CN1322725A - 吲哚衍生物 - Google Patents
吲哚衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1322725A CN1322725A CN01103444A CN01103444A CN1322725A CN 1322725 A CN1322725 A CN 1322725A CN 01103444 A CN01103444 A CN 01103444A CN 01103444 A CN01103444 A CN 01103444A CN 1322725 A CN1322725 A CN 1322725A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- indol
- triazol
- methyl
- compound
- dimethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
- Inorganic Insulating Materials (AREA)
Abstract
一种新型的吲哚衍生物,其具有如下通式Ⅳ的结构,其中X1、X2、n、p和R3的定义同说明书中的定义。
Description
本申请是申请号为95194106.2、申请日为1995年5月19日、题为“钯催化的三唑基色胺闭环反应”的专利申请的分案申请。
本发明涉及有抗偏头痛剂治疗作用的一类5-杂环取代的色胺化合物，例如5-(1,2,4-三唑-1-基)色胺。本发明涉及一种改进的制备这些5-杂环取代的色胺衍生物的方法，其中包括钯催化的偶合与闭环反应。
神经传递素5-羟色胺(5-HT)的复杂的生理和病理生理过程已经越来越清楚1。(上标文献列在后面)。5-羟色胺的一个作用是作为脑内血管收缩剂，从而在偏头痛治疗中显示出有利的性能。但是，它作为药剂的可能性受到它在体内快速代谢的限制。过去几年中曾作了广泛的努力来研制作为5-HT1D受体拮抗剂的N,N-二烷基色胺，以便实现偏头痛治疗中所希望的效能和选择性。舒马坦是此类药物中被批准作此用途的第一个2。美国专利5,298,520中提到的MK-0462(Merck & Co研制)也是一个有力的5-HTID受体拮抗剂，正在进行临床研究。
一般来说，这类化合物通过费歇尔吲哚反应制备，用以得到N,N-二甲基色胺骨架。但是，将此法用于合成MK-0462时无效的产率低，这是因为苄基三唑部分对反应条件不稳定，这通常会导致三唑部分聚合，形成低聚物。工艺上希望有一种制备N,N-二甲基色胺MK-0462(1)的高效方法，它能够消除三唑聚合的不良倾向。
Larock等指出，利用钯催化使碘代苯胺类与一个内炔烃进行偶合，以优良的产率生成2,3-双取代的吲哚3。Smith等在公布的EPO 548831 A1中对于吲哚-3-基烷基哌嗪的4-嘧啶基和吡啶基衍生物也证实了这一结果。在杂稠合的吡咯4a和色氨酸4b的合成中显示了这一方法的另外两种应用。但是，所有这些方法都需要一种环境危害物三苯膦作为催化剂体系的一部分。
钯催化的偶合法对于5-三唑基N,N-二甲基色胺环体系的具体合成的应用，此前尚未报道过。
我们发现，通过3-碘代-4-氨基苄基三唑与一个适当保护的丁炔醇衍生物的钯催化偶合/闭环反应生成相应的色醇，随后将其羟基乙基部分转化成二甲基氨基乙基，可以以高产率合成MK-462。这种新方法的优点是它不需要使用三苯膦，也不需要用氯化四丁铵和氯化锂，而且还消除了在费歇尔吲哚合成中发生的三唑基聚合的倾向。一般来说，此方法可用于制备5-取代的色胺，其中的5-取代基是三唑基、三唑基甲基、咪唑基、咪唑基甲基、四唑基或四唑基甲基。
根据本发明，提供了一种方法，其中包括使结构式Ⅰ的化合物与结构式Ⅱ化合物接触形成结构式Ⅲ化合物的步骤：
该方法在约70-120℃的温度下在对于结构式Ⅰ和Ⅱ化合物是惰性的无水有机溶剂中进行，有可溶于该溶剂的钯催化剂存在，其数量相当于Ⅰ的摩尔数的0.5-5％，反应中还有一种无机或有机胺化合物存在，起质子受体(即，除酸剂)的作用，它与催化剂不发生化学反应，其中：
X1和X2各自独立地为环上氮原子或碳原子；
halo代表Br或Ⅰ；
n是从0到1的整数；
p是从1到4的整数；
R3是H或者直链或支链的C1-C4烷基；
R1是H或者起羟基保护基作用的基团，它在温和的加酸水解下可以除掉，例如与HCl/MeOH的混合物(如1∶1的2N HCl/MeOH)在0-30℃接触；
R2是起末端炔碳原子保护基作用的基团，它可以通过温和的加酸水解去除，例如与HCl/MeOH(如1∶1的2N HCl/MeOH)混合物在0-30℃下接触。
以下方案1说明了MK-462(1)的合成。
合成的关键步骤是色醇前体7的制备，它可以通过3-碘代-4-氨基苄基三唑3与适当保护的丁炔醇衍生物5的偶合反应制得。方案Ⅰ
反应条件：a)一氯化碘，CaCO3,MeOH-H2O；b)2mol％Pd(OAc)2,Na2CO3，二甲基甲酰胺，100℃；c)MeOH-HCl；d)ⅰ．甲磺酰氯，Et3N，四氢呋喃；ⅱ．40％HNMe2；e)苯甲酸，异丙醇，室温。
MK-462(1)的合成由制备碘代苯胺3开始。利用一种改进的文献方法5，由4-硝基苄基溴和4-氨基-1,2,4-三唑用三个步骤可以以＞90％的总产率得到4-氨基苄基三唑2。2与一氯化碘在甲醇水溶液中于CaCO3存在下反应，以91％的产率得到4-三唑基碘代苯胺3：某些过度碘化的发生导致形成1-3％的二碘代苯胺3。过度碘化不难控制，因为它的发生慢得多。
发现碘代苯胺3和丁炔醇5之间的钯催化偶合/闭环反应在标准需用试剂三苯膦、氯化四丁铵和氯化锂不存在下以令人吃惊的高产率顺利进行，而且不发生任何三唑基诱发的聚合反应。
