DE69736945T2 - BIPHENYL COMPOUNDS AND ITS APPLICATION AS ESTROGENIC AGENTS - Google Patents

BIPHENYL COMPOUNDS AND ITS APPLICATION AS ESTROGENIC AGENTS Download PDF

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Abstract

A method of treating osteoporosis in warm-blooded animals comprising administering to warm-blooded animals in need thereof an effective amount to treat osteoporosis of a compound selected from the group consisting of a compound of the formula:wherein the substituents are defined as in the Specification.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Anwendung als Arzneimittel von Biphenylverbindungen, die sie enthaltenden Zusammensetzungen, neue Biphenylverbindungen, ihr Verfahren zur präparativen Darstellung und die Intermediate dieses Verfahrens.The The present invention relates to the use as a medicament of Biphenyl compounds, the compositions containing them, new Biphenylverbindungen, their method for preparative presentation and the Intermediate this procedure.

Gegenstand der Erfindung sind als Arzneimittel die Verbindungen der allgemeinen Formel

Figure 00010001
worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Hydroxylrest, einen Trifluormethylrest, einen Nitrorest, einen Aminorest, einen Alkyloxy-, Alkylthio-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest, in denen Alkyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, eine Gruppe -NRARB, in der RA und RB mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterozyklus mit 5 bis 6 Ringgliedern bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthält, einen Alkyl-, Alkenyl-, oder Alkinylrest, linear oder verzweigt, der jeweils höchstens 8 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls substituiert ist, einen Arylrest, der von 6 bis 14 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls substituiert ist, einen Aralkylrest, der von 7 bis 15 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls substituiert ist oder einen Rest CH(OH)-Y oder C(O)-Y, in dem Y einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, der von 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, substituiert oder nicht substituiert, darstellt, oder eine Arylgruppe, die von 6 bis 14 Kohlenstoffatome enthält, substituiert oder nicht substituiert, darstellen oder R1 mit R3 eine Gruppe -CH=CH-CH=CH- bilden kann, R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Alkylrest, der von 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, darstellen oder R3 mit R1 eine Gruppe -CH=CH-CH=CH- bilden kann, R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellen, R8 ein Wasserstoffatom oder einen Benzylrest, gegebenenfalls substituiert, darstellt und R'5 einen Rest CH2OH darstellt, sowie die Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren oder Basen.The invention relates to medicaments as the compounds of the general formula
Figure 00010001
wherein R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a trifluoromethyl group, a nitro group, an amino group, an alkyloxy, alkylthio, alkylamino or dialkylamino group in which alkyl contains from 1 to 8 carbon atoms -NR A R B in which R A and R B with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated heterocycle of 5 to 6 ring members, optionally containing one further heteroatom selected from N, O and S. an alkyl, alkenyl or alkynyl radical, linear or branched, each containing at most 8 carbon atoms and optionally substituted, an aryl radical containing from 6 to 14 carbon atoms and optionally substituted, an aralkyl radical having from 7 to 15 carbon atoms and optionally substituted or a radical CH (OH) -Y or C (O) -Y, in which Y is an alkyl, alkenyl or alkynyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms, substituted or unsubstituted, or an aryl group containing from 6 to 14 carbon atoms, substituted or unsubstituted, or R 1 with R 3 can form a group -CH = CH-CH = CH-, R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms, or R 3 with R 1 can form a group -CH = CH-CH = CH-, R 6 and R 7 independently represents a hydrogen atom or a halogen atom, R 8 represents a hydrogen atom or a benzyl radical, optionally substituted, and R ' 5 represents a radical CH 2 OH, as well as the addition salts with the pharmaceutically acceptable acids or bases.

Unter Halogenatom versteht man Fluor, Iod, Brom und Chlor.Under Halogen atom is understood to mean fluorine, iodine, bromine and chlorine.

Unter Alkyloxyrest, der von 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, versteht man vorzugsweise den Rest, der aus Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und Pentoxy ausgewählt ist.Under Alkyloxy radical containing from 1 to 8 carbon atoms, understands preferably the residue consisting of methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and pentoxy selected is.

Unter Alkylthiorest, der von 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, versteht man vorzugsweise den Rest, der aus Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio und Butylthio ausgewählt ist.Under Alkylthio radical containing from 1 to 8 carbon atoms, understands preferably the radical consisting of methylthio, ethylthio, propylthio, Isopropylthio and Butylthio is selected.

Unter Alkylaminorest, der von 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, versteht man vorzugsweise den Rest, der aus Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Butylamino und Pentylamino ausgewählt ist.Under Alkylamino radical containing from 1 to 8 carbon atoms understands preferably the radical consisting of methylamino, ethylamino, propylamino, Butylamino and pentylamino is selected.

Unter Dialkylaminorest, der von 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, versteht man vorzugsweise den Rest, der aus Dimethylamino, Diethylamino, und Methylethylamino ausgewählt ist.Under Dialkylamino radical containing from 1 to 8 carbon atoms, understands preferably the residue consisting of dimethylamino, diethylamino, and methylethylamino is.

Unter der Gruppe -NRARB versteht man vorzugsweise die Gruppe, die aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl und Pyrrolyl ausgewählt ist.By the group -NR A R B is meant preferably the group selected from pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiamorpholinyl and pyrrolyl.

Unter Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylrest, linear oder verzweigt, der jeweils höchstens 8 Kohlenstoffatome enthält, versteht man vorzugsweise den Rest, der aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 2-Methylpentyl, 2,3-Dimethylbutyl, n-Heptyl, 2-Methylhexyl, 2,2-Dimethylpentyl, 3,3-Dimethylpentyl, 3-Ethylpentyl, n-Octyl, 2,2-Dimethylhexyl, 3,3-Dimethylhexyl, 3-Methyl-3-ethylpentyl, Vinyl, Propenyl, Isopropenyl, Allyl, 2-Methylallyl, Butenyl, Isobutenyl, Ethynyl, Propynyl, Propargyl, Butynyl und Isobutynyl ausgewählt ist, und ganz besonders den Methyl-, Ethyl-, Vinyl-, Propenyl-, Ethynyl- und Propynylrest.Under Alkyl, alkenyl or alkynyl radical, linear or branched, each at the most Contains 8 carbon atoms, is preferably understood the radical consisting of methyl, ethyl, propyl, Isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, 2-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2-methylhexyl, 2,2-dimethylpentyl, 3,3-dimethylpentyl, 3-ethylpentyl, n-octyl, 2,2-dimethylhexyl, 3,3-dimethylhexyl, 3-methyl-3-ethylpentyl, vinyl, Propenyl, isopropenyl, allyl, 2-methylallyl, butenyl, isobutenyl, Ethynyl, propynyl, propargyl, butynyl and isobutynyl, and especially the methyl, ethyl, vinyl, propenyl, ethynyl and propynyl radical.

Unter einem Arylrest, der von 6 bis 14 Kohlenstoffatome enthält, und einem Aralkylrest, der von 7 bis 15 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls substituiert ist, versteht man vorzugsweise einen Phenyl- oder Benzylrest, der mit einem Halogenatom, das aus Fluor, Chlor, Brom und Iod ausgewählt ist, einem Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, einem Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, einem Alkylthiorest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, einem Amino-, Alkylaminorest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Methylamino, Ethylamino, Dialkylamino mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen, wie Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, wobei jeder dieser Dialkylaminoreste gegebenenfalls in oxidierter Form vorliegt, einem Aminoalkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Aminomethyl oder Aminoethyl, einem Dialkylaminoalkylrest mit 3 bis 16 Kohlenstoffatomen, wie Dimethylaminomethyl oder -ethyl, einem Dialkylaminoalkyloxyrest mit 3 bis 16 Kohlenstoffatomen, wie insbesondere den Dimethylaminoethyloxyrest, einer Hydroxylgruppe, einer freien oder veresterten Carboxy-Gruppe, wie Alkoxycarbonyl, zum Beispiel Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, oder mit einem Natrium- oder Kaliumatom als Salz dargestellt, einem Cyanorest, einem Trifluormethylrest, einem Nitrorest, einem Formylrest, einem Carbamoylrest, einer Acylgruppe, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Benzoyl, Acyloxy mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, wie Acetoxy oder einer Gruppe der Formel:
-O-CO-(CH2)mCO2H, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, einem Alkenylrest, wie Vinyl oder Propenyl, einem Alkynylrest, wie Ethynyl oder Propynyl, einem Arylrest, wie Phenyl, Furyl, Thienyl, oder Aralkyl, wie Benzyl, gegebenenfalls substituiert ist.An aryl radical which contains from 6 to 14 carbon atoms and an aralkyl radical which contains from 7 to 15 carbon atoms and is optionally substituted, is preferably taken to mean a phenyl radical or benzyl radical having a halogen atom selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine, an alkyl radical having 1 to 8 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, an alkoxy radical having 1 to 8 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, an alkylthio radical having 1 to 8 carbon atoms, such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, an amino, alkylamino radical having 1 to 8 carbon atoms, such as methylamino, ethylamino, Dialkylamino having 2 to 16 carbon atoms, such as dimethylamino, diethylamino, methylethylamino, wherein each of these Dialkylaminoreste optionally present in oxidized form, an aminoalkyl having 1 to 8 carbon atoms, such as aminomethyl or aminoethyl, a dialkylaminoalkyl having 3 to 16 carbon atoms, such as dimethylaminomethyl or -ethyl a Dialkylaminoalkyloxyrest having 3 to 16 carbon atoms, in particular the Dimethylaminoethyloxyrest, a Hydr oxyl group, a free or esterified carboxy group such as alkoxycarbonyl, for example methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, or represented with a sodium or potassium atom as a salt, a cyano radical, a trifluoromethyl radical, a nitro radical, a formyl radical, a carbamoyl radical, an acyl group, such as acetyl , Propionyl, butyryl or benzoyl, acyloxy having at most 12 carbon atoms, such as acetoxy or a group of the formula:
-O-CO- (CH 2 ) m CO 2 H, wherein m is an integer from 1 to 5, an alkenyl radical, such as vinyl or propenyl, an alkynyl radical, such as ethynyl or propynyl, an aryl radical, such as phenyl, furyl, thienyl , or aralkyl, such as benzyl, is optionally substituted.

Der Ausdruck „gegebenenfalls substituiertes Aryl" weist darauf hin, dass ein oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander in ortho-, meta oder para-Stellung vorhanden sein können.Of the Expression "if appropriate substituted aryl "points indicates that one or more substituents are independent of each other in ortho, meta or para position may be present.

Wenn R1 und R2 substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylreste sind, handelt es sich um Substituenten, wie sie weiter oben definiert sind.When R 1 and R 2 are substituted alkyl, alkenyl or alkynyl radicals, they are substituents as defined above.

Die Erfindung besteht natürlicherweise aus Salzen der Verbindungen der Formel (I), wie zum Beispiel die Salze, die, wenn die Verbindungen der Formel (I) eine Aminofunktion enthalten, mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren, wie Methan- oder Ethansulfonsäure, Arensulfonsäuren, wie Benzol- oder Paratoluolsulfonsäure, und Arylcarbonsäure, gebildet werden, oder die, wenn die Verbindungen der Formel (I) eine Säurefunktion enthalten, mit Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen oder gegebenenfalls substituiertem Ammonium gebildet werden.The Invention is natural from salts of the compounds of formula (I), such as the Salts which, when the compounds of the formula (I) have an amino function with hydrochloric, hydrobromic, nitric, sulfuric, phosphoric, acetic, formic, propionic, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, alkanesulfonic, such as Methane or ethane sulphonic acid, Arensulfonic acids, like Benzene or paratoluene sulfonic acid, and arylcarboxylic acid, or when the compounds of the formula (I) an acidity function contained with alkali or alkaline earth metal salts or optionally substituted Ammonium are formed.

Gegenstand der Erfindung sind besonders als Arzneimittel die Verbindungen der Formel (I), wie sie zuvor definiert ist, die der allgemeinen Formel (I') entsprechen:

Figure 00040001
worin R'5 einen Rest CH2OH darstellt und R1, R2 wie zuvor definiert sind und R3, R4 R6, R7 und R8 Wasserstoffatome sind, wobei es zu verstehen ist, dass R1 und R2 nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellen können, sowie die Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen.The invention particularly relates, as medicaments, to the compounds of the formula (I) as defined above which correspond to the general formula (I '):
Figure 00040001
wherein R ' 5 is CH 2 OH and R 1 , R 2 are as previously defined and R 3 , R 4 R 6 , R 7 and R 8 are hydrogen, it being understood that R 1 and R 2 are not may simultaneously represent a hydrogen atom, as well as the addition salts with the pharmaceutically acceptable acids and bases.

Gegenstand der Erfindung sind ganz besonders als Arzneimittel die Verbindungen der allgemeinen Formel (I'), wie sie zuvor definiert ist, worin R1, R2, R3, R4, R6, R7 und R8 wie zuvor definiert sind, sowie die Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen.The invention more particularly relates, as medicaments, to the compounds of the general formula (I ') as defined above, in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 and R 8 are as defined above, and the addition salts with the pharmaceutically acceptable acids and bases.

Gegenstand der Erfindung sind ganz besonders als Arzneimittel die Verbindungen der Formel (I'), wie sie zuvor definiert ist, worin R'5 einen Rest CH2OH darstellt und R1, R2, R3, R4, R6, R7 und R8 dieselbe Bedeutung wie zuvor besitzen sowie die Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen.The invention relates in particular to the compounds of the formula (I ') as defined above, in which R' 5 is a radical CH 2 OH and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 and R 8 have the same meaning as before and the addition salts with the pharmaceutically acceptable acids and bases.

Gegenstand der Erfindung sind ganz besonders als Arzneimittel die Verbindungen der Formel (I'), wie sie zuvor definiert ist, worin R6, R7 und R8 Wasserstoffatome sind.The invention relates in particular to the compounds of the formula (I ') as defined above, in which R 6 , R 7 and R 8 are hydrogen atoms.

Gegenstand der Erfindung sind ganz besonders als Arzneimittel die Verbindungen der Formel (I'), wie sie zuvor definiert ist, worin R6 und R7 Wasserstoffatome sind und R8 eine Benzylgruppe ist.The invention relates more particularly to the compounds of the formula (I ') as defined above, in which R 6 and R 7 are hydrogen atoms and R 8 is a benzyl group.

Gegenstand der Erfindung sind ganz besonders als Arzneimittel die Verbindungen der Formel (I'), wie sie zuvor definiert ist, worin R1 und R2 unabhängig voneinander Halogenatome sind und R3, R4, R6, R7 und R8 Wasserstoffatome sind.The invention particularly relates to the compounds of the formula (I ') as defined above, in which R 1 and R 2 are each independently halogen and R 3 , R 4 , R 6 , R 7 and R 8 are hydrogen atoms ,

Gegenstand der Erfindung sind noch besonders als Arzneimittel die Verbindungen der Formel (I), wie sie zuvor definiert ist, die der allgemeinen Formel (I'') entsprechen:

Figure 00050001
worin R'1 eine Arylgruppe darstellt, die von 6 bis 14 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls substituiert ist, R'2 ein Halogenatom, einen Nitrorest oder einen Aminorest darstellt, sowie die Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen.The invention furthermore relates especially as medicaments to the compounds of the formula (I) as defined above which correspond to the general formula (I ''):
Figure 00050001
wherein R ' 1 represents an aryl group containing from 6 to 14 carbon atoms and optionally substituted, R' 2 represents a halogen atom, a nitro group or an amino group, and the addition salts with the pharmaceutically acceptable acids and bases.

Gegenstand der Erfindung sind ganz besonders als Arzneimittel die Verbindungen der Formel (I), wie sie zuvor definiert ist, die der allgemeinen Formel (I'') entsprechen, wie sie oben definiert ist, worin R'1 einen Phenylrest darstellt, der mit einer Dialkylaminoalkyloxygruppe, die von 3 bis 16 Kohlenstoffatome aufweist, und ganz besonders mit dem Dimethylaminoethylrest substituiert ist, sowie die Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen.The invention relates in particular to the compounds of the formula (I) as defined above which correspond to the general formula (I '') as defined above, in which R ' 1 represents a phenyl radical which is substituted with a Dialkylaminoalkyloxygruppe having from 3 to 16 carbon atoms, and is particularly substituted with the Dimethylaminoethylrest, as well as the addition salts with the pharmaceutically acceptable acids and bases.

Gegenstand der Erfindung sind genauer als Arzneimittel die Verbindungen der Formel (I), wie sie zuvor definiert ist, deren Namen folgen:

  • – 2,6-Dibrom-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol,
  • – 2,6-Dichlor-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol,
  • – 2,6-Dinitro-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol,
  • – 4'-Hydroxy-2-trifluormethyl-(1,1'-biphenyl)-4-methanol,
  • – 2-Chlor-4'-hydroxy-6-(1-methylethyl)-(1,1'-biphenyl)-4-methanol,
  • – 2-Chlor-4'-hydroxy-6-trifluormethyl-(1,1'-biphenyl)-4-methanol,
  • – 2,6-Dichlor-4'-hydroxy-5'-(phenylmethyl)-(1,1'-biphenyl)-4-methanol,
  • – 2-Brom-6-[[4-[2-(dimethylamino)-ethoxy]-phenyl]-hydroxymethyl]-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol,
  • – 6'-Brom-4-[2-(dimethylamino)-ethoxy]-4''-hydroxy-(1,1':2',1''-terphenyl)-4'-methanol,
  • – 4-[2-(Dimethylamino)-ethoxy]-4''-hydroxy-6'-nitro-(1,1':2',1''-terphenyl)-4'-methanol,
  • – 6'-Chlor-4,4''-dihydroxy-(1,1':2',1''-terphenyl)-4'-methanol.
The invention more particularly relates to the compounds of the formula (I) as defined above, the names of which follow:
  • 2,6-dibromo-4'-hydroxy- (1,1'-biphenyl) -4-methanol,
  • 2,6-dichloro-4'-hydroxy- (1,1'-biphenyl) -4-methanol,
  • 2,6-dinitro-4'-hydroxy- (1,1'-biphenyl) -4-methanol,
  • 4'-hydroxy-2-trifluoromethyl- (1,1'-biphenyl) -4-methanol,
  • 2-chloro-4'-hydroxy-6- (1-methylethyl) - (1,1'-biphenyl) -4-methanol,
  • 2-chloro-4'-hydroxy-6-trifluoromethyl- (1,1'-biphenyl) -4-methanol,
  • 2,6-dichloro-4'-hydroxy-5 '- (phenylmethyl) - (1,1'-biphenyl) -4-methanol,
  • 2-bromo-6 - [[4- [2- (dimethylamino) -ethoxy] -phenyl] -hydroxymethyl] -4'-hydroxy- (1,1'-biphenyl) -4-methanol,
  • 6'-bromo-4- [2- (dimethylamino) ethoxy] -4 '' - hydroxy- (1,1 ': 2', 1 '' - terphenyl) -4'-methanol,
  • 4- [2- (dimethylamino) -ethoxy] -4 "-hydroxy-6'-nitro (1,1 ': 2', 1 '' - terphenyl) -4'-methanol,
  • - 6'-Chloro-4,4 '' - dihydroxy- (1,1 ': 2', 1 '' - terphenyl) -4'-methanol.

Die Anmelderin hat nachgewiesen, dass die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen aus pharmakologischer Sicht besonders interessante Produkte sind. Dies sind neuartige Liganden des Östrogenrezeptors.The Applicant has demonstrated that the compounds of the formula (I) as well as their addition salts with the pharmaceutically acceptable acids and bases are pharmacologically interesting products are. These are novel ligands of the estrogen receptor.

Zum Beispiel können die Produkte der Formel (I) bei der Behandlung von Störungen, die mit einer Hypofollikulie, zum Beispiel Amenorrhö, Dysmenorrhö, wiederholten Fehlgeburten, prämenstruellen Störungen, verbunden sind, bei der Behandlung bestimmter Östrogen-abhängiger Krankheiten, wie Adenome oder Carcinome der Prostata, Brustcarcinome und ihre Metastasen, oder bei der Behandlung benigner Tumoren des Bluts, als antiuterotrophe Stoffe sowie bei der Substitutionsbehandlung von Symptomen, die mit der Menopause und insbesondere der Osteoporose verbunden sind, verwendet werden.To the Example can the products of formula (I) in the treatment of disorders, those with a hypofolliculum, for example, amenorrhea, dysmenorrhea, repeated Miscarriage, premenstrual Disorders connected are, in the treatment of certain estrogen-dependent diseases, such as adenomas or carcinomas of the prostate, breast carcinomas and their metastases, or in the treatment of benign tumors of the blood, as antiuterotrophic Substances as well as in the substitution treatment of symptoms that associated with menopause and in particular osteoporosis, be used.

Die Erfindung erstreckt sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff wenigstens ein Arzneimittel enthalten, wie es oben definiert ist.The Invention extends to pharmaceutical compositions, containing as active ingredient at least one drug, as it is defined above.

Die Verbindungen der Formel (I) werden über den enteralen, parenteralen oder lokalen Weg, zum Beispiel über den perkutanen Weg verwendet. Sie können in Form einfacher oder dragierter Tabletten, Gelatinekapseln, Granulaten, Suppositorien, Ovulae, injizierbarer Zubereitungen, Salben, Cremes, Gelen, Kügelchen, Implantaten, Pflaster verordnet werden, die gemäß den üblichen Verfahren zubereitet sind.The compounds of formula (I) are used via the enteral, parenteral or local route, for example via the percutaneous route. They may be in the form of plain or coated tablets, gelatine capsules, granules, suppositories, ovules, injectables, ointments, creams, gels, beads, Implants, patches are prescribed, which are prepared according to the usual procedures.

Der oder die Wirkstoffe können zu Arzneimittelträgern beigemischt werden, die üblicherweise in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, wie Talkum, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wässrigen oder nichtwässrigen Trägern, Fetten tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivaten, Glycolen, verschiedenen Benetzungsmitteln, Dispergiermitteln oder Emulgatoren, Konservierungsmitteln.Of the or the active ingredients can to drug carriers usually added used in these pharmaceutical compositions, such as Talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non-aqueous carriers, Fats of animal or vegetable origin, paraffin derivatives, Glycols, various wetting agents, dispersants or Emulsifiers, preservatives.

Die Verabreichungsform variiert in Abhängigkeit der zu behandelnden Erkrankung und des Verabreichungsweges: sie kann zum Beispiel von 1 mg bis 100 mg pro Tag bei einem Erwachsenem bei einer Verabreichung über den oralen Weg variieren.The Form of administration varies depending on the treatment to be treated Disease and the route of administration: it can, for example, of 1 mg to 100 mg per day in an adult when administered via the vary by oral route.

Einige Produkte der Formel (I) sind neu und sind folglich ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung.Some Products of formula (I) are new and are therefore an object of the present invention.

Andere sind bekannt.Other are known.

So ist Gegenstand der Erfindung die Anwendung als Arzneimittel einerseits der bekannten Produkte der allgemeinen Formel (I) und andererseits der neuen Produkte der allgemeinen Formel (I).So the invention is the application as a medicament on the one hand the known products of the general formula (I) and on the other hand the new products of the general formula (I).

Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die der Formel (I') entsprechen, wie sie zuvor beschrieben ist, sowie ihren Additionssalzen mit Säuren und Basen.object The invention also relates to the new compounds of the general Formula (I), that of Formula (I ') correspond as described above, as well as their addition salts with acids and bases.

Gegenstand der Erfindung sind ganz besonders die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie sie zuvor definiert ist, die weiter oben angeführt sind.object of the invention are especially the compounds of the general Formula (I) as defined above, which are mentioned above.

