JP2009533387A - 新規結晶性化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
に関する。
本発明は安定な結晶性誘導体の形態であり、かつ頭痛の治療、特に偏頭痛の治療に適しているCGRP-アンタゴニストに関する。
これらのパラメーターの例は異なる周囲条件下の出発物質の作用の安定性、医薬製剤の調製の過程における安定性及び医薬製剤の最終組成物の安定性であるが、これらに限定されない。それ故、医薬組成物を調製するのに使用される医薬活性物質は高い安定性を有するべきであり、これがまた異なる環境条件下でさえも保証されるべきである。これは、活性物質それ自体に加えて、例えば、その分解生成物を含む医薬組成物の使用を防止するのに絶対に必須である。このような場合、医薬製剤中に見られる活性物質の含量は明記されるよりも少ないかもしれない。
水分の吸収は水の吸収により生じた増大された重量の結果として医薬活性物質の含量を低下する。水分を吸収する傾向のある医薬組成物は、例えば、好適な乾燥剤の添加により、又はその薬物をそれが水分から保護される環境中で貯蔵することにより、貯蔵中に水分から保護される必要がある。加えて、水分の吸収は、医薬物質が何らかの方法で水分から保護されないで環境に暴露される場合に、製造中に医薬活性物質の含量を低下するかもしれない。それ故、医薬活性物質はほんのわずかに吸湿性であることが好ましい。
活性物質の結晶改質が製剤の再現性の活性物質含量に重要であるので、結晶形態で存在する活性物質の既存の多形性をできるだけ明らかにするようにという要望がある。活性物質の異なる多形改質がある場合、物質の結晶性改質がそれからその後に生成される医薬製剤中で変化しないことを確実にするように注意が払われる必要がある。そうしないと、これは薬物の再現性の効力に有害な作用を有したであろう。この背景に対して、低い多形性を特徴とする活性物質が好ましい。
製剤化の選択又は製剤化のための製造方法の選択に応じて或る状況下で格別重要であり得る別の基準は活性物質の溶解性である。例えば、医薬溶液が調製される場合(例えば、注入のために)、活性物質は生理学上許される溶媒に充分に可溶性であるべきであることが必須である。また、活性物質が充分に可溶性であるべきであることは経口服用されるべきである薬物に非常に重要である。
驚くことに、上記課題は本発明の結晶性化合物により解決されることが今わかった。
第一の局面において、本発明は上記一般式Iの化合物に関する。
式中、
A1はBr、-CH3、-CF3又は-C2H5を表し、
A2は-NH2、-OH又は-C2H5を表し、
A3はBr、Cl、-CH3又はHを表し、
Xは-CH2、-NH又は-Oを表し、
Y1はN又はCHを表し、
Y2はN又はCHを表し、かつ
Y3は-CH2、-N(CH3)又は-O-を表し、かつ
これらの化合物は酸とのそれらの生理学上許される塩(その酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、D-(-)-酒石酸、L-(+)-酒石酸、ナフタレン-2-スルホン酸及びナフタレン-1,5-ジスルホン酸を含む群Bから選ばれる)、並びにそれらの多形、対応する溶媒和物及び水和物の形態で存在する。
本発明の更なる局面は下記の化合物に関する。
(1a) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-p-トルエンスルホン酸塩、
(1b) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-ベンゼンスルホン酸塩、
(1c) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-マレイン酸塩、
(2a) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二マレイン酸塩、
(2b) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート臭化水素酸塩、
(2d) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート塩酸塩、
(2e) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二フマル酸塩、
(2f) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二コハク酸塩、
(2g) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート硫酸塩、
(3a) 4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート臭化水素酸塩、
(3b) 4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート塩酸塩、
(3c) 4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレートリン酸塩、
(3d) 4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩、
(3e) 4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩、
(4b) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート硫酸塩、
(5a) (S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-塩酸塩-五水和物、
(5b) (S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩、
(5c) (S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-臭化水素酸塩-五水和物、
(6a) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-二マレイン酸塩、
(6c) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ベンゼンスルホン酸塩、
(6d) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩及び
(6e) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ナフタレン-2-スルホン酸塩、
これらの多形、溶媒和物並びに水和物。
本発明の化合物は高度の安定性を特徴とし、生理学上許される溶媒に非常に容易に溶解する。
結晶性塩は夫々の場合に特徴的な融点(これは示差走査熱量計(DSC:開始温度又はピーク最大により評価される、加熱速度:10℃/分)により測定された)を特徴とする。表1にリストされる個々の化合物に関する値はメトラー・トレド製DSC821を使用して測定された。
別の好ましい局面はTmp.=180±5℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(1a)に関する。
別の好ましい局面はTmp.=183±5℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(1b)に関する。
別の好ましい局面はTmp.=191±5℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(1c)に関する。
