CN102131791B - 二苯并硫杂氮杂*衍生物及其用途 - Google Patents

二苯并硫杂氮杂*衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了下式化合物，其可药用盐，包含所述化合物的组合物和用所述化合物治疗双相性精神障碍、焦虑障碍、心境障碍或精神分裂症或其它精神障碍的方法，其中Z如说明书中所述。

Description

二苯并硫杂氮杂*衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及治疗双相性精神障碍(bipolar disorder)、心境障碍(mooddisorder)、焦虑障碍(anxiety disorder)和精神分裂症(schizophrenia)以及其它精神障碍的方法，以及涉及适于在该治疗中使用的化合物、其可药用盐、包含所述化合物的药物组合物、制备所述化合物及其前药的方法。
背景技术
大量药物已被证实可治疗双相性精神障碍和精神分裂症(例如，抗惊厥药和非典型抗精神病药)，并且已经实现用几种非典型抗精神病药(例如，利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine)和喹硫平(quetiapine))治疗躁狂症。已经用其它化合物临床治疗重症抑郁症(例如，瑞波西汀(reboxetine)和地昔帕明(desimpramine))和双相性抑郁症(喹硫平(quetiapine))。然而，在实现较好的缓解速率(remission rate)、对抑郁症的更有效治疗和改善的副作用分布(profile)(例如，镇静作用降低和体重增长减少)方面仍希望在治疗中改进。
自从二十世纪六十年代早期来，近50年中，科学研究者和临床研究者已经致力于理解三环类精神安定性化合物的药理学。大量的美国和外国专利和科学出版物已经描述了数百种具有不同抗精神病和抗抑郁性质的三环化合物。在二十世纪六十年代，CH422793(在1961年提交的瑞士专利)和NL293210(在1963年提交的荷兰专利申请)描述了三环化合物。几乎四十年之后，在2001年出版的科学论文(Behavioral Approach to NondyskineticAntagonists：Identification of Seroquel，J.Med.Chem.2001，44，372-380)描述了其它不同的三环化合物。就在最近，在2009年早期，被授权的美国专利7,491,715 B1和7,517,871 B1描述了新的氯氮平类似物。
尽管现有的双相性精神障碍药物和精神分裂症药物具有广谱药理学活性，但是这些药物呈现出可变的效力和副作用分布。尽管一些现有药物具有急性效力，但是缓解速率(remission rate)仍然很低。由于约75％的患者经历副作用，因此安全性和耐受性仍然是一个问题，并且主要是治疗顺应性(treatment compliance)问题。另外，非典型抗精神病药的作用机制仍未得到充分理解，例如，思瑞康的标签指出：
″与在治疗精神分裂症和与双相性精神障碍相关的急性躁狂性发作中具有效力的其它药物一样，思瑞康的作用机制是未知的。然而，已经提出，这种药物在精神分裂症中的效力通过多巴胺2型(D2)和5-羟色胺2型(5HT2)拮抗作用的组合介导。在具有类似受体亲和力的非多巴胺和5HT2受体处的拮抗作用可解释思瑞康的一些其它作用。思瑞康对组胺H1受体的拮抗作用可解释针对此药物观察到的嗜睡。思瑞康对肾上腺素能α1受体的拮抗作用可解释针对此药物观察到的直立性低血压。″
类似地，奥氮平的标签指出：
″与对精神分裂症具有效力的其它药物一样，奥氮平的作用机制是未知的。然而，已经提出，这种药物对精神分裂症的效力通过多巴胺和5-羟色胺2型(5HT2)拮抗作用的组合介导。奥氮平在治疗与双相性I型精神障碍相关的急性躁狂性发作中的作用机制是未知的。
在具有类似受体亲和力的非多巴胺和5HT2受体处的拮抗作用可解释奥氮平的一些其它治疗作用和副作用。奥氮平对毒蕈碱M1-5受体的拮抗作用可解释它的抗胆碱能效果。奥氮平对组胺H1受体的拮抗作用可解释针对此药物观察到的嗜睡。奥氮平对肾上腺素能α1受体的拮抗作用可解释针对此药物观察到的直立性低血压。″
因此，尽管已经描述和在治疗中使用大量具有抗精神病和抗抑郁活性的三环化合物，但是仍寻求治疗精神分裂症和双相型疾病的改善方式。具体地，期望的是对双相性精神障碍抑郁相的有效治疗，还寻求的是对双相性精神障碍患者躁狂相的治疗、心境稳定化和维持。
发明内容
我们考虑了新的靶标产品效力分布，其与喹硫平在双相性精神障碍中推定的作用机制(即，强效NET抑制和适度D2拮抗作用)一致。用喹硫平进行的临床研究暗示，在30-60％范围内的NET和D2占用率(occupancy)足以在双相性精神障碍中引起治疗作用。此外，由于在实现50％NET占用率的临床剂量时与其它靶标(例如，H1，M1)具有较少的相互作用而使安全性得到改善。
具有这样分布的治疗剂被预期提供以下优点：对双相性精神障碍的抑郁相的治疗，具有稳定和维持双相性精神障碍患者的心境的潜能，并具有用于改善与双相型病症相关的躁狂症的潜能。
因此，在一方面，希望获得以下属性中的至少一种：适度D2拮抗作用；强效NET抑制；或与NET的Ki值接近的H1体外结合Ki值。在一个具体方面，希望获得以下体外属性中的至少一种：小于约600nM的D2GTPγS IC50；小于约200nM的D2结合Ki；小于约50nM的NET抑制Ki；或Ki在NET的Ki值的约至少一半至大于NET的Ki范围内的H1。
在另一方面，希望识别出这样的化合物，所述化合物具有去甲肾上腺素转运蛋白(NET)的强效抑制、适度D2受体拮抗作用和相对于NET在次要靶标(例如，H1，M1)处降低的亲和力。
在一个更具体的方面，希望识别出这样的化合物，即，所述化合物具有强效NET抑制(摄取Ki＜50nM)、适度D2拮抗剂效力(GTPγS IC50＜500nM)和等于或小于NET Ki的H1Ki。
我们已经识别出并且在本申请中描述了先前没有描述过的化合物2-氟-11-(哌嗪-1-基)-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂其具有上述所希望的性质。
因此，本申请描述了药物活性化合物2-氟-11-(哌嗪-1-基)-二苯并[b，f]1，4]硫杂氮杂其可药用盐，其前药，含有所述化合物、其前药或可药用盐的组合物和用所述化合物、其前药或可药用盐治疗双相性精神障碍和精神分裂症的方法。
因此，本申请提供了式I化合物或其可药用盐：
其中Z为H、-C(＝O)-R1、-C(＝O)OR1、-C(＝O)OCH2、-CH(R1)-NHC(＝O)R2、-C(＝O)OCHR2OC(＝O)R3、-CR1＝CR2或-CH＝CHC(＝O)R4，其中R1、R2、R3和R4每次出现时各自独立地为烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，或者如本申请进一步所述。
本申请还提供了至少一种包含式I化合物或其可药用盐的组合物。在一些实施方案中，所述组合物包含可药用载体、稀释剂或赋形剂。
本申请还提供了治疗精神障碍的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗有效量的式I化合物或其可药用盐。具体地，本申请提供了治疗精神障碍的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗有效量的式II化合物或其可药用盐
本申请还提供了治疗双相性精神障碍、心境障碍、精神分裂症和其它精神障碍或焦虑障碍的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的式I或其可药用盐或式II化合物或其可药用盐。具体地，本申请提供了治疗双相性精神障碍、心境障碍、精神分裂症和其它精神障碍或焦虑障碍的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的式II化合物或其可药用盐。
本申请还提供了式I或其可药用盐或式II化合物或其可药用盐，其用于治疗精神分裂症和其它精神障碍、焦虑障碍和/或心境障碍。
本申请还提供了式I或其可药用盐或式II化合物或其可药用盐，其用于制备治疗精神分裂症和其它精神障碍、双相性精神障碍、焦虑障碍和/或心境障碍的药物。
本申请还提供了制备式I或其可药用盐或式II化合物及其可药用盐的方法；用于制备所述化合物的中间体以及制备和使用所述中间体的方法。
具体实施方式
发明详述
本申请提供了式I化合物及其可药用盐：
其中Z为H、-C(＝O)-R1、-C(＝O)OR1、-C(＝O)OCH2、-CH(R1)-NHC(＝O)R2、-C(＝O)OCHR2OC(＝O)R3、-CR1＝CR2或-CH＝CHC(＝O)R4，其中R1、R2、R3和R4每次出现时各自独立地为烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，或者如本申请进一步所述。
本申请具体提供了具有式II化合物，其为Z为H的式I化合物：
在本申请中将该化合物称为2-氟-11-(哌嗪-1-基)-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂及其可药用盐。
本申请披露的化合物可通过本申请所述的方法由有机合成领域技术人员制备。本领域技术人员应承认的是，所述化合物可通过本申请所述的方法、合成有机化学领域中已知的合成方法或其变体(variation)合成。在本申请所述的方法中使用的起始材料和前体可商购，或者通过已确立的有机合成方法或如本申请所述方法容易地制备。有机合成领域技术人员应理解的是，在分子的各种部分上存在的官能团必须与推荐的试剂和反应相容。对取代基与反应条件相容这样的限制对本领域技术人员而言是显而易见的，并且然后应使用可选择的方法。
如方案1中所示，本发明的酰胺化合物(式1-3)可通过以下方法制备：在有机合成领域技术人员已知的适当条件下，使本申请实施例1化合物与酸或酸衍生物1-2(其中X1为OH或离去基团如溴、氯、4-硝基苯氧基和OC(＝O)R1等；以及R1可为烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基等)反应。
方案1
X1：OH、Cl、OC(＝O)R1等。
