JPS6058976A - インドール誘導体およびその医薬への応用 - Google Patents
インドール誘導体およびその医薬への応用Info
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- JPS6058976A JPS6058976A JP59168736A JP16873684A JPS6058976A JP S6058976 A JPS6058976 A JP S6058976A JP 59168736 A JP59168736 A JP 59168736A JP 16873684 A JP16873684 A JP 16873684A JP S6058976 A JPS6058976 A JP S6058976A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はインドール誘導体、その製造方法並ひにそれら
を治療に用いる方法に関する。
を治療に用いる方法に関する。
発明の構成
本発明のインドール誘導体は、式（■）：（式中、ｋ□
は水素原子、直鎖または分枝鎖状のＣ１−６アルキル基
、Ｃシクロアルキル−６ ’１−４ アルキル基、Ｃアルケニル基、−６ ナフチルメチル基、フェネチル基、もしくは、ハロゲン
原子、メチル基、メトキシ基およびメチレンジオキシ基
の中から選択される１または１以上の置換基をもつこと
もあるベンジル基を表わし、Ｒ２は水素原子、Ｃｌ−４
アルキル基またはアリル基を表わす） で示される化合物ｆｌ’ｆおよびそれらの薬学的に許容
し得る塩類である。
は水素原子、直鎖または分枝鎖状のＣ１−６アルキル基
、Ｃシクロアルキル−６ ’１−４ アルキル基、Ｃアルケニル基、−６ ナフチルメチル基、フェネチル基、もしくは、ハロゲン
原子、メチル基、メトキシ基およびメチレンジオキシ基
の中から選択される１または１以上の置換基をもつこと
もあるベンジル基を表わし、Ｒ２は水素原子、Ｃｌ−４
アルキル基またはアリル基を表わす） で示される化合物ｆｌ’ｆおよびそれらの薬学的に許容
し得る塩類である。
本発明のインドール誘導体はラセミ体であってもよく、
エナンチオマーの形であってもよい。
エナンチオマーの形であってもよい。
Ｒ１が所望によりハロゲン原子、メチル基またはメチレ
ンジオキシ基によって置換されているベンジル基、ある
いはアリル基、もしくはＣ１−４アルキル基てあってに
２がト■である化合物詳が好ましい。
ンジオキシ基によって置換されているベンジル基、ある
いはアリル基、もしくはＣ１−４アルキル基てあってに
２がト■である化合物詳が好ましい。
ｋｌが水素原子でない本発明化合物群は以下の反応式に
従って製造することができる。
従って製造することができる。
（式中、ｋ およびに２は前記の定義に従う。
また、ｋ′ はＣ１−４アルキル基、な力１んず〈エチ
ル基、ｋ２′はＣ１−４アルキル基またはアリル基を表
わし、ＸおよびＹは不安定基、なかんずく沃素原子また
は臭素原子を表わす。） 以下に示す２種類の反応式のいずれか、反応式１または
反応式２に従って製造することができる。
ル基、ｋ２′はＣ１−４アルキル基またはアリル基を表
わし、ＸおよびＹは不安定基、なかんずく沃素原子また
は臭素原子を表わす。） 以下に示す２種類の反応式のいずれか、反応式１または
反応式２に従って製造することができる。
反応式１
％式％（）
（）
反応式２
（Ｉ） は）
Ｒ１−ベンジル ｋにＨ
（式中、Ｒ１，Ｒ２およびに′は前の定義に従う：出発
物質であるエチルエステル（式（ＩＩ）において、Ｒ，
’＝ｘエステル、Ｅ、 Ｊ 、 Ｃｏｒｅｙら（Ｊ、Ａ
ｍ。
物質であるエチルエステル（式（ＩＩ）において、Ｒ，
’＝ｘエステル、Ｅ、 Ｊ 、 Ｃｏｒｅｙら（Ｊ、Ａ
ｍ。
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、 ９２ 、２４７６ （１９７０
） ）の記述した方法に従って製造することができる。
） ）の記述した方法に従って製造することができる。
出発物質であるエステル（ＩＩ）、例えばエチル２゜３
−ジヒドロ−２−ＩＨ−インドールカルボキシレートと
化合物ＲＩＸ との反応は、例えばアセトン、メチルエ
チルケトンまたはジメチルホルムアミドの如き溶媒中、
室温またはそれ以上の温度において、炭酸カリウムの如
き塩基の存在下で行なうことができる。この反応は、例
えば沃化ナトリウムを触媒として用いて行なってもよい
。
−ジヒドロ−２−ＩＨ−インドールカルボキシレートと
化合物ＲＩＸ との反応は、例えばアセトン、メチルエ
チルケトンまたはジメチルホルムアミドの如き溶媒中、
室温またはそれ以上の温度において、炭酸カリウムの如
