KR100385027B1

KR100385027B1 - 팔라듐촉매를사용하여트리아졸릴트립타민을폐환시키는방법

Info

Publication number: KR100385027B1
Application number: KR1019960706634A
Authority: KR
Inventors: 쳉 와이 첸; 로버트 디 라젠; 토마스 알 버호벤
Original assignee: 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
Priority date: 1994-05-24
Filing date: 1995-05-19
Publication date: 2003-08-14
Also published as: NZ285539A; AU688505B2; FI964669A; DE69531939D1; RU2138496C1; UA52586C2; FI116899B; EP0763032B1; AU2467195A; YU49345B; HK1041262A1; DK0763032T3; HK1009045A1; HU9603236D0; CN1157390C; ATE252095T1; HK1041262B; HRP950304A2; JPH10500680A; SK149896A3

Abstract

본 발명은 트리아졸릴 트립타민(α) 및 관련 화합물의 신규한 합성 방법에 관한 것이다. 이 방법은 치환된 오르토-요오도아닐린과 보호된 1-알킨올간의 팔라듐-촉매된 폐환 반응을 포함한다. 이 방법은 고온, 즉 100℃에서, 무수 불활성 용매, 즉 DMF중 및 양성자 수용체, 즉 Na₂CO₃또는 트리알킬아민의 존재하에 수행한다. 트리아졸릴 트립타민 및 이의 산 부가 염은 항-편두통 특성을 갖는 5HT₁D 수용체 길항제이다.

Description

팔라듐 촉매를 사용하여 트리아졸릴 트립타민을 폐환시키는 방법

신경전달제 세로토닌(5-HT)의 복잡한 생리학적 및 병리생리학적 과정이 점차 밝혀지고 있다¹(본원 명세서에서 표기하는 상첨자 숫자와 관련되는 설명은 뒤에 언급한다). 하나의 작용으로, 세로토닌은 뇌에서 혈관수축제로서 작용하므로, 편두통 치료요법에 있어서 유리한 특성을 나타낸다. 그러나, 생체 내에서의 빠른 대사로 인하여 이의 약제학적 제제로서의 효능이 제한된다. 수년간 편두통 치료를 위한 바람직한 활성과 선택성을 성취하기 위해 5-HT_1D수용체 작용제와 같은 N,N-디알킬트립타민의 개발에 집중적인 노력을 기울여 왔다. 수마트립탄이 이러한 목적을 달성한 최초의 약물 부류이다². MK-0462[머크 앤드 캄파니(Merck & CO.)에서 개발]는 미국 특허공보 제5,298,520호에 기술되어 있으며 또한 임상 연구 중에 있는 강력한 5-HT_1D수용체 작용제이다.

일반적으로, 이러한 화합물 부류는 N,N-디메틸트립타민 구조를 제조하기 위한 피셔 인돌 반응(Fisher indole reaction)에 의해 제조된다. 그러나, MK-0462의 합성에 이러한 방법을 적용할 경우 반응 조건에 대한 벤질 트리아졸 잔기의 불안정성으로 인하여, 일반적으로 트리아졸 잔기의 중합이 일어나, 올리고머가 생성되므로, 비효율적이며 수율이 낮다. 당해 분야에서는 바람직하지 않은 트리아졸 중합경향을 제거하면서 N,N-디메틸트립타민, MK-0462(1)을 제조하는 매우 효율적일 방법이 바람직하다.

라록(Larock) 등은 팔라듐 촉매 작용을 사용한 요오도아닐린 화학종과 내부 아세틸렌의 커플링 반응에 의해 2,3-이치환된 인돌이 매우 우수한 수율로 수득됨을 밝혔다³. 스미쓰(Smith) 등은 또한 공개된 유럽 공개특허공보 제0 548 831 A1호에서 인돌-3-일-알킬 피페라진의 4-피리미디닐 및 피리디닐 유도체에 대해서도 상기 사실을 입증하였다. 이러한 방법이 2가지의 상이한 헤테로-축합된 피롤^4a과 트립토판^4b의 합성에도 적용됨이 입증되었다. 그러나, 이러한 방법 모두는 환경에 유해한 트리페닐포스핀을 촉매 시스템의 일부로서 필요로 한다.

5-트리아졸릴 N,N-디메틸트립타민 환 시스템의 특수한 합성에 팔라듐 촉매를 사용하는 커플링 반응을 적용한 예는 아직 보고된 바 없다.

발명의 요약

본 발명자는 3-요오도-4-아미노벤질트리아졸을 적절히 보호된 부티놀 유도체를 사용하여 팔라듐 촉매 작용에 의해 커플링/폐환 반응시켜 상응하는 트립토폴을 수득하고, 이의 하이드록시에틸 잔기를 디메틸아미노에틸로 전환시킴으로써 MK-462 를 고수율로 합성할 수 있음을 밝혀내었다. 이러한 신규한 방법의 장점은 트리페닐포스핀, 또는 테트라부틸암모늄 클로라이드와 리튬 클로라이드의 사용을 필요로 하지 않으면서, 피셔 인돌 합성시 나타나는 바와 같은 트리아졸릴 중합 경향이 제거된다는 것이다. 일반적으로, 이 방법은 5-치환체가 트리아졸릴, 트리아졸릴-메틸, 이미다졸릴, 이미다졸릴메틸, 테트라졸릴 또는 테트라졸릴메틸인, 5-치환된 트립타민을 제조하는데 사용할 수 있다.