Gegenstand der Erfindung sind noch besonders die neuen Verbindungen der Formel (I), wie sie zuvor definiert ist, die der allgemeinen Formel (I'') entsprechen, wie sie weiter oben definiert ist, sowie auch ihre Additionssalze mit Säuren und Basen.object Of the invention are especially the new compounds of the formula (I), as defined above, corresponding to the general formula (I '') as defined above is, as well as their addition salts with acids and bases.

Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur präparativen Darstellung der Produkte der Formel (I'), wie sie oben definiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Produkt der Formel (II):

Figure 00080001
worin R1, R2, R3 und R4 wie zuvor definiert sind und R5A die Bedeutungen von R'5, wie sie zuvor definiert sind, sowie die Bedeutungen Wasserstoff oder -CO2H, verestert oder nicht verestert, besitzt und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Gruppe OSO2CF3 darstellt, in der Gegenwart eines Katalysators der Wirkung eines Produkts der Formel (III):
Figure 00080002
unterzieht, worin R6 und R7 so wie zuvor definiert sind, Y ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, eine Gruppe B(OH)2 oder eine Gruppe Sn(R)3 darstellt, worin R eine Alkylgruppe darstellt, die von 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, und P eine Schutzgruppe darstellt, um ein Produkt der Formel (IV):
Figure 00090001
zu erhalten, worin P, R1, R2, R3, R4, R5A, R6 und R7 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen, wobei das Produkt der Formel (IV) erwünscht ist oder man es falls erforderlich in einer geeigneten Reihenfolge einer oder gegebenenfalls mehreren der folgenden Reaktionen unterzieht, um das Produkt der Formel (I') zu erhalten:

  • – Entfernen der Schutzgruppe von dem Phenol,
  • – Debenzylierung mit anschließender Umlagerung, derart, um ein Produkt der Formel (I) mit R8 = Benzyl zu erhalten,
  • – vollständige oder teilweise Reduktion der Gruppen NO2, die R1 oder R2 darstellen können, zu NH2,
  • – Substitution von NH2, die R1, R2, R3 oder R4 darstellen können, durch Br oder durch I,
  • – Formylierungsreaktion, wenn R5A ein Wasserstoffatom darstellt,
  • – Reduktion der veresterten Funktion -CO2H, die R5A darstellen kann,
  • – Verseifung,
  • – Reduktion der Gruppe -CHO, die R5A darstellen kann, zu einer Gruppe -CH2OH,
und Salzbildung mit einer Säure oder einer Base.The invention likewise provides a process for the preparative preparation of the products of the formula (I ') as defined above, which comprises reacting a product of the formula (II):
Figure 00080001
wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as previously defined and R 5A has the meanings of R ' 5 as defined above, as well as the meanings hydrogen or -CO 2 H, esterified or unesterified, and X represents a hydrogen or halogen atom or a group OSO 2 CF 3 , in the presence of a catalyst of the action of a product of formula (III):
Figure 00080002
wherein R 6 and R 7 are as defined above, Y represents a hydrogen, a halogen atom, a group B (OH) 2 or a group Sn (R) 3 , wherein R represents an alkyl group selected from 1 to 8 Carbon atoms and P is a protecting group to give a product of formula (IV):
Figure 00090001
in which P, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5A , R 6 and R 7 have the same meaning as before, wherein the product of formula (IV) is desired or if necessary in one in order to obtain the product of formula (I '):
  • Removing the protective group from the phenol,
  • Debenzylation with subsequent rearrangement, in such a way as to obtain a product of the formula (I) where R 8 = benzyl,
  • Complete or partial reduction of the groups NO 2 , which may be R 1 or R 2 , to NH 2 ,
  • Substitution of NH 2 , which may represent R 1 , R 2 , R 3 or R 4 , by Br or by I,
  • Formylation reaction when R 5A represents a hydrogen atom,
  • Reduction of the esterified function -CO 2 H, which may be R 5A ,
  • - saponification,
  • Reduction of the group -CHO, which may represent R 5A , to a group -CH 2 OH,
and salt formation with an acid or a base.

Die Bildung der Biphenyle der Formel (IV) durch die Kopplung der aromatischen Verbindung der Formel (II) mit der aromatischen Verbindung der Formel (III) erfolgt entweder in Gegenwart eines Katalysators, der in dem Fall aus Palladiumderivaten ausgewählt ist, wo:

  • (a) Y eine Gruppe B(OH)2 oder eine Gruppe Sn(R)3 darstellt und X eine Gruppe OSO2CF3, ein Brom- oder Iodatom darstellt und daher unter den in den folgenden Artikeln beschriebenen Bedingungen erfolgen kann, wenn Y eine Gruppe B(OH)2 darstellt: – A. Huth, I. Beetz und I. Schumann Tetrahedron (1989) 45 6679: Bedingungen: Na2CO3 2 M/Pd(PΦ3)4/Toluol/LiCl/EtOH/Δ – J.K. Stille et al. Ang. Chem. Int. Ed. (1986) 25 508 Bedingungen : Pd(PΦ3)4/LiCl/Dioxan/Δ – T. Oh-e, N. Migawa und A. Suzuki J. Org. Chem. (1993) 58 2201-2208: Bedingungen K3PO4/KBr/Pd(PΦ3)4/Dioxan/Δ – Suzuki et al., Synlett (1992) 208 Bedingungen : Pd(PΦ3)4/Ba(OH)2/DMEaq; oder wenn Y eine Gruppe SnBu3 darstellt, unter den in den folgenden Artikeln beschriebenen Bedingungen: – J. K. Stille et al., J. Am. Chem. Soc. (1987) 5478-5480 oder V. Farina, J. Org. Chem. (1993) 58 5434; oder in Gegenwart von Kupfer in dem Fall, wo:
  • (b) Y ein Iodatom darstellt und X ein Chloratom darstellt,
  • (c) Y ein Chloratom darstellt und X ein Iodatom darstellt, und daher unter den in den folgenden Artikeln beschriebenen Bedingungen erfolgen kann: – P. E. Fanta Chem. Rev. (1964) 38 139 oder Synthesis (1974) 9: Bedingungen Cu/DMF/120°C; oder in Gegenwart einer starken Base und ZnCl2 und anschließend eines Katalysators, der aus Palladiumderivaten ausgewählt ist, in dem Fall wo:
  • (d) Y ein Bromatom darstellt und X ein Wasserstoffatom darstellt,
  • (e) Y ein Wasserstoffatom darstellt und X ein Bromatom darstellt, und daher unter den folgenden Bedingungen erfolgen kann: 1) nBuLi/THF/-78°C 2) ZnCl2 3) ArBr/Pd(PΦ3)4/Δ 4) HCl/MeOH.
The formation of the biphenyls of formula (IV) by the coupling of the aromatic compound of formula (II) with the aromatic compound of formula (III) is carried out either in the presence of a catalyst, in which case selected from palladium derivatives where:
  • (a) Y represents a group B (OH) 2 or a group Sn (R) 3 and X represents a group OSO 2 CF 3 , a bromine or iodine atom and therefore can be carried out under the conditions described in the following articles, if Y a group B (OH) 2 represents: - A. Huth, I. Beetz and I. Schumann Tetrahedron (1989) 45 6679: Conditions: Na 2 CO 3 2 M / Pd (PΦ 3 ) 4 / toluene / LiCl / EtOH / Δ - JK Stille et al. Ang. Chem. Int. Ed. (1986) 25 508 conditions: Pd (PΦ 3) 4 / LiCl / dioxane / Δ - T. Oh-e, N. and A. Suzuki Migawa J. Org Chem (1993) 58 2201-2208.:. Conditions K 3 . PO 4 / KBr / Pd (PΦ 3) 4 / dioxane / Δ - (1992) Suzuki et al, Synlett 208 conditions: Pd (PΦ 3) 4 / Ba (OH) 2 / DMEaq; or when Y represents a group SnBu 3 , under the conditions described in the following articles: JK Stille et al., J. Am. Chem. Soc. (1987) 5478-5480 or V. Farina, J. Org. Chem. (1993) 58 5434; or in the presence of copper in the case where:
  • (b) Y represents an iodine atom and X represents a chlorine atom,
  • (c) Y represents a chlorine atom and X represents an iodine atom, and can therefore be carried out under the conditions described in the following articles: - PE Fanta Chem. Rev. (1964) 38 139 or Synthesis (1974) 9: Conditions Cu / DMF / 120 ° C; or in the presence of a strong base and ZnCl 2 and then a catalyst selected from palladium derivatives in the case where:
  • (d) Y is a bromine atom and X is a hydrogen atom,
  • (e) Y represents a hydrogen atom and X represents a bromine atom and can therefore be carried out under the following conditions: 1) nBuLi / THF / -78 ° C 2) ZnCl 2 3) ArBr / Pd (PΦ 3 ) 4 / Δ 4) HCl / MeOH.

Die Orthometallierungsreaktionen sind zum Beispiel in den folgenden Veröffentlichungen beschrieben:

  • T. KRESS Synthesis (1983) 803,
  • N. IWAO J. Org. Chem. (1990) 55 3623.
The ortho-metalation reactions are described, for example, in the following publications:
  • T. KRESS Synthesis (1983) 803,
  • N. IWAO J. Org. Chem. (1990) 55 3623.

Außerdem ist die Austauschreaktion mit ZnCl2 und anschließende Kopplungsreaktion von E. Negeshi in J. Org. Chem. (1977) 42 182 beschrieben worden.In addition, the exchange reaction with ZnCl 2 and subsequent coupling reaction by E. Negeshi in J. Org. Chem. (1977) 42,182.

Die Schutzgruppe P stellt vorzugsweise einen Alkylrest, der von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, eine Benzylgruppe, eine Gruppe RCRDRESi, worin RC, RD und RE, identisch oder verschieden, unabhängig voneinander jeweils einen Alkylrest darstellen, der von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder eine Phenylgruppe dar. Es handelt sich ganz besonders um die Gruppen Si(Me)2C(Me)3 oder -Si(Ph)2C(Me)3.The protecting group P preferably represents an alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms, a benzyl group, a group R C R D R E Si, wherein R C , R D and R E , identical or different, each independently represent an alkyl radical, which contains from 1 to 4 carbon atoms, or a phenyl group. These are in particular the groups Si (Me) 2 C (Me) 3 or -Si (Ph) 2 C (Me) 3 .

Die Entschützungsreaktionen sind herkömmliche Verfahren zur Entfernung der Schutzgruppe, die dem Fachmann bekannt sind. Ein hinreichend ausführlicher Überblick findet sich in: Protective groups in organic synthesis T. W. Greene, John Wiley & sons (1981).The deprotection are conventional Process for the removal of the protective group known to those skilled in the art are. A sufficiently detailed overview can be found in: Protective groups in organic synthesis T. W. Greene, John Wiley & sons (1981).

Zum Beispiel können die Entschützungsreaktionen, wenn P ein Methylrest ist, durch Wirkung von Tribromboran in Dichlormethan oder von Salzsäure in Pyridin erfolgen, wenn P eine Benzylgruppe ist, können die Entschützungsreaktionen durch Wirkung von Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle in Ethylacetat, durch die Wirkung von Trifluoressigsäure oder durch Wirkung von Trimethylsilyliodid erfolgen. Wenn P eine tert-Butyldiphenylsilyl-Gruppe ist, können die Entschützungsreaktionen durch Wirkung von Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) in einer Tetrahydrofuran-Lösung erfolgen.To the Example can the deprotection reactions, when P is methyl, by the action of tribromoborane in dichloromethane or of hydrochloric acid in pyridine, when P is a benzyl group, the deprotection reactions by the action of hydrogen in the presence of palladium on carbon in ethyl acetate, by the action of trifluoroacetic acid or done by the action of trimethylsilyl iodide. When P is a tert-butyldiphenylsilyl group is, can the deprotection reactions by action of tetrabutylammonium fluoride (TBAF) in a tetrahydrofuran solution.

Wenn die Debenzylierungsreaktion durch Wirkung von Trifluoressigsäure erfolgt, kann man eine Umlagerung und Bildung eines entschützten Derivats mit R8 = Benzyl erhalten.When the debenzylation reaction is effected by the action of trifluoroacetic acid, rearrangement and formation of a deprotected derivative with R 8 = benzyl can be obtained.

Die Reduktionsreaktion der NO2-Gruppe, die R1 oder R2 darstellen kann, zu einer NH2-Gruppe kann durch Wirkung von Zinndichlorid in Ethanol unter Rückfluss erfolgen und die Monoreduktionsreaktion erfolgt vorzugsweise durch Wirkung von Cyclohexen in Gegenwart von Palladiumdihydroxid in Ethanol oder Tetrahydrofuran unter Rückfluss.The reduction reaction of the NO 2 group, which may be R 1 or R 2 , to an NH 2 group may be accomplished by the action of stannous chloride in ethanol at reflux, and the monoreduction reaction is preferably carried out by the action of cyclohexene in the presence of palladium dihydroxide in ethanol or tetrahydrofuran under reflux.

Die Substitutionsreaktion von NH2, das R1 oder R2 darstellen kann, durch Br erfolgt vorzugsweise durch Wirkung von Bromwasserstoffsäure in Gegenwart von Natriumnitrit und Kupferbromid in Wasser bei 0°C oder durch Wirkung von Tribrommethan in Gegenwart von Tertbutylnitrit.The substitution reaction of NH 2 , which may be R 1 or R 2 , by Br is preferably carried out by the action of hydrobromic acid in the presence of sodium nitrite and copper bromide in water at 0 ° C or by the action of tribromomethane in the presence of tert-butyl nitrite.

Die Substitutionsreaktion von NH2 durch Iod erfolgt vorzugsweise durch Wirkung von Kaliumiodid in Gegenwart von Natriumnitrit und Schwefelsäure oder durch Wirkung von Iod in Gegenwart von Tertbutylnitrit.The substitution reaction of NH 2 by iodine is preferably carried out by the action of potassium iodide in the presence of sodium nitrite and sulfuric acid or by the action of iodine in the presence of tert-butyl nitrite.

Die Formylierungsreaktion kann, wenn R5A ein Wasserstoffatom ist, in Gegenwart von Dimethylformamid und einer starken Base, wie n-Butyllithium, und anschließender Hydrolyse mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, erfolgen.The formylation reaction, when R 5A is a hydrogen atom, may be in the presence of dimethylformamide and a strong base such as n-butyllithium, followed by hydrolysis with a mineral acid such as hydrochloric acid.

Die Reduktionsreaktion der veresterten Funktion CO2H, die R5A darstellen kann, zum Erhalt des entsprechenden Alkohols erfolgt zum Beispiel durch Wirkung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran.The reduction reaction of the esterified function CO 2 H, which may be R 5A , to obtain the corresponding alcohol is carried out, for example, by action of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran.

Die Reduktionsreaktion der Gruppe -COH, die R5A darstellen kann, zu einer Gruppe -CH2OH erfolgt zum Beispiel durch Wirkung von Natriumborhydrid in Methanol bei 0°C oder durch Wirkung von Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle in Ethylacetat.The reduction reaction of the group -COH, which may be R 5A , to a group -CH 2 OH is effected, for example, by the action of sodium borohydride in methanol at 0 ° C or by the action of hydrogen in the presence of palladium on carbon in ethyl acetate.

Die Salzbildung kann unter üblichen Bedingungen erfolgen. Man führt sie zum Beispiel in Gegenwart von NaOH/EtOH durch. Man kann ebenfalls ein Natriumsalz, wie das Carbonat oder das Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat einsetzen.The Salt formation can be under usual Conditions are fulfilled. Man leads for example, in the presence of NaOH / EtOH. You can too a sodium salt, such as the carbonate or the sodium or potassium bicarbonate deploy.

Ebenso wird die Salzbildung mit einer Säure unter üblichen Bedingungen durchgeführt. Man führt sie zum Beispiel mit Salzsäure, zum Beispiel in einer Etherlösung, durch.As well is the salt formation with an acid under usual Conditions performed. Man leads for example with hydrochloric acid, for example in an ether solution, by.

Ein besonderer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Darstellung der Produkte der Formel (I''), wie sie oben definiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (VII):

Figure 00130001
worin Alk' und P' unabhängig voneinander, jeweils einen Alkylrest darstellen, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und R'1 und R'2 wie zuvor definiert sind, und dann der Wirkung eines Reagenz für das Entfernen der Schutzgruppe und die Reduktion der Esterfunktion unterzieht, um das Produkt der Formel (I'') zu erhalten, und danach, falls erwünscht, der Wirkung einer Base oder einer Säure unterzieht, um die entsprechenden Salze zu erhalten.A particular subject of the invention is a process for the preparation of the products of the formula (I '') as defined above, characterized in that a compound of the formula (VII):
Figure 00130001
wherein Alk 'and P' independently represent each an alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms, and R ' 1 and R' 2 are as defined above, and then the action of a deprotecting reagent and ester function reduction to obtain the product of formula (I '') and then, if desired, subjecting to the action of a base or an acid to obtain the corresponding salts.

Dieses Produkt der Formel (VII) entspricht den Produkten der Formel (IV), worin P einen Alkylrest darstellt, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, R2, R3, R4, R6, R7 und R8 Wasserstoffatome sind, R1 einen gegebenenfalls substituierten Arylrest darstellt und R5A eine veresterte Gruppe -CO2H darstellt.This product of formula (VII) corresponds to the products of formula (IV) wherein P represents an alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms, R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 and R 8 are hydrogen, R 1 represents an optionally substituted aryl radical and R 5A represents an esterified group -CO 2 H

Ein Verfahren zur Bildung der Produkte der Formel (VII), wobei R'1 eine Gruppe Ph-OH darstellt, P und Alk eine Methyl-Gruppe darstellen, ist in der folgenden Quelle beschrieben: J. Med. Chem. (1989) 32 1814-1820.A method of forming the products of formula (VII) wherein R ' 1 represents a group Ph-OH, P and Alk represents a methyl group is described in the following reference: J. Med. Chem. (1989) 32 1814 -1820.

Dieses Verfahren kann daher mittels Analogie auf alle Produkte der Formel (V) erweitert werden, wobei R'1 eine Arylgruppe darstellt, die 6 bis 14 Kohlenstoffatome enthält, die gegebenenfalls substituiert sind.This process can therefore be extended by analogy to all products of formula (V) wherein R ' 1 represents an aryl group containing from 6 to 14 carbon atoms, which are optionally substituted.

Daher unterzieht man die Verbindung der Formel (V):

Figure 00140001
worin R'1 eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe darstellt und P' einen Alkylrest darstellt, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, der Wirkung einer Verbindung der Formel (VI):
Figure 00140002
worin Alk' einen Alkylrest darstellt, der von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und R'2 wie zuvor definiert ist, um eine Verbindung der Formel (VII) zu erhalten.Therefore, subjecting the compound of formula (V):
Figure 00140001
wherein R ' 1 represents an optionally substituted aryl group and P' represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, the action of a compound of formula (VI):
Figure 00140002
wherein Alk 'represents an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, and R' 2 is as defined above to obtain a compound of formula (VII).

Die Wirkung des Alkylcumarats der Formel (VI) auf die Verbindung der Formel (V), um die Verbindung der Formel (VII) zu erhalten, erfolgt vorzugsweise unter Stickstoffdruck bei einer Temperatur von 250°C in Toluol. Diese Reaktion ist in folgender Quelle beschrieben: J. Med. Chem. (1989) 32 1814-1820.The Effect of Alkyl Cumarate of Formula (VI) on the Compound of Formula (V) to obtain the compound of the formula (VII) is carried out preferably under nitrogen pressure at a temperature of 250 ° C in toluene. This reaction is described in the following source: J. Med. Chem. (1989) 32 1814-1820.

Die Produkte der Formel (V) sind bekannt oder dem Fachmann leicht zugänglich, indem er die allgemeinen Gesetze der Funktionalisierung aromatischer Verbindungen anwendet. Man kann als Beispiele einige Quellen nennen: WO9309079 (R'1 = Ph und P' = Me), J. Organomet. Chem. 395(2), 277-9 (R'1 = Ph-OCH2CH2NMe2 und P' = Me).The products of formula (V) are known or readily available to those skilled in the art by applying the general laws of functionalization of aromatic compounds. One can mention as examples of some sources: WO9309079 (R '1 = Ph and P' = Me), J. Organomet. Chem. 395 (2), 277-9 (R ' 1 = Ph-OCH 2 CH 2 NMe 2 and P' = Me).

Die Produkte der Formel (VI) mit R'2 = H sind ebenfalls bekannt. Man kann die folgende Quelle nennen: J. Med. Chem. (1989) 32 1814-1820.The products of formula (VI) with R ' 2 = H are also known. One may cite the following source: J. Med. Chem. (1989) 32 1814-1820.

Die Produkte der Formel (VI) mit einem von H verschiedenen R'2 sind bekannt oder dem Fachmann leicht zugänglich. Zum Beispiel werden die Produkte der Formel (VI) mit R'2 = Cl durch Wirkung von N-Chlorsuccinimid auf das Produkt der Formel (VI) mit R'2 = H gebildet.The products of formula (VI) with a different R 2 'are known or easily accessible to the skilled person. For example, the products of formula (VI) with R ' 2 = Cl are formed by the action of N-chlorosuccinimide on the product of formula (VI) with R' 2 = H.

Die Produkte der allgemeinen Formel (II) sind im Allgemeinen bekannt oder dem Fachmann leicht zugänglich, indem er die allgemeinen Gesetze der Funktionalisierung aromatischer Verbindungen anwendet.The Products of general formula (II) are generally known or easily accessible to the skilled person, by making the general laws of functionalizing aromatic Apply connections.

Die Produkte der Formel (II) mit X = 0Tf (Trifluormethansulfonsäure) werden aus entsprechenden Alkoholen der allgemeinen Formel (II') erhalten:

Figure 00150001
durch Wirkung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Pyridin bei 0°C gemäß dem von Scott W.J., Stille J.K., J. Am. Chem. Soc. (1986) 108 3033 beschriebenen Verfahren.The products of the formula (II) where X = 0Tf (trifluoromethanesulfonic acid) are obtained from corresponding alcohols of the general formula (II '):
Figure 00150001
by action of trifluoromethanesulfonic anhydride in pyridine at 0 ° C according to the method described by Scott WJ, Stille JK, J. Am. Chem. Soc. (1986) 108,333.

Die Produkte der allgemeinen Formel (II') sind, was diese betrifft, im Allgemeinen bekannt oder dem Fachmann leicht zugänglich, indem er die allgemeinen Gesetze der Chemie der aromatischen Verbindungen anwendet. Man kann unter anderem die folgende Quelle nennen: RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS Vol III Aromatic compounds Ed. M.F. ANSELL Elsevier Scientific Publishing Company (1981).The Products of general formula (II ') are, as far as these are concerned, in general known or easily accessible to the person skilled in the art by the general Laws of the chemistry of aromatic compounds applies. One can RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS Vol III Aromatic compounds Ed. M. F. ANSELL Elsevier Scientific Publishing Company (1981).

Die Produkte der Formel (II) mit X = I (iodierte Produkte) können durch Orthometallierung aus nicht iodierten aromatischen Produkten erhalten werden, die der allgemeinen Formel (II'') entsprechen:

Figure 00160001
besonders durch Wirkung von N-Iodsuccinimid oder Iod in Gegenwart einer starken Base, wie n-Butyllithium, in Tetrahydrofuran bei -78°C.The products of formula (II) where X = I (iodinated products) can be obtained by ortho-metallation from non-iodinated aromatic products corresponding to general formula (II "):
Figure 00160001
especially by the action of N-iodosuccinimide or iodine in the presence of a strong base such as n-butyllithium in tetrahydrofuran at -78 ° C.

