AT388555B - Verfahren zur herstellung von neuen 1,2,4-triazol-3-on-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 1,2,4-triazol-3-on-derivaten

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AT388555B
AT388555B AT0209884A AT209884A AT388555B AT 388555 B AT388555 B AT 388555B AT 0209884 A AT0209884 A AT 0209884A AT 209884 A AT209884 A AT 209884A AT 388555 B AT388555 B AT 388555B
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1, 2, 4,- Triazol-3-on-Derivatc der allgemeinen   Formel XI    
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 ;worin R3 ein Wasserstoff-oder Halogenatom bedeutet, R4 für ein Halogenatom oder CF3 steht, R5 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Cyanogruppe steht, und R6 für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom steht. Die   erfindungsgemäss   gewonnenen Verbindungen können zur Behandlung von Depressionen eingesetzt werden. 



   In der US-PS 3   857 845   ist   1-[3-(4-m-Chlorphenyl-1-piperazinyl)-propyl]-3,4-diethyl-#2-1,2,4-triazolin-5-on   beschrieben. Diese Verbindung besitzt folgende   Strukturfonnel   

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
Diese Verbindung kann auch als 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-4,5-diethyl-2H-1,2,4-triazol-   3 (4H)-on   bezeichnet werden und wird im allgemeinen Etoperidon genannt. 



   In dieser Patentschrift wird ferner ausgeführt, dass Etoperidon   pharmakologische   Eigenschaften besitzt, die für Tranquilizer typisch sind. Diese Verbindung sediert beispielsweise, reduziert die Aktivität gegenüber dem 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 587-599   (1968),   detailliert beschrieben worden. Die zuvor genannte Verbindung, die im allgemeinen als Trazodon bezeichnet wird, wurde am Menschen intensiv untersucht und wird als Antidepressivum eingestuft, dessen Wirkung mit der von Imipramin vergleichbar ist, die jedoch weniger Nebenwirkungen zeigt   [Fabre   et   al.,   Current Therapeutic   Research, 25, 827-834 (1979) ]   In der US-PS 4 338 317 sind Triazolonverbindungen der Formel 
 EMI2.5 
 worin R für Halogon steht, beschrieben.

   Diese Verbindungen unterscheiden sich von den   erfindungsgemäss   hergestellten Substanzen dadurch, dass am Pyrazolring ein   Phenylsubstituent   hängt. 



   In der US-PS 4386 091 sind Verbindungen beschrieben, bei denen die Substituenten am Triazolring genau an den entgegengesetzten Stellungen des Ringes hängen als bei den   erfindungsgemäss   hergestellten Verbindungen, d. h. die Phenoxyalkylgruppe hängt bei den Verbindungen   gemäss   der US-PS an der 2-Stellung, bei den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen an der   4-Stellung ;   die substituierte Piperazin-propyl-Gruppe hängt gemäss der US-PS an der 4-Stellung, erfindungsgemäss an der 2-Stellung des Ringes. 



   Das   erfindunemässe Verfahren   zur Herstellung der eingangs erwähnten neuen Verbindungen der Formel XI ist dadurch gekennzeichnet, dass man   (1)   eine Verbindung der allgemeinen Formel X' 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 worin   A ein Wasserstoffatom oder einen Piperazinylrest   (a) 
 EMI3.2 
 bedeutet, wobei Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder A'einen Rest (b)   - (CH -X" (b)    bedeutet, worin X"eine austretende Gruppe, z. B.

   Halogen, Sulfat, Phosphat, Mesylat und vorzugsweise Tosylat, bedeutet, wobei das Tosylat der allgemeinen Formel XV 
 EMI3.3 
 worin Y,   X, n   und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise durch Reaktion eines Alkohols der allgemeinen Formel XIV 
 EMI3.4 
 worin Y, Xl, n und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit   p-Toluolsulfonylchlorid hergestellt ist.   und B'ein Wasserstoffatom oder einen Rest (c) 
 EMI3.5 
 darstellt, worin Y, Xi und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit entweder (i) einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel VII 
 EMI3.6 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 worin Ri ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe bedeutet, wenn n für 2-4 steht, und   Rj   auch ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn n für   3-4   steht,

   n eine ganze Zahl von 2-4 bedeutet und
X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, oder eine geeignete austretende Gruppe,   z. B.   



  Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylat, bedeutet, oder   (ii)   einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel xm 
 EMI4.1 
 worin X'ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine geeignete austretende Gruppe, z. B. Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylat, bedeutet und Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder   (ii)   einem Piperazin der allgemeinen Formel XVI 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 Verbindung der allgemeinen Formel XI erhalten möchte, das in   (1)   erhaltene Produkt so umsetzt, dass man ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz dieser Verbindung   der allgemeinen Formel XI erhälL  
Der hier gebrauchte   Ausdruck "Halogen" oder "Halo" umfasst Fluor,   Jod oder am meisten bevorzugt Brom und Chlor.

   Die Alkyl- und Alkoxygruppen besitzen 1 bis 8, vorzugsweise   1- 6,   insbesondere 1-4 Kohlenstoffatome. 



   Pharmazeutisch verträgliche   Säureadditionssalze   sind solche, bei denen das Anion nicht wesentlich zur Toxizität oder der pharmakologischen Aktivität des Salzes beiträgt. Sie stellen somit pharmakologische Äquivalente der Basen der allgemeinen Formel (XI) dar. Für medizinische Zwecke setzt man im allgemeinen vorzugsweise diese Salze ein. In einigen Fällen besitzen diese Salze physikalische Eigenschaften, so dass sie für pharmazeutische Formulierungen besser geeignet sind. Dazu gehören   z. B.   die Löslichkeit, das Fehlen von Hygroskopizität, die Komprimierbarkeit bei der Tablettenformulierung und die Kompatibilität mit anderen Bestandteilen, mit denen die Substanz zusammen für pharmazeutische Zwecke eingesetzt werden kann.

   Die Salze stellt man her, indem man eine Base der allgemeinen Formel XI mit der ausgewählten Säure umsetzt, vorzugsweise indem man diese miteinander in Kontakt bringt. Sie können auch durch Metathese oder Behandlung mit einem   Ionenaustauscherharz   unter solchen Bedingungen hergestellt werden, bei denen das Anion eines Salzes einer Substanz der allgemeinen Formel XI durch ein anderes Anion bei solchen Bedingungen ersetzt wird, dass die gewünschten Species getrennt werden können,   z. B.   durch Ausfällen aus einer Lösung oder Extraktion in ein Lösungsmittel oder Elution von oder Retention an einem Ionenaustauscherharz.

   Pharmazeutisch verträgliche Säuren, die für die Bildung von Salzen mit den Verbindungen der allgemeinen Formel XI umgesetzt werden, sind beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Citronen-, Essig-, Benzoe-, Mandel-, Phospor-, Salpeter-, Schleim-,   Isethion-,     Palmitin-,   Heptansäure und andere. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) sind nützliche pharamakologische Wirkstoffe mit psychotropen Eigenschaften. Sie wirken selektiv auf das zentrale Nervensystem und stellen Antidepressiva dar. 



  Dies wurde anhand   übliljcr   in   vivo-Tests untersucht.   Es wurden dabei folgende Testsysteme verwendet. 
 EMI4.4 
 
<tb> 
<tb> 



  Verhaltenstest <SEP> Li <SEP> teraturstelle <SEP> 
<tb> Unterdrückung <SEP> des <SEP> Ansprechens <SEP> Albert <SEP> et <SEP> aL, <SEP> Pharamacologist, <SEP> , <SEP> 152
<tb> des <SEP> bedingten <SEP> Fluchtreflexes <SEP> (1962)
<tb> (CAR)
<tb> 
 
 EMI4.5 
 
<tb> 
<tb> Vermeidung <SEP> der <SEP> durch <SEP> Reserpin
<tb> ausgelösten <SEP> Ptosis <SEP> bei <SEP> Mäusen
<tb> (antidepressiv)
<tb> 
 
 EMI4.6 
 
<tb> 
<tb> Niemegecrs, <SEP> Industrial <SEP> Pharmacology,
<tb> Band <SEP> 2 <SEP> - <SEP> Antidepressants, <SEP> Herausgeb. <SEP> S. <SEP> 
<tb> Fielding <SEP> und <SEP> H. <SEP> Lal, <SEP> Seiten <SEP> 73-98. <SEP> Futura, <SEP> 
<tb> New <SEP> York, <SEP> N.

