JPH0532579A - エストロゲン物質ｂｅ−２５３２７及びその製造法 - Google Patents
エストロゲン物質ｂｅ−２５３２７及びその製造法Info
- Publication number
- JPH0532579A JPH0532579A JP21599791A JP21599791A JPH0532579A JP H0532579 A JPH0532579 A JP H0532579A JP 21599791 A JP21599791 A JP 21599791A JP 21599791 A JP21599791 A JP 21599791A JP H0532579 A JPH0532579 A JP H0532579A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- estrogen
- culture
- compound
- microorganism
- producing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】式
【化１】
で表されるエストロゲン作用を有する化合物又はその医
薬上許容されうる塩。 【効果】 上記化合物又はその医薬上許容されうる塩
は、エストロゲン剤としての用途が期待される。
薬上許容されうる塩。 【効果】 上記化合物又はその医薬上許容されうる塩
は、エストロゲン剤としての用途が期待される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、エストロゲン受容体に
特異的に結合することにより、エストロゲン作用を発揮
する式［Ｉ］で表される新規物質（以下ＢＥ−２５３２
７と称す）、その製造法およびそのエストロゲン剤とし
ての用途並びに該新規物質を産生する微生物ペニシリウ
ム・パープルゲナム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｐｕｒ
ｐｕｒｏｇｅｎｕｍ）に関するものである。
特異的に結合することにより、エストロゲン作用を発揮
する式［Ｉ］で表される新規物質（以下ＢＥ−２５３２
７と称す）、その製造法およびそのエストロゲン剤とし
ての用途並びに該新規物質を産生する微生物ペニシリウ
ム・パープルゲナム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｐｕｒ
ｐｕｒｏｇｅｎｕｍ）に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】エストロゲンは、別名発情ホルモン物
質、女性ホルモン様物質または卵胞ホルモン類ともいわ
れる性ホルモンの１種で、発情作用を示すホルモンの総
称である。ステロイド系のエストロゲンとしては、例え
ばエストラジオール、エストロン、エストリオール、エ
キリン、ホモエストロンおよびエチニルエストラジオー
ル等が知られている。一方非ステロイド系のエストロゲ
ン剤としては、例えばリン酸ジエチルスチルベストロー
ルおよびヘキセストロール等が知られている。
質、女性ホルモン様物質または卵胞ホルモン類ともいわ
れる性ホルモンの１種で、発情作用を示すホルモンの総
称である。ステロイド系のエストロゲンとしては、例え
ばエストラジオール、エストロン、エストリオール、エ
キリン、ホモエストロンおよびエチニルエストラジオー
ル等が知られている。一方非ステロイド系のエストロゲ
ン剤としては、例えばリン酸ジエチルスチルベストロー
ルおよびヘキセストロール等が知られている。
【０００３】これらのエストロゲン剤は、エストロゲン
の減少に起因する無月経症、子宮発育不全症、卵巣欠落
症、更年期障害および膣炎等の婦人科領域での疾患並び
に前立腺癌および前立腺肥大症等の疾患の治療薬として
使用されている。
の減少に起因する無月経症、子宮発育不全症、卵巣欠落
症、更年期障害および膣炎等の婦人科領域での疾患並び
に前立腺癌および前立腺肥大症等の疾患の治療薬として
使用されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】すでに使用されている
エストロゲン剤の生理作用が強いことから、臨床におい
てのエストロゲン剤の使用は副作用防止の為に細心の注
意を必要とする。この副作用としては、ステロイド系エ
ストロゲン剤を筋注または皮下注で投与した場合には高
カルシウム血症、ナトリウムおよび体液の貯留、子宮消
退出血並びに過敏症等が知られ、またステロイド系エス
トロゲン剤を経口で投与した場合には、筋注または皮下
注の場合の副作用に加え、さらに悪心、嘔吐、食欲不
振、下痢および腹痛等の胃腸障害を呈する。また非ステ
ロイド系エストロゲン剤では、大量投与により血栓、心
筋硬塞、心不全、心電図異常および脳血管障害等の重大
な副作用が報告されている。
エストロゲン剤の生理作用が強いことから、臨床におい
てのエストロゲン剤の使用は副作用防止の為に細心の注
意を必要とする。この副作用としては、ステロイド系エ
ストロゲン剤を筋注または皮下注で投与した場合には高
カルシウム血症、ナトリウムおよび体液の貯留、子宮消
退出血並びに過敏症等が知られ、またステロイド系エス
トロゲン剤を経口で投与した場合には、筋注または皮下
注の場合の副作用に加え、さらに悪心、嘔吐、食欲不
振、下痢および腹痛等の胃腸障害を呈する。また非ステ
ロイド系エストロゲン剤では、大量投与により血栓、心
筋硬塞、心不全、心電図異常および脳血管障害等の重大
な副作用が報告されている。
【０００５】従って、従来のエストロゲン剤は優れた薬
効を有するが、その反面多くの副作用を問題点として抱
えていることから、この副作用の軽減または解消が望ま
れている。
効を有するが、その反面多くの副作用を問題点として抱
えていることから、この副作用の軽減または解消が望ま
れている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、エストロ
ゲン受容体へのエストラジオールの結合において、エス
トラジオールと拮抗する物質を微生物の培養物中に種々
探索し、得られたエストロゲン拮抗物質のエストロゲン
活性（アゴニスト活性）を更に検討した。その結果、大
阪府河内長野市の草地より分離したペニシリウム属に属
する真菌Ｆ ２５３２７株が当該活性を有する物質を産
生することを見出した。本物質を単離、精製し、構造決
定を行ったところ、公知物質とは異なる新規な化合物で
あることを見出し、本発明を完成した。