別の好ましい局面はTmp.=200±5℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(2a)に関する。
別の好ましい局面はTmp.=238±5℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(2b)に関する。
別の好ましい局面はTmp.=277±5℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(2c)に関する。
別の好ましい局面はTmp.=218±5℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(2e)に関する。
別の好ましい局面はTmp.=133±5℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(2f)に関する。
別の好ましい局面はTmp.=165±5℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(2g)に関する。
別の好ましい局面はTmp.=186±5℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(3a)、多形1)に関する。
別の好ましい局面はTmp.=170±5℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(3a)、多形2)に関する。
別の好ましい局面はTmp.=176±5℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(3b)、多形1)に関する。
別の好ましい局面はTmp.=174±5℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(3b)、多形2)に関する。
別の好ましい局面はTmp.=209±5℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(3c)に関する。
別の好ましい局面はTmp.=195±5℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(3d)に関する。
別の好ましい局面は1.8〜2.2%の含水量を特徴とする、結晶性化合物(3d)に関する。
別の好ましい局面はTmp.=175±5℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(3e)に関する。
別の好ましい局面はTmp.=222±5℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(4a)に関する。
別の好ましい局面はTmp.=143±5℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(4b)に関する。
別の好ましい局面はTmp.=136±5℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(5a)に関する。
別の好ましい局面はTmp.=144±5℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(5b)に関する。
別の好ましい局面はTmp.=165±5℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(6a)に関する。
別の好ましい局面はTmp.=142±5℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(6b)に関する。
別の好ましい局面はTmp.=199±5℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(6c)に関する。
別の好ましい局面はTmp.=204±5℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(6d)に関する。
別の好ましい局面はTmp.=172±5℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(6e)に関する。
本発明の個々の塩の結晶性形態がX線粉末回折により更に詳しく調べられた。得られた図が図1〜25に示される。
下記の表2〜26は行なわれた分析で得られたデータの編集を含む。
化合物(1a)、(1b)、(1c)、(5a)、(5b)、(5c)、(6a)、(6b)、(6c)、(6d)及び(6e)のX線粉末図は部位感受性検出器(SSD)及びフィルターされたCuKα放射線(λ=1.5418Å、40kV、40mA)を含むX線源としてのCuアノードを備えた、ブラッグ-ブレンタノ(bragg-brentano)幾何学のブルカーD8アドバンスド・システムを使用して本発明の範囲内で記録された。
化合物(2a)、(2b)、(2c)、(2d)、(2e)、(2f)、(2f)、(3a)、(3b)、(3c)、(3d)、(3e)、(4a)及び(4b)のX線粉末図は部位感受性検出器(SSD)及び単色CuKα放射線(λ=1.54056Å、40kV、40mA)を含むX線源としてのCuアノードを備えた、トランスミッションモードのSTOE-STADIPディフラクトメーターを使用して本発明の範囲内で記録された。
表2に示された知見によれば、本発明はX線粉末図で、とりわけ、特性値d=19.49Å、12.16Å、6.46Å、6.08Å、5.4Å、5.17Å及び3.82Åを有することを特徴とする、結晶性1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-p-トルエンスルホン酸塩(1a)に関する。
表3に示された知見によれば、本発明はX線粉末図で、とりわけ、特性値d=17.6Å、12.29Å、7.24Å、5.84Å及び5.34Åを有することを特徴とする、結晶性1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-ベンゼンスルホン酸塩(1b)に関する。
表5に示された知見によれば、本発明はX線粉末図で、とりわけ、特性値d=7.92Å、5.45Å、5.29Å、4.99Å、4.66Å及び4.45Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二マレイン酸塩(2a)に関する。
表6に示された知見によれば、本発明はX線粉末図で、とりわけ、特性値d=4.71Å、4.49Å、4.39Å、3.77Å、3.71Å及び3.45Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート臭化水素酸塩(2b)に関する。
表7に示された知見によれば、本発明はX線粉末図で、とりわけ、特性値d=21.69Å、5.81Å、4.74Å、4.63Å、4.15Å及び3.78Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二臭化水素酸塩(2c)に関する。
表9に示された知見によれば、本発明はX線粉末図で、とりわけ、特性値d=8.16Å、6.29Å、5.21Å、4.63Å、4.37Å及び3.72Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二フマル酸塩(2e)に関する。