对于碘代苯胺3和3-丁炔-1-醇的各种衍生物之间的偶合反应作了认真的详细研究(下面表1)。为了防止在炔的末端碳原子处偶合，需要用甲硅烷基保护3。甲硅烷基是通过与丁基锂形成二价阴离子，随后用两当量的氯甲硅烷使反应骤停而结合上去。在TBDMS-(叔丁基二甲基甲硅烷基)保护的炔的情形，双甲硅烷基化出乎意料地未进行完全，而是形成了5d和5e的1∶1混合物。已经发现，通过O-甲硅烷基的选择性水解，可以实现其它可能的O-保护。例如，用HCl在含水甲醇中的稀溶液，可以以定量产率将5a转化成5b。5c的羟基可以随后用TBDMS或THP基团保护，以定量产率分别得到炔5f和5g。
表1
丁炔醇的保护对偶合产率的影响a
项目 炔 吲哚产率
1 5a R1,R2=SiEt3(TES) 6a+6b(80％)
2 5b R1=H,R2=SiEt3 6b(74％)
3 5c R1=H,R2=SiMe3 6c(56％)
4 5d R1,R2=TBDMS 6d(78％)
5 5e R1=H,R2=TBDMS 6e(60％)
6 5f R1=TBDMS,R2=TMS 6f(77％)
7 5g R1=THP,R2=TMS 6g(79％)a条件：2mol％ Pd(OAc)2,Na2CO3，二甲基甲酰胺，100℃；3/5之比=1∶1.05-1.2。Me=甲基，Et=乙基，TBDMS=叔丁基二甲基甲硅烷基，TMS=三甲基甲硅烷基，TES=三乙基甲硅烷基，THP=四氢吡喃基。
最简单的衍生物5c与碘代苯胺3偶合，形成2-TMS-吲哚6c，产率56％6。还形成了不想要的区域异构体9(5％)(见下面式1)。还形成了其它的不良杂质。据认为TMS是造成这些副产物和低产率的原因。我们意外地发现在炔上的较稳定的TES和TBDMS基团分别以高产率形成吲哚6a和6d8(项目1和4)。虽然较稳定的C-保护得到更好的结果，但是庞大的TBDMS丁炔偶合相当慢，因此我们发现TES在这一具体的合成反应中是特别有用的保护基，因为它提供了合适的偶合速度和稳定性。式1
混合的吲哚6a和6b在MeOH-HCl中脱硅烷基化作用在后处理和结晶之后以70-80％的总产率生成色醇
7 8(方案1)。2-甲硅烷基化的吲哚的脱硅烷基化作用也可以用其它的酸进行，例如链烷酸、AlCl3、甲磺酸和其它的磺酸。但是，我们发现MeOH-HCl体系肯定是更适用和更方便，特别是从环境角度来看。3和5a向7的转化直接进行，无需将6分离。在7的结晶过程中，区域异构体9(6％)在母液中除去。
色醇7向MK-0462(1)的转化包括由色醇7形成甲磺酸盐，随后通过二甲胺排代反应，以79％的产率生成MK-0462游离碱88。我们意外地发现，甲磺酸盐有在三唑作用下通过分子间烷基化而聚合的倾向，因此，用40％的二甲胺对甲磺酸盐直接进行处理。分离出的色胺随后通过向游离碱中加入苯甲酸溶液进行纯化，形成MK-0462的苯甲酸盐，产率95％。
这种新的合成MK-0462(1)的方法以碘代苯胺3和双-TES-丁炔醇5a的钯催化偶合形成吲哚环为特点，它是一种适合放大的有效方法，尽管有几种杂质形成，但是与标准的费歇尔吲哚合成法不同，它出乎意料地不需要色谱纯化。
参考文献及注
1．Glennon,R.A.；Darmani,N.A.；Martin,B.R.生命科学(Life
Sciences)1991,48,2493。
2．(a)Feniuk,W.；Humphrey,P.P.A.药物发展与研究(Drug Dev.
Res.)1992,26,235；(b)Hopkins,S.J.当代药物(Drug of Today)
1992,28,155。
3．Larock,R.C；Yum,E.K.美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)1991,
113,6689。
4．(a)WenSbo,D.；Eriksson,Jeschke,T.；Annby,U.；Gronowitz,S.；
Cohen,L.A.四面体快报(Tetrahedron Lett.)1993,34,2823.(b)
Wensbo,D.；Eriksson,Jeschke,T.；Annby,U.；Gronowitz,S.；
Cohen,L.A.四面体快报(TetrahedroR Lett.)1993,34,6471.
5．Astleford,B.A,Goe,G.L；Keay,J.G.；Scriven,E.F.V.有机化学
杂志(J.Org.Chem.)1989,54,731-732.
6．(a)5c购自Farchan Laboratories.(b)Pd(OAc)2购自Johnson-
Matthey.
8．所有新化合物均用1HNMR,13C NMR和元素分析鉴定，选择的
数据(1H NMR在250MHz,13C NMR在62.5MHz)：
吲哚：6b:1H NMR(CDCl3)δ0.90(m,15H),1.60(t,J=
5.2Hz,1H),3.09(t,J=7.9Hz,2H),3.85(dt,J=7.9,5.2
Hz,2H),5.40(s,2H),7.10(dd,J=8.3,1.4Hz,1H),7.35(d,
J=8.3Hz,1H),7.60(d,J=1.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.98(s,1H),8.10(s,1H)；13C NMR(MeOH-d4)δ152.1,144.5,140.5,134.0,130.3,126.2,123.0,122.3,119.9,112.7,64.5,55.3,30.9,7.9,4.6；C19H27N5OSi分析计算值：C,64.18；H,7.66；N,15.76.实验值：C,63.81；H,7.87；N,16.15.
