DE3209557C2

DE3209557C2 -

Info

Publication number: DE3209557C2
Application number: DE3209557A
Authority: DE
Inventors: Davis L. Temple Jun.; Walter G. Evansville Ind. Us Lobeck Jun.
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1981-03-16
Filing date: 1982-03-16
Publication date: 1993-07-15
Also published as: LU84011A1; CY1373A; FR2501690B1; YU43256B; HK4788A; DK158728B; YU52582A; IE52788B1; FI73670C; JPH0237353B2; ES510449A0; NL970014I2; KR830009089A; ATA104582A; NL8201021A; GB2096137A; DK158728C; IT1148137B; NL970014I1; SE8201631L

Description

Die Erfindung betrifft Phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-on- Verbindungen, ein Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel. Dazu gehören insbesondere 2-[3-[(4-Halophenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-äthyl-4- (phenoxyalkyl)-2H-1,2,4,-triazol-3(4H)-on und 4-[3-[4- (halophenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-äthyl-2,4-dihydro- 2-(phenoxyalkyl)-3H-1,2,4,-triazol-3-on Verbindungen.

Die US-PS 38 57 845 beschreibt 1-[3-(4-m-Chlorphenyl-1- piperazinyl)propyl]-3,4-diethyl-2H-1,2,4,-triazolin-5-on der folgenden Formel:

Diese Verbindung kann auch als 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1- piperazinyl]propyl]-4,5-diethyl-2H-1,2,4-triazol-3(4H)- on bezeichnet werden und wird im allgemeinen Etoperidon genannt.

Etoperidon besitzt pharmakologische Eigenschaften, die für Tranquilizer typisch sind. Etoperidon wirkt sedierend, vermindert die Empfindlichkeit gegenüber dem Experimentator und führt zu einer niedrigeren motorischen Aktivität. Außerdem wird berichtet, daß diese Verbindung hypotensive und analgetische Wirksamkeit besitzt und möglicherweise als Tranquilizer und als Mittel gegen Angstzustände in der Humantherapie verwendet werden kann.

In der US-PS 33 81 009 sind 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridine der folgenden allgemeinen Formel beschrieben

worin R für Wasserstoff oder Methyl und R′ für Wasserstoff, C1 bis C4-Alkyl, C1 bis C4-Alkoxy oder Halogen stehen. Aufgrund verschiedener Tierversuche wird angenommen, daß diese Verbindungen tranquilisierende, hypotensive und analgetische Wirkung besitzen. Das pharmakologische Profil dieser Verbindungen hinsichtlich ihrer tranquilisierenden Wirkung sieht folgendermaßen aus. Diese Verbindungen beeinflussen das Verhalten in verschiedener Weise. Sie führen zu Sedierung, einer Abnahme der motorischen Aktivität, Hypotonie, zu einer durch hohe Dosen induzierten Störung der Muskelkoordination und Ataxie und zu einer Inhibierung der bedingten Reflexe bei der Ratte. Die in dieser Druckschrift enthaltenen Versuchsergebnisse über die verhaltensändernden, adrenolytischen und anti-Serotonin- Wirkungen dieser Verbindungen deuten darauf hin, daß sie eher "major Tranquilizern", beispielsweise Chlorpromazin, ähneln als "minor Tranquilizern", wie z. B. Meprobamat. Die pharmakologischen Eigenschaften einer bestimmten Verbidnung, i. e. 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)- 1-piperazinyl]propyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]- pyridin-3(2H)-on, sind ausführlich von Silvestrini, et al. im International Journal of Neuropharmacology, 7, 587-599 (1968) beschrieben. Die genannte Verbindung wird im allgemeinen als Trazodon bezeichnet und wurde ausführlich in der Human-Therapie untersucht. Sie wird als Antidepressivum betrachtet, dessen Wirksamkeit der von Imipramin gleichkommt. Sie besitzt jedoch weniger Nebenwirkungen (Fabre, et al., Current Therapeutic Research, 25, 827-834 (1979)).

Gegenstand der Erfindung sind Piperazinylalkyl-1,2,4- triazol-3-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I:

worin
A für einen Rest der allgemeinen Formel:

und
B für einen Rest der allgemeinen Formel:

stehen, wobei
R₁ ein Wasserstoffatom, einen Halogen-Rest oder einen Alkoxy-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
n eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, und
R einen Halogen-Rest bedeutet,
und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

Die hier verwendeten Ausdrücke "Halogen" oder "Halo" umfassen Fluor, Jod und insbesondere Brom und Chlor. Der hier verwendete Ausdruck "Alkoxy" bezeichnet einen Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methoxy, Äthoxy, tert.-Butoxy und dergleichen.

Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze sind solche, bei denen das Anion die Toxizität oder die pharmakologische Aktivität nicht signifikant beeinflußt. Die Salze stellen als solche pharmakologische Äquivalente der Basen der Formel I dar. Sie werden im allgemeinen für die medizinische Verwendung bevorzugt. In einigen Fällen besitzen die Salze physikalische Eigenschaften, die sie für pharmazeutische Formulierungszwecke geeigneter machen. So beeinflussen sie beispielsweise die Löslichkeit, die Kompressibilität bei der Tablettenpressung und die Verträglichkeit mit anderen Bestandteilen, mit denen die Verbindung für pharmazeutische Zwecke zusammen verwendet wird. Eine gewünschte pharmazeutische Eigenschaft der Salze kann auch sein, daß sie nicht hygroskopisch sind.

Die Salze werden durch Umsetzung der Base der Formel I mit der ausgewählten Säure, vorzugsweise durch Zusammengeben in Lösung, hergestellt. Sie können auch durch Radikalaustausch (Metathesis) oder Behandlung mit einem Ionenaustauscher-Harz hergestellt werden. Das Anion des einen Salzes der Verbindung der Formel I muß dabei unter solchen Bedingugnen durch ein anderes Anion ersetzt werden, daß die Trennung der gewünschten Spezies ermöglicht wird, beispielsweise durch Ausfällen aus einer Lösung, Extraktion in ein Lösungsmittel oder durch Eluierung aus oder Retention an ein Ionenaustauscherharz. Pharmazeutisch verträgliche Säuren zur Herstellung der Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I sind beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Zitronen-, Essig-, Benzol-, Mandel-, Phosphor-, Salpeter-, Schleim-, Isäthion-, Palmitin-, Heptylsäure und andere.

Bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen R für m-Chlor, R¹ für Wasserstoff und n für 2 stehen.

