JP5469567B2 - ビフェニル化合物及びエストロゲン剤としてのその使用 - Google Patents
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Description
R3及びR4は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子又は1〜8個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、R3はR1と一緒になって−CH=CH−CH=CH−基を形成することもでき、
R6及びR7は同一であっても異なっていてもよく、水素原子又はハロゲン原子を表わし、
R8は水素原子又は随意に置換されたベンジル基を表わし、
R5は−[A]−CH3、−[A]−C(OH)ZZ’又は−[A]−C(O)Z”基(ここで、−[A]−は多くとも8個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキレン、アルケニレン若しくはアルキニレン基又は単結合を表わし、Z、Z’及びZ”は水素原子、8個までの炭素原子を有し且つ随意に置換されたアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基又は6〜14個の炭素原子を有し且つ随意に置換されたアリール基を表わす)を表わす}
の化合物
(但し、R5が−[A]−C(O)Z”基を表わし、−[A]−が単結合であり、Z”が1〜8個の炭素原子を有するアルキル基であり且つR1、R2、R3、R4、R6、R7及びR8が水素原子である化合物は除くものとする)
又はその製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩にある。
・弗素、塩素、臭素及び沃素から選択されるハロゲン原子;
・メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチルのような1〜8個の炭素原子を有するアルキル基;
・メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシのような1〜8個の炭素原子を有するアルコキシ基;
・メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオのような1〜8個の炭素原子を有するアルキルチオ基;
・アミノ基;
・メチルアミノ若しくはエチルアミノのような1〜8個の炭素原子を有するアルキルアミノ基;
・ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノのような2〜16個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基(これらのジアルキルアミノ基は随意に酸化された形にあってもよい);
・アミノメチル若しくはアミノエチルのような1〜8個の炭素原子を有するアミノアルキル基;
・ジメチルアミノメチル若しくはジメチルアミノエチルのような3〜16個の炭素原子を有するジアルキルアミノアルキル基;
・特にジメチルアミノエチルオキシ基のような3〜16個の炭素原子を有するジアルキルアミノアルキルオキシ基;
・ヒドロキシル基;
・遊離のカルボキシル基;
・アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル若しくはエトキシカルボニル)のようなエステル化されたカルボキシル基;
・ナトリウム若しくはカリウム原子で塩形成されたカルボキシル基;
・シアノ基;
・トリフルオルメチル基;
・ニトロ基;
・ホルミル基;
・カルバモイル基;
・アセチル、プロピオニル、ブチリル若しくはベンゾイルのようなアシル基;
・アセトキシのような12個までの炭素原子を有するアシルオキシ基;
・式−O−CO−(CH2)mCOOHの基(ここで、mは1〜5の範囲の整数である);
・ビニル若しくはプロペニルのようなアルケニル基;
・エチニル若しくはプロピニルのようなアルキニル基;
・フェニルのようなアリール基;
・フリル基;
・チエニル基;
又は
・ベンジルのようなアルアルキル基。