   <SEP> Y., <SEP> (1975)
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
Potenzierung der Alkohol-
Hypnose bei Mäusen   (sedicrcnd) -.---.--   
In diesen Tests hat sich gezeigt, dass die   erfindungsgemäss   hergestellten Verbindungen CAR bei Mäusen unterdrücken und die durch   Rescrpin   ausgelöste Ptosis bei Mäusen verhindern, jedoch nicht umgekehrt. Eine derartige Wirkung ist für die meisten klinisch nützlichen Antidepressiva charakterischtisch. Sedierung ist eine Nebenwirkung von Antidepressiva. Diesbezüglich zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) nur minimale Wirksamkeit bei der Potenzierung der Alkohol-Hypnose bei Mäusen. Dies deutet darauf hin, dass diese entgegengesetzte Reaktion nur schwach ausgeprägt   ist.   



   Zur weiteren Untersuchung der psychotropen Wirkung und Spezifizität der   erfmdungsgemassen   Verbindungen kann man die im Stand der Technik bekannte in vitro-Rezeptorbindung Methodologie für das zentrale Nervensystem einsetzen. Es wurden bestimmte Verbindungen gefunden, die im allgemeinen als Liganden bezeichnet werden, welche sich hauptsächlich an bestimmte Stellen hoher Affinität im Himgewebe binden, welche für die psychotrope Wirksamkeit oder das mögliche Auftreten von Nebenwirkungen eine Rolle spielen. Die Inhibierung der Bindung eines radioaktivmarkierten Liganden an derartige spezifische Stellen hoher   Affinität   betrachtet man als Massstab für die Fähigkeit einer Verbindung, die entsprechende Funktion des zentralen Nervensystems zu beeinflussen oder in vivo-Nebenwirkungen zu verursachen. 



   Die folgenden Tests, aber auch andere, können eingesetzt werden, um das psychotrope Wirksamkeitsprofil der neuen Verbindungen zu bestimmen. 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Rezeptorbindungs-Assay <SEP> Literaturstelle
<tb> Dopamin <SEP> Burt <SEP> et <SEP> al., <SEP> Molec. <SEP> Pharmacol.", <SEP> 800 <SEP> (1976) <SEP> ; <SEP> 
<tb> Science, <SEP> 196, <SEP> 326 <SEP> (1977) <SEP> ; <SEP> Creese <SEP> et <SEP> al., <SEP> Science,
<tb> JU, <SEP> 481 <SEP> (1976)
<tb> cholinergisch <SEP> Yamamura <SEP> et <SEP> al., <SEP> Proc. <SEP> Natn. <SEP> Acad. <SEP> Sci. <SEP> USA,
<tb> 21, <SEP> 1725 <SEP> (1974)
<tb> Alfa-Rezeptor <SEP> Drews <SEP> et <SEP> al., <SEP> Science, <SEP> M, <SEP> 322 <SEP> (1978) <SEP> ; <SEP> Rosenblatt <SEP> 
<tb> et <SEP> al., <SEP> Brain <SEP> Res., <SEP> MQ, <SEP> 186 <SEP> (1979) <SEP> ; <SEP> U'Prichard <SEP> et
<tb> al., <SEP> Science, <SEP> 199, <SEP> 197 <SEP> (1978) <SEP> ;

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<tb> (1979)
<tb> 
 Den zuvor genannten Assays zufolge inhibieren die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) die Serotonin- 
 EMI5.2 
 Rezeptorbindung und der Alfa-Rezeptorbindung. Letzteres ist insbesondere signifikant, da Arzneimittel mit einer hohen   Affinität   für Alfa-Rezeptoren, bezogen auf Serotonin Typ 2-Rezeptoren, dazu neigen, Nebenwirkungen, z. B. Sedierung und   Blutdruckerniedrigung,   hervorzurufen. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden daher als verbesserte Antidepressiva betrachtet, die nur geringe Nebenwirkungen verursachen.

   Die Inhibierungswirkung erfolgt bei Konzentrationen unterhalb 1000 Nanomol. 



   Die   erfindungsgemäss   hergestellten Verbindungen können zur Behandlung eines Säugetiers (Mensch und Tier), das unter Depressionen leidet, verwendet werden. Dazu verabreicht man an dieses Säugetier systemisch eine therapeutisch wirksame, antidepressive Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) oder ein pharmazeutisch   verträgliches Säureadditionssalz   davon. Eine effektive Dosis beträgt 0, 01 bis 40 mg/kg Körpergewicht, wobei die Dosierung von den gewünschten Effekten, der Vcrabreichungsart und in gewissem Mass 
 EMI5.3 
 dieselbe Wirkung zu erzielen, wie mit einer kleineren, jedoch parenteral verabreichten Menge.