Die Verbindungen der Formel I sind nützliche pharmakologische Wirkstoffe mit psychotropen Eigenschaften. Sie beeinflussen das zentrale Nervensystem selektiv und besitzen antidepressive Aktivität. Dies konnte anhand der nachstehend aufgeführten, konventionellen in vivo-Tests festgestellt werden:

Verhaltens-Test
Literaturstelle
Unterdrückung des bedingten Fluchtreflexes (CAR)
Albert, et al., Pharmacologist, 4, 152 (1962).
Verhinderung der durch Reserpin ausgelösten Ptosis bei Mäusen (antidepressiv)	Niemegeers, Industrial Pharmacology, Vol. 2-Antidepressants, Ed. von S. Fielding und H. Lal, pp. 73-98, Futura, New York, N.Y., (1975)
Potenzierung der hypnotischen Wirkungen von Alkohol bei Mäusen (sedierend)

In diesen Tests unterdrückte 2-[3-[-4-(3-Chlorphenyl)- 1-piperazinyl]-propyl]-5-äthyl-4-(2-phenoxyäthyl)-2H- 1,2,4-triazol-3(4H)-on den bedingten Fluchtreflex bei Ratten (CAR) und verhinderte die durch Reserpin hervorgerufene Ptosis bei Mäusen, verkehrte sie jedoch nicht ins Gegenteil. Eine derartige Aktivität ist für die meisten klinisch verwendbaren Antidepressiva chrakteristisch. Sedierung ist ein gewöhnlicher Nebeneffekt von Antidepressiva. Die Verbindung Ia zeigt in dieser Hinsicht nur eine sehr geringe Aktivität bei der Potenzierung der hypnotischen Wirkungen von Alkohol bei Mäusen, was anzeigt, daß diese umgekehrte Reaktion nur sehr schwach auftritt.

Zur weiteren Untersuchung der psychotropen Aktivität und Spezifität der erfindungsgemäßen Verbindungen können die aus dem Stand der Technik bekannten in-vitro-Tests für die Bindung an Rezeptoren im zentralen Nervensystem verwendet werden. Gewisse Verbindungen, die im allgemeinen als Liganden bezeichnet werden, binden sich bevorzugt an spezifische Stellen mit hoher Affinität in demjenigen Gehirngewebe, das die psychotrope Aktivität beeinflußt oder Nebenwirkungen hervorrufen könnte. Die Inhibierung der Bindung eines radioaktiv markierten Liganden an eine derartige spezifische Stelle hoher Affinität wird als Maß für die Fähigkeit einer Verbindung betrachtet, die entsprechende Funktion des zentralen Nervensystems zu beeinflussen oder Nebeneffekte in vivo hervorzurufen.

Sowohl die folgenden als auch andere Tests können zur Entwicklung eines Profils der psychotropen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden.

Rezeptor-Bindungs-Assay
Literaturstelle
Dopamin
Burt, et al., Molec. Pharmacol. 12, 800 (1976); Science, 196, 326 (1977); Creese, et al., Science, 192, 481 (1976).
Cholinergisch	Yamamura, et al., Proc. Natn. Acad. Sci. USA 71, 1725 (1974).
α-Rezeptor	Crews, et al., Science 202: 322 (1978). Rosenblatt, et al., Brain Res. 160: 186 (1979) U′Prichard, et al., Science 199: 197 (1978). U′Prichard, et al., Molec. Pharmacol. 13: 454 (1977).
Serotonin Typ 2	Peroutka and Snyder, Molec. Pharmacol. 16: 687 (1979).

Die zuvor genannten Assays zeigen, daß die Verbindungen der Formel I, worin R für m-Chlor und R¹ für Wasserstoff stehen, die Serotoninbindung inhibieren und verhältnismäßig inaktiv sind hinsichtlich der Dopamin- Rezeptor-Bindung, cholinergischen Rezeptor-Bindung und α-Rezeptor-Bindung. Letzteres ist insbesondere signifikant in der Hinsicht, daß Drogen mit einer hohen Affinität für α-Rezeptoren gegenüber Serotonin Typ 2- Rezeptoren dazu neigen, Nebenwirkungen, wie Sedierung und Erniedrigung des Blutdrucks, hervorzurufen. Somit stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere die oben erwähnten besonders bevorzugten Ausführungsformen verbesserte Antidepressiva dar, die nur sehr geringe Nebenwirkungen hervorrufen.

Die 2-Piperazinylalkyl-1,2,4-triazol-3-on-Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäß nach dem folgenden Verfahren erhalten. Dazu behandelt man ein 2-Piperazinylalkyltriazolon der Formel II

worin R einen Halogen-Rest in der 2, 3 oder 4-Stellung des Phenylrings darstellt, mit einer geeigneten Alkalimetallbase, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, wobei sich ein Alkalimetallsalz davon bildet. Man alkyliert dann das Alkalimetallsalz der Verbindung der Formel II mit einem Phenoxyalkylhalogenid der Formel VII

worin R₁ wie oben definiert ist, n für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht und X einen Halogen-, vorzugsweise einen Chlor- oder Bromrest oder eine geeignete Abgangsgruppe, wie Sulfat, Phosphat, Tosylat, Mesylat und dgl. darstellt.

Es ist offensichtlich, daß die Verbindung der Formel II ein Tautomeres der Verbindung der Formel II′

darstellt.

Die 4-Piperazinylalkyl-1,2,4-triazol-3-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach dem folgenden Verfahren erhalten. Man setzt ein 4-Piperazinylalkyltriazolon der allgemeinen Formel IIa

worin R für einen Halogen-Rest in der 2, 3 oder 4- Stellung des Phenylringes steht, mit einem Phenoxyalkylhalogenid der allgemeinen Formel VII um:

worin R₁ wie oben angegeben definiert ist, n für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht und X einen Halogen-Rest, insbesondere einen Chlor- oder Bromrest, oder eine geeignete Abgangsgruppe wie Sulfat, Phosphat, Tosylat, Mesylat und dgl. darstellt, wobei man die Umsetzung in Gegenwart einer geeigneten Alkalimetall-Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, in einem gegenüber der Umsetzung inerten Lösungsmittel, wie Xylol, Acetonitril oder dgl., durchführt.

Zur Durchführung der oben genannten Reaktionen verwendet man Stndard-Laboratoriums-Verfahren. So ist die Alkylierungsstufe der Gabrielsynthese beispielsweise beschrieben in: S. Gabriel, Ber. 20, 2224 (1887). Im vorliegenden Fall werden die Reaktanten in einem inerten Reaktionslösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 50°C bis etwa 200°C vereinigt. Acetonitril und Xylol stellen besonders bevorzugte Lösungsmittel für die Durchführung dieser Umsetzung dar. Es können jedoch auch andere Lösungsmittel verwendet werden, die die Umsetzung oder die Reaktanten nicht negativ beeinflussen. Beispielsweise kann man solche Lösungsmittel nennen wie Benzol, Toluol, Dimethylformamid, n-Butanol und dgl. Die Reaktionszeit hängt in einem gewissen Maß von dem verwendeten Lösungsmittel und der Temperatur ab. So erfordern beispielsweise niedrigere Temperaturen längere Reaktionszeiten, während die Alkylierung bei höheren Temperaturen in kürzerer Zeit vollständig abgelaufen ist. Bei der Verwendung von Acetonitril oder Xylol erhält man die besten Ausbeuten bei einer Reaktionszeit von 8 bis 68 Stunden.

In einem bevorzugten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man ein Piperazinylalkyltriazolon der allgemeinen Formel II oder IIa mit einem Phenoxyalkylhalogenid der allgemeinen Formel VII in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonates, wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, in Acetonitril um.

Die 2-Piperazinylalkyltriazolon-Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel II werden vorzugsweise durch Alkylierung von Hydrazin mit 1-(Halophenyl)-4-(3-halopropyl) piperazin hergestellt, wobei man 1-(Halophenyl)- 4-(3-hydrazinopropyl)piperazin der allgemeinen Formel III erhält:

Die Verbindung kondensiert man dann mit N-äthoxy carbonylthiopropionamid

in einem inerten Reaktionslösungsmittel bei erhöhter Temperatur. Dabei bevorzugt man Alkanole, wie Äthanol, als Lösungsmittel, wobei man die Reaktion gewöhnlicherweise bei Rückflußtemperatur durchführt. Andere geeignete Lösungsmittel sind Aceton, Acetonitril, Äthylacetat, Dimethylformamid und Äther wie Tetrohydrofuran und dgl.