き塩基の存在下で行なうことができる。この反応は、例
えば沃化ナトリウムを触媒として用いて行なってもよい
。
この様にして得たエステル（ＩＩＩ）をアルキル化また
はアルケニル化するには、リチウムジイソプロピルアミ
ド（ブチルリチウム＋ジイソプロピルアミン）を用いて
反応系中で生成させたリチウム化誘導体を、ハロゲン化
合物−′Ｙと反応させる。
はアルケニル化するには、リチウムジイソプロピルアミ
ド（ブチルリチウム＋ジイソプロピルアミン）を用いて
反応系中で生成させたリチウム化誘導体を、ハロゲン化
合物−′Ｙと反応させる。
エステル（Ｈ）またはエステル（ＩＶ）からインドール
誘導体（１）を得るには、トリメチルアルミニウムの存
在下、エチレンジアミンを作用させる。
誘導体（１）を得るには、トリメチルアルミニウムの存
在下、エチレンジアミンを作用させる。
Ｒ１がベンジル基である式（Ｖ）または式（Ｉ）の化合
物を脱ベンジル化してＲ１が水素原子である式（１）ま
たは（Ｖ）の化合物を得る反応は、パラジウム／炭素の
存在下、加圧下に水素を作用さることによって行なう。
物を脱ベンジル化してＲ１が水素原子である式（１）ま
たは（Ｖ）の化合物を得る反応は、パラジウム／炭素の
存在下、加圧下に水素を作用さることによって行なう。
以下に示す実施例および表は本発明を例示するものであ
る。本発明に従って得られた化合物の構造は元素分析、
並ひにＩＲおよびＮ Ｍ Ｒスペクトルによって確認し
た。
る。本発明に従って得られた化合物の構造は元素分析、
並ひにＩＲおよびＮ Ｍ Ｒスペクトルによって確認し
た。
実施例１ ２−（４，５−ジヒドロ−２−１１−Ｉ −
イミダゾリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−ＩＨ
−インドール この反応は窒素またはアルゴン雰囲気下で行なう。エチ
レンジアミン２．２８ｒｎｌ（０，０３４モル）ノトル
エン６ ｍｌｌ温溶液、トリメチルアルミニウム（２５
％ヘキサン溶液１４．２ｍＡ’ ： ０．０３４モル）
をトルエン２’２ｍｌに入れた冷溶液に加える。
イミダゾリル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−ＩＨ
−インドール この反応は窒素またはアルゴン雰囲気下で行なう。エチ
レンジアミン２．２８ｒｎｌ（０，０３４モル）ノトル
エン６ ｍｌｌ温溶液、トリメチルアルミニウム（２５
％ヘキサン溶液１４．２ｍＡ’ ： ０．０３４モル）
をトルエン２’２ｍｌに入れた冷溶液に加える。
この反応混合物を５０〜６０℃に加熱し、２，３−ジヒ
ドロ−２−エトキシカルボニル−１−メチル−１）（−
イア トール４．４９ （０，０２１ソ／Ｉ／ ） ０
）トルエン６、３ 、ｎｌ中溶液を加える。
ドロ−２−エトキシカルボニル−１−メチル−１）（−
イア トール４．４９ （０，０２１ソ／Ｉ／ ） ０
）トルエン６、３ 、ｎｌ中溶液を加える。
この反応混合物を還流温度に加熱し、ディーン・スター
ク装置を用いて溶媒約３０ｍＩＶを留去し、さらに１２
時間還流温度に保った後、反応混合物を冷却し、水１４
−を加えて沈殿をｒ別し、酢酸エチルで洗浄する。
ク装置を用いて溶媒約３０ｍＩＶを留去し、さらに１２
時間還流温度に保った後、反応混合物を冷却し、水１４
−を加えて沈殿をｒ別し、酢酸エチルで洗浄する。
有機層を合わせて塩化すｌ−ＩＪウム飽和水溶液で１回
洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４て乾燥し、−過して溶媒
を留去する。
洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４て乾燥し、−過して溶媒
を留去する。
マル酸のエタノール溶液で処理する。得られたフマル酸
塩をエタノールから再結晶する。ｍｐ −１７８〜１８
０ ”Ｃ 実施例２２−（４，５−ジヒドロ−２−Ｉ Ｈ−イミダ
ゾリル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンジル−ＩＨ−イ
ンドール この反応は窒素またはアルゴン雰囲気下に行なう。エチ
レンジアミン１．８ｍ１（０，０２７％ル） （７）ト
ルエン５ ｍｌ 中ｍ液を、トリメチルアルミニウム（
２５％へ牛サン溶液１１．４ｍ／ ： ０．０２７モル
）のトルエン１８−温冷溶液に加える。
塩をエタノールから再結晶する。ｍｐ −１７８〜１８
０ ”Ｃ 実施例２２−（４，５−ジヒドロ−２−Ｉ Ｈ−イミダ
ゾリル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンジル−ＩＨ−イ
ンドール この反応は窒素またはアルゴン雰囲気下に行なう。エチ