Die Produkte der allgemeinen Formel (II'') sind, was diese betrifft, im Allgemeinen bekannt oder dem Fachmann leicht zugänglich, indem er die allgemeinen Gesetze der Chemie der aromatischen Verbindungen anwendet.The Products of the general formula (II ") For that matter, they are generally known or the skilled person easily accessible, by applying the general laws of the chemistry of aromatic compounds.

In dem Falle, wo R5A eine Gruppe -CO2H ist, wird man insbesondere bei der Darstellung der Produkte der allgemeinen Formel (II) aus Produkten der allgemeinen Formeln (II') und (II'') die angemessenen Schutzmöglichkeiten einplanen müssen, die dem Fachmann bekannt sind. Als Beispiel kann die Gruppe -CO2H verestert werden, die Formyl- oder Acylgruppe kann als Acetal, wie Dioxolan, durch Wirkung von Glycol in Gegenwart von Paratouluolsulfonsäure geschützt werden, die Hydroxylgruppe kann als eine Tetrahydropyrranyloxy-(OTHP)-Gruppe durch Wirkung von Dihydropyrran geschützt werden.In the case where R 5A is a group -CO 2 H, it will be necessary, in particular in the preparation of the products of the general formula (II) from products of the general formulas (II ') and (II "), to plan the appropriate protective possibilities, which are known in the art. As an example, the group -CO 2 H may be esterified, the formyl or acyl group may be protected as acetal, such as dioxolane, by the action of glycol in the presence of paratoluenesulfonic acid, the hydroxyl group may be protected as a tetrahydropyrranyloxy (OTHP) group by the action of Dihydropyrran be protected.

Die Produkte der Formel (III) sind bekannt oder aus geschütztem Parabromphenol oder Parabromanisol mit den folgenden Verfahren zugänglich:
Die Produkte der Formel (III) mit Y, das die Gruppe B(OH)2 darstellt, und P, das ein Methylrest darstellt, können zunächst durch Wirkung von Parabromanisol mit Mg-Spänen in wasserfreiem Diethylether unter Rückfluss und anschließend durch Wirkung von Triethylborat in wasserfreiem Diethylether bei -70°C, und einer anschließenden Hydrolyse mit einer starken Mineralsäure, wie Schwefelsäure, erhalten werden.The products of formula (III) are known or obtainable from protected parabromphenol or parabromanisol by the following methods:
The products of formula (III) with Y, which represents the group B (OH) 2 , and P, which represents a methyl radical, can first by reflux of parabromanisole with Mg shavings in anhydrous diethyl ether and then by the action of triethyl borate in anhydrous diethyl ether at -70 ° C, and a subsequent hydrolysis with a strong mineral acid, such as sulfuric acid, are obtained.

Die Produkte der Formel (III) mit Y, das die Gruppe B(OH)2 darstellt, können ebenfalls durch Wirkung von Parabromphenol, das von einer Schutzgruppe P, wie Benzyl oder Tertbutyldiphenylsilyl, geschützt wird, mit Triethylborat in Gegenwart von n-Butyllithium in Tetrahydrofuran bei -78°C und einer anschließenden Hydrolyse mit einer starken Mineralsäure, wie Schwefelsäure, oder mit Wasser erhalten werden.The products of formula (III) where Y is the group B (OH) 2 may also be obtained by the action of parabromphenol protected by a protecting group P such as benzyl or tert-butyldiphenylsilyl with triethyl borate in the presence of n-butyllithium in Tetrahydrofuran at -78 ° C and a subsequent hydrolysis with a strong mineral acid, such as sulfuric acid, or with water.

Die Produkte der Formel (III) mit Y, das die Gruppe SnBu3 darstellt, können durch Wirkung von Parabromphenol, das von einer Schutzgruppe P, wie Tertbutyldiphenylsilyl, geschützt wird, mit Tributylzinnchlorid in Gegenwart von n-Butyllithium in Tetrahydrofuran bei -78°C erhalten werden.The products of formula (III) wherein Y represents the group SnBu 3 can be obtained by the action of parabromophenol protected by a protecting group P such as tert-butyldiphenylsilyl with tributyltin chloride in the presence of n-butyllithium in tetrahydrofuran at -78 ° C to be obtained.

Die Produkte der Formel (III) mit Y, das ein Iodatom darstellt, und P, das eine Benzyl- oder Tertbutyldiphenylsilyl-Gruppe darstellt, können durch Wirkung von Paraiodphenol mit einer wie weiter oben definierten Schutzgruppe erhalten werden.The Products of the formula (III) with Y, which represents an iodine atom, and P, which is a benzyl or Tertbutyldiphenylsilyl group can, by action of Paraiodphenol with a protecting group as defined above.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.The The following examples illustrate the invention, but without it to restrict.

Präparation 1: (4-Methoxyphenyl)-boronsäurepreparation 1: (4-methoxyphenyl) boronic acid

Man gibt tropfenweise 100 ml einer Lösung von 10 g p-Bromanisol in wasserfreiem Diethylether zu einer Suspension von 1,3 g Magnesiumspänen in 5 ml wasserfreiem Diethylether unter einem inerten Gas und belässt das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluss. Das Reaktionsmedium wird dann in eine auf -70°C gekühlte Lösung von 9,02 ml Triethylborat in 60 ml wasserfreiem Ether gegossen. Nach einer Stunde Rühren bei -70°C und anschließend eine Stunde Rühren bei Raumtemperatur gießt man die Lösung in ein Gemisch, bestehend aus 11 ml Schwefelsäure und 50 g Wasser und Eis, und rührt 1 Stunde. Man extrahiert die organische Phase mit 100 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, vereint die wässrigen Phasen, säuert mit 6 N Salzsäure an, extrahiert mit Ether, trocknet und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält 3,9 g erwartetes Produkt.

  • IR-Spektrum: (Nujol)
  • Komplexe Absorption Bereich OH/NH, 1609, 1573 und 1518 cm-1
  • NMR (DMSO-d6, 300 MHz)
    Figure 00170001
    Figure 00180001
100 ml of a solution of 10 g of p-bromoanisole in anhydrous diethyl ether are added dropwise to a suspension of 1.3 g of magnesium turnings in 5 ml of anhydrous diethyl ether under an inert gas and the mixture is refluxed for 2 hours. The reaction medium is then poured into a cooled to -70 ° C solution of 9.02 ml of triethyl borate in 60 ml of anhydrous ether. After one hour stirring at -70 ° C and then stirring for one hour at room temperature, the solution is poured into a mixture consisting of 11 ml of sulfuric acid and 50 g of water and ice, and stirred for 1 hour. The organic phase is extracted with 100 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, the aqueous phases are combined, acidified with 6N hydrochloric acid, extracted with ether, dried and evaporated under reduced pressure. 3.9 g of expected product are obtained.
  • IR spectrum: (Nujol)
  • Complex absorption range OH / NH, 1609, 1573 and 1518 cm -1
  • NMR (DMSO-d6, 300 MHz)
    Figure 00170001
    Figure 00180001

Präparation 2: [4-(Phenylmethoxy)phenyl]-boronsäurepreparation 2: [4- (phenylmethoxy) phenyl] boronic acid

Stufe A: 1-Brom-4-(phenylmethoxy)-benzolStep A: 1-Bromo-4- (phenylmethoxy) benzene

Man gibt bei 0°C unter einem inerten Gas 15,26 g Natriumhydrid 50%ig in Öl zu einer Lösung von 50 g Parabromphenol in 320 ml wasserfreiem Dimethylformamid, rührt bei 0°C 30 Minuten und gibt anschließend 37,7 ml Benzylbromid hinzu. Man rührt 2 Stunden 30 Minuten und lässt dabei die Temperatur auf 20°C ansteigen und anschließend kühlt man das Reaktionsgemisch auf Eis, filtert den Niederschlag ab und trocknet. Man erhält 73,35 g erwartetes Produkt. Rf = 0,85 (Dünnschichtchromatographie; Träger: Silikagel, Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 7/3).

  • IR-Spektrum; (CHCl3)
  • Fehlen von OH
  • Aromatische Banden 1592, 1580 und 1488 cm-1
15.26 g of 50% sodium hydride in oil are added at 0 ° C. under an inert gas to a solution of 50 g of parabromphenol in 320 ml of anhydrous dimethylformamide, stirred at 0 ° C. for 30 minutes and then 37.7 ml of benzyl bromide are added. The mixture is stirred for 2 hours 30 minutes and the temperature is allowed to rise to 20 ° C and then the reaction mixture is cooled on ice, filtered from the precipitate and dried. 73.35 g of expected product are obtained. Rf = 0.85 (thin layer chromatography, carrier: silica gel, eluent: cyclohexane / ethyl acetate 7/3).
  • IR spectrum; (CHCl 3)
  • Absence of OH
  • Aromatic bands 1592, 1580 and 1488 cm -1

Stufe B: [4-(Phenylmethoxy)phenyl]-boronsäureStep B: [4- (phenylmethoxy) phenyl] boronic acid

Man gibt unter einem inerten Gas und bei -78°C tropfenweise 143 ml Lösung von n-Butyllithium zu 47,08 g in Stufe A erhaltenem Produkt in 375 ml Tetrahydrofuran, rührt 1 Stunde und gibt anschließend 36,5 ml Triethylborat hinzu. Man rührt 14 Stunden, lässt dabei die Temperatur auf 20°C ansteigen, und hydrolysiert das Reaktionsmedium 1 Stunde bei 20°C mit Hilfe einer Eis/Wasser-Lösung, die 45 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen werden mit 2 N Natriumhydroxid gewaschen und die wässrige Phase wird auf pH = 1 mit Hilfe einer 1 N Salzsäure-Lösung angesäuert, um die Boronsäure zu fällen. Nach Filtration und Trocknung des Niederschlags erhält man 28,54 erwartetes Produkt.

  • Rf: 0,16 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3
  • IR-Spektrum: (Nujol)
allgemeine Absorptionsbanden 3650, 3615, 3510 und 3420 cm-1
  • Bereich OH/NH
Aromatische Banden 1605, 1570 und 1510 cm-1 B-O 1410, 1340 cm-1 Under an inert gas and at -78 ° C., 143 ml of a solution of n-butyllithium are added dropwise to 47.08 g of product obtained in step A in 375 ml of tetrahydrofuran, stirred for 1 hour and then 36.5 ml of triethyl borate are added. The mixture is stirred for 14 hours, while allowing the temperature to rise to 20 ° C, and hydrolyzed the reaction medium for 1 hour at 20 ° C using an ice / water solution containing 45 ml of concentrated sulfuric acid. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate, the organic phases are washed with 2 N sodium hydroxide and the aqueous phase is acidified to pH = 1 with the aid of a 1N hydrochloric acid solution to precipitate the boronic acid. After filtration and drying of the precipitate, 28.54 expected product.
  • Rf: 0.16 cyclohexane / ethyl acetate 7/3
  • IR spectrum: (Nujol)
general absorption bands 3650, 3615, 3510 and 3420 cm -1
  • Range OH / NH
Aromatic bands 1605, 1570 and 1510 cm -1 BO 1410, 1340 cm -1

Präparation 3: [4-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]phenyl]-boronsäurepreparation 3: [4 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] phenyl] boronic acid

Stufe A: 1-Brom-4-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]benzolStep A: 1-Bromo-4 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] benzene

Unter einer inerten Atmosphäre und bei Raumtemperatur gibt man zu 80,89 g Parabromphenol, 400 ml Dimethylformamid, 31,18 Imidazol und 125,89 g 1,1-Dimethylethyl-diphenyl-chlorsilan und rührt anschließend die erhaltene Lösung 2 Stunden. Man gießt sie in 2 Liter Wasser, beobachtet eine Niederschlagsbildung, löst den Feststoff mit Ethylacetat und extrahiert die wässrige Phase mit Ethylacetat, trocknet die vereinten organischen Phasen und dampft bei unter vermindertem Druck ab, bis ein Öl erhalten wird. Man gibt Pentan hinzu und beobachtet eine Kristallisation. Nach Filtration und Trocknung des Niederschlags erhält man 179,24 g erwartetes Produkt. Rf: 0,53 (Dünnschichtchromatographie; Träger: Silikagel, Eluent: Cyclohexan/AcOEt 95/5).

  • Schmelzpunkt: 56°C
  • NMR (CDCl3, 300 MHz)
    Figure 00190001
Under an inert atmosphere and at room temperature are added to 80.89 g of parabromphenol, 400 ml of dimethylformamide, 31.18 imidazole and 125.89 g of 1,1-dimethylethyl-diphenyl-chlorosilane, and then the resulting solution is stirred for 2 hours. It is poured into 2 liters of water, a precipitate is formed, the solid is dissolved in ethyl acetate and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate, the combined organic phases are dried and the mixture is evaporated off under reduced pressure until an oil is obtained. Add pentane and observe crystallization. After filtration and drying of the precipitate, 179.24 g of expected product are obtained. Rf: 0.53 (thin layer chromatography, carrier: silica gel, eluent: cyclohexane / AcOEt 95/5).
  • Melting point: 56 ° C
  • NMR (CDCl 3 , 300 MHz)
    Figure 00190001

Stufe B: [4-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]phenyl]-boronsäureStep B: [4 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] phenyl] boronic acid

Zu einer Lösung von 30 g Produkt der vorhergehenden Stufe in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise bei -78°C und unter inertem Gas 60 ml n-Butyllithium-Lösung und anschließend nach 30 Minuten Rühren bei -78°C 9,95 ml Trimethylborat. Nach 2,5 Stunden Rühren und einem Temperaturanstieg auf Raumtemperatur gibt man tropfenweise 20 ml Wasser hinzu und rührt 72 Stunden. Nach Abdampfen von Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck extrahiert man die wässrige Phase mit Ether, trocknet und konzentriert unter vermindertem Druck auf, bis man ein Öl (26,35 g) erhält, das man mittels Filtrationschromatographie auf Silikagel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 1/1 reinigt, um 7,73 g erwartetes Produkt in trimerer und monomerer Form zu erhalten.

  • IR (CHCl3)
O-Si 915 und 1255 cm-1 B-O 1350 und 1370 cm-1 Aromatische Banden 1515, 1570 und 1602 cm-1
  • NMR (CDCl3)
1,11 tBu 6,81 und 7,88 Ph-O 7,3 bis 7,5 (6H) und 7,72 (4H) PhSi To a solution of 30 g of product of the preceding stage in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise at -78 ° C and inert gas 60 ml of n-butyllithium solution and then after stirring for 30 minutes at -78 ° C 9.95 ml of trimethylborate , After 2.5 hours of stirring and a temperature rise to room temperature, 20 ml of water are added dropwise and stirred for 72 hours. After evaporation of tetrahydrofuran under reduced pressure, the aqueous phase is extracted with ether, dried and concentrated under reduced pressure until an oil (26.35 g) is obtained, which is purified by filtration chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate 1 / 1 to obtain 7.73 g of expected product in trimeric and monomeric form.
  • IR (CHCl 3)
O-Si 915 and 1255 cm -1 BO 1350 and 1370 cm -1 Aromatic bands 1515, 1570 and 1602 cm -1
  • NMR (CDCl 3 )
1.11 Bu 6.81 and 7.88 Ph-O 7.3 to 7.5 (6H) and 7.72 (4H) PhSi

Präparation 4: [4-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]phenyl]-tributylzinnpreparation 4: [4 - [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] phenyl] -tributyltin

Man gibt tropfenweise bei -50°C und unter inertem Gas 123,89 ml Lösung von sec-Butyllithium (1,13 M) zu einer Lösung von 50 g Produkt der Stufe A der Präparation 3 in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt anschließend 1 Stunde bei -60°C, gibt 36,29 ml Tributylzinnchlorid hinzu. Nach 30 Minuten Rühren und ansteigen lassen der Temperatur auf Raumtemperatur, gießt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser, extrahiert die wässrige Phase mit Ethylacetat, trocknet und dampft unter vermindertem Druck bis zur Trockene ab. Man erhält 38,5 g Produkt, das in Form eines Öls erhalten wird. (Teb: 230°C unter 10-2 bar)

  • Rf: 0,36 Cyclohexan
  • IR (CHCl3)
  • Aromatische Banden 1569, 1583, 1510 und 1493 cm-1
123.89 ml solution of sec-butyllithium (1.13 M) are added dropwise at -50 ° C. and under inert gas to a solution of 50 g product of stage A of preparation 3 in 300 ml of anhydrous tetrahydrofuran and then stirred for 1 hour at -60 ° C, add 36.29 ml of tributyltin chloride. After stirring for 30 minutes and the temperature is allowed to rise to room temperature, the reaction mixture is poured into ice-water, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate, dried and evaporated to dryness under reduced pressure. This gives 38.5 g of product, which is obtained in the form of an oil. (T eb : 230 ° C below 10 -2 bar)
  • Rf: 0.36 cyclohexane
  • IR (CHCl 3)
  • Aromatic bands 1569, 1583, 1510 and 1493 cm -1

Präparation 5: 1-Iod-4-[[(dimethyl-(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-benzolpreparation 5: 1-iodo-4 - [[(dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] benzene

Man gibt bei Raumtemperatur und unter einer inerten Atmosphäre 387 mg Imidazol und 411 mg Tertbutyldimethylsilylchlorid zu 500 mg para-Iodphenol in 4 ml Dimethylformamid und man hält das Gemisch unter Rühren 15 Stunden bei Raumtemperatur und dann 1 Stunde bei 40°C. Man gießt das Reaktionsmedium in Wasser, extrahiert die wässrige Phase mit Dichlormethan. Die organische Phase wird anschließend getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so 636 mg erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,82 (Cyclohexan/Ethylacetat 9/1).
  • NMR (CDCl3) 200 MHz
    Figure 00200001
387 mg of imidazole and 411 mg of tert-butyldimethylsilyl chloride are added at room temperature and under an inert atmosphere to 500 mg of para-iodophenol in 4 ml of dimethylformamide and the mixture is stirred for 15 hours at room temperature and then at 40 ° C. for 1 hour. The reaction medium is poured into water, and the aqueous phase is extracted with dichloromethane. The organic phase is then dried and evaporated under reduced pressure. This gives 636 mg expected product.
  • Rf = 0.82 (cyclohexane / ethyl acetate 9/1).
  • NMR (CDCl 3 ) 200 MHz
    Figure 00200001

Präparation 6: 1-Iod-4-(Phenylmethoxy)-benzolpreparation 6: 1-iodo-4- (phenylmethoxy) benzene

Man gibt bei 0°C und unter einer inerten Atmosphäre 2,4 g Natriumhydrid 50%ig in Öl zu 10 g para-Iodphenol in 150 ml Dimethylformamid, rührt das Gemisch 30 Minuten und gibt 5,9 ml Benzylbromid hinzu. Nach 30 Minuten Rühren und ansteigen lassen der Temperatur auf Raumtemperatur gießt man das Reaktionsmedium auf Eis und beobachtet ein Ausfällen des Produkts. Nach Trocknung erhält man 14,7 g erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,67 (Cyclohexan/Ethylacetat 9/1).
  • NMR (CDCl3) 200 MHz
    Figure 00210001
Are added at 0 ° C and under an inert atmosphere, 2.4 g of sodium hydride 50% in oil to 10 g of para-iodophenol in 150 ml of dimethylformamide, the mixture is stirred for 30 minutes and 5.9 ml of benzyl bromide added. After stirring for 30 minutes and raising the temperature to room temperature, pour the reaction medium on ice and observe precipitation of the product. After drying, 14.7 g of expected product are obtained.
  • Rf = 0.67 (cyclohexane / ethyl acetate 9/1).
  • NMR (CDCl 3 ) 200 MHz
    Figure 00210001

Präparation 7: 3,5-Dibrom-4-[[(trifluormethyl)sulfonyl]-oxy]-benzaldehydpreparation 7: 3,5-dibromo-4 - [[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy] benzaldehyde

Man gibt bei 0°C und unter inertem Gas 14,73 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid zu 19,0 g 3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzaldehyd in 100 ml Pyridin. Man rührt eine Stunde und lässt dabei die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen, gießt das Gemisch in Wasser und extrahiert die wässrige Phase dreimal mit Dichlormethan. Die organischen Phasen werden getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Man erhält 23,83 g Rohprodukt, das man mit Filtrationschromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Cyclohexan/Ethylacetat 1/1 als Eluent reinigt. Man erhält so 23,83 erwartetes Produkt. Rf: 0,71 (Cyclohexan/Ethylacetat 1/1).you returns at 0 ° C and 14.73 ml of trifluoromethanesulfonic anhydride under inert gas to 19.0 g of 3,5-dibromo-4-hydroxybenzaldehyde in 100 ml of pyridine. you stir one Hour and leaves As the temperature rises to room temperature, pour the mixture in water and extract the watery Phase three times with dichloromethane. The organic phases are dried and evaporated to dryness under reduced pressure. This gives 23.83 g crude product, which is using filtration chromatography using a mixture of cyclohexane / ethyl acetate 1/1 as the eluent. You get so 23.83 expected product. Rf: 0.71 (cyclohexane / ethyl acetate 1/1).

Man führt in äquivalenter Weise die Präparation der folgenden Trifluormethansulfonsäuren der allgemeinen Formel II durch:

Figure 00210002
Figure 00220001
The preparation of the following trifluoromethanesulphonic acids of the general formula II is carried out in an equivalent manner:
Figure 00210002
Figure 00220001

Beispiel 1: 2,6-Dibrom-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-carboxaldehydExample 1: 2,6-Dibromo-4'-hydroxy- (1,1'-biphenyl) -4-carboxaldehyde

Stufe A: KopplungLevel A: Coupling

2,6-Dibrom-4'-methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-carboxaldehyd2,6-dibromo-4'-methoxy (1,1'-biphenyl) -4-carboxaldehyde

Zu 1,32 g Trifluormethansulfonsäure, die wie in Präparation 7 erhalten wurde, gibt man unter inertem Gas 50 ml Toluol, 20 ml Ethanol, 6,6 ml 2 M Natriumcarbonat, 534 mg (4-Methoxyphenyl)-boronsäure, die wie in Präparation 1 erhalten wurde, 245 mg LiCl, 112 mg Tetrakis (Triphenylphosphin)-Palladium (0) und rührt unter Rückfluss 1,5 Stunden. Nach Verdünnen mit Ethylacetat wird die organische Phase mit 2 N NaOH und anschließend mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Man reinigt mit Silikagelchromatographie und Elution mit einem Gemisch aus Cyclohexan-Ethylacetat (98-2) und erhält 89 mg erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,68 (Cyclohexan/Ethylacetat (7/3)).
  • NMR (CDCl3, 300 MHz)
    Figure 00220002
To 1.32 g of trifluoromethanesulfonic acid obtained as in Preparation 7 are added under inert gas 50 ml of toluene, 20 ml of ethanol, 6.6 ml of 2M sodium carbonate, 534 mg of (4-methoxyphenyl) boronic acid, as in Preparation 1, 245 mg LiCl, 112 mg tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and stirred at reflux for 1.5 hours. After dilution with ethyl acetate, the organic phase is washed with 2N NaOH and then with a saturated NaCl solution, dried and then evaporated under reduced pressure. Purify by silica gel chromatography and elution with a mixture of cyclohexane-ethyl acetate (98-2) to obtain 89 mg of expected product.
  • Rf = 0.68 (cyclohexane / ethyl acetate (7/3)).
  • NMR (CDCl 3 , 300 MHz)
    Figure 00220002

Stufe B: Entfernung der SchutzgruppeStep B: Removal of the protecting group

2,6-Dibrom-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-carboxaldehyd2,6-dibromo-4'-hydroxy (1,1'-biphenyl) -4-carboxaldehyde

Zu 1,2 g Produkt, das in der vorhergehenden Stufe dargestellt wurde, gibt man unter inertem Gas 15 ml Dichlormethan und anschließend bei -45°C 0,75 ml BBr3 und rührt 1 Stunde bei -45°C, anschließend 15 Stunden und lässt dabei die Temperatur von -45°C auf -22°C ansteigen. Nach Hydrolyse durch Zugabe einer gesättigten Natriumacetat-Lösung und Extraktion mit Dichlormethan und Ethylacetat wird die organische Phase getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Reaktionsrohprodukt wird einer Silikagelchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Cyclohexan-Ethylacetat (98-2) eluiert. 471 mg erwartetes Produkt werden so erhalten.