Die 4-Piperazinylalkyltriazolon-Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel IIa erhält man, indem man N-Äthoxycarbonylthiopropionamid mit Hydrazin in Äthanol erhitzt, wobei man die Triazolonverbindung der allgemeinen Formel IV erhält:

die man dann mit 1-(Halophenyl)-4-(3-halopropyl)- piperazin der allgemeinen Formel V

worin R einen Halogen-Rest bedeutet und X einen Halogenrest, vorzugsweise einen Chlor- oder Bromrest, oder eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Sulfat, Phosphat, Tosylat, Mesylat und dgl., darstellt, in Gegenwart einer geeigneten Alkalimetall-Base, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und dgl., in einem inerten Reaktionslösungsmittel alkyliert. Man verwendet die oben für die Alkylierung von Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel IIa mit Phenoxyalkylhalogeniden der allgemeinen Formel VIIa als geeignet bezeichnete Laboratoriumsverfahren und Lösungsmittel, insbesondere Acetonitril.

Ein weiteres geeignetes Verfahren zur Herstellung der Zwischenverbindungen der Formeln II und IIa besteht darin, daß man N-Äthoxycarbonylthiopropionamid mit Hydrazin in Äthanol erhitzt, wobei man die Triazolonverbindung der Formel IV erhält:

Diese Verbindung alkyliert man dann in Xylol bei Rückflußtemperatur mit 1-(Halophenyl)-4-(3-halopropyl)piperazin. Dieses Verfahren ist, verglichen mit dem zuvor beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel II, nicht so zufriedenstellend, da die Triazolonverbindung (IV) wahllos an den zwei- und vier-Stellungen alkyliert wird, was zu niedrigeren Ausbeuten des gewünschten Piperazinylalkyltriazolons (II) führt. So ergibt beispielsweise die Umsetzung von Triazolon (IV) mit 1-(3-Phenyl)-4-(3-chlorpropyl)- piperazin in am Rückfluß gekochtem Xylol neben der gewünschten Piperazinylalkyltriazolon-Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (II), worin R für m-Chlor steht, die folgenden Verbindungen als Nebenprodukt, die als Hydrochloridsalze isoliert wurden.

Nebenprodukte

Ein alternatives Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

besteht darin, daß man ein 1-(Halophenyl)-4-(3-hydrazino-propyl)- piperazin der allgemeinen Formel III mit einem N-Phenoxyäthyl-N-äthoxycarbonylthiopropionamid der allgemeinen Formel (V)

worin R₁ wie oben angegeben definiert ist und n für 2 bis 4 steht, kondensiert.

Man führt diese Kondensation wie oben bei der Herstellung der Piperazinylalkyltriazolone der Formel (II) beschrieben in einem geeigneten, gegenüber der Umsetzung inerten Lösungsmittel, wie Äthanol, aus. Die Zwischenverbindung der Formel V kann nach Standardverfahren erhalten werden, indem man beispielsweise Methyldithiopropionat mit einem N-(Phenoxyalkyl)äthylcarbonat unter basischen Bedingungen kondensiert oder N-Äthoxycarbonylthiopropionamid mit einem Phenoxyalkylhalogenid der Formel VII in Gegenwart einer Alkalimetall-Base alkyliert.

Die hier beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel

stellen ein einheitliches Verfahren dar. Dies besteht darin, daß man ein Amid der allgemeinen Formel VI

worin R′ für einen Wasserstoff-Rest oder einen R₁- Phenoxy C₂-C₄-Rest steht,
mit einem 1-(Halophenyl)-4-(3-hydrazinopropyl)piperazin der allgemeinen Formel III

worin R für Halogen steht, in einem inerten Reaktions- Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, wenn R′ für R₁-Phenoxyalkyl steht, und zu Verbindungen der allgemeinen Formel II, wenn R′ für Wasserstoff steht, kondensiert und dann eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Phenoxyalkylhalogenid der allgemeinen Formel VII in Gegenwart einer Alkalimetall-Base alkyliert.

In einem weiterhin bevorzugten Verfahren wird eine Verbindung der allgemeinen Formel

hergestellt, indem man ein Phenoxyalkyltriazolon der allgemeinen Formel VIII

worin R₁ für einen Wasserstoff-, Halogen- oder Alkoxy- Rest und n für eine ganze Zahl von 2 bis 4 stehen, mit einem 1-(Halophenyl)-4-(3-halopropyl)piperazin der allgemeinen Formel IX

worin R für einen Halogen-Rest steht und X einen Halogen- Rest, vorzugsweise einen Chlor- oder Bromrest, oder eine geeignete Abgangsgruppe, wie Sulfat, Phosphat, Tosylat, Mesylat und dgl. darstellt, in Gegenwart einer geeigneten Alkalimetall-Base, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid und vorzugsweise Natriumhydroxid in einem inerten Reaktionslösungsmittel alkyliert. Der Ausdruck "inertes Reaktions-Lösungsmittel" steht für jedes protische oder aprotische Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, das die Reaktion nicht wesentlich beeinflußt. Man verwendet die oben für die Alkylierung von Zwischenverbindungen der Formel II mit Phenoxyalkylhalogeniden der Formel VII als geeignet bezeichnete Laboratoriumsverfahren und Lösungsmittel. Im vorliegenden Fall sind Alkohole, insbesondere Isopropanol, bevorzugt.

Die zuvor genannten bevorzugten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I aus Triazolon- Zwischenverbindungen der Formeln II und VIII können als Ausführungsformen eines einheitlichen Verfahrens angesehen werden, das darin besteht, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel X

worin
A′ für einen Wasserstoff- oder einen 1-(Halophenyl)- 4-(3-halopropyl)piperazin-Rest:

steht und
B′ einen Wasserstoff- oder Phenoxyalkyl-Rest:

dargestellt, wobei
R₁ wie oben definiert ist,
n für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht und einer der Reste A oder B für einen Wasserstoff-Rest stehen muß,
mit einem Alkylierungsmittel der Formeln VII oder IX alkyliert.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren, die unter Depressionen leiden. Dazu verabreicht man dem genannten Säugetier systematisch, d. h. dem Körper dieses Säugetieres, eine therapeutisch wirksame antidepressive Menge einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon. Eine effektive Dosis reicht von 0,01 bis 40 mg/kg Körpergewicht, wobei die Dosierung von den gewünschten Wirkungen, der Verabreichungsart und in gewissem Maße von der eingesetzten Verbindung abhängt. Eine systemische Verabreichung betrifft orale, rektale und parenterale, i. e. intramuskulär, intravenös und subkutan, Verabreichungen. Im allgemeinen wird man feststellen, daß man bei oraler Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung eine größere Menge des aktiven Agens benötigt, um dieselbe Wirkung zu erzielen, die man mit einer geringeren Menge einer parenteral verabreichten Verbindung erzielen kann. Wie allgemein üblich, verabreicht man die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt in einer Konzentration, die zu wirksamen antidepressiven Effekten führt, ohne schädigende Nebeneffekte hervorzurufen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für antidepressive Zwecke entweder als einzelne therapeutische Agentien oder als Mischung mit anderen therapeutischen Agentien verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zu therapeutischen Zwecken als pharmazeutische Mittel verabreicht. Derartige pharmazeutische Mittel enthalten eine antidepressive Menge einer Verbindung der Formel I und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und/oder einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Pharmazeutische Mittel, die von etwa 1 bis etwa 500 mg des aktiven Bestandteils pro Einheitsdosis bereitstellen, sind bevorzugt. Sie werden im allgemeinen als Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulvern, wäßrigen oder öligen Suspensionen, Syrupen, Elixieren und wäßrigen Lösungen formuliert.