例如，可通过常规酰胺键形成方法例如使用偶联剂使胺化合物2-氟-11-(哌嗪-1-基)-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂1-1与酸化合物1-2(其中X1为OH)偶联。可使用各种合适偶联剂以促进酰胺键形成的偶联反应。本领域技术人将容易地识别这样的偶联剂。合适偶联剂的一些非限制性实例包括但不限于含苯并三唑的偶联剂如N-羟基苯并三唑(HOBt)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)；含氮杂苯并三唑的试剂如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)；和碳二亚胺(dicarboimide)如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)和二环己基碳二亚胺(DCC)。偶联反应可在合适的有机溶剂中进行。一些合适的有机溶剂包括极性有机溶剂如醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇)或四氢呋喃(THF)。一些合适的有机溶剂包括非质子溶剂。一些合适的有机溶剂包括极性非质子性有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二甲基亚砜(DMSO)或二氯甲烷。偶联反应可在合适的碱的存在下和在合适的温度历时足以得到酰胺化合物1-3的时间。合适的碱包括有机碱如叔胺(例如，三乙胺(Et3N或TEA)、二异丙基乙胺(iPr2Net或DIPEA)和/或二甲氨基吡啶(DMAP))。在一些实施方案中，将反应混合物加热至高温(即，高于室温)。在一些实施方案中，将反应混合物加热至约40℃，约50℃，约60℃，约70℃，约80℃，约90℃，约100℃，约110℃，约120℃，约130℃，约140℃，约150℃或约160℃的温度。反应进展可通过常规方法如TLC或NMR监测。
可选择地，可将酸1-2(其中X1为OH)转化成更具反应性的酸衍生物1-2(其中X1为溴、氯、4-硝基苯氧基和OC(＝O)R1等)如酰氯、酯、(混合)酸酐，以及可任选地将酸衍生物分离。在合适的条件下，例如在合适的碱(例如，三乙胺或吡啶)的存在下，酸衍生物可进一步与2-氟-11-(哌嗪-1-基)-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂1-1反应，以形成酰胺1-3。
如方案2中所示，可通过使本申请实施例1化合物2-1与氯甲酸酯2-2(其中R1可为烷基和芳基烷基等)反应来合成本发明的氨基甲酸酯化合物(式2-3)。
方案2
方案2的反应可在合适的有机溶剂如极性非质子性有机溶剂(例如，二氯甲烷)中和在合适的碱如叔胺(例如，三乙胺(Et3N或TEA)、二异丙基乙胺(iPr2Net或DIPEA)、吡啶和/或二甲氨基吡啶(DMAP))的存在下进行。
如方案3中所示，本发明的氨基甲酸酯化合物(式3-5)可通过4-硝基苯基碳酸酯中间体3-3合成。
在合适的有机溶剂如极性非质子性有机溶剂(例如，氯仿)中和在合适的碱如叔胺(例如，三乙胺(Et3N或TEA)、二异丙基乙胺(iPr2Net或DIPEA)、吡啶和/或二甲氨基吡啶(DMAP))的存在下，可使氯甲酸4-硝基苯基酯3-1与醇3-2反应，以形成4-硝基苯基碳酸酯中间体3-3。在合适的有机溶剂如极性非质子性有机溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺或六甲基磷酰胺)中，可使中间体3-3与2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂3-4反应，以形成氨基甲酸酯3-5。
方案3
如方案4中所示，本发明的氨基甲酸酯化合物(式4-4)可通过使本申请实施例1化合物(4-1)与氯甲酸酯4-2或4-硝基苯基碳酸酯化合物4-3(其中R2可为H和甲基等；以及R3可为烷基(例如，甲基或乙基)、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基等)反应来合成。
方案4
所述反应可在与方案2和3中所述的条件相似的条件下进行。氯甲酸酯4-2可由本领域技术人员通过使用例如与Folkmann等人[Synthesis，1990，1159-1166]报道的方法相似的方法制备。硝基苯基碳酸酯4-3可由本领域技术人员通过使用例如与Alexander和同事在J.Med.Chem.，1988，31，318-322中报道的方法相似的方法制备。将每篇参考文献的全部内容并入本文作为参考。
如方案5中所示，通过使用与Lin等人[Biorganic and Medicinal ChemistryLetters，1997，7，2909-2912]报道的方法相似的方法，本发明的氨基甲酸酯化合物(式5-3)可通过以下方法制备：在二氧化碳和合适的碱如碳酸铯的存在下和在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，使本申请实施例1化合物5-1与式5-2化合物(其中X为离去基团如碘、溴或氯；R2可为H和甲基等；以及R3可为烷基(例如，甲基或乙基)、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基等)反应。类似地，在二氧化碳和适合的碱如碳酸铯的存在下，可由实施例1化合物5-1和式5-4化合物(其中X1为离去基团如碘、溴、氯或4-硝基苯基碳酸酯基)制备式5-5化合物。
方案5
如方案6中所示，本发明的烯胺化合物(式6-3)可通过以下方法合成：使2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂6-1与酮或醛6-2(其中R1可为H和烷基等；以及R2可为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基等)反应。该反应可在合适条件下进行，例如在催化剂如对甲苯磺酸的存在下和使用迪安-斯达克分水器(Dean-Stark trap)以除去产生的水，和在合适的有机溶剂如苯或甲苯中。本发明新的烯胺化合物(式6-5)可通过以下方法合成：在合适的条件下，例如在合适的有机溶剂如乙酸乙酯中回流，使2-氟-11-(哌嗪-1-基)-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂6-1与炔酮6-4(其中R4可为烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基等)反应。
方案6
如方案7中所示，本发明新的曼尼希碱(Mannich-base)型化合物(式7-4)可通过以下方法制备：在合适的条件下例如回流，使本申请实施例1化合物7-1与醛7-2(其中R1可为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基等)和亲核试剂如酰胺7-3(其中R2可为烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基等)反应。例如，在醇溶剂如乙醇中，可将2-氟-11-(哌嗪-1-基)-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂甲醛水溶液和酰胺7-3加热至回流以形成式7-4化合物，其中R1为H。
方案7
应注意的是，在本申请所述的所有方案中，如果在取代基如R1、R2、R3等上存在官能(反应性)基团，则如果合适和/或需要，可进行进一步修饰。例如，可将CN基团水解以提供酰胺基团；可将羧酸转化成酰胺；可将羧酸转化成酯，可随后将酯还原成醇，以及可随后将醇进一步修饰。在另一实施例中，可将OH基团转化成另一离去基团如甲磺酸酯基，所述甲磺酸酯基随后适于被例如CN亲核取代。本领域技术人员将意识到其它这样的修饰。因此，可将具有含有官能团的取代基的式I化合物转化成另一具有不同取代基的式I化合物。
在本申请中阐述的定义意在澄清在整个本申请中使用的术语。术语“本申请”是指整个申请。
本发明的各种化合物可按具体立体异构形式存在。本发明考虑所有这样的化合物，包括顺式和反式异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物及其它混合物，它们都被本发明范围所覆盖。在取代基如烷基中可存在额外的不对称碳原子。本发明意在包括所有这样的异构体及其混合物。本申请所述的化合物可具有不对称中心。可将含有不对称取代的原子的本发明化合物以光学活性形式或外消旋形式分离。如何制备光学活性形式在本领域中是公知的，例如通过拆分外消旋形式或通过从光学活性起始材料合成。当需要时，外消旋物质的分离可通过本领域已知的方法实现。本发明化合物的光学活性形式可例如通过以下方法制备：外消旋体的手性色谱分离、从光学活性起始材料合成或者通过基于下文所述操作的不对称合成。
在所述化合物含有手性中心的情况下，所述化合物的所有单独的光学形式如对映异构体、差向异构体和非对映异构体以及外消旋混合物均在本发明范围内。
光学异构体可通过本领域技术人员已知的标准操作以纯形式得到，所述标准操作包括但不限于形成非对映异构盐、动力学拆分和不对称合成。参见例如Jacques等人，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen等人，Tetrahedron，1977，33，2725；Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)，将每篇文献的全部内容并入本文作为参考。还应理解的是，本发明涵盖所有可能的区域异构体(regioisomers)及其混合物，其可通过本领域技术人员已知的标准分离操作以纯形式获得，所述标准分离程序包括但不限于柱色谱法、薄层色谱法和高效液相色谱法。
还应理解的是，本发明的一些化合物可作为几何异构体存在，例如烯的E和Z异构体。本发明的一个化合物2-氟-11-(哌嗪-1-基)-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂在理论上可按(E)或者(Z)形式存在，然而(E)-2-氟-11-(哌嗪-1-基)-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂是观察到的形式。尽管如此，本发明包括本发明化合物的任何几何异构体。
