−ヒドロキシ−６−トリフルオルメチル−（１，１’−ビフ ェニル）−４−メタノール、 ・２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−５’−（フェニルメチル）−（１，１ ’−ビフェニル）−４−メタノール、 ・２−ブロム−６−［［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］ヒ ドロキシメチル］−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノ ール、 ・［６−ブロム−４’−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−（１，１’− ビフェニル）−２−イル］−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニ ル］メタノン、 ・６’−ブロム−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４”−ヒドロキシ −（１，１’：２’，１”−テルフェニル）−４’−メタノール、 ・４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４”−ヒドロキシ−６’−ニトロ −（１，１’：２’，１”−テルフェニル）−４’−メタノール 又は ・６’−クロル−４，４”−ジヒドロキシ−（１，１’：２’，１”−テルフェ ニル）−４’−メタノール である前記の式（Ｉ）の化合物にある。 本出願人は、式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容できる酸又は塩基付加塩が 薬理学的観点から特に有用な化合物であることを見出した。これらはエストロゲ ン受容体の原配位子である。 式（Ｉ）の化合物は、それ自体で、低フォリクリン血症に関連する疾患、例え ば無月経、月経困難、反復流産、月経前障害の治療、ある種のエストロゲン依存 性病状、例えば前立腺腺腫若しくは癌、乳癌及びそれらの転移の治療、又は胸部 の良性腫瘍の治療｛抗子宮向性剤（antiuterotropic）として｝に、並びに閉経 期に関連する症状及び特に骨粗鬆症の代償治療に用いることができる。 本発明は、前記の少なくとも一種の薬剤を活性成分として含有する製薬組成物 にも及ぶものである。 式（Ｉ）の化合物は、消化器経路で、非経口で又は局所経路で、例えば皮膚経 路で用いられる。これらは、無味錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、顆粒剤、座薬、 膣座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲル、ミクロスフェア、植込み剤、貼付 剤の形であることができ、これらは慣用の方法に従って製造される。 活性成分はこれら製薬組成物に通常用いられる賦形剤、例えばタルク、アラビ アゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性又は非 水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類 、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、及び保存剤と共に配合することができる。 薬量は治療されるべき病気及び投与経路に応じて変化するが、例えば成人に対 して経口投与する場合には、１日につき１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で変えること ができる。 式（Ｉ）のある種の化合物は新規物質であり、従って本発明の主題である。 その他のものは周知である。 一般式（Ｉ）においてＲ5が−[Ａ]−Ｃ(ＯＨ)ＺＺ’基を表わし且つＲ1、Ｒ2 、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素であるある種の化合物は中間合成物質とし て又は液晶分野においても周知である。次の例を挙げることができる： Ｒ5＝ＣＨ(ＣＨ3)ＯＨ 米国特許第５２１８１２４号明細書（１９９３年）Ｒ5 ＝ＣＭｅ2ＯＨ ドイツ国特許第３４０２８３１号明細書（１９８４年）。 一般式（Ｉ）においてＲ5が−[Ａ]−ＣＨ3基を表わすある種の化合物は液晶の 分野において用いられている。次の例を挙げることができる： Ｒ1＝Ｃｌ且つＲ5＝ｎ−ペンチル「Liq.Cryst.」１０（６）、７９９〜８０２ Ｒ1＝Ｍｅ且つＲ5＝ｎ−ペンチル「Liq.Cryst.」１０（６）、７９９〜８０２ Ｒ1＝Ｆ、Ｒ2＝Ｆ且つＲ5＝ｎ−ペンチル 英国特許第２２５７７０１号（０２ ／０１／９３） Ｒ3＝Ｃｌ且つＲ5＝ｎ−ペンチル ＣＡ１１６−１０７８０５。 式（Ｉ）においてＲ5が２〜８個の炭素原子を有する−[Ａ]−ＣＯＺ”基を表 わすある種の化合物は、合成中間体物質として（ＣＡ１２０−７７１７９ｕ、Ｒ5 ＝アセチル且つＲ1＝ＮＯ2）又は液晶の分野において（ＣＡ１１１−２４５０ ２９ｅ、Ｒ5＝Ｃ（Ｏ）Ｃ5且つＲ1＝ＯＨ）用いられている。 一般式（Ｉ）においてＲ5が−[Ａ]−ＣＨＯ基を表わし且つＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4 、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子であるある種の化合物は、合成中間体物質として 又は液晶の分野において知られている。次の例を挙げることができる： Ｒ5＝ＣＨＯ 特開平０１−１２０７２５４（１９８９年）。 一般式（Ｉ）においてＲ5が−[Ａ]−ＣＯＯＨ基を表わすある種の化合物は、 周知である。次の例を挙げることができる： Ｒ5＝−(ＣＨ2)n−ＣＯＯＨ、ｎ＝０、１又は２且つＲ1＝Ｒ2＝Ｉ又はＣｌ A.D ibboら、「J.Chem.Soc.」（１９６１年）、第２８９０〜２９０２頁。 かくして、本発明の主題は、薬剤としての、一方で一般式（Ｉ）の既知の化合 物及び他方で一般式（Ｉ）の新規の化合物の使用にある。 従って、本発明の主題はまた、前記の式（Ｉ'）に相当する一般式（Ｉ）の新 規の化合物及びその酸又は塩基付加塩にもある。 本発明の全く特定的な主題は、上で列挙した前記の一般式（Ｉ）の化合物にあ る。 本発明の別の主題は、前記の一般式（Ｉ”）に相当する前記の一般式（Ｉ）の 新規の化合物及びその酸又は塩基付加塩にある。 本発明の主題はまた、前記の式（Ｉ'）の化合物の製造方法であって、 次式（II）： （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記の通りであり、 Ｒ5Aは前記のＲ'5、水素又はエステル化された若しくはされていない−[Ａ]− ＣＯＯＨを表わし、 Ｘは水素原子、ハロゲン又は−ＯＳＯ2ＣＦ3基を表わす） の化合物に触媒の存在下で次式（III）：｛式中、Ｒ6及びＲ7は前記の通りであり、 Ｙは水素原子、ハロゲン、Ｂ(ＯＨ)2基又はＳｎ(Ｒ)3基（ここで、Ｒは１〜８ 個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）を表わし、 Ｐは保護基を表わす｝ の化合物を作用させて次式（IV）： （式中、Ｐ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5A、Ｒ6及びＲ7は前記と同じ意味を有する ） の化合物を得て、 所望ならば又は必要ならば式（Ｉ'）の化合物を得るために式（IV）の化合物 を次の反応： ・フェノールの脱保護、 ・Ｒ8＝ベンジルの式（Ｉ）の化合物を得るための脱ベンジル及び続いての転位 、 ・Ｒ1又はＲ2が表わすことがあるＮＯ2基のＮＨ2への完全又は部分的還元、 ・Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3又はＲ4が表わすことがあるＮＨ2のＢｒ又はＩによる置換、 ・Ｒ5Aが水素原子を表わす場合のホルミル化反応、 ・Ｒ5Aが表わすことがあるエステル化された−[Ａ]−ＣＯＯＨ官能基の還元、 ・鹸化、 ・Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−ＣＨＯ基の−[Ａ]−ＣＨ2ＯＨ基への還元、 ・Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−ＣＨＯ基の−[Ａ]−ＣＯＯＨ基への酸化、 ・Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−ＣＯＯＨ基のエステル化、 ・Ｒ5Aが表わすことがあるアシル官能基の対応するアルコール又は対応するアル キル基への還元、 ・Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−ＣＨＯ官能基に対する−[Ａ]−ＣＨ＝ＣＨ− ＣＨＯ基を得るためのウィッティヒ（Wittig）反応及び続いての式−[Ａ]−ＣＨ ＝ＣＨ−ＣＨ2ＯＨの対応するアルコールを得るための不飽和アルデヒドの還元 、 ・Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−ＣＨＯ官能基に対する−[Ａ]−ＣＨ2−ＣＨ Ｏ基を得るためのウィッティヒ反応及び続いての式−[Ａ]−ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨの 対応するアルコールを得るための−[Ａ]−ＣＨ2−ＣＨＯアルデヒドの還元、 ・［Ａ］がアルケニレン又はアルキニレン二価基を表わす場合の還元反応、 ・Ｒ5Aが表わすことがあるアルデヒド、ケトン又はエステル化された酸に対する 有機金属の作用、 ・ＮＨ2からのピロール基の形成、 ・ＮＨ2のＳ−アルキル基による置換 並びに ・酸又は塩基による塩形成 の一つ又は適宜にいくつかに適宜順序で付す ことを特徴とする、前記方法にもある。 式（II）の芳香族化合物と式（III）の芳香族化合物とのカップリングによる 式（IV）のビフェニルの生成は、 （ａ）ＹがＢ(ＯＨ)2又はＳｎ(Ｒ)3基を表わし且つＸがＯＳＯ2ＣＦ3基、臭素原 子若しくは沃素原子を表わす場合 にはパラジウム誘導体から選択される触媒の存在下で実施され、かくして、Ｙが Ｂ(ＯＨ)2を表わす場合には次の文献： ・A.Huth、I.Beetz及びI.Schumann、「Tetrahedron」（１９８９）４５、６６７ ９（条件：Ｎａ2ＣＯ3２Ｍ／Ｐｄ(ＰΦ3)4／トルエン／ＬｉＣｌ／ＥｔＯＨ／Δ ） ・J.K.Stilleら、「Ang.Chem.Int.Ed.」（１９８６）２５、５０８（条件：Ｐｄ (ＰΦ3)4／ＬｉＣｌ／ジオキサン／Δ） ・T.Oh-e、N.Migawa及びA.Suzuki、「J.Org.Chem」（１９９３）５８、２２０１ 〜２２０８（条件Ｋ3ＰＯ4／ＫＢｒ／Ｐｄ(ＰΦ3)4／ジオキサン／Δ）若しくは ・Suzukiら、「Synlett」（１９９２）２０８（条件：Ｐｄ(ＰΦ3)4／Ｂａ(ＯＨ )2／ＤＭＥａｑ）： に記載された条件下で実施することができ、ＹがＳｎ(Ｂｕ)3基を表わす場合に は 次の文献： ・J.K.Stilleら、「J.Ame.Chem.Soc.」（１９８７）５４７８〜５４８０ 若しくは ・V.Farina、「J.Org.Chem.」（１９９３）５８、５４３４： に記載された条件下で実施することができ、 （ｂ）Ｙが沃素原子を表わし且つＸが塩素原子を表わす場合 若しくは （ｃ）Ｙが塩素原子を表わし且つＸが沃素原子を表わす場合 には銅の存在下で実施され、かくして次の文献： ・P.E.Fanta、「Chem.Rev.」（１９６４）３８、１３９若しくは「Synthesis」 （１９７４）、９（条件：Ｃｕ／ＤＭＦ／１２０℃） に記載された条件下で実施することができ、 （ｄ）Ｙが臭素原子を表わし且つＸが水素原子を表わす場合 若しくは （ｅ）Ｙが水素原子を表わし且つＸが臭素原子を表わす場合 には強塩基及びＺｎＣｌ2の存在下次いでパラジウム誘導体から選択される触媒 の存在下で実施され、かくして次の条件下： （1）ｎＢｕＬｉ／ＴＨＦ／−７６８℃ （2）ＺｎＣｌ2 （3）ＡｒＢｒ／Ｐｄ(ＰΦ3)4／Δ （4）ＨＣｌ／ＭｅＯＨ で実施することができる。 オルト金属化反応は、次の文献： ・T.KRESS、「Synthesis」（１９８３）８０３ 又は ・N.IWAO、「J.Org.Chem.」（１９９０）、５５、３６２３： に記載されている。 さらに、ＺｎＣｌ2との交換反応及び続いてのカップリング反応は、E.Negishi により「J.Org.Chem.」（１９７７）４２、１８２に記載されている。 保護基Ｐは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、ベンジル基又はＲCＲD ＲEＳｉ基（ここで、ＲC、ＲD及びＲEは同一であっても異なっていてもよく、互 いに独立的に１〜４個の炭素原子を有するアルキル若しくはフェニル基を表わす ）を表わすのが好ましい。この保護基Ｐは、特に特定的には、Ｓｉ(Ｍｅ)2Ｃ(Ｍ ｅ)3又は−Ｓｉ(Ｐｈ)2Ｃ(Ｍｅ)3基を表わす。 脱保護反応は、当業者に周知の標準的な脱保護方法である。かなり完全な観察 が次の研究に与えられている： ・「有機合成における保護基（Protective groups in organic synthesis）」、 T.W.Greene、John Wiley & Sons（１９８１）。 例えば、Ｐがメチル基である場合の脱保護反応はジクロルメタン中のトリブロ モボラン又はピリジン中の塩酸を作用させることによって実施することができ、 Ｐがベンジル基である場合の脱保護反応は酢酸エチル中で炭素担持パラジウム（ 炭素上に担持させたパラジウム）の存在下で水素を作用させることによって、ト リフルオル酢酸をさせることによって又は沃化トリメチルシリルを作用させるこ とによって実施することができる。Ｐがｔ−ブチルジフェニルシリル基である場 合の脱保護反応は、テトラヒドロフラン中の溶液状で弗化テトラブチルアンモニ ウム（ＴＢＡＦ）を作用させることによって実施することができる。 トリフルオル酢酸を作用させることによって脱ベンジル反応を行なった場合に は、それと同時に転移が起こって脱保護生成物においてＲ8がベンジルである誘 導体が生成することがある。 Ｒ1又はＲ2が表わすことがあるＮＯ2基のＮＨ2基への還元反応は、還流下の工 タノール中の二塩化錫を作用させることによって実施することができ、一還元反 応は還流下のエタノール又はテトラヒドロフラン中で二水酸化パラジウムの存在 下でシクロヘキサンを作用させることによって実施するのが好ましい。 Ｒ1又はＲ2が表わすことがあるＮＨ2のＢｒによる置換反応は、水中で０℃に おいて亜硝酸ナトリウム及び臭化銅の存在下で臭化水素酸を作用させることによ って又は亜硝酸ｔ−ブチルの存在下でトリブロムメタンを作用させることによっ て実施するのが好ましい。 ＮＨ2の沃素による置換反応は、亜硝酸ナトリウム及び硫酸の存在下で沃化カ リ ウムを作用させることによって又は亜硝酸ｔ−ブチルの存在下で沃素を作用させ ることによって実施するのが好ましい。 Ｒ5Aが水素原子である場合のホルミル化反応は、ジメチルホルムアミド及びｎ −ブチルリチウムのような強塩基の存在下で実施することができ、次いで塩酸の ような無機酸による加水分解を実施することができる。 Ｒ5Aが表わすことがあるエステル化された−[Ａ]−ＣＯＯＨ官能基の対応する アルコールを得るための還元は、例えばテトラヒドロフラン中で水素化アルミニ ウムリチウムを作用させることによって実施される。 エステル化された−[Ａ]−ＣＯＯＨとは、特定的には−ＣＯＯＭｅ及び−ＣＯ ＯＥｔ基を表わす。 Ｒ5Aが表わすことがあるエステル官能基の対応する酸への鹸化反応は、例えば テトラヒドロフラン又はメタノール若しくはエタノールのような低級アルコール 中で中で苛性ソーダ又は苛性カリのようなアルカリ塩基を作用させることによっ て実施される。 Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−ＣＨＯ基の−[Ａ]−ＣＨ2ＯＨ基への還元反 応は、メタノール中で０℃において硼水素化ナトリウムを作用させることによっ て又は酢酸エチル中で炭素担持パラジウムの存在下で水素を作用させることによ って実施される。 Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−ＣＨＯ基の−[Ａ]−ＣＯＯＨ基への酸化反応 は、アセトンのような中性溶媒中でジョーンズ試薬（クロム酸／硫酸）を作用さ せることによって、テトラヒドロフラン及び２Ｎ苛性ソーダ中で酸化銀を作用さ せることによって又はアミノスルホン酸の存在下で次亜塩素酸ナトリウムを作用 させることによって実施することができる。 Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−ＣＯＯＨ基のエステル化反応は、塩酸又は硫 酸のような強酸の存在下でエタノール又はメタノールを作用させることによって 実施することができる。 Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−Ｃ（Ｏ）−Ｚ”基の対応するアルコールへの 還元反応は、例えばメタノール中で硼水素化ナトリウムを作用させることによっ て実施することができる。 Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−Ｃ(Ｏ)−Ｚ”基の対応するアルキルへの還元 反応は、酢酸エチル中で炭素担持パラジウムの存在下で水素を作用させることに よって実施することができる。 Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−ＣＨＯ官能基に対する−[Ａ]−ＣＨ＝ＣＨ− ＣＨＯ基を得るためのウィッティヒ反応は、ホスフィンΦ3Ｐ＝ＣＨ−ＣＨＯを 作用させることによって実施される。 不飽和アルデヒド−[Ａ]−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯの対応する式−[Ａ]−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−ＣＨ2ＯＨのアルコールを得るための還元は、メタノール中でＣｅＣｌ2・７ Ｈ2Ｏの存在下で硼水素化ナトリウムを作用させることによって実施することが できる。 Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−ＣＨＯ官能基に対する−[Ａ]−ＣＨ2−ＣＨ Ｏ基を得るためのウィッティヒ反応（同族体化反応）は、ホスフィンΦ3Ｐ−Ｃ Ｈ2−ＯＭｅ又はΦ2Ｐ(Ｏ)−ＣＨ2ＯＭｅを作用させることによって実施される 。 