Die Art des verwendeten pharmazeutischen Mittels hängt natürlich von der gewünschten Verabreichungsart ab. So liegen beispielsweise orale Mittel in Form von Tabletten oder Kapseln vor und können gewöhnliche Träger, wie Bindemittel (z. B. Syrup, Akazie, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrolidon), Füllstoffe (z. B. Laktose, Zucker, Mais-Stärke, Kalziumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykol oder Silika), Disintegratoren (z. B. Stärke) und Benetzungsmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat) enthalten. Lösungen oder Suspensionen der Verbindungen der Formel I mit gewöhnlichen pharmazeutischen Trägern werden für parenterale Mittel verwendet. Dazu gehört beispielsweise eine wäßrige Lösung für intravenöse Injektionen oder eine ölige Suspension für intramuskuläre Injektionen.

Die folgenden Beispiele beschreiben das erfindungsgemäße Verfahren und die erfindungsgemäßen Verbindungen. Die kernmagnetischen Spektraldaten (NMR) betreffen die chemischen Verschiebungen nach tieferem Feld (δ), ausgedrückt als parts per million (ppm) gegenüber Tetramethylsilan als Standard.

Die für die verschiedenen Verschiebungen berechnete relative Fläche entspricht der Anzahl von Wasserstoffatomen in dem einzelnen Substituenten. Die Art der Verschiebungen hinsichtlich der Multiplizität wird folgendermaßen wiedergegeben:
Breite Singulett (bs), Multiplett(m), Triplett(t), oder Quadruplett(q). Gegebenenfalls ist auch die Kopplungskonstante angegeben. Die Angaben erfolgen im folgenden Format:
NMR (Lösungsmittel): δ (relative Fläche, Multiplizität, J-Wert).

Es werden folgende Abkürzungen verwendet:
DMSO-d₆ (Deuterodimethylsulfoxid), IR (infrarot) und KBr (Kaliumbromid).

Beispiel 1 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]- propyl]-5-äthyl-1H-1,2,4-triazol-3(2H)-on (IIa) (Diese Verbindung kann auch als 2-[3-[-4-(3-Chlorphenyl)- 1-piperazinyl]-propyl]-5-äthyl-2,4-dihydro- 3H-1,2,4-triazol-3-on bezeichnet werden) (IIa) (a) 1-(3-Chlorpropyl)-4-(3-chlorphenyl)piperazin Hydrochlorid.

Man gibt tropfenweise eine 50%ige Natriumhydroxidlösung (430,6 g, 5,333 Mol) zu einer gerührten Lösung von 1-(3-Chlorphenyl)piperazinhydrochlorid (502,0 g, 2,153 Mol) and 1-Brom-3-chlorpropan (339,0 g, 2,153 Mol) in 435 ml Wasser und 535 ml Aceton, während man die Temperatur bei 0-10°C hält, rührt für weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur, trennt die obere organische Phase ab und engt unter vermindertem Druck ein. Man nimmt den öligen Rückstand in 500 ml Aceton auf, filtriert und engt das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem öligen Rückstand ein, den man in kochender verdünnter Chlorwasserstoff-Säure (1,67 Liter Wasser und 280 ml konzentrierte HCl, 3,36 Mol) löst.

Das Öl, welches sich anfänglich von der gekühlten Säurelösung abtrennt, verfestigt sich beim Stehen und wird gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Kristallisierung dieses Materials aus Wasser unter Verwendung von Aktivkohle ergibt 438,4 g (66%) 1-(3-Chlorpropyl)-4-(3-chlorphenyl)piperazin Hydrochlorid, Fp. 196,5-198,5°C.

(b) 1-(3-Chlorphenyl)-4-(3-hydrazinopropyl)piperazin.

Man gibt Hydrazinhydrat (10,7 g 0,184 Mol), das sich in 20 ml Äthanol befindet, langsam zu 1-(3-Chlorphenyl)- 4-(3-chlorpropyl)piperazinhydrochlorid (9,29 g, 0,03 Mol) in 20 ml Äthanol, kocht die Mischung drei Stunden am Rückfluß, entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und gibt 20 ml Wasser zum Rückstand. Dann gibt man 50 ml Tetrahydrofuran zu der wäßrigen Mischung, die man anschließend unter Kühlen in einem Eisbad mit Kaliumhydroxid (Pillen) sättigt. Man trennt die Tetrahydrofuranphase ab, trocknet über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck ein, wobei man 7,4 g (92%) 1-(3-Chlorphenyl)- 4-(3-hydrazinopropyl)pipeerazin erhält, das man ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe verwendet.

(c) 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5- äthyl-1H-1,2,4-triazol-3(2H)-on.

Man gibt eine Lösung von 1-(3-Chlorphenyl)-4-(3-hydrazinopropyl)piperazin (19,6 g, 0,073 Mol) in 90 ml Äthanol zu N-Äthoxycarbonylthiopropionamid (12,13 g, 0,073 Mol) in 30 ml Äthanol, kocht die Mischung 16 Stunden am Rückfluß, wobei sich Schwefelwasserstoff entwickelt, und engt unter vermindertem Druck ein. Kristallisation des Rückstands aus Äthanol gibt 18,3 g (72%) 2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-5-äthyl- 1H-1,2,4-triazol-3(2H)-on, Fp. 79-81°C.

Man gibt äthanolischen Chlorwasserstoff zu einer Probe der Base in Äthanol und fällt das Salz mit Äther aus, wobei man 2-[2-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]- 5-äthyl-1H-1,2,4-triazol-3(2H)-on Hydrochlorid erhält, Fp. 165-167°C.
Analyse für C₁₇H₂₄ClN₅O · HCl:
berechnet:
C 52,86, H 6,53, N 18,13;
gefunden:
C 52,72, H 6,44, N 17,96.
NMR (DMSO-d₆): 1,15 (3H, t, 7,3 Hz), 2,16 (2H, m), 2,43 (2H, q, 7,3 Hz), 3,18 (8H, m), 3,68 (4H, m), 6,89 (3H, m), 7,24 (1H, m), 11,49 (1H, bs).
IR (0,5% KBr, cm^-1): 770, 940, 1255, 1440, 1485, 1595, 1690, 2570, 2980.