表10に示された知見によれば、本発明はX線粉末図で、とりわけ、特性値d=8.18Å、6.46Å、5.26Å、5.18Å、4.61Å及び4.32Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二コハク酸塩(2f)に関する。
表11に示された知見によれば、本発明はX線粉末図で、とりわけ、特性値d=5.98Å、5.78Å、5.37Å、4.24Å及び4.02Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート硫酸塩(2g)に関する。
表12aに示された知見によれば、本発明はX線粉末図で、とりわけ、特性値d=7.86Å、6.18Å、5.81Å、4.66Å及び4.06Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート臭化水素酸塩(3a、多形1)に関する。
表12bに示された知見によれば、本発明はX線粉末図で、とりわけ、特性値d=25.99Å、7.73Å、7.10Å、6.05Å、5.89Å、4.28Å及び3.92Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート臭化水素酸塩(3a、多形2)に関する。
表13bに示された知見によれば、本発明はX線粉末図で、とりわけ、特性値d=7.74Å、7.13Å、6.00Å、5.88Å及び4.22Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート塩酸塩(3b、多形2)に関する。
表14に示された知見によれば、本発明はX線粉末図で、とりわけ、特性値d=8.90Å、5.53Å、5.15Å、4.83Å及び4.63Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレートリン酸塩(3c)に関する。
表16に示された知見によれば、本発明はX線粉末図で、とりわけ、特性値d=8.97Å、5.57Å、5.17Å、4.87Å及び4.65Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(3e)に関する。
表17に示された知見によれば、本発明はX線粉末図で、とりわけ、特性値d=9.01Å、6.30Å、5.26Å、5.07Å、4.72Å及び4.52Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートフマル酸塩(4a)に関する。
表18に示された知見によれば、本発明はX線粉末図で、とりわけ、特性値d=12.79Å、10.80Å、5.23Å、4.65Å及び4.18Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート硫酸塩(4b)に関する。
表19に示された知見によれば、本発明はX線粉末図で、とりわけ、特性値d=7.29Å、7.2Å、5.84Å、4.42Å及び4.11Åを有することを特徴とする、結晶性(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-塩酸塩-五水和物(5a)に関する。
表20に示された知見によれば、本発明はX線粉末図で、とりわけ、特性値d=10.21Å、5.67Å、4.7Å、4.51Å及び4.14Åを有することを特徴とする、結晶性(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(5b)に関する。
表22に示された知見によれば、本発明はX線粉末図で、とりわけ、特性値d=21.21Å、9.99Å、5.52Å、5.33Å、4.81Å及び3.99Åを有することを特徴とする、結晶性4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-二マレイン酸塩(6a)に関する。
表23に示された知見によれば、本発明はX線粉末図で、とりわけ、特性値d=25.57Å、8.59Å、7.61Å、7.04Å、6.19Å及び5.25Åを有することを特徴とする、結晶性4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-p-トルエンスルホン酸塩(6b)に関する。
表25に示された知見によれば、本発明はX線粉末図で、とりわけ、特性値d=8.47Å、7.15Å、6.95Å、5.29Å、4.41Å、4.07Å及び3.47Åを有することを特徴とする、結晶性4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩(6d)に関する。
表26に示された知見によれば、本発明はX線粉末図で、とりわけ、特性値d=9.93Å、8.75Å、8.22Å、7.43Å、6.21Å、4.42Å及び4.23Åを有することを特徴とする、結晶性4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ナフタレン-2-スルホン酸塩(6e)に関する。
本発明の好ましい調製の方法の例として、
(a) 塩基4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレートを周囲温度で第一溶媒と混合し、続いて生成された懸濁液を加熱する工程、
(b) 第二溶媒を添加し、続いてその反応混合物を加熱する工程、
(c) 水中の(L)-(+)-酒石酸の濃縮された溶液を滴下して添加する工程、
(d) その反応混合物を徐々に冷却し、濾過し、生成された結晶を乾燥する工程を含むことを特徴とする、結晶性塩4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(3d)の調製が更に詳しく記載されるであろう。
出発物質として使用される式II
工程(a)で使用される溶媒は本発明によればメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール又はこれらの溶媒の混合物であってもよく、エタノールもしくはイソプロパノール又はエタノールとイソプロパノールの1:1混合物が本発明によれば好ましい。
工程(a)における溶媒は使用される塩基1ミリモル当り2〜5mLの量、好ましくは使用される塩基1ミリモル当り3〜4mLの量で使用される。
工程(a)で生成された懸濁液はその後に50〜60℃に加熱される。
本発明に従って工程(b)で使用される溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール又はこれらの溶媒の混合物であってもよく、エタノールもしくはイソプロパノール又はエタノールとイソプロパノールの1:1混合物が本発明によれば好ましい。
工程(b)で得られた反応混合物はその後に70〜80℃の温度、好ましくは74〜76℃の温度に加熱される。
工程(a)でエタノールを溶媒として使用し、かつ工程(b)でイソプロパノールを溶媒として使用することが本発明によれば特に好ましい。
工程(c)で使用される溶媒は使用される酒石酸の量と等量の水である。水は使用される酒石酸1g当り0.9〜1.1gの量、好ましくは使用される酒石酸1g当り1.0gの量で使用される。
また、夫々の場合に使用される塩基の量を基準として、工程(c)で0.9当量〜1.1当量、好ましくは1.0当量の酸を使用することが本発明によれば好ましい。
結晶化プロセスを促進するために、工程(c)で得られた溶液が酒石酸塩の所望の形態(3d)で接種されてもよい。
前記塩の夫々を調製する対応する方法が下記の実験部分に記載される。