本申请使用的术语“芳基”是指由5-14个碳原子组成的芳族环结构。含有5、6、7和8个碳原子的环结构将为单环芳族基团，例如苯基。含有8、9、10、11、12、13或14个碳原子的环结构将为多环部分，其中至少一个碳为其中任何两个邻接环所共有(例如，所述环为“稠环”)，例如萘基。所述芳族环可在一个或多个环位置处取代有上述取代基。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环状环(cyclic rings)的多环环系，其中两个或更多个碳为两个邻接环所共有(所述环为“稠环”)，其中所述环中的至少一个为芳族的，例如，其它环状环可为环烷基、环烯基或环炔基。术语邻、间和对分别适用于1，2-、1，3-和1，4-二取代苯。例如，命名1，2-二甲基苯和邻-二甲基苯是同义的。
当在本申请中使用时，单独使用或者作为后缀或前缀使用的“烷基”、“亚烷基(alkylenyl)”或“亚烷基(alkylene)”意在包括具有1-12个碳原子的支链和直链-饱和脂族烃基，或者如果提供了具体数目的碳原子，则意在包括该具体数目。例如，“C1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基，或其任何亚组。将本申请使用的“C1-3烷基”(无论是末端取代基还是连接两个取代基的亚烷基理解为具体包括支链和直链的甲基、乙基和丙基。
本申请使用的“烷氧基”或“烷基氧基”表示通过氧桥连接的如上定义的具有指定数目碳原子的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基，或其任何亚组。类似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”表示通过硫桥连接的如上定义的具有指定数目碳原子的烷基。
本申请使用的“可药用”是指这样的化合物、物质、组合物和/或剂型，所述化合物、物质、组合物和/或剂型在合理的医学判断范围内适用于与人类的组织和动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
本申请使用的“可药用盐”是指所披露化合物的衍生物，其中母体化合物与酸性或碱性抗衡离子缔合。例如，可药用盐包括衍生自无机酸的可药用盐，所述无机酸为例如：盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢碘酸、亚硝酸和亚磷酸。可药用盐也可用有机酸(包括脂肪族一元酸、二元酸(aliphatic monodicarboxylates)和芳族酸)形成。其它可药用盐包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、苯乙酸盐、肉桂酸盐、水杨酸盐、2-苯氧基苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐和其它磺酸盐如甲磺酸盐和2-羟基乙磺酸盐。
化合物可按大量互变异构形式存在，并且当提到化合物时包括所有这样的形式。为了避免怀疑，在化合物可按几种互变异构形式中的一种存在并且仅具体描述和显示一种的情况下，所有其它互变异构形式仍然包括在本发明范围内。
本发明化合物可包括水合物和溶剂化物。还应理解的是，本发明的一些化合物可按溶剂化形式(例如水化形式)以及非溶剂化形式存在。还应理解的是，本发明包括本发明化合物的所有这样的溶剂化形式。
作为化合物前药的衍生物可体内或体外转化成母体化合物。通常，化合物的生物活性中的至少一种在化合物前药形式中将被降低，并且可通过将前药转化以释放所述化合物或它的代谢物而活化。一些前药是活性化合物的酯(例如，生理上可接受的代谢上不稳定的酯)。在代谢期间，酯基团(-C(＝O)OR)裂解以得到活性药物。这样的酯可通过例如母体化合物中的任何羧酸基团(-C(＝O)OH)的酯化来形成，其中在适当的情况下，预先保护母体化合物中存在的任何其它反应性基团，接着，如果需要进行脱保护。
所述代谢不稳定酯的实例包括但不限于为式-C(＝O)OR的那些，其中R为：C1-7烷基(例如，Me、Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、tBu)；C1-7氨基烷基(例如，氨基乙基；2-(N，N-二乙基氨基)乙基；2-(吗啉代-4-基)乙基)；和酰氧基-C1-7烷基(例如，酰氧基甲基；酰氧基乙基；新戊酰氧基甲基；乙酰氧基甲基；1-乙酰氧基乙基；1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基；1-(苯甲酰氧基)乙基；异丙氧基-羰基氧基甲基；1-异丙氧基-羰基氧基乙基；环己基-羰基氧基甲基；1-环己基-羰基氧基乙基；环己基氧基-羰基氧基甲基；1-环己基氧基-羰基氧基乙基；(四氢吡喃-4-基氧基)羰基氧基甲基；1-(四氢吡喃-4-基氧基)羰基氧基乙基；(四氢吡喃-4-基)羰基氧基甲基；和1-(四氢吡喃-4-基)羰基氧基乙基)或其任意亚组。
式I或式II化合物，或其可药用盐，或包含式I或其可药用盐或式II化合物或其可药用盐的药物组合物或制剂可与选自下列的另一种化合物或多种化合物共同、同时、连续或分开给药：
(i)抗抑郁剂，例如阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、丁氨苯丙酮(bupropion)、西酞普兰(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多塞平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、elzasonan、依他普仑(escitalopram)、氟伏沙明(fluoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、吉哌隆(gepirone)、丙米嗪(imipramine)、伊沙匹隆(ipsapirone)、马普替林(maprotiline)、去甲替林(mortriptyline)、萘法唑酮(nefazodone)、帕罗西汀(paroxetine)、苯乙肼(phenelzine)、普罗替林(protriptyline)、瑞波西汀(reboxetine)、罗巴佐坦(robaizotan)、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、thionisoxetine、tranylcypromaine、曲唑酮(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)及其等同物和药学活性异构体和/或代谢物；
(ii)非典型抗精神病药，包括例如喹硫平(quetiapine)及其药学活性异构体和/或代谢物；
(iii)抗精神病药，包括例如氨磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿莫沙平(asenapine)、benzisoxidil、bifeprunox、卡马西平(carbamazepine)、氯氮平(clozapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、debenzapine、双丙戊酸钠(divalproex)、度洛西汀(duloxetine)、佐匹克隆(eszopiclone)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、拉莫三嗪(lamotrigine)、洛沙平(loxapine)、美索达嗪(mesoridazine)、奥氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、奋乃静(perphenazine)、吩噻嗪(phenothiazine)、苯基丁基哌啶(phenylbutylpiperidine)、匹莫齐特(pimozide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(serindole)、舒必利(sulpiride)、舒普罗酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、硫利达嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、丙戊酸盐(valproate)、丙戊酸(valproicacid)、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zotepine)、齐拉西酮(ziprasidone)及它们的等同物和药学活性异构体和/或代谢物；
(iv)抗焦虑药，包括例如阿奈螺酮(alnespirone)、氮杂螺酮类(azapirone)、苯并二氮杂类(benzodiazepine)、巴比妥类(barbiturate)及它们的等同物和药学活性异构体和/或代谢物。示例性抗焦虑剂包括阿地唑仑(adinazolam)、阿普唑仑(alprazolam)、哈拉西泮(balezepam)、苯他西泮(bentazepam)、溴西泮(bromazepam)、溴替唑仑(brotizolam)、丁螺环酮(buspirone)、氯硝西泮(clonazepam)、氯酸盐(clorazepate)、氯氮(chlordiazepoxide)、环丙西泮(cyprazepam)、地西泮(diazepam)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾司唑仑(estazolam)、非诺班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、膦西泮(fosazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、甲丙氨酯(meprobamate)、咪达唑仑(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、瑞氯西泮(reclazepam)、曲卡唑酯(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、替马西泮(temazepam)、三唑仑(triazolam)、乌达西泮(uldazepam)和唑拉西泮(zolazepam)；及它们的等同物和药学活性异构体和/或代谢物；
(v)抗惊厥药，包括例如卡马西平(anticonvulsant)、丙戊酸盐(valproate)、拉莫三嗪(lamotrogine)和加巴喷丁(gabapentin)及它们的等同物和药学活性异构体和/或代谢物；
(vi)阿尔茨海默病治疗药，例如多奈哌齐(donepezil)、美金刚烷(memantine)、他克林(tacrine)及它们的等同物和药学活性异构体和/或代谢物；