レンジアミン１．８ｍ１（０，０２７％ル） （７）ト
ルエン５ ｍｌ 中ｍ液を、トリメチルアルミニウム（
２５％へ牛サン溶液１１．４ｍ／ ： ０．０２７モル
）のトルエン１８−温冷溶液に加える。
この反応混合物を５０〜６０℃に加熱し、２．３−’）
Ｉニー ドロー２−エトキシカルボニル−１−ベンジ７
１／−ＩＨ−イア ）’−／ｌ／４．８ ｆｌ （０，
０１７モル）のトルエン溶液を加える。
Ｉニー ドロー２−エトキシカルボニル−１−ベンジ７
１／−ＩＨ−イア ）’−／ｌ／４．８ ｆｌ （０，
０１７モル）のトルエン溶液を加える。
この反応混合物を加熱還流し、ディーン・スターク装置
を用いて溶媒約１５１ｎｌを留去し、さらに２時間３０
分還流源度に保った後、反応混合物を冷却し、水１１−
を加え、沈殿を済別し、酢酸工有機層を合わせて塩化ナ
トリウムの飽和水溶液で１回洗浄する。有機層をＭ ｇ
Ｓ ０４で乾燥し、−過して溶媒を留去する。
を用いて溶媒約１５１ｎｌを留去し、さらに２時間３０
分還流源度に保った後、反応混合物を冷却し、水１１−
を加え、沈殿を済別し、酢酸工有機層を合わせて塩化ナ
トリウムの飽和水溶液で１回洗浄する。有機層をＭ ｇ
Ｓ ０４で乾燥し、−過して溶媒を留去する。
得られた塩基をエタノール５０ｒｎｌに溶かし、フマル
酸のエタノール溶液で処理する。得られた塩をエタノー
ルから再結晶する。ｍｐ＝１７２〜１７３．５℃ 実施例３ ２ （４，５−ジヒドロ−２−）Ｈ−イミダ
ゾリル）−１−（４−シトキシベンジル）−２，３−ジ
ヒドロ−１日−インドール１、アルゴン雰囲気下、エチ
ル２，３−ジヒドロ−２−１１−Ｉ−インドールカルボ
キシレート５．１６Ｆ（０，０２７モル）およびＩ）Ｍ
Ｆ５０イ中のＫ ２ＣＯ３６ｇ（００４３モル）を反応
容器に入れる。
酸のエタノール溶液で処理する。得られた塩をエタノー
ルから再結晶する。ｍｐ＝１７２〜１７３．５℃ 実施例３ ２ （４，５−ジヒドロ−２−）Ｈ−イミダ
ゾリル）−１−（４−シトキシベンジル）−２，３−ジ
ヒドロ−１日−インドール１、アルゴン雰囲気下、エチ
ル２，３−ジヒドロ−２−１１−Ｉ−インドールカルボ
キシレート５．１６Ｆ（０，０２７モル）およびＩ）Ｍ
Ｆ５０イ中のＫ ２ＣＯ３６ｇ（００４３モル）を反応
容器に入れる。
次いで４−メトキシベンジルクロライド４．６５ｆ（０
，０２９７モル）とＮａｌ ４ ！ （０，０２７モル
）を加える。
，０２９７モル）とＮａｌ ４ ！ （０，０２７モル
）を加える。
この反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いて氷水中に
注ぎ入れ、エーテルで抽出する。エーテル溶液を水洗し
、次いでＮ ａ ＨＳ Ｏａ溶液、次いで水で洗う。乾
燥して濾過し、ｒ液を濃縮する。得られた粗生成物のエ
チル１−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ
−２−ＩＨ−インドールカルボキシレートをそのまま次
の工程に用いる。
注ぎ入れ、エーテルで抽出する。エーテル溶液を水洗し
、次いでＮ ａ ＨＳ Ｏａ溶液、次いで水で洗う。乾
燥して濾過し、ｒ液を濃縮する。得られた粗生成物のエ
チル１−（４−メトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ
−２−ＩＨ−インドールカルボキシレートをそのまま次
の工程に用いる。
２、この反応はアルゴン雰囲気下で行なう。エチレンジ
アミン２．５５ｉ（０，０３８モル）のトルエン１０ｒ
ｎｌ中溶液をトリメチルアルミニウム（２５％ヘキサン
溶液１６．１５ｍ１：０．０３８モル）のトルエン２８
ｍ１Ｖ中冷溶液に加える。
アミン２．５５ｉ（０，０３８モル）のトルエン１０ｒ
ｎｌ中溶液をトリメチルアルミニウム（２５％ヘキサン
溶液１６．１５ｍ１：０．０３８モル）のトルエン２８
ｍ１Ｖ中冷溶液に加える。
この反応混合物を５０〜６０℃に加熱し、前に得たエス
テル化合物７．５！ｉ’ （０，０２４モル）のトルエ
ン２７ｍ１中溶液を加える。
テル化合物７．５！ｉ’ （０，０２４モル）のトルエ
ン２７ｍ１中溶液を加える。
この反応混合物を還流温度に加熱し、ディーン・スター
ク装置を用いて溶媒的２０−を留去し、さらに１２時間
還流温度に保った後、反応混合物を冷却し、水Ｌ６ｍｌ
を加え、沈殿をｒ別し、ジクロロメタンで洗浄する。
ク装置を用いて溶媒的２０−を留去し、さらに１２時間
還流温度に保った後、反応混合物を冷却し、水Ｌ６ｍｌ
を加え、沈殿をｒ別し、ジクロロメタンで洗浄する。
有機層を合わせて１回水洗する。この有機層をＭｇＳＯ
４で乾燥して濾過し、溶媒を留去する。こうして得られ