記載された調製方法はまた多量の物質を調製するための工業規模の使用に適している。
第三の局面において、本発明はそれらの医薬効力に鑑みて医薬組成物としての結晶性塩の使用に関する。
こうして、本発明の化合物及び生理学上許される酸とのこれらの塩は、それらの薬理学的性質に鑑みて、頭痛、特に偏頭痛又は群発性頭痛及び緊張性頭痛の急性期治療及び予防的治療に適している。更に、本発明の化合物はまた下記の疾患に対して顕著な効果を有する:非インスリン依存性真性糖尿病(“NIDDM”)、心血管疾患、モルヒネトレランス、クロストリジウム毒素により生じる下痢、皮膚疾患、特に熱及び放射線により誘発された皮膚損傷(日焼け、苔癬、かゆみ、掻痒性トキシデルミイズ(toxidermies)及び重度のかゆみを含む)、炎症性疾患、例えば、関節の炎症性疾患(骨関節炎、慢性関節リウマチ、神経性関節炎)、汎発性軟組織リウマチ(線維筋痛症)、口粘膜の神経性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、過度の血管拡張及びその結果としての組織への低下された血液供給により伴なわれる疾患、例えば、ショック及び敗血症、慢性の痛み、例えば、糖尿病性神経障害、化学療法により誘発される神経障害、HIV誘発神経障害、ヘルペス後の神経障害、組織トラウマにより誘発される神経障害、三叉神経痛、側頭下顎機能不全、CRPS(複合局所痛症候群)、背中痛、並びに内臓の病気、好ましくは刺激性腸症候群(IBS)及び炎症性腸症候群。加えて、本発明の化合物は一般の痛み軽減効果を有する。エストロゲン欠乏婦人及び前立腺癌のホルモン治療患者及び去勢男性で血管拡張及び増大された血流により生じる更年期顔面潮紅の症候が予防的治療能力及び急性期治療能力のCGRPアンタゴニストの本使用により有利に影響され、この治療アプローチが副作用の不在によりホルモン置換から区別される。
本発明の化合物は偏頭痛及び群発性頭痛の急性期治療及び予防的治療、刺激性腸症候群(IBS)の治療並びにエストロゲン欠乏婦人の顔面潮紅の予防的治療及び急性期治療に適している。
相当する効力を得るのに必要とされる用量は静脈内投与又は皮下投与される場合には都合よくは体重1kg当り0.0001〜3mg、好ましくは体重1kg当り0.01〜1mgであり、また夫々の場合に1日1〜3回、経口投与、鼻内投与又は吸入により投与される場合には体重1kg当り0.01〜10mg、好ましくは体重1kg当り0.1〜10mgである。
CGRPアンタゴニスト及び/又はCGRP放出インヒビターによる治療が通常のホルモン置換の補充として施される場合、先に明記された用量を減少することが推奨され、この場合、用量は上記下限の1/5から明記された上限の1/1までであってもよい。
更に、本発明は抗体の産生及び精製(アフィニティークロマトグラフィーによる)に有益なアジュバントとしてだけでなく、例えば、好適な前駆体のトリチウム化、例えば、トリチウムによる接触水素化又はトリチウムによるハロゲン原子の置換による、好適な放射能標識後に、RIAアッセイ及びELISAアッセイにおいて、また神経伝達物質研究における診断又は分析アジュバントとしての本発明の化合物の使用に関する。
組み合わせて使用し得る活性物質のカテゴリーは、例えば、鎮吐薬、消化管機能改善薬、神経弛緩薬、抗欝薬、ニューロキニンアンタゴニスト、抗痙攣薬、ヒスタミン-H1-受容体アンタゴニスト、β-ブロッカー、α-アゴニスト及びα-アンタゴニスト、麦角アルカロイド、軽鎮痛薬、非ステロイド抗炎症薬、コルチコステロイド、カルシウムアンタゴニスト、5-HT1B/1D-アゴニスト又はその他の抗偏頭痛薬を含み、これらは一種以上の通常の不活性担体及び/又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの好適な混合物と一緒に、通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、計量投薬エアロゾル又は座薬に製剤化されてもよい。
こうして、上記組み合わせに使用し得るその他の活性物質として、例えば、非ステロイド抗炎症薬アセクロフェナック、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン(パラセタモール)、アザチオプリン、ジクロフェナック、ジフルニサール、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、レフルノミド、ロルノキシカム、メフェナム酸、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、ゾメピラック又はこれらの医薬上許される塩だけでなく、メロキシカム及びその他の選択的COX2インヒビター、例えば、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ及びセレコキシブだけでなく、プロスタグランジン合成の前後の段階を抑制する物質又はプロスタグランジン受容体アンタゴニスト、例えば、EP2-受容体アンタゴニスト及びIP-受容体アンタゴニストが挙げられる。
更に、CGRPアンタゴニストとバニロイド受容体アンタゴニスト、例えば、VR-1アンタゴニスト、グルタメート受容体アンタゴニスト、例えば、mGlu5受容体アンタゴニスト、mGlu1受容体アンタゴニスト、iGlu5受容体アンタゴニスト、AMPA受容体アンタゴニスト、プリン受容体ブロッカー、例えば、P2X3アンタゴニスト、NO-シンターゼインヒビター、例えば、iNOSインヒビター、カルシウムチャンネルブロッカー、例えば、PQ型ブロッカー、N型ブロッカー、カリウムチャンネルオープナー、例えば、KCNQチャンネルオープナー、ナトリウムチャンネルブロッカー、例えば、PN3チャンネルブロッカー、NMDA受容体アンタゴニスト、酸感知イオンチャンネルアンタゴニスト、例えば、ASIC3アンタゴニスト、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、例えば、B1受容体アンタゴニスト、カンナビノイド受容体アゴニスト、例えば、CB2アゴニスト、CB1アゴニスト、ソマトスタチン受容体アゴニスト、例えば、sst2受容体アゴニストが添加されてもよい。
これらの活性物質の用量は適当に通常推奨される最低の用量の1/5から通常推奨される用量の1/1まで、例えば、スマトリプタン20〜100mgである。
本発明に従って調製された化合物はそれら自体で、又は偏頭痛の治療のためのその他の活性物質と組み合わせて静脈内、皮下、筋肉内、動脈内、直腸内、鼻内、吸入、局所、経皮又は経口で投与されてもよく、エアロゾル製剤が吸入に特に適している。組み合わせは同時投与又は逐次投与されてもよい。
投与に適した形態は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、シロップ、エマルション又は吸入可能な粉末もしくはエアロゾルである。夫々の場合の一種以上の医薬有効化合物の含量は全組成物の0.1重量%から90重量%まで、好ましくは0.5重量%から50重量%までの範囲、即ち、以下に明記される用量範囲を得るのに充分である量であるべきである。
製剤は錠剤の形態で、粉末として、カプセル(硬質ゼラチンカプセル)中の粉末として、溶液又は懸濁液として経口投与されてもよい。吸入により投与される場合、活性物質組み合わせは粉末として、水性もしくは水性-エタノール性溶液として、又は噴射剤ガス製剤を使用して与えられてもよい。
それ故、医薬製剤は本発明の一種以上の化合物の含量により特徴づけられることが好ましい。