본 발명에 의해, 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 화합물을 기준으로 하여 약 0.5 내지 5몰%의 양으로 존재하는 상기 용매에 가용성인 팔라듐 촉매의 존재하에서 그리고 양성자 수용체, 즉 산 스캐빈저(acid scavenger)로서 작용하며 촉매와 화학적으로 반응하지 않는 무기 또는 유기 아민 화합물의 존재하에 약 70 내지 120℃의 온도 범위에서 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 화합물에 대한 무수 불활성 유기 용매 속에서 화학식 II의 화합물과 접촉시켜 화학식 III의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다:

상기 화학식 I 내지 III에서,

X₁및 X₂는 독립적으로 환 질소원자 또는 환 탄소원자이고,

할로는 Br 또는 I이며,

n은 0 또는 1의 정수이고,

p는 1 내지 4의 정수이며,

R³는 H이거나, 직쇄 또는 측쇄 C₁-C₄알킬이고,

R¹은 H이거나, 온화한 산 가수분해하에서, 예를 들면, HCl/MeOH의 혼합물, 즉 2N HCl/MeOH의 1:1 혼합물과 0 내지 30℃에서 접촉시킴으로써 제거할 수 있는, 하이드록시 보호그룹으로서 작용하는 라디칼이며;

R²는 온화한 산 가수분해하에서, 예를 들면, HCl/MeOH의 혼합물, 즉 2N HCl/MeOH의 1:1 혼합물과 0 내지 30℃에서 접촉시킴으로써 제거할 수 있는, 말단 아세틸렌 탄소 보호그룹으로서 작용하는 라디칼이다.

본 발명은 항-편두통제로서 치료학적으로 활성을 나타내는 화합물인, 5-헤테로사이클릭 치환된 트립타민, 즉 5-(1,2,4-트리아졸-1-일) 트립타민 화합물류의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 팔라듐 촉매를 사용하는 커플링 반응과 폐환 반응을 포함하는 5-헤테로사이클릭 치환된-트립타민 유도체의 개선된 제조방법에 관한 것이다.

MK-462(1)의 합성은 하기 반응식 1에 예시되어 있다.

이 합성의 핵심적인 원리는 3-요오도-4-아미노벤질트리아졸(3)과 적절히 보호된 부티놀 유도체(5)의 커플링 반응에 의해 제조할 수 있는 트립토폴 전구체(7)의 제조이다.

[반응식 1]

^a반응 조건: a)ICl, CaCO₃, MeOH-H₂O; b) 2몰% Pd(OAc)₂, Na₂CO₃, DMF, 100℃; c)MeOH-HCl; d) i. MsCl, Et₃N, THF; ii. 40% HNMe₂; e) 벤조산, 이소프로판올, 실온.

MK-462(1)의 합성은 요오도아닐린(3)의 제조에서 개시한다. 4-아미노벤질트리아졸(2)은 3 단계에서 유용하며 변형된 문헌 방법⁵을 사용한 4-니트로벤질 브로마이드와 4-아미노-1,2,4-트리아졸로부터의 전체 수율은 >90%이다. 수성 메탄올 중의CaCO₃의 존재하에서 화합물(2)와 요오드 모노클로라이드의 반응으로 4-트리아졸릴요오도아닐린(3)이 91% 수율로 수득된다. 일부 과요오드화 반응이 일어나 디요오도아닐린(4) 1 내지 3%가 수득된다. 과요오드화 반응은 매우 느리게 일어나므로 조절하기가 어렵지 않다.

요오도아닐린(3)과 부틴올(5) 간의 팔라듐 촉매 작용에 의한 커플링/폐환 반응은 필요한 표준 시약인 트리페닐포스핀, 테트라부틸암모늄 클로라이드 및 리튬 클로라이드의 부재하에서 어떠한 트리아졸릴-유도되는 중합없이 놀랄만큼 고수율로 용이하게 진행됨이 밝혀졌다.

요오도아닐린(3)과 3-부틴-1-올의 각종 유도체 간의 커플링 반응은 상세하게 연구되어 있다(하기 표 1 참조). 아세틸렌의 말단 탄소에서의 커플링을 방지하기 위해서는, 실릴 보호가 필요함이 밝혀졌다³. 실릴 그룹은 BuLi을 사용한 디아니온(dianion)의 형성에 이은 2당량의 실릴 클로라이드를 사용한 급냉(quenching)에 의해 도입시킬 수 있다. TBDMS-보호된(3급 부틸-디메틸실릴) 알킨의 경우에, 비스-실릴화는 예상치 않게도 이루어지지 않고; 오히려 화합물(5d) 및 (5e)의 1:1 혼합물이 수득된다. O-실릴 그룹의 선택적 가수분해에 의해 O-보호시킬 수 있는데, 예를 들어, 화합물(5a)는 수성 메탄올 중의 묽은 HCl을 사용하여 적량적 수율로서 화합물(5b)로 전환시킨다. 그후, 화합물(5c)의 하이드록시 그룹은 TBDMS 또는 THP 그룹을 사용하여 보호시킴으로써 각각 알킨 화합물(5f)와 (5g)를 적량적 수율로 수득할 수 있다.