アルデヒド−[Ａ]−ＣＨ2−ＣＨＯの対応する式[Ａ]−ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨのア ルコールを得るための還元は、前記の方法によって実施することができる。 ［Ａ］がアルケニレン又はアルキニレン二価基を表わす場合の完全又は部分的 還元反応は、ウィルキンソン試薬のようなロジウム触媒若しくは炭素担持パラジ ウムのような触媒の存在下で水素を作用させることによって完全に実施すること ができ、硫酸バリウム担持パラジウムのような触媒毒を加えられた触媒を作用さ せることによって部分的に実施することもできる（アルキニレンがアルケニレン になる）。 Ｒ5Aが表わすことがあるアルデヒド、ケトン又はエステル化された酸に対して 有機金属を作用させることによって、式（Ｉ'）においてＲ'5が−[Ａ]−Ｃ(ＯＨ )ＺＺ’を表わし且つＺ及びＺ’が随意に置換されたアルキル、アルケニル、ア ルキニル又はアリール基を表わす化合物を得ることが可能になる。 フェニル、アルキル、アルケニル又はアルキニル基の有機金属誘導体は、式Ａ ｌｋＭｇＨａｌ又はＡｒＭｇＨａｌのマグネシウム化合物及び式ＡｌｋＬｉ又は ＰｈＬｉのリチウム化合物（ここで、Ａｌｋは多くとも８個の炭素原子を有する アルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わし、Ａｒは随意に置換されたフェ ニルを表わし、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）から選択される。本方法の好ま しい実施態様において、Ｈａｌは塩素、臭素又は沃素原子、好ましくは臭素を表 わす。次いで反応媒体に塩酸又は硫酸のような強酸を作用させることができる。 例えば式（Ｉ'）においてＲ'5がＣＨＯである化合物に対してＺ−ＭｇＢｒを 作用させることによって、式（Ｉ'）においてＲ'5が−ＣＨ(Ｚ)−ＯＨである化 合物を得ることが可能になる。 例えば式（Ｉ'）においてＲ'5がＣＨＯである化合物に対してＰｈＭｇＢｒを 作用させることによって、式（Ｉ'）においてＲ'5が−ＣＨ(Ｐｈ)−ＯＨである 化合物を得ることが可能になる。 例えば式（Ｉ'）においてＲ'5がＣＯＣＨ2ＣＨ3である化合物に対してＺ−Ｍ ｇＢｒを作用させることによって、式（Ｉ'）においてＲ'5が−Ｃ(ＯＨ)(ｚ)(Ｅ ｔ)である化合物を得ることが可能になる。 例えば式（Ｉ'）においてＲ'5がＣＯＣＨ2ＣＨ3である化合物に対してＰｈＭ ｇＢｒを作用させることによって、式（Ｉ'）においてＲ'5が−Ｃ(Ｐｈ)(Ｅｔ) −ＯＨである化合物を得ることが可能になる。 例えば式（IV）においてＲ'5がＣＯＯＭｅである化合物に対してＭｅＭｇＢｒ を作用させることによって、式（IV）においてＲ'5が−Ｃ(Ｍｅ)2−ＯＨである 化合物を得ることが可能になる。 対応するアミンからのピロールのような不飽和複素環の形成は、酢酸の存在下 で２，５−ジメトキシテトラヒドロフランを作用させることによって実施される 。 アミンのＳ−アルキルによる置換反応は、ｔ−ＢｕＮＯ2の存在下で(アルキル −Ｓ)2を作用させることによって実施される。 塩形成は、通常の条件下で実施することができる。この操作は、例えばエタノ ール性苛性ソーダの存在下で実施される。また、ナトリウム又はカリウムの炭酸 塩又は酸性炭酸塩のようなナトリウム又はカリウム塩を用いることもできる。 同様に、酸による塩形成も、通常の条件下で実施される。この操作は、例えば エーテル溶液中で例えば塩酸によって実施される。 本発明の特定的な主題は、前記の式（Ｉ”）の化合物の製造方法であって、次 式（VII）： （式中、Alk'及びＰ’は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ１〜４個 の炭素原子を有するアルキル基を表わし、 Ｒ'1及びＲ'2は前記の通りである） の化合物に脱保護剤及びエステル官能基の還元剤を作用させて式（Ｉ”）の化合 物を得て、次いで所望ならばこの式（Ｉ”）の化合物に塩基又は酸を作用させて 対応する塩を得ることを特徴とする前記方法にある。 この式（VII）の化合物は、式（IV）においてＰが１〜４個の炭素原子を有す るアルキルを表わし、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子であり、Ｒ1が随意 に置換されたアリール基を表わし且つＲ5Aがエステル化されたＣＯＯＨ基を表わ す化合物に相当する。 式（VII）においてＲ'1がＰｈ−ＯＨ基を表わし、Ｐ及びAlkがメチルを表わす 化合物の製造方法は、次の文献： ・「J.Med.Chem.」（１９８９）３２、１８１４〜１８２０ に記載されている。 この方法は、式（Ｖ）においてＲ'1が６〜１４個の炭素原子を有し且つ随意に 置換されたアリール基を表わすすべての化合物にも同様に用いることができる。 かくして、次式（Ｖ）： （式中、Ｒ'1は随意に置換されたアリール基を表わし、 Ｐ’は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす） の化合物に次式（VI）： （式中、Alk’は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、 Ｒ'2は前記の通りである） の化合物を作用させて式（VII）の化合物を得ることができる。 式（VII）の化合物を得るための式（Ｖ）の化合物に対する式（VI）のアルキ ルクマレートの作用は、トルエン中で２５０℃において窒素圧下で実施するのが 好ましい。この反応は、次の文献： ・「J.Med.Chem.」（１９８９）３２、１８１４〜１８２０ に記載されている。 式（Ｖ）の化合物は周知であるか又は芳香族化合物の官能化の一般的原理を適 用することによって当業者が容易に到達することができる。例えば次のようない くつかの文献を挙げることができる： ・ＷＯ９３０９０７９（Ｒ'1＝Ｐｈ、Ｐ’＝Ｍｅ） ・「J.Organomet.Chem.」３９５（２）、２７７〜９（Ｒ'1＝Ｐｈ−ＯＣＨ2ＣＨ2 ＮＭｅ2、Ｐ’＝Ｍｅ）。 式（VI）においてＲ'2がＨである化合物もまた周知である。例えば次の文献を 挙げることができる： ・「J.Med.Chem.」（１９８９）３２、１８１４〜１８２０。 式（VI）においてＲ'2がＨ以外のものである化合物は、周知であるか又は当業 者が容易に到達可能である。式（VI）においてＲ'2がＣｌである化合物は、式（ VI）においてＲ'2がＨである化合物に対してＮ−クロルスクシンイミドを作用さ せることによって生成する。 一般式（II）の化合物は、一般的に周知であるか又は芳香族化合物の官能化の 一般的原理を適用することによって当業者が到達可能である。 式（II）においてＸがＯＴｆ（トリフレート即ちトリフルオルメタンスルホネ ート基）である化合物は、次の一般式（II'）： の対応するアルコールからW.J.Scott、J.K.Stilleによって「J.Am.Chem.Soc.」 （１９８６）１０８、３０３３に記載された方法に従って０℃においてピリジン 中で無水トリフル酸（無水トリフルオルメタンスルホン酸）を作用させることに よって得られる。 一般式（II'）の化合物は、一般的に周知であるか又は芳香族化合物の化学の 一般的原理を適用することによって当業者が容易に到達可能である。他にもある が例えば次の文献を挙げることができる： ・「RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS,Vol III,Aromatic Compounds Ed. 」、M.F.ANSELL，Elsevier Scientific Publishing Company（１９８１）。 式（II）においてＸがＩである化合物（沃素化化合物）は、対応する一般式（ II”）： の非沃素化芳香族化合物からオルト金属化によって、特に−７８℃においてテト ラヒドロフラン中でｎ−ブチルリチウムのような強塩基の存在下でＮ−ヨードス クシンイミド又は沃素を作用させることによって、得ることができる。 一般式（II'）の化合物は、一般的に周知であるか又は芳香族化合物の化学の 一般的原理を適用することによって当業者が容易に到達可能である。 Ｒ5Aが−[Ａ]−ＣＯＯＨ、−[Ａ]−Ｃ(Ｏ)Ｚ”又は−[Ａ]−Ｃ（ＯＨ）ＺＺ’ 基である場合には、特に一般式（II'）及び（II”）の化合物から一般式（II） の化 合物を製造する際に、当業者に周知の適当な保護をもたらすことが必要だろう。 例えば、−[Ａ]−ＣＯＯＨ基はエステル化させることができ、ホルミル又はアシ ル基はｐ−トルエンスルホン酸の存在下でグリコールを作用させることによって ジオキソランのようなアセタールの形で保護することができ、ヒドロキシル基は ジヒドロピランを作用させることによってテトラヒドロピラニルオキシ基（ＯＴ ＨＰ）の形で保護することができる。 式（III）の化合物は、周知であるか又は保護されたｐ−ブロムフェノール若 しくはｐ−ブロムアニソールから下記の方法によって到達可能である。 式（III）においてＹがＢ(ＯＨ)2基を表わし且つＰがメチル基を表わす化合物 は、初めに還流下の無水ジエチルエーテル中でｐ−ブロムアニソールにＭｇ削り 屑を作用させ、次いで−７０℃において無水ジエチルエーデル中で硼酸トリエチ ルを作用させ、次いで硫酸のような無機強酸によって加水分解することによって 得ることができる。 式（III）においてＹがＢ(ＯＨ)2基を表わす化合物はまた、ベンジル又はｔ− ブチルジフエニルシリルのような保護基Ｐで保護されたｐ−ブロムフェノールに −７８℃においてテトラヒドロフラン中でｎ−ブチルリチウムの存在下で硼酸ト リエチルを作用させ、次いで硫酸のような無機強酸又は水によって加水分解する ことによって得ることもできる。 式（III）においてＹがＳｎＢｕ3基を表わす化合物は、ｔ−ブチルジフェニル シリルのような保護基Ｐによって保護されたｐ−ブロムフェノールに−７８℃に おいてテトラヒドロフラン中でｎ−ブチルリチウムの存在下で塩化トリブチル錫 を作用させることによって得ることができる。 式（III）においてＹが沃素原子を表わし且つＰがベンジル又はｔ−ブチルジ フェニルシリル基を表わす化合物は、ｐ−ヨードフェノールに前記のような保護 基を作用させることによって得ることができる。 本発明の主題はまた、新規の工業製品として、特に本発明の実施に必要な新規 の中間体としての、一般式（IV）の化合物（式（IV）においてＲ5Aがエステル化 された又はされていない−[Ａ]−ＣＯＯＨ基を表わす化合物を除く）にもある。 以下、実施例によって本発明を例示するが、これら実施例は本発明の範囲を限 定するものではない。製造例１ ：（４−メトキシフェニル）ボロン酸 無水ジエチルエーテル５ミリリットル中にマグネシウム削り屑１．３ｇを含有 させた不活性ガス下の懸濁液中に還流下で無水ジエチルエーテル中にｐ−ブロム アニソール１０ｇを含有させた溶液１００ミリリットルを滴下し、この混合物を ２時間還流する。次いでこの反応媒体を、−７０℃に冷却した無水エーテル６０ ミリリットル中に硼酸トリエチル９．０２ミリリットルを含有させた溶液中に注 ぐ。−７０℃において１時間、次いで周囲温度において１時間撹拌した後に、こ の溶液を、硫酸１１ミリリットルと氷及び水５０ｇとを含む混合物中に注ぎ、次 いで１時間撹拌する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ミリリットル で抽出し、水性相を一緒にし、次いで６Ｎ塩酸で再び酸性にし、エーテルで抽出 し、乾燥させ、減圧下で蒸発させる。所期の化合物３．９ｇが得られた。 ＩＲスペクトル：（Nujol法） ＯＨ／ＮＨ領域複合吸収、１６０９、１５７３及び１５１８ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ） ３．７６ ｓ ＯＣＨ 3 ６．８８ ｄ Ｊ＝９Ｈｚ Ｈ3及びＨ5 ７．７８ ｄ Ｊ＝９Ｈｚ Ｈ2及びＨ6 ７．８６ Ｂ(ＯＨ)2 製造例２ ：［４−（フェニルメトキシ）フェニル］ボロン酸工程Ａ ：１−ブロム−４−（フエニルメトキシ）ベンゼン ｐ−ブロムフェノール５０ｇをジメチルホルムアミド３２０ミリリットル中に 含有させた不活性ガス下の溶液に０℃において油中５０％水素化ナトリウム１５ ．２６ｇを添加し、次いで０℃において３０分間撹拌し、次いで臭化ベンジル３ ７．７ミリリットルを添加する。２時間３０分間撹拌しながら温度を２０℃に戻 し、次いで反応混合物を氷冷水中に注ぎ、沈殿を濾過し、乾燥させる。所期の化 合物７３．３５ｇが得られた。 Ｒｆ＝０．８５（薄層クロマトグラフィー、担体＝シリカ、溶離剤＝シクロヘキ サンと酢酸エチルとの比７：３の混合物） ＩＲスペクトル：（ＣＨＣｌ3） ＯＨなし 芳香族 １５７２、１５８０及び１４８８ｃｍ-1 工程Ｂ ：［４−（フェニルメトキシ）フェニル］ボロン酸 工程Ａにおいて得られた生成物４７．０８ｇをテトラヒドロフラン３７５ミリ リットル中に含有させた混合物に不活性ガス下で−７８℃においてｎ−ブチルリ チウムの溶液１４３ミリリットルを滴下し、１時間撹拌し、次いで硼酸トリエチ ル３６．５ミリリットルを添加する。１４時間撹拌しながら温度を２０℃に戻し 、濃硫酸４５ミリリットルを含有させた氷冷水の溶液を用いて反応媒体を２０℃ において１時間加水分解する。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を２Ｎ苛性 ソーダで洗浄し、水性相を１Ｎ塩酸溶液を用いてｐＨ１の酸性にしてボロン酸を 沈殿させる。沈殿を濾過して乾燥させた後に、所期の化合物２８．５４ｇが得ら れた。 Ｒｆ＝０．１６（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３） ＩＲスペクトル：（Nujol法） ＯＨ／ＮＨ領域一般吸収 ３６５０、３６１５、３５１０及び３４２０ｃｍ-1 芳香族 １６０５、１５７０及び１５１０ｃｍ-1 Ｂ−Ｏ １４１０、１３４０ｃｍ-1 製造例３ ：［４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］ フェニル］ボロン酸工程Ａ ：１−ブロム−４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］ オキシ］ベンゼン ｐ−ブロムフェノール８０．８９ｇに不活性雰囲気下で周囲温度においてジメ チルホルムアミド４００ミリリットル、イミダゾール３１．１８ｇ及び１，１− ジメチルエチルジフェニルクロルシラン１２５．８９ｇを添加し、次いで得られ た溶液を２時間撹拌する。この反応媒体を水２リットル中に注ぎ、沈殿が形成す るのが観察された。この固形分を酢酸エチルで溶解させ、水性相を酢酸エチルで 抽出し、一緒にした有機相を乾燥させ、油状物が得られるまで減圧下で蒸発させ る。ペンタンを添加し、結晶化するのが観察された。沈殿を濾過して乾燥させた 後に、所期の化合物１７９．２４ｇが得られた。 Ｒｆ＝０．５３（薄層クロマトグラフィー、担体＝シリカ、溶離剤＝シクロヘキ サンと酢酸エチルとの比９５：５の混合物） 融点＝５６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ） １．０９ ｓ Ｓｉ−ｔＢｕ ６．６３ ｍ Ｈ3、Ｈ5 ７．１７ ｍ Ｈ2、Ｈ6 ７．６９ ｄｄ ＳｉΦ2についての４Ｈ ７．４ ＳｉΦ2についての６Ｈ工程Ｂ ：［４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］フ ェニル］ボロン酸 前の工程の生成物３０ｇを無水テトラヒドロフラン１００ミリリットル中に含 有させた溶液に不活性ガス下で−７８℃においてｎ−ブチルリチウムの溶液６０ ミリリットルを滴下し、次いで−７８℃において３０分間撹拌した後に、硼酸ト リメチル９．９５ミリリットルを添加する。２時間３０分間撹拌しながら反応媒 体を周囲温度に戻した後に、水２０ミリリットルを滴下し、７２時間撹拌する。 減圧下でテトラヒドロフランを蒸発させた後に、水性相をエーテルで抽出し、乾 燥させ、油状物が得られるまで減圧下で濃縮し、油状物２６．３５ｇをシリカを 用いた濾過クロマトグラフィー（溶離剤はヘキサンと酢酸エチルとの比１：１の 混合物）によって精製して、所期の化合物７．７３ｇが二量体及び単量体の形で 得られた。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3） Ｏ−Ｓｉ ９１５及び１２５５ｃｍ-1 Ｂ−Ｏ １３５０及び１３７０ｃｍ-1 芳香族 １５１５、１５７０及び１６０２ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） １．１１ ｔＢｕ ６．８１及び７．８８ Ｐｈ−Ｏ ７．３〜７．５（６Ｈ）及び７．７２（４Ｈ） ＰｈＳｉ製造例４ ：［４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］ フェニル］トリブチル錫 製造例３の工程Ａの生成物５０ｇを無水テトラヒドロフラン３００ミリリット ル中に含有させた溶液に不活性ガス下で−５０℃においてｓｅｃ−ブチルリチウ ムの溶液（１．１３Ｍ）１２３．８９ミリリットルを滴下し、次いで−５０℃に おいて１時間撹拌した後に塩化トリブチル錫３６．２９ミリリットルを添加する 。３０分間撹拌しながら反応媒体を周囲温度に戻した後に、反応混合物を氷冷水 中に注ぎ、水性相を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させる。 生成物３８．５ｇが油状物の形で得られた（Ｔbp＝２３０℃／１０-2ミリバール ）。 Ｒｆ＝０．３６（シクロヘキサン） ＩＲ（ＣＨＣｌ3） 芳香族 １５６９、１５８３、１５１０、１４９３ｃｍ-1 製造例５ ：１−ヨード−４−［［ジメチル−（１，１−ジメチルエチル）シリル ］オキシ］ベンゼン ｐ−ヨードフェノール５００ｍｇをジメチルホルムアミド４ミリリットル中に 含有させた混合物に不活性雰囲気下で周囲温度においてイミダゾール３８７ｍｇ 及び塩化ｔ−ブチルジメチルシリル４１１ｍｇを添加し、この混合物を周囲温度 において１５時間、次いで４０℃において１時間、撹拌する。この反応媒体を水 中に注ぎ、水性相をジクロルメタンで抽出する。次いで有機相を乾燥させ、減圧 下で蒸発させる。こうして所期の化合物６３６ｍｇが得られた。 Ｒｆ＝０．８２（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９：１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）２００ＭＨｚ ０．