式Iの化合物は経口投与されることが特に好ましく、またそれらは1日1回又は2回投与されることが特に好ましい。好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び/又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆物に通常使用される物質、例えば、コリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン(例えば、石油留分)、植物油(例えば、落花生油又はゴマ油)、一官能性又は多官能性アルコール(例えば、エタノール又はグリセロール)、担体、例えば、天然鉱物粉末(例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン)及び滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
経口投与のために、錠剤は、勿論、上記担体は別にして、種々の添加剤、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤形成方法に同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質は上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
本発明の化合物は吸入により投与されることがまた好ましく、それらが1日1回又は2回投与されることが特に好ましい。この目的のために、本発明の化合物は吸入に適した形態で利用できるようにされる必要がある。吸入可能な製剤として、吸入可能な粉末、噴射剤を含む計量投薬エアロゾル又は噴射剤を含まない吸入可能な溶液が挙げられ、これらは必要により通常の生理学上許される賦形剤と混合して存在する。
一般式Iの化合物は一般に知られている方法を使用して調製し得る。“医薬塩のハンドブック”(編集者P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth, Wiley-VHC 2002)にリストされた方法が特に好適と判明した。
実施例1
1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-p-トルエンスルホン酸塩(1a)
収量:1.41g(理論値の76%)
実施例2
1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-ベンゼンスルホン酸塩(1b)
収量:5.08g(理論値の55%)
実施例3
1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-マレイン酸塩(1c)
収量:0.82g(理論値の47%)
実施例4
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二マレイン酸塩(2a)
収量:1.08g(理論値の82%)
実施例5
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート臭化水素酸塩(2b)
収量:70mg(理論値の13%)
実施例6
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二臭化水素酸塩(2c)
収量:480mg(理論値の92%)
実施例7
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート塩酸塩(2d)
収量:0.19g(理論値の41%)
実施例8
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二フマル酸塩(2e)
収量:2.49g(理論値の89%)
実施例9
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二コハク酸塩(2f)
収量:0.24g(理論値の36%)
実施例10
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート硫酸塩(2g)
収量:0.26g(理論値の46%)
実施例11
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート臭化水素酸塩(3a)
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート0.5g(0.79ミリモル)を周囲温度でアセトン5ml中で懸濁させる。生成された懸濁液を52℃に加熱し、エタノール1.0mlと合わせ、その時間中に透明な溶液が生成される。臭化水素酸(氷酢酸中30%)157μlの添加後に、その溶液を5時間にわたって周囲温度に冷却する。その溶液を酢酸n-ブチル2.5mlと合わせ、その後に濁りが始まる。生成された懸濁液を20分間にわたって60℃に加熱し、次いで45℃に冷却し、この温度で12時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、生成された沈殿を濾過し、アセトンで洗浄し、6時間にわたって80℃で乾燥させる。
収量:520mg(理論値の92%)
(11b) 多形2;形態A
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート0.5g(0.79ミリモル)を周囲温度でn-プロパノール5ml中で懸濁させ、70℃に加熱する。臭化水素酸(氷酢酸中30%)157μlの添加後に、その混合物を70℃で1時間そして40℃で20時間撹拌する。次いで生成された懸濁液を周囲温度に冷却し、5時間撹拌し、濾過する。残渣を80℃で4時間乾燥させる。
収量:460mg(理論値の72%)
実施例12
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート塩酸塩(3b)
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート0.5g(0.79ミリモル)を70℃でイソプロパノール5mlに溶解し、塩酸(エタノール中11.4モル/l)69.2μlと合わせ、その後に濁りが始まる。70℃で1.5時間後に、イソプロパノール3mlを添加して生成された懸濁液を希釈する。その混合物を2.5時間以内に周囲温度に段階的に冷却し、濾過し、55℃で12時間乾燥させる。溶媒を完全に除くために、固体を65℃で更に6時間そして80℃で5時間乾燥させる。
収量:470mg(理論値の84%)
(12b) 多形2;形態A
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート0.5g(0.79ミリモル)を周囲温度でエタノール5mlに溶解し、塩酸(水中37%)65.3μlと合わせる。周囲温度で2時間後に、濁りが始まるまでtert-ブチルメチルエーテルを滴下して添加する。周囲温度で更に2時間後に、生成された白色の沈殿を濾過し、tert-ブチルメチルエーテルで洗浄し、40℃で12時間乾燥させる。
収量:370mg(理論値の70%)
実施例13
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレートリン酸塩(3c)
収量:520mg(理論値の44%)
実施例14
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(3d)
収量:38.8g(理論値の84%)
実施例15