   In Übereinstimmung mit einer guten klinischen Praxis verabreicht man die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in Konzentrationen, die zu wirksamen antidepressiven Wirkungen führen, ohne dabei schädliche oder unerwänschte Nachteile hervorzurufen. 



   Zur   Erzielung ein--s   antidepressiven Effektes können die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen entweder   a ! s einzelne therapeutische   Wirkstoffe oder als Mischungen mit anderen Wirkstoffen verabreicht werden. Für therapeutische Zwecke werden diese Verbindungen im allgemeinen als pharmazeutische Mittel gegebe. 

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  Derartige Mittel enthalten eine antidepressive Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) oder ein pharmazeutisch   verträgliches   Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Pharmazeutische Mittel mit 1 bis 500 mg   Wirhtofeinheitsdosis   sind bevorzugt und in üblicher Weise als Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulver, wässrige oder ölige Suspensionen, Sirupe, Elixiere und wässrige Lösungen formuliert. 



   Die Art des eingesetzten, pharmazeutischen Mittels hängt natürlich von der gewünschten Verabreichungsart ab. Orale Mittel können   z. B.   in Form von Tabletten oder Kapseln vorliegen und übliche Exzipienten, wie Bindemittel   (z. B.   Sirup, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbit, Tragantgummi oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe 
 EMI6.1 
 2). 



   Schema 1 
 EMI6.2 
 
Bei dem in Schema   (1)   gezeigten Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (XI) alkyliert man eine Triazolon-Verbindung der allgemeinen Formel (XII) mit einem Piperazinyl-propyl-X'-Derivat der allgemeinen Formel   (XIII),   worin X'ein Halogenatom (vorzugsweise Chlor oder Brom) oder eine geeignete, austretende Gruppe, wie Sulfat. Phosphat, Tosylat, Mesylat und   dergl.,   bedeutet, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Alkalimetallbase, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid. Natriumhydroxid oder Tetrabutylammonium-hydrogensulfat. Man verwendet im allgemeinen geringe Mengen Kaliumjodid als Katalysator.

   Die Herstellung der Verbindungen (XII) erfolgt durch Alkylierung eines Triazolon   (X'),   wobei A'und B'für Wasserstoff, stehen, mit einem Phenoxyalkylhalogenid der Formel (VII) nach an sich bekannten Verfahren. 



    Schema : 4    
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 Gemäss dem Verfahren des Schemas (2) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) setzt man   p- Toluolsulfony1chlorid   (Tosylchlorid) mit einem Alkohol der allgemeinen Formel (XIV) zu einem Tosylat der allgemeinen Formel (XV) um und lässt dann anschliessend das Tosylat der allgemeinen Formel (XV) mit einem substituierten Piperazin der allgemeinen Formel (XVI) reagieren.

   Zur Überführung des Tosylats in die TriazolonVerbindung der allgemeinen Formel (XI) setzt man das substituierte Piperazin der allgemenen Formel (XVI) mit dem Tosylat der allgemeinen Formel (XV) um, indem man das Tosylat und das Piperazin nucleophil (1, 1 Mol- Äquiv. ) in einem reaktionsinerten   Lösungsmittel, wie   Methylenchlorid, löst, wobei man einen Säurefänger, wie die organische Base N,N-Diisopropylethylamin, einsetzt. 



   In den vorstehend aufgeführten Formeln der Schemata   (1   und 2) besitzen Y, X1,n,R2 und Z die zuvor bei der Formel (XI) angegebenen Bedeutungen. 



   Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele naher   erläutert.   Die angegebenen Spektraldaten für die   kemmagnetische   Resonanz (NMR) bezeichnen die chemischen Verschiebungen zu tieferem Feld (), ausgedrückt 
 EMI7.1 
 ist. Diese Angaben sind im folgenden Format angegeben : NMR (Lösungsmittel): (relative Fläche,   Multiplizität,     J-Wert).   Deutero-Dimethylsulfoxid ist mit   DMSO-dg,   Infrarot mit IR und Kaliumbromid mit KBr abgekürzt. 