１ｐｐｍ （ｓ） ＣＨ3 ０．９ｐｐｍ （ｓ） ｔＢｕ ６．５５ｐｐｍ（ｄ）〜７．５ｐｐｍ（ｄ） 芳香族の４Ｈ製造例６ ：１−ヨード−４−（フェニルメトキシ）ベンゼン ｐ−ヨードフェノール１０ｇをジメチルホルムアミド１５０ミリリットル中に 含有させた混合物に不活性雰囲気下で０℃において油中５０％水素化ナトリウム ２．４ｇを添加し、この混合物を３０分間撹拌し、臭化ベンジル５．９ミリリッ トルを添加する。３０分間撹拌しながら反応媒体を周囲温度に戻した後に、この 反応媒体を氷中に注ぎ、生成物が沈殿するのが観察された。乾燥させた後に、所 期の化合物１４．７ｇが得られた。 Ｒｆ＝０．６７（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９：１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）２００ＭＨｚ ７．３５ （ｍ） ベンジルの芳香族のＨ ７．５ （ｄ） ２Ｈ Ｈ2及びＨ6 ６．７ （ｄ） ２Ｈ Ｈ3及びＨ5 ５ （ｓ） ＣＨ 2Ｐｈ製造例７ ：３，５−ジブロム−４−［［（トリフルオルメチル）スルホニル］オ キシ］ベンズアルデヒド ３，５−ジブロム−４−ヒドロキシベンズアルデヒド１９．０ｇをピリジン１ ００ミリリットル中に含有させた混合物に不活性ガス下で０℃において無水トリ フル酸（即ち無水トリフルオルメタンスルホン酸）１４．７３ミリリットルを添 加する。１時間撹拌しながら温度を周囲温度に戻し、反応媒体を水中に注ぎ、水 性相を１５０ミリリットルずつのジクロルメタンで３回抽出する。有機相を乾燥 させ、減圧下で蒸発乾固させる。粗製生成物２３．８３ｇが得られ、これを濾過 クロマトグラフィー（溶離剤はヘキサンと酢酸エチルとの比１：１の混合物）に よって精製する。こうして、所期の化合物２３．８３ｇが得られた。 Ｒｆ＝０．７１（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比１：１）製造例８〜１６ 同様の態様で操作を実施して、一般式（II）の次のトリフレート（トリフル酸 エステル又はトリフルオルメタンスルホン酸エステル）を製造した。 例１：２，６−ジブロム−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４− カルボキサアルデヒド工程Ａ ：カップリング ２，６−ジブロム−４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボキ サアルデヒド 製造例７において得られたトリフレート１．３２ｇに不活性ガス下においてト ルエン５０ミリリットル、エタノール２０ミリリットル、２Ｍ炭酸ナトリウム６ ．６ミリリットル、製造例１において得られた（４−メトキシフェニル）ボロン 酸５３４ｍｇ、塩化リチウム２４５ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン ）パラジウム（０）１１２ｍｇを添加し、還流下で１時間３０分撹拌する。酢酸 エチルで希釈した後に、有機相を２Ｎ苛性ソーダで洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌ 溶液で洗浄し、乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させ、次いでシリカを用いたクロ マトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９８：２の混合物 ）によって精製して、所期の化合物８９ｇが得られた。 Ｒｆ＝０．６８（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ） ３．８８（ｓ） ＯＣＨ 3 ７．０１〜７．１５ （ＡＡ’ＢＢ’） Ｐｈ−Ｏ− ８．１２ Ｈ3、Ｈ5 ９．９４（ｓ） ＣＨＯ工程Ｂ ：脱保護 ２，６−ジブロム−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボ キサアルデヒド 前の工程で調製した生成物１．２ｇに不活性ガス下でジクロルメタン１５ミリ リットルを添加し、次いで−４５℃においてＢＢｒ3０．７５ミリリットルを添 加し、−４５℃において１時間撹拌し、次いで１５時間撹拌しながら温度を−４ ５℃から−２２℃にする。飽和酢酸ナトリウム溶液を添加することによって加水 分解し、ジクロルメタン及び酢酸エチルで抽出した後に、有機相を乾燥させ、減 圧下で蒸発させる。粗製反応生成物をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離 剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９８：２の混合物）にかける。こうして 所期の化合物４７１ｍｇが得られた。 Ｒｆ＝０．２８（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比８：２） ＩＲ（Nujol法） ＯＨ／ＮＨ吸収 約３４５０ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ １６８４ｃｍ-1 芳香族 １６１１、１５８９、１５３４、１５１８ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ） ４．９７（ｓ、ＯＨ）； ６．９５及び７．２０（ＡＡ’ＢＢ’、Ｐｈ−Ｏ）； ８．１２（ｓ）Ｈ３、Ｈ５； ９．９４（ｓ、ＣＨＯ）例２ ：２，６−ジブロム−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４− メタノール 例１で製造した生成物１４０ｍｇをメタノール３ミリリットル中に含有させた 溶液を０℃に冷却し、硼水素化ナトリウム１５ｍｇを添加し、次いで０℃におい て１時間撹拌する。減圧下でメタノールを蒸発させ、残渣に水を添加する。水性 相を酢酸エチルで抽出し、有機相を減圧下で蒸発させる。次いで残渣をシリカを 用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９：１ の混合物）にかける。所期の化合物４７ｍｇが得られた。 Ｒｆ＝０．６７（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比４：６） ＩＲ（Nujol法） Ｃ＝Ｏ なし ＯＨ／ＮＨの一般的吸収 芳香族 １６１２、１５９４、１５１８ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ） １．８３（ｔ、ＯＨ）； ４．７１（ｄ、ＣＨ2）； ４．９５（ｓ、ＯＨ）； ６．９２〜７．０８（ＡＡ’ＢＢ’、Ｐｈ−Ｏ）； ７．６４（ｓ，Ｈ３、Ｈ５）例３ ：２−クロル−４’−ヒドロキシ−６−メトキシ−（１，１’−ビフェニル ）−４−メタノール工程Ａ ：カップリング ２−クロル−６−メトキシ−４’−フェニルメトキシ−（１，１’−ビフェニル ）−４−カルボキサアルデヒド 製造例１１において得られたトリフレート３ｇをジオキサン２０ミリリットル 中に含有させた不活性雰囲気下の溶液に、臭化カリウム１．４ｇ、Ｋ3ＰＯ4一水 和物３．７ｇ、次いで製造例２において得られたボロン酸０．５５ｇ、テトラキ ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．６２ｇを添加し、１１０℃ において１２時間撹拌する。濾過し、減圧下で蒸発させた後に、混合物をシリカ を用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９： １の混合物、次いで比８：２の混合物）にかけた。純粋な所期の化合物７６２ｍ ｇが得られた。 Ｒｆ＝０．４（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比８：２） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ） ３．８２（ｓ） ＯＣＨ 3 ５．１１（ｓ） ＣＨ 2Ｐｈ ７．０８及び７．２５ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ ７．３７及び７．６（２ｄ）Ｊ＝２．５ Ｈ2、Ｈ5 ７．３〜７．５（ｍ） ベンジルのＨ ９．９５（ｓ） ＣＨＯ工程Ｂ ：脱保護及び還元 ２−クロル−４’−ヒドロキシ−６−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４ −メタノール 前の工程で得られた生成物２００ｍｇを、周囲温度においてエタノール５ミリ リットル中で９．５％炭素担持パラジウム６０ｍｇと混合する。この媒体を水素 雰囲気下に置き、２０℃において３時間撹拌し、次いで濾過し、減圧下で蒸発さ せて、茶色の油状物２６５ｍｇを得る。この混合物をクロマトグラフィー（溶離 剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比８：２の混合物、次いで比７：３の混合 物、最後に比１：１の混合物）によって精製する。所期の化合物６２ｍｇ及び還 元化合物（Ｒ5＝メチル）３７ｍｇが得られた。 Ｒｆ＝０．１（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ） １．７４（ｔ） ＣＨ2ＯＨ ４．９１（ｄ） ＣＨ 2ＯＨ ３．７５（ｓ） ＯＣＨ 3 ４．７９（ｓ） ＯＨ ６．９及び７．１６ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ ６．９１及び７．０９ ２ｄ Ｈ3、Ｈ5 例４ ：２−クロル−４’−ヒドロキシ−６−（１−メチルエチル）−（１，１’ −ビフェニル）−４−メタノール 製造例１３において得られたトリフレート２１０．９ｍｇから出発して例３の 工程Ａ及びＢ（カップリング＋脱保護）及び例２（還元）と同等の態様で方法を 実施して、所期の化合物３６ｍｇが得られた。 Ｒｆ＝０．３２（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ） １．０９（ｄ） ＣＨ（ＣＨ 3）2 ２．８１（ｓｅｐｔ） ＣＨ（ＣＨ3）2 ４．６０（ｓ） ＣＨ 2ＯＨ ７．２８（ｍ） Ｈ3、Ｈ5 ６．８８及び６．９４ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ例５ ：２−クロル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノ ール工程Ａ ：カップリング ２−クロル−４’−フェニルメチルオキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カ ルボン酸メチル 製造例１４において得られたトリフレート１．５８ｇから出発して例３の工程 Ａと同等の態様で操作を実施して、所期の化合物０．９６ｇが得られた。 Ｒｆ＝０．４２（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９０：１０） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ） ３．９５ ｓ ＣＯＣＨ 3 ５．１２ ｓ ＰｈＣＨ 2 ８．１３ ｄ Ｈ3 ７．９５ ｄｄ Ｈ5 ７．３０ ７．５０ ｍ ６Ｈ ベンジルのＨ＋Ｈ6 ７．０４及び７．４１ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ工程Ｂ ：エステルの還元 ２−クロル−４’−フェニルメチルオキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メ タノール 前記エステル２０４．４ｍｇをテトラヒドロフラン１０ミリリットル中に含有 させた混合物と水素化アルミニウムリチウム４４ｍｇとを不活性雰囲気下で０℃ において２時間互いに混合し、次いでこの混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中 に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた後に、所期の化合 物１７４ｍｇが得られた。 Ｒｆ＝０．１７（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比８：２）工程Ｃ ：脱保護 ２−クロル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール 前の工程のベンジル誘導体１７４ｍｇから出発して例３の工程Ｂと同等の態様 で操作を実施して、所期の化合物５５ｍｇ及び還元された同族体｛Ｒ5＝ＣＨ3、 Ｒｆ＝０．５３（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）｝３７％が得られた 。 Ｒｆ＝０．１８（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ） ４．５２ ｓ ＣＨ 2ＯＨ ５．３３ ｓ ＣＨ2ＯＨ ７．３０ ｗｓ ２Ｈ及び７．４４ ｓ １Ｈ Ｈ3、Ｈ5、Ｈ6 ６．８４ ｄ 及び７．２３ ｄ Ｐｈ−Ｏ ９．５９ ｓ Ｐｈ−ＯＨ 例６ ：４’一エチル−５’−メチル−２’−（１−メチルエチル）−（１，１’ −ビフェニル）−４−オール 製造例９において得られたトリフレート１．５２ｇから出発して例４と同等の 態様で操作を実施する。クロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エ チルとの比１０：０、比９：１、次いで比７：３の混合物）によって精製した後 に、所期の化合物１００ｍｇ及び対応するアルコール（Ｒ5＝ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3 、Ｒｆ＝０．２７）４８ｍｇが得られ、所期の化合物をペンタンから再結晶した 。 Ｒｆ＝０．５５（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比１：１） 融点＝１０６〜１０８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） １．１５ ｄ ＣＨ（ＣＨ 3）2 １．２６ ｄ ＣＨ 2ＣＨ3 ２．６６ ｄ ＣＨ2ＣＨ 3 ２．２８ ｓ ＣＨ 3 ３．０３ ｄ ＣＨ（ＣＨ3）2 ４．７１ ｓ ＯＨ ６．８５及び７．１５ ２ｄ Ｐｈ−Ｏ ７．１４及び６．９５ ２ｓ Ｈ3’及びＨ6’例７ ：２−クロル−４’−ヒドロキシ−６−（トリフルオルメチル）−（１，１ ’−ビフェニル）−４−メタノール 製造例１６において得られたトリフレート２８５ｍｇから出発して例３と同等 の態様で方法を実施して、所期の化合物１０．６ｍｇが得られた。 Ｒｆ＝０．２３（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ４．６２ ｄ ＣＨ 2ＯＨ ５．５４ ｔ ＣＨ2ＯＨ ６．８２及び６．９８ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−ＯＨ ７．７２ ｗｓ ７．７６ ｗｓ Ｈ3、Ｈ5 ９．６２ ｓ Ｐｈ−ＯＨ 例８ ：３−クロル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ナフタリンメタノー ル工程Ａ ：カップリング ３−クロル−４−（４−フェニルメトキシフェニル）−１−ナフタリンカルボキ サアルデヒド 製造例１５において得られたトリフレート１．７ｇから出発して例３の工程Ａ と同等の態様で方法を実施して、精製された所期の化合物１．１ｇが得られた。 Ｒｆ＝０．５０（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比８：２） ＩＲスペクトル（溶媒ＣＨＣｌ3） カルボニル １６９３ｃｍ-1 芳香族 １６０９、１５７６、１５６３、１５１６、１５０６ｃｍ-1 工程Ｂ ：脱保護 ３−クロル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ナフタリンカルボキサアル デヒド（化合物Ａ）及び３−クロル−４−［４−ヒドロキシ−３−（フェニルメ チル）フェニル］−１−ナフタリンカルボキサアルデヒド（化合物Ｂ） 前の工程で得られた塩素化誘導体１５０ｍｇとトリフルオル酢酸３ミリリット ルとを不活性雰囲気下において１０分間互いに混合する。酢酸エチルで抽出し、 減圧下で蒸発させた後に、粗製生成物をクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘ キサンとジクロルメタンとエーテルとの比７０：２０：１０の混合物）によって 精製する。所期の化合物Ａ４０ｍｇ及び同族体Ｂ｛脱保護され且つ脱離した保護 基がフェニルの３位に転移したもの、Ｒｆ＝０．４５（シクロヘキサン＋酢酸工 チル、比７０：３０）｝６０ｍｇが得られた。所期の化合物Ａはそのまま次の工 程で用いる。 Ｒｆ＝０．４０（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）工程Ｃ ：還元 ３−クロル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ナフタリンメタノール 前 の工程で得られた生成物Ａから出発して例２と同等の態様で方法を実施する。純 粋な所期の化合物２５ｍｇが得られた。 Ｒｆ＝０．１５（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３） 微量分析 実測値 Ｃ 71.6％ ；Ｈ 4.50％；Ｃｌ 12.5％ 計算値 Ｃ 71.71％ ；Ｈ 4.6％ ；Ｃｌ 12.45％；Ｏ 11.24％例９ ：４−［４−ヒドロキシ−３−（フェニルメチル）フェニル］−３−クロル −１−ナフタリンメタノール 例８の工程Ｂにおいて得られた生成物Ｂ６０ｍｇから出発して例３と同等の態 様で操作を実施して、所期の化合物４０ｍｇが得られた。 Ｒｆ＝０．１５（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７０：３０） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） １．８２ ＣＨ2ＯＨ ５．１８（ｓ） ＣＨ 2ＯＨ ４．０７（ｓ） ＣＨ 2Ｐｈ ４．８２（ｓ） Ｐｈ−ＯＨ ６．９４（ｄｌ）１Ｈ；７．１０（ｍ）２Ｈ；７．１５〜７．４７ ５Ｈ； ７．４２ １Ｈ；７．５３ ２Ｈ； ７．６９（ｓ）１Ｈ；８．０９（ｄ）１Ｈ：芳香族例１０ ：４−（２−クロル−４−メチル−１−ナフチル）フェノール 例８の工程Ｃにおいて得られたアルコール１９０ｍｇ、９．