Beispiel 2 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-äthyl- 4-(2-phenoxyäthyl)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-on (Diese Verbindung kann auch als 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)- 1-piperazinyl]propyl]-5-äthyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyäthyl)- 3H-1,2,4-triazol-3-on bezeichnet werden) (a) Umsetzung in Xylol

Man gibt 2,08 g (0,052 Mol) Natriumhydroxid, das in 10 ml Wasser gelöst ist, langsam und unter Rühren zu 18,2 g (0,052 Mol) 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]- 5-äthyl-1H-1,2,4-triazol-3-(2H)-on, das in 150 ml warmen Äthanol gelöst ist, wartet bis alles gemischt ist, entfernt die destillierbaren Bestandteile unter vermindertem Druck, gibt Äthanol zu dem Rückstand und entfernt es unter vermindertem Druck. Man wiederholt diesen Vorgang, bis das Natriumsalz von 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)- 1-piperazinyl]propyl]-5-äthyl-1H-1,2,4-triazol- 3(2H)-on als harter Feststoff halten wird.

Man pulverisiert das Natriumsalz, suspendiert in 200 ml Xylol, mischt mit 10,4 g (0,052 Mol) Phenoxyäthylbromid in 20 ml Xylol, kocht die erhaltene Mischung unter Rühren 64 Stunden am Rückfluß, filtriert die heiße Reaktionsmischung, konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand in Äther auf. Man sammelt die unlöslichen Bestandteile und konzentriert das Ätherfiltrat, wobei man 22,9 g (94%) 2- [3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-äthyl- 4-(2-phenoxyäthyl)2H-1,2,4-triazol-3(4H)-on als freie Base erhält. Zur Reinigung säuert man eine Lösung der freien Base in Äthanol mit äthanolischem Chlorwasserstoff an und kristallisiert, wobei man 0,25 Mol hydriertes 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5- äthyl-4-(2-phenoxyethyl)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-on- Hydrochlorid erhält, Fp. 175-177°C (30,7% Ausbeute).
Analyse für C₂₅H₃₂ClN₅O₂ · HCl · 1/4 H₂O:
berechnet:
C 58,77, H 6,61, N 13,71;
gefunden:
C 58,61, H 6,48, N 13,68.
NMR (DMSO-d₆): 1,20 (3H, t, 7,5 Hz), 2,16 (2H, m), 2,66 (2H, q, 7,5 Hz), 3,27 (8H, m), 3,74 (4H, m), 3,96 (2H, t), 4,17 (2H, t), 6,96 (6H, m), 7,29 (3H, m), 11,50 (1H, bs).
IR (0,5% KBr, cm^-1): 755, 940, 1235, 1440, 1490, 1595, 1710, 2580, 2940.

Eine Probe des nach dem obigen Verfahren erhaltenen, nicht hydratisierten 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]- 5-äthyl-4-(2-phenoxyäthyl)-2H-1,2,4-triazol- 3(4H)-on-Hydrochlorid schmilzt bei 175-177°C.
Analyse für C₂₅H₃₂ClN₅O₂ · HCl:
berechnet:
C 59,29, H 6,57, N 13,83;
gefunden:
C 58,98, H 6,44, N 13,58.
NMR (DMSO-d₆): 1,20 (3H, t, 7,5 Hz), 2,14 (2H, m), 2,65 (2H, q, 7,5 Hz), 3,25 (8H, m), 3,72 (4H, m), 3,95 (2H, t), 4,16 (2H, t), 6,91 (6H, m), 7,25 (3H, m), 11,61 (1H, bs).
C¹³NMR (DMSO-d₆): 9,65, 18,40, 22,90, 40,57, 41,89, 44,73, 50,31, 52,92, 64,95, 114,06, 114,30, 115,21, 119,12, 120,93, 129,53, 130,55, 133,94, 147,92, 150,78, 153,15, 157,87.
Ir (0,5% KBr, cm^-1): 750, 940, 1235, 1440, 1485, 1595, 1710, 2570, 2930.

(b) Umsetzung in Acetonitril mit Kaliumcarbonat

Man kocht eine Mischung aus 15 g (0,043 Mol) 2-[3-[4- (3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-äthyl-1H-1,2,4- triazol-3(2H)-on, 8,62 g (0,043 Mol) Phenoxyäthylbromid, 11,9 g (0,086 Mol) Kaliumcarbonat und eine Spur von Kaliumjodid in 100 ml Acetonitril 64 Stunden am Rückfluß, filtriert die Reaktionsmischung, konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand in Äther auf und filtriert. Nach Einengen des ätherischen Filtrats erhält man 18,35 g (91%) 2-[3-[4- (3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-äthyl-4-(2- phenoxyäthyl)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-on als freie Base, die man in Äthanol mit äthanolischem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt und aus Äthanol kristallisiert. Man erhält in 53% Ausbeute analytisch reines 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]- 5-äthyl-4-(2-phenoxyäthyl)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-on Hydrochlorid, Fp. 175-177°C.
Analyse für C₂₅H₃₂ClN₅O₂ · HCl:
berechnet:
C 59,29, H 6,57, N 13,83;
gefunden:
C 59,42, H 6,68, N 13,52.
NMR (DMSO-d₆): 1,20 (3H, t, 7,5 Hz), 2,15 (2H, m), 2,65 (2H, q, 7,5 Hz), 3,25 (8H, m), 3,72 (4H, m), 3,95 (2H, t), 4,16 (2H, t), 6,93 (6H, m), 7,27 (3H, m), 11,61 (1H, bs).
IR (0,5% KBr, cm^-1): 755, 940, 1240, 1440, 1490, 1595, 1710, 2580, 2940.

Beispiel 3 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]- 5-äthyl-2,4-dihydro-4-(3- phenoxypropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on

Man kocht eine Mischung von 3,86 g (0,01 Mol) 2-[3-[4- (3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-äthyl-1H-1,2,4- triazol-3(2H)-on, 2,15 g (0,01 Mol) 3-Phenoxypropylbromid, 4,15 g (0,01 Mol) Kaliumcarbonat und eine Spur von Kaliumjodid in 50 ml Acetonitril 65 Stunden am Rückfluß, filtriert die Reaktionsmischung, engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand in Äther auf und filtriert. Man entfernt das Lösungsmittel und reinigt weiter, indem man nacheinander die freie Base in das Hydrochloridsalz überführt und wieder in die freie Base zurückwandelt, die man dann auf eine Siliziumdioxid-(Silica)-Säule unter Verwendung von Methanol/Chloroform als Eluierungsmittel, chromatographiert. Die nach der chromatographischen Trennung erhaltene freie Base überführt man in Äthanol mit äthanolischem Chlorwasserstoff in das Hydrochloridsalz, wobei man 1,17 g (22% Ausbeute) analytisch reines 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]- 5-äthyl-2,4-dihydro-4-(3-phenoxypropyl)-3H- 1,2,4-triazol-3-on Hydrochlorid erhält, Fp. 145-147°C.
Analyse für C₂₆H₃₄ClN₅O₂ · HCl:
berechnet:
C 60,00, H 6,78, N 13,46;
gefunden:
C 60,27, H 6,82, N 13,67.
NMR (DMSO-d₆): 1,15 (3H, t, 7,2 Hu); 2,10 (4H, m); 2,55 (2H, q, 7,2 Hz); 3,18 (6H, m); 3,75 (8H, m); 3,99 (2H, t, 7,0 Hz); 6,94 (6H, m); 7,27 (3H, m); 11,70 (1H, bs).