  • Rf = 0,28 Cyclohexan/Ethylacetat (8/2)
  • IR Nujol
  • Absorption OH/NH ~ 3450 cm-1
  • C=O 1684 cm-1
  • Aromatische Banden 1611, 1589, 1534, 1518 cm-1
  • NMR (CDCl3, 300 MHz)
  • 4,97 (s, OH); 6,95 und 7,2 (AA'BB', Ph-O); 8,12 (s) H3, H5; 9,94 (s, CHO)
To 1.2 g of product, which was shown in the previous stage, under inert gas 15 ml dichloromethane and then at -45 ° C 0.75 ml BBr 3 and stirred for 1 hour at -45 ° C, then 15 hours and lets the temperature rise from -45 ° C to -22 ° C. After hydrolysis by addition of a saturated sodium acetate solution and extraction with dichloromethane and ethyl acetate, the organic phase is dried and evaporated under reduced pressure. The crude reaction product is subjected to silica gel chromatography and eluted with a mixture of cyclohexane-ethyl acetate (98-2). 471 mg of expected product is thus obtained.
  • Rf = 0.28 cyclohexane / ethyl acetate (8/2)
  • IR Nujol
  • Absorption OH / NH ~ 3450 cm -1
  • C = O 1684 cm -1
  • Aromatic bands 1611, 1589, 1534, 1518 cm -1
  • NMR (CDCl 3 , 300 MHz)
  • 4.97 (s, OH); 6.95 and 7.2 (AA'BB ', Ph-O); 8.12 (s) H3, H5; 9.94 (s, CHO)

Beispiel 2: 2,6-Dibrom-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanolExample 2: 2,6-dibromo-4'-hydroxy- (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Man kühlt 140 mg Produkt, das in Beispiel 1 dargestellt wurde, auf 0°C in 3 ml Methanol, gibt 15 mg Natriumborhydrid hinzu und rührt 1 Stunde bei 0°C. Das Methanol wird unter vermindertem Druck verdampft und man gibt zum Rückstand Wasser hinzu. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird dann auf Silikagel chromatographiert und mit einem Gemisch aus Cyclohexan-Ethylacetat (9/1) eluiert. Man erhält 47 mg erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,67 Cyclohexan/Ethylacetat (4/6)
  • IR Nujol
  • Fehlen von C=O
  • allgemeine Absorption OH/NH
  • Aromatische Banden 1612, 1594, 1518 cm-1
  • NMR (CDCl3, 300 MHz)
  • 1,83 (t, OH); 4,71 (d, CH2); 4,95 (s, OH); 6,92-7,08 (AA'BB', Ph-O); 7,64 (s, H3, H5).
140 mg of the product shown in Example 1 are cooled to 0 ° C. in 3 ml of methanol, 15 mg of sodium borohydride are added and the mixture is stirred at 0 ° C. for 1 hour. The methanol is evaporated under reduced pressure and water is added to the residue. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate and the organic phase is evaporated under reduced pressure. The residue is then chromatographed on silica gel and eluted with a mixture of cyclohexane-ethyl acetate (9/1). 47 mg of expected product is obtained.
  • Rf = 0.67 cyclohexane / ethyl acetate (4/6)
  • IR Nujol
  • Absence of C = O
  • general absorption OH / NH
  • Aromatic bands 1612, 1594, 1518 cm -1
  • NMR (CDCl 3 , 300 MHz)
  • 1.83 (t, OH); 4.71 (d, CH 2 ); 4.95 (s, OH); 6.92-7.08 (AA'BB ', Ph-O); 7.64 (s, H3, H5).

Beispiel 3: 2-Chlor-4'-hydroxy-6-methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanolExample 3: 2-Chloro-4'-hydroxy-6-methoxy- (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Stufe A: KopplungLevel A: Coupling

2-Chlor-6-methoxy-4'-phenylmethoxy-(1,1'-biphenyl)-4-carboxaldehyd2-chloro-6-methoxy-4'-phenylmethoxy (1,1'-biphenyl) -4-carboxaldehyde

Zu einer Lösung von 3 g Trifluormethansulfonsäure, die wie in Präparation 11 erhalten wurde, in 20 ml Dioxan unter einer inerten Atmosphäre gibt man 1,4 g Kaliumbromid, 3,7 g K3PO4 Monohydrat, 2,68 g dann 0,55 g Boronsäure, die wie in Präparation 2 erhalten wurde, 0,62 g Tetrakis (Triphenylphosphin)-Palladium (0) und rührt 12 Stunden bei 110°C. Nach Filtration und anschließendem Verdampfen unter vermindertem Druck wird das Gemisch auf Silikagel chromatographiert und mit einem Gemisch aus Cyclohexan-Ethylacetat 9/1 anschließend 8/2 eluiert. Man erhält 762 mg erwartetes reines Produkt.

  • Rf = 0,4 Cyclohexan/Ethylacetat 8/2
  • NMR (CDCl3 250 MHz)
    Figure 00240001
To a solution of 3 g of trifluoromethanesulfonic acid, as obtained in Preparation 11, in 20 ml of dioxane under an inert atmosphere is added 1.4 g of potassium bromide, 3.7 g of K 3 PO 4 monohydrate, 2.68 g then 0.55 Boronic acid obtained as in Preparation 2, 0.62 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and stirred at 110 ° C for 12 hours. After filtration and subsequent evaporation under reduced pressure, the mixture is chromatographed on silica gel and eluted with a mixture of cyclohexane-ethyl acetate 9/1 then 8/2. This gives 762 mg of expected pure product.
  • Rf = 0.4 cyclohexane / ethyl acetate 8/2
  • NMR (CDCl 3 250 MHz)
    Figure 00240001

Stufe B: Entfernung der Schutzgruppe und ReduktionStep B: Removal of the protecting group and reduction

2-Chlor-4'-hydroxy-6-methoxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol2-chloro-4'-hydroxy-6-methoxy- (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Man mischt bei Raumtemperatur 200 mg Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, in 5 ml Ethanol mit 60 mg 9,5% Palladium auf Kohle. Das Reaktionsmedium wird unter eine Wasserstoff-Atmosphäre verbracht und 3 Stunden bei 20°C gerührt. Nach Filtration wird das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck eingedampft und man erhält 265 mg braunes Öl. Das Gemisch wird mittels Chromatographie und Eluieren mit einem Gemisch aus Cyclohexan-Ethylacetat 8/2, dann 7/3 und schließlich 1/1 gereinigt. Man erhält 62 mg erwartetes Produkt sowie 37 mg reduziertes Produkt (R5 = Methyl).

  • Rf = 0,1 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3
  • NMR (CDCl3) 250 MHz
    Figure 00240002
    Figure 00250001
At room temperature, 200 mg of product, obtained in the previous step, are mixed in 5 ml of ethanol with 60 mg of 9.5% palladium on carbon. The reaction medium is placed under a hydrogen atmosphere and stirred at 20 ° C for 3 hours. After filtration, the reaction medium is evaporated under reduced pressure to give 265 mg of brown oil. The mixture is purified by chromatography and elution with a mixture of cyclohexane-ethyl acetate 8/2, then 7/3 and finally 1/1. This gives 62 mg of expected product and 37 mg of reduced product (R 5 = methyl).
  • Rf = 0.1 cyclohexane / ethyl acetate 7/3
  • NMR (CDCl3) 250 MHz
    Figure 00240002
    Figure 00250001

Beispiel 4: 2-Chlor-4'-hydroxy-6-(1-methylethyl)-(1,1'-biphenyl)-4-methanolExample 4: 2-Chloro-4'-hydroxy-6- (1-methylethyl) - (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Man verfährt in äquivalenter Weise wie in Beispiel 3 Stufe A und B (Kopplung + Entfernung der Schutzgruppe) sowie wie in Beispiel 2 (Reduktion) und erhält aus 210,9 mg Trifluormethansulfonsäure, die wie in Präparation 13 erhalten wurde, 36 mg erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,32 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3
  • NMR (CDCl3) 300 MHz
    Figure 00250002
The procedure is the same as in Example 3 steps A and B (coupling + deprotection) and as in Example 2 (reduction) and obtained from 210.9 mg of trifluoromethanesulfonic acid, which was obtained as in Preparation 13, 36 mg expected product.
  • Rf = 0.32 cyclohexane / ethyl acetate 7/3
  • NMR (CDCl3) 300 MHz
    Figure 00250002

Beispiel 5: 2-Chlor-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanolExample 5: 2-Chloro-4'-hydroxy- (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Stufe A: KopplungLevel A: Coupling

2-Chlor-4'-phenylmethoxy-(1,1'-biphenyl)-4-carboxylsäuremethylester2-chloro-4'-phenylmethoxy (1,1'-biphenyl) -4-carboxylsäuremethylester

Man verfährt in äquivalenter Weise wie in Beispiel 3 Stufe A und erhält aus 1,58 g Trifluormethansulfonsäure, die wie in Präparation 14 erhalten wurde, 36 mg erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,42 Cyclohexan/Ethylacetat 90/10
  • NMR (CDCl3) 300 MHz
    Figure 00250003
The procedure is the same as in Example 3, step A and obtained from 1.58 g of trifluoromethanesulfonic acid, which was obtained as in Preparation 14, 36 mg expected product.
  • Rf = 0.42 cyclohexane / ethyl acetate 90/10
  • NMR (CDCl3) 300 MHz
    Figure 00250003

Stufe B: Reduktion des EstersStep B: Reduction of the ester

2-Chlor-4'-phenylmethoxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol2-chloro-4'-phenylmethoxy (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Man mischt 2 Stunden unter einer inerten Atmosphäre und bei 0°C 204,4 mg Ester in 10 ml Tetrahydrofuran und 44 mg Lithium- und Aluminiumhydrid und anschließend gießt man die Mischung in eine gesättigte Natriumbicarbonat-Lösung. Nach Extraktion mit Ethylacetat, Trocknung und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man 174 erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,17 Cyclohexan/Ethylacetat 8/2.
204.4 mg of ester in 10 ml of tetrahydrofuran and 44 mg of lithium and aluminum hydride are mixed for 2 hours under an inert atmosphere and at 0 ° C and then the mixture is poured into a saturated sodium bicarbonate solution. After extraction with ethyl acetate, drying and evaporation under reduced pressure gives 174 expected product.
  • Rf = 0.17 cyclohexane / ethyl acetate 8/2.

Stufe C: Entfernung der SchutzgruppeStep C: Deprotection

2-Chlor-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol2-chloro-4'-hydroxy- (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Man verfährt in äquivalenter Weise wie in Beispiel 3 Stufe B und erhält aus 174 mg Benzylderivat des vorhergehenden Schritts 55 mg erwartetes Produkt und 37% des reduzierten Analogons (R5 = CH3, Rf = 0,53 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3).

  • Rf = 0,18 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3
  • NMR DMSO 250 MHz
    Figure 00260001
The procedure is the same as in Example 3, step B, and from 174 mg benzyl derivative of the previous step 55 mg expected product and 37% of the reduced analog (R 5 = CH 3 , Rf = 0.53 cyclohexane / ethyl acetate 7/3).
  • Rf = 0.18 cyclohexane / ethyl acetate 7/3
  • NMR DMSO 250 MHz
    Figure 00260001

Beispiel 7: 2-Chlor-4'-hydroxy-6-(trifluormethyl)-(1,1'-biphenyl)-4-methanolExample 7: 2-Chloro-4'-hydroxy-6- (trifluoromethyl) - (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Man verfährt in äquivalenter Weise wie in Beispiel 3 und erhält aus 285 mg Trifluormethansulfonsäure, die wie in Präparation 16 erhalten wurde, 10,6 mg erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,23 Cyclohexan/Ethylacetat: 7/3
  • NMR (DMSO 250 MHz)
    Figure 00260002
The procedure is the same as in Example 3, and from 285 mg of trifluoromethanesulfonic acid obtained as in Preparation 16, 10.6 mg of expected product.
  • Rf = 0.23 cyclohexane / ethyl acetate: 7/3
  • NMR (DMSO 250 MHz)
    Figure 00260002

Beispiel 8: 2-Chlor-4-(4-hydroxyphenyl)-1-naphtalen-methanolExample 8: 2-Chloro-4- (4-hydroxyphenyl) -1-naphthalene methanol

Stufe A: KopplungLevel A: Coupling

2-Chlor-4-(4-phenylmethoxyphenyl)-1-naphtalen-carboxaldehyd2-chloro-4- (4-phenylmethoxyphenyl) -1-naphthalen-carboxaldehyde

Man verfährt in äquivalenter Weise wie in Beispiel 3 Stufe A und erhält aus 1,7 g Trifluormethansulfonsäure, die wie in Präparation 15 erhalten wurde, 1,1 g gereinigtes erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,50 Cyclohexan/Ethylacetat: 8/2
  • Infrarotspektrum (IR) Lösemittel: CHCl3
  • 1693 cm-1 Carbonyl-Bande
  • 1609, 1576, 1563, 1516, 1506 cm-1 aromatische Banden
The procedure is as described in Example 3, Step A, and 1.1 g of purified expected product are obtained from 1.7 g of trifluoromethanesulfonic acid, obtained as in Preparation 15.
  • Rf = 0.50 cyclohexane / ethyl acetate: 8/2
  • Infrared spectrum (IR) solvent: CHCl 3
  • 1693 cm -1 carbonyl band
  • 1609, 1576, 1563, 1516, 1506 cm -1 aromatic bands

Stufe B: Entfernung der SchutzgruppeStep B: Removal of the protecting group

3-Chlor-4-(4-hydroxyphenyl)-1-naphtalen-carboxaldehyd (Produkt a) und 3-Chlor-4-[4-hydroxy-3-(phenylmethyl)phenyl]-1-naphtalen-carboxaldehyd (Produkt b).3-chloro-4- (4-hydroxyphenyl) -1-naphthalen-carboxaldehyde (Product a) and 3-chloro-4- [4-hydroxy-3- (phenylmethyl) phenyl] -1-naphthalene-carboxaldehyde (Product b).

Man mischt 10 Minuten und unter einer inerten Atmosphäre 150 mg Chlorderivat der vorhergehenden Stufe und 3 ml Trifluoressigsäure. Nach Extraktion mit Ethylacetat, Trocknung und Eindampfen unter vermindertem Druck reinigt man das Rohprodukt mittels Chromatographie und Elution mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Dichlormethan/Ether 70/20/10. Man erhält 40 mg erwartetes Produkt (a), das man unverändert im folgenden Schritt verwendet, sowie 60 mg analoges Produkt (b), das ohne Schutzgruppe ist und eine Umlagerung in Position 3 des Phenyls erfahren hat (Rf = 0,45 Cyclohexan/Ethylacetat 70/30).

  • Rf = 0,17 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3
It is mixed for 10 minutes and under an inert atmosphere 150 mg of chlorine derivative of the previous stage and 3 ml of trifluoroacetic acid. After extraction with ethyl acetate, drying and evaporation under reduced pressure, the crude product is purified by chromatography and elution with a mixture of cyclohexane / dichloromethane / ether 70/20/10. This gives 40 mg of expected product (a), which is used unchanged in the following step, and 60 mg of analog product (b), which has no protective group and has undergone a rearrangement in position 3 of the phenyl (Rf = 0.45 cyclohexane / ethyl acetate 70/30).
  • Rf = 0.17 cyclohexane / ethyl acetate 7/3

Stufe C: ReduktionStage C: reduction

2-Chlor-4-(4-hydroxyphenyl)-1-naphtalen-methanol2-chloro-4- (4-hydroxyphenyl) -1-naphthalen-methanol

Man verfährt in äquivalenter Weise wie in Beispiel 2 und erhält aus Produkt (a), das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, 25 mg reines erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,15 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3 Mikroanalyse
    Figure 00270001
The procedure is the same as in Example 2, and 25 mg of pure expected product are obtained from product (a) obtained in the previous step.
  • Rf = 0.15 cyclohexane / ethyl acetate 7/3 microanalysis
    Figure 00270001

Beispiel 9: 4-[4-Hydroxy-3-(phenylmethyl)phenyl]-3-chlor-1-naphtalen-methanolExample 9: 4- [4-Hydroxy-3- (phenylmethyl) phenyl] -3-chloro-1-naphthalene-methanol

Man verfährt in äquivalenter Weise wie in Beispiel 3 und erhält aus 60 mg Produkt (b), das wie in Beispiel 8 Stufe B erhalten wurde, 40 mg erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,15 Cyclohexan/Ethylacetat 70/30
  • NMR (CDCl3)
    Figure 00280001
  • 6,94 (dl) 1H; 7,10 (m) 2H; 7,15 bis 7,47 5H; 7,42 1H; 7,53 2H; 7,69 (s) 1H; 8,09 (d) 1H: aromatisch
The procedure is the same as in Example 3 and obtained from 60 mg of product (b), which was obtained as in Example 8 step B, 40 mg expected product.
  • Rf = 0.15 cyclohexane / ethyl acetate 70/30
  • NMR (CDCl 3 )
    Figure 00280001
  • 6.94 (dl) 1H; 7.10 (m) 2H; 7.15 to 7.47 5H; 7.42 1H; 7.53 2H; 7.69 (s) 1H; 8.09 (d) 1H: aromatic

Beispiel 14: 2,6-Dichlor-alpha-ethynyl-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanolExample 14: 2,6-Dichloro-alpha-ethynyl-4'-hydroxy- (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Stufe A: KopplungLevel A: Coupling

2,6-Dichlor-4'-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-(1,1'-biphenyl)-4-carboxaldehyd.2,6-dichloro-4 '- [[(1,1-dimethylethyl) butyldiphenylsilyl] oxy] - (1,1'-biphenyl) -4-carboxaldehyde.

Man verfährt in äquivalenter Weise wie in Beispiel 3 und geht von 20,2 g Trifluormethansulfonsäure, die wie in Präparation 12 erhalten wurde, in 125 ml Dioxan und 22,4 g Boronsäure aus, die wie in Präparation 3 erhalten wurde. Nach Reinigung mittels Chromatographie und Elution mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Methylenchlorid 92/8, dann 90/10, abschließend 80/20 erhält man 12,5 g Gemisch, das aus 62% dichloriertem und 38% monochloriertem Produkt besteht.

  • Rf = 0,66 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3
The procedure is the same as in Example 3, starting from 20.2 g of trifluoromethanesulfonic acid obtained as in Preparation 12 in 125 ml of dioxane and 22.4 g of boronic acid obtained as in Preparation 3. After purification by chromatography and elution with a mixture of cyclohexane / methylene chloride 92/8, then 90/10, finally 80/20 gives 12.5 g of mixture consisting of 62% dichlorinated and 38% monochlorinated product.
  • Rf = 0.66 cyclohexane / ethyl acetate 7/3

Stufe B: Addition von MagnesiumStage B: Addition of magnesium

2,6-Dichlor-alpha-ethynyl-4'-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-(1,1'-biphenyl)-4-methanol2,6-dichloro-alpha-ethynyl-4 '- [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] - (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Zu einer Lösung von 700 mg silyliertem Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, in 15 ml THF unter einem inerten Gas fügt man bei 0-5°C 1,5 ml Ethynylmagnesiumbromid in THF hinzu und rührt 2,5 Stunden bei dieser Temperatur. Nach Neutralisation mit gesättigtem Ammoniumchlorid extrahiert man mit Ethylacetat, trocknet und dampft unter vermindertem Druck ein, bis man 720 mg erwartetes Rohprodukt erhält.To a solution of 700 mg of silylated product in the previous step in 15 ml of THF under an inert gas is added 0-5 ° C 1.5 ml Ethynylmagnesiumbromid in THF and stirred for 2.5 hours in this Temperature. After neutralization, extract with saturated ammonium chloride with ethyl acetate, dried and evaporated under reduced pressure until 720 mg of expected crude product is obtained.

Stufe C: Entfernung der Schutzgruppe des silylierten Produkts 2,6-Dichlor-alpha-ethynyl-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanolStep C: Removal of the protecting group of the silylated product 2,6-dichloro-alpha-ethynyl-4'-hydroxy- (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Man verfährt in äquivalenter Weise wie in Beispiel 11 Stufe B und erhält 90 mg gereinigtes Produkt.

  • Rf = 0,36 Cyclohexan/Ethylacetat: 1/1
  • NMR (CDCl3 250 MHz)
    Figure 00290001
The procedure is the same as in Example 11 Step B and receives 90 mg of purified product.
  • Rf = 0.36 cyclohexane / ethyl acetate: 1/1
  • NMR (CDCl 3 250 MHz)
    Figure 00290001

Beispiel 15: 2,6-Dichlor-alpha-phenyl-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanolExample 15: 2,6-Dichloro-alpha-phenyl-4'-hydroxy- (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Man verfährt in äquivalenter Weise wie in Beispiel 14 Stufen B und C und durch Wirkung von Phenylmagnesiumbromid auf 700 mg silyliertes Produkt von Beispiel 14 Stufe A erhält man 203 mg erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,5 Cyclohexan/Ethylacetat: 1/1
  • NMR (CDCl3 250 MHz)
    Figure 00290002
The procedure is the same as in Example 14 steps B and C and by action of phenylmagnesium bromide to 700 mg silylated product of Example 14 Step A is obtained 203 mg of expected product.
  • Rf = 0.5 cyclohexane / ethyl acetate: 1/1
  • NMR (CDCl 3 250 MHz)
    Figure 00290002

Beispiel 16: 2,6-Dichlor-alpha-ethyl-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanolExample 16: 2,6-Dichloro-alpha-ethyl-4'-hydroxy- (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Man verfährt in äquivalenter Weise wie in Beispiel 14 Stufen B und C und durch Wirkung von Phenylmagnesiumbromid auf 1,2 g silyliertes Produkt von Beispiel 14 Stufe A erhält man 21 mg erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,47 Cyclohexan/Ethylacetat: 1/1
  • NMR (CDCl3 250 MHz)
    Figure 00300001
The procedure is the same as in Example 14 steps B and C and by action of phenylmagnesium bromide to 1.2 g of silylated product of Example 14 Step A is obtained 21 mg expected product.
  • Rf = 0.47 cyclohexane / ethyl acetate: 1/1
  • NMR (CDCl 3 250 MHz)
    Figure 00300001

Beispiel 18: 2-Brom-4'-hydroxy-6-nitro-(1,1'-biphenyl)-4-methanolExample 18: 2-Bromo-4'-hydroxy-6-nitro- (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Stufe A: KopplungLevel A: Coupling

2,6-Dinitro-4'-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-(1,1'-biphenyl)-4-carboxylsäuremethylester2,6-dinitro-4 '- [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] - (1,1'-biphenyl) -4-carboxylsäuremethylester

Man mischt unter einer inerten Atmosphäre 1,53 g 4-Chlor-3,5-dinitrobenzoesäuremethylester, der wie in Beispiel 30 Stufe A erhalten wurde, in 15 ml Tetrahydrofuran mit 1,96 g Produkt der Präparation 5 und 2,8 g Kupfer und anschließend rührt man 24 Stunden bei 120°C. Nach Filtration dampft man unter vermindertem Druck ein und reinigt das Rohprodukt mittels Chromatographie und Elution mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Ethylacetat 9/1 und anschließend 1/1. Man erhält so 1,2 g erwartetes Produkt.