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(3e)
収量:2.1g(理論値の81%)
実施例16
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートフマル酸塩(4a)
収量:170mg(理論値の57%)
実施例17
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート硫酸塩(4b)
収量:260mg(理論値の90%)
実施例18
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-塩酸塩五水和物(5a)
収量:3.0g(理論値の85%)
実施例19
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(5b)
収量:0.5g(理論値の71%)
実施例20
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-臭化水素酸塩-五水和物(5c)
収量:1.94g(理論値の83%)
実施例21
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-二マレイン酸塩(6a)
収量:20mg(理論値の3%)
実施例22
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-p-トルエンスルホン酸塩(6b)
収量:120mg(理論値の47%)
実施例23
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ベンゼンスルホン酸塩(6c)
収量:580mg(理論値の47%)
実施例24
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩(6d)
収量:3.7g(理論値の79%)
実施例25
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ナフタレン-2-スルホン酸塩(6e)
収量:150mg(理論値の46%)
Claims (78)
- 一般式I
[式中、
A1はBr、-CH3、-CF3又は-C2H5を表し、
A2は-NH2、-OH又は-C2H5を表し、
A3はBr、Cl、-CH3又はHを表し、
Xは-CH2、-NH又は-Oを表し、
Y1はN又はCHを表し、
Y2はN又はCHを表し、かつ
Y3は-CH2、-N(CH3)又は-O-を表し、かつ
これらの化合物は酸とのそれらの生理学上許される塩(その酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、D-(-)-酒石酸、L-(+)-酒石酸、ナフタレン-2-スルホン酸及びナフタレン-1,5-ジスルホン酸を含む群Bから選ばれる)、並びにそれらの多形、対応する溶媒和物及び水和物の形態で存在する] - (1a) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-p-トルエンスルホン酸塩、
(1b) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-ベンゼンスルホン酸塩、
(1c) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-マレイン酸塩、
(2a) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二マレイン酸塩、
(2b) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート臭化水素酸塩、
(2c) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二臭化水素酸塩、
(2d) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート塩酸塩、
(2e) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二フマル酸塩、
(2f) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二コハク酸塩、
(2g) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート硫酸塩、
(3a) 4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート臭化水素酸塩、
(3b) 4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート塩酸塩、
(3c) 4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレートリン酸塩、
(3d) 4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩、
(3e) 4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩、
(4a) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートフマル酸塩、
(4b) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート硫酸塩、
(5a) (S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-塩酸塩-五水和物、
(5b) (S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩、
(5c) (S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-臭化水素酸塩-五水和物、
(6a) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-二マレイン酸塩、
(6b) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-p-トルエンスルホン酸塩、
(6c) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ベンゼンスルホン酸塩、
(6d) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩及び
(6e) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ナフタレン-2-スルホン酸塩、
これらの多形、溶媒和物並びに水和物である、請求項1記載の一般式Iの結晶性化合物。 - Tmp.=180±5℃の融点を特徴とする、請求項3記載の結晶性化合物(1a)。
- Tmp.=183±5℃の融点を特徴とする、請求項3記載の結晶性化合物(1b)。
- Tmp.=191±5℃の融点を特徴とする、請求項3記載の結晶性化合物(1c)。
- Tmp.=200±5℃の融点を特徴とする、請求項3記載の結晶性化合物(2a)。
- Tmp.=238±5℃の融点を特徴とする、請求項3記載の結晶性化合物(2b)。
- Tmp.=277±5℃の融点を特徴とする、請求項3記載の結晶性化合物(2c)。
- Tmp.=218±5℃の融点を特徴とする、請求項3記載の結晶性化合物(2e)。