色醇7：熔点131-132℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.81(t,J=7.4Hz,2H),3.63(dt,J=7.4,5.3Hz,2H),4.65(t,J=5.3Hz,1H),5.43(s,2H),7.00(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),7.15(d,J=2.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.94(s,1H),8.62(s,1H),10.85(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ151.3,143.6,135.7,127.3,125.8,123.6,121.1,118.3,111.7,111.4.61.5,53.0,28.7；C13H14N4O分析计算值：C,64.44；H,5.82；N,23.12实验值：C,64.38；H,5.85；N,23.28.
色胺8：熔点120-121℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.34(s,6H),2.63(m,2H),2.93(m,2H),5.43(s,2H),7.05(m,2H),7.31(d,J=8.3Hz,1H),7.56(s,1H),7.97(s,1H),7.99(s,1H),8.49(s,1H)；13C NMR(CDCl3)151.7,142.8,136.4,127.7,124.5,123.1,121.9,119.1,113.9,112.0,60.2,54.6,45.3,23.5；C15H19N5分析计算值：C,66.89；H,7.11；N,26.00.实验值：C,66.89；H,7.20；N,26.04.
上述的MK-462的具体合成方法，如以下反应方程式所示，也可以推广到在吲哚的5-位上含有咪唑、三唑或四唑的其它活性类似物，这些基团通过环氮原子、亚甲基或者直接地连接到引哚环的5位上：反应方程式 
在此方法的开始步骤中，结构式Ⅰa化合物在合适的溶剂中和合适的质子受体存在下与一种卤化剂在约-10℃至10℃的温度下反应，形成结构式Ⅰ化合物。
上述卤化剂可以是例如一氯化碘、N-碘代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺等。这里所说的“卤素”一词是指Br或I。
“n”的值是0和1,“p”的值是1、2、3和4。
此步骤中的溶剂可以是MeOH、MeOH-H2O、EtOH、THF-H 2 O、CH2Cl2等，适用的溶剂是95％的MeOH-H2O。
可以使用的适用的质子受体包括：CaCO3、K2CO3、Na2CO3、Li2CO3、LiOH、KOH、NaOH、NaHCO3等。在使用N-溴代丁二酰亚胺或N-碘代丁二酰亚胺时，不需要另用质子受体。
对于卤化步骤，一组适用的反应条件是：MeOH-H2O(95％)作为溶剂，温度约为0℃，反应在大气压力下于惰气氛(例如干燥的N2)和碳酸钙存在下进行。
结构式Ⅱ化合物是被保护的1-炔醇，它用1-炔醇(Ⅱa)作为起始物经反应之比，Ⅱa可选自2-丙炔-1-醇(炔丙醇)、3-丁炔-1-醇、4-丁炔-1-醇和5-己炔-1-醇：
使Ⅱa化合物在合适的有机醚溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷等)中于干燥的气氛(如干燥的N2)和-50℃至-10℃下与略过量的正丁基锂(每摩尔炔醇约2.1摩尔)反应足够的时间(如2-8小时)，以便完全生成炔醇的二锂阴离子。然后加入也是略过量的(每摩尔炔醇锂二价阴离子约2.1摩尔)一种前体(如三甲基氯硅烷)，搅拌1-4小时以完成反应，连接上保护基。用常规方法进行反应的后处理，得到双保护的炔醇Ⅱ。
R1保护基可以通过温和的加酸水解来选择性地去除，例如在低于约30℃(如0-30℃)下于1∶1体积的2N HCl/MeOH中水解，回收产物。得到的醇可以用另外的保护基R1按着上述的保护步骤生成其中R1和R2是不同保护基的化合物Ⅱ。
可以使用的甲硅烷化剂通常是卤化的三烃基硅烷，例如三乙基氯硅烷。
四氢吡喃(THP)保护基的施加可以使用起始化合物二氢吡喃作为前体，在一种酸催化剂(如P-CH3PhSO2OH)存在下将炔醇转化成THP醚。
然后在含可溶性钯催化剂的惰性无水有机溶剂中通过钯催化反应使结构式Ⅰ化合物与结构式Ⅱ化合物偶合形成结构式Ⅲ化合物，反应在约70-120℃的温度和一种对催化剂无毒性的质子受体(芳香胺、烷基胺或无机碱)存在下进行。
在结构式Ⅲ中，R3是H或C1-C4直链或支链烷基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
R1是H或一种羟基保护基，选自：甲硅烷基配体SiRa 3，其中各Ra各自独立地选自直链或支链的C1-C4烷基(如上所述)或苯基；以及四氢吡喃基。
SiRa 3的典型实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、三苯甲硅烷基、二甲基叔丁基甲硅烷基、二甲基苯甲硅烷基、二苯甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。
R2对于末端的炔碳原子起保护基团的作用，它与上述的SiRa 3结构相同。
R1和R2二者均可通过温和的加酸水解除掉例如与约1∶1(体积)的2NHCl/MeOH溶剂混合物在约0-30℃下接触1-24小时，以便完全去除R1、R2基团。
可用于此偶合/闭环步骤中的有机溶剂必须是结构式Ⅰ、结构式Ⅱ化合物和钯催化剂在其中溶解并相容，而且在反应条件下呈化学惰性。
可用于此反应的各类溶剂是N,N-二(C1-C4)C1-C2链烷酰胺、C4-C8直链醚、C4-C6环状单醚或二醚、二(C1-C4烷氧基)乙烷、C6-C10芳烃、一氯或二氯(C1-C4)烷烃、烷基腈等，或它们的混合物。
有代表性的溶剂包括：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙醚、二丙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙腈、丙腈等，或它们的混合物。
反应温度为70-120℃。所用的温度为约90-110℃。一般来说，反应在大气压力的干燥N2下进行。
可用于反应的钯催化剂可以选自例如以下各类：链烷酸钯、丙酮酸钯、卤化钯、卤化钯络生物、钯-亚苄基丙酮络合物等。典型的实例包括：乙酸钯(Ⅱ)、乙酰丙酮化钯(Ⅱ)、钯(O)双二亚苄基丙酮、溴化钯(Ⅱ)、氯化钯(Ⅱ)、碘化钯(Ⅱ)、硫酸钯(Ⅱ)、三氟乙酸钯(Ⅱ)、Pd(Ⅱ)Cl2(CH3CN)2等。一种适用的催化剂是乙酸钯。
钯催化剂的用量约为碘代苯胺Ⅰ的0.5-5mol％，适用的范围按碘代苯胺Ⅰ计约为2-3mol％的可溶性钯催化剂。
可用于此步骤中的质子受体是碱性化合物，它可以是有机或无机碱，作为质子受体起作用而不是“催化剂毒物”。“催化剂毒物”是指与催化剂相互作用，抑制了催化活性并妨碍结构式Ⅰ和Ⅱ化合物之间的偶合/闭环反应的发生。
合适的各类质子受体包括烷基胺，芳香胺，杂环胺，第一族碱金属和第二族碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐等。
典型的化合物包括碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钙、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、4-二甲基氨基吡啶等。
从式Ⅲ化合物中去除保护基R1和R2常常通过温和的加酸水解来完成，不必分离出Ⅲ式化合物。当偶合/闭环反应完成时，通常在减压下去除溶剂。在室温下向浓缩的化合物Ⅲ中加入1∶1体积比的2NHCl/MeOH混合物，在低温30℃的温度(如0-30℃)下搅拌混合物约2-4小时，以便完全去除R1和R2保护基，得到式Ⅳ化合物。
式Ⅳ中的羟基用二烷基胺取代以形成式Ⅴ化合物的反应通常在一个反应器里以两步反应的形式进行。
醇Ⅳ可以与甲磺酰氯、(CF3SCO2)2O等在干燥的惰性有机溶剂(如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷等)中于约-30℃至-10℃和干燥的N2气氛下反应，反应中有可溶性的脂族或芳族胺等质子受体存在，例如三乙胺、吡啶、二乙基甲胺、二异丙基乙胺、三丁胺、4-二甲氨基吡啶等，从而原位形成中间体甲磺酸盐或磺酸盐。
二烷基胺类似物Ⅴ随后可以通过简单地将二烷基胺加到甲磺酸盐反应器内容物申并在室温下搅拌1小时来制备。
得到的结构式Ⅴ化合物可以就这样分离出来，或者与合适的可药用的酸反应，例如HCl、H2SO4、苯甲酸、丁二酸、乳酸、马来酸等，形成相应的酸加成盐。
可以用此方法制备的结构式Ⅴ化合物的典型实例是：
N,N-二甲基-2-[5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺
N,N-二甲基-2-[5-(1,3-咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺
N,N-二甲基-2-[5-(5-甲基-1,2,3,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺
N,N-二甲基-2-[5-(1,3,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺
N,N-二甲基-2-[5-(1,3,4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺
N,N-二乙基-2-[5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺
N,N-二乙基-2-[5-(1,3-咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺
N,N-二乙基-2-[5-(5-甲基-1,2,3,4-四唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺
N,N-二乙基-2-[5-(1,3,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺
N,N-二乙基-2-[5-(1,3,4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺
N,N-二甲基-[5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲胺
N,N-二甲基-[5-(1,3-咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲胺
N,N-二甲基-[5-(5-甲基-1,2,3,4-四唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲胺
N,N-二甲基-[5-(1,3,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲胺
N,N-二甲基-[5-(1,3,4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]甲胺
N,N-二乙基-3-[5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]丙胺
N,N-二甲基-3-[5-(1,3-咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]丙胺
N,N-二乙基-3-[5-(5-甲基-1,2,3,4-四唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]丙胺
N,N-二甲基-3-[5-(1,3,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]丙胺
N,N-二乙基-3-[5-(1,3,4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]丙胺
N,N-二甲基-4-[5-(3-甲基-1,2,4,5-四唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]丁胺
N,N-二甲基-4-[5-(2-乙基-1,3-乙基咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]丁胺
N,N-二甲基-4-[5-(5-乙基-1,2,3,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]丁胺
N,N-二甲基-4-[5-(2-甲基-1,3,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]丁胺
N,N-二甲基-4-[5-(2-乙基-1,3,4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]丁胺
还包括上述胺的醇类似物，其中有：
2-[5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇
2-[5-(1,3-咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇
2-[5-(5-甲基-1,2,3,4-四唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇
2-[5-(1,3,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇
2-[5-(1,3,4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙醇
[5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲醇
3-[5-(1,3-咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]丙醇
4-[5-(5-甲基-1,2,3,4-四唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]丁醇
2-[5-(2-甲基-1,3,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇
2-[5-(5-甲基-1,3,4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙醇
以下实施例是发明人所考虑的对本发明的说明，但不应当作是对本发明范围或实质内容的限制。
实施例1步骤1：碘代苯胺3的制备
材料 数量 摩尔数 分子量苯胺2 30.0g 0.17 174.21一氯化碘 30.3g 0.19 162.3碳酸钙 34.0g 0.34 100.09甲醇 240ml乙酸乙酯 350ml
在0℃和N2气下向碳酸钙粉末(34g,0.34mol)和苯胺2(30.0g,0.17mol)在甲醇(240ml)和水(12ml)中的混合物里于0.5小时内加入一氯化碘(30.3g,0.19mol)在甲醇(120ml)中的溶液。
将该混合物温热至室温，用半饱和的硫代硫酸钠溶液(5ml)使反应骤停。搅拌混合物30分钟。滤出固体，用乙酸乙酯(100ml)洗。
将滤液减压浓缩至100ml，用乙酸乙酯(250ml)稀释，用半饱和的硫代硫酸钠溶液(200ml)洗，用硫酸镁干燥，浓缩至100ml。加入己烷使碘代苯胺3以浅褐色固体的形式沉淀(48.5g,91％)。
将碘代苯胺3(24g)从乙醇中重结晶，得到白色粉末状碘代苯胺(14.5g，回收率60％)，熔点114-115℃。步骤2：以双-三乙基甲硅烷基丁炔醇5a的形式保护丁炔醇
材料 数量 摩尔数 分子量3-丁炔-1-醇 958.5g 13.68 70.09正丁基锂(1.6M己烷溶液) 17.1L 27.36 64.06三乙基氯硅烷 4.218kg 28.04 150.73四氢呋喃 15.9L庚烷 20L碳酸钠(1％w/w水溶液) 90g 0.85 105.99水 30.4L
将无水四氢呋喃(15.9L)在N2气氛下装入一个配有机械搅拌器和热电偶的烧瓶中，再加入3-丁炔-1-醇(958.5g,13.68摩尔)。将混合物冷却到-30℃，在4小时内逐滴加入正丁基锂(17.1L,27.36mol)，保持温度低于-20℃。
将该混合物在-20℃下老化1.2小时。在55-60分钟内逐滴加入三乙基氯硅烷(4.218kg,28.04mol)，保持反应温度低于-10℃。然后将混合物温热至室温。在约22℃下反应于1.5小时后完成。
将溶液冷却到-10℃，在25分钟内于＜0℃下加入1％w/w的Na2CO3(8.4L)。加入庚烷(10L)，分出两层。水层用庚烷(10L)萃取。合并的有机层用水(22L)洗，浓缩成浅橙黄色油状物，得到产物5a(产率981％，纯度93.8％重量)。步骤3：钯催化偶合以制备色醇7材料 数量 毫摩尔 分子量碘代苯胺3 9g 30 300.10双三乙基甲硅烷基丁炔醇5a(40％重量) 24.5g 31.5 298乙酸钯 134.4mg 0.6 224.5碳酸钠(粉末) 15.9g 150.0 105.9二甲基甲酰胺 120m1Solka-Floc(粉末状木质纤维素) 2g乙酸异丙酯 365ml水 100ml甲醇 35ml2N HCl 30ml
庚烷 70ml
饱和碳酸钠溶液 24ml
Darco G-60 0.5g
乙酸异丙酯/庚烷(1∶2) 36ml