  • (Rf = 0,45 Cyclohexan/Ethylacetat: 7/3)
  • IR (CHCl3)
  • C=O 1735 cm-1
  • Aromatische Bande + NO2: 1620, 1607, 1575, 1545, 1517 cm-1
Under an inert atmosphere, 1.53 g of methyl 4-chloro-3,5-dinitrobenzoate, obtained as in example 30 step A, are mixed in 15 ml of tetrahydrofuran with 1.96 g of the product of preparation 5 and 2.8 g of copper and then stirred for 24 hours at 120 ° C. After filtration, it is evaporated under reduced pressure and the crude product is purified by chromatography and elution with a mixture of cyclohexane / ethyl acetate 9/1 and then 1/1. This gives 1.2 g of expected product.
  • (Rf = 0.45 cyclohexane / ethyl acetate: 7/3)
  • IR (CHCl 3)
  • C = O 1735 cm -1
  • Aromatic band + NO 2 : 1620, 1607, 1575, 1545, 1517 cm -1

Stufe B: Reduktion der NitrogruppeStep B: Reduction of the nitro group

2,6-Amino-4'-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-(1,1'-biphenyl)-6-nitro-4-carboxylsäuremethylester2,6-amino-4 '- [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] - (1,1'-biphenyl) -6-nitro-4-carboxylsäuremethylester

Man rührt 16 Stunden unter einer inerten Atmosphäre und unter Rückfluss die Mischung, bestehend aus 1,15 g Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, 4,9 ml Cyclohexen und 345 mg Pd(OH)2. Nach Filtration und anschließendem Eindampfen unter vermindertem Druck wird das Rohprodukt mittels Chromatographie und Elution mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Ethylacetat 9/1 gereinigt. Man erhält 670 mg Öl, das in einem Gemisch aus Ethylether/Hexan kristallisiert. Man erhält so 522 mg erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,2 Cyclohexan/Ethylacetat: 85/15
  • IR (CHCl3)
=C-NH2 3500 cm-1 C=O 1726 cm-1 Aromatische Bande 1621 cm-1 Erste NO2 Bande 1610 cm-1 NH2 1635, 1516 cm-1 The mixture is stirred for 16 hours under an inert atmosphere and under reflux, the mixture consisting of 1.15 g of product obtained in the previous stage, 4.9 ml of cyclohexene and 345 mg of Pd (OH) 2 . After filtration and subsequent evaporation under reduced pressure, the crude product is purified by chromatography and elution with a mixture of cyclohexane / ethyl acetate 9/1. This gives 670 mg of oil, which crystallized in a mixture of ethyl ether / hexane. This gives 522 mg expected product.
  • Rf = 0.2 cyclohexane / ethyl acetate: 85/15
  • IR (CHCl 3)
= C-NH 2 3500 cm -1 C = O 1726 cm -1 Aromatic gang 1621 cm -1 First NO 2 gang 1610 cm -1 NH 2 1635, 1516 cm -1

Stufe C: Substitution von NH2 durch BrStep C: Substitution of NH 2 by Br

2-Brom-4'-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-(1,1'-biphenyl)-6-nitro-4-carboxylsäuremethylester2-bromo-4 '- [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] - (1,1'-biphenyl) -6-nitro-4-carboxylsäuremethylester

Man gibt unter einer inerten Atmosphäre 0,062 ml Tertbutylnitrit zu einem auf -5°C gekühlten Gemisch, bestehend aus dem Produkt der vorhergehenden Stufe in 1,3 ml Tribrommethyl. Nach 15 Minuten Rühren bei 100°C dampft man unter vermindertem Druck ein und das Reaktionsrohprodukt wird mittels Chromatographie und Elution mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Ethylacetat 95/05 gereinigt. Man erhält so 81 mg erwartetes reines Produkt.

  • Rf = 0,33 Cyclohexan/Ethylacetat: 9/1
  • IR (CHCl3)
  • Fehlen von =C-NH2
C=O 1730, 1436 cm-1 Aromatische Banden 1608, 1572 cm-1 Erste NO2 Bande 1537, 1516 cm-1 0.062 ml of tert-butyl nitrite are added under an inert atmosphere to a mixture cooled to -5 ° C., consisting of the product of the preceding stage in 1.3 ml tribromomethyl. After 15 minutes of stirring at 100 ° C, the mixture is evaporated under reduced pressure and the reaction crude product is purified by chromatography and elution with a mixture of cyclohexane / ethyl acetate 95/05. This gives 81 mg of expected pure product.
  • Rf = 0.33 cyclohexane / ethyl acetate: 9/1
  • IR (CHCl 3)
  • Lack of = C-NH 2
C = O 1730, 1436 cm -1 Aromatic bands 1608, 1572 cm -1 First NO 2 gang 1537, 1516 cm -1

Stufe D: Entfernung der SchutzgruppeStep D: Deprotection

2-Brom-4'-hydroxy-6-nitro-(1,1'-biphenyl)-4-carboxylsäuremethylester2-bromo-4'-hydroxy-6-nitro (1,1'-biphenyl) -4-carboxylsäuremethylester

Man verfährt in äquivalenter Weise wie in Beispiel 11 Stufe B und geht von dem Produkt aus, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde. Man erhält 279 mg entsilyliertes Produkt, das man unverändert im folgenden Schritt verwendet.

  • Rf = 0,38 Cyclohexan/Ethylacetat: 9/1
The process is carried out in an equivalent manner as in Example 11 Step B and starts from the product obtained in the previous step. 279 mg of de-silylated product are obtained, which are used unchanged in the following step.
  • R f = 0.38 cyclohexane / ethyl acetate: 9/1

Stufe E: ReduktionStage E: reduction

2-Brom-4'-hydroxy-6-nitro-(1,1'-biphenyl)-4-methanol2-bromo-4'-hydroxy-6-nitro (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Man verfährt in äquivalenter Weise wie in Beispiel 5 Stufe B und erhält aus 110 mg Produkt, das in der vorhergehenden Stufe präpariert wurde, 85 mg erwartetes Produkt, das man in Ethylether umkristallisiert.

  • Rf = 0,18 Cyclohexan/Ethylacetat: 7/3 Mikroanalyse
    Figure 00320001
The process is carried out in an equivalent manner as in Example 5, Step B, and from 110 mg of product prepared in the preceding step, 85 mg of expected product, which is recrystallized in ethyl ether.
  • Rf = 0.18 cyclohexane / ethyl acetate: 7/3 microanalysis
    Figure 00320001

Beispiel 19: 2-Amino-6-brom-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanolExample 19: 2-Amino-6-bromo-4'-hydroxy- (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Stufe A: Reduktion von NO2 und Entfernung der SchutzgruppeStep A: Reduction of NO 2 and Deprotection

2-Amino-6-brom-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-carboxylsäuremethylester2-Amino-6-bromo-4'-hydroxy- (1,1'-biphenyl) -4-carboxylsäuremethylester

Man verfährt in äquivalenter Weise wie in Beispiel 18 Stufe B und aus 10 g Produkt, das in Stufe C desselben Beispiels erhalten wurde, erhält man 7,97 g erwartetes Produkt (reduziert und entschützt) und 577 mg geschütztes Analogon (Rf = 0,56 Cyclohexan/Ethylacetat: 7/3).

  • Rf = 0,17 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3
The process is carried out in an equivalent manner as in Example 18 Step B and from 10 g of product obtained in Step C of the same example, 7.97 g of expected product (reduced and deprotected) and 577 mg of protected analogue (Rf = 0.56 Cyclohexane / ethyl acetate: 7/3).
  • Rf = 0.17 cyclohexane / ethyl acetate 7/3

Stufe B: Reduktion des EstersStep B: Reduction of the ester

2-Amino-6-brom-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol2-Amino-6-bromo-4'-hydroxy- (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Man verfährt in äquivalenter Weise wie in Beispiel 5 Stufe B und aus 550 mg Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, erhält man 250 mg erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,18 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3 Mikroanalyse
    Figure 00320002
  • IR (Nujol)
  • Fehlen von C=O
  • Absorption OH/NH
  • Aromatischer Bereich, NH2: 1606, 1586, 1550, 1540, 1516, 1496 cm-1
The process is carried out in an equivalent manner as in Example 5 Step B and from 550 mg of product obtained in the preceding step, 250 mg of expected product.
  • Rf = 0.18 cyclohexane / ethyl acetate 7/3 microanalysis
    Figure 00320002
  • IR (Nujol)
  • Absence of C = O
  • Absorption OH / NH
  • Aromatic range, NH 2 : 1606, 1586, 1550, 1540, 1516, 1496 cm -1

Beispiel 20: 2-Brom-4'-hydroxy-6-methylthio-(1,1'-biphenyl)-4-methanolExample 20: 2-Bromo-4'-hydroxy-6-methylthio (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Stufe A: Substitution von NH2 durch SMeStep A: Substitution of NH 2 by SMe

2-Brom-4'-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-6-methylthio-(1,1'-biphenyl)-4-carboxylsäuremethylester2-bromo-4 '- [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -6-methylthio (1,1'-biphenyl) -4-carboxylsäuremethylester

Man rührt 16 Stunden unter einer inerten Atmosphäre bei Raumtemperatur das Gemisch, bestehend aus 400 mg Produkt, das wie in Beispiel 19 Stufe A präpariert wurde (reduziertes und geschütztes Produkt), in 1 ml Chloroform, 0,17 ml (CH3S)2 und 0,16 ml Tertbutylnitrit. Nach Hydrolyse des Reaktionsmediums, Extraktion und Konzentration unter vermindertem Druck wird das Rohprodukt mittels Chromatographie und Elution mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Ethylacetat 998/2 gereinigt. Man erhält so 245 mg erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,47 Cyclohexan/Ethylacetat 1/1
  • NMR (CDCl3 200 MHz)
    Figure 00330001
The mixture is stirred for 16 hours under an inert atmosphere at room temperature, the mixture consisting of 400 mg of product, which was prepared as in Example 19 step A (reduced and protected product), in 1 ml of chloroform, 0.17 ml (CH 3 S) 2 and 0.16 ml of tert-butylnitrite. After hydrolysis of the reaction medium, extraction and concentration under reduced pressure, the crude product is purified by chromatography and elution with a mixture of cyclohexane / ethyl acetate 998/2. This gives 245 mg expected product.
  • Rf = 0.47 cyclohexane / ethyl acetate 1/1
  • NMR (CDCl3, 200 MHz)
    Figure 00330001

Stufe B: Reduktion und Entfernung der SchutzgruppeStage B: reduction and removal of protection group

2-Brom-4'-hydroxy-6-methylthio-(1,1'-biphenyl)-4-methanol2-bromo-4'-hydroxy-6-methylthio (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Man verfährt in äquivalenter Weise wie in Beispiel 18 Stufen D und E und aus 200 mg Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, erhält man 10,9 mg erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,2 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3
  • NMR (DMSO, 250 MHz)
    Figure 00330002
The procedure is the same as in Example 18 steps D and E and from 200 mg of product obtained in the previous step, 10.9 mg expected product.
  • Rf = 0.2 cyclohexane / ethyl acetate 7/3
  • NMR (DMSO, 250 MHz)
    Figure 00330002

Beispiel 21: 2-Brom-4'-hydroxy-6-(1H-pyrrol-1-yl)-(1,1'-biphenyl)-4-methanolExample 21: 2-Bromo-4'-hydroxy-6- (1H-pyrrol-1-yl) - (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Stufe A: Bildung des Pyrrols aus dem AminStep A: Formation of pyrrole from the amine

2-Brom-4'-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-6-(1H-pyrrol-1-yl)-(1,1'-biphenyl)-4-carboxylsäuremethylester2-bromo-4 '- [[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl] oxy] -6- (1H-pyrrol-1-yl) - (1,1'-biphenyl) -4-carboxylsäuremethylester

Man mischt unter einer inerten Atmosphäre 700 mg Produkt, das wie in Beispiel 19 präpariert wurde (reduziertes und geschütztes Produkt), in 17 ml Essigsäure und 23 ml 2,6 Dimethoxytetrahydrofuran und hält es 16 Stunden unter Rückfluss. Nach Hydrolyse des Reaktionsmediums, Extraktion und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man 813 mg erwartetes Rohprodukt, das man unverändert im folgenden Schritt verwendet.

  • Rf = 0,8 Cyclohexan/Ethylacetat
  • NMR (CDCl3, 200 MHz)
    Figure 00340001
Under an inert atmosphere, 700 mg of product prepared as in Example 19 (reduced and protected product) are mixed in 17 ml of acetic acid and 23 ml of 2,6-dimethoxytetrahydrofuran and refluxed for 16 hours. After hydrolysis of the reaction medium, extraction and evaporation under reduced pressure gives 813 mg of expected crude product, which is used unchanged in the following step.
  • Rf = 0.8 cyclohexane / ethyl acetate
  • NMR (CDCl 3 , 200 MHz)
    Figure 00340001

Stufe B: Reduktion und Entfernung der SchutzgruppeStage B: reduction and removal of protection group

2-Brom-4'-hydroxy-6-(1H-pyrrol-1-yl)-(1,1'-biphenyl)-4-methanol2-bromo-4'-hydroxy-6- (1H-pyrrol-1-yl) - (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Man verfährt in äquivalenter Weise wie in Beispiel 18 Stufen D und E und aus 750 mg Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, erhält man 212 mg erwartetes reines Produkt.

  • Rf = 0,29 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3
  • NMR (DMSO, 250 MHz)
    Figure 00340002
The process is carried out in an equivalent manner as in Example 18 steps D and E and from 750 mg of product obtained in the previous step, 212 mg of expected pure product.
  • Rf = 0.29 cyclohexane / ethyl acetate 7/3
  • NMR (DMSO, 250 MHz)
    Figure 00340002

Beispiel 22: 2,6-Dimethoxy-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanolExample 22: 2,6-dimethoxy-4'-hydroxy- (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Stufe A: KopplungLevel A: Coupling

2,6-Dimethoxy-4'-benzyloxy-(1,1'-biphenyl)-4-carboxaldehyd2,6-dimethoxy-4'-benzyloxy (1,1'-biphenyl) -4-carboxaldehyde

Zu 5,07 g 4-Brom-3,5-dmethoxy-benzaldehyd (Finorga) in 50 ml Dioxan gibt man unter inertem Gas 19 g Boronsäure, die wie in Präparation 2 erhalten wurde, 7,15 Trikaliumphosphat 1-Hydrat und 1,2 g Tetrakis (Triphenylphosphin)-Palladium (0). Man hält das Gemisch 15 Stunden unter Rückfluss, gießt das Reaktionsgemisch in Eiswasser und extrahiert die wässrige Phase mit Ether und anschließend Ethylacetat. Die organischen Phasen werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das so wiedergewonnene Rohprodukt wird auf Silikagel chromatographiert und mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Pentan 70/30 eluiert. Man erhält so 2,84 g erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,5 Dichlormethan
  • IR CHCl3
C=O 1692 cm-1 Aromatische Banden 1610, 1582, 1572, 1520, 1499 cm-1 To 5.07 g of 4-bromo-3,5-dmethoxybenzaldehyde (Finorga) in 50 ml of dioxane is added under inert gas 19 g of boronic acid obtained as in Preparation 2, 7.15 tripotassium phosphate 1 hydrate and 1, 2 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0). The mixture is refluxed for 15 hours, the reaction mixture is poured into ice-water and the aqueous phase is extracted with ether and then ethyl acetate. The organic phases are dried and evaporated under reduced pressure. The thus recovered crude product is chromatographed on silica gel and eluted with a mixture of dichloromethane / pentane 70/30. This gives 2.84 g of expected product.
  • Rf = 0.5 dichloromethane
  • IR CHCl 3
C = O 1692 cm -1 Aromatic bands 1610, 1582, 1572, 1520, 1499 cm -1

Stufe B: Debenzylierung und ReduktionStep B: Debenzylation and reduction

2,6-Dimethoxy-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol2,6-dimethoxy-4'-hydroxy (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Man mischt bei Raumtemperatur 502,3 mg Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, in 13 ml Ethylacetat mit 161 mg 9,5% Palladium auf Kohle. Man bringt das Reaktionsmedium unter eine Wasserstoff-Atmosphäre und rührt 3 Stunden. Nach Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der rohe Rückstand wird auf Silikagel chromatographiert und zuerst mit Dichlormethan und anschließend mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Methanol 95/5 eluiert. Man erhält so 134 mg erwartetes Produkt sowie 110 mg Produkt von Beispiel 23 (R5 = Me).

  • Rf = 0,41 Dichlormethan/Methanol 9/1
  • Sp. = 184°C
  • I.R. Nujol
  • Fehlen von C=O
Bereich OH/NH max 3500 cm-1 max 3260 cm-1 Aromatische Banden 1610, 1593, 1579, 1523, 1492 cm-1 At room temperature, 502.3 mg of product obtained in the previous step is mixed in 13 ml of ethyl acetate with 161 mg of 9.5% palladium on carbon. The reaction medium is brought under a hydrogen atmosphere and stirred for 3 hours. After filtration, the filtrate is evaporated under reduced pressure and the crude residue is chromatographed on silica gel eluting first with dichloromethane and then with a 95/5 dichloromethane / methanol mixture. This gives 134 mg of expected product and 110 mg of product of Example 23 (R 5 = Me).
  • Rf = 0.41 dichloromethane / methanol 9/1
  • Sp. = 184 ° C
  • IR Nujol
  • Absence of C = O
Range OH / NH max 3500 cm -1 max 3260 cm -1 Aromatic bands 1610, 1593, 1579, 1523, 1492 cm -1

Beispiel 24: 2,6-Dichlor-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanolExample 24: 2,6-dichloro-4'-hydroxy- (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Stufe A: SchutzLevel A: Protection

2-(3,5-Dichlorphenyl)-1,3-dioxolan2- (3,5-dichlorophenyl) -1,3-dioxolane

Man mischt 4,66 g 3,5-Dichlorbenzaldehyd mit 0,23 g Paratoluolsulfonsäure, 3 ml Ethylenglycol und 40 ml Toluol. Man erhitzt unter Rückfluss 2 Stunden, gießt das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Natriumbicarbonat-Lösung und dekantiert die wässrige Phase ab. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man isoliert 5,756 g erwartetes Produkt in Form eines Öls.

  • Rf = 0,45 Cyclohexan/Ethylacetat 9/1
  • I.R. CHCl3
  • Fehlen von C=O
Aromatische Banden 1592, 1575 cm-1
  • Ketal
4.66 g of 3,5-dichlorobenzaldehyde are mixed with 0.23 g of paratoluene sulfonic acid, 3 ml of ethylene glycol and 40 ml of toluene. The mixture is heated under reflux for 2 hours, the reaction mixture is poured into a saturated sodium bicarbonate solution and decanted from the aqueous phase. The organic phase is dried and evaporated under reduced pressure. 5.766 g of expected product are isolated in the form of an oil.
  • Rf = 0.45 cyclohexane / ethyl acetate 9/1
  • IR CHCl 3
  • Absence of C = O
Aromatic bands 1592, 1575 cm -1
  • ketal

Stufe B: Orthometallierung und IodierungStep B: Orthometalation and iodination

2-(3,5-Dichlor-4-iodphenyl)-1,3-dioxolan2- (3,5-dichloro-4-iodophenyl) -1,3-dioxolane

Man kühlt auf -78°C unter einer inerten Atmosphäre eine Lösung von 5,631 g Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, in 45 ml Tetrahydrofuran, gibt in einer Stunde tropfenweise 21,4 ml n-Butyllithium-Lösung hinzu, rührt 30 Minuten bei -78°C und gibt anschließend in 1 Stunde tropfenweise 6,94 g Lösung von N-Iodsuccinimid in 40 ml Tetrahydrofuran hinzu. Man rührt 1 Stunde bei -78°C, gießt das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man isoliert 10,11 g erwartetes Produkt in Form eines Öls.

  • Rf = 0,22 Cyclohexan/Ethylacetat 95/5.
A solution of 5.631 g of the product obtained in the preceding step in 45 ml of tetrahydrofuran is cooled to -78 ° C. under an inert atmosphere, 21.4 ml of n-butyllithium solution are added dropwise in one hour, and the mixture is stirred for 30 minutes at -78 ° C and then added dropwise in 1 hour 6.94 g solution of N-iodosuccinimide in 40 ml of tetrahydrofuran. The mixture is stirred for 1 hour at -78 ° C, the reaction mixture is poured into a saturated ammonium chloride solution and extracted with methylene chloride. The organic phase is dried and evaporated under reduced pressure. 10.11 g of the expected product are isolated in the form of an oil.
  • Rf = 0.22 cyclohexane / ethyl acetate 95/5.

Stufe C: KopplungStage C: Coupling

2-[2,6-Dichlor-4'-phenylmethoxy-(1,1'-biphenyl)-4-yl]-1,3-dioxolan2- [2,6-dichloro-4'-phenylmethoxy (1,1'-biphenyl) -4-yl] -1,3-dioxolane

Man mischt 10,11 g Produkt, das in der vorhegehenden Stufe erhalten wurde, mit 60 ml Toluol, 10,69 g Boronsäure (Präparation 2), 29,3 ml (2 M) Natriumcarbonat-Lösung, 15 ml Ethanol und 1,69 Tetrakis (Triphenylphosphin)-Palladium (0). Man rührt unter Rückfluss von Toluol unter einer inerten Atmosphäre 15 Stunden und gießt das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Natriumbicarbonat-Lösung und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird mit einer gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung und anschließend mit einer Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man isoliert 14,43 g erwartetes Produkt in Form eines Öls.