(1) R'5が前記の通りの−[A]−CHO基を表わし且つR1、R2、R3、R4、R6、R7及びR8が前記の通りであり、但し、[A]が単結合であり且つR3、R4、R6、R7及びR8が水素原子である場合にはR1及びR2が同時に水素原子を表わすことはできない;
(2) R'5が前記の通りの−[A]−C(OH)ZZ’基を表わし且つR1、R2、R3、R4、R6、R7及びR8が前記の通りであり、但し、[A]が単結合であり且つR3、R4、R6、R7及びR8が水素原子である場合にはR1及びR2が同時に水素原子を表わすことはできない;
(3) R'5が前記の通りの−[A]−CH3基を表わし且つR1、R2、R3、R4、R6、R7及びR8が前記の通りであり、但し、R3、R4、R6、R7及びR8が水素原子である場合にはR1及びR2が同時に水素原子を表わすことはできず、そしてR1、R2、R3若しくはR4はアルキル基若しくはハロゲン原子を表わすことができない;
又は
(4) R'5が前記の通りの−[A]−C(O)Z”基を表わし且つR1、R2、R3、R4、R6、R7及びR8が前記の通りであり、但し、[A]が単結合であり、R3、R4、R6、R7及びR8が水素原子であり且つZ”が1〜8個の炭素原子を有するアルキル基である場合にはR1及びR2が同時に水素原子を表わすことはできず、また、R1及びR2がニトロ若しくはヒドロキシル基を表わすことはできない:
のいずれかである)
に相当する前記式(I)の化合物又はその製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩にある。
R'2はハロゲン原子、ニトロ基又はアミノ基を表わす)
に相当する前記の式(I)の化合物又はその製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩にある。
・2,6−ジブロム−4’−ヒドロキシ−(1,1’−ビフェニル)−4−メタノール、
・2,6−ジクロル−4’−ヒドロキシ−(1,1’−ビフェニル)−4−メタノール、
・2,6−ジニトロ−4’−ヒドロキシ−(1,1’−ビフェニル)−4−メタノール、
・4,4”−ジヒドロキシ−(1,1’:2’,1”−テルフェニル)−5’−メタノール、
・1−[2−クロル−4’−ヒドロキシ−3−メチル−6−(1−メチルエチル)−(1,1’−ビフェニル−4−イル)]−エタノン、
・2−ブロム−4’−ヒドロキシ−6−ニトロ−(1,1’−ビフェニル)−4−メタノール、
・1−[2−クロル−4’−ヒドロキシ−3−メチル−6−(1−メチルエチル)−(1,1’−ビフェニル−4−イル)]−エタノール、
・4’−ヒドロキシ−2−トリフルオルメチル−(1,1’−ビフェニル)−4−メタノール、
・4’−メチル−2’−トリフルオルメチル−(1,1’−ビフェニル)オール、
・2,6−ジクロル−4’−ヒドロキシ−(1,1’−ビフェニル)−4−カルボキサアルデヒド、
・2−クロル−4’−ヒドロキシ−6−(1−メチルエチル)−(1,1’−ビフェニル)−4−メタノール、
・2−クロル−4’−ヒドロキシ−6−トリフルオルメチル−(1,1’−ビフェニル)−4−メタノール、
・2,6−ジクロル−4’−ヒドロキシ−5’−(フェニルメチル)−(1,1’−ビフェニル)−4−メタノール、
・2−ブロム−6−[[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]ヒドロキシメチル]−4’−ヒドロキシ−(1,1’−ビフェニル)−4−メタノール、
・[6−ブロム−4’−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−(1,1’−ビフェニル)−2−イル]−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]メタノン、
・6’−ブロム−4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−4”−ヒドロキシ−(1,1’:2’,1”−テルフェニル)−4’−メタノール、
・4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−4”−ヒドロキシ−6’−ニトロ−(1,1’:2’,1”−テルフェニル)−4’−メタノール
又は
・6’−クロル−4,4”−ジヒドロキシ−(1,1’:2’,1”−テルフェニル)−4’−メタノール