(vii)帕金森病治疗药，包括例如司来吉兰(deprenyl)、左旋多巴(L-dopa)、罗平尼咯(Requip)、普拉克索(Mirapex)、MAOB抑制剂例如司来吉兰(selegine)和雷沙吉兰(rasagiline)、comP抑制剂例如托卡朋(Tasmar)、A-2抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、烟碱激动剂和多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶抑制剂及它们的等同物和药学活性异构体和/或代谢物；
(viii)偏头痛治疗药，包括例如阿莫曲坦(almotriptan)、金刚烷胺(amantadine)、溴隐亭(bromocriptine)、布他比妥(butalbital)、卡麦角林(cabergoline)、氯醛比林(dichloralphenazone)、依来曲普坦(eletriptan)、夫罗曲普坦(frovatriptan)、麦角乙脲(lisuride)、那拉曲坦(naratriptan)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、利扎曲普坦(rizatriptan)、罗匹尼罗(ropinirole)、舒马普坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)和佐米曲普坦(zomitriptan)及它们的等同物和药学活性异构体和/或代谢物；
(ix)中风治疗药，包括例如阿昔单抗(abciximab)、阿太普酶(activase)、胞磷胆碱(citicoline)、克罗奈汀(crobenetine)、去氨普酶(desmoteplase)、瑞匹诺坦(repinotan)、曲索罗地(traxoprodil)及它们的等同物和药学活性异构体和/或代谢物；
(x)尿失禁治疗药，包括例如达非那新(darafenacin)、黄酮哌酯(falvoxate)、奥昔布宁(oxybutynin)、丙哌维林(propiverine)、罗巴佐坦(robalzotan)、素立芬新(solifenacin)和托特罗定(tolterodine)及它们的等同物和药学活性异构体和/或代谢物；
(xi)神经性疼痛治疗药，包括例如加巴喷丁(gabapentin)、lidoderm和pregablin及它们的等同物和药学活性异构体和/或代谢物；
(xii)伤害性疼痛治疗药，例如塞来考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)和对乙酰氨基酚(paracetamol)及它们的等同物和药学活性异构体和/或代谢物；
(xiii)失眠治疗药，包括例如阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、异戊巴比妥(amobarbital)、苯佐他明(benzoctamine)、仲丁巴比妥(butabarbital)、卡普脲(capuride)、水合氯醛(chloral)、氯哌喹酮(cloperidone)、氯乙双酯(clorethate)、环庚吡喹醇(dexclamol)、乙氯维诺(ethchlorvynol)、依托咪酯(etomidate)、格鲁米特(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、羟嗪(hydroxyzine)、甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲苯比妥(mephobarbital)、甲喹酮(methaqualone)、咪达氟(midaflur)、尼索氨酯(nisobamate)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、丙泊酚(propofol)、咯来米特(roletamide)、三氯福司(triclofos)、司可巴比妥(secobarbital)、扎来普隆(zaleplon)和唑吡坦(zolpidem)及它们的等同物和药学活性异构体和/或代谢物；
(xiv)心境稳定药，包括例如卡马西平(carbamazepine)、双丙戊酸钠(divalproex)、加巴喷丁(gabapentin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、锂剂(lithium)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、丙戊酸盐(valproate)、丙戊酸(valproicacid)和维拉帕米(verapamil)及它们的等同物和药学活性异构体和/或代谢物；
(xv)5HT1B配体，例如在WO99/05134、WO02/08212中披露的化合物；
(xvi)mGluR2激动剂，例如(1S，3R)-1-氨基环戊烷-1，3-二甲酸((1S，3R)-1-aminocyclopentane-1，3-dicarboxylic acid)、(2S，3S，4S)α-(羧基环丙基)甘氨酸((2S，3S，4S)alpha-(carboxycyclopropyl)glycine)和3，5-二羟基苯基甘氨酸(3，5-dihydroxyphenylglycine)或mGluR2调节剂，例如在WO2004092135、WO2006071730、WO2008100715、WO2008150232和WO2008150233中描述的那些；
(xvii)α7烟碱激动剂，例如在WO96/006098、WO97/030998、WO99/003859、WO00/042044、WO01/029034、WO01/160821、WO01/136417、WO02/096912、WO03/087102、WO03/087103、WO03/087104、WO04/016617、WO04/016616和WO04/019947中披露的化合物；
(xviii)趋化因子受体CCR1抑制剂；
(xix)δ阿片样物质激动剂，例如在WO97/23466和WO02/094794中披露的化合物；和
(xx)5-HT1D配体、mGluR5拮抗剂、NK1受体拮抗剂和5-羟色胺再摄取抑制剂。
所述组合产品可使用式I或式II化合物或其可药用盐(在本申请所述剂量范围内)和其它药学活性剂(在批准剂量范围内和/或例如在公开参考文献中所述的剂量范围内)。适当的给药方案、所给药的活性剂的每一剂量的量和各活性剂剂量之间的具体间隔将取决于治疗的受试者、所给药的具体活性剂和治疗的具体障碍或病症的性质和严重程度。
组合物意在包括活性化合物或可药用盐与可药用载体和任选的其它成分的制剂。对于制备药物组合物，惰性的可药用载体可为固体或液体。例如，可通过本领域所已知的方法将组合物配制成例如以下形式：片剂、胶囊剂、水性溶液剂或油性溶液剂、混悬剂、乳剂、膏剂、软膏剂、凝胶剂、鼻喷雾剂、栓剂、用于吸入的细微分散的粉剂或气雾剂或雾化剂及用于肠胃外使用(包括静脉内、肌内或灌注)的无菌水性溶液剂或油性溶液剂或混悬剂或无菌乳剂。
液态组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。可提及的是，活性化合物的无菌水溶液或无菌水-丙二醇溶液作为适于肠胃外给药的液体制剂的实例。也可将液体组合物配制成水性聚乙二醇溶液。用于口服给药的水性溶液剂可通过以下方法来制备：将活性成分溶解在水中，并且根据需要添加合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。用于口服使用的水性混悬剂可通过以下方法来制备：将细微分散的活性成分与粘性物质(诸如天然/合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物制剂领域所已知的其它助悬剂)一起分散在水中。
固态组合物包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂或片剂崩解剂，其也可以是包封材料(encapsulatingmaterial)。
在粉剂中，载体为细微分散的固体，其与细微分散的活性成分混合。在片剂中，活性成分与具有必要粘合性质的载体按合适的比例混合，然后压制成所期望的形状和大小。
为了制备栓剂组合物，首先将低熔点蜡(诸如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)熔化，然后通过例如搅拌将活性成分分散在其中。然后，将熔化的均质混合物倾倒到合适尺寸的模具中，然后使其冷却和固化。
合适的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、蔗糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
术语“组合物”也意在包括活性组分与作为提供胶囊剂的载体的包封材料的制剂，其中所述活性组分(含有或不含其它载体)被载体包围，所述载体由此与所述活性组分结合。类似地，包括扁囊剂。
药物组合物可以是单位剂型。就这种形式而言，将所述组合物分成含有适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，所述包装包含分开量的制剂，例如包装的片剂、包装的胶囊剂和在小瓶或安瓿中的粉剂。单位剂型也可以是胶囊剂、扁囊剂或片剂本身，或可以是合适数目的任意这些包装形式。制备剂型的方法在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company，Easton，Pennsylvania，15th Edition，1975中披露。
可将组合物配制成用于任意合适的给药途径和方法。可药用载体或稀释剂包括在适于通过以下方式给药的制剂中使用的那些物质：口服给药、直肠给药、鼻给药、局部(包括口腔和舌下)给药、阴道给药或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内、硬膜外、腹膜内、胸内、脑室内和注射到关节中)给药。出于方便的原因，制剂可以是单位剂型，并且可通过药学领域众所周知的任意方法来制备。