  • Rf = 0,2 Cyclohexan/Ethylacetat 90/10.
  • IR CHCl3
Aromatische Banden 1611, 1580, 1555, 1520, 1498 cm-1 10.11 g of the product obtained in the previous step are mixed with 60 ml of toluene, 10.69 g of boronic acid (Preparation 2), 29.3 ml (2 M) of sodium carbonate solution, 15 ml of ethanol and 1.69 Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0). The mixture is stirred at reflux of toluene under an inert atmosphere for 15 hours and the reaction mixture is poured into a saturated sodium bicarbonate solution and extracted with ether. The organic phase is washed with a saturated ammonium chloride solution and then with a sodium chloride solution, dried and evaporated under reduced pressure. 14.43 g of expected product are isolated in the form of an oil.
  • Rf = 0.2 cyclohexane / ethyl acetate 90/10.
  • IR CHCl 3
Aromatic bands 1611, 1580, 1555, 1520, 1498 cm -1

Stufe D: Entfernung der Schutzgruppe (Hydrolyse des Ketals)Step D: Deprotection (hydrolysis of the ketal)

2,6-Dichlor-4'-phenylmethoxy-(1,1'-biphenyl)-4-carboxaldehyd2,6-dichloro-4'-phenylmethoxy (1,1'-biphenyl) -4-carboxaldehyde

Man mischt 14,31 g Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, mit 70 ml Tetrahydrofuran und 36 ml 1 N Salzsäure. Man hält das Reaktionsgemisch 15 Stunden unter Rückfluss und behandelt das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung und extrahiert die wässrige Phase mit Dichlormethan. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. 13,24 g Rohprodukt in Form eines Öls werden einer Silikagelchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Ethylacetat 99,5/0,5 eluiert. Man erhält so 2,352 g erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,4 Cyclohexan/Ethylacetat 90/10
  • I.R. CHCl3
Aromatische Banden 1609, 1590, 1577, 1548, 1516 cm-1
  • C=O 1707 cm-1
14.31 g of product obtained in the previous step are mixed with 70 ml of tetrahydrofuran and 36 ml of 1 N hydrochloric acid. The reaction mixture is refluxed for 15 hours, and the reaction mixture is treated with a saturated sodium bicarbonate solution, and the aqueous phase is extracted with dichloromethane. The organic phase is dried and evaporated under reduced pressure. 13.24 g of crude product in the form of an oil are subjected to silica gel chromatography and eluted with a mixture of cyclohexane / ethyl acetate 99.5 / 0.5. This gives 2.352 g of expected product.
  • Rf = 0.4 cyclohexane / ethyl acetate 90/10
  • IR CHCl 3
Aromatic bands 1609, 1590, 1577, 1548, 1516 cm -1
  • C = O 1707 cm -1

Stufe E: DebenzylierungStage E: Debenzylation

2,6-Dichlor-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol2,6-dichloro-4'-hydroxy (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Man mischt bei Raumtemperatur 101,4 mg Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, in 5 ml Ethylacetat mit 31 mg 9,5% Palladium auf Kohle. Das Reaktionsmedium wird unter eine Wasserstoff-Atmosphäre verbracht und 4 Stunden bei 20°C gerührt. Nach Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und anschließend mittels Silikagelchromatographie und Elution mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Ethylacetat 9/1 gereinigt. Man erhält so 61 mg erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,21 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3
  • Sp. = 161°C
  • I.R. CHCl3
  • -OH 3599 cm-1
Aromatische Banden 1613, 1603, 1593, 1546, 1520, 1501 cm-1 At room temperature, 101.4 mg of product, obtained in the previous step, are mixed in 5 ml of ethyl acetate with 31 mg of 9.5% palladium on carbon. The reaction medium is placed under a hydrogen atmosphere and stirred at 20 ° C for 4 hours. After filtration, the filtrate is evaporated under reduced pressure and then purified by silica gel chromatography and elution with a mixture of cyclohexane / ethyl acetate 9/1. This gives 61 mg expected product.
  • Rf = 0.21 cyclohexane / ethyl acetate 7/3
  • Sp. = 161 ° C
  • IR CHCl 3
  • -OH 3599 cm -1
Aromatic bands 1613, 1603, 1593, 1546, 1520, 1501 cm -1

Beispiel 26: 4'-Hydroxy-2,3,5,6-tetrachlor-(1,1'-biphenyl)-4-methanolExample 26: 4'-Hydroxy-2,3,5,6-tetrachloro (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Stufe A: KopplungLevel A: Coupling

4'-Phenylmethoxy-2,3,5,6-tetrachlor-(1,1'-biphenyl)4'-phenylmethoxy-2,3,5,6-tetrachloro- (1,1'-biphenyl)

Man mischt 1 g 3-Iod-1,2,4,5-tetrachlorbenzol, 790 mg Boronsäure, die gemäß Präparation 2 erhalten wurde, 80 mg Palladium Tetrakis und 1 g Kaliumphosphat in 100 ml Dioxan. Man hält das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluss, gibt erneut 80 mg Palladium Tetrakis hinzu und hält das Reaktionsgemisch 24 Stunden unter Rückfluss. Das Gemisch wird direkt einer Silikagelchromatographioe unterzogen und mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Ethylacetat 9/1 eluiert. Man erhält so 689 mg Rohprodukt, das man in einem Gemisch aus Ether/Pentan umkristallisiert. Man erhält das erwartete Produkt mit einer Ausbeute von 60%.

  • Rf = 0,6 Cyclohexan/Ethylacetat 95/5.
  • I.R. CHCl3
Aromatische Banden 1601, 1590, 1500 cm-1 1 g of 3-iodo-1,2,4,5-tetrachlorobenzene, 790 mg of boronic acid, obtained according to Preparation 2, are mixed, 80 mg of palladium tetrakis and 1 g of potassium phosphate in 100 ml of dioxane. The reaction mixture is refluxed for 5 hours, 80 mg of palladium tetrakis is again added and the reaction mixture is refluxed for 24 hours. The mixture is directly subjected to silica gel chromatography and eluted with a mixture of cyclohexane / ethyl acetate 9/1. This gives 689 mg of crude product, which is recrystallized in a mixture of ether / pentane. The expected product is obtained with a yield of 60%.
  • Rf = 0.6 cyclohexane / ethyl acetate 95/5.
  • IR CHCl 3
Aromatic bands 1601, 1590, 1500 cm -1

Stufe B: FormylierungStep B: Formylation

4'-Phenylmethoxy-2,3,5,6-tetrachlor-(1,1'-biphenyl)-4-carboxaldehyd4'-phenylmethoxy-2,3,5,6-tetrachloro (1,1'-biphenyl) -4-carboxaldehyde

Man kühlt auf -78°C 350 mg Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, in 5 ml Tetrahydrofuran, gibt tropfenweise 0,69 ml 1,45 M n-Butyllithium-Lösung in Hexan hinzu und anschließend nach 2 Stunden Rühren bei -78°C 90 μl Dimethylformamid in 0,4 ml Tetrahydrofuran. Man rührt 16 Stunden bei -65°C, gießt das Reaktionsgemisch in 13,6 g Eis und 2,7 ml konzentrierte Salzsäure und extrahiert die wässrige Phase mit Ethylacetat. Nach Trocknung und Aufkonzentrierung erhält man 320 mg Gemisch, bestehend aus dem erwarteten Produkt und Ausgangsprodukt, das man direkt im nachfolgenden Schritt verwendet.

  • Rf = 0,47 Cyclohexan/Ethylacetat 95/5.
  • NMR (CDCl3) 200 MHz
    Figure 00380001
It is cooled to -78 ° C 350 mg of product obtained in the previous step, in 5 ml of tetrahydrofuran, added dropwise 0.69 ml of 1.45 M n-butyl lithium solution in hexane and then after 2 hours stirring at - 78 ° C 90 ul dimethylformamide in 0.4 ml of tetrahydrofuran. The mixture is stirred for 16 hours at -65 ° C, the reaction mixture is poured into 13.6 g of ice and 2.7 ml of concentrated hydrochloric acid and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. After drying and concentration, 320 mg of mixture are obtained, consisting of the expected product and starting material, which are used directly in the subsequent step.
  • Rf = 0.47 cyclohexane / ethyl acetate 95/5.
  • NMR (CDCl 3 ) 200 MHz
    Figure 00380001

Stufe C: ReduktionStage C: reduction

4'-Phenylmethoxy-2,3,5,6-tetrachlor-(1,1'-biphenyl)-4-methanol4'-phenylmethoxy-2,3,5,6-tetrachloro (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Man mischt 320 mg Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, mit 16 ml Methanol, 34 mg Natriumborhydrid und 0,5 ml Dichlormethan und rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur. Man gießt dann das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung, extrahiert die wässrige Phase mit Ethylacetat, trocknet und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird einer Silikagelchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Cyclohexan 10/90 eluiert. Man erhält so 130 mg erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,56 Cyclohexan/Ethylacetat 95/5.
320 mg of the product obtained in the preceding step are mixed with 16 ml of methanol, 34 mg of sodium borohydride and 0.5 ml of dichloromethane and stirred for 15 minutes at room temperature. You then pour the reaction mixture into a saturated ammonium chloride solution, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate, dried and evaporated under reduced pressure. The residue is subjected to silica gel chromatography and eluted with a mixture of ethyl acetate / cyclohexane 10/90. This gives 130 mg of expected product.
  • Rf = 0.56 cyclohexane / ethyl acetate 95/5.

Stufe D: Entfernung der SchutzgruppeStep D: Deprotection

4'-Hydroxy-2,3,5,6-tetrachlor-(1,1'-biphenyl)-4-methanol4'-hydroxy-2,3,5,6-tetrachloro- (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Man mischt bei Raumtemperatur 130 mg Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, in 5,5 ml Ethylacetat mit 34 mg 9,5% Palladium auf Kohle. Man verbringt das Reaktionsmedium unter eine Wasserstoff-Atmosphäre und rührt 6 Stunden bei 20°C. Nach Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und anschließend mittels Silikagelchromatographie und Elution mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Ethylacetat 9/1 gereinigt. Man erhält so 116 mg Rohprodukt, das man in Dichlormethan umkristallisiert. Man erhält 47 mg erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,14 Cyclohexan/Ethylacetat 8/2
  • NMR (CD3COCD3) 250 MHz
    Figure 00390001
At room temperature, 130 mg of the product obtained in the previous step are mixed in 5.5 ml of ethyl acetate with 34 mg of 9.5% palladium on carbon. Spent the reaction medium under a hydrogen atmosphere and stirred for 6 hours at 20 ° C. After filtration, the filtrate is evaporated under reduced pressure and then purified by silica gel chromatography and elution with a mixture of cyclohexane / ethyl acetate 9/1. This gives 116 mg of crude product, which is recrystallized in dichloromethane. 47 mg of expected product is obtained.
  • Rf = 0.14 cyclohexane / ethyl acetate 8/2
  • NMR (CD 3 COCD 3 ) 250 MHz
    Figure 00390001

Beispiel 27: 2,6-Difluor-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanolExample 27: 2,6-Difluoro-4'-hydroxy- (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Stufe A: SchützenLevel A: Protect

1,3-Difluor-5-[(tetrahydropyranyloxy)methyl]-benzol1,3-difluoro-5 - [(tetrahydropyranyloxy) methyl] benzene

Man mischt unter einer inerten Atmosphäre 1,286 g 3,5-Difluorphenylmethanol mit 1,3 ml 3,4-Dihydropyran, 155 mg Paratoluolsulfonsäure und 20 ml Dioxan und rührt bei 20°C 2,5 Stunden. Man gießt das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Natriumbicarbonat-Lösung, dampft das Dioxan unter vermindertem Druck ab und extrahiert die wässrige Phase mit Ethylacetat. Die organische Phase wird getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 1,81 g erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,42 Cyclohexan/Ethylacetat 9/1
  • IR CHCl3
  • Fehlen von OH
  • Aromatische Banden 1632, 1602 cm-1
1.266 g of 3,5-difluorophenylmethanol are mixed under an inert atmosphere with 1.3 ml of 3,4-dihydropyran, 155 mg of paratoluenesulphonic acid and 20 ml of dioxane, and the mixture is stirred at 20.degree. C. for 2.5 hours. The reaction mixture is poured into a saturated sodium bicarbonate solution, the dioxane is evaporated off under reduced pressure and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried and then evaporated under reduced pressure. 1.81 g of expected product are obtained.
  • Rf = 0.42 cyclohexane / ethyl acetate 9/1
  • IR CHCl 3
  • Absence of OH
  • Aromatic bands 1632, 1602 cm -1

Stufe B: Chlorierung, Kopplung und Entschützung des AlkoholsStep B: Chlorination, Coupling and Deprotection of the alcohol

2,6-Difluor-4'-phenylmethoxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol2,6-difluoro-4'-phenylmethoxy (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Man kühlt auf -78°C eine Lösung von 1,04 g Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, in 20 ml Tetrahydrofuran und gibt unter einer inerten Atmosphäre tropfenweise 3,7 ml M n-Butyllithium-Lösung (1,5 M in Hexan) hinzu und anschließend nach 15 Minuten Rühren bei -78°C gibt man 5,5 ml Zinkchlorid-Lösung (1,0 M in Tetrahydrofuran) hinzu. Nach 30 Minuten Rühren bei -78°C lässt man die Temperatur auf 20°C ansteigen und gibt 1,44 g Produkt, das in Stufe A der Präparation 2 erhalten wurde, und 265 mg Tetrakis (Triphenylphosphin)-Palladium (0) hinzu. Man rührt 5 Stunden unter Rückfluss, gießt das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung, extrahiert die wässrige Phase mit Dichlormethan. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das Rohprodukt in Form eines Öls wird unverändert in der nachfolgenden Stufe der Entschützung des Alkohols verwendet.you cools down -78 ° C one solution of 1.04 g of product obtained in the previous step, in 20 ml of tetrahydrofuran and is added dropwise under an inert atmosphere 3.7 ml of M n-butyllithium solution (1.5 M in hexane) and then stirring for 15 minutes at -78 ° C Add 5.5 ml of zinc chloride solution (1.0M in tetrahydrofuran). After stirring for 30 minutes -78 ° C is left the temperature rises to 20 ° C and gives 1.44 g of product obtained in Step A of Preparation 2, and 265 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0). you stirs 5 Hours under reflux, pouring the reaction mixture into a saturated Ammonium chloride solution, extracts the watery Phase with dichloromethane. The organic phase is dried and concentrated under reduced pressure. The crude product in the form an oil will be unchanged used in the subsequent stage of deprotection of the alcohol.

Das rohe Öl wird in 30 ml Methanol gelöst und man gibt 2,3 ml 2 N Salzsäure hinzu. Man rührt 4 Stunden bei 20°C und gießt das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Natriumbicarbonat-Lösung. Nach Konzentration des Methanols unter vermindertem Druck wird die wässrige Phase extrahiert und die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Man erhält so 1,851 g erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,32 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3
  • IR Nujol
  • Komplexe Absorption Bereich OH/NH
Aromatische Banden 1640, 1612, 1582, 1569, 1528, 1492 cm-1 The crude oil is dissolved in 30 ml of methanol and 2.3 ml of 2N hydrochloric acid are added. The mixture is stirred for 4 hours at 20 ° C and the reaction mixture is poured into a saturated sodium bicarbonate solution. After concentration of the methanol under reduced pressure, the aqueous phase is extracted and the organic phase is dried and concentrated under reduced pressure. This gives 1.851 g of expected product.
  • Rf = 0.32 cyclohexane / ethyl acetate 7/3
  • IR Nujol
  • Complex absorption range OH / NH
Aromatic bands 1640, 1612, 1582, 1569, 1528, 1492 cm -1

Stufe C: DebenzylierungStep C: Debenzylation

2,6-Difluor-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol2,6-difluoro-4'-hydroxy (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Man mischt bei Raumtemperatur 32 mg Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, in 5 ml Ethylacetat mit 31 mg 9,5% Palladium auf Kohle. Das Reaktionsmedium wird unter eine Wasserstoff-Atmosphäre verbracht und 28 Stunden bei 20°C gerührt. Nach Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so 116 mg Rohprodukt, das man in Dichlormethan umkristallisiert. Man erhält 18 mg erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,18 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3
  • I.R. Nujol
  • Komplexe Absorption Bereich OH/NH
Aromatische Banden 1636, 1615, 1598, 1573, 1530 cm-1 At room temperature, 32 mg of product obtained in the previous step are mixed in 5 ml of ethyl acetate with 31 mg of 9.5% palladium on carbon. The reaction medium is placed under a hydrogen atmosphere and stirred at 20 ° C for 28 hours. After filtration, the filtrate is evaporated under reduced pressure. This gives 116 mg of crude product, which is recrystallized in dichloromethane. This gives 18 mg expected product.
  • Rf = 0.18 cyclohexane / ethyl acetate 7/3
  • IR Nujol
  • Complex absorption range OH / NH
Aromatic bands 1636, 1615, 1598, 1573, 1530 cm -1

Beispiel 28: 4'-Hydroxy-2-trifluormethyl-(1,1'-biphenyl)-4-methanolExample 28: 4'-Hydroxy-2-trifluoromethyl- (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Stufe A: KopplungLevel A: Coupling

4'-Benzyloxy-2-trifluormethyl-(1,1'-biphenyl)-4-carboxaldehyd4'-benzyloxy-2-trifluoromethyl- (1,1'-biphenyl) -4-carboxaldehyde

Man verfährt wie in Beispiel 22 Stufe A und geht von 0,911 g (3-Triuormethyl-4-brombenzaldehyd) aus und nach Reinigung mittels Chromatographie auf einer Silikagelsäule und Elution mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Ethylacetat 95/5 erhält man 1,093 g erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,33 Cyclohexan/Ethylacetat (8/2)
  • IR (CHCl3)
CHO 2736, 1706 cm-1 Ar 1611 (F), 1580, 1565 (ep.) und 1520 cm-1 The procedure is as in Example 22 Step A and starts from 0.911 g (3-tri-methyl-4-bromobenzaldehyde) and after purification by chromatography on a silica gel column and elution with a mixture of cyclohexane / ethyl acetate 95/5 to obtain 1.093 g of expected product.
  • Rf = 0.33 cyclohexane / ethyl acetate (8/2)
  • IR (CHCl 3)
CHO 2736, 1706 cm -1 Ar 1611 (F), 1580, 1565 (ep.) And 1520 cm -1

Stufe B: Entfernung der Schutzgruppe und ReduktionStep B: Removal of the protecting group and reduction

4'-Hydroxy-2-trifluormethyl-(1,1'-biphenyl)-4-methanol4'-hydroxy-2-trifluoromethyl- (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Man mischt bei Raumtemperatur 308 mg Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, in 15 ml Ethylacetat mit 290 mg 9,5% Palladium auf Kohle. Das Reaktionsmedium wird unter eine Wasserstoff-Atmosphäre verbracht und 12 Stunden bei 20°C gerührt. Nach Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 215,7 mg Gemisch, bestehend aus dem debenzylierten Produkt und seinem reduzierten Analogon, das man direkt in der folgenden Reaktion einsetzt.you at room temperature mixes 308 mg of product in the previous one Was obtained in 15 ml of ethyl acetate with 290 mg of 9.5% palladium on coal. The reaction medium is placed under a hydrogen atmosphere and 12 hours at 20 ° C touched. After filtration, the filtrate is evaporated under reduced pressure. You get 215.7 mg mixture consisting of the debenzylated product and its reduced analog, which is used directly in the following reaction.

Man mischt 215,7 mg Gemisch, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, mit 3 ml Methanol, 48 mg 95%iges Natriumborhydrid und 0,5 ml Dichlormethan und rührt 3 Minuten bei Raumtemperatur. Nach Konzentration unter vermindertem Druck nimmt man das Reaktionsgemisch wieder in Dichlormethan auf und wäscht es mit einer gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung, trocknet und dampft unter vermindertem Druck ein. Das Reaktionsrohgemisch wird einer Silikagelchromatographie unterzogen und mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Cyclohexan 2/8 eluiert. Man erhält so 99 mg erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,20 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3
  • IR (Nujol)
  • Fehlen von C=O
  • Allgemeine Absorption Bereich OH/NH
  • 1615, 1600, 1520, (ep.) und 1492 cm-1 Ar
215.7 mg of the mixture obtained in the previous step are mixed with 3 ml of methanol, 48 mg of 95% sodium borohydride and 0.5 ml of dichloromethane and stirred for 3 minutes at room temperature. After concentration under reduced pressure, the reaction mixture is taken up in dichloromethane again and washed with a saturated ammonium chloride solution, dried and evaporated under reduced pressure. The reaction crude mixture is subjected to silica gel chromatography and eluted with a mixture of ethyl acetate / cyclohexane 2/8. This gives 99 mg of expected product.
  • Rf = 0.20 cyclohexane / ethyl acetate 7/3
  • IR (Nujol)
  • Absence of C = O
  • General absorption range OH / NH
  • 1615, 1600, 1520, (ep.) And 1492 cm -1 Ar

Beispiel 29: 4'-Methyl-2'-trifluormethyl-(1,1'-biphenyl)-4-olExample 29: 4'-Methyl-2'-trifluoromethyl- (1,1'-biphenyl) -4-ol

Man verfährt wie in Beispiel 3 und erhält aus 1,004 g Biphenyl, das von Stufe A im vorhergehenden Beispiel erhalten wurde, 216 mg erwartetes Produkt sowie 373 mg Produkt von Beispiel 28 (R5 = CH2OH).

  • Rf = 0,49 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3
  • NMR CDCl3/250 MHz
    Figure 00420001
The procedure is as in Example 3 and obtained from 1.004 g of biphenyl, that of stage A in the preceding Example, 216 mg expected product and 373 mg product of Example 28 (R 5 = CH 2 OH).
  • Rf = 0.49 cyclohexane / ethyl acetate 7/3
  • NMR CDCl 3/250 MHz
    Figure 00420001

Beispiel 30: 2,6-Dinitro-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanolExample 30: 2,6-Dinitro-4'-hydroxy- (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Stufe A: VeresterungStage A: esterification

4-Chlor-3,5-dinitro-benzoesäuremethylester4-chloro-3,5-dinitro-benzoic acid methyl ester

Man gibt bei 0°C unter einer inerten Atmosphäre und tropfenweise 2,96 ml SOCl2 zu 10 g 3,5-Dinitro-4-chlorbenzoesäure (JANSSEN) in 150 ml Methanol und rührt 2 Stunden unter Rückfluss von Methanol und anschließend 15 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt das Reaktionsmedium in Eis und beobachtet ein Ausfällen des Produkts. Nach Trocknung erhält man 10,3 g erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,45 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3
  • IR CHCl3
C=O 1738 cm-1 Aromatische Banden + NO2 1614, 1552 cm-1 2.96 ml of SOCl 2 are added to 10 g of 3,5-dinitro-4-chlorobenzoic acid (JANSSEN) in 150 ml of methanol at 0 ° C. under an inert atmosphere, dropwise, and stirred for 2 hours under reflux of methanol and then for 15 hours room temperature. Pour the reaction medium into ice and observe precipitation of the product. After drying, 10.3 g of expected product.
  • Rf = 0.45 cyclohexane / ethyl acetate 7/3
  • IR CHCl 3
C = O 1738 cm -1 Aromatic bands + NO 2 1614, 1552 cm -1

Stufe B: KopplungStage B: Coupling

2,6-Dinitro-4'-phenylmethoxy-(1,1'-biphenyl)-4-carboxylsäuremethylester2,6-dinitro-4'-phenylmethoxy (1,1'-biphenyl) -4-carboxylsäuremethylester

Man mischt unter einer inerten Atmosphäre 10 g Produkt der vorhergehenden Stufe in 100 ml Dimethylformamid mit 8,4 g Produkt der Präparation 6 und 15,12 g Kupfer und bringt anschließend beim Rühren die Temperatur von 20°C auf 120°C in 2 Stunden und hält sie 30 Minuten bei 120°C. Nach Filtration des Reaktionsrohgemisches gießt man es in eine Mischung aus Wasser und Eis und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird getrocknet, unter vermindertem Druck aufkonzentriert und auf Silikagel chromatographiert und mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Ethylacetat 8/2 eluiert. Man erhält so 9,1 g erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,46 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3
  • NMR CDCl3/200 MHz
    Figure 00430001
Under an inert atmosphere, 10 g of the product of the preceding stage are mixed in 100 ml of dimethylformamide with 8.4 g of the product 6 and 15.12 g of copper and the temperature is then brought to 120.degree. C. in 2 hours while stirring Holds for 30 minutes at 120 ° C. After filtration of the Reaktionsrohgemisches it is poured into a mixture of water and ice and extracted with dichloromethane. The organic phase is dried, concentrated under reduced pressure and chromatographed on silica gel and eluted with a mixture of cyclohexane / ethyl acetate 8/2. This gives 9.1 g of expected product.
  • Rf = 0.46 cyclohexane / ethyl acetate 7/3
  • NMR CDCl 3/200 MHz
    Figure 00430001