５％炭素担持パラ ジウム５０ｍｇ及び酢酸エチル３０ミリリットルを周囲温度において水素雰囲気 下で１５分間互いに混合する。濾過して減圧下で蒸発させた後に、粗製生成物を クロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９５：５の混 合物）によって精製する。こうして所期の化合物４５ｍｇが得られた。 Ｒｆ＝０．６０（シクロヘキサン＋酢酸エチル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ） ２．７１ ｓ ＣＨ 3 ５．１４ ｓ Ｐｈ−ＯＨ ６．９８及び７．２０ Ｐｈ−ＯＨ ７．２５〜７．４０、７．９９ ｄｄ ナフチル 微量分析 実測値 Ｃ 75.7％ ；Ｈ 5.0％ ；Ｃｌ 13.2％ 計算値 Ｃ 75.98％ ；Ｈ 4.88％；Ｃｌ 13.19％；Ｏ 5.95％例１１ ：２，６−ジメチル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４ −カルボキサアルデヒド工程Ａ ：カップリング ２，６−ジメチル−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］ オキシ］−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド 製造例８において得られたトリフレート４ｇをジオキサン２０ミリリットル中 に含有させた混合物に不活性ガス下で塩化リチウム１．５８ｇ、テトラキス（ト リフェニルホスフィン）パラジウム（０）６００ｍｇ及び製造例４において得ら れた［４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］フェニ ル］トリブチル錫１０．５６ｇを添加し、１００℃において１６時間撹拌する。 ジオキサンを部分的に蒸発させ、次いでジクロルメタン中に取り出す。有機相を 飽和ＫＦ溶液で洗浄し、乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させる。残渣をシリカを 用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９９： １の混合物）によって精製する。所期の化合物が４０％の収率で得られた。 Ｒｆ＝０．３９（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９５：５） ＩＲ（ＣＨＣｌ3） Ｃ＝Ｏ １６９３ｃｍ-1 芳香族 １６０７、１５９ｌ、１５７ｌ、１５１０ｃｍ-1 工程Ｂ ：脱保護 ２，６−ジメチル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボ キサアルデヒド 前記の生成物１．８ｇをテトラヒドロフラン１０ミリリットル中に含有させた 溶液に不活性ガス下で弗化テトラブチルアンモニウム３５ミリリットルを添加し 、周囲温度において１０分間撹拌する。テトラヒドロフランを蒸発させた後に、 こうして回収された粗製生成物をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は シクロヘキサンと酢酸エチルとの比９０：１０の混合物）にかける。こうして所 期の化合物６３４ｍｇが得られた。 Ｒｆ＝０．３６（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３） ＩＲ（ＣＨＣｌ3） ＯＨ ３５９７ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ １６９５ｃｍ-1 芳香族 １６１３、１６０３、１５９２、１５６８、１５１８ｃｍ-1 例１２ ：１−［２−クロル−４’−ヒドロキシ−３−メチル−６−（１−メチル エチル）−（１，１’−ビフェニル−４−イル）］−エタノン 製造例１０において得られたトリフレート１．４７ｇをジオキサン３０ミリリ ットル中に含有させた混合物に不活性ガス下で製造例３において得られたボロン 酸１．６３ｇ、燐酸三カリウム一水和物１．４２ｇ、無水臭化カリウム５３８ｍ ｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）４７４ｍｇを添 加する。１００℃において４８時間撹拌し、この反応混合物を濾過し、減圧下で 乾燥抽出物が得られるまで蒸発させる。こうして回収された粗製生成物を再びテ トラヒドロフラン２０ミリリットル中に溶解させ、１Ｍ臭化テトラブチルアンモ ニウム溶液４．５ミリリットルを添加する。２時間撹拌した後に、この混合物を シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの 比１：９の混合物、次いで比４：６の混合物）にかける。こうして粗製の所期の 化合物５５２ｍｇが採集され、これをエーテルとヘキサンとの比１：４の混合物 から再結晶する。精製された所期の化合物４１５ｍｇが得られた。 Ｒｆ＝０．１５（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９：１） 融点＝１７６〜１７７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ） １．０９（ｄ） ＣＨ（ＣＨ 3）2 ２．４８及び２．６１（２ｓ） ＣＯＣＨ3及びＣＨ3 ２．７５（ｍ） ＣＨ（ＣＨ3）2 ４．８８（ｓ） Ｐｈ−ＯＨ ６．９２及び７．０２（２ｄ）芳香族 Ｐｈ−Ｏ ７．３９（ｓ） 芳香族 Ｐｈ−ＣＯ例１３ ：１−［２−クロル−４’−ヒドロキシ−３−メチル−６−（１−メチル エチル）−（１，１’−ビフェニル−４−イル）］−エタノール 例１２において製造した化合物２２０ｍｇから出発して例２におけるように操 作し、シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチ ルとの比７：３の混合物）にかけ、次いでエーテルから再結晶した後に、所期の 化合物１５２ｍｇが得られた。 Ｒｆ＝０．３２（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比１：１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ） １．１０（ｄ） ＣＨ（ＣＨ 3）2 １．５２ ｄ ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ 3 ２．３９ ｓ Ｐｈ−ＣＨ 3 ２．７１（ｍ） ＣＨ（ＣＨ3）2 ４．７３ ｓ Ｐｈ−ＯＨ ５．２１ ｍ ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3 １．７７ ｄ ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3 例１４ ：２，６−ジクロル−α−エチニル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビ フェニル）−４−メタノール工程Ａ ：カップリング ２，６−ジクロル−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］ オキシ］−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド 製造例１２において得られたトリフレート２０．２ｇをジオキサン１２５ミリ リットル中に含有させた混合物及び製造例３において得られたボロン酸２２．４ ｇから出発して例３と同等の態様で操作を実施する。クロマトグラフィー（溶離 剤はシクロヘキサンと塩化メチレンとの比９２：８の混合物、次いで比９０／１ ０の混合物、最後に比８０／２０の混合物）によって精製した後に、二塩素化化 合物６２％と一塩素化化合物３８％とから成る混合物１２．５ｇが得られた。 Ｒｆ＝０．６６（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）工程Ｂ ：マグネシウム化合物の添加 ２，６−ジクロル−α−エチニル−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフ ェニルシリル］オキシ］−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール 前の工程で製造したシリル化化合物７００ｍｇをＴＨＦ１５ミリリットル中に 含有させた不活性ガス下の溶液にＴＨＦ中の臭化エチニルマグネシウム１．５ミ リリットルを０〜５℃において添加し、次いでこの温度において２時間３０分撹 拌する。飽和塩化アンモニウムで中和した後に、酢酸エチルで抽出し、次いで乾 燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗製の所期の化合物７２０ｍｇが得られ た。工程Ｃ ：シリル化化合物の脱保護 ２，６−ジクロル−α−エチニル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル ）−４−メタノール 例１１の工程Ｂと同等の態様で操作を実施して、精製された化合物９０ｍｇが 得られた。 Ｒｆ＝０．３６（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比１：１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ） ２．７５（ｄ） ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ≡Ｃ−Ｈ ５．４７（ｗｓ、交換後ｄ） ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ≡Ｃ−Ｈ ２．３２（ｍ）及び４．９２（ｍ） 移動性２Ｈ ６．９３及び７．１４ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ ７．５９（ｓ） Ｈ3、Ｈ5 例１５ ：２，６−ジクロル−α−フェニル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビ フェニル）−４−メタノール 例１４の工程Ａのシリル化生成物７００ｍｇに対して臭化フェニルマグネシウ ムを例１４の工程Ｂ及びＣと同等の態様で操作を実施して作用させることによっ て、所期の化合物２０３ｍｇが得られた。 Ｒｆ＝０．５（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比１：１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ） ５．７６（ｗｓ、交換後ｄ） ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈ ６．１７（移動性ｄ） ６．８１及び７．０１ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ ７．２５（ｔ） フェニルのＨ4 ７．３５（ｔ） フェニルのＨ3、Ｈ5 ７．４４（ｄｌ） フェニルのＨ2、Ｈ6 ７．５ （ｓ） Ｈ3、Ｈ5 ９．６１（移動性ｓ） Ｐｈ−ＯＨ 例１６ ：２，６−ジクロル−α−エチル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフ ェニル）−４−メタノール 例１４の工程Ａのシリル化生成物１．２ｇに対して臭化エチルマグネシウムを 例１４の工程Ｂ及びＣと同等の態様で操作を実施して作用させることによって、 所期の化合物２１ｍｇが得られた。 Ｒｆ＝０．４７（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比１：１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ） ０．８７ ｔ ＣＨ2ＣＨ 3 １．６３ ｍ ＣＨ 2ＣＨ3 ４．５ ｍ ＣＨＯＨ ５．３９ ｄ ＣＨＯＨ ６．８３及び７．０３ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ ７．４５ Ｈ3、Ｈ5 ９．６２ ｓ Ｐｈ−ＯＨ 例１７ ：３−（２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル ）−４−イル）−２−プロペノール工程Ａ ：ホスフィンによる同族体化 ３−（２，６−ジクロル−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシ リル］オキシ］−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）プロペナール 例１４の工程Ａにおいて製造したシリル化化合物１．７ｇをクロロホルム１． ５ミリリットル中に含有させた不活性ガス下の溶液にトリフェニルホスフィン（ Φ3Ｐ＝ＣＨ−ＣＨＯ）１．０３ｇを添加し、この反応媒体を１２０℃において ６時間還流する。冷却し、濾過し、減圧下で蒸発させた後に、得られた粗製生成 物をクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９：１の 混合物）によって精製する。所期の化合物９８０ｍｇが得られた。工程Ｂ ：アルデヒドの還元 ３−（２，６−ジクロル−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシ リル］オキシ］−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）プロペノール 前の工程で得られた同族体シリル化化合物をメタノール１０ミリリットル中に 溶解させる。硼水素化ナトリウム３５ｍｇを添加し、次いで不活性雰囲気下で周 囲温度において１時間撹拌する。この溶液をそのまま次の工程で用いる。工程Ｃ ：シリル化誘導体の脱保護 ３−（２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４− イル）−２−プロペノール 前記の溶液にＴＢＡＦ３．５ミリリットルを添加し、この混合物を不活性雰囲 気下において１５分間撹拌する。６Ｎ塩酸溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し、 有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させた後に、粗製の所期の化合物７３０ｍｇが 得られ、これをクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの 比８：１の混合物及び次いで比１：１の混合物）によって精製する。純粋な所期 の化合物１．２７ｍｇが得られた。 Ｒｆ＝０．２４（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比１：１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） １．５１（ｔ、移動性） ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＯＨ ４．３７（ｍ、交換後ｄ） ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ 2−ＯＨ ４．８５ 移動性ｓ Ｐｈ−ＯＨ ６．４１ ｄｔ Ｊ＝１６ ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ 2−ＯＨ ６．５６ ｗｄ Ｊ＝１６ ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＯＨ ６．９２及び７．１５ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ ７．４ ｓ Ｈ3、Ｈ5 例１８ ：２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−ニトロ−（１，１’−ビフェニル ）−４−メタノール工程Ａ ：カップリング ２，６−ジニトロ−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オ キシ］−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボン酸メチル 下記の例３０の工程Ａにおいて得られる４−クロル−３，５−ジニトロ安息香 酸メチル１．５３ｇをテトラヒドロフラン１５ミリリットル中に含有させた混合 物を不活性雰囲気下において製造例５の生成物１．９６ｇ及び銅２．８ｇと混合 し、次いで１２０℃において２４時間撹拌する。濾過した後に、減圧下で蒸発さ せ、粗製生成物をクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルと の比９：１の混合物及び次いで比１：１の混合物）によって精製する。こうして 所期の化合物１．２ｇが得られた。 Ｒｆ＝０．４５（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３） ＩＲ（ＣＨＣｌ3） Ｃ＝Ｏ １７３５ｃｍ-1 芳香族＋ＮＯ2 １６２０、１６０７、１５７５、１５４５、１５１７ｃｍ-1 工程Ｂ ：ニトロ基の還元 ２−アミノ−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］ −（１，１’−ビフェニル）−６−ニトロ−４−カルボン酸メチル 前の工程で得られた生成物１．１５ｇ、シクロヘキサン４．９ミリリットル及 びＰｄ（ＯＨ）2３４５ｍｇから成る混合物を不活性雰囲気下において還流下で １６時間撹拌する。濾過し、次いで減圧下で蒸発させた後に、粗製生成物をクロ マトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９：１の混合物） によって精製する。油状物６７０ｍｇが得られ、これをエチルエーテルとヘキサ ンとの混合物から結晶化させる。こうして所期の化合物５２２ｍｇが得られた。 Ｒｆ＝０．２（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比８５：１５） ＩＲ（ＣＨＣｌ3） ＝Ｃ−ＮＨ2 ３５００ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ １７２６ｃｍ-1 芳香族 １６２１ｃｍ-1 第一のＮＯ2バンド １６１０ｃｍ-1 ＮＨ2 １６３５、１５１６ｃｍ-1 工程Ｃ ：ＮＨ2のＢｒによる置換 ２−ブロム−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］ −（１，１’−ビフェニル）−６−ニトロ−４−カルボン酸メチル 前の工程の生成物をトリブロムメタン１．