た油状の生成物をエタノール１５０−に溶かし、フマル
酸（２，１ｙ）のエタノール（１００ｒｎｌ）溶液で処
理する。
４で乾燥して濾過し、溶媒を留去する。こうして得られ
た油状の生成物をエタノール１５０−に溶かし、フマル
酸（２，１ｙ）のエタノール（１００ｒｎｌ）溶液で処
理する。
生成物はゆっくりと結晶化する。この結晶を洲取し、エ
タノールから再結晶する。Ｉｎ １ｌ−１５４〜１５６
℃ 実施例４ ２−（４，５−ジヒドロ−２−ＩＨ−イミダ
ゾリル）−１−ｎ−ブチル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−
インドール ■、アルゴン雰囲気下、エチル２．３−ジヒドロ−２−
ＩＨ−インドールカルボキシレー１−５．１６ｇ（０，
０２７モル）とＤＭＦ５０ｉ中の１（２ＣＯ３６，０ｇ
（０，０４３モル）を丸底フラスコに入れる。
タノールから再結晶する。Ｉｎ １ｌ−１５４〜１５６
℃ 実施例４ ２−（４，５−ジヒドロ−２−ＩＨ−イミダ
ゾリル）−１−ｎ−ブチル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−
インドール ■、アルゴン雰囲気下、エチル２．３−ジヒドロ−２−
ＩＨ−インドールカルボキシレー１−５．１６ｇ（０，
０２７モル）とＤＭＦ５０ｉ中の１（２ＣＯ３６，０ｇ
（０，０４３モル）を丸底フラスコに入れる。
次いでヨードブタン２２．０，１０．１２モル）を加え
、この混合物を絶えず攪拌しながら、６０℃で９時間加
熱する。次にこの混合物を水−水混合物に注ぎ入れ、エ
ーテルで抽出し、有機層を洗浄し、乾燥して濃縮する。
、この混合物を絶えず攪拌しながら、６０℃で９時間加
熱する。次にこの混合物を水−水混合物に注ぎ入れ、エ
ーテルで抽出し、有機層を洗浄し、乾燥して濃縮する。
得られた黄色の４１１状物質をクロマトグラフィーおよ
び蒸留により精製すると、０．７ Ｐａ （０，００５
＋＋＋ｍ Ｈｇ ） （７）圧力下ニオケる沸点が１２
０℃の物質が得られ；Ａ、。
び蒸留により精製すると、０．７ Ｐａ （０，００５
＋＋＋ｍ Ｈｇ ） （７）圧力下ニオケる沸点が１２
０℃の物質が得られ；Ａ、。
２、トリメチルアルミニウム１．５５ｇ（０，０２１４
モル）のトルエン１５−中溶液に、０〜５℃においてエ
チレンジアミン１．３３ｇ（０，０２２１モル）のトル
エン５ｍｌ中溶液を加える。この混合物を５０℃ニ加熱
し、エチル１−ｎ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１ｒｔ
−インドールカルボキシレート３．１（０，０１４モル
）のトルエン２〇−中溶液を加え、全体を２４時間還流
する。次いてこの混合物を水２０−で加水分解し、沈殿
を濾過して分離し、酢酸エチルで洗浄する。有機層を合
わせて水洗し、乾燥した後、濃縮する。得られた油状物
る。
モル）のトルエン１５−中溶液に、０〜５℃においてエ
チレンジアミン１．３３ｇ（０，０２２１モル）のトル
エン５ｍｌ中溶液を加える。この混合物を５０℃ニ加熱
し、エチル１−ｎ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１ｒｔ
−インドールカルボキシレート３．１（０，０１４モル
）のトルエン２〇−中溶液を加え、全体を２４時間還流
する。次いてこの混合物を水２０−で加水分解し、沈殿
を濾過して分離し、酢酸エチルで洗浄する。有機層を合
わせて水洗し、乾燥した後、濃縮する。得られた油状物
る。
上で得た白色の固体をエタノール中に入れ、当量のフマ
ル酸で処理する。この混合物を濃縮してアセトン中てこ
することにより生成する固型物質をアセトン／インプロ
ピルアルコール混液から再結晶する。ｍｌ）−１１１，
５〜１１３℃実施例５１．２−ジメチル−２−（４，５
−ジヒドロ−２−Ｉ １１−イミダゾリル）−２，３−
ジヒドローＩＨ−インドール １ アルゴン雰囲気下、−７８℃においてこジイソプロ
ピルアミン５ｒｎｌ（０，０３６モル）のテトラヒラヒ
ドロフラン３０Ｊ中溶液とブチルリチウムのヘキサン中
１．６Ｍ溶液２２．５ｄ （０，０３６モル）とを丸底
フラスコに入れる。
ル酸で処理する。この混合物を濃縮してアセトン中てこ
することにより生成する固型物質をアセトン／インプロ
ピルアルコール混液から再結晶する。ｍｌ）−１１１，
５〜１１３℃実施例５１．２−ジメチル−２−（４，５
−ジヒドロ−２−Ｉ １１−イミダゾリル）−２，３−
ジヒドローＩＨ−インドール １ アルゴン雰囲気下、−７８℃においてこジイソプロ
ピルアミン５ｒｎｌ（０，０３６モル）のテトラヒラヒ
ドロフラン３０Ｊ中溶液とブチルリチウムのヘキサン中
１．６Ｍ溶液２２．５ｄ （０，０３６モル）とを丸底