ゲン受容体へのエストラジオールの結合において、エス
トラジオールと拮抗する物質を微生物の培養物中に種々
探索し、得られたエストロゲン拮抗物質のエストロゲン
活性（アゴニスト活性）を更に検討した。その結果、大
阪府河内長野市の草地より分離したペニシリウム属に属
する真菌Ｆ ２５３２７株が当該活性を有する物質を産
生することを見出した。本物質を単離、精製し、構造決
定を行ったところ、公知物質とは異なる新規な化合物で
あることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】即ち、本発明は、式
【０００８】
【化２】
で表されるエストロゲン物質ＢＥ−２５３２７又はその
薬学的に許容しうる塩、その製造法及びその用途、並び
にＢＥ−２５３２７を産生する能力を有するペニシリウ
ム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）属に属する微生物に関す
るものである。
薬学的に許容しうる塩、その製造法及びその用途、並び
にＢＥ−２５３２７を産生する能力を有するペニシリウ
ム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）属に属する微生物に関す
るものである。
【０００９】本発明に係わる化合物について、その理化
学的性状を以下に示す。ＢＥ−２５３２７の理化学的性状 性状：白色固体 分子式：Ｃ17Ｈ20Ｏ4 マススペクトル： 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；２８８．１３７６
［Ｍ］+ ＵＶスペクトル：λmax［０．１Ｎ 塩酸−メタノー
ル，ｍａｘ，ｎｍ（ε）］２０７（４１，１００），２
５６（１６，４００），３０１（８，７８０）；λmax
［０．１Ｎ 水酸化ナトリウム−メタノール，ｍａｘ，
ｎｍ（ε）］２１６（２５，２００），２７４（１５，
６００），３０４（１５，３００） ＩＲスペクトル：ν（ＫＢｒ，ｃｍ-1）；３４１２，２
９５６，１６１７，１５１８，１４５５，１４１３，１
３６８，１３４４，１２１８，１１７６，１１４６，１
１０１，１０５６，１０１１，８３４ １ Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（３００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3，δｐｐｍ）；１．３７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，
ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．８７（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），５．４３（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｓ），
６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ） １３ Ｃ−ＮＭＲスペクトル：（７５ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3，δｐｐｍ）；２１．０（ｑ，２×Ｃ），２
５．９（ｄ），５５．８（ｑ），６１．８（ｑ），１０
８．８（ｄ），１１５．１（ｄ，２×Ｃ），１２４．７
（ｓ），１２８．５（ｓ），１３０．０（ｓ），１３
０．２（ｄ，２×Ｃ），１４０．０（ｓ），１４５．４
（ｓ），１５２．３（ｓ），１５４．６（ｄ） 溶解性：メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチ
ル、クロロホルムに可溶で、水、ｎ−ヘキサンに不溶 酸性、中性、塩基性物質の区別：酸性物質 Ｒｆ値：０．２３［メルク社製、キーゼルゲル６０Ｆ
254使用、展開溶媒；クロロホルム／酢酸エチル（１
０：１）］ 呈色反応：過マンガン酸カリウム反応 陽性ＢＥ−２５３２７の生物活性 （１）エストロゲンレセプター結合阻害活性 ＢＥ−２５３２７のエストロゲンレセプター結合阻害活
性をブタ子宮を磨砕し、３８，０００ｒｐｍで１時間超
遠心して得られる細胞質可溶性分画中のエストロゲンリ
セプター（エストロゲン結合蛋白）を用いて試験した。
ＴＥＤ緩衝液（１０ｍＭトリス−塩酸緩衝液 ｐＨ７．
４，１ｍＭエチレンジアミン四酢酸、１ｍＭジチオスレ
イトールを含む）５０μｌ、１０ｎＭ［１２５Ｉ］エス
トラジオール（３０，０００ｃｐｍ）２０μｌ、上記細
胞質可溶性分画２５μｌおよび検体溶液５μｌを含む反
応液を４℃で２時間保温後、デキストラン被覆活性炭で
処理し、遊離の［１２５Ｉ］エストラジオールを除去
し、エストロゲンレセプターに結合した［１２５Ｉ］エ
ストラジオール量を測定することにより、［１２５Ｉ］
エストラジオールの結合と拮抗する検体中のエストロゲ
ン活性を求めた。
学的性状を以下に示す。ＢＥ−２５３２７の理化学的性状 性状：白色固体 分子式：Ｃ17Ｈ20Ｏ4 マススペクトル： 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；２８８．１３７６
［Ｍ］+ ＵＶスペクトル：λmax［０．１Ｎ 塩酸−メタノー
ル，ｍａｘ，ｎｍ（ε）］２０７（４１，１００），２
５６（１６，４００），３０１（８，７８０）；λmax
［０．１Ｎ 水酸化ナトリウム−メタノール，ｍａｘ，
ｎｍ（ε）］２１６（２５，２００），２７４（１５，
６００），３０４（１５，３００） ＩＲスペクトル：ν（ＫＢｒ，ｃｍ-1）；３４１２，２
９５６，１６１７，１５１８，１４５５，１４１３，１
３６８，１３４４，１２１８，１１７６，１１４６，１
１０１，１０５６，１０１１，８３４ １ Ｈ−ＮＭＲスペクトル：（３００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3，δｐｐｍ）；１．３７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，
ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．８７（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），５．４３（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｓ），