Stufe C: Entfernung der SchutzgruppeStep C: Deprotection

2,6-Dinitro-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-carboxylsäuremethylester2,6-dinitro-4'-hydroxy (1,1'-biphenyl) -4-carboxylsäuremethylester

Man gibt 11 ml Trifluoressigsäure zu 1,3 g Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, und rührt unter Rückfluss von Essigsäure 1,5 Stunden. Man gießt das Reaktionsmedium auf ein Gemisch aus Eis und Wasser und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird getrocknet, unter vermindertem Druck aufkonzentriert und auf Silikagel chromatographiert und mit einem Gemisch aus aus Cyclohexan/Ethylacetat 7/3 eluiert. Man erhält so 330 mg erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,42 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3
  • NMR CDCl3/200 MHz
    Figure 00440001
Add 11 ml of trifluoroacetic acid to 1.3 g of product obtained in the previous step and stir under reflux of acetic acid for 1.5 hours. The reaction medium is poured onto a mixture of ice and water and extracted with dichloromethane. The organic phase is dried, concentrated under reduced pressure and chromatographed on silica gel and eluted with a mixture of cyclohexane / ethyl acetate 7/3. This gives 330 mg of expected product.
  • Rf = 0.42 cyclohexane / ethyl acetate 7/3
  • NMR CDCl 3/200 MHz
    Figure 00440001

Stufe D: ReduktionStage D: reduction

2,6-Dinitro-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol2,6-dinitro-4'-hydroxy (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Man verfährt in äquivalenter Weise wie in Beispiel 5 Stufe B und geht von 330 mg Produkt aus, das in der vorhergehenden Stufe präpariert wurde. Nach Reinigung mittels Silikagelchromatographie und Elution mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Ethylacetat 7/3 erhält man 71,8 mg erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,45 Cyclohexan/Ethylacetat 713
  • Sp. = 156-158°C
  • NMR DMSO/250 MHz
    Figure 00440002
The procedure is the same as in Example 5 step B and is based on 330 mg of product which was prepared in the previous stage. After purification by silica gel chromatography and elution with a mixture of cyclohexane / ethyl acetate 7/3, 71.8 mg expected product.
  • Rf = 0.45 cyclohexane / ethyl acetate 713
  • Sp. = 156-158 ° C
  • NMR DMSO / 250 MHz
    Figure 00440002

Beispiel 31: 2-Amino-4'-hydroxy-6-nitro-(1,1'-biphenyl)-4-methanolExample 31: 2-Amino-4'-hydroxy-6-nitro- (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Man mischt unter einer inerten Atmosphäre 300 mg Produkt, das wie in Beispiel 30 präpariert wurde, in 6 ml Tetrahydrofuran mit 0,64 ml Cyclohexen und 30 mg Pd(OH)2 und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend 16 Stunden unter Rückfluss von Tetrahydrofuran. Nach Filtration dampft man das Tetrahydrofuran ab, nimmt den Rückstand mit Ethylacetat wieder auf und extrahiert die organische Phase mit 2 N Salzsäure. Die saure Phase wird mit 2 N Natriumhydroxid wieder auf einen basischen pH gebracht und wird anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wird in Chloroform umkristallisiert. Man erhält so 26 mg erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,11 Dichlormethan/Methanol 95/05
  • Sp. = 158°C
  • NMR DMSO/250 MHz
    Figure 00450001
Under an inert atmosphere, 300 mg of product, prepared as in Example 30, are mixed in 6 ml of tetrahydrofuran with 0.64 ml of cyclohexene and 30 mg of Pd (OH) 2 and stirred for 3 hours at room temperature and then for 16 hours under reflux of tetrahydrofuran , After filtration, the tetrahydrofuran is evaporated, the residue is taken up again with ethyl acetate and the organic phase is extracted with 2N hydrochloric acid. The acidic phase is brought back to a basic pH with 2 N sodium hydroxide and is then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried and concentrated under reduced pressure. The crude product thus obtained is recrystallized in chloroform. This gives 26 mg expected product.
  • Rf = 0.11 dichloromethane / methanol 95/05
  • Sp. = 158 ° C
  • NMR DMSO / 250 MHz
    Figure 00450001

Beispiel 32: 2-Brom-4'-hydroxy-6-iod-(1,1'-biphenyl)-4-methanolExample 32: 2-Bromo-4'-hydroxy-6-iodo- (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Stufe A: Iodierung des aminierten BiphenylsStep A: Iodination of the aminated biphenyl

2-Brom-4'-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-6-iod-(1,1'-biphenyl)-4-carboxylsäuremethylester2-bromo-4 '- [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -6-iodo (1,1'-biphenyl) -4-carboxylsäuremethylester

Man gibt 4 g Iod zu einer Lösung von 2,69 g Produkt, das in Stufe A von Beispiel 19 präpariert wurde, in 50 ml Chloroform und anschließend tropfenweise 1,05 ml Tertbutylnitrit hinzu und rührt unter Rückfluss 1,5 Stunden. Nach Neutralisation des überschüssigen Iods mit einer Natriumthiosulfat-Lösung extrahiert man mit Chloroform, trocknet und dampft unter vermindertem Druck ab. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie und Elution mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Ethylacetat 99/1 gereinigt. Man erhält 3,075 g erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,70 Cyclohexan/Ethylacetat 80/20
  • NMR CDCl3 250 MHz
    Figure 00450002
4 g of iodine are added to a solution of 2.69 g of product prepared in Step A of Example 19, in 50 ml of chloroform and then added dropwise 1.05 ml Tertbutylnitrit and stirred under reflux for 1.5 hours. After neutralization of the excess iodine with a sodium thiosulfate solution is extracted with chloroform, dried and evaporated under reduced pressure. The crude product is purified by column chromatography and elution with a mixture of cyclohexane / ethyl acetate 99/1. 3.075 g of expected product are obtained.
  • Rf = 0.70 cyclohexane / ethyl acetate 80/20
  • NMR CDCl3 250 MHz
    Figure 00450002

Stufe B: ReduktionStage B: reduction

2-Brom-4'-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-6-iod-(1,1'-biphenyl)-4-methanol2-bromo-4 '- [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -6-iodo (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Man gibt unter einer inerten Atmosphäre bei -70°C zu einer Lösung von 2,160 mg Ester, der in der vorhergehenden Stufe präpariert wurde, in 2 ml Toluol 2 Äquivalente einer unmittelbar vor Gebrauch zubereiteten Lösung von Diisobutylamin/n- Butyllithium/Toluol/n-Hexan, rührt 3 Stunden bei -70°C und gibt 19,4 mg Natriumborhydrid in 0,5 ml Methanol hinzu. Nach weiteren 45 Minuten Rühren ohne Kältebad wird das Medium in Eiswasser gegossen und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknung und anschließendem Eindampfen unter vermindertem Druck wird das erhaltene Rohprodukt mittels Chromatographie und Elution mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Ethylacetat 98/2 anschließend 95/5 gereinigt. Man erhält 141 mg erwartetes Produkt, das man unverändert in der folgenden Stufe verwendet.

  • Rf = 0,48 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3
Are added under an inert atmosphere at -70 ° C to a solution of 2.160 mg of ester, which was prepared in the previous stage, in 2 ml of toluene 2 equivalents of a prepared immediately before use solution of diisobutylamine / n-butyl lithium / toluene / n Hexane, stirred for 3 hours at -70 ° C and 19.4 mg of sodium borohydride in 0.5 ml of methanol. After another 45 minutes of stirring without cold bath, the medium is poured into ice-water and then extracted with ethyl acetate. After drying and subsequent evaporation under reduced pressure, the resulting crude product is purified by chromatography and elution with a mixture of cyclohexane / ethyl acetate 98/2 then 95/5. 141 mg of expected product are obtained, which are used unchanged in the following step.
  • Rf = 0.48 cyclohexane / ethyl acetate 7/3

Stufe C: Entschützung des PhenolsStep C: Deprotection of the phenol

2-Brom-4'-hydroxy-6-iod-(1,1'-biphenyl)-4-methanol2-bromo-4'-hydroxy-6-iodo (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Man verfährt in derselben Weise wie in Beispiel 11 Stufe B und erhält aus 141 mg Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, 81 mg erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,26 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3
  • NMR
    Figure 00460001
The procedure is the same as in Example 11 Step B, and from 141 mg of product obtained in the previous step, 81 mg of expected product.
  • Rf = 0.26 cyclohexane / ethyl acetate 7/3
  • NMR
    Figure 00460001

Beispiel 33: 2-Brom-4'-hydroxy-6-[3-(dimethylamino)-1-propynyl]-(1,1'-biphenyl)-4-methanolExample 33: 2-Bromo-4'-hydroxy-6- [3- (dimethylamino) -1-propynyl] - (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Stufe A: Kopplung des bromierten Diaryls mit dem PropargylaminStep A: Coupling of the brominated diaryl with the propargylamine

2-Brom-6-(3-dimethylamino-1-propynyl)-4'-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-(1,1'-biphenyl)-4-carboxylsäuremethylester2-bromo-6- (3-dimethylamino-1-propynyl) -4 '- [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] - (1,1'-biphenyl) -4-carboxylsäuremethylester

Zu einer Lösung von 226,7 mg Produkt, das in der Stufe A von Beispiel 32 erhalten wurde, in 4 ml DMF gibt man unter einer inerten Atmosphäre 4 mg Kupferiodid, 24 mg Tetrakis-Palladium und 0,07 ml Propargylamin und rührt anschließend 30 Minuten unter Rückfluss. Nachdem das Reaktionsmedium in Eiswasser gegossen wurde, extrahiert man mit Ethylacetat, trocknet, dampft unter vermindertem Druck ab und reinigt mittels Chromatographie und Elution mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Ethylacetat 60/40. Man erhält 82,3 mg erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,49 Ethylacetat 100%
  • NMR CDCl3 250 MHz
    Figure 00470001
To a solution of 226.7 mg of product obtained in Step A of Example 32 in 4 ml of DMF is added under an inert atmosphere 4 mg of copper iodide, 24 mg of tetrakis-palladium and 0.07 ml of propargylamine and then stirred 30 Minutes under reflux. After pouring the reaction medium into ice-water, it is extracted with ethyl acetate, dried, evaporated under reduced pressure and purified by chromatography and elution with a 60/40 cyclohexane / ethyl acetate mixture. You get 82.3 mg of it waiting product.
  • Rf = 0.49 ethyl acetate 100%
  • NMR CDCl3 250 MHz
    Figure 00470001

Stufe B: Reduktion und Entfernung der SchutzgruppeStage B: reduction and removal of protection group

2-Brom-4'-hydroxy-6-[3-(dimethylamino)-1-propynyl]-(1,1'-biphenyl)-4-methanol2-bromo-4'-hydroxy-6- [3- (dimethylamino) -1-propynyl] - (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Man verfährt in derselben Weise wie in Beispiel 32 Stufen B und C und erhält aus 367 mg Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, 35 mg erwartetes Produkt A sowie 44 mg Produkt B (R5 = CH(OH)nBu, Rf = Dichlormethan/Methanol : 9/1).The procedure is the same as in Example 32 Steps B and C, and from 367 mg of product obtained in the previous step, 35 mg of expected product A and 44 mg of product B (R 5 = CH (OH) n Bu, R f = Dichloromethane / methanol: 9/1).

Produkt A:Product A:

  • Rf = 0,25 Dichlormethan/Methanol 9/1Rf = 0.25 dichloromethane / methanol 9/1
  • NMR DMSO 250 MHz
    Figure 00470002
    NMR DMSO 250 MHz
    Figure 00470002

Produkt B: 2-Brom-alpha-butyl-4'-hydroxy-6-[3-(dimethylamino)-1-propynyl]-(1,1'-biphenyl)-4-methanolProduct B: 2-Bromo-alpha-butyl-4'-hydroxy-6- [3- (dimethylamino) -1-propynyl] - (1,1'-biphenyl) -4-methanol

  • NMR CDCl3 250 MHz
    Figure 00470003
    Figure 00480001
    NMR CDCl3 250 MHz
    Figure 00470003
    Figure 00480001

Beispiel 34: 2-(3-Dimethylamino-1-propynyl)-4'-hydroxy-6-nitro-(1,1'-biphenyl)-4-methanolExample 34: 2- (3-Dimethylamino-1-propynyl) -4'-hydroxy-6-nitro- (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Man verfährt in entsprechender Weise wie in Beispiel 33 Stufen A und B und erhält aus 474,5 mg Produkt, das wie in Beispiel 18 Stufe C präpariert wurde, 33 mg erwartetes Produkt, das in Ethylether umkristallisiert wurde.

  • Rf = 0,14 CH2Cl2/MeOH 90/10
  • NMR (DMSO, 250 MHz)
    Figure 00480002
The procedure is as in Example 33 Steps A and B and obtained from 474.5 mg of product, which was prepared as in Example 18 Step C, 33 mg of expected product, which was recrystallized in ethyl ether.
  • Rf = 0.14 CH 2 Cl 2 / MeOH 90/10
  • NMR (DMSO, 250 MHz)
    Figure 00480002

Beispiel 35: 4,4''-Dihydroxy-(1,1':2',1''-terphenyl)-5'-methanolExample 35: 4,4 '' - Dihydroxy- (1,1 ': 2', 1 '' - terphenyl) -5'-methanol

Stufe A: DemethylierungStage A: Demethylation

4,4''-Dihydroxy-(1,1':2',1''-terphenyl)-5'-carboxylsäuremethylester4,4 '' - dihydroxy- (1,1 ': 2', 1 '' - terphenyl) -5'-carboxylsäuremethylester

Man kühlt auf -30°C unter einer inerten Atmosphäre 2,7 g 4,4''-Dimethoxy-(1,1':2',1''-terphenyl)-5'-carboxylsäuremethylester (gemäß J. Med. Chem. (1989) 32 1814-1820 dargestellt) in 30 ml Dichlormethan, gibt 2,7 ml Tribromboran hinzu und rührt bei -30°C 16 Stunden. Man verdünnt mit einer gesättigten Natriumacetat-Lösung, extrahiert die wässrige Phase mit Ethylacetat, trocknet die organische Phase und dampft schließlich ein. Das Reaktionsrohgemisch wird auf Silikagel chromatographiert und mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Ethylacetat 70/30 eluiert. Man erhält so 814 mg erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,31 Cyclohexan/Ethylacetat 1/1
It is cooled to -30 ° C under an inert atmosphere, 2.7 g of methyl 4,4 '' - dimethoxy- (1,1 ': 2', 1 '' - terphenyl) -5'-carboxylate (according to J. Med. Chem (1989) 32 1814-1820) in 30 ml of dichloromethane, add 2.7 ml of tribromoborane and stir at -30 ° C for 16 hours. It is diluted with a saturated sodium acetate solution, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate, the organic phase is dried and finally evaporated. The crude reaction mixture is chromatographed on silica gel and eluted with a mixture of cyclohexane / ethyl acetate 70/30. This gives 814 mg expected product.
  • Rf = 0.31 cyclohexane / ethyl acetate 1/1

Stufe B: Acetylierung und ReduktionStep B: Acetylation and reduction

4,4''-Dihydroxy-(1,1':2',1''-terphenyl)-5'-methanol4,4 '' - dihydroxy- (1,1 ': 2', 1 '' - terphenyl) -5'-methanol

Man kühlt auf 0°C unter einer inerten Atmosphäre 260 mg Produkt, das in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, in 8 ml Pyridin, gibt 0,08 ml Essigsäureanhydrid hinzu und rührt 20 Minuten bei 0°C und dampft anschließend Pyridin unter vermindertem Druck ab. 340 mg erhaltenes Reaktionsrohprodukt werden direkt in der Reduktionsreaktion verwendet.you cools down 0 ° C below an inert atmosphere 260 mg of product obtained in the previous step in 8 ml of pyridine, add 0.08 ml of acetic anhydride and stir for 20 minutes at 0 ° C and then steam Pyridine under reduced pressure. 340 mg of crude reaction product obtained are used directly in the reduction reaction.

Man kühlt auf 0°C unter einer inerten Atmosphäre 340 mg Rohprodukt in 6 ml Tetrahydrofuran, gibt 96 mg LiAlH4 hinzu und rührt 30 Minuten bei 0°C. Man verdünnt das Medium in einem Gemisch aus Ethylacetat/Wasser und extrahiert die wässrige Phase mit Ethylacetat. Die organische Phase wird getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird auf Silikagel chromatographiert und mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Ethylacetat 80/20 eluiert. Man erhält so 66 mg erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,31 Cyclohexan/Ethylacetat 1/1
  • Sp. = 214°C
  • IR Nujol
  • Fehlen von C=O
  • Absorption möglicher OH/NH
  • Aromatische Banden 1610,1590, 1516 cm-1
340 mg of crude product in 6 ml of tetrahydrofuran are cooled to 0 ° C. under an inert atmosphere, 96 mg of LiAlH4 are added, and the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes. The medium is diluted in a mixture of ethyl acetate / water and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried, evaporated under reduced pressure and the residue is chromatographed on silica gel and eluted with a mixture of cyclohexane / ethyl acetate 80/20. This gives 66 mg of expected product.
  • Rf = 0.31 cyclohexane / ethyl acetate 1/1
  • Sp. = 214 ° C
  • IR Nujol
  • Absence of C = O
  • Absorption of possible OH / NH
  • Aromatic bands 1610, 1590, 1516 cm -1

Beispiel 36: 2,6-Dichlor-4'-hydroxy-5'-(phenylmethyl)-(1,1'-biphenyl)-4-methanolExample 36: 2,6-Dichloro-4'-hydroxy-5 '- (phenylmethyl) - (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Stufe A: Entfernung der Schutzgruppe und UmlagerungStep A: removal of the protecting group and rearrangement

2,6-Dichlor-4'-hydroxy-5'-(phenylmethyl)-(1,1'-biphenyl)-4-carboxaldehyd2,6-dichloro-4'-hydroxy-5 '- (phenylmethyl) - (1,1'-biphenyl) -4-carboxaldehyde

Man erhitzt das Gemisch aus 522 mg benzyliertem Diphenyl, das wie in Beispiel 24 Stufe D erhalten wurde, und 10 ml Trifluoressigsäure unter Rückfluss 1,5 Stunden. Das Reaktionsmedium wird in 100 ml Wasser gegossen und anschließend mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird mittels Umkehrphasen-Chromatographie und Elution mit einem Gemisch aus Methanol/Wasser 60/40, anschließend 80/20 gereinigt. Man erhält so 152 mg erwartetes Produkt sowie 147 mg debenzyliertes Analogon.

  • Rf = 0,21 Cyclohexan/Ethylacetat 80/20
  • NMR CDCl3, 200 MHz
    Figure 00500001
Heat the mixture of 522 mg of benzylated diphenyl obtained as in Example 24 Step D and 10 ml of trifluoroacetic acid under reflux for 1.5 hours. The reaction medium is poured into 100 ml of water and then extracted with ethyl acetate, dried and evaporated under reduced pressure. The crude product is purified by reverse phase chromatography and elution with a mixture of methanol / water 60/40, then 80/20. This gives 152 mg of expected product and 147 mg of debenzylated analogue.
  • Rf = 0.21 cyclohexane / ethyl acetate 80/20
  • NMR CDCl 3, 200 MHz
    Figure 00500001

Stufe B: ReduktionStage B: reduction

2,6-Diphenyl-4'-hydroxy-5'-(phenylmethyl)-(1,1'-biphenyl)-4-methanol2,6-diphenyl-4'-hydroxy-5 '- (phenylmethyl) - (1,1'-biphenyl) -4-methanol

Man verfährt in entsprechender Weise wie in Beispiel 2 und erhält aus 140,4 mg Aldehyd der vorhergehenden Stufe 58 mg erwartetes Produkt.

  • Rf = 0,27 Cyclohexan/Ethylacetat 7/3
  • NMR CDCl3, 200 MHz
    Figure 00500002
The procedure is as in Example 2 and obtained from 140.4 mg aldehyde of the previous stage 58 mg expected product.
  • Rf = 0.27 cyclohexane / ethyl acetate 7/3
  • NMR CDCl 3, 200 MHz
    Figure 00500002

Indem man auf analoge Weise wie in den obigen Beispielen verfährt, stellt man aus den geeigneten Verbindungen die folgenden Verbindungen dar:By doing one proceeds in an analogous manner as in the above examples, provides one of the suitable compounds is the following compounds:

Beispiel 37: 2-Brom-6-[[4-[2-(dimethylamino)-ethoxy]-phenyl]-hydroxymethyl]-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanolExample 37: 2-Bromo-6 - [[4- [2- (dimethylamino) -ethoxy] -phenyl] -hydroxymethyl] -4'-hydroxy- (1,1'-biphenyl) -4-methanol

  • Rf = 0,19 (CH2Cl2/MeOH 8/2)Rf = 0.19 (CH 2 Cl 2 / MeOH 8/2)

Beispiel 39: 6-Brom-4-[2-(dimethylamino)-ethoxy]-4''hydroxy-(1,1':2',1''-terphenyl)-4'-methanolExample 39: 6-Bromo-4- [2- (dimethylamino) ethoxy] -4''hydroxy- (1,1 ': 2', 1 '' - terphenyl) -4'-methanol

  • Rf = 0,13 (CH2Cl2/MeOH 9/1)Rf = 0.13 (CH 2 Cl 2 / MeOH 9/1)

Beispiel 40: 4-[2-(Dimethylamino)-ethoxy]-4''hydroxy-6-nitro-(1,1':2',1''-terphenyl)-4'-methanolExample 40: 4- [2- (Dimethylamino) -ethoxy] -4''hydroxy-6-nitro- (1,1 ': 2', 1 '' - terphenyl) -4'-methanol

  • Rf = 0,11 (CH2Cl2/MeOH 9/1)Rf = 0.11 (CH 2 Cl 2 / MeOH 9/1)

Beispiel 41: 6'-Chlor-4,4''-dihydroxy-(1,1':2',1''-terphenyl)-4'-methanolExample 41: 6'-Chloro-4,4 "-dihydroxy- (1,1 ': 2', 1 '' -terphenyl) -4'-methanol

  • Rf = 0,36 (CH2Cl2/MeOH 9/1)Rf = 0.36 (CH 2 Cl 2 / MeOH 9/1)

PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGPHARMACEUTICAL COMPOSITION

Man stellt die Tabletten, die der allgemeinen Formel entsprechen, folgendermaßen her: – Produkt von Beispiel 7 50 mg – Arzneimittelträger (Talkum, Stärke, Magnesiumstearat) qs für eine Tablette von insgesamt 120 mg Make the tablets corresponding to the general formula as follows: Product of Example 7 50 mg - Excipients (talc, starch, magnesium stearate) qs for a tablet of total 120 mg

PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER PRODUKTE DER ERFINDUNGPHARMACOLOGICAL STUDY OF THE PRODUCTS THE INVENTION

1) Östrogenrezeptor des Uterus der Ratte (RER)1) estrogen receptor of the uterus of the rat (RER)

Weibliche Ratten mit einem Gewicht von 280-300 g und 24 Stunden zuvor kastriert werden getötet, die Uteri werden entnommen und anschließend bei 0°C mit Hilfe eines Glas-Teflon Potters in einer gepufferten TS-Lösung (10 mM Tris, 0,25 M Saccharose, HCl, pH 7,4) (1 g Gewebe pro 10 ml TS) homogenisiert. Das Homogenisat wird dann bei 0°C ultrazentrifugiert (209.000 g × 30 min). So erhaltene Aliquote des Überstands werden mit einer konstanten Konzentration (2,5 × 10-9 M) von Tritium-markiertem Östradiol in Gegenwart ansteigender Konzentrationen entweder von nicht markiertem Östradiol (0-1000 × 10-9 M) oder von nicht markiertem Produkt (0-25000 × 10-9 M), das getestet werden soll, 24 Stunden bei 0°C inkubiert. Die Konzentration des gebundenen Tritium-markierten Östradiols (B) wird dann in jedem Inkubat mit Hilfe der Adsorptionstechnik an Kohle/Dextran gemessen.Female rats weighing 280-300 g and castrated 24 hours earlier are sacrificed, the uteri are removed and then incubated at 0 ° C with a glass teflon potter in a buffered TS solution (10 mM Tris, 0.25 M Sucrose, HCl, pH 7.4) (1 g tissue per 10 ml TS). The homogenate is then ultracentrifuged at 0 ° C (209,000 g x 30 min). Thus obtained aliquots of the supernatant are maintained at a constant concentration (2.5 x 10 -9 M) of tritium-labeled estradiol in the presence of increasing concentrations of either unlabeled estradiol (0-1000 x 10 -9 M) or unlabelled product ( 0-25000 × 10 -9 M) to be tested, incubated at 0 ° C for 24 hours. The concentration of the bound tritiated oestradiol (B) is then measured in each incubate using the charcoal / dextran adsorption technique.