  Beispiel1 
Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) durch Alkylierung   einer Triazolon-Vcrbindunp der     allgemeinen Formel MI)      Äquimolarc   Mengen des erforderlichen Triazolons (XII) und Piperazinylpropylchlorid (XIII; X' = Cl),   wasserfreies, gepulvertes Kaliumcarbonat (3- 4 Mol-Äquiv. ), Tetrabutylammonium-hydrogensulfat (0, 1 Mol- Äquiv.) und Kaliumjodid (0, 05 Mol-Äquiv. ) erhitzt man 24 bis 48 h in Acetonitril, wobei man wasserfrei und   unter einer   Stickstoffatmosphäre   arbeitet und heftig rührt. Das Ende der Reaktion bestimmt man mit Hilfe üblicher Methoden,   z. B.   dünnschichtchromatographisch. Überschüssiges Acetonitril entfernt man bei vermindertem Druck und verteilt die erhaltene Mischung zwischen Wasser und Methylenchlorid.

   Den organischen Extrakt trocknet man mit Natriumcarbonat oder Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert im Vakuum, wobei 
 EMI7.2 
 Weise durch, indem man die Base in so wenig Ethanol wie möglich löst und ethanolische HCI zugibt. 



   Setzt man gemäss diesem Verfahren 2-[3-(p-Toluolsulfonat)-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-   3H-1, 2, 4-tnaxo !-3-on   mit dem erforderlichen, substituierten Piperazin (XVI) um, so erhält man die aufgeführten Produkte der   Formel (XI).   
 EMI7.3 
 

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 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 
Eine wässrige Lösung des Kaliumsalzes des Phenols   (1)   vereinigt man mit einer wässrigen Lösung des Kaliumsalzes von 3-Chlorpropionsäure (2).

   Die erhaltene Lösung erwärmt man 10 min am   Rückfluss,   kühlt 
 EMI10.2 
 Bicarbonatphase mit konz.   HCI   bis pH 2 an, worauf die Phenoxysäure (3) präzipiert, und überführt die Phenoxysäure (3) in das Säurechlorid, indem man mit Thionylchlorid (2   Mol-Äquiv.)   in Chloroform bei Rückflusstemperatur umsetzt. Überschüssiges Thionylchlorid und Chloroform entfernt man bei vermindertem Druck und verwendet das Säurechlorid ohne weitere Reinigung. Die   Phenylalkanoyl-chloride   werden in ähnlicher Weise hergestellt. Beide Typen sind durch (4) wiedergegeben, worin XI ein Sauerstoffatom oder eine direkte Bindung bedeutet. 



   Das Säurechlorid (4) überführt man gemäss dem Verfahren von Washbume et al., Synthetic Comm., 2, 227 (1972), unter Verwendung von Toluol als Lösungsmittel in das Isocyanat. Die Reaktionsmischung konzentriert man bei vernindertem Druck und verwendet das zurückgebliebene Isocyanat ohne weitere Reinigung. Das Isocyanat löst man in Methylenchlorid und gibt dies zu einer gut gerührten und gekühlten   (0OC)     Methylenchloridlösung,   die das Hydrazid (6) enthält. Man erhält so das Semicarbazid (7), das man durch Entfernung des Methylenchlorids bei vermindertem Druck und Flash-Chromatographie des zurückgebliebenen Öls reinigt. 
 EMI10.3 
 allgemeinen Formel   (XII),   worin R2 für Niedrigalkyl   stchL.   



   Die Triazolon-Verbindung der allgemeinen Formel (XII), worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, kann man herstellen, indem man das Isocyanat (5) mit tert.-Butylcarbazat in Methylenchlorid bei   0 C   umsetzt. Man erhält so das   terL-Butylcarboxy-semicarbazid   (8), das man mit einer mit HCl gesättigten Methanollösung behandelt, um das Semicarbazid (9) zu erhalten. Die Umsetzung von (9) mit überschüssigem   Triethyl-o-formiat   bei   Rückflusstemperatur   ergibt die Triazolon-Verbindungen der allgemeinen Formel (XII), worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet. 
 EMI10.4 
 



   Durch Anwendung der zuvor genannten Verfahren erhält man die folgenden Triazolon-Verbindungen der Formel (XII). 



   (a) Y =   2-CH30 ; X,   = 0 ; n = 2 ; R2 =   C2H5 ; kristallisiert   aus Methylenchlorid, Fp. 141 bis 142"C. 



  Analyse :fürC13H17N3O3   berechnet : C 59 0 % H 6 1   % N 15, 96 %   gefunden : 59. 23 6. 55 16, 01.    