６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ） １３ Ｃ−ＮＭＲスペクトル：（７５ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3，δｐｐｍ）；２１．０（ｑ，２×Ｃ），２
５．９（ｄ），５５．８（ｑ），６１．８（ｑ），１０
８．８（ｄ），１１５．１（ｄ，２×Ｃ），１２４．７
（ｓ），１２８．５（ｓ），１３０．０（ｓ），１３
０．２（ｄ，２×Ｃ），１４０．０（ｓ），１４５．４
（ｓ），１５２．３（ｓ），１５４．６（ｄ） 溶解性：メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチ
ル、クロロホルムに可溶で、水、ｎ−ヘキサンに不溶 酸性、中性、塩基性物質の区別：酸性物質 Ｒｆ値：０．２３［メルク社製、キーゼルゲル６０Ｆ
254使用、展開溶媒；クロロホルム／酢酸エチル（１
０：１）］ 呈色反応：過マンガン酸カリウム反応 陽性ＢＥ−２５３２７の生物活性 （１）エストロゲンレセプター結合阻害活性 ＢＥ−２５３２７のエストロゲンレセプター結合阻害活
性をブタ子宮を磨砕し、３８，０００ｒｐｍで１時間超
遠心して得られる細胞質可溶性分画中のエストロゲンリ
セプター（エストロゲン結合蛋白）を用いて試験した。
ＴＥＤ緩衝液（１０ｍＭトリス−塩酸緩衝液 ｐＨ７．
４，１ｍＭエチレンジアミン四酢酸、１ｍＭジチオスレ
イトールを含む）５０μｌ、１０ｎＭ［１２５Ｉ］エス
トラジオール（３０，０００ｃｐｍ）２０μｌ、上記細
胞質可溶性分画２５μｌおよび検体溶液５μｌを含む反
応液を４℃で２時間保温後、デキストラン被覆活性炭で
処理し、遊離の［１２５Ｉ］エストラジオールを除去
し、エストロゲンレセプターに結合した［１２５Ｉ］エ
ストラジオール量を測定することにより、［１２５Ｉ］
エストラジオールの結合と拮抗する検体中のエストロゲ
ン活性を求めた。
【００１０】その結果、ＢＥ−２５３２７が
［１２５Ｉ］エストラジオールの結合を５０％拮抗的に
阻害する濃度（ＩＣ50）は、０．２１μｇ／ｍｌ（０．
７３μＭ）であった。 （２）エストロゲン活性 エストロゲンの存在により増殖が促進されるヒト乳癌由
来細胞株ＭＣＦ−７を用いてＢＥ−２５３２７のエスト
ロゲン活性を試験した。エストロゲンを活性炭で除去し
たウシ胎児血清５％を含むダルベッコ氏変法ＭＥＭ培地
に懸濁したＭＣＦ−７細胞１万個を９６穴のマイクロテ
ストプレートの各穴に播き、ＢＥ−２５３２７を表１に
示す各濃度で加え、３７℃で６日間培養した。培養後、
細胞数を計測することによりＢＥ−２５３２７のエスト
ロゲン作用を細胞増殖促進能を指標にして求めた。エス
トラジオール１ｎＭを培地に加えた条件についても実験
を行った。その結果、表１に示すようにＢＥ−２５３２
７は少なくとも０．０４μＭの濃度でＭＣＦ−７細胞の
増殖をエストラジオール非存在下において促進した。
［１２５Ｉ］エストラジオールの結合を５０％拮抗的に
阻害する濃度（ＩＣ50）は、０．２１μｇ／ｍｌ（０．
７３μＭ）であった。 （２）エストロゲン活性 エストロゲンの存在により増殖が促進されるヒト乳癌由
来細胞株ＭＣＦ−７を用いてＢＥ−２５３２７のエスト
ロゲン活性を試験した。エストロゲンを活性炭で除去し
たウシ胎児血清５％を含むダルベッコ氏変法ＭＥＭ培地
に懸濁したＭＣＦ−７細胞１万個を９６穴のマイクロテ
ストプレートの各穴に播き、ＢＥ−２５３２７を表１に
示す各濃度で加え、３７℃で６日間培養した。培養後、
細胞数を計測することによりＢＥ−２５３２７のエスト
ロゲン作用を細胞増殖促進能を指標にして求めた。エス
トラジオール１ｎＭを培地に加えた条件についても実験
を行った。その結果、表１に示すようにＢＥ−２５３２
７は少なくとも０．０４μＭの濃度でＭＣＦ−７細胞の
増殖をエストラジオール非存在下において促進した。
【００１１】
【表１】
上述したように、ＢＥ−２５３２７はエストロゲン活性
を有する非ステロイド性の化合物である。従って、本発
明は、エストロゲン欠乏に起因する婦人科系疾患、骨粗
鬆症、前立腺癌及び前立腺肥大症の治療剤として有用で
ある。
を有する非ステロイド性の化合物である。従って、本発
明は、エストロゲン欠乏に起因する婦人科系疾患、骨粗
鬆症、前立腺癌及び前立腺肥大症の治療剤として有用で
ある。
【００１２】次に、本発明化合物であるＢＥ−２５３２
７の製造法について説明する。
７の製造法について説明する。
【００１３】本発明のエストロゲン物質ＢＥ−２５３２
７の製造に使用する微生物又はその変異株は、エストロ
ゲン物質ＢＥ−２５３２７を産生するものならばいずれ
でも良いが、例えば以下の菌学的性状を有する微生物Ｆ
２５３２７を挙げることができる。 １．形態 Ｆ２５３２７の分生子柄は白色、滑面で、培地上の菌糸
または気生菌糸から立ち上がっており、大きさは２．５
〜３．５×１００〜３００μｍである。メトレは円柱
状、滑面であり、１分生子柄上に３〜７本が輪生してお
り、大きさは２．５〜３．０×７．０〜８．５μｍであ
る。フィアランドは、ペン先形、滑面で１メトレ上に３
〜５本輪生しており大きさは２．０〜２．５×８．５〜
９．０μｍである。分生子は、緑色で、レモン形〜卵
形、滑面、１細胞であり大きさは１．８〜２．５×２．
４〜３．０μｍである。 ２．培養性状 各種寒天培地を用い、２５℃で１０日間培養した結果を
以下の表に示す。表中（）内はメツエン・ハンドブック
・オブ・カラー［（Ｍｅｔｈｕｅｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ
ｏｆ Ｃｏｌｏｒ）第３版、１９８４年］による色名
の記載である。
７の製造に使用する微生物又はその変異株は、エストロ
ゲン物質ＢＥ−２５３２７を産生するものならばいずれ
でも良いが、例えば以下の菌学的性状を有する微生物Ｆ
２５３２７を挙げることができる。 １．形態 Ｆ２５３２７の分生子柄は白色、滑面で、培地上の菌糸
または気生菌糸から立ち上がっており、大きさは２．５
〜３．５×１００〜３００μｍである。メトレは円柱
状、滑面であり、１分生子柄上に３〜７本が輪生してお
り、大きさは２．５〜３．０×７．０〜８．５μｍであ
る。フィアランドは、ペン先形、滑面で１メトレ上に３
〜５本輪生しており大きさは２．０〜２．５×８．５〜
９．０μｍである。分生子は、緑色で、レモン形〜卵
形、滑面、１細胞であり大きさは１．８〜２．５×２．
４〜３．０μｍである。 ２．培養性状 各種寒天培地を用い、２５℃で１０日間培養した結果を