３ミリリットル中に含有させて成る −５℃に冷却した混合物に不活性雰囲気下において亜硝酸ｔ−ブチル０．０６２ ミリリットルを添加する。１００℃において１５分間撹拌した後に、反応媒体を 減圧下で蒸発させ、粗製反応生成物をクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキ サンと酢酸エチルとの比９５：５の混合物）によって精製する。こうして純粋な 所期の化合物８１ｍｇが得られた。 Ｒｆ＝０．３３（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９：１） ＩＲ（ＣＨＣｌ3） ＝Ｃ−ＮＨ2 なし Ｃ＝Ｏ １７３０、１４３６ｃｍ-1 芳香族 １６０８、１５７２ｃｍ-1 第一のＮＯ2バンド １５３７、１５１６ｃｍ-1 工程Ｄ ：脱保護 ２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−ニトロ−（１，１’−ビフェニル）−４− カルボン酸メチル 前の工程で得られた生成物から出発して例１１の工程Ｂと同等の態様で操作を 実施する。脱シリル生成物２７９ｍｇが得られ、これをそのまま次の工程で用い た。 Ｒｆ＝０．３８（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９：１）工程Ｅ ：還元 ２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−ニトロ−（１，１’−ビフェニル）−４− メタノール 前の工程で製造した化合物１１０ｍｇから出発して例５の工程Ｂと同等の態様 で操作を実施する。こうして所期の化合物８５ｍｇが得られ、これをエチルエー テルから再結晶した。 Ｒｆ＝０．１８（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３） 微量分析 実測値 Ｃ 48.2％ ；Ｈ 2.9％ ；Ｎ 4.1％、Ｂｒ 24.8％ 計算値 Ｃ 48.2％ ；Ｈ 3.1％ ；Ｎ 4.3％；Ｂｒ 24.7％例１９ ：２−アミノ−６−ブロム−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル ）−４−メタノール工程Ａ ：ＮＯ2の還元及び脱保護 ２−アミノ−６−ブロム−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４− カルボン酸メチル 例１８の工程Ｃにおいて得られた生成物１０ｇから出発して例１８の工程Ｂと 同等の態様で方法を実施する。所期の化合物（還元され且つ脱保護されたもの） ７．９７ｇ及び保護された同族体｛Ｒｆ＝０．５６（シクロヘキサン＋酢酸エチ ル、比７：３）｝５７７ｍｇが得られた。 Ｒｆ＝０．１７（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）工程Ｂ ：エステルの還元 ２−アミノ−６−ブロム−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４− メタノール 前の工程で得られた生成物５５０ｍｇから出発して例５の工程Ｂと同等の態様 で操作を実施する。所期の化合物２５０ｍｇが得られた。 Ｒｆ＝０．１８（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３） 微量分析 実測値 Ｃ 52.8％；Ｈ 4.1％；Ｎ 4.5％；Ｂｒ 26.9％ 計算値 Ｃ 53.1％；Ｈ 4.1％；Ｎ 4.8％；Ｂｒ 27.2％ ＩＲ（Nujol法） Ｃ＝Ｏ なし ＯＨ／ＮＨ吸収 芳香族領域、ＮＨ2 １６０６、１５８６、１５５０、１５４０、１５１６、 １４９６ｃｍ-1 例２０ ：２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−メチルチオ−（１，１’−ビフェ ニル）−４−メタノール工程Ａ ：ＮＨ2のＳＭｅによる置換 ２−ブロム−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ ］−６−メチルチオ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボン酸メチル クロロホルム１ミリリットル中の例１９の工程Ａにおいて製造した化合物（還 元され且つ保護された化合物）４００ｍｇ、（ＣＨ3Ｓ）2０．１７ミリリットル 及び亜硝酸ｔ−ブチル０．１６ミリリットルから成る混合物を不活性雰囲気下で 周囲温度において１６時間撹拌する。この反応媒体を加水分解し、抽出し、減圧 下で濃縮した後に、粗製生成物をクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサン と酢酸エチルとの比９９８：２の混合物）によって精製する。こうして所期の化 合物２４５ｍｇが得られた。 Ｒｆ＝０．４７（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比１：１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ） ０．１９ ｓ Ｓｉ（ＣＨ 3）2 ０．９ ｓ Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ3）3 ２．３ ｓ Ｓ−ＣＨ 3 ６．８５及び７．０ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ ７．６８及び８．０ ｄ Ｈ3、Ｈ5 工程Ｂ ：還元＋脱保護 ２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−メチルチオ−（１，１’−ビフェニル）− ４−メタノール 前の工程で得られた生成物２００ｍｇから出発して例１８の工程Ｄ及びＥと同 等の態様で操作を実施する。こうして純粋な所期の化合物１０．９ｍｇが得られ た。 Ｒｆ＝０．２（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ） ２．３１ ｓ Ｓ−ＣＨ 3 ４．５３ ｓ ＣＨ 2ＯＨ ５．３４（ｔ、移動性） ＣＨ2ＯＨ ６．８１及び６．９３ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ ７．１７（ｗｓ）及び７．３９（ｗｓ）Ｈ3、Ｈ5 ９．５４（ｓ、ｌ） Ｐｈ−ＯＨ例２１ ：２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）− （１，１’−ビフェニル）−４−メタノール工程Ａ ：アミンから出発するピロールの生成 ２−ブロム−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ ］−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−（１，１’−ビフェニル）−４−カル ボン酸メチル 酢酸１７ミリリットル中の例１９の工程Ａにおいて製造した化合物（還元され 且つ保護された化合物）７００ｍｇと２，６−ジメトキシテトラヒドロフラン２ ３ミリリットルとを不活性雰囲気下で混合し、１６時間還流する。この反応媒体 を加水分解し、酢酸エチルで抽出し、減圧下で蒸発させた後に、粗製の所期の化 合物８１３ｍｇが得られ、これをそのまま次の工程で用いた。 Ｒｆ＝０．８（シクロヘキサン＋酢酸エチル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ） ０．１２ ｓ Ｓｉ（ＣＨ 3）2 ０．８５ ｓ Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ3）3 ３．８５ ｓ ＣＯＯＣＨ 3 ５．９５ ｍ ピロールのＨ3、Ｈ4 ６．５６ ｍ ピロールのＨ2、Ｈ5 ６．６６及び６．８７ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ ７．３１及び７．６７ Ｈ3、Ｈ5 工程Ｂ ：還元及び脱保護 ２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−（１，１ ’−ビフェニル）−４−メタノール 前の工程で得られた生成物７５０ｍｇから出発して例１８の工程Ｄ及びＥと同 等の態様で操作を実施する。こうして純粋な所期の化合物２１２ｍｇが得られた 。 Ｒｆ＝０．２９（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ） ５．４２ ｔ 移動性 ＣＨ2ＯＨ ４．５７ ｄ、交換後ｓ ＣＨ 2ＯＨ ５．９５ ｍ ピロールのＨ3、Ｈ4 ６．５６ ｍ ピロールのＨ2、Ｈ5 ６．６６及び６．８７ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ ７．３１及び７．６７ ｄ Ｈ3、Ｈ5 ９．４４ ｓ 移動性 Ｐｈ−ＯＨ 例２２ ：２，６−ジメトキシ−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）− ４−メタノール工程Ａ ：カップリング ２，６−ジメトキシ−４’−ベンジルオキシ−（１，１’−ビフェニル）−４− カルボキサアルデヒド ４−ブロム−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（Finorga）５．０７ｇを ジオキサン５０ミリリットル中に含有させた混合物に不活性ガス下で製造例２で 得られたボロン酸１９ｇ、燐酸三カリウム一水和物７．１５ｇ及びテトラキス（ トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１．２ｇを添加する。この反応混合 物を１５時間還流し、氷冷水中に注ぎ、水性相をエーテルで抽出し、次いで酢酸 エチルで抽出する。これら有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させる。こうして回 収された粗製生成物をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はジクロルメ タンとペンタンとの比７０：３０の混合物）にかける。こうして所期の化合物２ ．８４ｇが採集された。 Ｒｆ＝０．５（ジクロルメタン） ＩＲ（ＣＨＣｌ3） Ｃ＝Ｏ １６９２ｃｍ-1 芳香族 １６１０、１５８２、１５７２、１５２０、１４９９ｃｍ-1 工程Ｂ ：脱ベンジル及び還元 ２，６−ジメトキシ−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタ ノール 前の工程で得られた生成物５０２．３ｍｇを酢酸エチル１３ミリリットル中に 含有させた混合物を周囲温度において９．５％炭素担持パラジウム１６１ｍｇと 混合する。この反応媒体を水素雰囲気下に置き、３時間撹拌する。濾過した後に 、濾液を減圧下で蒸発させ、粗製残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶 離剤は最初にジクロルメタン単独、次いでジクロルメタンとメタノールとの比９ ５：５の混合物）にかける。こうして所期の化合物１３４ｍｇ及び例２３の化合 物（Ｒ5＝Ｍｅ）１１０ｍｇが得られた。 Ｒｆ＝０．４１（ジクロルメタン＋メタノール、比９：１） 融点＝１８４℃ ＩＲ（Nujol法） Ｃ＝Ｏ なし ＯＨ／ＮＨ領域 最大３５００ｃｍ-1 最大３２６０ｃｍ-1 芳香族 １６１０、１５９３、１５７９、１５２３、１４９２ｃｍ-1 例２３ ：２’，６’−ジメトキシ−４’−メチルー（１，１’−ビフェニル）− ４−オール 例２２の工程Ａにおいて得られた生成物１０６．５ｍｇを酢酸エチル３．５ミ リリットル中に含有させた混合物を周囲温度において９．５％炭素担持パラジウ ム３４ｍｇと混合する。この反応媒体を水素雰囲気下に置き、２０℃において２ ４時間撹拌する。濾過した後に、この混合物を減圧下で蒸発させ、こうして所期 の化合物６９ｍｇが採集された。 Ｒｆ＝０．４５（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３） 融点＝１６２℃ ＩＲ（Nujol法） Ｃ＝Ｏ なし ＯＨ ３５９８ｃｍ-1 芳香族 １６０６、１５９２、１５７５、１５２ｌ、１４８９ｃｍ-1 例２４ ：２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４ −メタノール工程Ａ ：保護 ２−（３，５−ジクロルフェニル）−１，３−ジオキソラン ３，５−ジクロルベンズアルデヒド４．６６ｇをｐ−トルエンスルホン酸０． ２３ｇ、エチレングリコール３ミリリットル及びトルエン４０ミリリットルと混 合する。この反応媒体を２時間加熱還流し、飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ 、水性相をデカンテーションする。有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させる。所 期の化合物５．７５６ｇが油状物の形で単離された。 Ｒｆ＝０．４５（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９：１） ＩＲ（ＣＨＣｌ2） Ｃ＝Ｏ なし 芳香族 １５９２、１５７５ｃｍ-1 ケタール工程Ｂ ：オルト金属化及び沃素化 ２−（３，５−ジクロル−４−ヨードフェニル）−１，３−ジオキソラン 前の工程で得られた生成物５．６３１ｇをテトラヒドロフラン４５ミリリット ル中に含有させた溶液を不活性雰囲気下で−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウ ムの溶液２１．４ミリリットルを１時間かけて滴下し、この混合物を−７８℃に おいて３０分間撹拌し、次いでＮ−ヨードスクシンイミド６．９４ｇをテトラヒ ドロフラン４０ミリリットル中に含有させた溶液を１時間かけて滴下する。−７ ８℃において１時間撹拌し、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液中に注 ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させる。所期の 化合物１０．１１ｇが油状物の形で単離された。 Ｒｆ＝０．２２（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９５：５）工程Ｃ ：カップリング ２−［２，６−ジクロル−４’−フェニルメトキシ−（１，１’−ビフェニル） −４−イル］−１，３−ジオキソラン 前の工程で得られた生成物１０．１１ｇをトルエン６０ミリリットル、製造例 ２のボロン酸１０．６９ｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液２９．３ミリリットル、エ タノール１５ミリリットル及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ ム（０）１．６９ｇと混合する。不活性雰囲気下でトルエンの還流下で１５分間 撹拌し、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、エーテルで抽出する 。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、次いで塩化ナトリウム溶液で洗 浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させる。所期の化合物１４．４３ｇが油状物の形 で単離された。 Ｒｆ＝０．２（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９０：１０） ＩＲ（ＣＨＣｌ3） 芳香族 １６１１、１５８０、１５５５、１５２０、１４９８ｃｍ-1 工程Ｄ ：脱保護（ケタールの加水分解） ２，６−ジクロル−４’−フェニルメトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４− カルボキサアルデヒド 前の工程で得られた生成物１４．３１ｇをテトラヒドロフラン７０ミリリット ル及び１Ｎ塩酸３６ミリリットルと混合する。この反応混合物をテトラヒドロフ ランの還流下に１５時間加熱し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、水性相を ジクロルメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させる。油状物の 形の粗製生成物１３．２４ｇをシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシ クロヘキサンと酢酸エチルとの比９９．５：０．５の混合物）にかける。こうし て所期の化合物２．３５２ｇが得られた。 Ｒｆ＝０．４（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９０：１０） ＩＲ（ＣＨＣｌ3） 芳香族 １６０９、１５９０、１５７７、１５４８、１５１６ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ １７０７ｃｍ-1 工程Ｅ ：脱ベンジル ２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノ ール 前の工程で得られた生成物１０１．４ｍｇを酢酸エチル５ミリリットル中で周 囲温度において９．５％炭素担持パラジウム３１ｍｇと混合する。この反応媒体 を水素雰囲気下に置き、２０℃において４時間撹拌する。濾過した後に、濾液を 減圧下で蒸発させ、次いでシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロ ヘキサンと酢酸エチルとの比９：１の混合物）によって精製する。こうして所期 の化合物６１ｍｇが採集された。 Ｒｆ＝０．２１（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３） 融点＝１６１℃ ＩＲ（ＣＨＣｌ3） −ＯＨ ３５９９ｃｍ-1 芳香族 １６３、１６０３、１５９３、１５４６、１５２０、１５０１ｃｍ-1 例２５ ：２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４ −カルボキサアルデヒド ジクロルメタン１ミリリットル中の例２４の工程Ｄにおいて製造した化合物１ ０１．６ｍｇと沃化トリメチルシリル０．