[표 1]

커플링^a의 수율에 대한 부틴올 보호의 효과

가장 단순한 유도체(5c)를 요오도아닐린(3)과 커플링시켜 2-TMS-인돌(6c)을 56% 수율로 생성시킨다⁶. 바람직하지 않은 레지오이성체(9)(5%)도 생성된다(하기 챠트 1 참조). 다른 바람직하지 않은 불순물도 또한 형성된다. TMS 그룹은 이러한 부산물과 저수율에 관여하는 것으로 여겨진다. 본 발명자는 놀랍게도 알킨상의 보다 안정한 TES와 TBDMS 그룹이 각각 인돌(6a)와 (6d)를 고수율로(번호 1 및 4) 생성시킴을 발견하였다⁸. 비록 보다 안정한 C-보호가 더욱 우수한 결과를 가져온다해도, 벌키성 TBDMS 부틴 커플링 반응은 현저하게 느리므로, 본 발명자는 TES가 적합한 커플링 속도 및 안정성을 제공하기 때문에 이러한 특수한 합성에 있어 특히 유용한 보호 그룹임을 발견하였다.

챠트 1

MeOH-HCl중 혼합된 인돌(6a)와 (6b)의 탈실릴화로 트립토폴(7)⁸이 후처리 및 결정화 후 총 70 내지 80%의 수율로 수득된다(반응식 1). 2-실릴화된-인돌의 탈실릴화는 또한 알칸산, AlCl₃, 메탄설폰산 및 다른 설폰산과 같은 다른 산을 사용하여 수행할 수 있다. 그러나, 본 발명자는 MeOH-HCl 시스템이 결론적으로 더욱 유용하며, 특히 환경적 측면에서 사용하기에 유리함을 발견하였다. 화합물(3) 및 화합물(5a)에서 화합물(7)로의 전환은 화합물(6)을 분리하지 않고 직접 수행할 수 있다. 화합물(7)의 결정화시 레지오이성체(9)(6%)가 모액으로부터 제거된다.

트립토폴(7)에서 MK-0462(1)로의 전환은 트립토폴(7)로부터의 메실레이트의 형성에 이은 디메틸아민 치환에 의해 MK-0462 유리 염기(8)⁸을 79% 수율로 제공함을 포함한다. 본 발명자는 예상치 않게도 메실레이트가 트리아졸에 의한 분자내 알킬화로부터 중합되기 쉬우므로; 메실레이트를 40% 디메틸아민으로 직접 처리해야 함을 발견하였다. 그후, 분리된 트립타민은 유리산에 벤조산의 용액을 첨가함으로써 정제하여 벤조에이트 염으로서의 MK-0462를 95% 수율로 수득한다.

요오도아닐린(3)과 비스-TES-부틴올(5a)의 팔라듐 촉매 작용에 의한 커플링반응에 의해 인돌 환을 형성함을 특징으로 하는 MK-0462(1)의 신규한 합성방법은 몇가지 불순물의 형성에도 불구하고, 예상치 않게도 표준 피셔 인돌 합성과는 달리 크로마토그래피에 의한 정제를 필요로 하지 않는, 규모를 조절할 수 있는 효율적인 방법이다.

상첨자 숫자와 관련된 참조 문헌 및 각주

6. (a) (5c)는 파르첸 래보러터리즈(Farchan Laboratories)에서 시판된다.(b) Pd(OAc)₂는 존슨-매테이(Johnson-Matthey)에서 시판된다.

8. (a)모든 신규한 화합물은 1H NMR,¹³C NMR과 원소 분석에 의해 특성화된다. 선택적 데이터(250 MHz에서의¹H NMR, 62.5 MHz에서의¹³C NMR):

상술한 MK-462의 특이적 합성은 또한 환 질소원자를 통해 결합되거나, 메틸렌 그룹을 통해 결합되거나, 또는 하기 반응식 2a 내지 2b에 예시한 바와 같이 인돌 환의 5-위치에 직접 결합된 인돌 5-위치에 이미다졸, 트리아졸 또는 테트라졸을갖는 다른 활성 동족체에 또한 적용시킬 수 있다:

[반응식 2a]

[반응식 2b]

공정의 시작 단계에서는, 화학식 Ia의 화합물을 적합한 용매중 약 -10 내지 10℃의 온도에서 적합한 양성자 수용체의 존재하에 할로겐화제와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성시킨다.

할로겐화제는 예를 들면, 요오드 모노클로라이드, N-요오도석신이미드, N-브로모석신이미드 등일 수 있다. 본원에 사용된 "할로"는 Br 또는 I를 의미한다.

"n"의 값은 0 또는 1이고, "P"에 대한 값은 1, 2, 3 또는 4이다.

이 단계에서 용매는 MeOH, MeOH-H₂O, EtOH, THF-H₂O, CH₂Cl₂등일 수 있으며, 유용한 용매는 95% MeOH-H₂O이다.