以下の表に示す。表中（）内はメツエン・ハンドブック
・オブ・カラー［（Ｍｅｔｈｕｅｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ
ｏｆ Ｃｏｌｏｒ）第３版、１９８４年］による色名
の記載である。
【００１４】
【表２】
Ｆ２５３２７株の生育ｐＨ範囲はｐＨ２．５〜９．５、
至適ｐＨ範囲はｐＨ５．５〜７．０である。また生育温
度範囲は１７〜３８℃、至適温度範囲は２６〜３０℃で
ある。
至適ｐＨ範囲はｐＨ５．５〜７．０である。また生育温
度範囲は１７〜３８℃、至適温度範囲は２６〜３０℃で
ある。
【００１５】なお、本菌株は通商産業省工業技術院微生
物工業技術研究所に寄託されており、その微工研受託番
号は微工研菌寄第１２３４５号（ＦＥＲＭ Ｐ−１２３
４５）である。
物工業技術研究所に寄託されており、その微工研受託番
号は微工研菌寄第１２３４５号（ＦＥＲＭ Ｐ−１２３
４５）である。
【００１６】本発明で使用するエストロゲン物質ＢＥ−
２５３２７を産生する微生物の変異株は、例えばＸ線若
しくは紫外線等の照射処理、例えばナイトロジェン・マ
スタード、アザセリン、亜硝酸、２−アミノプリン若し
くはＮ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジ
ン（ＮＴＧ）等の変異誘起剤による処理、ファージ接
触、形質転換、形質導入又は接合等の通常用いられる菌
種変換処理方法によりエストロゲン物質ＢＥ−２５３２
７産生菌を変異させた微生物である。
２５３２７を産生する微生物の変異株は、例えばＸ線若
しくは紫外線等の照射処理、例えばナイトロジェン・マ
スタード、アザセリン、亜硝酸、２−アミノプリン若し
くはＮ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジ
ン（ＮＴＧ）等の変異誘起剤による処理、ファージ接
触、形質転換、形質導入又は接合等の通常用いられる菌
種変換処理方法によりエストロゲン物質ＢＥ−２５３２
７産生菌を変異させた微生物である。
【００１７】本発明のＢＥ−２５３２７を製造するにあ
たり、ＢＥ−２５３２７の生産菌株を栄養源含有培地に
接種して好気的に発育させることにより、ＢＥ−２５３
２７を含む培養物が得られる。栄養源としては、真菌の
栄養源として公知のものが使用できる。例えば、炭素源
としては、市販されているブドウ糖、グリセリン、麦芽
糖、デンプン、庶糖、糖蜜又はデキストリンなどが単独
又は混合物として用いられる。窒素源としては、市販さ
れている大豆粉、コーンスティープリカー、肉エキス、
酵母エキス、綿実粉、ペプトン、小麦胚芽、魚粉、無機
アンモニウム塩又は硝酸ナトリウムなどが単独又は混合
物として用いられる。無機塩としては、市販されている
炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸
マグネシウム又は各種リン酸塩などを使用することがで
きる。その他必要に応じて、鉄、マンガン又は亜鉛など
の重金属塩を微量添加することもできる。また、発泡の
著しい時には、消泡剤として、例えば大豆油又は亜麻仁
油等の植物油、オクタデカノール等の高級アルコール
類、各種シリコン化合物等を適宜添加しても良い。これ
らのもの以外でも、該生産菌が利用し、ＢＥ−２５３２
７の生産に役立つものであれば、いずれも使用すること
ができる。
たり、ＢＥ−２５３２７の生産菌株を栄養源含有培地に
接種して好気的に発育させることにより、ＢＥ−２５３
２７を含む培養物が得られる。栄養源としては、真菌の
栄養源として公知のものが使用できる。例えば、炭素源
としては、市販されているブドウ糖、グリセリン、麦芽
糖、デンプン、庶糖、糖蜜又はデキストリンなどが単独
又は混合物として用いられる。窒素源としては、市販さ
れている大豆粉、コーンスティープリカー、肉エキス、
酵母エキス、綿実粉、ペプトン、小麦胚芽、魚粉、無機
アンモニウム塩又は硝酸ナトリウムなどが単独又は混合
物として用いられる。無機塩としては、市販されている
炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸
マグネシウム又は各種リン酸塩などを使用することがで
きる。その他必要に応じて、鉄、マンガン又は亜鉛など
の重金属塩を微量添加することもできる。また、発泡の
著しい時には、消泡剤として、例えば大豆油又は亜麻仁
油等の植物油、オクタデカノール等の高級アルコール
類、各種シリコン化合物等を適宜添加しても良い。これ
らのもの以外でも、該生産菌が利用し、ＢＥ−２５３２
７の生産に役立つものであれば、いずれも使用すること
ができる。
【００１８】培養方法としては、一般の微生物代謝産物
の生産方法と同様に行えばよく、固体培養でも液体培養
でもよい。液体培養の場合は、静置培養、攪拌培養、振
盪培養又は通気培養などのいずれを実施してもよいが、
特に振盪培養又は深部通気攪拌培養が好ましい。培養温
度は２０℃〜３７℃が適当であるが、好ましくは２５℃
〜３０℃である。好ましい培地のｐＨは４〜８の範囲
で、培養時間は４８時間〜３００時間、好ましくは１６
８時間〜２６４時間である。
の生産方法と同様に行えばよく、固体培養でも液体培養
でもよい。液体培養の場合は、静置培養、攪拌培養、振
盪培養又は通気培養などのいずれを実施してもよいが、
特に振盪培養又は深部通気攪拌培養が好ましい。培養温
度は２０℃〜３７℃が適当であるが、好ましくは２５℃
〜３０℃である。好ましい培地のｐＨは４〜８の範囲
で、培養時間は４８時間〜３００時間、好ましくは１６
８時間〜２６４時間である。
【００１９】培養物から目的とするＢＥ−２５３２７を
採取するには、微生物の生産する代謝物を培養物から採
取するのに通常使用される分離手段が適宜利用される。
採取するには、微生物の生産する代謝物を培養物から採
取するのに通常使用される分離手段が適宜利用される。
【００２０】ＢＥ−２５３２７は主に菌体中に存在する
ので、菌体より通常の分離手段、例えば溶媒抽出法、イ
オン交換樹脂法又は吸着若しくは分配クロマトグラフィ
ー法及びゲル濾過法等を単独又は組合せて行うことによ
り精製できる。また高速液体クロマトグラフィーや薄層
クロマトグラフィーなども抽出精製に利用可能である。
ので、菌体より通常の分離手段、例えば溶媒抽出法、イ
オン交換樹脂法又は吸着若しくは分配クロマトグラフィ
ー法及びゲル濾過法等を単独又は組合せて行うことによ