０５３ミリリットルとから成る混合物 を不活性雰囲気下で２５℃において１時間撹拌する。メタノールで加水分解し、 減圧下で蒸発させた後に、残渣をジクロルメタン中に取り出し、水で洗浄し、有 機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させる。得られた粗製生成物をクロマトグラフィ ー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９５：５の混合物）によって精 製する。純粋な所期の化合物５０ｍｇが得られた。 融点＝１５４〜１５６℃。 Ｒｆ＝０．２１（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比８：２） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ） ６．８８ ｄ 及び７．１０ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−ＯＨ ８．０４ ｓ ２Ｈ Ｈ3、Ｈ5 ９．７７ Ｐｈ−ＯＨ １０．００ ｓ ＣＨＯ例２６ ：４’−ヒドロキシ−２，３，５，６−テトラクロル−（１，１’−ビフ ェニル）−４−メタノール工程Ａ ：カップリング ４’−フェニルメトキシ−２，３，５，６−テトラクロル−（１，１’−ビフェ ニル） ３−ヨード−１，２，４，５−テトラクロルベンゼン１ｇ、製造例２において 得られたボロン酸７９０ｍｇ、パラジウムテトラキス８０ｍｇ及び燐酸カリウム ２ｇをジオキサン１００ミリリットル中で混合する。この反応媒体を５時間還流 し、パラジウムテトラキスをさらに８０ｍｇ添加し、この反応媒体を２４時間還 流する。この混合物を直接シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロ ヘキサンと酢酸エチルとの比９９：１の混合物）にかける。こうして粗製生成物 ６８９ｍｇを採集し、これをエーテルとペンタンとの混合物から再結晶する。所 期の化合物が６０％の収率で得られた。 Ｒｆ＝０．６（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９５：５） ＩＲ（ＣＨＣｌ3） 芳香族 １６０１、１５９０、１５００ｃｍ-1 工程Ｂ ：ホルミル化 ４’−フェニルメトキシ−２，３，５，６−テトラクロル−（１，１’−ビフェ ニル）−４−カルボキサアルデヒド 前の工程で製造した化合物３５０ｍｇをテトラヒドロフラン５ミリリットル中 に含有させた混合物を−７８℃に冷却し、ヘキサン中１．４５Ｍのｎ−ブチルリ チウム溶液０．６９ミリリットルを滴下し、次いで−７８℃において２時間撹拌 した後に、ジメチルホルムアミド９０マイクロリットルをテトラヒドロフラン０ ．４ミリリットル中に含有させた混合物を滴下する。−６５℃において１６時間 撹拌し、この反応媒体を氷１３．６ｇ及び濃塩酸２．７ミリリットル中に注ぎ、 水性相を酢酸エチルで抽出する。乾燥させて濃縮した後に、所期の化合物と出発 物質とから成る混合物３２０ｍｇが得られ、これをそのまま次の工程で用いた。 Ｒｆ＝０．４７（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９５：５） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ） １０．３５（ｓ） ＣＨＯ ７ （ｍ） Ｐｈ−Ｏ芳香族Ｈ ７．４ （ｍ） ベンジル芳香族Ｈ ５．０５ （ｓ） Ｐｈ−ＣＨ 2−Ｏ工程Ｃ ：還元 ４’−フェニルメトキシ−２，３，５，６−テトラクロル−（１，１’−ビフェ ニル）−４−メタノール 前の工程で製造した化合物３２０ｍｇをメタノール１６ミリリットル、硼水素 化ナトリウム３４ｍｇ及びジクロルメタン０．５ミリリットルと混合し、この反 応媒体を周囲温度において１５分間撹拌する。次いで反応混合物を飽和塩化アン モニウム溶液中に注ぎ、水性相を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、減圧下で蒸発 させる。残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチルとシク ロヘキサンとの比１０：９０の混合物）にかける。こうして所期の化合物１３０ ｍｇが得られた。 Ｒｆ＝０．５６（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９５：５）工程Ｄ ：脱保護 ４’−ヒドロキシ−２，３，５，６−テトラクロル−（１，１’−ビフェニル） −４−メタノール 前の工程で得られた生成物１３０ｍｇを酢酸エチル５．５ミリリットル中に含 有させた混合物を周囲温度において９．５％炭素担持パラジウム３４ｍｇと混合 する。この反応媒体を水素雰囲気下に置き、２０℃において６時間撹拌する。濾 過した後に、濾液を減圧下で蒸発させ、次いでシリカを用いたクロマトグラフィ ー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９：１の混合物）によって精製 する。こうして粗製生成物１１６ｍｇが採集され、これをジクロルメタンから再 結晶する。所期の化合物４７ｍｇが得られた。 Ｒｆ＝０．１４（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比８：２） ＮＭＲ（ＣＤＣＯＣＤ3、２５０ＭＨｚ） ２．２３（ｍ） ＣＨ2ＯＨ ４，９７ 幅広 Ｐｈ−ＯＨ ５．１３（ｓ） ＣＨ 2ＯＨ ７．１０、６．９６（ｄｄ） Ｐｈ−ＯＨ 芳香族Ｈ例２７ ：２，６−ジフルオル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）− ４−メタノール工程Ａ ：保護 １，３−ジフルオル−５−［（テトラヒドロピラニルオキシ）メチル］ベンゼン ３，５−ジフルオルフェニルメタノール１．２８６ｇを不活性雰囲気下におい て３，４−ジヒドロピラン１．３ミリリットル、ｐ−トルエンスルホン酸１５５ ｍｇ及びジオキサン２０ミリリットルと混合し、２０℃において２時間３０分撹 拌する。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、ジオキサンを減 圧下で蒸発させ、水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、次いで減 圧下で蒸発させる。所期の化合物１．８１ｇが採集された。 Ｒｆ＝０．４２（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９：１） ＩＲ（ＣＨＣｌ3） ＯＨ なし 芳香族 １６３２、１６０２ｃｍ-1 工程Ｂ ：塩素化、カップリング及びアルコールの脱保護 ２，６−ジフルオル−４’−フェニルメトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４ −メタノール 前の工程で得られた生成物１．０４ｇをテトラヒドロフラン２０ミリリットル 中に含有させた溶液を−７８℃に冷却し、ヘキサン中１．５Ｍのｎ−ブチルリチ ウム溶液３．７ミリリットルを不活性雰囲気下において滴下し、次いで−７８℃ において１５分間撹拌した後に、テトラヒドロフラン中１．０Ｍの塩化亜鉛溶液 ５．５ミリリットルを添加する。−７８℃において３０分間撹拌した後に、温度 を２０℃に戻し、製造例２の工程Ａにおいて得られた生成物１．４４ｇ及びテト ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２６５ｍｇを添加する。こ の反応混合物を５時間還流し、飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、水性相をジ クロルメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。油状物の形の 粗製生成物をそのまま次のアルコールの脱保護の操作に用いる。 前記粗製油状物をメタノール３０ミリリットル中に溶解させ、２Ｎ塩酸２．３ ミリリットルを添加する。この反応媒体を２０℃において４時間撹拌し、飽和重 炭酸ナトリウム溶液中に注ぐ。減圧下でメタノールを濃縮した後に、水性相をジ クロルメタンで抽出し、有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。こうして所期の 化合物１．８５１ｇが得られた。 Ｒｆ＝０．３２（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３） ＩＲ（Nujol法） ＯＨ／ＮＨ領域 複合吸収 芳香族 １６４０、１６１２、１５８２、１５６９、１５２８、 １４９２ｃｍ-1 工程Ｃ ：脱ベンジル ２，６−ジフルオル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタ ノール 前の工程で得られた生成物３２ｍｇを酢酸エチル５ミリリットル中に含有させ た混合物を周囲温度において９．５％炭素担持パラジウム３１ｍｇと混合する。 この反応媒体を水素雰囲気下に置き、２０℃において２８時間撹拌する。濾過し た後に、濾液を減圧下で濃縮する。こうして粗製生成物１１６ｍｇが採集され、 これをジクロルメタンから再結晶する。所期の化合物１８ｍｇが得られた。 Ｒｆ＝０．１８（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３） ＩＲ（Nujol法） ＯＨ／ＮＨ領域 複合吸収 芳香族 １６３６、１６１５、１５９８、１５７３、１５３０ｃｍ-1 例２８ ：４’−ヒドロキシ−２−トリフルオルメチル−（１，１’−ビフェニル ）−４−メタノール工程Ａ ：カップリング ４’−ベンジルオキシ−２−トリフルオルメチル−（１，１’−ビフェニル）− ４−カルボキサアルデヒド ３−トリフルオルメチル−４−ブロムベンズアルデヒド０．９１１ｇから出発 して例２２の工程Ａにおけるように操作し、シリカカラムを用いたクロマトグラ フィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９５：５の混合物）によっ て精製した後に、所期の化合物１．０９３ｇが得られた。 Ｒｆ＝０．３３（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比８：２） ＩＲ（ＣＨＣｌ3） ＣＨＯ ２７３６、１７０６ｃｍ-1 Ａｒ １６１１（Ｆ）、１５８０、１５６５（肩）及び１５２０ｃｍ-1 工程Ｂ ：脱保護及び還元 ４’−ヒドロキシ−２−トリフルオルメチル−（１，１’−ビフェニル）−４− メタノール 前の工程で得られた生成物３０８ｍｇを酢酸エチル１５ミリリットル中に含有 させた混合物を周囲温度において９．５％炭素担持パラジウム２９０ｍｇと混合 する。この反応媒体を水素雰囲気下に置き、２０℃において１２時間撹拌する。 濾過した後に、濾液を減圧下で蒸発させる。脱ベンジルされた生成物とその還元 された同族体との混合物２１５．７ｍｇが得られ、これを次の反応に直接用いる 。 上で製造された混合物２１５．７ｍｇをメタノール３ミリリットル及び９５％ 硼水素化ナトリウム４８ｍｇと混合し、周囲温度において３時間撹拌する。減圧 下で濃縮した後に、反応混合物をジクロルメタン中に取り出し、飽和塩化アンモ ニウム溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗製反応生成物をシリカ を用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチルとシクロヘキサンとの比２： ８の混合物）にかける。こうして所期の化合物９９ｇが得られた。 Ｒｆ＝０．２０（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３） ＩＲ（Nujol法） Ｃ＝Ｏ なし ＯＨ／ＮＨ領域 一般的吸収 Ａｒ １６１５、１６００、１５２０（肩）及び１４９２ｃｍ-1 例２９ ：４’−メチル−２’−トリフルオルメチル−（１，１’−ビフェニル） −４−オール 前の例の工程Ａにおいて得られたビフェニル１．００４ｇから出発して例３に おけるように操作を実施して、所期の化合物２１６ｍｇ及び例２８の化合物（Ｒ5 ＝ＣＨ2ＯＨ）３７３ｍｇが得られた。 Ｒｆ＝０．４９（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ） ２．４４（ｓ） ＣＨ 3 ７．１９（マスク） Ｈ'6 ７．３４（ｄｍ） Ｈ'5 ７．５３（ｍ） Ｈ'3 ６．８５及び７．２０ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ− ４．７４（ｓ） 移動性１Ｈ例３０ ：２，６−ジニトロ−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４ −メタノール工程Ａ ：エステル化 ４−クロル−３，５−ジニトロ安息香酸メチル ３，５−ジニトロ−４−クロル安息香酸（JANSSEN）１０ｇをメタノール１５ ０ミリリットル中に含有させた混合物に不活性雰囲気下で０℃においてＳＯＣｌ2 ２ ．９６ミリリットルを滴下し、メタノールの還流下で２時間撹拌し、次いで周囲 温度において１５時間撹拌する。この反応媒体を氷中に注ぎ、生成物が沈殿する のが観察された。乾燥後に、所期の化合物１０．３ｇが得られた。 Ｒｆ＝０．４５（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３） ＩＲ（ＣＨＣｌ3） Ｃ＝Ｏ １７３８ｃｍ-1 芳香族＋ＮＯ2 １６１０、１５５２ｃｍ-1 工程Ｂ ：カップリング ２，６−ジニトロ−４’−フェニルメトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４− カルボン酸メチル 前の工程で得られた生成物１０ｇをジメチルホルムアミド１００ミリリットル 中に含有させた混合物を不活性雰囲気下において製造例６の生成物８．４ｇ及び 銅１５．１２ｇと混合し、次いで撹拌しながら２時間かけて温度を２０℃から１ ２０℃にし、１２０℃に３０分間保つ。粗製反応生成物を濾過した後に、反応媒 体を氷と水との混合物中に注ぎ、ジクロルメタンで抽出する。有機相を乾燥させ 、減圧下で濃縮し、シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサ ンと酢酸エチルとの比８：２の混合物）にかける。こうして所期の化合物９．１ ｇが得られた。 Ｒｆ＝０．４６（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ） ４（ｓ） ＣＯＯＭｅ ７〜７．１５ Ｐｈ−Ｏ ７．３５ Ｐｈ−ＣＨ2−Ｏ ８．５ ＣＯＯＭｅのオルト２Ｈ ５ Ｐｈ−ＣＨ 2−Ｏ工程Ｃ ：脱保護 ２，６−ジニトロ−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボ ン酸メチル 前の工程で得られた生成物１．３ｇにトリフルオル酢酸１１ミリリットルを添 加し、酢酸の還流下で１時間３０分撹拌する。この反応媒体を水と水との混合物 中に注ぎ、ジクロルメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、シ リカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比 ７：３の混合物）にかける。こうして所期の化合物３３０ｍｇが採集された。 Ｒｆ＝０．４２（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ） ３．９８（ｓ） ＣＯＯＭｅ ６．８〜７．１ 芳香族４Ｈ ８．４９ ＣＯＯＭｅのオルト２Ｈ工程Ｄ ：還元 ２，６−ジニトロ−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノ ール 前の工程で製造した化合物３３０ｍｇから出発して例５の工程Ｂと同等の態様 で方法を実施する。シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサ ンと酢酸エチルとの比７：３の混合物）によって精製した後に、所期の化合物７ １．８ｍｇが得られた。 Ｒｆ＝０．４５（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３） 融点＝１５６〜１５８℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ） ４．６９（ｄ） Ｐｈ−ＣＨ 2ＯＨ ５．７３（ｔ） Ｐｈ−ＣＨ2ＯＨ ６．８１及び７．０５ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ− ８．１５（ｓ） Ｈ3、Ｈ5 ９．８２（ｓ） 移動性１Ｈ例３１ ：２−アミノ−４’−ヒドロキシ−６−ニトロ−（１，１’−ビフェニル ）−４−メタノール 例３０において製造した化合物３００ｍｇをテトラヒドロフラン６ミリリット ル中に含有させた混合物を不活性雰囲気下においてシクロヘキサン０．６４ミリ リットル及びＰｄ（ＯＨ）2３０ｍｇと混合し、周囲温度において３時間撹拌し 、次 いでテトラヒドロフランの還流下で１６時間撹拌する。濾過した後に、テトラヒ ドロフランを蒸発させ、反応媒体を酢酸エチル中に取り出し、有機相を２Ｎ塩酸 で抽出する。酸相を２Ｎ苛性ソーダで塩基性ｐＨに調節し、次いで酢酸エチルで 抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。こうして得られた粗製生成物 をクロロホルムから再結晶する。こうして所期の化合物２６ｍｇが得られた。 Ｒｆ＝０．１１（ジクロルメタン＋メタノール、比９５：５） 融点＝１５８℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ） ４．４４（ｗｓ） Ｐｈ−ＣＨ2ＯＨ ５．０２（ｗｓ） ＮＨ2 ５．３０（ｗｓ） 移動性Ｈ ５．７３（ｔ） Ｐｈ−ＣＨ2ＯＨ ６．８３（ｄ）及び６．９８（ｄ） ６．９１（ｗｓ）及び６．９３（ｗｓ） Ｈ3、Ｈ5 ＣＨ2ＯＨ ９．５７（ｓ） 移動性１Ｈ例３２ ：２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−ヨード−（１，１’−ビフェニル ）−４−メタノール工程Ａ ：アミノ化ビフェニルの沃素化 ２−ブロム−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］ −６−ヨード−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボン酸メチル 例１９の工程Ａで製造した化合物２．