可按约0.25mg/kg-约10mg/kg范围的量给予具体量的式I或式II化合物或其可药用盐。更具体地，预期可用约0.25mg/kg-约5mg/kg的2-氟-11-(哌嗪-1-基)-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐治疗患者。最具体地，预期可用约0.25mg/kg-约0.5mg/kg的2-氟-11-(哌嗪-1-基)-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐治疗患有双相性精神障碍的患者。更具体地，预期的是，可用约0.25mg/kg-约0.5mg/kg范围内的较低量2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐治疗患有双相性精神障碍抑郁相的患者，而可用约0.25mg/kg-约0.5mg/kg范围内的较高量2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐治疗患有双相性精神障碍躁狂相的患者。
与一种或多种赋形剂组合以制备单一剂型的活性成分的量将必然根据所治疗的主体和具体给药途径而改变。根据公知医学原理，根据症状或病症的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别以及给药途径，用于治疗或预防目的的活性化合物(一种或多种)的治疗有效剂量的大小将自然不同于本申请提供的指导。临床医师通过使用本领域已知的大量方法可容易地确定有效量，并且将所有这样的有效量视为在本发明范围内。
本申请还提供了治疗方法，所述方法包括向患有至少一种与精神障碍有关的症状或病症的哺乳动物给药有效量的式I或式II化合物或其可药用盐。在一些实施方案中，精神障碍包括但不限于：1)焦虑障碍(anxiety disorder)，包括但不限于不伴有广场恐怖的惊恐性障碍(panic disorder withoutagoraphobia)、伴有广场恐怖的惊恐性障碍(panic disorder with agoraphobia)、不具有惊恐性障碍史的广场恐怖(agoraphobia without history of panicdisorder)、特异性恐怖症(specific phobia)、社交恐惧症(social phobia)、强迫症(obsessive-compulsive disorder)、创伤后应激障碍(post-traumatic stressdisorder)、急性应激障碍(acute stress disorder)、广泛性焦虑症(generalizedanxiety disorder)和由一般疾患引起的一般性焦虑症(generalized anxiety due toa general medical condition)；2)心境障碍，包括但不限于a)抑郁症(depressivedisorder)，包括但不限于重症抑郁症(major depressive disorder)和心境恶劣障碍(dysthymic disorder)，和b)双相性抑郁症(bipolar depression)和/或双相躁狂症(bipolar mania)，包括但不限于I型双相精神障碍(bipolar I disorder)(包括但不限于具有躁狂性发作、抑郁性发作或混合性发作的那些)和II型双相精神障碍(bipolar II disorder)，c)循环型精神障碍(cyclothymic disorder)和d)由一般疾患引起的心境障碍(mood disorder due to a general medical condition)；和3)精神分裂症和其它精神障碍，包括但不限于精神障碍(psychotic disorder)、精神分裂症样精神障碍(schizophreniform disorder)、情感分裂性精神障碍(schizoaffective disorder)、妄想症(delusional disorder)、短时精神障碍(briefpsychotic disorder)、感应性精神障碍(shared psychotic disorder)和由一般疾患引起的精神障碍、痴呆和其它认知障碍。上面的病症和障碍的定义的实例可参见例如American Psychiatric Association：Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders，Fourth Edition，Text Revision，Washington，DC，AmericanPsychiatric Association，2000，在本申请中称为″DSM-IV″。
具体地，本申请提供了治疗I型双相精神障碍(包括但不限于具有抑郁性发作、躁狂性发作或混合性发作的那些)和II型双相精神障碍、循环型情感障碍和由一般疾患引起的心境障碍和精神分裂症的方法，所述方法包括向需要治疗的患者给药治疗有效量的式I化合物或其可药用盐。最具体地，本申请提供了治疗双相性精神障碍(包括但不限于具有抑郁性发作、躁狂性发作或混合性发作的那些)的方法，所述方法包括向需要治疗的患者给药治疗有效量的式I化合物(其中Z为H)或其可药用盐。
在一些实施方案中，所述症状和病症包括但不限于焦虑、烦躁、敌意、惊恐、进食障碍、情感症状、心境症状、通常与精神病和神经变性障碍相关的负性和正性精神病症状。
在某个实施方案中，通过给药2-氟-11-(哌嗪-1-基)-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂前药或其可药用盐将式I化合物或其可药用盐递送至哺乳动物。所述前药的非限制性实例可在本申请的实施方案中找到，其中Z为-C(＝O)-R1、-C(＝O)OR1、-C(＝O)OCH2、-CH(R1)-NHC(＝O)R2、-C(＝O)OCHR2OC(＝O)R3、-CR1＝CR2或-CH＝CHC(＝O)R4，其中R1、R2、R3和R4每次出现时各自独立地为烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，或者如本中请进一步所述。
术语“治疗”在本发明的上下文中包括给药治疗有效量的本发明化合物以缓和或抑制预先存在的疾病状态(急性的或慢性的)或复发性症状或病症。本发明还包括用于预防复发性病症的预防性疗法和用于慢性障碍的持续疗法。
术语“哺乳动物”是指任何温血动物，例如人类。在一些实施方案中，所述哺乳动物因为患有或易于患上本申请提到的症状、疾病或障碍中的一种或多种而需要治疗。
术语“给药”包括给药药学活性成分或其前药，所述前药一经给药即可转化成药学活性成分。
给药2-氟-11-(哌嗪-1-基)-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐的一个预期益处是较少发生以下至少一种可能的副作用，所述副作用为例如嗜睡、镇静作用、心血管方面副作用或与D2拮抗剂相关的副作用(例如，运动障碍)。还预期的是，2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂的前药或其可药用盐将降低至少一种胃肠副作用。
因此，预期的是，对于治疗归为DSM-IV规章296及其亚类中的双相精神障碍和相关心境病症，通过提供具有去甲肾上腺素转运蛋白(NET)的强效抑制作用、适度D2受体拮抗作用和在次要靶标(例如，H1或M1)处相对于NET降低的亲和性的化合物，用2-氟-11-(哌嗪-1-基)-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐的治疗将提供有益的改善。相应地，预期的是，式I化合物(具体地，2-氟-11-(哌嗪-1-基)-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐)将用于治疗双相精神障碍和相关心境病症，然而将来应将该病症归为DSM-V。还预期的是，用2-氟-11-(哌嗪-1-基)-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐的治疗将可用于治疗归为DSM-IV规章300及其亚类中的焦虑症。相应地，预期的是，式I化合物(具体地，用2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐的治疗)将可用于治疗焦虑症，然而，将来应将该病症归为DSM-V中。
还预期的是，用2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐的治疗将可用于治疗归为DSM-IV规约295及其亚类中的精神分裂症。相应地，预期的是，式I化合物(具体地，用2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐的治疗)将可用于治疗精神分裂症，然而，将来将该病症归为DSM-V。
中间体化合物：
在本申请的实施例和方案中描述了中间体化合物式(A)，其可用于合成式I或式II化合物。
其中R5为NH2或NO2，以及R6为H或C1-4烷基。在式A化合物的更具体的实施方案中，R5为NH2，以及R6为H、甲基或乙基。
在本申请的实施例和方案中还描述了其它中间体式(B)，其可用于合成式I或式II化合物。
其中X为Cl或苯氧基。
为了可更有效地理解本申请披露的本发明，提供了下面的实施例。应理解的是，这些实施例仅用于说明目的，并且不应理解为以任何方式限制本发明。
实施例
实施例1A：2-氟-11-(哌嗪-1-基)-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂
方案A显示制备2-氟-11-(哌嗪-1-基)-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂(VI)的一个方法。
方案A
如此，在五步方法中：可使5-氟-2-巯基-苯甲酸乙酯与1-氟-2-硝基苯反应，以形成5-氟-2-(2-硝基-苯基硫烷基)-苯甲酸乙酯；可将所述乙酯转化成5-氟-2-(2-氨基-苯基硫烷基)-苯甲酸乙酯；可将氨基苯基化合物环化以形成2-氟-10H-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11-酮，可将所述酮转化成11-氯-2-氟-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂然后其可与哌嗪反应以形成标题化合物。
步骤1：