Beispiel 4 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]- 5-äthyl-2,4-dihydro-4-(4- phenoxybutyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on

Man kocht eine Mischung von 3,86 g (0,01 Mol) 2-[3-[4- (3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-äthyl-1H-1,2,4- triazol-3-(2H)-on, 2,29 g (0,01 Mol) 4-Phenoxybutylbromid, 4,15 g (0,01 Mol) Kaliumcarbonat und eine Spur Kaliumjodid in 50 ml Acetonitril 65 Stunden am Rückfluß, filtriert die Reaktionsmischung, konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand in Äther auf, filtriert und konzentriert das ätherische Filtrat, wobei man die freie Base erhält. Man wandelt die freie Base in Äthanol mit äthanolischem Chlorwasserstoff in das Hydrochloridsalz um und kristallisiert das Salz aus Äthanol. Man erhält analytisch reines 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)- 1-piperazinyl]propyl]-5-äthyl-2,4-dihydro-4- (4-phenoxybutyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on Hydrochlorid, Fp. 152-154°C.
Analyse für C₂₇H₃₆ClN₅O₂ · HCl:
berechnet:
C 60,68, H 6,98, N 13,11;
gefunden:
C 60,70, H 6,86, N 13,25.
NMR (DMSO-d₆): 1,19 (3H, t, 7,4 Hu); 1,74 (4H, m); 2,19 (2H, m); 2,58 (2H, q, 7,4 Hz); 3,19 (6H, m); 3,70 (6H, m); 3,99 (4H, m); 6,92 (6H, m); 7,26 (3H, m); 11,70 (1H, bs).

Beispiel 5 5-Äthyl-4-(2-phenoxyäthyl)-2H- 1,2,4-triazol-3(4H)-on (VIIIa, n = 2) (a) 3-Phenoxypropionyl Hydrazid Hydrochlorid

Man rührt 1481,0 g (7,62 Mol) gemäß R.Hall et al., J. Chem. Soc., 2035 (1949) erhaltenes Äthyl 3-phenoxypropionat in einem Eisbad, wobei man 308,3 g (9,14 Mol) 95%iges Hydrazin hinzugibt. Es bildet sich ein Precipitat und man läßt die Mischung bei Raumtemperatur 5 Stunden stehen, kühlt dann 16 Stunden im Eisschrank und filtriert, wobei man 1128,0 g eines weißen Feststoffs (82,1% Ausbeute) von 3-Phenoxypropionylhydrazid erhält. Zur Herstellung des Hydrochloridsalzes löst man 2000,6 g (11,1 Mol) 3-Phenoxypropionylhydrazid in 5 Liter Methylenchlorid, rührt die Lösung und kühlt in einem Eisbad, wobei man wasserfreien Chlorwasserstoff in die Mischung einleitet, bis ein pH von 3 erreicht ist. Man sammelt den Feststoff, spült mit Methylenchlorid und trocknet an der Luft, wobei man 2100,0 g (87,1% Ausbeute) 3-Phenoxypropionylhydrazidhydrochlorid erhält, Fp. 145-156°C.

(b) 1-Propionyl-4-(2-phenoxyäthyl)semicarbazid

Man rührt eine Mischung von 938,9 g (4,333 Mol) 3-Phenoxypropionylhydrazidhydrochlorid, 6,8 kg Eiswasser und 3,4 Liter Toluol in einem Eisbad, wobei man eine Lösung von 328,6 g (4,763 Mol) Natriumnitrit in 1,4 Liter Wasser während 10 Minuten hinzugibt. Man rührt 0,5 Stunden bei 2°C, gibt Celit hinzu, filtriert durch ein Celitkissen, trennt die Filtratschichten und extrahiert die wäßrige Schicht zweimal mit 400 ml Toluol. Man trocknet die vereinigten Toluolextrakte über Magnesiumsulfat, filtriert und gibt die Toluollösung von 3-Phenoxypropionylazid während eines Zeitraums von 1,5 Stunden unter Stickstoff und Rühren in einen Kolben, der auf einem Dampfbad erhitzt wird. Nach der Zugabe zersetzt man das Azid vollständig in die Phenoxyäthylisocyanat- Zwischenverbindung, indem man erhitzt und rührt, bis die Gasentwicklung aufhört. Man kühlt die klare, gelbe Lösung auf 20°C, gibt 381,8 g (4,333 Mol, erhalten nach T. Rabini, et al., J. Org. Chem., 30, 2486 [1965]) auf einmal unter Rühren hinzu, rührt weiter und kühlt die Reaktionsmischung auf 10°C. Man filtriert und erhält 792,2 g (72,8% Ausbeute) 1-Propionyl-4-(2-phenoxyäthyl)semicarbazid, Fp. 178-183°C.

(c) 5-Äthyl-4-(2-phenoxyäthyl)-2H-1,2,4- triazol-3(4H)-on

Man rührt eine Lösung von 88,4 g (1,576 Mol) Kaliumhydroxid in 10 Liter Wasser, erhitzt auf 95°C, gibt dann 396,1 g (1,576 Mol) zu 1-Propionyl-4-(2-phenoxyäthyl)- semicarbazid hinzu, rührt die Mischung 40 Minuten bei 95 bis 96°C, sammelt die unlöslichen Bestandteile und rührt das Filtrat in einem Eisbad, während man 145 ml (1,74 Mol) zu 37%iger Chlorwasserstoffsäure hinzugibt. Man rührt unter Kühlen weiter, wobei man einen weißen Feststoff erhält, den man sammelt, mit Wasser spült und an der Luft trocknet. Man erhält 233,5 g (63,5% Ausbeute) 5-Äthyl-4-(2-phenoxyäthyl)-2H-1,2,4- triazol-3(4H)-on, Fp. 136-139°C.
Analyse für C₁₂H₁₅N₃O₂:
berechnet:
C 61,79, H 6,48, N 18,01;
gefunden:
C 61,77, H 6,50, N 17,91.

Beispiel 6 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]- 5-äthyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyäthyl)- 3H-1,2,4-triazol-3-on Umsetzung in Isopropanol mit Natriumhydroxid

Man kocht unter Rühren eine Mischung von 60,0 g (0,257 Mol) 5-äthyl-4-(2-phenoxyäthyl)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)- on, 79,7 g (0,257 Mol) 1-(3-Chlorphenyl)-4-(3-chlorpropyl)piperazinhydrochlorid, 26,7 g (0,669 Mol) Natriumhydroxid in 400 ml Isopropanol 10 bis 18 Stunden am Rückfluß, säuert die Mischung mit 35 ml (0,42 Mol) 37%iger Chlorwasserstoffsäure an, konzentriert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, rührt den Rückstand mit 400 ml Methylenchlorid, filtriert und konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck. Man kristallisiert den Rückstand aus 600 ml Isopropanol, wobei man 81,5 g (62,5% Ausbeute) eines Produktes erhält, das man weiter aus Wasser und dann aus Isopropanol kristallisiert. Man erhält 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)- 1-piperazinyl]propyl]-5-äthyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyäthyl)- 3H-1,2,4-triazol-3-on Hydrochlorid, Fp. 180- 182,5°C.

Die Ergebnisse der Spectral- (NMR, ¹³C-NMR, IR)- und Elementaranalysen stimmen mit denjenigen überein, die für das identische Produkt des Beispiels 2 erhalten wurden.