将无水二甲基甲酰胺(12ml)加到双三乙基甲硅烷丁炔醇5a的庚烷溶液(24.5g,31.5mmol,40％重量)中。将混合物减压浓缩至体积为22ml。向此浓缩物中加入二甲基甲酰胺(78ml)、碘代苯胺3(9g,30mmol)和碳酸钠粉(15.9g,0.15mol)。利用真空/吹氮使混合物脱气。
加入乙酸钯(134.4mg,0.6mmol)，将混合物在100℃下加热4小时。
将产物混合物冷却至室温，通过Solka-Floc过滤。滤饼用二甲基甲酰胺(30ml)洗。合并的滤液和洗液在26mmHg下(二甲基甲酰胺沸点67℃)蒸馏至～25ml以除掉约100ml馏出物。向蒸馏残余物中加入乙酸异丙酯(IPAC)(150ml)和水(50ml)所形成的混合物经过2g Solka-Floc过滤，滤饼用乙酸异丙酯(15ml)洗。合并的滤液用水(50ml)洗，浓缩至50ml。
将上述浓缩物用甲醇(35ml)稀释，在20分钟内加入2N HCl(30ml,2当量)，保持反应温度低于30℃。混合物在室温下老化2小时或直至反应完全。
加入庚烷(36ml)，分离出庚烷-乙酸异丙酯层。将含产物7的甲醇-水层减压浓缩至65ml，去除甲醇(20ml)。
向混合物中加入乙酸异丙酯(50ml)。将混合物冷却至18℃，随后在10分钟内加入饱和的碳酸钠水溶液(24ml)。向混合物中加入乙酸异丙酯(50ml)。分离出水层，用乙酸异丙酯(100ml)萃取。合并的有机层溶液(200ml)用Darco G-60(0.5g)处理。将混合物搅拌5小时并过滤。将滤液浓缩至100ml，得到稀浆体，随后加入庚烷(34ml)。将浆液在室温下老化1小时。滤出固体，用庚烷/乙酸异丙酯(2∶1,36ml)洗。将产物干燥，得到色醇7(5.5g,75％)。NMR和C、H、N的分析数据列在前面的“参考文献及注”中。步骤4：MK-0462游离碱
材料 数量 摩尔数 分子量
色醇7 4.87g 0.0201 242.28
甲磺酰氯 2.30g 0.0201 114.55
三乙胺 2.64g 0.0261 101.19
四氢呋喃 97ml
二甲胺水溶液
(40％w/w) 49ml 0.39 45.09
碳酸钾水溶液(饱和) 15ml
乙酸异丙酯 100ml
Darco G-60 0.48ml
庚烷 64ml
将色胺7(4.87g)在无水四氢呋喃(97ml)中浆化，加入分子筛干燥的三乙胺(2.64g,26.1mmol)。将浆体冷却到-20℃，在45分钟内于低于-15℃的温度下加入甲磺酰氯(2.30g,20.1mmol)。将反应混合物在-20℃下老化30分钟。
将浆体在＜-15℃下过滤，滤饼用冷的无水四氢呋喃(25ml)洗。
将二甲胺水溶液(40％w/w,49ml,0.39mol)加到合并的滤液中。将反应混合物温热到室温。
在＜30℃下减压蒸馏除掉大多数四氢呋喃(最终体积60ml)。加入乙酸异丙酯(50ml)和饱和的碳酸钾水溶液(5ml)。将各层充分混合并分离。水层用乙酸异丙酯(50ml)萃取。
合并的有机层用碳酸钾饱和水溶液(10ml)洗。向稀释的有机层中加入乙酸异丙酯(20ml)，在迪安/斯达克分水器中加热回流使产物溶液干燥。将溶液冷却，用Darco G60(0.5g)处理60分钟，混合物过滤。减压蒸馏，将滤液浓缩至20ml，加入晶种，然后结晶1小时以上。在1小时内向晶床中加入庚烷(64ml)，将浆体冷却到0℃。老化1小时后用冷的4∶1庚烷∶乙酸异丙酯(2×10ml)洗产物，在40℃下真空干燥。得到奶油色固体的MK-0462游离碱(8)(4.30g,73％产率)。NMR和C、H、N分析数据列在前面的“参考文献及注”中。步骤5：MK-0462苯甲酸盐的形成
材料 数量 毫摩尔 分子量MK-0462游离碱(纯度89％重量) 10g 33.0 269.35苯甲酸 4.5g 36.8 122.12异丙醇 80ml
乙酸异丙酯 30ml
室温下于10分钟内向MK-0462游离碱(10g，纯度89％重量)的异丙醇(80ml)溶液中加入苯甲酸(4.5g,36.8mmol)在乙酸异丙酯(20ml)中的溶液。将混合物在室温下老化0.5小时，冷却至0-5℃，过滤。滤饼用乙酸异丙酯(10ml)洗，干燥，得到粗制的MK-0462苯甲酸盐(13.1g，纯度95％重量，测定产率为96％)。自乙醇中重结晶得到纯的固体物质。元素分析和分析光谱与所提出的结构一致。
Claims (23)
1．结构式Ⅳ化合物：
其中X1和X2各自独立地是环氮原子或碳原子；n是0-1的整数；p是1-4的整数；R3是H或者直链或支链的C1-C4烷基。
2．权利要求1的化合物，它们是：
2-[5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇
2-[5-(1,3-咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇
2-[5-(5-甲基-1,2,3,4-四唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇
2-[5-(1,3,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇
2-[5-(1,3,4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙醇
[5-(1,2,4-三唑-1-基甲基]-1H-吲哚-3-基]甲醇
3-[5-(1,3-咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]丙醇
4-[5-(5-甲基-1,2,3,4-四唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]丁醇
2-[5-(2-甲基-1,3,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇
2-[5-(5-甲基-1,3,4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙醇
3．权利要求2的化合物，它是2-[5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-哚-3-基]乙醇。
4、各Ra各自独立地选自直链或支链的C1-C4烷基或苯基；或是四氢吡喃基；R2选自SiRa 3，其中R3的定义如上。
5、权利要求4的方法，其中SiRa 3基选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二甲基叔丁基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基。
6、权利要求1的方法，其中的溶剂选自N,N-二(C1-C4)C1-C2烷酰胺、C4-C8直链醚、C4-C6环状单醚或二醚、二(C1-C4烷氧基)乙烷、C1-C10芳烃、一或二氯代C1-C4烷烃或烷基腈。
7、权利要求6的方法，其中的溶剂是二甲基甲酰胺。
8、权利要求1的方法，其中温度为约90-110℃。
9、权利要求1的方法，其中钯催化剂是链烷酸钯、卤化钯、丙酮酸钯、卤化钯络合物或者钯亚苄基丙酮络合物。
10、权利要求9的方法，其中的钯催化剂是乙酸钯。
11、权利要求1的方法，其中钯催化剂的用量为结构式Ⅰ化合物的0.5-5摩尔％。
12、权利要求1的方法，其中的质子受体选自第Ⅰ族碱金属和第Ⅱ族碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、C1-C4三烷基胺、芳族胺和杂环胺。
13、权利要求12的方法，其中的质子受体是碳酸钠。
14、权利要求1的方法，该方法在不加三苯膦的情况下进行。
15、权利要求1的方法，其中的步骤还包括使式Ⅰa化合物与一种卤化剂接触，形成式Ⅰ化合物。
16、权利要求15的方法，其中的步骤还包括利用温和的加酸水解对结构式Ⅲ化合物进行处理，形成结构式Ⅳ化合物：
17、权利要求16的方法，其中的步骤还包括使结构式Ⅳ化合物先与一种烷基磺酰氯接触，然后与一种二(C1-C4烷基)胺接触，形成结构式Ⅴ化合物：
18、权利要求17的方法，其中结构式Ⅴ化合物是：
N,N-二甲基-2-[5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺
N,N-二甲基-2-[5-(1,3-咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺
N,N-二甲基-2-[5-(5-甲基-1,2,3,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺
N,N-二甲基-2-[5-(1,3,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺
N,N-二甲基-2-[5-(1,3,4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺
N,N-二乙基-2-[5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺
N,N-二乙基-2-[5-(1,3-咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺
N,N-二乙基-2-[5-(5-甲基-1,2,3,4-四唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺
N,N-二乙基-2-[5-(1,3,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺
N,N-二乙基-2-[5-(1,3,4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙胺
N,N-二甲基-[5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲胺
N,N-二甲基-[5-(1,3-咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲胺
N,N-二甲基-[5-(5-甲基-1,2,3,4-四唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲胺
N,N-二甲基-[5-(1,3,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲胺
N,N-二甲基-[5-(1,3,4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]甲胺
N,N-二乙基-3-[5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]丙胺
N,N-二甲基-3-[5-(1,3-咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]丙胺
N,N-二乙基-3-[5-(5-甲基-1,2,3,4-四唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]丙胺
N,N-二甲基-3-[5-(1,3,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]丙胺
N,N-二乙基-3-[5-(1,3,4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]丙胺
N,N-二甲基-4-[5-(3-甲基-1,2,4,5-四唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]丁胺
N,N-二甲基-4-[5-(2-乙基-1,3-乙基咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]丁胺
N,N-二甲基-4-[5-(5-乙基-1,2,3,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]丁胺
N,N-二甲基-4-[5-(2-甲基-1,3,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]丁胺
N,N-二甲基-4-[5-(2-乙基-1,3,4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]丁胺。
19、权利要求18的方法，其中结构式Ⅴ化合物是N,N-二甲基-2-[5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺。
20、权利要求17的方法，其中：
(a)化合物2与一氯化碘在95％的MeOH/H2O中于碳酸钙存在下在0℃和氮气下接触，形成化合物3：
(b)化合物3与化合物5a在会Pd(OAc)2和碳酸钠的无水二甲基甲酰胺中于约100℃下接触足够的时间，生成化合物6a：
(c)化合物6a与约1∶1体积比的2N HCl/MeOH混合物在0-30℃下接触足够的时间，以便除掉SiEt3保护基，形成化合物6：
(d)化合物7与甲磺酰氯在-20℃和干燥的N2气氛下于含三乙胺的无水四氢呋喃中接触足够的时间，以便原位形成一种中间体甲磺酸盐，然后与40％的二甲胺水溶液接触，使该混合物反应足够的时间，形成化合物8：
21、结构式Ⅳ化合物：其中R3、X1、X2、n和p的定义同权利要求1。
22、权利要求21的化合物，它们是：
2-[5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇
2-[5-(1,3-咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇
2-[5-(5-甲基-1,2,3,4-四唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇
2-[5-(1,3,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇
2-[5-(1,3,4-三唑-1-基)-1H-引哚-3-基]乙醇
[5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲醇
3-[5-(1,3-咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]丙醇
4-[5-(5-甲基-1,2,3,4-四唑-1-基甲基)-1H-吲垛-3-基]丁醇
2-[5-(2-甲基-1,3,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇
2-[5-(5-甲基-1,3,4-三唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]乙醇
23、权利要求22的化合物，它是2-[5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙醇。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US248,288 | 1994-05-24 | ||
| US08/248,288 US5567824A (en) | 1994-05-24 | 1994-05-24 | Palladium catalyzed ring closure of triazolyltryptamine |
| US248288 | 1994-05-24 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN95194106A Division CN1077104C (zh) | 1994-05-24 | 1995-05-19 | 钯催化的三唑基色胺闭环反应 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1322725A true CN1322725A (zh) | 2001-11-21 |
| CN1157390C CN1157390C (zh) | 2004-07-14 |
Family
ID=22938473
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB011034440A Expired - Lifetime CN1157390C (zh) | 1994-05-24 | 1995-05-19 | 吲哚衍生物 |
| CN95194106A Expired - Lifetime CN1077104C (zh) | 1994-05-24 | 1995-05-19 | 钯催化的三唑基色胺闭环反应 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN95194106A Expired - Lifetime CN1077104C (zh) | 1994-05-24 | 1995-05-19 | 钯催化的三唑基色胺闭环反应 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5567824A (zh) |
| EP (1) | EP0763032B1 (zh) |
| JP (1) | JP3947216B2 (zh) |
| KR (1) | KR100385027B1 (zh) |
| CN (2) | CN1157390C (zh) |
| AT (1) | ATE252095T1 (zh) |
| AU (1) | AU688505B2 (zh) |
| DE (1) | DE69531939T2 (zh) |
| DK (1) | DK0763032T3 (zh) |
| ES (1) | ES2207648T3 (zh) |
| FI (1) | FI116899B (zh) |
| HK (2) | HK1009045A1 (zh) |
| HR (1) | HRP950304B1 (zh) |