である前記の式(I)の化合物にある。
R5=CH(CH3)OH 米国特許第5218124号明細書(1993年)
R5=CMe2OH ドイツ国特許第3402831号明細書(1984年)。
R1=Cl且つR5=n−ペンチル「Liq. Cryst.」10(6)、799〜802
R1=Me且つR5=n−ペンチル「Liq. Cryst.」10(6)、799〜802
R1=F、R2=F且つR5=n−ペンチル 英国特許第2257701号(02/01/93)
R3=Cl且つR5=n−ペンチル CA116−107805。
R5=CHO 特開平01−1207254(1989年)。
R5=−(CH2)n−COOH、n=0、1又は2且つR1=R2=I又はCl A. Dibboら、「J. Chem. Soc.」(1961年)、第2890〜2902頁。
次式(II):
R5Aは前記のR'5、水素又はエステル化された若しくはされていない−[A]−COOHを表わし、
Xは水素原子、ハロゲン又は−OSO2CF3基を表わす)
の化合物に触媒の存在下で次式(III):
Yは水素原子、ハロゲン、B(OH)2基又はSn(R)3基(ここで、Rは1〜8個の炭素原子を有するアルキル基を表わす)を表わし、
Pは保護基を表わす}
の化合物を作用させて次式(IV):
の化合物を得て、
所望ならば又は必要ならば式(I')の化合物を得るために式(IV)の化合物を次の反応:
・フェノールの脱保護、
・R8=ベンジルの式(I)の化合物を得るための脱ベンジル及び続いての転位、
・R1又はR2が表わすことがあるNO2基のNH2への完全又は部分的還元、
・R1、R2、R3又はR4が表わすことがあるNH2のBr又はIによる置換、
・R5Aが水素原子を表わす場合のホルミル化反応、
・R5Aが表わすことがあるエステル化された−[A]−COOH官能基の還元、
・鹸化、
・R5Aが表わすことがある−[A]−CHO基の−[A]−CH2OH基への還元、
・R5Aが表わすことがある−[A]−CHO基の−[A]−COOH基への酸化、
・R5Aが表わすことがある−[A]−COOH基のエステル化、
・R5Aが表わすことがあるアシル官能基の対応するアルコール又は対応するアルキル基への還元、
・R5Aが表わすことがある−[A]−CHO官能基に対する−[A]−CH=CH−CHO基を得るためのウィッティヒ(Wittig)反応及び続いての式−[A]−CH=CH−CH2OHの対応するアルコールを得るための不飽和アルデヒドの還元、
・R5Aが表わすことがある−[A]−CHO官能基に対する−[A]−CH2−CHO基を得るためのウィッティヒ反応及び続いての式−[A]−CH2−CH2OHの対応するアルコールを得るための−[A]−CH2−CHOアルデヒドの還元、
・[A]がアルケニレン又はアルキニレン二価基を表わす場合の還元反応、
・R5Aが表わすことがあるアルデヒド、ケトン又はエステル化された酸に対する有機金属の作用、
・NH2からのピロール基の形成、
・NH2のS−アルキル基による置換
並びに
・酸又は塩基による塩形成
の一つ又は適宜にいくつかに適宜順序で付す
ことを特徴とする、前記方法にもある。
(a)YがB(OH)2又はSn(R)3基を表わし且つXがOSO2CF3基、臭素原子若しくは沃素原子を表わす場合
にはパラジウム誘導体から選択される触媒の存在下で実施され、かくして、YがB(OH)2を表わす場合には次の文献:
・A. Huth、I. Beetz及びI. Schumann、「Tetrahedron」(1989)45、6679(条件:Na2CO32M/Pd(PΦ3)4/トルエン/LiCl/EtOH/Δ)
・J. K. Stilleら、「Ang. Chem. Int. Ed.」(1986)25、508(条件:Pd(PΦ3)4/LiCl/ジオキサン/Δ)
・T. Oh-e、N. Migawa及びA. Suzuki、「J. Org. Chem」(1993)58、2201〜2208(条件K3PO4/KBr/Pd(PΦ3)4/ジオキサン/Δ)
若しくは
・Suzukiら、「Synlett」(1992)208(条件:Pd(PΦ3)4/Ba(OH)2/DMEaq):
に記載された条件下で実施することができ、YがSn(Bu)3基を表わす場合には次の文献:
・J. K. Stilleら、「J. Ame. Chem. Soc.」(1987)5478〜5480
若しくは
・V. Farina、「J. Org. Chem.」(1993)58、5434:
に記載された条件下で実施することができ、
(b)Yが沃素原子を表わし且つXが塩素原子を表わす場合
若しくは
(c)Yが塩素原子を表わし且つXが沃素原子を表わす場合
には銅の存在下で実施され、かくして次の文献:
・P. E. Fanta、「Chem. Rev.」(1964)38、139若しくは「Synthesis」(1974)、9(条件:Cu/DMF/120℃)
に記載された条件下で実施することができ、
(d)Yが臭素原子を表わし且つXが水素原子を表わす場合
若しくは
(e)Yが水素原子を表わし且つXが臭素原子を表わす場合
には強塩基及びZnCl2の存在下次いでパラジウム誘導体から選択される触媒の存在下で実施され、かくして次の条件下:
(1) nBuLi/THF/−768℃
(2) ZnCl2
(3) ArBr/Pd(PΦ3)4/Δ
(4) HCl/MeOH
で実施することができる。
・T. KRESS、「Synthesis」(1983)803
又は
・N. IWAO、「J. Org. Chem.」(1990)、55、3623:
に記載されている。
・「有機合成における保護基(Protective groups in organic synthesis)」、T. W. Greene、John Wiley & Sons(1981)。
R'1及びR'2は前記の通りである)
の化合物に脱保護剤及びエステル官能基の還元剤を作用させて式(I”)の化合物を得て、次いで所望ならばこの式(I”)の化合物に塩基又は酸を作用させて対応する塩を得ることを特徴とする前記方法にある。
・「J. Med. Chem.」(1989)32、1814〜1820
に記載されている。
P’は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表わす)
の化合物に次式(VI):
R'2は前記の通りである)
の化合物を作用させて式(VII)の化合物を得ることができる。
・「J. Med. Chem.」(1989)32、1814〜1820
に記載されている。
・WO9309079(R'1=Ph、P’=Me)
・「J. Organomet. Chem.」395(2)、277〜9(R'1=Ph−OCH2CH2NMe2、P’=Me)。
・「J. Med. Chem.」(1989)32、1814〜1820。
・「RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS, Vol III, Aromatic Compounds Ed.」、M. F. ANSELL, Elsevier Scientific Publishing Company(1981)。
IRスペクトル:(Nujol法)
NMR(DMSO−d6、300MHz)
3.76 s OCH 3
6.88 d J=9Hz H3及びH5
7.78 d J=9Hz H2及びH6
7.86 B(OH)2
Rf=0.85(薄層クロマトグラフィー、担体=シリカ、溶離剤=シクロヘキサンと酢酸エチルとの比7:3の混合物)
OHなし
芳香族 1572、1580及び1488cm-1
IRスペクトル:(Nujol法)
OH/NH領域一般吸収 3650、3615、3510及び3420cm-1
芳香族 1605、1570及び1510cm-1
B−O 1410、1340cm-1
Rf=0.53(薄層クロマトグラフィー、担体=シリカ、溶離剤=シクロヘキサンと酢酸エチルとの比95:5の混合物)
NMR(CDCl3、300MHz)
1.09 s Si−tBu
6.63 m H3、H5
7.17 m H2、H6
7.69 dd SiΦ2についての4H
7.4 SiΦ2についての6H
O−Si 915及び1255cm-1
B−O 1350及び1370cm-1
芳香族 1515、1570及び1602cm-1
NMR(CDCl3)
1.11 tBu
6.81及び7.88 Ph−O
7.3〜7.5(6H)及び7.72(4H) PhSi
IR(CHCl3)
芳香族 1569、1583、1510、1493cm-1
NMR(CDCl3)200MHz