   (b) Y=H;X1=O;n=2; R2=tert.-Butyl; kristallisiert aus Ethylacetat-Hexan. 



  Analyse :fürC14H19N3O2 berechnet   C 64, 35 %   H   7,   33 % N 16, 08 % 

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   gefunden : 64, 25 7, 40 15, 42.    



   (c) Y   = 4-CH30 ; XI   = 0 ; n = 2; R2=C2H5; kristallisiert aus Aceton. 



  Analyse :fürC13H17N3O3 berechnet :   C 59. 30 %   H 6.51% N 15, 96 % gefunden : 59, 51 6, 44 15, 16. 



   (d) Y =   3-CF3 ; Xl   = O: n = 2; R2=C2H5: kristallisiert aus Ethanol-Wasser. 
 EMI11.1 
 berechnet: C 51,83 % H 4,68 % N 13, 95 % gefunden : 51,95 4,65 13.91. 



   (e) Y =3-Cl; X1=O; n = 3 :   R = C ;   Fp. 120 bis 124"C 
 EMI11.2 
 (h) Y=H; X1 = direkte Bindung; n =   ; R2 = C2H5.   



   (i) Y = H; X1 = direkte Bindung; n = 4; R2 =   C.     tod Y   =   H ; Xl = 0 ;   n = 2; R2 =   H ; kristallisiert   aus Ethanol-Wasser. analyse :fürC10H11N3O2 berechnet :C 58.52 % H 5. 41 % N 20, 48 % gefunden : 58,76 5,36 20,48. 



   (k)Y=3-Cl;X1=O;n=2;R2=H. 



    ( !) Y=3-CI =0 ; n=3 ; R2=H.    
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 EMI11.4 
 
 EMI11.5 
 man 1128, 0 g eines weissen Feststoffs (82, 1 % Ausbeute) von   3-Phenoxypropionyl-hydrazid   erhält. Das Hydrochloridsalz stellt man her, indem man   3-Phenoxypropionyl-hydrazid     (2000, 6 g, 11, 1   Mol) in 5   l   Methylenchlorid löst, die Lösung rührt und in einem Eisbad abkühlt, während man wasserfreies HCI bis pH 3 durch die Mischung perlt. Den Feststoff filtriert man ab, spült mit Methylenchlorid und trocknet an der Luft, wobei man 2100 g (87, 1 % Ausbeute) 3-Phenoxypropionyl-hydrazid-hydrochlorid, Fp. 145 bis   156 C,   erhält. 



   (b) 1-Propionyl-4-(2-phenoxyethyl)-semicarbazid Eine Mischung von 3-Phenoxypropionyl-hydrazid-hydrochlorid (938,9 g, 4,333 Mol), 6,8 kg Eis-Wasser und 3, 4   I   Toluol rührt man in einem Eisbad, während man eine Lösung von Natriumnitrit (328,6 g, 4,763 Mol) in 1,41 Wasser während 10 min. zugibt. Die Mischung rührt man 0. 5 h bei 2 C, gibt Celite zu, filtriert die Mischung durch ein Celite-Kissen, trennt die Filtratschichten und extrahiert die wässrige Schicht mit zweimal 400   ml   
 EMI11.6 
 trocknetPhenoxyethylisocyanat durch Erwärmen und Rühren, bis die Gasentwicklung aufhört. Die klare, gelbe Lösung kühlt man auf 20 C ab und gibt unter Rühren auf ein Mal Propionylhydrazid (381, 8 g, 4, 333 Mol) zu, das man gemäss T. Rabini et   ai..   J. Org.

   Chem., 30, 2486 (1965),   erhält.   Man rührt weiter und kühlt die Reaktionsmischung auf   IO C   ab. Dann filtriert man und erhält 792, 2 g (72, 8 % Ausbeute) 1-Propionyl-4-(2phenoxycthyl)-semicarbazid, Fp. 178 bis 183 C. 
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 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 berechnet   C 61, 79 %   H   6,   48 % N 18, 01 gefunden : 61,77 6,50 17,91. 



  Vorschrift 2 Herstellung der Piperazin-Reaktanten Geeignete Piperazin-Reaktanten der allgemeinen Formeln (XIII und XVI), die in dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden, erhält man gemäss synthetischen Standardverfahren, die dem Fachmann für die Herstellung ähnlicher Verbindung bekannt sind. C. B. Pollard et al., J.Org. Chem., 24. 764-767 (1959), Palazzo et al. in der US-PS 3 381 009 und Wu et al. in der US-PS 3   717 634   beschreiben alle Verfahren, die für die Herstellung derartiger Verbindungen eingesetzt werden können. Auf die vorgenannten Patente wird hiermit Bezug genommen.