사용할 수 있는 유용한 양성자 수용체는 CaCO₃, K₂CO₃, Na₂CO₃, Li₂CO₃, LiOH, KOH, NaOH, NaHCO₃등이다. N-브로모석신이미드 또는 N-요오도석신이미드를 사용하는 경우, 별도의 양성자 수용체는 필요하지 않다.

할로겐화 단계에 유용한 반응 조건은 MeOH-H₂O(95%) 용매 및 약 0℃의 온도이며, 이에 의해 반응은 불활성 대기, 즉 무수 N₂하 탄산칼슘의 존재하에 대기압에서 수행된다.

보호된 1-알킨올인 화학식 II의 화합물은 2-프로핀-1-올(프로파르길 알콜), 3-부틴-1-올, 4-펜틴-1-올 및 5-헥신-1-올로부터 선택될 수 있는 출발 화합물 화학식 IIa의 1-알킨올을 적합한 불활성 유기 에테르 용매(예; 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 및 1,2-디메톡시에탄) 중에서, 무수 대기, 즉 무수 N₂하에, -50 내지 -10℃의 온도에서 알킨올 1몰당 약 2.1몰의 약간 과량의 n-부틸리튬과, 알킨올의 디리튬 아니온을 완전히 생성시키기에 충분한 시간, 즉 2 내지 8시간 동안 반응시켜 제조한다:

(여기서, p는 1 내지 4이다)

그후, 보호 그룹은 알킨올의 리튬디아니온 1몰당 약 2.1몰의 약간 과량의 전구체, 즉 클로로트리메틸실란을 가함으로써 결합시키고 1 내지 4시간 동안 교반함으로써 반응을 완료시킨다. 이 반응을 통상적인 공정으로 후처리함으로써 이보호된 화학식 II의 알킨올을 수득한다.

R¹보호 그룹은 온화한 산 가수분해, 즉 약 1:1 용량의 2N HCl/MeOH중 30℃ 이하, 즉 0 내지 30℃에서 교반하여 생성물을 회수함으로써 선택적으로 제거할 수 있다. 수득되는 알콜을 다른 보호 그룹, R¹으로 선택적으로 보호한 후 상술한 보호공정에 따라 화학식 II의 화합물(여기서, R¹및 R²는 상이한 보호 그룹이다)을 수득할 수 있다.

사용가능한 실릴화제는 일반적으로 할로겐화된 트리하이드로카르빌 실란, 즉 클로로-트리에틸실란이다.

산 촉매, 즉 p-CH₃PhSO₂OH의 존재하에 출발 화합물 디하이드로피란을 전구체로서 사용함으로써, 테트라하이드로피라닐, THP, 보호그룹을 적용시켜 알킨올을 THP 에테르로 전환시킬 수 있다.

그후, 화학식 I의 화합물을 화학식 II의 화합물과 커플링시켜 가용성 팔라듐 촉매를 함유하는 무수 불활성 유기 용매중 촉매 독을 일으키지 않는 양성자 수용체(예; 방향족 아민, 알킬아민 또는 무기 염기)의 존재하에 약 70 내지 120℃의 온도에서 팔라듐-촉매된 반응을 통해 화학식 III의 화합물을 형성시킬 수 있다.

화학식 III의 화합물에서, R³은 H이거나 직쇄 또는 측쇄 C₁-C₄알킬(예; 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸 이소부틸 및 t-부틸)이다.

R¹은 H이거나, 실릴 리간드 SiR^a ₃[여기서, R^a는 각각 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C₁-C₄알킬(상술한 바와 같음) 또는 페닐이다] 및 테트라하이드로파라닐로부터 선택된 하이드록시 보호 그룹이다.

SiR^a ₃라디칼의 대표적인 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리부틸실릴, 트리페닐실릴, 디메틸-t-부틸실릴, 디메틸페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 트리이소프로필실릴 등을 포함한다.

R²는 말단 아세틸렌 탄소에 대한 보호 그룹으로서 작용하며 상술한 바와 동일한 SiR^a ₃구조를 갖는다.

R¹및 R²모두는 온화한 산 가수분해, 즉 약 1:1 용량의 2N HCl/HeOH 용매 혼합물을 약 0 내지 30℃에서 R¹및 R²라디칼을 완전히 제거시키기 위해 1 내지 24시간 동안 접촉시킴으로써 제거할 수 있다.

커플링/폐환 단계에서 유용한 유기 용매는, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 팔라듐 촉매에 대해 가용성이고 혼화가능하며 반응 조건하에서 화학적으로 불활성인 것이어야 한다.

이 반응에서 유용한 용매의 부류는 N,N-디(C₁-C₄)C₁-C₂알카노아미드, C₄-C₈직쇄 에테르, C₄-C₆사이클릭 모노에테르 또는 디에테르, 디C₁-C₄알콕시에탄, C₆-C₁₀방향족 탄화수소, 일염소화되거나 이염소화된 C₁-C₄알칸 및 알킬니트릴 또는 이의 혼합물이다.

대표적인 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디에틸에테르, 디프로필 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴 또는 이의 혼합물을 포함한다.

온도는 70 내지 120℃의 범위에서 수행한다. 유용한 온도는 약 90 내지 110℃ 범위이다. 일반적으로, 반응은 무수 N₂하 대기압에서 수행한다.