り精製できる。また高速液体クロマトグラフィーや薄層
クロマトグラフィーなども抽出精製に利用可能である。
【００２１】好ましい分離−精製の例としては次の方法
が挙げられる。まず培養液を濾過し、菌体を得る。得ら
れた菌体からメタノール又はアセトン等の有機溶媒を用
いて抽出する。この菌体抽出液を減圧下で溶媒を除去
後、酢酸エチル、クロロホルムあるいはメチルエチルケ
トンなどの水と混和しにくい有機溶媒を用いて抽出す
る。抽出液を濃縮乾固後、クロロホルム−酢酸エチルを
溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次
いでＯＤＳ系充填剤を用いた分取高速液体クロマトグラ
フィーに付せば、ＢＥ−２５３２７の白色固体を得るこ
とができる。
が挙げられる。まず培養液を濾過し、菌体を得る。得ら
れた菌体からメタノール又はアセトン等の有機溶媒を用
いて抽出する。この菌体抽出液を減圧下で溶媒を除去
後、酢酸エチル、クロロホルムあるいはメチルエチルケ
トンなどの水と混和しにくい有機溶媒を用いて抽出す
る。抽出液を濃縮乾固後、クロロホルム−酢酸エチルを
溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次
いでＯＤＳ系充填剤を用いた分取高速液体クロマトグラ
フィーに付せば、ＢＥ−２５３２７の白色固体を得るこ
とができる。
【００２２】本発明化合物をエストロゲン剤として使用
する際に、本発明の化合物は薬学的に許容しうる塩とし
ても使用される。薬学的に許容しうる塩の典型例として
は、ナトリウム、カルシウム等のアルカリ金属又はアル
カリ土類金属塩等を挙げることができる。
する際に、本発明の化合物は薬学的に許容しうる塩とし
ても使用される。薬学的に許容しうる塩の典型例として
は、ナトリウム、カルシウム等のアルカリ金属又はアル
カリ土類金属塩等を挙げることができる。
【００２３】本発明化合物をエストロゲン剤として使用
する際の投与形態としては各種の形態を選択でき、例え
ば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤若しくは液剤等の経
口剤、又は例えば溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状
の非経口剤が挙げられる。
する際の投与形態としては各種の形態を選択でき、例え
ば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤若しくは液剤等の経
口剤、又は例えば溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状
の非経口剤が挙げられる。
【００２４】固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル
剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできる
が、適当な添加物を使用して製造することもできる。そ
のような添加物としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖
等の糖類、例えばトウモロコシ、小麦若しくは米等の澱
粉類、例えばステアリン酸等の脂肪酸、例えばメタケイ
酸アルミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシウ
ム等の無機塩、例えばポリビニルピロリドン若しくはポ
リアルキレングリコール等の合成高分子、例えばステア
リン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等
の脂肪酸塩、例えばステアリルアルコール若しくはベン
ジルアルコール等のアルコール類、例えばメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース
若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成
セルロース誘導体、その他、水、ゼラチン、タルク、植
物油、アラビアゴム等通常用いられる添加物が挙げられ
る。
剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできる
が、適当な添加物を使用して製造することもできる。そ
のような添加物としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖
等の糖類、例えばトウモロコシ、小麦若しくは米等の澱
粉類、例えばステアリン酸等の脂肪酸、例えばメタケイ
酸アルミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシウ
ム等の無機塩、例えばポリビニルピロリドン若しくはポ
リアルキレングリコール等の合成高分子、例えばステア
リン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等
の脂肪酸塩、例えばステアリルアルコール若しくはベン
ジルアルコール等のアルコール類、例えばメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース
若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成
セルロース誘導体、その他、水、ゼラチン、タルク、植
物油、アラビアゴム等通常用いられる添加物が挙げられ
る。
【００２５】これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉
末等の固形製剤は一般的には０．１〜１００重量％、好
ましくは５〜１００重量％の有効成分を含む。
末等の固形製剤は一般的には０．１〜１００重量％、好
ましくは５〜１００重量％の有効成分を含む。
【００２６】液状製剤は、水、アルコール類又は例えば
大豆油、ピーナツ油若しくはゴマ油等の植物由来の油等
液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用
し、懸濁液、シロップ剤若しくは注射剤等の形態として
製造される。
大豆油、ピーナツ油若しくはゴマ油等の植物由来の油等
液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用
し、懸濁液、シロップ剤若しくは注射剤等の形態として
製造される。
【００２７】特に、非経口的に筋肉内注射、静脈内注射