   Durch Anwendung dieser Verfahren oder ähnlicher, üblicher Verfahren können die folgenden Piperazin-Reaktanten erhalten werden. 
 EMI12.2 
 
 EMI12.3 
 
 EMI12.4 
 man in 2 I Wasser, extrahiert die wässrige Lösung wiederholt mit Methylenchlorid, vereinigt die Extrakte, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum ; den Rückstand nimmt man in Ether auf, filtriert und konzentriert im Vakuum, wobei man 24, 4 g (47 %) 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzoisothiazol (freie Base) als viskoses Öl erhalt. 



   Eine Probe der freien Base   überführt   man in Ether mit ethanolischer HCI in das Hydrochloridsalz und 
 EMI12.5 
 (l-PiperazinyI)-l, 2-benzisoth Tzol-hydrochlorid,   Fp. 280 C (Zers.).   



  Analyse :fürC11H13N3S.HCl berechnet C 51, 66 % H   5, 52 % N 16, 43 %   gefunden : 51,34 5,46 16,16. 



   (b) N-(2-Chlor-6-pyrazinyl)-piperazin 
 EMI12.6 
 
Eine Mischung von   2, 6-Dichlorpyrazin (5, 0   g, 33,6 mMol), N-(Ethoxycarbonyl)-piperazin (5,57 g, 35.2 mMol) und Kaliumcarbonat (13, 9 g,   100, 7 mMol)   in Acetonitril erhitzt man 24 h am   Rückfluss,   filtriert unlösliche Bestandteile ab und konzentriert das Filtrat bei vermindertem Druck. Kristallisation des Rüchstands 
 EMI12.7 
 (2-Chlor-6-pyrazînyl) -l-ethoxycarbonylpiperazin.gefunden   : 48. 62 5. 59 20. 70.   



   Die Carbethoxy-Schutzgruppe entfernt man, indem man die obige Verbindung mit HCI behandelt, wobei man 4- (2-Chlor-6-pyrazinyl)-piperazin-hydrochloriderhält. 



  Analyse :für C8H11CIN4.HCl 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 berechnet : C 40, 87 % H 5, 14 % N 23, 83 % gefunden   : 41, 05 5, 22 23, 68.   



   (c) N-(6-Chlor-2-pyridinyl)-piperazin 
 EMI13.1 
 
Umsetzung von 2,6-Dichlorpyridin mit   N- (Ethoxycarbonyl)-piperazin   gemäss (b) ergibt das Titel-Amin als Hydrochlorid. 



  Analyse :fürC9H12CIN3.HCl berechnet C 46, 17 % H 5, 60 N 17, 95 gefunden : 46, 26 5, 64 17. 72. 



   (d) 2-Chorpyrimidin-4-yl-piperazin 
 EMI13.2 
 
Umsetzung von 2, 6-Dichlorpyrimidin und Piperazin gemäss (a) und chromatographische Reinigung ergeben das Titel-Amin. 



   (e) N-(2-Chinolinyl)-piperazin 
 EMI13.3 
 
 EMI13.4 
 Vorschrift 3 Herstellung der Triazolon-Zwischenverbindungen der allgemeinen Formeln (XIV und XVI 
5-Ethyl-4- (2-phenoxyethyl)-2H-1,2,4-triazol-3-(4H)-on,(5,0g,23,5mMol),Chlorpropanol(2,44g,25,8 mMol) und Kaliumcarbonat   (9, 72   g, 70,4 mMol) in 50   ml   Acetonitril erhitzt man 48 h unter Rühren am   Rückfluss.   Man gibt 50 ml Wasser zu, trocknet die mit Mehtylenchlorid extrahierte Mischung und konzentriert 
 EMI13.5 
 (3-Hydroxypropyl)-5-ethyl-2, 4-dihydro-4- (2-phenoxyethyl)-3H-1Z4-gefunden : 61,61 7,37 14,19. 