반응에 유용한 팔라듐 촉매는 예를 들면, 하기 부류로부터 선택할 수 있다: Pd 알카노에이트, Pd 아세토네이트, Pd 할라이드, Pd 할라이드 착물 및 Pd-벤질리덴 아세톤 착물. 대표적인 예는 Pd(II) 아세테이트, Pd(II) 아세틸아세토네이트, Pd(O) 비스-디벤질리덴 아세톤, Pd(II) 브로마이드, Pd(II) 클로라이드, Pd(II) 요오다이드, Pd(II) 설페이트, Pd(II) 트리플루오로아세테이트 및 Pd(II)Cl₂(CH₃CN)₂를 포함한다. 유용한 촉매는 팔라듐 아세테이트이다.

팔라듐 촉매는 요오도아닐린(I)을 기준으로 하여 약 0.5 내지 5몰%의 양으로 사용되며, 유용한 범위는 요오도아닐린(I)을 기준으로 하여 가용성 팔라듐 촉매 약 2 내지 3몰%이다.

이 단계에서 유용한 양성자 수용체는 유기물 또는 무기물일 수 있고 양성자 수용체로서 작용하며 "촉매 독"을 일으키지 않는 염기성 화합물이다. 용어 "촉매독"은 촉매와 상호작용하여 촉매의 촉매-활성을 억제시켜서 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 화합물 간의 커플링/폐환을 방해하는 것을 의미한다.

양성자 수용체의 적합한 부류는 알킬아민, 방향족 아민, 헤테로사이클릭 아민, I족 알칼리 금속 및 II족 알칼리 토금속의 탄산염, 중탄산염, 포스페이트 및 비스포스페이트를 포함한다.

대표적인 화합물은 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 및 4-디메틸아미노피리딘 등을 포함한다.

화학식 III의 화합물로부터의 보호그룹 R¹및 R²의 제거는 일반적으로 화학식 III의 화합물을 별도로 분리하지 않고서 온화한 산 가수분해에 의해 달성한다. 커플링/폐환 반응이 완료되는 경우, 용매를 일반적으로 감압하에서 제거한다. 약 1:1 용량의 2N HCl/MeOH의 혼합물을 실온에서 화학식 III의 화합물의 농축물에 가하고 이 혼합물을 30℃ 이하, 즉 0 내지 30℃에서 약 2 내지 4시간 동안 교반하여 보호그룹 R¹및 R²를 완전히 제거함으로써 화학식 IV의 화합물을 수득한다.

디알킬아민을 사용한 화학식 IV의 화합물중 하이드록실의 치환에 의해 화학식 V의 생성물을 수득하는 것은 일반적으로 하나의 반응 용기 내에서 2-단계 반응으로서 수행한다.

화학식 IV의 알콜은 메실 클로라이드(CF₃SO₂)₂O 등과, 무수 불활성 유기 용매(예; 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄 및 디클로로메탄 등)중, 약 -30 내지 -10℃에서, 무수 N₂대기하에, 가용성의 지방족 또는 방향족 아민인 양성자 수용체(예; 트리에틸아민, 피리딘, 디에틸메틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민 및 4-디메틸아미노피리딘 등)의 존재하에 반응시켜 동일 반응계 내에서 중간체 메실레이트 또는 설포네이트를 형성시킬 수 있다.

그후, 화학식 V의 디알킬아민 동족체는 디알킬아민을 메실레이트 반응 용기성분에 단순히 가하고 실온에서 1시간 교반함으로써 제조할 수 있다.

수득된 화학식 V의 화합물은 그대로 분리하거나 적절한 약제학적으로 허용되는 산(예; HCl, H₂SO₄, 벤조산, 석신산, 락트산 및 말레산 등)파 반응시켜, 상응하는 산 부가 염을 형성시킬 수 있다.

상기 공정으로 수득가능한 화학식 V의 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다:

N,N-디메틸-2-[5-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]에틸아민,

N,N-디메틸-2-[5-(1,3-이미다졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]에틸아민,

N,N-디메틸-2-[5-(5-메틸-1,2,3,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]에틸아민,

N,N-디메틸-2-[5-(1,3,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]에틸아민,

N,N-디메틸-2-[5-(1,3,4-트리아졸-1-일)-1H-인돌-3-일]에틸아민,

N,N-디에틸-2-[5-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]에틸아민,

N,N-디에틸-2-[5-(1,3-이미다졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]에틸아민,

N,N-디에틸-2-[5-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]에틸아민,

N,N-디에틸-2-[5-(1,3,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]에틸아민,

N,N-디에틸-2-[5-(1,3,4-트리아졸-1-일)-1H-인돌-3-일]에틸아민,

N,N-디메틸-[5-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]메틸아민,

N,N-디메틸-[5-(1,3-이미다졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]메틸아민,

N,N-디메틸-[5-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]메틸아민,

N,N-디메틸-[5-(1,3,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]메틸아민,

N,N-디메틸-[5-(1,3,4-트리아졸-1-일)-1H-인돌-3-일]메틸아민,

N,N-디에틸-3-[5-(1,2,4-트리아졸-1-일메탈)-1H-인돌-3-일]프로필아민,

N,N-디메틸-3-[5-(1,3-이미다졸-1-일)-1H-인돌-3-일]프로필아민,

N,N-디에틸-3-[5-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]프로필아민,

N,N-디메틸-3-[5-(1,3,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]프로필아민,

N,N-디에틸-3-[5-(1,3,4-트리아졸-1-일)-1H-인돌-3-일]프로필아민,

N,N-디메틸-4-[5-(3-메틸-1,2,4,5-테트라졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]부틸아민,