６９ｇをクロロホルム５０ミリリットル 中に含有させた溶液に沃素４ｇを添加し、次いで亜硝酸ｔ−ブチル１．０５ミリ リットルを滴下し、この反応媒体を還流下で１時間３０分撹拌する。過剰分の沃 素をチオ硫酸ナトリウム溶液で中和した後に、反応媒体をクロロホルムで抽出し 、乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗製生成物をカラムを用いたクロマトグラフ ィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９９：１の混合物）によって 精製する。所期の化合物３．０７５ｇが得られた。 Ｒｆ＝０．７０（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比８０：２０） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ） ０．２５ ｓ Ｓｉ（ＣＨ3 ）2 １．０１ ｓ Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ 3）3 ３．９４ ｓ ＣＯＯＣＨ 3 ６．９６ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ ８．２９ ｄ 及び８．５２ ｄ Ｈ3、Ｈ5 工程Ｂ ：還元 ２−ブロム−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］ −６−ヨード−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール 前の工程で製造したエステル１６０ｍｇをトルエン２ミリリットル中に含有さ せた溶液に不活性雰囲気下で−７０℃においてジイソブチルアルミニウム／ｎ− ブチルリチウム／トルエン／ｎ−ヘキサンの即時調合溶液２当量を添加し、−７ ０℃において３時間撹拌し、硼水素化ナトリウム１９．４ｍｇをメタノール０． ５ミリリットル中に含有させた混合物を添加する。氷浴の外側で４５分間撹拌し た後に、反応媒体を氷冷水中に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出する。乾燥させ、 次いで減圧下で蒸発させた後に、得られた粗製生成物をクロマトグラフィー（溶 離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９８：２の混合物、次いで比９５：５ の混合物）によって精製する。所期の化合物１４１ｍｇが得られ、これをそのま ま次の工程で用いた。 Ｒｆ＝０．４８（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）工程Ｃ ：フェノールの脱保護 ２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−ヨード−（１，１’−ビフェニル）−４− メタノール 前の工程で得られた生成物１４１ｍｇから出発して例１１の工程Ｂにおけるの と同様の態様で操作を実施する。所期の化合物８１ｍｇが得られた。 Ｒｆ＝０．２６（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３） ＮＭＲ ４．４９ ｄ ＣＨ 2ＯＨ ５．４０ ｔ ＣＨ2ＯＨ ７．６５ 及び７．８８ ｄ Ｈ3、Ｈ5 ６．８〜６．９２ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−ＯＨ ９．５８ Ｐｈ−ＯＨ 例３３ ：２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−［３−（ジメチルアミノ）−１− プロピニル］−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール工程Ａ ：臭素化ジアリールとプロパルギルアミンとのカップリング ２−ブロム−６−（３−ジメチルアミノ−１−プロピニル）−４’−［［（１， １−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−（１，１’−ビフェニル）− ４−カルボン酸メチル 例３２の工程Ａで得られた化合物２２６．７ｍｇをＤＭＦ４ミリリットル中に 含有させた不活性雰囲気下の溶液にジエチルアミン２ミリリットル、沃化銅４ｍ ｇ、テトラキスパラジウム２４ｍｇ及びプロパルギルアミン０．０７ミリリット ルを添加し、次いでこの反応媒体を３０分間還流し、次いで氷冷水中に注ぎ、酢 酸エチルで抽出し、乾燥させ、減圧下で蒸発させ、クロマトグラフィー（溶離剤 はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比６０：４０の混合物）によって精製する。 所期の化合物８２．３ｍｇが得られた。 Ｒｆ＝０．４９（酢酸エチル１００％） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ） ０．２３ ｓ Ｓｉ（ＣＨ 3）2 １．００ ｓ Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ 3）3 ２．０８ ｓ Ｎ（ＣＨ 3）2 ３．２９ ｓ ≡Ｃ−ＣＨ 2−Ｎ ３．９５ ｓ ＣＯＯＣＨ 3 ６．９０及び７．１７ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ ８．１２ ｄ 及び８．２４ ｄ Ｈ3、Ｈ5 工程Ｂ ：還元及び脱保護 ２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピニ ル］−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール 前の工程で得られた生成物３６７ｍｇから出発して例３２の工程Ｂ及びＣと同 等の態様で操作を実施する。所期の化合物Ａ３５ｍｇ及び化合物Ｂ｛Ｒ5＝ＣＨ( ＯＨ)ｎ−Ｂｕ、Ｒｆ＝０．３６（ジクロルメタン＋メタノール、比９：１）｝ ４４ｍｇが得られた。 化合物Ａ： Ｒｆ＝０．２５（ジクロルメタン＋メタノール、比９：１） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ） １．９８ ｓ Ｎ（ＣＨ 3）2 ３．２９ ｓ ≡Ｃ−ＣＨ 2−Ｎ ４．５０ ｄ ＣＨ 2ＯＨ ５．３８ ｔ、移動性 ＣＨ2ＯＨ ６．８０及び７．０５ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ ７．４４ ｄ 及び７．６２ ｄ Ｈ3、Ｈ5 ９．５１ 移動性Ｈ Ｐｈ−ＯＨ 化合物Ｂ：２−ブロムーα−ブチル−４’−ヒドロキシ−６−［３−（ジメチル アミノ）−１−プロピニル］−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ） ０．９２ ｔ ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ 3 １．３６ ｍ（４Ｈ） ＣＨ2−ＣＨ 2−ＣＨ 2−ＣＨ3 １．７６ ｍ ＣＨ 2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3 ２．０９ ｓ Ｎ（ＣＨ 3）2 ３．３０ ｓ ≡Ｃ−ＣＨ 2−Ｎ ４．６３ ｄｄ ＣＨ（ｎ−Ｂｕ）ＯＨ ５．３８ ｔ、移動性 ＣＨ2ＯＨ ６．８２及び７．１４ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−ＯＨ ７．４４ ｄ 及び７．６１ ｄ Ｈ3、Ｈ5 例３４ ：２−（３−ジメチルアミノ−１−プロピニル）−４’−ヒドロキシ−６ −ニトロ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール 例１８の工程Ｃで製造した化合物４７４．５ｍｇから出発して例３３の工程Ａ 及びＢと同等の態様で操作を実施する。所期の化合物３３ｍｇが得られ、エチル エーテルから再結晶した。 Ｒｆ＝０．１４（ＣＨ2Ｃｌ2＋ＭｅＯＨ、比９０：１０） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ） １．９９ ｓ Ｎ（ＣＨ 3）2 ３．２９ ｓ ≡Ｃ−ＣＨ 2−Ｎ ４．５９ ｄ ＣＨ 2ＯＨ ５．５２ ｔ ＣＨ2ＯＨ ６．７９及び７．０８ ｄ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ ７．７１ 及び７．７１ ｄ Ｈ3、Ｈ5 ９．１２ ｗｓ 移動性Ｈ Ｐｈ−ＯＨ 例３５ ：４，４”−ジヒドロキシ−（１，１’：２’，１”−テルフェニル）− ５’−メタノール工程Ａ ：脱メチル ４，４”−ジヒドロキシ−（１，１’：２’，１”−テルフェニル）−５’−カ ルボン酸メチル ４，４”−ジメトキシ−（１，１’：２’，１”−テルフェニル）−５’カル ボン酸メチル｛「J.Med.Chem.」（１９８９）３２、１８１４〜１８２０に従っ て製造される化合物｝２．７ｇをジクロルメタン３０ミリリットル中に含有させ た混合物を不活性雰囲気下において−３０℃に冷却し、トリブロムボラン２．７ ミリリットルを添加し、−３０℃において１６時間撹拌する。この反応媒体を飽 和酢酸ナトリウム溶液で希釈し、水性相を酢酸エチルで抽出し、次いで有機相を 乾燥させ、次いで蒸発させる。粗製反応生成物をシリカを用いたクロマトグラフ ィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比７０：３０の混合物）にかけ る。こうして所期の化合物８１４ｍｇが得られた。 Ｒｆ＝０．３１（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比１：１）工程Ｂ ：アセチル化及び還元 ４，４”−ジヒドロキシ−（１，１’：２’，１”−テルフェニル）−５’メタ ノール 前の工程で得られた生成物２６０ｍｇをピリジン８ミリリットル中に含有させ た混合物を不活性雰囲気下において０℃に冷却し、無水酢酸０．０８ミリリット ルを添加し、０℃において２０分間撹拌し、次いでピリジンを減圧下で蒸発させ る。得られた粗製反応生成物３４０ｍｇを次の還元反応に直接用いる。 前記粗製生成物３４０ｍｇをテトラヒドロフラン６ミリリットル中に含有させ た混合物を不活性雰囲気下において０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ4９６ｍｇを添加 し、０℃において３０分間撹拌する。この媒体を酢酸エチルと水との混合物中に 希釈し、水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させ 、残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エ チルとの比８０：２０の混合物）にかける。こうして所期の化合物６６ｍｇが得 られた。 Ｒｆ＝０．３１（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比１：１） 融点＝２１４℃ ＩＲ（Nujol法） Ｃ＝Ｏ なし ＯＨ／ＮＨ 可能な吸収 芳香族 １６１０、１５９０、１５１６ｃｍ-1 例３６ ：２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−５’−（フェニルメチル）−（ １，１’−ビフェニル）−４−メタノール工程Ａ ：脱保護＋転移 ２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−５’−（フェニルメチル）−（１，１’ −ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド 例２４の工程Ｄにおいて得られたベンジル化ジフェニル５２２ｍｇとトリフル オル酢酸１０ミリリットルとから成る混合物を１時間３０分加熱還流する。この 反応媒体を水１００ミリリットル中に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出し、乾燥さ せ、減圧下で蒸発させる。粗製生成物を逆相クロマトグラフィー（溶離剤はメタ ノールと水との比６０：４０の混合物、次いで比８０：２０の混合物）によって 精製する。所期の化合物１５２ｍｇ及び脱ベンジル同族体１４７ｍｇが得られた 。 Ｒｆ＝０．２１（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比８０：２０） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ） ４．０５ ｓ ＣＨ 2Ｐｈ ７．０５ ｍ ２Ｈ Ｈ2'、Ｈ6' ６．９５ ｄ １Ｈ Ｈ3' ７．５ ７．２ ｍ ５Ｈ ベンジル ７．８ ｓ ２Ｈ Ｈ3、Ｈ5 ９．９５ ｓ １Ｈ ＣＨＯ工程Ｂ ：還元 ２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−５’−（フェニルメチル）−（１，１’ −ビフェニル）−４−メタノール 前の工程のアルデヒド１４０．４ｍｇから出発して例２と同等の態様で操作を 実施して、所期の化合物５８ｍｇが得られた。 Ｒｆ＝０．２７（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ） ４．０３ ｓ ２Ｈ ＣＨ 2Ｐｈ ７．０３ ｍ ２Ｈ Ｈ2'、Ｈ6' ６．８６ ｄ １Ｈ Ｈ3' ７．１６ ７．３４ ｍ ５Ｈ ベンジル ７．３９ ｓ ２Ｈ Ｈ3、Ｈ5 ４．６８ ｗｓ ２Ｈ ＣＨ 2ＯＨ １．８６ ｗｓ １Ｈ Ｐｈ−ＯＨ ４．８９ ｗｓ １Ｈ ＣＨ2ＯＨ 適当な化合物から出発して上記の例と同様の態様で操作することによって、次 の化合物を製造した。例３７ ：２−ブロム−６−［［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニ ル］ヒドロキシメチル］−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４− メタノール Ｒｆ＝０．１９（ＣＨ2Ｃｌ2＋ＭｅＯＨ、比８：２）例３８ ：［６−ブロム−４’−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−（１， １’−ビフェニル）−２−イル］−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ フェニル］メタノン Ｒｆ＝０．１６（ＣＨ2Ｃｌ2＋ＭｅＯＨ、比９：１）例３９ ：６’−ブロム−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４”−ヒド ロキシ−（１，１’：２’，１”−テルフェニル）−４’−メタノール Ｒｆ＝０．１３（ＣＨ2Ｃｌ2＋ＭｅＯＨ、比９：１）例４０ ：４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４”−ヒドロキシ−６’− ニトロ−（１，１’：２’，１”−テルフェニル）−４’−メタノール Ｒｆ＝０．１１（ＣＨ2Ｃｌ2＋ＭｅＯＨ、比９：１）例４１ ：６’−クロル−４，４”−ジヒドロキシ−（１，１’：２’，１”−テ ルフェニル）−４’−メタノール Ｒｆ＝０．３６（ＣＨ2Ｃｌ2＋ＭｅＯＨ、比９：１）製薬組成物 次の一般的処方に相当する錠剤を調製した。 ・例７の化合物 ５０ｍｇ ・賦形剤 １２０ｍｇ／１錠にするのに充分な量 （賦形剤の詳細：タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム）本発明の化合物の薬理学的研究 ラットの子宮のエストロゲン受容体 （ＲＯＲ）： ２４時間前に去勢しておいた体重２８０〜３００ｇの雌のラットを犠牲にし、 子宮を取り出し、次いでテフロンガラスポッター（Potter）を用いてＢＳ緩衝液 ｛１０ｍＭトリス（Tris）、０．２５Ｍショ糖、ＨＣｌ、ｐＨ７．４｝中（ＢＳ １０ミリリットルにつき組織１ｇ）で０℃においてホモジネートする。次いでこ のホモジネート物を０℃において超遠心分離（２０９０００Ｇ×３０分）する。 こうして得られた上澄み液のアリクウォットを、一定濃度（２．５×１０-9Ｍ） のトリチウム化エストラジオールと共に、未標識エストラジオール又は未標識被 検化合物のいずれかが段階的に大きくなる濃度（未標識エストラジオールについ ては０〜１０００×１０-9Ｍ、未標識被検化合物については０〜２５０００×１ ０-9Ｍ）で存在する下で０℃において２４時間インキュベートする。次いでそれ ぞれのインキュベート物について、結合したトリチウム化エストラジオールの濃 度（Ｂ）を、炭素−デキストラン吸着法によって測定する。ヒトのエストロゲン受容体 （ＨＯＲ） N.R.WEBBらによって報告された一般的方法｛「Journal of Methods in Cell a nd Molecular Biology」（１９９０年）第２巻、第４号、１７３〜１８８頁｝［ ヒトのホルモン受容体、例えばヒトグルココルチコイド受容体の発現のためのそ の利用は報告されている｛G.SRINIVASANら、「Molecular Endocrinology」（１ ９９０年）第４巻、第２号、２０９〜２１６頁｝］に従った昆虫バキュロウイル ス細胞系における過剰発現によって、組換え型ヒトエストロゲン受容体を含有さ せたＳＦ９細胞の細胞質ゾル抽出物を得る。 L.TORAら｛「The EMBO Journal」（１９８９年）第８巻、第７号、１９８１〜 １９８６頁｝によって発現ベクターHEG0に記載されたｃＤＮＡフラグメントを含 有し、４００位にグリシンについての野生型ヒトエストロゲン受容体のための暗 号付け領域を持つ組換え型バキュロウイルスを生じさせるために、BaculoGold T ransfection Kit（PharMingen、参照番号２１０００Ｋ）を用いる。 こうして得られた組換え型ウイルスを、前記の既知の方法に従ってＳＦ９昆虫 細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ１７１１）にエストロゲン受容体を発現させるために用 いる。 １７５ｃｍ2「ファルコン（Falcon）」フラスコ内の牛胎児血清（ＦＣＳ）１ ０％及びゲンタマイシン５０μｇ／ミリリットルを補給したＴＮＭ−ＦＨ「シグ マ（SIGMA）」培地中で２×１０7個のＳＦ９細胞を培養する。感染及び続いての ２７℃において４０〜４２時間のインキュベーションの後に、細胞を溶解緩衝液 （トリス ２０ｍＭ−ＨＣｌ、ｐＨ８、ＥＤＴＡ ０．５ｍＭ、ＤＴＴ ２ｍＭ 、グリセロール２０％、ＫＣｌ ４００ｍＭ）１ミリリットル中に凍結−解凍サ イクルで溶解させ、このサイクルをさらに２回繰り返す。組換え型ヒトエストロ ゲン受容体を含有する上澄み液を０．５ミリリットルの用量で液体窒素中に保つ 。 この上澄み液を、一定濃度（Ｔ）のトリチウム化エストラジオールと共に、未 標識エストラジオール又は未標識被検化合物のいずれかが段階的に大きくなる濃 度（未標識エストラジオールについては０〜１０００×１０-9Ｍ、未標識被検化 合物については０〜２５０００×１０-9Ｍ）で存在する下で０℃において２４時 間（長いｔ）又は３時間（短いｔ）インキュベートする。次いでそれぞれのイン キュベート物について、結合したトリチウム化エストラジオールの濃度（Ｂ）を 、炭素デキストラン吸着法によって測定する。相対的結合親和性（ＲＢＡ）の計算 次の２つの曲線を描く：未標識参照ホルモンの濃度の対数の関数として又は未 標識被検化合物の濃度の関数としての結合したトリチウム化ホルモンの百分率（ １００×Ｂ／Ｂ０）。 式Ｉ50＝１００（Ｂ０／Ｂ０＋Ｂmin／Ｂ０）／２ ＝１００（１＋Ｂmin／Ｂ０）／２ ＝５０（１＋Ｂmin／Ｂ０） ｛ここで、Ｂ０は未標識化合物の不在下において結合したトリチウム化ホルモン の濃度であり、 Ｂは濃度Ｘの未標識化合物の存在下において結合したトリチウム化ホルモンの 濃度であり、 Ｂminはヒトの受容体についての大過剰（１０００×１０-9Ｍ）の未標識参照 ホルモンの存在下で濃度（Ｔ）においてこのトリチウム化ホルモンのインキュベ ーションの間に結合したトリチウム化ホルモンの濃度である｝ の直線を決定する。 直線Ｉ50と曲線との交点から、未標識参照ホルモン及び未標識被検化合物の、 これらが受容体に対するトリチウム化ホルモンの結合を５０％抑制する濃度（未 標識参照ホルモンについてはＣＨ、未標識被検化合物についてはＣＸ）を評価す ることができる。 被検化合物の相対的結合親和性（ＲＢＡ）は、次式によって計算される： ＲＢＡ＝１００×（ＣＨ）／（ＣＸ） 次の結果が得られた。 結論： 被検化合物の内のあるものは、エストラジオールの４２５％までの範囲となり 得る親和性を有しており、このことはこの類の分子については新たな事実である 。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 29/32 Ｃ０７Ｃ 29/32 39/15 39/15 39/367 39/367 43/23 43/23 Ｃ 47/57 47/57 201/12 201/12 205/26 205/26 213/02 213/02 215/54 215/54 215/74 215/74 323/20 323/20