- Tmp.=133±5℃の融点を特徴とする、請求項3記載の結晶性化合物(2f)。
- Tmp.=165±5℃の融点を特徴とする、請求項3記載の結晶性化合物(2g)。
- Tmp.=186±5℃の融点を特徴とする、請求項3記載の結晶性化合物(3a)、多形1)。
- Tmp.=170±5℃の融点を特徴とする、請求項3記載の結晶性化合物(3a)、多形2)。
- Tmp.=176±5℃の融点を特徴とする、請求項3記載の結晶性化合物(3b)、多形1)。
- Tmp.=174±5℃の融点を特徴とする、請求項2記載の結晶性化合物(3b)、多形2)。
- Tmp.=209±5℃の融点を特徴とする、請求項3記載の結晶性化合物(3c)。
- Tmp.=195±5℃の融点を特徴とする、請求項3記載の結晶性化合物(3d)。
- Tmp.=175±5℃の融点を特徴とする、請求項3記載の結晶性化合物(3e)。
- Tmp.=222±5℃の融点を特徴とする、請求項3記載の結晶性化合物(4a)。
- Tmp.=143±5℃の融点を特徴とする、請求項3記載の結晶性化合物(4b)。
- Tmp.=136±5℃の融点を特徴とする、請求項3記載の結晶性化合物(5a)。
- Tmp.=144±5℃の融点を特徴とする、請求項3記載の結晶性化合物(5b)。
- Tmp.=165±5℃の融点を特徴とする、請求項3記載の結晶性化合物(6a)。
- Tmp.=142±5℃の融点を特徴とする、請求項3記載の結晶性化合物(6b)。
- Tmp.=199±5℃の融点を特徴とする、請求項3記載の結晶性化合物(6c)。
- Tmp.=204±5℃の融点を特徴とする、請求項3記載の結晶性化合物(6d)。
- Tmp.=172±5℃の融点を特徴とする、請求項3記載の結晶性化合物(6e)。
- X線粉末図で、とりわけ、特性値d=19.49Å、12.16Å、6.46Å、6.08Å、5.4Å、5.17Å及び3.82Åを有することを特徴とする、結晶性1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-p-トルエンスルホン酸塩(1a)。
- X線粉末図で、とりわけ、特性値d=17.6Å、12.29Å、7.24Å、5.84Å及び5.34Åを有することを特徴とする、結晶性1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-ベンゼンスルホン酸塩(1b)。
- X線粉末図で、とりわけ、特性値d=16.14Å、11.7Å、6.3Å、5.04Å、4.61Å、4.43Å、4.03Å及び3.8Åを有することを特徴とする、結晶性1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-マレイン酸塩(1c)。
- X線粉末図で、とりわけ、特性値d=7.92Å、5.45Å、5.29Å、4.99Å、4.66Å及び4.45Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二マレイン酸塩(2a)。
- X線粉末図で、とりわけ、特性値d=4.71Å、4.49Å、4.39Å、3.77Å、3.71Å及び3.45Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート臭化水素酸塩(2b)。
- X線粉末図で、とりわけ、特性値d=21.69Å、5.81Å、4.74Å、4.63Å、4.15Å及び3.78Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二臭化水素酸塩(2c)。
- X線粉末図で、とりわけ、特性値d=7.59Å、5.78Å、4.95Å、4.69Å、4.59Å、4.12Å及び3.73Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート塩酸塩(2d)。
- X線粉末図で、とりわけ、特性値d=8.16Å、6.29Å、5.21Å、4.63Å、4.37Å及び3.72Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二フマル酸塩(2e)。
- X線粉末図で、とりわけ、特性値d=8.18Å、6.46Å、5.26Å、5.18Å、4.61Å及び4.32Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二コハク酸塩(2f)。
- X線粉末図で、とりわけ、特性値d=5.98Å、5.78Å、5.37Å、4.24Å及び4.02Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート硫酸塩(2g)。
- X線粉末図で、とりわけ、特性値d=7.86Å、6.18Å、5.81Å、4.66Å及び4.06Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート臭化水素酸塩(3a、多形1)。
- X線粉末図で、とりわけ、特性値d=25.99Å、7.73Å、7.10Å、6.05Å、5.89Å、4.28Å及び3.92Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート臭化水素酸塩(3a、多形2)。
- X線粉末図で、とりわけ、特性値d=7.68Å、6.15Å、5.79Å、4.64Å、4.15Å及び4.03Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート塩酸塩(3b、多形1)。
- X線粉末図で、とりわけ、特性値d=7.74Å、7.13Å、6.00Å、5.88Å及び4.22Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート塩酸塩(3b、多形2)。
- X線粉末図で、とりわけ、特性値d=8.90Å、5.53Å、5.15Å、4.83Å及び4.63Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレートリン酸塩(3c)。
- X線粉末図で、とりわけ、特性値d=10.02Å、8.90Å、5.54Å、5.20Å、4.88Å及び4.67Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(3d)。
- X線粉末図で、とりわけ、特性値d=8.97Å、5.57Å、5.17Å、4.87Å及び4.65Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(3e)。
- X線粉末図で、とりわけ、特性値d=9.01Å、6.30Å、5.26Å、5.07Å、4.72Å及び4.52Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートフマル酸塩(4a)。
- X線粉末図で、とりわけ、特性値d=12.79Å、10.80Å、5.23Å、4.65Å及び4.18Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート硫酸塩(4b)。
- X線粉末図で、とりわけ、特性値d=7.29Å、7.2Å、5.84Å、4.42Å及び4.11Åを有することを特徴とする、結晶性(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-塩酸塩-五水和物(5a)。