N,N-디메틸-4-[5-(2-에틸-1,3-에틸-이미다졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]부틸아민,

N,N-디메틸-4-[5-(5-에틸-1,2,3,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]부틸아민,

N,N-디메틸-4-[5-(2-메틸-1,3,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]부틸아민,

N,N-디메틸-4-[5-(2-에틸-1,3,4-트리아졸-1-일)-1H-인돌-3-일]부틸아민,

또한 다음을 포함하는 상기 아민의 알콜 동족체도 포함된다;

2-[5-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]에틸알콜,

2-[5-(1,3-이미다졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]에틸알콜,

2-[5-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]에틸알콜,

2-[5-(1,3,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]에틸알콜,

2-[5-(1,3,4-트리아졸-1-일)-1H-인돌-3-일]에틸알콜,

[5-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]-메틸알콜,

3-[5-(1,3-이미다졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]프로필알콜,

4-[5-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]부틸알콜,

2-[5-(2-메틸-1,3,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]에틸알콜,

2-[5-(5-메틸-1,3,4-트리아졸-1-일)-1H-인돌-3-일]에틸알콜.

하기 실시예는 본 발명자에 의해 주지된 것으로서 본 발명을 예시한 것이며 본 발명의 범위 또는 취지를 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예 1

단계 1: 요오도아닐린(3)의 제조

질소하 0℃에서 메탄올(240mL) 및 물(12mL) 중의 분말상 탄산칼슘(34g, 0.34mol)과 아닐린(2)(30.0g, 0.17mol)의 혼합물에 메탄올(120mL)중 요오드 모노클로라이드(30.3g, 0.19mol)의 용액을 0.5시간에 걸쳐 가한다.

이 혼합물을 실온으로 가온하고 반-포화된 티오황산 나트륨 용액(5mL)으로 급냉시킨다. 이 혼합물을 30분간 교반한다. 고체를 여과하여 에틸 아세테이트(100mL)로 세척한다.

여액을 진공 중에서 100mL로 농축시키고 에틸 아세테이트(250mL)로 희석시키며, 반-포화된 티오황산 나트륨(200mL)으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜100mL로 농축시킨다. 헥산을 가하여 요오도아닐린(3)(48.5g, 91%)을 옅은 황갈색 고체로서 침전시킨다.

에탄올로부터 요오도아닐린(3)(24g)을 재결정화하여 백색 분말로서의 요오도아닐린(3)(14.5g, 60% 회수)을 수득한다: 융점 114 내지 115℃.

단계 2: 비스-트리에틸실릴-부틴올(5a)로서의 부틴올의 보호

무수 테트라하이드로푸란(15.9L)을 질소 대기하에서 기계적 교반기와 열전쌍이 장착된 플라스크에 충전시키고 3-부틴-1-올(958.5g, 13.68mol)을 플라스크에 충전시킨다. 혼합물을 -30℃로 냉각하고 n-BuLi(17.1L, 27.36mol)를 4시간에 걸쳐 적가하여 -20℃ 이하의 온도로 유지시킨다.

혼합물을 -20℃에서 1.2시간 동안 숙성시킨다. 클로로트리에틸실란(4.218kg, 28.04mol)을 55 내지 60분에 걸쳐 적가하고, 이 반응 온도를 -10℃ 이하에서 유지시킨다. 그후, 혼합물을 실온으로 가온한다. 대략 22℃에서 1.5시간 후 반응이 완료된다.

용액을 -10℃로 냉각시키고 1%(w/w) Na₂CO₃(8.4L)를 <0℃에서 25분에 걸쳐 가한다. 헵탄(10L)을 가하여 층을 분배시킨다. 수성 층을 헵탄(10L)으로 추출한다. 합한 유기 층을 물(22L)로 세척하고 옅은 오렌지-황색 오일로 농축시켜 생성물(5a)(98.1% 수율, 93.8중량% 순도)를 수득한다.

단계 3: 트립토플(7)을 제조하기 위한 팔라듐 촉매 작용에 의한 커플링

무수 디메틸포름아미드(12mL)에 헵탄 중의 비스-TES-부틴올(5a)의 용액(24.5g, 31.5mmol, 40중량%)을 부가한다. 이 혼합물을 진공하에 22mL의 용량으로 농축시킨다. 이 농축물에 디메틸포름아미드(78mL), 요오도아닐린(3)(9g,30mmol) 및 탄산나트륨 분말(15.9g, 0.15mol)을 부가한다. 이 혼합물을 진공/질소 피지로 탈기시킨다.

팔라듐 아세테이트(134.4mg, 0.6mmol)를 가하고 이 혼합물을 100℃에서 4시간 가열한다.