| HU (1) | HU226460B1 (zh) |
| MX (1) | MX9605838A (zh) |
| NZ (1) | NZ285539A (zh) |
| PT (1) | PT763032E (zh) |
| RO (1) | RO118586B1 (zh) |
| RU (1) | RU2138496C1 (zh) |
| SK (1) | SK284495B6 (zh) |
| TW (1) | TW300221B (zh) |
| UA (1) | UA52586C2 (zh) |
| WO (1) | WO1995032197A1 (zh) |
| YU (1) | YU49345B (zh) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA965837B (en) * | 1995-07-11 | 1997-01-31 | Merck & Co Inc | A triazolylmethyl-indole ethylamine bisulfate salt |
| JPH11508916A (ja) * | 1995-07-11 | 1999-08-03 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | トリアゾリルメチル−インドールエチルアミン重硫酸塩 |
| US5808064A (en) * | 1996-08-13 | 1998-09-15 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
| US5877329A (en) * | 1996-08-13 | 1999-03-02 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
| US5811551A (en) * | 1996-08-13 | 1998-09-22 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
| WO1998006725A1 (en) * | 1996-08-13 | 1998-02-19 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
| EA004746B1 (ru) * | 1999-06-28 | 2004-08-26 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Производные бензимидазола и имидазопиридина в качестве ингибиторов репликации респираторно-синцитиального вируса |
| ES2204303B2 (es) * | 2002-08-07 | 2004-12-16 | Laboratorios Vita, S.A. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
| US7777049B2 (en) * | 2004-01-09 | 2010-08-17 | Ratiopharm Gmbh | Crystalline forms of Rizatriptan benzoate |
| DK1751104T3 (da) | 2004-01-28 | 2010-06-07 | Ratiopharm Gmbh | Syntesemetoder og mellemprodukter til fremstilling af rizatriptan |
| GT200500065A (es) * | 2004-03-26 | 2005-10-24 | Procedimientos para la preparacion de compuestos aminoarilos yodados | |
| WO2006082598A2 (en) * | 2005-02-01 | 2006-08-10 | Natco Pharma Limited | Novel crystalline forms of rizatriptan benzoate |
| WO2006137083A1 (en) * | 2005-06-20 | 2006-12-28 | Natco Pharma Limited | Improved process for the preparation of rizatriptan benzoate |
| WO2007054979A1 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-18 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the large scale production of rizatriptan benzoate |
| EP1981860B1 (en) * | 2006-01-19 | 2011-05-25 | Matrix Laboratories Ltd | Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine |
| WO2008149152A1 (en) * | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Generics [Uk] Limited | Novel process |
| AU2017211684B2 (en) | 2016-01-27 | 2022-10-06 | Instar Technologies A.S. | Oromucosal nanofiber carriers for therapeutic treatment |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK278998B6 (sk) * | 1991-02-01 | 1998-05-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i |
| CA2084531A1 (en) * | 1991-12-19 | 1993-06-20 | David W. Smith | Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkyl piperazines |
| GB9215526D0 (en) * | 1992-07-22 | 1992-09-02 | Merck Sharp & Dohme | Chemical process |
-
1994
- 1994-05-24 US US08/248,288 patent/US5567824A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-16 TW TW084104806A patent/TW300221B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 AU AU24671/95A patent/AU688505B2/en not_active Expired
- 1995-05-19 WO PCT/US1995/005506 patent/WO1995032197A1/en active IP Right Grant
- 1995-05-19 MX MX9605838A patent/MX9605838A/es unknown
- 1995-05-19 JP JP53030995A patent/JP3947216B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 CN CNB011034440A patent/CN1157390C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 AT AT95918939T patent/ATE252095T1/de active
- 1995-05-19 DE DE69531939T patent/DE69531939T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 DK DK95918939T patent/DK0763032T3/da active
- 1995-05-19 CN CN95194106A patent/CN1077104C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 RO RO96-02190A patent/RO118586B1/ro unknown
- 1995-05-19 HU HU9603236A patent/HU226460B1/hu unknown