0.1ppm (s) CH3
0.9ppm (s) tBu
6.55ppm(d)〜7.5ppm(d) 芳香族の4H
NMR(CDCl3)200MHz
7.35 (m) ベンジルの芳香族のH
7.5 (d) 2H H2及びH6
6.7 (d) 2H H3及びH5
5 (s) CH 2Ph
NMR(CDCl3、300MHz)
3.88(s) OCH 3
7.01〜7.15 (AA'BB') Ph−O−
8.12 H3、H5
9.94(s) CHO
IR(Nujol法)
OH/NH吸収 約3450cm-1
C=O 1684cm-1
芳香族 1611、1589、1534、1518cm-1
NMR(CDCl3、300MHz)
4.97(s、OH);
6.95及び7.20(AA'BB'、Ph−O);
8.12(s)H3、H5;
9.94(s、CHO)
IR(Nujol法)
C=O なし
OH/NHの一般的吸収
芳香族 1612、1594、1518cm-1
NMR(CDCl3、300MHz)
1.83(t、OH);
4.71(d、CH2);
4.95(s、OH);
6.92〜7.08(AA'BB'、Ph−O);
7.64(s、H3、H5)
NMR(CDCl3、250MHz)
3.82(s) OCH 3
5.11(s) CH 2Ph
7.08及び7.25 AA'BB' Ph−O
7.37及び7.6(2d)J=2.5 H3、H5
7.3〜7.5(m) ベンジルのH
9.95(s) CHO
NMR(CDCl3、250MHz)
1.74(t) CH2OH
4.91(d) CH 2OH
3.75(s) OCH 3
4.79(s) OH
6.9及び7.16 AA'BB' Ph−O
6.91及び7.09 2d H3、H5
NMR(CDCl3、300MHz)
1.09(d) CH(CH 3)2
2.81(sept) CH(CH3)2
4.60(s) CH 2OH
7.28(m) H3、H5
6.88及び6.94 AA'BB' Ph−O
NMR(CDCl3、300MHz)
3.95 s COCH 3
5.12 s PhCH 2
8.13 d H3
7.95 dd H5
7.30 7.50 m 6H ベンジルのH+H6
7.04及び7.41 AA'BB' Ph−O
NMR(DMSO、250MHz)
4.52 s CH 2OH
5.33 s CH2OH
7.30 ws 2H及び7.44 s 1H H3、H5、H6
6.84 d 及び7.23 d Ph−O
9.59 s Ph−OH
融点=106〜108℃
NMR(CDCl3)
1.15 d CH(CH 3)2
1.26 d CH 2CH3
2.66 d CH2CH 3
2.28 s CH 3
3.03 d CH(CH3)2
4.71 s OH
6.85及び7.15 2d Ph−O
7.14及び6.95 2s H3'及びH6'
NMR(DMSO、300MHz)
4.62 d CH 2OH
5.54 t CH2OH
6.82及び6.98 AA'BB' Ph−OH
7.72 ws 7.76 ws H3、H5
9.62 s Ph−OH
IRスペクトル(溶媒CHCl3)
カルボニル 1693cm-1
芳香族 1609、1576、1563、1516、1506cm-1
3−クロル−4−(4−ヒドロキシフェニル)−1−ナフタリンメタノール
微量分析
実測値 C 71.6% ;H 4.50%;Cl 12.5 %
計算値 C 71.71% ;H 4.6% ;Cl 12.45%;O 11.24%
NMR(CDCl3)
1.82 CH2OH
5.18(s) CH 2OH
4.07(s) CH 2Ph
4.82(s) Ph−OH
6.94(dl)1H;7.10(m)2H;7.15〜7.47 5H;
7.42 1H;7.53 2H;
7.69(s)1H;8.09(d)1H:芳香族
NMR(CDCl3、250MHz)
2.71 s CH 3
5.14 s Ph−OH
6.98及び7.20 Ph−OH
7.25〜7.40、7.99 dd ナフチル
微量分析
実測値 C 75.7% ;H 5.0% ;Cl 13.2 %
計算値 C 75.98% ;H 4.88%;Cl 13.19%;O 5.95%
IR(CHCl3)
C=O 1693cm-1
芳香族 1607、1591、1571、1510cm-1