フラスコに入れる。
この混合物を一７８℃で１時間攪拌し、次いてエチル１
−メチル−２，３−ジヒドロ−２−ＩＨ−インドールカ
ルボキシレート６．２ｇ（０，０３０モル）のテトラヒ
ドロフラン２０ｍ１中溶液を加え、−７８℃で１時間攪
拌する。最後にヨードメタン２１．３ｇ、すなわち９．
３ｍ１（０，１５０モル）を加え、更に一７８℃で１時
間攪拌し、反応混合物を室温に戻す。この反応混合物を
水−水混合物に注ぎ入れ、エーテルで抽出し、有機層を
水洗した後、乾燥し、濃縮する。得られた橙色の油状物
質をシリカを用いたクロマトグラフィーにかり、シクロ
ヘキサン／酢酸エチル混液（９８／２ ）で溶離するこ
とにより精製する。
−メチル−２，３−ジヒドロ−２−ＩＨ−インドールカ
ルボキシレート６．２ｇ（０，０３０モル）のテトラヒ
ドロフラン２０ｍ１中溶液を加え、−７８℃で１時間攪
拌する。最後にヨードメタン２１．３ｇ、すなわち９．
３ｍ１（０，１５０モル）を加え、更に一７８℃で１時
間攪拌し、反応混合物を室温に戻す。この反応混合物を
水−水混合物に注ぎ入れ、エーテルで抽出し、有機層を
水洗した後、乾燥し、濃縮する。得られた橙色の油状物
質をシリカを用いたクロマトグラフィーにかり、シクロ
ヘキサン／酢酸エチル混液（９８／２ ）で溶離するこ
とにより精製する。
蒸留すると、０．６７ Ｐａ （０，００５ｍｍ１−に
７ ） （Ｄ圧力下における沸点が１１０〜１１５℃で
ある油状物質を得る。
７ ） （Ｄ圧力下における沸点が１１０〜１１５℃で
ある油状物質を得る。
２、アルゴン雰囲気下、トリメチルアルミニウム１．３
４７ｉ’（２５％ヘキサン溶液７．７５ｒｎ！、：０．
０１８５モル）のトルエン１５ｒｎｌ中溶液に、トルエ
ン５ｍｌ中のエチレンジアミン１．１４Ｆ、すなワチ１
．３ｒｎｌ（０，０１９モル）を０〜５℃において、３
０分間で滴下する。次いでこの混合物を５０℃に加熱し
、先に得た油状物質２．６ｇ（０，０１２モル）のトル
エン３０ｍ１中溶液を滴下する。滴下終了後、混合物を
８０〜９０℃に加熱し、ヘキサンを蒸留し、さらに１８
時間還流する。その間、反応を薄層クロマトグラフィー
で追跡する。
４７ｉ’（２５％ヘキサン溶液７．７５ｒｎ！、：０．
０１８５モル）のトルエン１５ｒｎｌ中溶液に、トルエ
ン５ｍｌ中のエチレンジアミン１．１４Ｆ、すなワチ１
．３ｒｎｌ（０，０１９モル）を０〜５℃において、３
０分間で滴下する。次いでこの混合物を５０℃に加熱し
、先に得た油状物質２．６ｇ（０，０１２モル）のトル
エン３０ｍ１中溶液を滴下する。滴下終了後、混合物を
８０〜９０℃に加熱し、ヘキサンを蒸留し、さらに１８
時間還流する。その間、反応を薄層クロマトグラフィー
で追跡する。
こうして最後に残存する黄色澄明な液体を、水浴中で冷
却しながら水２０ｍＡ’で加水分解する。得られた帯白
色溶液を諷過し、塩化メチレンで抽出し、抽出液を洗浄
し、乾燥した後濃縮する。こうして得られた橙色の油状
物質をエーテル中にとり、この溶液を安息香酸のエーテ
ル溶液中に注ぎ込む。
却しながら水２０ｍＡ’で加水分解する。得られた帯白
色溶液を諷過し、塩化メチレンで抽出し、抽出液を洗浄
し、乾燥した後濃縮する。こうして得られた橙色の油状
物質をエーテル中にとり、この溶液を安息香酸のエーテ
ル溶液中に注ぎ込む。
析出する白色の固型物質を分離し、酢酸エチルから再結
晶する。この安息香酸塩の融点は１１８．５〜１２０℃
である。
晶する。この安息香酸塩の融点は１１８．５〜１２０℃
である。
実施例６ ２−（４，５〜ジヒドロ−２−ｉ Ｉ−Ｉ
−イミダゾリル）−２−ｎ−プロピル−２，３−ジヒド
ロ−１ｌ−１−インドール この化合物は、反応式ｌ、２の２通りの方法に従って製
造した。
−イミダゾリル）−２−ｎ−プロピル−２，３−ジヒド
ロ−１ｌ−１−インドール この化合物は、反応式ｌ、２の２通りの方法に従って製
造した。
１）反応１
１．１）５００ｍｌのＰａｒｒ装置内に２，３−ジヒド
０−２−工）＄ジカルボニル−２−ｎ−プロピル−１−
ヘアジル−Ｉ Ｈ−イア ）’−ル９．７５ ！ （０
゜０３モル）の酢酸１００ｒｎ！、中溶液と１０％パラ
ジウム／炭素０．５ｇとを入れる。０．４ Ｍ 、、、
Ｉ で水素を導入し、周囲温度で８時間攪拌する。反応
混合物をｒ過して濃縮し、エーテル中にとり、Ｎ ａ
１（Ｃｏ３水溶液、更に水でｐＨ５〜７になるまで洗浄
する。
０−２−工）＄ジカルボニル−２−ｎ−プロピル−１−
ヘアジル−Ｉ Ｈ−イア ）’−ル９．７５ ！ （０
゜０３モル）の酢酸１００ｒｎ！、中溶液と１０％パラ
ジウム／炭素０．５ｇとを入れる。０．４ Ｍ 、、、
Ｉ で水素を導入し、周囲温度で８時間攪拌する。反応