Beispiel 7 Weitere Verbindungen der Formel I

Indem man im Beispiel 2 Phenoxyäthylbromid durch die nachstehend aufgeführten Phenoxyalkylhalogenide ersetzt, alkyliert man 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]- 5-äthyl-1H,-1,2,4-triazol-3(2H)-on, wobei man die angegebenen Verbindungen erhält:

Beispiel 8 4-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]- 5-äthyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on (IIa) (a) 1-(3-Chlorpropyl)-4-(3-chlorphenyl)piperazin Hydrochlorid

Man gibt eine 50%ige Natriumhydroxidlösung (430,6 g, 5,333 Mol) tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 502,0 g (2,153 Mol) 1-(3-Chlorphenyl)piperazinhydrochlorid und 339,0 g (2,153 Mol) 1-Brom-3-chlorpropan in 435 ml Wasser und 535 ml Aceton, wobei man die Temperatur bei 0-10°C hält. Man rührt weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur, trennt dann die obere organische Phase ab, konzentriert unter vermindertem Druck, nimmt den öligen Rückstand in 500 ml Aceton auf, filtriert und konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem öligen Rückstand, den man in kochender verdünnter Chlorwasserstoffsäure (1,67 l Wasser und 280 ml konzentrierte HCl; 3,36 Mol) löst.

Das Öl, das sich am Anfang von der gekühlten Säurelösung abgetrennt hat, verfestigt sich beim Stehen. Man sammelt es, spült mit kaltem Wasser und trocknet an der Luft. Man kristallisiert dieses Material aus Wasser unter Verwendung von Aktivkohle, wobei man 438,4 g (66%) 1-(3-Chlorpropyl)-4-(3-chlorphenyl)piperazinhydrochlorid erhält, Fp. 196,5-198,5°C. Man überführt das Hydrochloridsalz mit wäßrigem 10%igem Natriumhydroxid in die freie Base, die man durch Extraktion mit Äther (über Magnesiumsulfat getrocknet) wiedergewinnt. Die Konzentration des ätherischen Extrakts liefert 1-(3-Chlorpropyl)-4-(3-chlorphenyl)- piperazin als freie Base in Form eines öligen Rückstandes.

(b) Umsetzung in Xylol

Man gibt 4,2 g (0,105 Mol) Natriumhydroxid, das in 20 ml Wasser gelöst ist, zu 11,96 g (0,105 Mol) 5-Äthyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on (erhalten nach dem Verfahren gemäß J. Org. Chem., 41, 3233-3237 [1976]) in 120 ml Äthanol. Nach der Zugabe entfernt man die destillierbaren Bestandteile unter vermindertem Druck, gibt Äthanol zum Rückstand und entfernt ihn unter vermindertem Druck. Man wiederholt diesen Vorgang, bis das Natriumsalz von 5-Äthyl-2,4-dihydro-3H- 1,2,4-triazol-3-on als trockener Feststoff erhalten wird.

Man pulverisiert das Natriumsalz, suspendiert es in 600 ml Xylol, mischt mit 28,6 g (0,105 Mol) der freien Base von 1-(3-Chlorpropyl)-4-(3-chlorphenyl)piperazin, kocht die erhaltene Mischung unter Rühren 60 Stunden am Rückfluß, filtriert die Reaktionsmischung und konzentriert unter vermindertem Druck. Man nimmt den Rückstand in 40 ml Äthanol auf und säuert mit äthanolischem Chlorwasserstoff an, worauf man beim Stehen 8,7 g eines Feststoffes erhält, den man durch Kristallisieren aus Äthanol weiter reinigt. Man erhält 6,3 g (15,5% Ausbeute) 4-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]- 5-äthyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on Hydrochlorid, Fp. 213-215°C.

Eine in ähnlicher Weise hergestellte analytische Probe besaß einen Fp. von 210-212°C.
Analyse für C₁₇H₂₄ClN₅O · HCl:
berechnet:
C 52,85, H 6,52, N 18,13;
gefunden:
C 53,03, H 6,47, N 18,16.
NMR (DMSO-d₆): 1,17 (3H, t, 7,3 Hz); 2,09 (2H, m); 2,57 (2H, q, 7,3 Hu); 3,19 (8H, m); 3,62 (4H, m); 6,92 (3H, m); 7,23 (1H, t, 7,7 Hz); 11,40 (1H, bs).
¹³C NMR (ppm): 9,56, 18,36, 23,36, 37,43, 45,07, 50,51, 52,92, 113,98, 115,07, 118,91, 130,48, 133,87, 148,07, 150,90, 155,15.

(c) Umsetzung in Acetonitril mit Kaliumcarbonat

Man kocht eine Mischung von 11,3 g (0,1 Mol) 5-Äthyl- 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on, 27,32 g (0,1 Mol) 1-(3-Chlorpropyl)-4-(3-chlorphenyl)piperazin, 27,64 g (0,2 Mol) pulverisiertes Kaliumcarbonat und eine Spur von Kaliumjodid in 230 ml Acetonitril 18 Stunden am Rückfluß, filtriert, konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck und säuert den Rückstand in Äthanol mit äthanolischem Chlorwasserstoff an, wobei man das Hydrochloridsalz erhält, welches man durch Kristallisieren aus Äthanol reinigt. Man erhält 11,0 g (28,6% Ausbeute) 4-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]- 5-äthyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on Hydrochlorid, Fp. 209-211°C.

Beispiel 9 4-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-äthyl- 2,4-dihydro-2-(2-phenoxyäthyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on (a) Umsetzung in Xylol

Man gibt 1,2 g (0,03 Mol) Natriumhydroxid, das in 5-10 ml Wasser gelöst ist, zu 5,8 g (0,015 Mol) 4-[3-[4-(3- Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-äthyl-2,4-dihydro- 3H-1,2,4-triazol-3-on Hydrochlorid in 100 ml Äthanol, entfernt die destillierbaren Anteile nach dem Mischen unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand wiederholt in Äthanol auf und konzentriert, bis man das trockene Natriumsalz von 4-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1- piperazinyl]propyl]-5-äthyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4- triazol-3-on als harten Feststoff erhält.

Man pulverisiert das Natriumsalz, suspendiert es in 100 ml Xylol, mischt mit 3,02 g (0,015 Mol) Phenoxyäthylbromid, kocht die erhaltene Mischung 60 bis 70 Stunden unter Rühren am Rückfluß, filtriert die heiße Reaktionsmischung und konzentriert unter vermindertem Druck, wobei man 7,46 g der rohen freien Base als Öl erhält. Man reinigt die freie Base chromatographisch, wobei man eine Kieselgel-Säule und Äthanol/Chloroform als Eluierungsmittel verwendet. Die nach der chromatographischen Trennung erhaltene freie Base überführt man in das Hydrochloridsalz und kristallisiert aus Äthanol, wobei man 2,8 g (37% Ausbeute) analytisch reines 4-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl-5- äthyl-2,4-dihydro-2-(2-phenoxyäthyl)-3H-1,2,4-triazol- 3-on Hydrochlorid erhält, Fp. 182-184°C.
Analyse für C₂₅H₃₂ClN₅O₂ · HCl:
berechnet:
C 59,29, H 6,57, N 13,83;
gefunden:
C 59,37, H 6,74, N 13,53.
NMR (DMSO-d₆): 1,18 (3H, t, 7,2 Hz); 2,15 (2H, m); 2,62 (2H, q, 7,2 Hz); 3,18 (6H, m); 3,68 (6H, m); 4,01 (2H, t, 7,0 Hz); 4,25 (2H, t, 7,0 Hz); 6,95 (6H, m); 7,28 (3H, m), 11,70 (1H, bs).