在环境温度，向5-氟-2-巯基苯甲酸乙酯(I)(25.0g，124.9mmol)和1-氟-2-硝基苯(13.2mL，124.9mmol)在丙酮(700mL)中的溶液中加入K2CO3(34.5g，249.7mmol)。将黄色悬浮液加热至回流(60℃)并保持5小时。将反应混合物用1N HCl(500mL)淬灭，用EtOAc(1000mL)稀释并过滤通过硅藻土床。除去水层，EtOAc层用1N HCl(250mLx2)和盐水(200mLx1)洗涤，干燥并减压除去溶剂。所述物质不经进一步纯化就用于后续步骤，得到5-氟-2-(2-硝基苯基硫基)苯甲酸乙酯(II)(39.3g，95％)，其为深黄色固体。m/z(ES+)M+1＝322.1；HPLC tR＝0.88min。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.09(t，3H，J＝7.2Hz)，4.16(q，2H，J＝7.2Hz)，7.07(d，1H，J＝7.2Hz)，7.40-7.75(m，5H)，8.20(d，1H，J＝7.2Hz)。
步骤2：
在环境温度，向5-氟-2-(2-硝基苯基硫基)苯甲酸乙酯(II)(39.0g，121.4mmol)在MeOH(530mL)中的溶液中添加二水合氯化锡(II)(301g，1335.1mmol)。将乳黄色悬浮液加热至回流(65℃)并保持5小时，然后冷却。向冷却的混合物中添加EtOAc(1000mL)和Na2CO3固体(141.5g，1335mmol)。在剧烈搅拌的同时，缓慢添加水，直到发泡和锡盐形成停止。添加硅藻土(500g)，然后将反应混合物搅拌30分钟并过滤。除去水层，将有机层用盐水(500mL1)洗涤，干燥，减压除去溶剂。所述物质不经进一步纯化就用于后续步骤，得到苯胺酯(III)(17.7g，60.6％)，其为浅黄色粘稠浆液。m/z(ES+)M+1＝292.1；HPLC tR＝0.88分钟。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.34(t，3H，J＝7.2Hz)，4.35(q，2H，J＝7.2Hz)，5.36(s，2H)，6.57-6.70(m，2H)，6.85(d，1H，J＝9.3Hz)，7.18-7.35(m，3H)，7.70(dd，1H，9.3Hz)。
步骤3：
在环境温度和在氮气气氛中，向苯胺酯(III)(17.6g，60.5mmol)在甲苯(300mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸(11.6g，60.5mmol)。将混合物在110℃加热16小时，然后将反应混合物冷却至室温。收集所得环状内酰胺白色沉淀物(3.9g)并减压浓缩滤液。用MeOH(100mL)研磨反应混合物，收集所得环状内酰胺(5.8g)并再次减压浓缩滤液。所述物质通过柱色谱法用硅胶纯化(使用0-10％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂)，得到环状内酰胺(1.8g)，其为白色粉末。合并产物产物，得到最终环状内酰胺(IV)(11.2g，75％)，其为灰白色粉末。m/z(ES+)M+1＝246.1；HPLC tR＝0.71分钟。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.15(t，1H，J＝9.3Hz)，7.24(d，1H，J＝9.3Hz)，7.36(m，2H)，7.45(dd，1H，J＝9.3Hz)，7.55(m，2H)，10.78(s，1H)。
步骤4：
将环状内酰胺(IV)(3.0g，12.2mmol)和N，N-二甲基苯胺(0.03mL，0.24mmol)在POCl3(6.8mL，73.4mmol)中的悬浮液在125℃加热2小时。减压浓缩反应混合物。将残留物溶解在CH2Cl2(100mL)中，用冷水(50mLx2)和盐水(50mLx1)洗涤，干燥并减压除去溶剂。所述物质不经进一步纯化就用于后续步骤，得到亚氨基氯化物(V)(3.1g，95％)，其为琥珀色浆液。m/z(ES+)M+1＝264.1；HPLC tR＝0.95分钟。
步骤5：
在环境温度，在氮气下，向亚氨基氯化物(V)(3.0g，11.5mmol)在二甲苯(115mL)中的溶液添加哌嗪(7.9g，92.2mmol)。将混合物在138℃加热2小时，然后将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用2N HCl淬灭，达到pH 2.0，将酸性水层分离并用CH2Cl2(2X100mL)洗涤。向剩余酸性水层添加固体K2CO3，直到pH 10，然后添加EtOAc(200mL)。通过硅藻土过滤所得乳状液，并分离有机层。将有机层用盐水(1X50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。所述物质通过柱色谱法，使用在CH2Cl2中的0-5％7NNH3/MeOH作为洗脱剂，经硅胶纯化，得到标题化合物(2.0g，55％)，其为浅黄色粉末。m/z(ES+)M+1＝314.2；HPLC tR＝0.50分钟。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.68(m，2H)，2.72(m，2H)，3.40(m，4H)，6.86(t，1H，J＝8.1Hz)，6.98(d，1H，J＝8.1Hz)，7.15-7.38(br m，4H)，7.58(dd，1H，J＝8.1Hz)，8.92(br s，1H)。
实施例1B：2-氟-11-(哌嗪-1-基)-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂
方案B显示制备2-氟-11-(哌嗪-1-基)-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂的另一种预期方法。
如此，在三步方法中：如所示的，可使2，2′-二硫烷二基二苯胺与2-溴-5-氟-苯甲酸反应，以形成2-(2-氨基-苯基硫基)-5-氟-苯甲酸；如所示的，可将苯甲酸环化以形成2-氟-10H-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11-酮，其可转化成11-氯-2-氟-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂然后可与哌嗪反应以形成标题化合物。
2-氟二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11(10H)-酮的合成：
将溴化镍(5mmol，1.09g)、联吡啶(5mmol，0.78g)和锌粉(200mmol，13.08g)在200mL无水乙腈中的悬浮液用磁力搅拌，用2，2′-二硫烷二基二苯胺(52mmol，12.92g)处理并在设定在75℃的油浴中加热30分钟，之后达到最高内部温度。该反应时间结束时，将反应混合物用2-溴-5-氟苯甲酸(100mmol，21.90g)分份处理并在75℃搅拌1小时，然后除去油浴。将反应混合物冷却至室温，转移至单颈烧瓶中并减压浓缩。将所得黑色固体悬浮在200mL甲醇中，在冰中冷却并通过用滴液漏斗滴加用100mL三氟乙酸处理。将所得黑色溶液搅拌30分钟，直到全部气体选出停止，过滤通过3cm硅藻土垫，然后用总共400mL甲醇洗涤所述滤垫。将所得灰色悬浮液回流1.5小时，冷却至室温，搅拌16小时并过滤以得到固体。蒸发滤液，并用300mL 15％氯化铵溶液和500mL乙酸乙酯处理所得泡沫状物。用碳酸氢钠固体处理悬浮液，直到pH为6-7(16.8g，20mmol)。将所得白色悬浮液搅拌1小时并过滤。用500mL乙酸乙酯洗涤固体残留物。将滤液的有机层与水层分离，经硫酸钠干燥并蒸发，得到油状物，将油状物悬浮在200mL乙醚(ether)中，搅拌1小时，过滤，用100mL乙醚洗涤固体。将合并的固体用250mL热甲醇搅拌10分钟并过滤，得到期望的2-(2-氨基苯基硫基)-5-氟苯甲酸，其为固体(17.42g，66％)。MS(M+1)264；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.06-3.45(m，1H)4.84-5.70(m，2H)6.53-6.70(m，2H)6.82(d，J＝7.6Hz，1H)7.09-7.25(m，2H)7.26-7.36(m，1H)7.66(dd，J＝9.5，3.0Hz，1H)。
将2-(2-氨基苯基硫基)-5-氟苯甲酸(64.57mmol，17.51g)在500mL二甲苯中的悬浮液用一水合对甲苯磺酸(64.57mmol，12.2g)处理并加热。再加入200mL二甲苯并在共沸除水的条件下继续加热16小时。将所得粉红色反应混合物冷却至室温并添加至300mL水中。搅拌15分钟后，过滤除去固体，用3x100mL水洗涤并风干4小时，然后高真空干燥20小时，得到2-氟-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11(10H)-酮，其为灰白色固体(11.6g，73％)；MS(M+1)246；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.16(t，1H)7.24(d，J＝7.2Hz，1H)7.29-7.42(m，2H)7.47(dd，J＝9.3，2.9Hz，1H)7.52-7.71(m，2H)10.47-11.20(m，1H)，MS 081119M+1246(0.72)。
如实施例1a方法的步骤4和5中所述，可由2-氟-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11(10H)-酮制备2-氟-11-(哌嗪-1-基)-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂
实施例1C：2-氟-11-(哌嗪-1-基)-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂
方案C显示制备2-氟-11-(哌嗪-1-基)-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂的另一种预期方法。
如所示的，在碱的存在下，可使1-氯-2-硝基苯与4-氟苯硫醇反应形成1-硝基-2-(4-氟苯基硫基)苯(1-nitro-2-phenylsulfanyl-(4-fluorobenzene))。可将硝基氟代苯还原成1-氨基-2-(4-氟苯基硫基)苯(1-amino-2-phenylsulfanyl-(4-fluorobenzene))，可将1-氨基-2-(4-氟苯基硫基)苯转化成(例如，如上所示)[2-(4-氟-苯基硫烷基)-苯基]-氨基甲酸苯基酯。可将该酯如上所示环化，以形成2-氟-10H-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11-酮，可将2-氟-10H-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11-酮转化成11-氯-2-氟-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂然后可使11-氯-2-氟-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂与哌嗪反应，以形成标题化合物。