- X線粉末図で、とりわけ、特性値d=10.21Å、5.67Å、4.7Å、4.51Å及び4.14Åを有することを特徴とする、結晶性(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(5b)。
- X線粉末図で、とりわけ、特性値d=7.22Å、5.83Å、4.65Å、4.52Å、4.12Å及び3.75Åを有することを特徴とする、結晶性(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-臭化水素酸塩-五水和物(5c)。
- X線粉末図で、とりわけ、特性値d=21.21Å、9.99Å、5.52Å、5.33Å、4.81Å及び3.99Åを有することを特徴とする、結晶性4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-二マレイン酸塩(6a)。
- X線粉末図で、とりわけ、特性値d=25.57Å、8.59Å、7.61Å、7.04Å、6.19Å及び5.25Åを有することを特徴とする、結晶性4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-p-トルエンスルホン酸塩(6b)。
- X線粉末図で、とりわけ、特性値d=10.53Å、6.68Å、5.87Å、5.10Å及び5.00Åを有することを特徴とする、結晶性4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ベンゼンスルホン酸塩(6c)。
- X線粉末図で、とりわけ、特性値d=8.47Å、7.15Å、6.95Å、5.29Å、4.41Å、4.07Å及び3.47Åを有することを特徴とする、結晶性4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩(6d)。
- X線粉末図で、とりわけ、特性値d=9.93Å、8.75Å、8.22Å、7.43Å、6.21Å、4.42Å及び4.23Åを有することを特徴とする、結晶性4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ナフタレン-2-スルホン酸塩(6e)。
- 必要により一種以上の不活性担体及び/又は希釈剤と一緒に請求項1から55の1項記載の化合物を含むことを特徴とする、医薬組成物。
- 頭痛、特に偏頭痛及び群発性頭痛並びに緊張性頭痛の急性期治療及び予防的治療、非インスリン依存性真性糖尿病(NIDDM)、心血管疾患、モルヒネトレランス、クロストリジウム毒素により生じる下痢、皮膚疾患、特に熱及び放射線により誘発された損傷(日焼け、苔癬、かゆみ、掻痒性トキシデルミイズ及び重度のかゆみを含む)、炎症性疾患、例えば、関節の炎症性疾患(骨関節炎、慢性関節リウマチ又は神経性関節炎)、汎発性軟組織リウマチ(線維筋痛症)、口粘膜の神経性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息及びCOPDの治療、過度の血管拡張及びその結果としての低下された血管血流を伴う疾患、例えば、ショック及び敗血症、慢性の痛み、例えば、糖尿病性神経障害、化学療法により誘発される神経障害、HIV誘発神経障害、ヘルペス後の神経障害、組織トラウマにより誘発される神経障害、三叉神経痛、側頭下顎機能不全、CRPS(複合局所痛症候群)、背中痛の治療、並びに内臓の病気、好ましくは刺激性腸症候群(IBS)及び炎症性腸症候群の治療、又はエストロゲン欠乏婦人及び前立腺癌のホルモン治療患者及び去勢男性で血管拡張及び増大された血流により生じる更年期顔面潮紅の症候の予防的治療又は急性期治療のための医薬組成物を調製するための請求項1から55の1項記載の化合物の使用。
- 偏頭痛及び群発性頭痛の急性期治療及び予防的治療のための医薬組成物を調製するための請求項1から55の1項記載の化合物の使用。
- 刺激性腸症候群(IBS)の治療のための医薬組成物を調製するための請求項1から55の1項記載の化合物の使用。
- エストロゲン欠乏婦人の顔面潮紅の急性期治療及び予防的治療のための医薬組成物を調製するための請求項1から55の1項記載の化合物の使用。
- 請求項1から55の1項記載の化合物を非化学的方法により一種以上の不活性担体及び/又は希釈剤に混入することを特徴とする、請求項56記載の医薬組成物の調製方法。
- (a) 塩基4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレートを周囲温度で第一溶媒と混合し、続いて生成された懸濁液を加熱する工程、
(b) 第二溶媒を添加し、続いてその反応混合物を加熱する工程、
(c) 水中の(L)-(+)-酒石酸の濃縮された溶液を滴下して添加する工程、
(d) その反応混合物を徐々に冷却し、濾過し、生成された結晶を乾燥する工程を含むことを特徴とする、結晶性塩4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(3d)の調製方法。 - メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール又はこれらの溶媒の混合物を工程(a)で溶媒として使用することを特徴とする、請求項62記載の方法。
- エタノールもしくはイソプロパノール又はエタノールとイソプロパノールの1:1混合物を工程(a)で溶媒として使用することを特徴とする、請求項62記載の方法。
- 工程(a)における溶媒を使用される塩基1ミリモル当り2〜5mLの量で使用することを特徴とする、請求項62記載の方法。
- 工程(a)における溶媒を使用される塩基1ミリモル当り3〜4mLの量で使用することを特徴とする、請求項62記載の方法。
- 工程(a)で生成された懸濁液を、その後50〜60℃の温度に加熱することを特徴とする、請求項62記載の方法。
- メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール又はこれらの溶媒の混合物を工程(b)で溶媒として使用することを特徴とする、請求項62記載の方法。
- エタノールもしくはイソプロパノール又はエタノールとイソプロパノールの1:1混合物を工程(b)で溶媒として使用することを特徴とする、請求項62記載の方法。
- 工程(b)における溶媒が、使用される塩基1ミリモル当り2〜5mLの量で使用されることを特徴とする、請求項62記載の方法。
- 工程(b)における溶媒が、使用される塩基1ミリモル当り3〜4mLの量で使用されることを特徴とする、請求項62記載の方法。
- 工程(b)で得られた反応混合物を、その後70〜80℃の温度に加熱することを特徴とする、請求項62記載の方法。
- 工程(b)で得られた反応混合物を、その後74〜76℃の温度に加熱することを特徴とする、請求項62記載の方法。
- エタノールを工程(a)で溶媒として使用し、かつイソプロパノールを工程(b)で溶媒として使用することを特徴とする、請求項62記載の方法。
- 使用される酒石酸の量と等量の水を工程(c)で使用することを特徴とする、請求項62記載の方法。
- 工程(c)で、水を使用される酒石酸1g当り0.9gから1.1gまでの量で使用することを特徴とする、請求項62記載の方法。
- 工程(c)で、水を使用される酒石酸1g当り1.0gの量で使用することを特徴とする、請求項62記載の方法。
- 請求項62から77の1項記載の方法により調製された、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩。
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