(b) Umsetzung in Acetonitril mit Kaliumcarbonat

Man kocht eine Mischung von 10,8 g (0,028 Mol) 4-[3-[4- (3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-äthyl-2,4- dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on Hydrochlorid, 5,83 g (0,028 Mol) Phenoxyäthylbromid, 11,6 g (0,084 Mol) Kaliumcarbonat und eine Spur Kaliumjodid in 100 ml Acetonitril 66 Stunden am Rückfluß, filtriert die heiße Reaktionsmischung, konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand in Chloroform auf. Man wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert unter vermindertem Druck, wobei man 13,2 g von 4-[3-[4-(3-Chlorphenyl)- 1-piperazinyl]propyl]-5-äthyl-2,4-dihydro-2-(2-phenoxyäthyl)- 3H-1,2,4-triazol-3-on als freie Base erhält, die man in das Hydrochloridsalz in Äthanol mit äthanolischem Chlorwasserstoff überführt und aus Äthanol kristallisiert, wobei man in 71%iger Ausbeute analytisch reines 4-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]- 5-äthyl-2,4-dihydro-2-(2-phenoxyäthyl)-3H-1,2,4-triazol- 3-on Hydrochlorid erhält, Fp. 175-177°C.
Analyse für C₂₅H₃₂ClN₅O₂ · HCl:
berechnet:
C 59,29, H 6,57, N 13,83;
gefunden:
C 59,04, H 6,61, N 13,98.
NMR (DMSO-d₆): 1,18 (3H, t, 7,2 Hz); 2,16 (2H, m); 2,62 (2H, q, 7,2 Hz); 3,18 (6H, m); 3,68 (6H, m); 4,01 (2H, t, 6,0 Hz); 4,25 (2H, t, 6,0 Hz); 6,95 (6H, m); 7,28 (3H, m); 11,70 (1H, bs).

Beispiel 10 4-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-äthyl- 2,4-dihydro-2-(3-phenoxypropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on

Man kocht eine Mischung von 3,01 g (0,014 Mol) 3-Phenoxypropylbromid, 5,4 g (0,014 Mol) 4-[3-[4-(3-Chlorphenyl)- 1-piperazinyl]propyl]-5-äthyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol- 3-on Hydrochlorid, 5,8 g (0,042 Mol) pulverisiertes Kaliumcarbonat und eine Spur Kaliumjodid in 50 ml Acetonitril 20 Stunden am Rückfluß, filtriert die heiße Reaktionsmischung, konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand in Chloroform auf und filtriert. Man entfernt das Lösungsmittel und reinigt weiter chromatographisch unter Verwendung einer Siliciumdioxidsäule und Äthanol/Chloroform als Eluierungsmittel. Das chromatographisch gereinigte Material nimmt man in Äther auf, säuert mit äthanolischem Chlorwasserstoff an und erhält einen Feststoff, den man mit Äthanol verreibt, wobei man 1,6 g (20% Ausbeute) 4-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-äthyl- 2,4-dihydro-2-(3-phenoxypropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on dihydrochloridhydrat erhält, Fp. 146-148°C.
Analyse für C₂₆H₃₄ClN₅O₂ · 2 HCl · 0,75 H₂O:
berechnet:
C 54,75, H 6,63, N 12,28;
gefunden:
C 55,03, H 6,54, N 12,49.
NMR (DMSO-d₆): 1,19 (3H, t, 7,3 Hz), 2,15 (4H, m); 2,62 (2H, q, 7,3 Hz); 3,20 (6H, m); 3,80 (8H, m); 4,01 (2H, t, 6,0 Hz); 6,96 (6H, m); 7,29 (3H, m); 7,78 (3H, bs); 11,80 (1H, bs).

Beispiel 11 4-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl] 5-äthyl-2,4-dihydro-2-(4-phenoxybutyl)-3H-1,2,4- triazol-3-on

Man kocht eine Mischung von 2,29 g (0,01 Mol) 4-Phenoxybutylchlorid, 3,86 g (0,01 Mol) 4-[3-[4-(3- Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-äthyl-2,4-dihydro- 3H-1,2,4-triazol-3-on Hydrochlorid, 4,15 g (0,03 Mol) pulverisiertes Kaliumcarbonat und eine Spur Kaliumjodid in 50 ml Acetonitril 65 Stunden am Rückfluß, filtriert die heiße Reaktionsmischung, konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand in Äther auf und filtriert. Man entfernt das Lösungsmittel und reinigt weiter chromatographisch, indem man eine Kieselgel-Kolonne mit Äthanol/Chloroform als Eluierungsmittel verwendet. Man nimmt das chromatographisch gereinigte Material in Äthanol auf und säuert mit Chlorwasserstoff in Äthanol an, wobei man 2,17 g 4-[3-[4-(3- Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-äthyl-2,4-dihydro- 2-(4-phenoxybutyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on hydrochloridhydrat erhält, Fp. 125-127°C.
Analyse für C₂₇H₃₆ClN₅O₂ · HCl · 1/4 H₂O:
berechnet:
C 60,17, H 7,02, N 13,00;
gefunden:
C 60,19, H 7,11, N 12,89.
NMR (DMSO-d₆): 1,18 (3H, t; 7,4 Hz); 1,75 (4H, m); 2,16 (2H, m), 2,61 (2H, q, 7,4 Hz); 3,18 (6H, m); 3,80 (6H, m); 3,96 (4H, m); 6,92 (6H, m); 7,25 (3H, m); 11,75 (1H, bs).

Beispiel 12 Weitere Verbindungen

Indem man im Beispiel 9 das Phenoxyäthylbromid durch die nachstehend angegebenen Phenoxyalkylhalogenide ersetzt, alkyliert man 4-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl- 5-äthyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on und erhält die angegebenen Verbindungen:

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I worin
A für einen Rest der allgemeinen Formel: und
B für einen Rest der allgemeinen Formel: stehen, wobei
R₁ ein Wasserstoffatom, einen Halogen-Rest oder einen Alkoxy-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
n für 2 bis 4 steht, und
R einen Halogen-Rest bedeutet,
und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R₁ für Wasserstoff,
n für 2 und
R für m-Chlor stehen.

3. 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5- äthyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4- triazol-3-on.

4. 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]- 5-äthyl-2,4-dihydro-4-(3- phenoxypropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on.

5. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend mindestens eine der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel X: worin
A′ für Wasserstoff oder einen 1-(Halophenyl)- 4-(3-halopropyl)piperazin-Rest. und
B′ für Wasserstoff oder Phenoxyalkyl der Formel: stehen, wobei
R₁ wie oben angegeben definiert ist,
n für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht und einer der Reste A oder B ein Wasserstoffatom sein muß,
mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel IX: worin
R für einen Halogen-Rest und
X für einen Halogen-Rest oder eine geeignete Abgangsgruppe stehen,
oder mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel VII: worin
R₁ und n wie oben angegeben definiert sind und
X für einen Halogen-Rest oder eine geeignete Abgangsgruppe steht,
alkyliert.