IR(CHCl3)
OH 3597cm-1
C=O 1695cm-1
芳香族 1613、1603、1592、1568、1518cm-1
融点=176〜177℃
NMR(CDCl3、300MHz)
1.09(d) CH(CH 3)2
2.48及び2.61(2s) COCH3及びCH3
2.75(m) CH(CH3)2
4.88(s) Ph−OH
6.92及び7.02(2d)芳香族 Ph−O
7.39(s) 芳香族 Ph−CO
NMR(CDCl3、300MHz)
1.10(d) CH(CH 3)2
1.52 d CH(OH)CH 3
2.39 s Ph−CH 3
2.71(m) CH(CH3)2
4.73 s Ph−OH
5.21 m CH(OH)CH3
1.77 d CH(OH)CH3
NMR(CDCl3、250MHz)
2.75(d) CH(OH)−C≡C−H
5.47(ws、交換後d) CH(OH)−C≡C−H
2.32(m)及び4.92(m) 移動性2H
6.93及び7.14 AA'BB' Ph−O
7.59(s) H3、H5
NMR(CDCl3、250MHz)
5.76(ws、交換後d) CH(OH)−Ph
6.17(移動性d)
6.81及び7.01 AA'BB' Ph−O
7.25(t) フェニルのH4
7.35(t) フェニルのH3、H5
7.44(dl) フェニルのH2、H6
7.5 (s) H3、H5
9.61(移動性s) Ph−OH
NMR(CDCl3、250MHz)
0.87 t CH2CH 3
1.63 m CH 2CH3
4.5 m CHOH
5.39 d CHOH
6.83及び7.03 AA'BB' Ph−O
7.45 H3、H5
9.62 s Ph−OH
NMR(CDCl3)
1.51(t、移動性) CH=CH−CH2−OH
4.37(m、交換後d) CH=CH−CH 2−OH
4.85 移動性s Ph−OH
6.41 dt J=16 CH=CH−CH 2−OH
6.56 wd J=16 CH=CH−CH2−OH
6.92及び7.15 AA'BB' Ph−O
7.4 s H3、H5
IR(CHCl3)
C=O 1735cm-1
芳香族+NO2 1620、1607、1575、1545、1517cm-1
IR(CHCl3)
=C−NH2 3500cm-1
C=O 1726cm-1
芳香族 1621cm-1
第一のNO2バンド 1610cm-1
NH2 1635、1516cm-1
IR(CHCl3)
=C−NH2 なし
C=O 1730、1436cm-1
芳香族 1608、1572cm-1
第一のNO2バンド 1537、1516cm-1
微量分析
実測値 C 48.2% ;H 2.9% ;N 4.1%、Br 24.8%
計算値 C 48.2% ;H 3.1% ;N 4.3%;Br 24.7%
微量分析
実測値 C 52.8%;H 4.1%;N 4.5%;Br 26.9%
計算値 C 53.1%;H 4.1%;N 4.8%;Br 27.2%
IR(Nujol法)
C=O なし
OH/NH吸収
芳香族領域、NH2 1606、1586、1550、1540、1516、 1496cm-1
NMR(CDCl3、200MHz)
0.19 s Si(CH 3)2
0.9 s Si−C(CH3)3
2.3 s S−CH 3
6.85及び7.0 AA'BB' Ph−O
7.68及び8.0 d H3、H5
NMR(CDCl3、250MHz)
2.31 s S−CH 3
4.53 s CH 2OH
5.34(t、移動性) CH2OH
6.81及び6.93 AA'BB' Ph−O
7.17(ws)及び7.39(ws)H3、H5
9.54(s、l) Ph−OH
NMR(CDCl3、200MHz)
0.12 s Si(CH 3)2
0.85 s Si−C(CH3)3
3.85 s COOCH 3
5.95 m ピロールのH3、H4
6.56 m ピロールのH2、H5
6.66及び6.87 AA'BB' Ph−O
7.31及び7.67 H3、H5
NMR(DMSO、250MHz)
5.42 t 移動性 CH2OH
4.57 d、交換後s CH 2OH
5.95 m ピロールのH3、H4
6.56 m ピロールのH2、H5
6.66及び6.87 AA'BB' Ph−O
7.31及び7.67 d H3、H5