混合物をｒ過して濃縮し、エーテル中にとり、Ｎ ａ
１（Ｃｏ３水溶液、更に水でｐＨ５〜７になるまで洗浄
する。
反応混合物をＭ９ＳＯ４で乾燥してρ過し、ボール・オ
ーブン内で蒸留、濃縮する。
ーブン内で蒸留、濃縮する。
この様にして２，３−ジヒドロ−２−エトキシカルボニ
ル−２−ｎ−フロピルー１ ｘｉ −インドールを黄色
油状物質として得る。
ル−２−ｎ−フロピルー１ ｘｉ −インドールを黄色
油状物質として得る。
１．２．）磁気攪拌装置、冷却管、アルゴン導入管、並
ひに滴下漏斗を備えた２５０−のＫｅｌｌｅｒフラスコ
に、トルエン７０＋ｎｌおよびトリメチルアルミニウム
の２５％トルエン溶液３４．４ｍ１（０，０８２モル）
をこの順序で加える。
ひに滴下漏斗を備えた２５０−のＫｅｌｌｅｒフラスコ
に、トルエン７０＋ｎｌおよびトリメチルアルミニウム
の２５％トルエン溶液３４．４ｍ１（０，０８２モル）
をこの順序で加える。
この反応混合物を水浴で冷却し、エチレンジアミン５．
５ｎｔ （０，０８２モル）のトルエン２５ｒｎｌ中溶
液を加える。
５ｎｔ （０，０８２モル）のトルエン２５ｒｎｌ中溶
液を加える。
この溶液を５０〜６０℃に加熱し、前述の１．１．）で
得た化合物６０ｇＣ０，０２５７モル）のトルエン３０
ｍ１中溶液を加える。この混合物を、還流温度で２時間
加熱する。約−１０℃に冷却し、水３５−を加えて加水
分解する。ｒ過し、酢酸壬チル、次いでＣ）１２ Ｃｌ
２で洗浄する。有機層を合わせて２回水洗する。Ｍ
ｇ Ｓ ０４で乾燥し、ｆ過して濃縮する。
得た化合物６０ｇＣ０，０２５７モル）のトルエン３０
ｍ１中溶液を加える。この混合物を、還流温度で２時間
加熱する。約−１０℃に冷却し、水３５−を加えて加水
分解する。ｒ過し、酢酸壬チル、次いでＣ）１２ Ｃｌ
２で洗浄する。有機層を合わせて２回水洗する。Ｍ
ｇ Ｓ ０４で乾燥し、ｆ過して濃縮する。
得られた油状物質をオルト−ジクロロベンゼン１００ｍ
１中にとる。この中へ、パラトルエンスルホン酸をスパ
ーチルの端で取って加え、アルゴン雰囲気下、フラスコ
にディーン・スタークのヘッドを付けて１８時間還流す
る。
１中にとる。この中へ、パラトルエンスルホン酸をスパ
ーチルの端で取って加え、アルゴン雰囲気下、フラスコ
にディーン・スタークのヘッドを付けて１８時間還流す
る。
この混合物を塩化メチレン中にとり、２回水洗した後Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮する。動物性活性炭で
処理した後、得られた塩基を次の様にしてフマル酸塩に
変換する。即ち、該塩基５．８ｉ９（０，０２５７モル
）のエタノール５０記中溶液に、フマル酸２．７ ｆｊ
（０，０２３１モル）のエタノール１３５ｍ１中溶液
を加えて反応させる。次いで濃縮してアセトン中にとる
と生成物が結晶化する。
ｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮する。動物性活性炭で
処理した後、得られた塩基を次の様にしてフマル酸塩に
変換する。即ち、該塩基５．８ｉ９（０，０２５７モル
）のエタノール５０記中溶液に、フマル酸２．７ ｆｊ
（０，０２３１モル）のエタノール１３５ｍ１中溶液
を加えて反応させる。次いで濃縮してアセトン中にとる
と生成物が結晶化する。
これを戸別し、インプロパツール、次いでエタノールか
ら再結晶する。生成物の融点は１６７〜１６９℃である
。
ら再結晶する。生成物の融点は１６７〜１６９℃である
。
２、）反応２
２−（４，５−ジヒドロ−２−１１−１−イミダゾリル
）−２−ｎ−プロピル−１−ベンジル−２，３−ジヒド
ロ−Ｉ Ｈ−インドール４．４ｇ（０，０１３７モル）
の酢酸１００ｍ１！中溶液を、５００１ｎｌのＰａｒｒ
装置に入れる。１０％パラジウム／炭素０．４４９を加
え、次いで０．４Ｍ、、の圧力下に水素を導入する。こ
の反応混合物を８０〜９０℃で８時間加熱する。
）−２−ｎ−プロピル−１−ベンジル−２，３−ジヒド
ロ−Ｉ Ｈ−インドール４．４ｇ（０，０１３７モル）
の酢酸１００ｍ１！中溶液を、５００１ｎｌのＰａｒｒ
装置に入れる。１０％パラジウム／炭素０．４４９を加
え、次いで０．４Ｍ、、の圧力下に水素を導入する。こ
の反応混合物を８０〜９０℃で８時間加熱する。
この混合物を濾過し、濃縮して、水中にとる。混合物を
苛性ソーダ溶液でアルカリ性にし、塩化メチレンで抽出
する。有機層を３回水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過
（７て濃縮する。
苛性ソーダ溶液でアルカリ性にし、塩化メチレンで抽出
する。有機層を３回水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過