2) Humaner Östrogenrezeptor (REH)2) Human Estrogen Receptor (REH)

Der rekombinante humane Östrogenrezeptor wird durch Überexpression in einem Baculovirus-Insektenzellsystem nach der von N.R. WEBB et al., (Journal of Methods in Cell and Molecular Biology, (1990) Vol. 2 Nr. 4, 173-188) beschriebenen allgemeinen Methodologie erhalten, deren Anwendung für die Expression der humanen Hormonrezeptoren, zum Beispiel des humanen Glucocorticoidrezeptors (G. SRINIVASAN et al., Molecular Endocrinology (1990) Vol. 4 Nr. 2 209-216), beschrieben ist.Of the recombinant human estrogen receptor is by overexpression in a baculovirus insect cell system according to the method described by N.R. WEBB et al., (Journal of Methods in Cell and Molecular Biology, (1990) Vol. 2 No. 4, 173-188), their application for the expression of the human hormone receptors, for example the human Glucocorticoid receptor (G. SRINIVASAN et al., Molecular Endocrinology (1990) Vol. 4 No. 2 209-216).

Man verwendet das BaculoGold Transfection Kit (PharMingen, Bestellnummer 21000K), um das rekombinante Baculovirus zu erzeugen, welches das cDNA-Fragment enthält, das in der HEGO-Vektorexpression von L. TORA et al. (The EMBO Journal (1989) Vol. 8 Nr. 7 1981-1986) beschrieben ist und die Region umfasst, die für den humanen Wildtyp-Östrogenrezeptor mit einem Glycin in Position 400 codiert.you uses the BaculoGold Transfection Kit (PharMingen, order no 21000K) to produce the recombinant baculovirus containing the contains cDNA fragment, in HEGO vector expression by L. TORA et al. (The EMBO Journal (1989) Vol. 8 No. 7 1981-1986) and comprises the region, the for the human wild-type estrogen receptor coded with a glycine in position 400.

Das so erhaltene rekombinante Virus wird zur Expression des Östrogenrezeptors in SF9-Insektenzellen (ATCC CRL1711) gemäß der bekannten, zuvor genannten Methodologie verwendet.The thus obtained recombinant virus becomes the expression of the estrogen receptor in SF9 insect cells (ATCC CRL1711) according to the known, previously used methodology.

2 × 107 SF9-Zellen werden in einem „Falcon" Kolben mit 175 cm2 in „SIGMA" TNM-FH-Medium, das mit 10% fötalem Kälberserum (SVF) und mit 50 μg/ml Gentamycin supplementiert ist, kultiviert. Nach Infektion und anschließender Inkubation von 40 bis 42 Stunden bei 27°C werden die Zellen in 1 ml Lysepuffer (20 mM Tris-HCl, pH 8, 0,5 mM EDTA, 2 mM DTT, 20% Glycerol, 400 mM KCl) mit Hilfe eines zweimal wiederholten Gefrier-Auftauzyklus lysiert. Der Überstand, der den rekombinanten humanen Östrogenrezeptor enthält, wird in 0,5 ml Flüssigstickstoff konserviert.2 × 10 7 SF9 cells are cultured in a 175 cm 2 Falcon flask in "SIGMA" TNM-FH medium supplemented with 10% fetal calf serum (SVF) and 50 μg / ml gentamycin. After infection and subsequent incubation for 40 to 42 hours at 27 ° C, the cells in 1 ml lysis buffer (20 mM Tris-HCl, pH 8, 0.5 mM EDTA, 2 mM DTT, 20% glycerol, 400 mM KCl) with Help of a twice repeated freeze-thaw cycle lysed. The supernatant containing the recombinant human estrogen receptor is preserved in 0.5 ml of liquid nitrogen.

Der Überstand wird bei 0°C 24 Stunden (Langzeit) oder 3 Stunden (Kurzzeit) mit einer konstanten Konzentration (T) von Tritium-markiertem Östradiol in Gegenwart steigender Konzentrationen entweder von nicht markiertem Östradiol (0-1000 × 10-9 M) oder von nicht markiertem Produkt (0-25000 × 10-9 M), das getestet werden soll, inkubiert. Die Konzentration des gebundenen Tritium-markierten Östradiols (B) wird dann in jedem Inkubat mit Hilfe der Adsorptionstechnik an Kohle/Dextran gemessen.The supernatant is incubated at 0 ° C for 24 hours (long-term) or 3 hours (short-term) with a constant concentration (T) of tritium-labeled estradiol in the presence of increasing concentrations of either unlabeled estradiol (0-1000 x 10 -9 M) or of unlabelled product (0-25,000 x 10 -9 M) to be tested. The concentration of the bound tritiated oestradiol (B) is then measured in each incubate using the charcoal / dextran adsorption technique.

Berechnung der relativen Bindungsaffinität (ARL):Calculation of Relative Binding Affinity (ARL):

Man trägt die beiden folgenden Kurven auf: der Prozentsatz an gebundenem markierten Hormon 100 × B/B0 in Abhängigkeit des Logarithmus der Konzentration des nicht markierten Referenzhormons oder in Abhängigkeit des Logarithmus der Konzentration des getesteten nicht markierten Produkts.you wears the both of the following curves: the percentage of bound marked Hormone 100 × B / B0 dependent on the logarithm of the concentration of the unlabelled reference hormone or depending the logarithm of the concentration of the unlabelled test Product.

Man bestimmt die Gerade der Gleichung I50 = 100(B0/B0 + Bmin/B0)/2 = 100 (1 + Bmin/B0)/2 = 50(1 + Bmin/B0)

  • B0 = Konzentration des Tritium-markierten Hormons, das bei Fehlen jeglichen nicht markierten Produkts bindet.
  • B = Konzentration des Tritium-markierten Hormons, das in Gegenwart einer Konzentration X des nicht markierten Produkts bindet.
  • Bmin = Konzentration des gebundenen Tritium-markierten Hormons für eine Inkubation dieses Tritium-markierten Hormons mit der Konzentration (T) in Gegenwart eines großen Überschusses an nicht markiertem Referenzhormon (1000 × 10-9 M) für den humanen Rezeptor.
Determining the straight line of the equation I50 = 100 (B0 / B0 + Bmin / B0) / 2 = 100 (1 + Bmin / B0) / 2 = 50 (1 + Bmin / B0)
  • B0 = concentration of tritiated hormone that binds in the absence of any unlabelled product.
  • B = concentration of tritiated hormone that binds in the presence of a concentration X of the unlabelled product.
  • Bmin = concentration of bound tritiated hormone for incubation of this tritiated hormone with the concentration (T) in the presence of a large excess of unlabelled reference hormone (1000 x 10 -9 M) for the human receptor.

Die Schnittpunkte der Geraden I50 mit den Kurven erlauben die Bestimmung der Konzentrationen des nicht markierten Referenzhormons (CH) und des getesteten nicht markierten Produkts (CX), die zu 50% die Bindung des Titium-markierten Hormons an den Rezeptor hemmen.The intersections of the lines I 50 with the curves allow the determination of the concentrations of the unlabelled reference hormone (CH) and the unlabelled product (CX) tested which inhibit 50% of the binding of the titium-labeled hormone to the receptor.

Die relative Bindungsaffinität (ARL) des getesteten Produkts wird mit der Gleichung ARL = 100(CH)/(CX) bestimmt.The relative binding affinity (ARL) of the tested product is given by the equation ARL = 100 (CH) / (CX) certainly.

Folgende Ergebnisse werden erhalten:

Figure 00530001
Figure 00540001
The following results are obtained:
Figure 00530001
Figure 00540001

Schlussfolgerung:Conclusion:

Einige dieser Produkte besitzen eine Affinität, die bis zu 425% von Östradiol erreichen kann, was für diese Molekülfamilie neu ist.Some of these products have an affinity that can reach up to 425% of estradiol, which is this family of molecules is new.

Claims (13)

Als Arzneimittel die Verbindungen der allgemeinen Formel (I'):
Figure 00550001
worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Hydroxylrest, einen Trifluormethylrest, einen Nitrorest, einen Aminorest, einen Alkyloxy-, Alkylthio-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest, in denen Alkyl von 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, eine Gruppe -NRARB, in der RA und RB mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Heterozyklus mit 5 bis 6 Ringgliedern bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthält, einen Alkyl-, Alkenyl-, oder Alkinylrest, linear oder verzweigt, der jeweils höchstens 8 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls substituiert ist, einen Arylrest, der von 6 bis 14 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls substituiert ist, einen Aralkylrest, der von 7 bis 15 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls substituiert ist oder einen Rest CH(OH)-Y oder C(O)-Y, in dem Y einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, der von 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, substituiert oder nicht substituiert, darstellt, oder eine Arylgruppe, die von 6 bis 14 Kohlenstoffatome enthält, substituiert oder nicht substituiert, darstellen oder R1 mit R3 eine Gruppe -CH=CH-CH=CH- bilden kann, R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Alkylrest, der von 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, darstellen oder R3 mit R1 eine Gruppe -CH=CH-CH=CH- bilden kann, R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellen, R8 ein Wasserstoffatom oder einen Benzylrest, gegebenenfalls substituiert, darstellt und R'5 einen Rest CH2OH darstellt, sowie die Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren oder Basen.As medicaments, the compounds of general formula (I '):
Figure 00550001
wherein R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a trifluoromethyl group, a nitro group, an amino group, an alkyloxy, alkylthio, alkylamino or dialkylamino group in which alkyl contains from 1 to 8 carbon atoms -NR A R B in which R A and R B with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated heterocycle of 5 to 6 ring members, optionally containing one further heteroatom selected from N, O and S. an alkyl, alkenyl or alkynyl radical, linear or branched, each containing at most 8 carbon atoms and optionally substituted, an aryl radical containing from 6 to 14 carbon atoms and optionally substituted, an aralkyl radical having from 7 to 15 carbon atoms and optionally substituted or a radical CH (OH) -Y or C (O) -Y, in which Y is an alkyl, alkenyl or alkynyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms, substituted or unsubstituted, or an aryl group containing from 6 to 14 carbon atoms, substituted or unsubstituted, or R 1 with R 3 can form a group -CH = CH-CH = CH-, R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms, or R 3 with R 1 can form a group -CH = CH-CH = CH-, R 6 and R 7 independently represents a hydrogen atom or a halogen atom, R 8 represents a hydrogen atom or a benzyl radical, optionally substituted, and R ' 5 represents a radical CH 2 OH, as well as the addition salts with the pharmaceutically acceptable acids or bases. Als Arzneimittel die Verbindungen der allgemeinen Formel (I'), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, worin R6, R7 und R8 Wasserstoffatome sind, sowie die Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren oder Basen.As medicaments the compounds of the general formula (I ') as defined in claim 1, wherein R 6 , R 7 and R 8 are hydrogen atoms, as well as the addition salts with the pharmaceutically acceptable acids or bases. Als Arzneimittel die Verbindungen der allgemeinen Formel (I'), wie sie in einem beliebigen der Ansprüche 1 oder 2 definiert ist, worin R1 und R2 unabhängig voneinander Halogenatome sind und R3, R4, R6, R7 und R8 Wasserstoffatome sind, sowie die Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen.As medicaments, the compounds of general formula (I ') as defined in any one of claims 1 or 2, wherein R 1 and R 2 are independently halogen and R 3 , R 4 , R 6 , R 7 and R 8 Are hydrogen atoms, as well as the addition salts with the pharmaceutically acceptable acids and bases. Als Arzneimittel die Verbindungen der Formel (I'), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, die der allgemeinen Formel (I'') entsprechen:
Figure 00560001
worin R'1 eine Arylgruppe darstellt, die von 6 bis 14 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls substituiert ist, R'2 ein Halogenatom, einen Nitrorest oder einen Aminorest darstellt, sowie die Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen.As medicaments, the compounds of the formula (I ') as defined in claim 1 which correspond to the general formula (I''):
Figure 00560001
wherein R ' 1 represents an aryl group containing from 6 to 14 carbon atoms and optionally substituted, R' 2 represents a halogen atom, a nitro group or an amino group, and the addition salts with the pharmaceutically acceptable acids and bases. Als Arzneimittel die Verbindungen der allgemeinen Formel (I''), wie sie in Anspruch 4 definiert ist, worin R'1 einen Phenylrest darstellt, der mit einer Dialkylaminoalkyloxygruppe substituiert ist, die von 3 bis 16 Kohlenstoffatome aufweist, sowie die Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren und Basen.As medicaments, the compounds of general formula (I '') as defined in claim 4, wherein R ' 1 represents a phenyl radical substituted with a dialkylaminoalkyloxy group having from 3 to 16 carbon atoms, and the addition salts with the pharmaceutically compatible acids and bases. Als Arzneimittel die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, deren Namen folgen: – 2,6-Dibrom-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol, – 2,6-Dichlor-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol, – 2,6-Dinitro-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol, – 4,4''-Dihydroxy-(1,1 2',1''-terphenyl)-5'-methanol, – 2-Brom-4'-hydroxy-6-nitro-(1,1'-biphenyl)-4-methanol, – 4'-Hydroxy-2-trifluormethyl-(1,1'-biphenyl)-4-methanol, – 2-Chlor-4'-hydroxy-6-(1-methylethyl)-(1,1'-biphenyl)-4-methanol, – 2-Chlor-4'-hydroxy-6-trifluormethyl-(1,1'-biphenyl)-4-methanol, – 2,6-Dichlor-4'-hydroxy-5'-(phenylmethyl)-(1,1'-biphenyl)-4-methanol, – 2-Brom-6-[[4-[2-(dimethylamino)-ethoxy]-phenyl]-hydroxymethyl]-4'-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-4-methanol, – 6'-Brom-4-[2-(dimethylamino)-ethoxy]-4''-hydroxy-(1,1':2',1''-terphenyl)-4'-methanol, – 4-[2-(dimethylamino)-ethoxy]-4''-hydroxy-6'-nitro-(1,1':2',1''-terphenyl)-4'-methanol, – 6'-Chlor-4,4''-dihydroxy-(1,1':2',1''-terphenyl)-4'-methanol.As medicaments the compounds of the general formula (I) as defined in claim 1, their Names follow: - 2,6-dibromo-4'-hydroxy- (1,1'-biphenyl) -4-methanol, - 2,6-dichloro-4'-hydroxy- (1,1'-biphenyl) -4 -methanol, - 2,6-dinitro-4'-hydroxy- (1,1'-biphenyl) -4-methanol, - 4,4 '' - dihydroxy- (1,1,2 ', 1''- terphenyl) -5'-methanol, - 2-bromo-4'-hydroxy-6-nitro- (1,1'-biphenyl) -4-methanol, - 4'-hydroxy-2-trifluoromethyl- (1,1'-biphenyl ) -4-methanol, - 2-chloro-4'-hydroxy-6- (1-methylethyl) - (1,1'-biphenyl) -4-methanol, - 2-chloro-4'-hydroxy-6-trifluoromethyl - (1,1'-biphenyl) -4-methanol, - 2,6-dichloro-4'-hydroxy-5 '- (phenylmethyl) - (1,1'-biphenyl) -4-methanol, - 2-bromo -6 - [[4- [2- (dimethylamino) -ethoxy] -phenyl] -hydroxymethyl] -4'-hydroxy- (1,1'-biphenyl) -4-methanol, - 6'-bromo-4- [ 2- (dimethylamino) ethoxy] -4 "-hydroxy- (1,1 ': 2', 1 '' - terphenyl) -4'-methanol, - 4- [2- (dimethylamino) -ethoxy] -4 ''-hydroxy-6'-nitro (1,1 ': 2', 1 '' - terphenyl) -4'-methanol, - 6'-chloro-4,4 '' - dihydroxy- (1,1 ' : 2 ', 1''- terphenyl) -4'-methanol. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff wenigstens eines der Arzneimittel enthalten, wie sie in einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 6 definiert sind.Pharmaceutical compositions as active ingredient contain at least one of the medicines, as in any the claims 1 to 6 are defined. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I'), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, sowie deren Additionssalze mit den Säuren und den Basen.The compounds of general formula (I ') as claimed in 1, as well as their addition salts with the acids and the bases. Die Verbindungen allgemeinen Formel (I'), wie sie in den Ansprüchen 2 bis 6 definiert ist, sowie deren Additionssalze mit den Säuren und den Basen.The compounds of general formula (I '), as described in the claims 2 to 6, as well as their addition salts with the acids and the bases. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I''), wie sie in Anspruch 4 oder 5 definiert ist, sowie deren Additionssalze mit den Säuren und den Basen.The compounds of general formula (I '') as defined in claim 4 or 5 is, as well as their addition salts with the acids and the bases. Verfahren zur Herstellung von Produkten der Formel (I'), wie sie in Anspruch 1 oder 8 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Produkt der Formel (II):
Figure 00580001
worin R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind und R5A die Bedeutung von R'5, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, sowie die Bedeutungen Wasserstoff oder -CO2H, verestert oder nicht verestert, besitzt und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Gruppe OSO2CF3 darstellt, in der Gegenwart eines Katalysators der Wirkung eines Produkts der Formel (III):
Figure 00580002
unterzieht, worin R6 und R7 so wie zuvor definiert sind, Y ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, eine Gruppe B(OH)2 oder eine Gruppe Sn(R)3 darstellt, worin R eine Alkylgruppe darstellt, die von 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, und P eine Schutzgruppe darstellt, um ein Produkt der Formel (IV):
Figure 00580003
zu erhalten, worin P, R1, R2, R3, R4, R5A, R6 und R7 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen, wobei das Produkt der Formel (IV) erwünscht ist oder man es falls erforderlich in einer geeigneten Reihenfolge einer oder gegebenenfalls mehreren der folgenden Reaktionen unterzieht, um das Produkt der Formel (I') zu erhalten: – Entfernen der Schutzgruppe von dem Phenol, – Debenzylierung mit anschließender Umlagerung, derart, um ein Produkt der Formel (I) mit R8 = Benzyl zu erhalten, – vollständige oder teilweise Reduktion der Gruppen NO2, die R1 oder R2 darstellen können, zu NH2, – Substitution von NH2, die R1, R2, R3 oder R4 darstellen können, durch Br oder durch I, – Formylierungsreaktion, wenn R5A ein Wasserstoffatom darstellt, – Reduktion der veresterten Funktion -CO2H, die R5A darstellen kann, – Verseifung, – Reduktion der Gruppe -CHO, die R5A darstellen kann, zu einer Gruppe -CH2OH, – Oxidation der Gruppe -CHO, die R5A darstellen kann, zu einer Gruppe -CO2H, – Veresterung der Gruppe -CO2H, die R5A darstellen kann, und Salzbildung durch eine Säure oder eine Base.Process for the preparation of products of formula (I ') as defined in claim 1 or 8, characterized in that a product of formula (II):
Figure 00580001
wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined in claim 1 and R 5A is the meaning of R ' 5 , as defined in claim 1, as well as the meanings hydrogen or -CO 2 H, esterified or not esterified and X represents a hydrogen or halogen atom or a group OSO 2 CF 3 , in the presence of a catalyst of the action of a product of formula (III):
Figure 00580002
wherein R 6 and R 7 are as defined above, Y represents a hydrogen, a halogen atom, a group B (OH) 2 or a group Sn (R) 3 , wherein R represents an alkyl group selected from 1 to 8 Carbon atoms and P is a protecting group to give a product of formula (IV):
Figure 00580003
in which P, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5A , R 6 and R 7 have the same meaning as before, wherein the product of formula (IV) is desired or if necessary in one in order to obtain the product of formula (I '): deprotecting the phenol, debenzylation followed by rearrangement, to give a product of formula I with R 8 = To obtain benzyl, - complete or partial reduction of the groups NO 2 , which may represent R 1 or R 2 , to NH 2 , - substitution of NH 2 , which may represent R 1 , R 2 , R 3 or R 4 , by Br or by I, - formylation reaction, when R 5A represents a hydrogen atom, - reduction of the esterified function -CO 2 H, which may represent R 5A , - saponification, - reduction of the group -CHO, which may represent R 5A , to a group -CH 2 OH, - oxidation of the group -CHO, which represents R 5A n can be converted to a group -CO 2 H, - esterification of the group -CO 2 H, which may be R 5A , and salt formation by an acid or a base. Verfahren zur Herstellung von Produkten der Formel (I''), wie sie in einem beliebigen der Ansprüche 4, 5 und 10 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (V):
Figure 00590001
worin R'1 wie in Anspruch 4 definiert ist und P' einen Alkylrest darstellt, der von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, der Wirkung einer Verbindung der Formel (VI):
Figure 00600001
unterzieht, worin Alk' einen Alkylrest darstellt, der von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und R'2 wie in Anspruch 4 definiert ist, um eine Verbindung der Formel (VII) zu erhalten, die einem Produkt der Formel (IV) entspricht, wie es in Anspruch 11 definiert ist:
Figure 00600002
worin Alk', P', R'1 und R'2 wie zuvor definiert sind, und dann der Wirkung eines Reagenz für das Entfernen der Schutzgruppe der Hydroxyfunktion und die Reduktion der Esterfunktion unterzieht, um das Produkt der Formel (I'') zu erhalten, und danach, falls erwünscht, der Wirkung einer Base oder einer Säure unterzieht, um die entsprechenden Salze zu erhalten.Process for the preparation of products of formula (I '') as defined in any one of claims 4, 5 and 10, characterized in that a compound of formula (V):
Figure 00590001
wherein R ' 1 is as defined in claim 4 and P' represents an alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms, the action of a compound of formula (VI):
Figure 00600001
wherein Alk 'represents an alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms, and R' 2 is as defined in claim 4, to obtain a compound of formula (VII) corresponding to a product of formula (IV), such as it is defined in claim 11:
Figure 00600002
wherein Alk ', P', R ' 1 and R' 2 are as previously defined and then subjecting to the action of a reagent for deprotecting the hydroxy function and reducing the ester function to add the product of formula (I '') and then, if desired, subjecting to the action of a base or an acid to obtain the corresponding salts. Als neue industrielle Produkte die Produkte der allgemeinen Formel (IV) mit der Ausnahme des Produkts der Formel (IV), worin R5A einen Rest [A]-CO2H, verestert oder nicht verestert, darstellt.As new industrial products, the products of general formula (IV), with the exception of the product of formula (IV), wherein R 5A represents a residue [A] -CO 2 H, esterified or not esterified.
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