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式（Ｉ）： ｛式中、Ｒ1及びＲ2は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン 原子、ヒドロキシル基、トリフルオルメチル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル オキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ基（ここで、 アルキル基は１〜８個の炭素原子を有する）、−ＮＲAＲB基（ここで、ＲA及び ＲBはそれらが結合している窒素原子と共に五又は六員の飽和又は不飽和複素環 を形成し、この環はＮ、Ｏ及びＳから選択される別の複素原子を随意に含有して いてもよい）、多くとも８個の炭素原子を有し且つ随意に置換された直鎖状若し くは分枝鎖状アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、６〜１４個の炭素原 子を有し且つ随意に置換されたアリール基、７〜１５個の炭素原子を有し且つ随 意に置換されたアルアルキル基又は−ＣＨ(ＯＨ)−Ｙ若しくは−Ｃ(Ｏ)−Ｙ基（ ここで、Ｙは１〜８個の炭素原子を有する置換若しくは非置換アルキル、アルケ ニル若しくはアルキニル基又は６〜１４個の炭素原子を有する置換若しくは非置 換アリール基を表わす）を表わし、Ｒ1はＲ3と一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ ＝ＣＨ−基を形成することもでき、 Ｒ3及びＲ4は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子又 は１〜８個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ3はＲ1と一緒になって− ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成することもでき、 Ｒ6及びＲ7は同一であっても異なっていてもよく、水素原子又はハロゲン原子 を表わし、 Ｒ8は水素原子又は随意に置換されたベンジル基を表わし、 Ｒ5は−[Ａ]−ＣＨ3、−[Ａ]−Ｃ(ＯＨ)ＺＺ’又は−[Ａ]−Ｃ(Ｏ)Ｚ”基（こ こで、−[Ａ]−は多くとも８個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アル キレン、アルケニレン若しくはアルキニレン基又は単結合を表わし、Ｚ、Ｚ’及 びＺ”は水素原子、８個までの炭素原子を有し且つ随意に置換されたアルキル、 アルケニル若しくはアルキニル基又は６〜１４個の炭素原子を有し且つ随意に置 換されたアリール基を表わす）を表わす｝ の化合物 （但し、Ｒ5が−［Ａ]−Ｃ(Ｏ)Ｚ”基を表わし、−[Ａ]−が単結合であり、Ｚ” が１〜８個の炭素原子を有するアルキル基であり且つＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6 、Ｒ7及びＲ8が水素原子である化合物は除くものとする） 又はその製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩から成る薬剤。 ２． 一般式（Ｉ’） （式中、各記号は、 （1）Ｒ'5が請求項１記載の通りの−[Ａ]−ＣＨＯ基を表わし且つＲ1、Ｒ2、Ｒ3 、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が請求項１記載の通りであり、但し、［Ａ］が単結合で あり且つＲ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子である場合にはＲ1及びＲ2が同 時に水素原子を表わすことはできない； （2）Ｒ'5が請求項１記載の通りの−[Ａ]−Ｃ(ＯＨ)ＺＺ’基を表わし且つＲ1、 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が請求項１記載の通りであり、但し、［Ａ］が 単結合であり且つＲ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子である場合にはＲ1及び Ｒ2が同時に水素原子を表わすことはできない； （3）Ｒ'5が請求項１記載の通りの−[Ａ]−ＣＨ3基を表わし且つＲ1、Ｒ2、Ｒ3 、 Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が請求項１記載の通りであり、但し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7 及びＲ8が水素原子である場合にはＲ1及びＲ2が同時に水素原子を表わすことは できず、また、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3若しくはＲ4はアルキル基若しくはハロゲン原子を 表わすことができない； 又は （4）Ｒ'5が請求項１記載の通りの−[Ａ]−Ｃ(Ｏ)Ｚ”基を表わし且つＲ1、Ｒ2 、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が請求項１記載の通りであり、但し、［Ａ］が単 結合であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子であり且つＺ”が１〜８個 の炭素原子を有するアルキル基である場合にはＲ1及びＲ2が同時に水素原子を表 わすことはできず、そしてＲ1及びＲ2がニトロ若しくはヒドロキシル基を表わす ことはできない： のいずれかである） に相当する請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容できる酸若 しくは塩基付加塩から成る薬剤。 ３． Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が請求項２記載の通りであり且つ −［Ａ]−が単結合を表わす請求項２記載の一般式（Ｉ'）の化合物又はその製薬 上許容できる酸若しくは塩基付加塩から成る薬剤。 ４． Ｒ'5が−ＣＨ2ＯＨ基を表わす請求項２又は３記載の一般式（Ｉ'）の化合 物又はその製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩から成る薬剤。 ５． Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子である請求項２〜４のいずれかに記載の一般 式（Ｉ'）の化合物又はその製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩から成る薬 剤。 ６． Ｒ1及びＲ2が同一又は異種のハロゲン原子であり且つＲ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7 及びＲ8が水素原子である請求項２〜５のいずれかに記載の一般式（Ｉ'）の化合 物又はその製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩から成る薬剤。 ７． 一般式（Ｉ”）：（式中、Ｒ'1は６〜１４個の炭素原子を有し且つ随意に置換されたアリール基を 表わし、 Ｒ'2はハロゲン原子、ニトロ基又はアミノ基を表わす） に相当する請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容できる酸若しく は塩基付加塩から成る薬剤。 ８． Ｒ'1が３〜１６個の炭素原子を有するジアルキルアミノアルキルオキシ基 で置換されたフェニル基を表わす請求項７記載の一般式（Ｉ”）の化合物又はそ の製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩から成る薬剤。 ９． 名称が ・２，６−ジブロム−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタ ノール、 ・２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタ ノール、 ・２，６−ジニトロ−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタ ノール、 ・、 ・１−［２−クロル−４’−ヒドロキシ−３−メチル−６−（１−メチルエチル ）−（１，１’−ビフェニル−４−イル）］−エタノン、 ・２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−ニトロ−（１，１’−ビフェニル）−４ −メタノール、 ・１−［２−クロル−４’−ヒドロキシ−３−メチル−６−（１−メチルエチル ）−（１，１’−ビフェニル−４−イル）］−エタノール、 ・４’−ヒドロキシ−２−トリフルオルメチル−（１，１’−ビフェニル）−４ −メタノール、 ・４’−メチル−２’−トリフルオルメチル−（１，１’−ビフェニル）オール 、 ・２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カル ボキサアルデヒド、 ・２−クロル−４’−ヒドロキシ−６−（１−メチルエチル）−（１，１’−ビ フェニル）−４−メタノール、 ・２−クロル−４’−ヒドロキシ−６−トリフルオルメチル−（１，１’−ビフ ェニル）−４−メタノール、 ・２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−５’−（フェニルメチル）−（１，１ ’−ビフェニル）−４−メタノール、 ・２−ブロム−６−［［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］ヒ ドロキシメチル］−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノ ール、 ・［６−ブロム−４’−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−（１，１’− ビフェニル）−２−イル］−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニ ル］メタノン、 ・６’−ブロム−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４”−ヒドロキシ −（１，１’：２’，１”−テルフェニル）−４’−メタノール、 ・４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４”−ヒドロキシ−６’−ニトロ −（１，１’：２’，１”−テルフェニル）−４’−メタノール 又は ・６’−クロル−４，４”−ジヒドロキシ−（１，１’：２’，１”−テルフェ ニル）−４’−メタノール である請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物から成る薬剤。 １０． 請求項１〜９のいずれかに記載の少なくとも一種の薬剤を活性成分とし て含有する製薬組成物。 １１． 請求項２記載の一般式（Ｉ'）の化合物又はその酸若しくは塩基付加塩 。 １２． 請求項３〜６及び９のいずれかに記載の一般式（Ｉ'）の化合物又はそ の酸若しくは塩基付加塩。 １３． 請求項７又は８記載の一般式（Ｉ”）の化合物又はその酸若しくは塩基 付加塩。 １４． 請求項２又は１１記載の式（Ｉ'）の化合物の製造方法であって、 次式（II）： （式中、Ｒ1，Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は請求項２記載の通りであり、 Ｒ5Aは請求項２記載のＲ'5、水素又はエステル化された若しくはされていない −[Ａ]−ＣＯＯＨを表わし、 Ｘは水素原子、ハロゲン又は−ＯＳＯ2ＣＦ3基を表わす） の化合物に触媒の存在下で次式（III）： ｛式中、Ｒ6及びＲ7は前記の通りであり、 Ｙは水素原子、ハロゲン、Ｂ(ＯＨ)2基又はＳｎ(Ｒ)3基（ここで、Ｒは１〜８ 個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）を表わし、 Ｐは保護基を表わす｝ の化合物を作用させて次式（IV）：（式中、Ｐ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5A、Ｒ6及びＲ7は前記と同じ意味を有する ） の化合物を得て、 所望ならば又は必要ならば式（Ｉ'）の化合物を得るために式（IV）の化合物 を次の反応： ・フェノールの脱保護、 ・Ｒ8＝ベンジルの式（Ｉ）の化合物を得るための脱ベンジル及び続いての転位 、 ・Ｒ1又はＲ2が表わすことがあるＮＯ2基のＮＨ2への完全又は部分的還元、 ・Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3又はＲ4が表わすことがあるＮＨ2のＢｒ又はＩによる置換、 ・Ｒ5Aが水素原子を表わす場合のホルミル化反応、 ・Ｒ5Aが表わすことがあるエステル化された−[Ａ]−ＣＯＯＨ官能基の還元、 ・鹸化、 ・Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−ＣＨＯ基の−[Ａ]−ＣＨ2ＯＨ基への還元、 ・Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−ＣＨＯ基の−[Ａ]−ＣＯＯＨ基への酸化、 ・Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−ＣＯＯＨ基のエステル化、 ・Ｒ5Aが表わすことがあるアシル官能基の対応するアルコール又は対応するアル キル基への還元、 ・Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−ＣＨＯ官能基に対する−[Ａ]−ＣＨ＝ＣＨ− ＣＨＯ基を得るためのウィッティヒ（Wittig）反応及び続いての式−[Ａ]−ＣＨ ＝ＣＨ−ＣＨ2ＯＨの対応するアルコールを得るための不飽和アルデヒドの還元 、 ・Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−ＣＨＯ官能基に対する−[Ａ]−ＣＨ2−ＣＨ Ｏ基を得るためのウィッティヒ反応及び続いての式−[Ａ]−ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨの 対応するアルコールを得るための−[Ａ]−ＣＨ2−ＣＨＯアルデヒドの還元、 ・［Ａ］がアルケニレン又はアルキニレン二価基を表わす場合の還元反応、 ・Ｒ5Aが表わすことがあるアルデヒド、ケトン又はエステル化された酸に対する 有機金属の作用、 ・ＮＨ2からのピロール基の形成、 ・ＮＨ2のＳ−アルキル基による置換 並びに ・酸又は塩基による塩形成 の一つ又は適宜にいくつかに適宜順序で付す ことを特徴とする、前記方法。 １５． 請求項７、８及び１３のいずれかに記載の式（Ｉ”）の化合物の製造方 法であって、 次式（Ｖ）： （式中、Ｒ'1は請求項７記載の通りであり、 Ｐ’は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす） の化合物に次式（VI）： （式中、Alk’は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、 Ｒ'2は請求項７記載の通りである） の化合物を作用させて請求項１４記載の式（IV）の化合物に対応する次式（VII ）：（式中、Alk’、Ｐ’、Ｒ'1及びＲ'2は前記の通りである） の化合物を得て、 次いでこの式（VII）の化合物にヒドロキシ官能基の脱保護剤及びエステル官 能基の還元剤を作用させて式（Ｉ”）の化合物を得て、次いで所望ならば塩基又 は酸を作用させて対応する塩を得る ことを特徴とする、前記方法。 １６． 新規の工業製品としての一般式（IV）の化合物（式（IV）においてＲ5A がエステル化された又はされていない−[Ａ]−ＣＯＯＨ基を表わす化合物を除く ）。
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