   Den Alkohol überführt man in das Tosylat, indem man in Methylenchlorid, das   N, N-Dimethyl-4-   
 EMI13.6 
 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 
05 Mol-Äquiv.)1. Verfahren zur Herstellung der neuen 1,2,4-Triazol-3-on-Derivaten der allgemeinen Formel (XI) 
 EMI14.2 
 oder eines phannazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, worin n   für 2 - 4 steht ;   R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet ; X1einSauerstoffatomodereinedirekteBindungdarstellt ; Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Niedrigalkoxygruppe oder eine   CF3-Gruppe   bedeutet, mit der Massgabe, dass, falls Y für ein Wasserstoffatom steht, n nicht für 2, R2 nicht für eine Ethylgruppe,   X   nicht für ein 
 EMI14.3 
 
 EMI14.4 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. ;R3 ein Wasserstof-oderHalogenatom bedeutet, R4 für ein Halogenatom oder CF3 steht, Rc für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Cyanogruppe steht, und R6 für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom steht, dadurch gekennzeichnet, dass man mit (1) eine Verbindung der allgemeinen Formel X' <Desc/Clms Page number 15> EMI15.1 worin A' ein Wasserstoffatom oder einen Piperazinylrest (a) EMI15.2 bedeutet, wobei Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder A'einen Rest (b) - (CH2) 3-X" (b) bedeutet, wenn X"eine austretende Gruppe, z. B.
    Halogen, Sulfat, Phosphat, Mesylat und vorzugsweise Tosylat. bedeutet, wobei das Tosylat der allgemeinen Formel (XV) EMI15.3 worin Y, X n und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise durch Reaktion eines Alkohols der allgemeinen Formel (XIV) EMI15.4 EMI15.5 Y, XB'ein Wasserstoffatom oder einen Rest (c) EMI15.6 darstellt, worin Y, XI und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit entweder (i) einem AIkylierungsmitte1 der allgemeinen Formel (vin) EMI15.7 <Desc/Clms Page number 16> EMI16.1 ein HalogenatomWasserstoffatom bedeutet, wenn n für 3-4 steht, n eine ganze Zahl von 2-4 bedeutet und . X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, oder eine geeignete austretende Gruppe, z. B.
    Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylat, bedeutet, oder (ii) einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (XIII) EMI16.2 worin X'ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine geeignete austretende Gruppe, z. B. Sulfat.
    Phosphat, Tosylat oder Mesylat, bedeutet und Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder (iii) einem Piperazin der allgemeinen Formel (XVI) EMI16.3 worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, wenn A'der Rest (b) und B'der Rest (c) ist. derart umsetzt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI) erhält, und dann (2) gewünschtenfalls, falls man ein Salz der Verbindung der allgemeinen Formel (XI) erhalten möchte, das in (1) erhaltene Produkt so umsetzt, dass man ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz dieser Verbindung der allgemeinen Formel (XI) erhält.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe (1) ein Triazolon der allgemeinen Formel (XII) EMI16.4 mit einem Piperazinylpropyl-Derivat der allgemeinen Formel (Xm) EMI16.5 worin X'ein Halogenatom oder eine geeignete austretende Gruppe, z. B. Sulfat. Phosphat, Tosylat oder Mesylat, bedeutet, so alkyliert, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI) erhält.
    3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von 2-13-14- (1, 2- EMI16.6 <Desc/Clms Page number 17> 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zu Herstellung von 5-Ethyl-2, 4-dihydro-4- (2-phenoxyethyl)-2- [3- [4- (phenylmethyl)-1-piperazinyl]-propyl]-3H-1, 2, 4-triazol-3-on 2-[3- (P- Toluolsulfonat) -propyl]-5-ethyl-2, 4-dihydr0-4- (2-phenoxyethyl) -3H-1, 2, 4 triazol-3-on mit 1-Benzylpiperazin umsetzt.
    6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von 5-Ethyl-2, 4-dihydr0-4- (2-phenoxyethyl)-2- [3- [4- (chinolin-2-yl)-1- piperazinyl]-propyl]-3H-l , 4-triazol-3-on 2-[3-(p-Toluolsulfonat)-propyl]-5-ethyl-2,4-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on mit 1- (Chinolin-2-yl) - piperazin umsetzt.
    7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von 2-[3-[4- (2-Chlor-6- pyrazinyl) -1-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2, 4-dihydr0-4- (2-phenoxyethyl) -3H -I, 2, 4-triazol-l-on 2- [3- (p-Toluolsulfonat)-propyl]-5-ethyl-2,4dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on mit 1- (2- Chlorpyrazin-6-yl) -pipemzin umsetzL EMI17.1
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