생성물 혼합물을 실온으로 냉각시키고 솔카-플록(Solka-Floc)을 통해 여과한다. 이 케이크를 디메틸-포름아미드(30mL)로 세척한다. 합한 여액과 세척물을 26mmHg(DMF에 대한 비점: 67℃)에서 ~25mL로 증류시켜 ∼100mL의 증류물을 제거한다. 이소프로필 아세테이트(IPAC)(150mL)와 물(50mL)을 증류 잔사에 가한다. 수득되는 혼합물을 솔카-플록 2g을 통해 여과하고 케이크를 이소프로필 아세테이트(15mL)로 세척한다. 합한 여액을 물(50mL)로 세척하고 50mL로 농축시킨다.

상기 농축물을 메탄올(35mL)로 희석하고 2N HCl(30mL, 2당량)을 20분에 걸쳐 가하며 반응 온도를 30℃ 이하에서 유지시킨다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 또는 반응이 완료될 때까지 숙성시킨다.

헵탄(36mL)을 가하고 헵탄-이소프로필 아세테이트 층을 분리한다. 생성물(7)을 함유하는 메탄올-물 층을 진공 중에서 메탄올(20mL)을 제거하면서 65mL로 농축시킨다.

이소프로필 아세테이트(50mL)를 혼합물에 가한다. 이 혼합물을 18℃로 냉각시킨 후 포화된 수성 탄산나트륨(24mL)을 10분에 걸쳐 가한다. 이소프로필 아세테이트(50mL)를 혼합물에 가한다. 수성 층을 분리하고 이소프로필 아세테이트(100mL)로 추출한다. 합한 유기 용매(200mL)를 다르코 G-60(0.5g)으로 처리한다. 이 혼합물을 5시간 동안 교반하여 여과한다. 여액을 100mL로 농축시켜 비점성 슬러리를 수득한 후 헵탄(34mL)을 가한다. 이 슬러리를 실온에서 1시간 동안 숙성시킨다. 고체를 여과하고 헵탄/이소프로필 아세테이트(2:1; 36mL)로 세척한다. 생성물을 건조시켜 트립토폴(7)(5.5g, 75%)을 수득한다. NMR 데이터 및 C, H, N 분석 데이터는 상기 "상첨자 숫자와 관련된 참조 문헌 및 각주"에 나타내었다.

단계 4: MK-0462 유리 염기

트립토폴(7)(4.87g)을 무수 테트라하이드로푸란(97mL) 중에서 슬러리화하고 체-건조시킨 트리에틸아민(2.64g, 26.1mmol)을 가한다. 슬러리를 -20℃로 냉각시키고 메탄설포닐 클로라이드(2.30g, 20.1mmol)를 <-15℃에서 45분에 걸쳐 가한다. 이반응 혼합물을 -20℃에서 30분간 숙성시킨다.

슬러리를 <-15℃에서 여과하고 여과 케이크를 냉각된 무수 테트라하이드로푸란(25mL)으로 세척한다.

수성 디메틸아민(40% w/w, 49mL, 0.39mol)을 합한 여액에 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한다.

대부분의 THF를 진공하에 <30℃에서 증류에 의해 제거한다(최종 용량 60mL). 이소프로필 아세테이트(50mL)와 포화된 수성 탄산칼륨(5mL)을 가한다. 층을 잘 혼합하여 분리한다. 수성 층을 이소프로필 아세테이트(50mL)로 추출한다.

합한 유기층을 포화된 수성 탄산칼륨(10mL)으로 세척한다. 이소프로필 아세테이트(20mL)를 희석된 유기층에 가하고 생성물 용액을 환류하에 딘/스탁 트랩(Dean/Stark trap) 위에서 가열하여 건조시킨다. 용액을 냉각시키고 다르코 G60(0.5g)으로 60분간 처리하고 혼합물을 여과한다. 여액을 진공하 증류에 의해 20mL로 농축시키고, 시딩한 후 >1시간 동안 결정화한다. 헵탄(64mL)을 시드층(seed bed)에 1시간에 걸쳐 가하고 슬러리를 0℃로 냉각시킨다. 1시간 숙성한 후 슬러리를 여과한다. 생성물을 냉 4:1 헵탄-이소프로필 아세테이트(2 ×10mL)로 세척하고 진공중 40℃에서 건조시킨다. MK-0462(8)의 유리 염기를 크림색 고체(4.30g, 73% 수율)로서 수득한다. NMR 데이터 및 C, H, N 분석 데이터는 상기 "상첨자 숫자와 관련된 참조 문헌 및 각주"에 나타내었다.

단계 5: MK-0462 벤조에이트의 형성

실온에서 이소프로필 알콜(80mL)중 MK-0462 유리 염기(10g, 89중량%순도)의 용액에 이소프로필 아세테이트(20mL)중 벤조산(4.5g, 36.8mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 가한다. 이 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 숙성시키고 0 내지 5℃로 냉각시키며 여과한다. 케이크를 이소프로필 아세테이트(10mL)로 세척하고 건조시켜 조 MK-0462 벤조에이트 염(13.1g, 95중량% 순도, 96% 검정 수율)을 수득한다. EtOH로부터 재결정화하여 순수한 고체 물질을 수득한다. 원소 분석 및 분석 스펙트럼은 제안한 구조와 일치한다.