又は皮下注射で投与する場合の適当な溶剤としては、例
えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉内注射
用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、静脈
内注射用液体（例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム
等の水溶液）若しくは電解質溶液（点滴静注及び静脈内
注射用）等、又はこれらの混合溶液が挙げられる。
又は皮下注射で投与する場合の適当な溶剤としては、例
えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉内注射
用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、静脈
内注射用液体（例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム
等の水溶液）若しくは電解質溶液（点滴静注及び静脈内
注射用）等、又はこれらの混合溶液が挙げられる。
【００２８】これらの注射剤は予め溶解したものの他、
粉末のまま或いは適当な添加物を加えたものを用時溶解
する形態もとり得る。これらの注射液は、通常０．１〜
１０重量％、好ましくは１〜５重量％の有効成分を含
む。
粉末のまま或いは適当な添加物を加えたものを用時溶解
する形態もとり得る。これらの注射液は、通常０．１〜
１０重量％、好ましくは１〜５重量％の有効成分を含
む。
【００２９】また、経口投与の懸濁剤又はシロップ剤等
の液剤は、０．５〜１０重量％の有効成分を含む。
の液剤は、０．５〜１０重量％の有効成分を含む。
【００３０】本発明の化合物の実際に好ましい投与量
は、配合された組成物の種類、適用頻度及び治療すべき
特定部位、腫瘍によって変化することに注意すべきであ
る。例えば、１日当りの成人１人当りの投与量は、経口
投与の場合、１０〜５００ｍｇであり、非経口投与、好
ましくは静脈内注射の場合、１日当り１０〜１００ｍｇ
である。なお、投与回数は投与方法及び症状により異な
るが、１回ないし５回である。
は、配合された組成物の種類、適用頻度及び治療すべき
特定部位、腫瘍によって変化することに注意すべきであ
る。例えば、１日当りの成人１人当りの投与量は、経口
投与の場合、１０〜５００ｍｇであり、非経口投与、好
ましくは静脈内注射の場合、１日当り１０〜１００ｍｇ
である。なお、投与回数は投与方法及び症状により異な
るが、１回ないし５回である。
【００３１】次に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明
する。しかしながら、本発明は実施例に限定されるもの
ではなく、実施例の修飾手段はもちろん、本発明によっ
て明らかにされたＢＥ−２５３２７の性状に基づいて、
公知の手段を用いてＢＥ−２５３２７を生産、濃縮、抽
出、精製する方法すべてを包含する。
する。しかしながら、本発明は実施例に限定されるもの
ではなく、実施例の修飾手段はもちろん、本発明によっ
て明らかにされたＢＥ−２５３２７の性状に基づいて、
公知の手段を用いてＢＥ−２５３２７を生産、濃縮、抽
出、精製する方法すべてを包含する。
【００３２】
実施例１
斜面寒天培地に培養した真菌Ｆ２５３２７株をポリペプ
トン０．３％、グルコース１％、小麦胚芽１．０％、グ
ルテンミール０．５％、麦芽エキス０．３％、マルトー
ス３．０％、塩化ナトリウム０．２％、硝酸ナトリウム
０．１％、リン酸一カリウム０．１％、硫酸マグネシウ
ム０．０５％、硫酸第一鉄０．０００２％、塩化第二銅
０．００００４％、塩化マンガン０．００００４％、塩
化コバルト０．００００４％、硫酸亜鉛０．００００８
％、ホウ酸ナトリウム０．００００８％及びモリブデン
酸アンモニウム０．０００２４％からなる培地（ｐＨ
６．０）１１０ｍｌを含む５００ｍｌ容の三角フラスコ
４本に接種し、２８℃で２４時間、回転振盪機（毎分１
８０回転）上で培養した。この培養液を２ｍｌずつ、上
記の培地を１１０ｍｌ含む５００ｍｌ容の三角フラスコ
１００本に接種し、２８℃で２６４時間、回転振盪機
（毎分１８０回転）上で培養した。
トン０．３％、グルコース１％、小麦胚芽１．０％、グ
ルテンミール０．５％、麦芽エキス０．３％、マルトー
ス３．０％、塩化ナトリウム０．２％、硝酸ナトリウム
０．１％、リン酸一カリウム０．１％、硫酸マグネシウ
ム０．０５％、硫酸第一鉄０．０００２％、塩化第二銅
０．００００４％、塩化マンガン０．００００４％、塩
化コバルト０．００００４％、硫酸亜鉛０．００００８
％、ホウ酸ナトリウム０．００００８％及びモリブデン
酸アンモニウム０．０００２４％からなる培地（ｐＨ
６．０）１１０ｍｌを含む５００ｍｌ容の三角フラスコ
４本に接種し、２８℃で２４時間、回転振盪機（毎分１
８０回転）上で培養した。この培養液を２ｍｌずつ、上
記の培地を１１０ｍｌ含む５００ｍｌ容の三角フラスコ
１００本に接種し、２８℃で２６４時間、回転振盪機
（毎分１８０回転）上で培養した。
【００３３】得られた培養液を９０℃で１０分間加熱処
理した後濾過し、菌体と培養濾液に分離した。菌体から
活性物質をメタノール（２．５Ｌ×２）次いでアセトン
（３．３Ｌ）で抽出した。メタノールおよびアセトン抽
出液を合わせて、減圧下で濃縮した。この濃縮液を希塩
酸でｐＨ２に調整した後、酢酸エチル（２．０Ｌ）で抽
出した。得られた酢酸エチル層を水及びｐＨ９のアンモ
ニア水で洗浄した後、減圧下で濃縮乾固した。残渣を８
０％エタノールに溶解し、ｎ−ヘキサン（５００ｍｌ）
で不純物を抽出除去した後の８０％エタノール層を減圧
下で濃縮乾固した。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（内径２ｃｍ、長さ６５ｃｍ）に付し、クロロ
ホルム、次いでクロロホルム：酢酸エチル（２０：１）
で溶出した。ＢＥ−２５３２７を含む画分を減圧下で濃
縮乾固して部分精製物２２．６ｍｇを得た。これを少量
のメタノールに溶解させ、高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）にて分取する。カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏ
ｒｅｘ ＯＤＳ２０φ×２５０ｍｍ（富士デヴィルソン
化学社製）、検出：ＵＶ２５５ｎｍ、流速：１０ｍｌ／