（７て濃縮する。
この塩基３．２ｇ（０，０１３７モル）のエタノール５
０ｍ１中溶液にフマル酸１．５４ｆ（０，０１３２モル
）のエタノール７５ｒｎｌ中溶液を加えて反応させるこ
とにより、塩基をフマル酸塩に変換する。
０ｍ１中溶液にフマル酸１．５４ｆ（０，０１３２モル
）のエタノール７５ｒｎｌ中溶液を加えて反応させるこ
とにより、塩基をフマル酸塩に変換する。
得られた物質を濃縮し、インプロパツール中にとり、戸
別し、化合物をエタノールから再結晶する。
別し、化合物をエタノールから再結晶する。
ｍＰ＝１６７〜１６９℃
以上の実施例と同様にして得られた本発明の化合物群を
次の表１に示す。
次の表１に示す。
表 １
表 １ （つつき）
表 １（つづき）
発明の効果
本発明の化合物群を薬理実験にかけたところ、優れたα
２−アンタゴニスト活性を示した。
２−アンタゴニスト活性を示した。
本発明化合物群を、インビトロでのα２受容体に対する
アンタゴニストとしての潜在能力並ひにその選択性に関
する試験で研究した。
アンタゴニストとしての潜在能力並ひにその選択性に関
する試験で研究した。
既知のα２−”ｒゴニスト（作動薬）であるクロニジン
に対ｒるｌ１１１害作用についての１）Ａ２値を、Ｇ、
Ｍ、Ｄｒｅｗ （Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４２ （１９７７）
１２３〜１３０）の方法に従い、３ＱｎＭのプラゾシン
および１μＭのコカインの存在下、周波数Ｑ、ＩＩ（ｚ
で刺激したラットの輸精管を用いて測定した。
に対ｒるｌ１１１害作用についての１）Ａ２値を、Ｇ、
Ｍ、Ｄｒｅｗ （Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４２ （１９７７）
１２３〜１３０）の方法に従い、３ＱｎＭのプラゾシン
および１μＭのコカインの存在下、周波数Ｑ、ＩＩ（ｚ
で刺激したラットの輸精管を用いて測定した。
本発明化合物群のｐ Ａ ２ 値は６〜１０の範囲であ
った。
った。
本発明化合物群は優れたα２− アンタゴニスト活性を
有するので、うつ病の治療（単独使用あるいは神経捕捉
機構を阻害する他の製品との併用）、低血圧症の治療、
術後の回腸麻痺の治療、喘息の治療、並びに脂満症の治
療に用いることかできる。
有するので、うつ病の治療（単独使用あるいは神経捕捉
機構を阻害する他の製品との併用）、低血圧症の治療、
術後の回腸麻痺の治療、喘息の治療、並びに脂満症の治
療に用いることかできる。
本発明の化合物群を含有する医薬組成物は、経口、経直
腸、あるいは非経口投与に適した剤形、例えばカプセノ
ペ錠剤、顆粒剤、ゼラチンカプセルあるいは溶液、シロ
ップまたは飲用の懸濁液などの剤形にすることができ、
これらには適当な賦形剤を含有せしめることもできる。
腸、あるいは非経口投与に適した剤形、例えばカプセノ
ペ錠剤、顆粒剤、ゼラチンカプセルあるいは溶液、シロ
ップまたは飲用の懸濁液などの剤形にすることができ、
これらには適当な賦形剤を含有せしめることもできる。
１日当りの投与附は経口投与において、０．１〜１０ｍ
Ｖ／に９とすることができる。
Ｖ／に９とすることができる。
特許出願人 シ ン セ ラ ボ
代 理 人 弁理士青白 葆 （ほか１名）第１頁の続
き
き
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式（１）： （式中、ｋ□は水素原子、直鎖または分枝鎖状のＣ１−
６アルキル基っＣ３−６シクロアルキル−ＣＩ−４アル
キル基、Ｃ２−６アルケニル基、ナフチルメチル基、フ
ェネチル基、もしくは、ハロゲン原子、メチル基、メト
キシ基およびメチレンジオキシ基の中から選択される１
または１以上の置換基をもっこともあるベンジル基を表
わし、ｋ２は水素原子、Ｃアルキル基またはアリル基−
４ を表わす） インドール誘導体およびその塩。 ２、式（Ｉ）において、 Ｒｔが１個のハロゲン原子、
メチル基またはメチレンジオキシ基で置換されているこ
ともあるベンジル基、あるいはアリル基、あるいはＣア
ルキル基であり、Ｒ２が水素−４ 原子である第１項に記載のインドール誘導体。 ３、式（■）： で示されるラセミ体または光学活性異性体の形のインド
ール誘導体またはその塩の製造方法であって、式（■）
： で示される化合物と式：ＲＩＸで示される化合物を反応
させて式（■）： １ で示される化合物を得、次いで所望により、式（ＩＩＩ
）の化合物をブチルリチウムおよびシイツブａピルアミ
ンの存在下、式： Ｒ２’ Ｙ で示される化合物と反
応させて式（■）： ｌ で示される化合物を得、次いで化合物（１「）または化