实施例1D：2-氟-11-(哌嗪-1-基)-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂
方案D显示制备2-氟-11-(哌嗪-1-基)-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂的又一种预期方法。
如所示的，可使2-氨基苯硫醇与2，5-二氟-苯甲酸甲酯反应，以形成2-[(E)-2-氨基-1-(乙-(E)-亚基)-丁-2-烯基硫基]-5-氟-苯甲酸甲酯中间体，可将2-[(E)-2-氨基-1-(乙-(E)-亚基)-丁-2-烯基硫基]-5-氟-苯甲酸甲酯中间体通过用碱处理转化成2-[(E)-2-氨基-1-(乙-(E)-亚基)-丁-2-烯基硫基]-5-氟-苯甲酸。可将苯甲酸环化以形成2-氟-10H-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11-酮，可将2-氟-10H-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11-酮转化成11-氯-2-氟-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂可使11-氯-2-氟-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂进一步与哌嗪反应以形成标题化合物。
实施例2：1-(4-(2-氟二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11-基)哌嗪-1-基)乙酮
如下制备式I化合物，其中Z为-C(＝O)R1以及R1为甲基。在0℃和在氮气中，向2-氟-11-(哌嗪-1-基)-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂VI(参见方案A)(0.05g，0.16mmol)和三乙胺(0.05mL，0.32mmol)在DCM(3mL)中的溶液中滴加乙酰氯(0.02mL，0.32mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时，然后减压除去溶剂。用乙醚(1X20mL)研磨反应混合物，过滤出不溶物并减压浓缩滤液，得到1-(4-(2-氟-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11-基)哌嗪-1-基)乙酮(0.05g，80％)，其为非常浅的黄色粉末。m/z(ES+)M+1＝356.0；HPLC tR＝0.64分钟。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.03(s，3H)，3.35-3.61(br m，8H)，6.90(t，1H，J＝7.8Hz)，7.01(d，1H，J＝7.8Hz)，7.22(t，1H，J＝7.8Hz)，7.31-7.40(br m，3H)，7.60(dd，1H，J＝5.7Hz)。
实施例3：4-(2-氟-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11-基)哌嗪-1-甲酸乙酯
如下制备式I化合物，其中Z为-C(＝O)OR6以及R6为乙基。在0℃和在氮气中，向2-氟-11-(哌嗪-1-基)-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂VI(参见方案A)(0.05g，0.16mmol)和三乙胺(0.05mL，0.32mmol)在DCM(3mL)中的溶液中滴加氯甲酸乙酯(ethyl carbonchloridate)(0.03mL，0.32mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时，然后减压除去溶剂。用乙醚(1X20mL)研磨反应混合物，过滤出不溶物并减压浓缩滤液，得到4-(2-氟二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11-基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(0.05g，76％)，其为黄色粉末。m/z(ES+)M+1＝386.4；HPLCtR＝0.82分钟。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.19(t，3H，J＝7.2Hz)，3.09(br s，1H)，3.32-3.61(br m，7H)，4.07(q，2H，J＝7.2Hz)，6.92(t，1H，J＝7.5Hz)，7.02(d，1H，J＝7.8Hz)，7.22(t，1H，J＝7.2Hz)，7.30-7.42(br m，3H)，7.60(dd，1H，J＝5.4Hz)。
实施例4：4-(2-氟二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11-基)哌嗪-1-甲酸苄酯
如下制备式I化合物，其中Z为-C(＝O)OR6以及R6为苄基。在0℃和在氮气中，向2-氟-11-(哌嗪-1-基)-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂VI(参见方案A)(0.05g，0.16mmol)和三乙胺(0.05mL，0.32mmol)在DCM(3mL)中的溶液中滴加氯甲酸苄酯(benzyl carbonchloridate)(0.03mL，0.32mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时，然后减压除去溶剂。用乙醚(1X20mL)研磨反应混合物，过滤出不溶物并减压浓缩滤液，得到4-(2-氟-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11-基)-哌嗪-1-甲酸苄酯(0.06g，90％)，其为浅黄色蜡状固体。m/z(ES+)M+1＝448.2；HPLC tR＝0.94分钟。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.33-3.59(br m，8H)，5.12(s，2H)，6.93(t，1H，J＝7.5Hz)，7.01(d，1H，J＝7.8Hz)，7.23(t，1H，J＝7.2Hz)，7.25-7.42(br m，8H)，7.60(m，1H)。
实施例5：D2测定
可大体上如本申请所述进行体外实验测定。简而言之，可将用多巴胺D2s受体稳定转染的CHO-K1细胞用在实验中并维持在Ham’s F12培养基(补充有2mM L-谷氨酰胺、10％FBS和500μg/ml潮霉素)中。
D2受体结合测定：
试验化合物在D2s受体置换3H-雷氯必利的能力可在来自D2s-转染的CHO细胞膜上测定(Bmax 13pmol/mg蛋白质)。测定可使用标准96-孔玻璃纤维滤板以保留被受体结合的放射性配体。保留的3H可在向每孔添加液体闪烁体后在TopCount闪烁板计数器中测定。可使用竞争曲线分析评价化合物的效力，从而得到计算的Ki值。当大致如本申请所述用2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂进行这种方法时，得到的一个平均结果显示出约11nM的D2结合Ki。
D2受体体外功能测定：
GTPgS测定可基本上如由Lazareno[Methods in Molecular Biology，1999，106，231-245]所描述的那样进行。化合物的拮抗剂活性可通过试验化合物阻断多巴胺刺激的[35S]-GTPγS与细胞膜(来自于D2s稳定转染的CHO细胞)结合的能力测定。当这种方法大致如本申请所述用2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂进行时，得到的一个平均结果显示出约404nM的GTPγSIC50。
实施例6：D-安非他明诱导的过动活性(D-Amphetamine-inducedHyperlocomotor Activity)(LMA)
体内研究可用于测定抗精神病效果，并通常如下所述实施。简而言之，在驯化的大鼠模型中D-安非他明诱导的过动活性(LMA)可在雄性LongEvans大鼠中评价，使用包括驯化期(habituation phase)的范例(paradigm)，接着给药1mg/kg D-安非他明。可使动物适应实验室(testing room)1小时，然后称重并置于活动室(activity chambers)中。在LMA测量开始后三十分钟，可将动物短暂取出，通过皮下(s.c.)途径给药媒介物或不同剂量的实验药物，然后送至活动室。再过30分钟后，可将动物再次取出并给药媒介物或1mg/kg(s.c.)D-安非他明。在将动物送回活动室后，可再历时60分钟评价LMA。可将氟哌啶醇(0.1mg/kg，溶解在H2O中)在D-安非他明之前15分钟通过皮下途径给药。对给药D-安非他明后经过的总距离的统计分析可通过ANOVA和Tukey’s事后分析(post hoc analysis)(在适当的情况下)进行。可将所有值表示为平均值和SD。当这种方法大致如本申请所述进行时，2-氟-11-(哌嗪-1-基)-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂在30mg/kg和在60mg/kg(sc)显示出活性。
实施例7：条件躲避反应(CAR)测定
可训练雄性Long-Evans大鼠，使其在给予听觉和视觉刺激后穿越至标准穿梭笼(shuttle cage)的对面以避免传递至笼子底部的电击。每天的训练可由最多80次试验组成。如果传递了电击，动物有机会通过穿越至笼子对面而逃脱所述电击。药物可在测试前60分钟给予(通过皮下或口服途径)并可记录避免和逃脱了电击的试验的百分数。当这种方法大致如本申请所述进行时，2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂在30mg/kg和在60mg/kg(sc)显示出活性。