9.44 s 移動性 Ph−OH
IR(CHCl3)
C=O 1692cm-1
芳香族 1610、1582、1572、1520、1499cm-1
融点=184℃
IR(Nujol法)
C=O なし
OH/NH領域 最大3500cm-1
最大3260cm-1
芳香族 1610、1593、1579、1523、1492cm-1
融点=162℃
IR(Nujol法)
C=O なし
OH 3598cm-1
芳香族 1606、1592、1575、1521、1489cm-1
IR(CHCl3)
C=O なし
芳香族 1592、1575cm-1
ケタール
IR(CHCl3)
芳香族 1611、1580、1555、1520、1498cm-1
IR(CHCl3)
芳香族 1609、1590、1577、1548、1516cm-1
C=O 1707cm-1
融点=161℃
IR(CHCl3)
−OH 3599cm-1
芳香族 163、1603、1593、1546、1520、1501cm-1
Rf=0.21(シクロヘキサン+酢酸エチル、比8:2)
NMR(DMSO、300MHz)
6.88 d 及び7.10 AA'BB' Ph−OH
8.04 s 2H H3、H5
9.77 Ph−OH
10.00 s CHO
IR(CHCl3)
芳香族 1601、1590、1500cm-1
NMR(CDCl3、200MHz)
10.35(s) CHO
7 (m) Ph−O芳香族H
7.4 (m) ベンジル芳香族H
5.05 (s) Ph−CH 2−O
2.23(m) CH2OH
4,97 幅広 Ph−OH
5.13(s) CH 2OH
7.10、6.96(dd) Ph−OH 芳香族H
IR(CHCl3)
OH なし
芳香族 1632、1602cm-1
前記粗製油状物をメタノール30ミリリットル中に溶解させ、2N塩酸2.3ミリリットルを添加する。この反応媒体を20℃において4時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぐ。減圧下でメタノールを濃縮した後に、水性相をジクロルメタンで抽出し、有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。こうして所期の化合物1.851gが得られた。
IR(Nujol法)
OH/NH領域 複合吸収
芳香族 1640、1612、1582、1569、1528、
1492cm-1
IR(Nujol法)
OH/NH領域 複合吸収
芳香族 1636、1615、1598、1573、1530cm-1
IR(CHCl3)
CHO 2736、1706cm-1
Ar 1611(F)、1580、1565(肩)及び1520cm-1
IR(Nujol法)
C=O なし
OH/NH領域 一般的吸収
Ar 1615、1600、1520(肩)及び1492cm-1
NMR(CDCl3、250MHz)
2.44(s) CH 3
7.19(マスク) H'6
7.34(dm) H'5
7.53(m) H'3
6.85及び7.20 AA'BB' Ph−O−
4.74(s) 移動性1H
IR(CHCl3)
C=O 1738cm-1
芳香族+NO2 1610、1552cm-1
NMR(CDCl3、200MHz)
4(s) COOMe
7〜7.15 Ph−O
7.35 Ph−CH2−O
8.5 COOMeのオルト2H
5 Ph−CH 2−O
NMR(CDCl3、200MHz)
3.98(s) COOMe
6.8〜7.1 芳香族4H
8.49 COOMeのオルト2H
融点=156〜158℃
NMR(DMSO、250MHz)
4.69(d) Ph−CH 2OH
5.73(t) Ph−CH2OH
6.81及び7.05 AA'BB' Ph−O−
8.15(s) H3、H5
9.82(s) 移動性1H
融点=158℃
NMR(DMSO、250MHz)
4.44(ws) Ph−CH 2OH
5.02(ws) NH2
5.30(ws) 移動性H
5.73(t) Ph−CH2OH
6.83(d)及び6.98(d)
6.91(ws)及び6.93(ws) H3、H5 CH2OH
9.57(s) 移動性1H
NMR(CDCl3、250MHz)
0.25 s Si(CH 3)2
1.01 s Si−C(CH 3)3
3.94 s COOCH 3