合物（ＩＶ）をトリメチルアルミニウムの存在下、エチ
レンジアミンと反応させ、所望により適宜塩化すること
を特徴とする方法 ｃ式中、Ｒ１は直鎖または分枝鎖状のＣ１−６フ、エネ
チル基、もしくはハロゲン原子、メチル基、メトキシ基
およびメチレンジオキシ基の中から選択されるｌまたは
１以上の置換基をもつこともあるベンジル基、Ｒ２は水
素原子、Ｃ１−４アルキル基またはアリル基、ｋ′はＣ
１−４アルキル基、なかんずくエチル基 ＲｒはＣアル
キル基２ １−４ またはアリル基、ＸおよびＹは不安定基、なかん４、式
（１）： （式中、Ｒ２は水素原子、Ｃ□−４アルキル基またはア
リル基を表わす） で示されるラセミ体または光学異性体の形のインドール
誘導体およびその塩の製造方法であって、式（Ｖ）： （式中、Ｒ１はハロゲン原子、メチル基、メトキシ基お
よびメチレンジオキシ基の中から選択される１または１
以上の置換基をもつこともあるベンジル基、ｋ′はＣア
ルキル基なかんずくニ−４ チル基を表わし、Ｒ２は前記と同意義である）合物をト
リメチルアルミニウムの存在下、エチレンジアミンと反
応させるか；あるいは、式（Ｉ）’：（式中、Ｒ１およ
びＲ２は前記と同意義である）で示される化合物を脱ベ
ンジル化し；所望により、得られた化合物を適宜塩化す
ることを特徴とする方法。 ５、式（■）： （式中、ｋｌは水素原子、直鎖または分枝鎖状のＣ１−
６アルキルＭ、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アル
キル基、Ｃ２−６アルケニル基、ロゲン原子、メチル基
、メトキシ基およびメチレンジオキシ基の中から選択さ
れる１または１以」二の置換基をもつこともあるベンジ
ル基を表わし、ｋ は水素原子、Ｃ□−。アルキル基ま
たはアリル基を表わす） で示されるラセミ体または光学活性異性体の形のインド
ール誘導体またはその塩を適当な賦形剤と共に含有する
医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8313198A FR2550532B1 (fr) | 1983-08-11 | 1983-08-11 | Derives de l'indole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR8313198 | 1983-08-11 | ||
| FR8316473 | 1983-10-17 | ||
| FR8318121 | 1983-11-15 | ||
| FR8401998 | 1984-02-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6058976A true JPS6058976A (ja) | 1985-04-05 |
Family
ID=9291563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59168736A Pending JPS6058976A (ja) | 1983-08-11 | 1984-08-10 | インドール誘導体およびその医薬への応用 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6058976A (ja) |
| FR (1) | FR2550532B1 (ja) |
| ZA (1) | ZA846240B (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3141063A1 (de) * | 1981-10-13 | 1983-04-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
-
1983
- 1983-08-11 FR FR8313198A patent/FR2550532B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-08-10 ZA ZA846240A patent/ZA846240B/xx unknown
- 1984-08-10 JP JP59168736A patent/JPS6058976A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2550532A1 (fr) | 1985-02-15 |
| FR2550532B1 (fr) | 1987-12-04 |
| ZA846240B (en) | 1985-03-27 |
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