- 1995-05-19 SK SK1498-96A patent/SK284495B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 RU RU96124486A patent/RU2138496C1/ru active
- 1995-05-19 ES ES95918939T patent/ES2207648T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 UA UA96124773A patent/UA52586C2/uk unknown
- 1995-05-19 EP EP95918939A patent/EP0763032B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 PT PT95918939T patent/PT763032E/pt unknown
- 1995-05-19 KR KR1019960706634A patent/KR100385027B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 NZ NZ285539A patent/NZ285539A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-23 YU YU33495A patent/YU49345B/sh unknown
- 1995-05-23 HR HR08/248,288 patent/HRP950304B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-11-22 FI FI964669A patent/FI116899B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-11 HK HK98109812A patent/HK1009045A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-15 HK HK02102830.8A patent/HK1041262B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1077104C (zh) | 钯催化的三唑基色胺闭环反应 | |
| CN85104233A (zh) | 化学化合物 | |
| CA2152902C (fr) | Ligands selectifs des recepteurs 5-ht1d-5ht1b derives d'indole-piperazine utiles comme medicaments | |
| CN1052979C (zh) | 恩丹西酮的制备方法 | |
| US20040014983A1 (en) | Method for preparing benzisoxazole methane sulfonyl chloride and its amidation to form zonisamide | |
| CN1671669A (zh) | 二芳基吡唑的合成方法 | |
| CN1019495B (zh) | 嘧啶衍生物的制备方法 | |
| CN1058778A (zh) | 吲哚衍生物 | |
| CN1066734C (zh) | 新的中间体及其制备n,n'-桥连的双吲哚基马来酰亚胺的用途 | |
| CN1011237B (zh) | 1，2，3，9-四氢-3-[(2-甲基-1h-咪唑-1-基)甲基]-4h-咔唑-4-酮类和其盐以及溶剂化物的制备 | |
| JP2005154442A (ja) | バルサルタンおよびその中間体を調製する方法 | |
| CN1047862A (zh) | N-(3-(((芳基)氨基)磺酰基)-1h-1，2，4-三唑-5-基)胺的制备方法 | |
| JP7478913B2 (ja) | ビオチン誘導体の製造方法 | |
| CA2190851C (en) | Palladium catalyzed ring closure of triazolyl tryptamine | |
| JP3040265B2 (ja) | ジ炭酸ジアルキルエステルの製造方法 | |
| JPH0987288A (ja) | １，３−ビス（３−アミノプロピル）−１，１，３，３−テトラオルガノジシロキサンの精製方法 | |
| CN1122597A (zh) | 合成蒽吡唑啉酮类抗癌药的中间体和方法 | |
| CN1013443B (zh) | 制备咪唑衍生物的方法 | |
| JP4397579B2 (ja) | １−置換−４−カルバモイル−１，２，４−トリアゾール−５−オン誘導体の製造方法 | |
| CN1976898A (zh) | 螺内酰胺及其合成 | |
| WO2005030718A1 (fr) | Nouveau procede de preparation du cis-octahydro-isoindole | |
| JP2006169113A (ja) | インドール類の合成方法および合成中間体 | |
| CN1015456B (zh) | 3，5-二氨基-1，2，4-三唑衍生物的制备方法 | |
| JP2004307402A (ja) | ２−カルボキシエチルジメチルスルホニウム硫酸塩の製造方法 | |
| CN1922153A (zh) | 4－[5－(咪唑－1－基)－2－甲基苯甲酰基]－3,5－二甲基苯甲酸或其酯的不对称还原法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1041262 Country of ref document: HK |
|
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: MERCK & CO. INC. Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: MERCK + CO., INC. |
|
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: New jersey, USA Patentee after: MERCK & Co.,Inc. Address before: New jersey, USA Patentee before: MERCK & Co.,Inc. |
|
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: MERCK + CO INC Free format text: FORMER NAME: MERCK + CO |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: New jersey, USA Patentee after: MERCK SHARP & DOHME Corp. Address before: New jersey, USA Patentee before: MERCK & Co.,Inc. |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SCHERING CORP (US) Free format text: FORMER OWNER: MSD CORP. Effective date: 20121025 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: MSD CORP. Free format text: FORMER NAME: SCHERING CORP (US) |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: New jersey, USA Patentee after: MERCK SHARP & DOHME Corp. Address before: New jersey, USA Patentee before: SCHERING Corp. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20121025 Address after: New jersey, USA Patentee after: SCHERING Corp. Address before: New jersey, USA Patentee before: MERCK SHARP & DOHME Corp. |
|
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Expiration termination date: 20150519 Granted publication date: 20040714 |