6.96 AA'BB' Ph−O
8.29 d 及び8.52 d H3、H5
2−ブロム−4’−ヒドロキシ−6−ヨード−(1,1’−ビフェニル)−4−メタノール
NMR
4.49 d CH 2OH
5.40 t CH2OH
7.65 及び7.88 d H3、H5
6.8〜6.92 AA'BB' Ph−OH
9.58 Ph−OH
NMR(CDCl3、250MHz)
0.23 s Si(CH 3)2
1.00 s Si−C(CH 3)3
2.08 s N(CH 3)2
3.29 s ≡C−CH 2−N
3.95 s COOCH 3
6.90及び7.17 AA'BB' Ph−O
8.12 d 及び8.24 d H3、H5
化合物A:
NMR(DMSO、250MHz)
1.98 s N(CH 3)2
3.29 s ≡C−CH 2−N
4.50 d CH 2OH
5.38 t、移動性 CH2OH
6.80及び7.05 AA'BB' Ph−O
7.44 d 及び7.62 d H3、H5
9.51 移動性H Ph−OH
NMR(CDCl3、250MHz)
0.92 t CH2−CH2−CH2−CH 3
1.36 m(4H) CH2−CH 2−CH 2−CH3
1.76 m CH 2−CH2−CH2−CH3
2.09 s N(CH 3)2
3.30 s ≡C−CH 2−N
4.63 dd CH(n−Bu)OH
5.38 t、移動性 CH2OH
6.82及び7.14 AA'BB' Ph−OH
7.44 d 及び7.61 d H3、H5
NMR(DMSO、250MHz)
1.99 s N(CH 3)2
3.29 s ≡C−CH 2−N
4.59 d CH 2OH
5.52 t CH2OH
6.79及び7.08 d AA'BB' Ph−O
7.71 及び7.71 d H3、H5
9.12 ws 移動性H Ph−OH
融点=214℃
IR(Nujol法)
C=O なし
OH/NH 可能な吸収
芳香族 1610、1590、1516cm-1
NMR(CDCl3、200MHz)
4.05 s CH 2Ph
7.05 m 2H H2'、H6'
6.95 d 1H H3'
7.5 7.2 m 5H ベンジル
7.8 s 2H H3、H5
9.95 s 1H CHO
NMR(CDCl3、200MHz)
4.03 s 2H CH 2Ph
7.03 m 2H H2'、H6'
6.86 d 1H H3'
7.16 7.34 m 5H ベンジル
7.39 s 2H H3、H5
4.68 ws 2H CH 2OH
1.86 ws 1H Ph−OH
4.89 ws 1H CH2OH
Rf=0.19(CH2Cl2+MeOH、比8:2)
Rf=0.16(CH2Cl2+MeOH、比9:1)
Rf=0.13(CH2Cl2+MeOH、比9:1)
Rf=0.11(CH2Cl2+MeOH、比9:1)
Rf=0.36(CH2Cl2+MeOH、比9:1)
次の一般的処方に相当する錠剤を調製した。
・例7の化合物 50mg
・賦形剤 120mg/1錠にするのに充分な量
(賦形剤の詳細:タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム)
式I50=100(B0/B0+Bmin/B0)/2
=100(1+Bmin/B0)/2
=50(1+Bmin/B0)
{ここで、B0は未標識化合物の不在下において結合したトリチウム化ホルモンの濃度であり、
Bは濃度Xの未標識化合物の存在下において結合したトリチウム化ホルモンの濃度であり、
Bminはヒトの受容体についての大過剰(1000×10-9M)の未標識参照ホルモンの存在下で濃度(T)においてこのトリチウム化ホルモンのインキュベーションの間に結合したトリチウム化ホルモンの濃度である}
の直線を決定する。
RBA=100×(CH)/(CX)
Claims (2)
- 2,6−ジブロム−4’−ヒドロキシ−(1,1’−ビフェニル)−4−メタノール及び2,6−ジクロル−4’−ヒドロキシ−(1,1’−ビフェニル)−4−メタノールから選択される化合物から成る、乳癌治療用医薬。
- 請求項1に記載の少なくとも一種の医薬を活性成分として含有する乳癌治療用製薬組成物。
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