分、移動層：６０％アセトニトリル。この条件下で保持
時間１７．４分のピークを分取する。分取液を減圧濃縮
して、アセトニトリルを除いた後、酢酸エチルにて抽出
を行う。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムを加えて脱
水した後、減圧下で濃縮乾固すると純粋なＢＥ−２５３
２７（８．１ｍｇ）が得られる。
理した後濾過し、菌体と培養濾液に分離した。菌体から
活性物質をメタノール（２．５Ｌ×２）次いでアセトン
（３．３Ｌ）で抽出した。メタノールおよびアセトン抽
出液を合わせて、減圧下で濃縮した。この濃縮液を希塩
酸でｐＨ２に調整した後、酢酸エチル（２．０Ｌ）で抽
出した。得られた酢酸エチル層を水及びｐＨ９のアンモ
ニア水で洗浄した後、減圧下で濃縮乾固した。残渣を８
０％エタノールに溶解し、ｎ−ヘキサン（５００ｍｌ）
で不純物を抽出除去した後の８０％エタノール層を減圧
下で濃縮乾固した。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（内径２ｃｍ、長さ６５ｃｍ）に付し、クロロ
ホルム、次いでクロロホルム：酢酸エチル（２０：１）
で溶出した。ＢＥ−２５３２７を含む画分を減圧下で濃
縮乾固して部分精製物２２．６ｍｇを得た。これを少量
のメタノールに溶解させ、高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）にて分取する。カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏ
ｒｅｘ ＯＤＳ２０φ×２５０ｍｍ（富士デヴィルソン
化学社製）、検出：ＵＶ２５５ｎｍ、流速：１０ｍｌ／
分、移動層：６０％アセトニトリル。この条件下で保持
時間１７．４分のピークを分取する。分取液を減圧濃縮
して、アセトニトリルを除いた後、酢酸エチルにて抽出
を行う。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムを加えて脱
水した後、減圧下で濃縮乾固すると純粋なＢＥ−２５３
２７（８．１ｍｇ）が得られる。
【００３４】
【発明の効果】本発明化合物のＢＥ−２５３２７は、エ
ストラジオールの受容体への結合と強く拮抗し、アゴニ
スト活性を示すが、プロゲステロンの受容体への結合と
拮抗しない。従って、本発明化合物であるＢＥ−２５３
２７は、医薬の分野でエストロゲン剤として例えばエス
トロゲンの欠乏に起因する婦人科系疾患、骨粗鬆症、前
立腺癌および前立腺肥大症の治療剤の用途に使用するこ
とができる。
ストラジオールの受容体への結合と強く拮抗し、アゴニ
スト活性を示すが、プロゲステロンの受容体への結合と
拮抗しない。従って、本発明化合物であるＢＥ−２５３
２７は、医薬の分野でエストロゲン剤として例えばエス
トロゲンの欠乏に起因する婦人科系疾患、骨粗鬆症、前
立腺癌および前立腺肥大症の治療剤の用途に使用するこ
とができる。
【００３５】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所
Ｃ１２Ｒ 1:80）
(72)発明者 長田 香織
東京都目黒区下目黒２丁目９番３号 萬有
製薬株式会社探索研究所内
(72)発明者 大倉 彬
東京都目黒区下目黒２丁目９番３号 萬有
製薬株式会社探索研究所内
(72)発明者 須田 寛之
東京都目黒区下目黒２丁目９番３号 萬有
製薬株式会社探索研究所内
Claims (6)
- 【請求項１】式 【化１】 で表される化合物又はその医薬上許容されうる塩。
- 【請求項２】請求項１記載の化合物又はその医薬上許容
されうる塩を有効成分とするエストロゲン剤。 - 【請求項３】請求項１記載の化合物を産生する微生物又
はその変異株を培養することを特徴とする請求項１記載
の化合物の製造法。 - 【請求項４】ペニシリウム・パープルゲナム（Ｐｅｎｉ
ｃｉｌｌｉｕｍ ｐｕｒｐｕｒｏｇｅｎｕｍ）Ｆ２５３
２７株又はその変異株を培養することを特徴とする請求
項３記載の製造法。 - 【請求項５】請求項１記載の化合物を産生する能力を有
するペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）属に属す
る微生物又はその変異株。 - 【請求項６】請求項１記載の化合物を産生する能力を有
する微生物がペニシリウム・パープルゲナム（Ｐｅｎｉ
ｃｉｌｌｉｕｍ ｐｕｒｐｕｒｏｇｅｎｕｍ）Ｆ２５３
２７であることを特徴とする第５請求項記載の微生物又
はその変異株。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21599791A JPH0532579A (ja) | 1991-08-01 | 1991-08-01 | エストロゲン物質ｂｅ−２５３２７及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21599791A JPH0532579A (ja) | 1991-08-01 | 1991-08-01 | エストロゲン物質ｂｅ−２５３２７及びその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0532579A true JPH0532579A (ja) | 1993-02-09 |
Family
ID=16681692
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21599791A Pending JPH0532579A (ja) | 1991-08-01 | 1991-08-01 | エストロゲン物質ｂｅ−２５３２７及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0532579A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997027846A1 (fr) * | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Hoechst Marion Roussel | Composes biphenyles et leur utilisation comme agents estrogeniques |