Claims

(a) 화학식 Ia의 화합물을 요오드화제와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계;

[화학식 Ia]

[화학식 I]

(b) 화학식 I의 화합물을 화학식 II의 화합물과 커플링시켜 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계;

[화학식 II]

[화학식 III]

(c) 화학식 III의 화합물을 약산으로 처리하여 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계;

[화학식 IV]

및

(d) 화학식 IV의 화합물을 먼저 알킬설포닐클로라이드와 접촉시키고, 그 다음 디C₁-C₄알킬아민과 접촉시켜, 하기 화학식 V의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 Ia의 화합물로부터 화학식 V의 화합물을 제조하는 방법.

[화학식 V]

여기서, R¹은 H, 또는 실릴 리간드 SiR^a ₃(여기서, 각각의 R^a는 직쇄 또는 측쇄 C₁-C₄알킬 또는 페닐에서 독립적으로 선택된다.); 및 테트라하이드로피라닐에서 선택되는 하이드록시 보호기이고,

R²는 SiR^a ₃(여기서, R^a는 상기에서 정의된 바와 같다.)이며,

단, 상기 방법은 트리페닐포스핀, 리튬클로라이드 및 테트라부틸 암모늄 클로라이드의 부재하에서 수행된다.
제1항에 있어서, SiR^a ₃라디칼이 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리부틸실릴, 트리페닐실릴, 디메틸-t-부틸실릴, 디메틸페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 트리이소프로필실릴로부터 선택되는 방법.
제1항에서 정의된 화학식I의 화합물을 제1항에서 정의된 화학식 II의 화합물과 커플링시키는 단계를 포함하는 제1항에서 정의된 화학식 III의 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 반응은 N,N-디(C₁-C₄)C₁-C₂알카노아미드, C₄-C₈직쇄 에테르, C₄-C₆사이클릭 모노에테르 또는 디에테르, 디C₁-C₄알콕시에탄, C₆-C₁₀방향족 탄화수소, 일염소화되거나 이염소화된 C₁-C₄알칸 또는 알킬니트릴, 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 유기용매에서; 70 - 120 ℃의 온도 범위에서; 수용성 팔라듐 촉매의 존재하에서; 양성자 수용체로서 작용하며 상기 촉매와 화학적으로 반응하지 않는무기 또는 유기 아민 화합물의 존재하에서 수행되며, 상기 방법은 트리페닐포스핀, 리튬 클로라이드 및 테트라부틸암모늄 클로라이드의 부재하에서 수행됨을 특징으로 하는 제1항에 정의된 화학식 III의 화합물의 제조 방법.
제3항에 있어서, 상기 용매가 DMF인 방법.
제3항에 있어서, 상기 온도 범위가 90 내지 110℃인 방법.
제3항에 있어서, 상기 팔라듐 촉매가 팔라듐 알카노에이트, 팔라듐 할라이드, 팔라듐 아세토네이트, 팔라듐 할라이드 착물 또는 팔라듐 벤질리덴 아세톤 착물인 방법.
제6항에 있어서, 상기 팔라듐 촉매가 팔라듐 아세테이트인 방법.
제3항에 있어서, 상기 팔라듐 촉매가 화학식 I의 화합물을 기준으로 하여 0.5 내지 5몰%의 양으로 존재하는 방법.
제3항에 있어서, 상기 양성자 수용체가 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 및 4-디메틸아미노피리딘으로부터 선택되는 방법.
제9항에 있어서, 상기 양성자 수용체가 탄산나트륨인 방법.
제1항에 있어서, 화학식 V의 화합물이 N,N-디메틸-2-[5-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]에틸아민인 방법.
제1항에 있어서,

(a) 화합물(2)와 95% MeOH/H₂O중 요오드 모노클로라이드를 탄산칼슘의 존재하에 질소하에 0℃에서 접촉시켜 화합물(3)을 수득하는 단계;

(b) 화합물(3)과 화합물(5a)를 Pd(OAc)₂및 탄산나트륨을 함유하는 무수 DMF중 100℃에서 접촉시켜 화합물(6a)를 수득하는 단계;

(c) 화합물(6a)와 용적비가 1:1인 2N HCl/MeOH 혼합물을 0 내지 30℃에서 접촉시켜 SiEt₃보호그룹을 제거하고 화합물(7)을 형성시키는 단계; 및

(d) 화합물(7)과 메실클로라이드를 -20℃에서 트리에틸아민을 함유하는 무수 테트라하이드로푸란중 무수 질소하에서 접촉시켜 동일 반응계 내에서 중간체 메실레이트를 형성하고, 40% 수성 디메틸아민과 접촉시킨 다음, 당해 혼합물을 반응시켜 화합물(8)을 형성시키는 단계

를 포함하는 방법.
제1항에서 정의된 화학식 IV인 2-[5-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]에틸 알콜인 인돌 유도체.
제1항에서 정의된 화학식 III의 화합물을 약산으로 처리하는 것을 특징으로 하는 제1항의 화학식 IV의 화합물의 제조방법.