| WO1997028116A1 (fr) * | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Hoechst Marion Roussel | Composes biphenyles et leur utilisation comme agents estrogeniques |
| JP2016517397A (ja) * | 2013-03-07 | 2016-06-16 | エボニック デグサ ゲーエムベーハーＥｖｏｎｉｋ Ｄｅｇｕｓｓａ ＧｍｂＨ | 酸化電位の異なる２つのフェノールの電気化学的カップリング |
-
1991
- 1991-08-01 JP JP21599791A patent/JPH0532579A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997027846A1 (fr) * | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Hoechst Marion Roussel | Composes biphenyles et leur utilisation comme agents estrogeniques |
| WO1997028116A1 (fr) * | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Hoechst Marion Roussel | Composes biphenyles et leur utilisation comme agents estrogeniques |
| FR2744445A1 (fr) * | 1996-02-01 | 1997-08-08 | Roussel Uclaf | Composes biphenyles nouveaux et/ou a titre de medicament, compositions pharmaceutiques les contenant, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede |
| FR2744444A1 (fr) * | 1996-02-01 | 1997-08-08 | Roussel Uclaf | Nouveaux composes biphenyles, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
| JP2016517397A (ja) * | 2013-03-07 | 2016-06-16 | エボニック デグサ ゲーエムベーハーＥｖｏｎｉｋ Ｄｅｇｕｓｓａ ＧｍｂＨ | 酸化電位の異なる２つのフェノールの電気化学的カップリング |
| US9879353B2 (en) | 2013-03-07 | 2018-01-30 | Evonik Degussa Gmbh | Electrochemical coupling of two phenols which differ in their oxidation potential |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR830002329B1 (ko) | 모나콜린 k의 제조방법 | |
| JP3111470B2 (ja) | 新規ポリペプチド化合物およびその製造法 | |
| NZ192919A (en) | Monacolin k and pharmaceutical compositions | |
| JPS6310953B2 (ja) | ||
| JP3189443B2 (ja) | 抗真菌性物質ｂｅ−３１４０５ | |
| WO1998056755A1 (fr) | Substances physiologiquement actives tkr2449, leur procede de preparation et micro-organisme | |
| JP3718226B2 (ja) | 環状デプシペプチド | |
| JPH0532579A (ja) | エストロゲン物質ｂｅ−２５３２７及びその製造法 | |
| EP0722940B1 (en) | Physiologically active substances PF1092A, PF1092B and PF1092C, process for the production thereof, and contraceptives and anticancer drugs containing the same as active ingredients | |
| JPH0532658A (ja) | エストロゲン物質ｂｅ−２６２６３及びその製造法 | |
| JP3026864B2 (ja) | 新規セスキテルペン誘導体 | |
| JPH05219973A (ja) | 血管拡張剤および化合物ｍｓ−２８２ | |
| JPH05170784A (ja) | 抗真菌性物質ｂｅ−２９６０２ | |
| JPH07278041A (ja) | 抗腫瘍性物質ｂｅ−２４８１１及びその製造法 | |
| JP3517880B2 (ja) | 抗真菌性物質ｂｅ−４９３８５類及びその製造法 | |
| JP3380667B2 (ja) | 新規生理活性物質ｐｆ１０９２ａ物質、ｐｆ１０９２ｂ物質及びｐｆ１０９２ｃ物質，それらの製造法並びにそれらを有効成分とする避妊剤及び制癌剤 | |
| JP2928626B2 (ja) | 血小板活性化因子拮抗物質フォマクチンｂ | |
| JP3257605B2 (ja) | 新規生理活性物質Ｍｅｒ−Ｗ８０２０ＡおよびＭｅｒ−Ｗ８０２０Ｂならびにそれらの製造方法 | |
| US7501431B2 (en) | Physiologically active substances PF1270A, B and C substances | |
| JPH02218676A (ja) | エストロゲン物質ｂｅ―１４３４８ｂ | |
| JPH05194571A (ja) | 新規抗生物質ｎｋ３７４１８６ａ、ｎｋ３７４１８６ｂ、ｎｋ３７４１８６ｂ３及びｎｋ３７４１８６ｃ３、その製造法及びその用途 | |
| JPH05255184A (ja) | 新規化合物イリシコリン酸ａまたはｂ | |
| JPH07285862A (ja) | 脂質低下剤 | |
| JPH09255680A (ja) | スピロトリプロスタチン、その製造法、細胞周期阻害剤および抗腫瘍剤 | |
| JPH09202797A (ja) | ５α−還元酵素阻害化合物ｄ１０６７３３１ |