实施例8：去甲肾上腺素摄取
测量去甲肾上腺素摄取的测定可如下所述进行。简而言之，可在11点IC50曲线中针对试验化合物抑制从模拟生物胺神经递质类的分子器件摄取专有荧光基质(proprietary fluorescent substrate)(染料)的能力对所述化合物进行评价。可将用人去甲肾上腺素转运蛋白转染的稳定HEK293F细胞群(在含有75mg/ml潮霉素B的Freestyle 293表达培养基中培养)冷藏保存，然后在测定日涂板和使用。细胞可为60K/孔；染料可为出售者推荐的重构体积(reconstitution volume)(100％)的7％(最终)。可将化合物在缓冲液中以1∶20稀释并在添加染料之前与细胞一起孵育30分钟。在该荧光强度测定中，可在20分钟染料孵育后对板进行读数，以测定相对于总信号(0.5％DMSO，最终)和本底信号(10μM地昔帕明，最终)的百分比效果。可使用标准Cheng-Prusoff方程将IC50(对照响应的一半)转化成Ki。当这种方法大致如本申请所述用2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂进行时，所得的一个平均结果显示出在约10nM的NET抑制Ki。
实施例9：H1受体结合
H1受体结合方法可根据De Backer等人的Biochem.Biophys.Res.Commun.，1993，197(3)，1601进行。当这种方法大致如本申请所述用2-氟-11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂实施时，所得的一个平均结果显示在约7.1nM的H1结合Ki。
关于实施例1化合物和其它哌嗪-1-基-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂的药理学数据在下表中示出。
除了本申请所述的之外，对本发明的各种改变根据前面的描述对于本领域技术人员而言是显而易见的。所述改变也应落入所附权利要求范围内。将临时申请60/074,417和所有提及的参考文献的全部内容并入本文作为参考。

Claims (6)

1.化合物，其为由式(I)表示的2-氟-11-(哌嗪-1-基)-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂或其可药用盐： 
2.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体。 
3.权利要求1的化合物或其可药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗双相性精神障碍、焦虑障碍、心境障碍或精神分裂症或其它精神障碍。 
4.制备由式(I)表示的2-氟-11-(哌嗪-1-基)-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂的方法： 
所述方法包括： 
使5-氟-2-巯基-苯甲酸乙酯与1-氟-2-硝基苯反应以形成5-氟-2-(2-硝基-苯基硫烷基)-苯甲酸乙酯； 
将5-氟-2-(2-硝基-苯基硫烷基)-苯甲酸乙酯转化成5-氟-2-(2-氨基-苯基硫烷基)-苯甲酸乙酯； 
将5-氟-2-(2-氨基-苯基硫烷基)-苯甲酸乙酯环化以形成2-氟-10H-二苯 并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11-酮； 
将2-氟-10H-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11-酮转化成11-氯-2-氟-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂；和 
使11-氯-2-氟-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂与哌嗪反应以形成2-氟-11-(哌嗪-1-基)-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂
5.制备由式(I)表示的2-氟-11-(哌嗪-1-基)-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂的方法： 
所述方法包括： 
在碱的存在下使1-氯-2-硝基苯与4-氟苯硫醇反应以形成1-硝基-2-(4-氟苯基硫基)苯； 
将1-硝基-2-(4-氟苯基硫基)苯还原成1-氨基-2-(4-氟苯基硫基)苯； 
将1-氨基-2-(4-氟苯基硫基)苯转化成[2-(4-氟-苯基硫烷基)-苯基]-氨基甲酸苯基酯； 
将所述酯环化以形成2-氟-10H-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11-酮； 
将2-氟-10H-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11-酮转化成11-氯-2-氟-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂；和 
使11-氯-2-氟-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂与哌嗪反应以形成2-氟-11-(哌嗪-1-基)-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂。
6.制备由式(I)表示的2-氟-11-(哌嗪-1-基)-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂的方法： 
所述方法包括： 
使2-氨基苯硫醇与2，5-二氟-苯甲酸甲酯反应以形成2-[(E)-2-氨基-1-(乙-(E)-亚基)-丁-2-烯基硫基]-5-氟-苯甲酸甲酯； 
将2-[(E)-2-氨基-1-(乙-(E)-亚基)-丁-2-烯基硫基]-5-氟-苯甲酸甲酯通过用碱处理转化成2-[(E)-2-氨基-1-(乙-(E)-亚基)-丁-2-烯基硫基]-5-氟-苯甲酸； 
将2-[(E)-2-氨基-1-(乙-(E)-亚基)-丁-2-烯基硫基]-5-氟-苯甲酸环化以形成2-氟-10H-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11-酮； 
将2-氟-10H-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11-酮转化成11-氯-2-氟-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂；和 
使11-氯-2-氟-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂与哌嗪反应以形成2-氟-11-(哌嗪-1-基)-二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20110029A1 (es) * 2008-06-20 2011-02-11 Astrazeneca Ab Derivados de dibenzotiazepina
EP3033894B1 (en) * 2013-08-12 2021-09-22 CIS Maxwell, LLC Operating system integrated domain management
CN103524455A (zh) * 2013-10-30 2014-01-22 苏州敬业医药化工有限公司 一种制备2-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮的方法
EP3072320A4 (en) 2013-11-21 2017-05-24 Graphite Software Corporation Managed domains for remote content and configuration control on mobile information devices
CN104447615A (zh) * 2014-02-28 2015-03-25 广东东阳光药业有限公司 喹硫平中间体的制备方法
EP4428132A1 (en) * 2023-03-08 2024-09-11 Johann-Wolfgang-Goethe-Universität Frankfurt am Main Slack-activating compounds and their medical use
WO2024184543A1 (en) * 2023-03-08 2024-09-12 Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Slack-activating compounds and their medical use

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3539573A (en) * 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
WO1996018621A1 (en) * 1994-12-12 1996-06-20 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Alkyl-substituted compounds having dopamine receptor affinity
US20060063754A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-23 Edgar Dale M Methods of treating a sleep disorder
US20060217366A1 (en) * 2003-07-02 2006-09-28 Astrazeneca Ab Method of treating schizophrenia and other disorders

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL294355A (zh)
NL293201A (zh)
DE1620703B2 (de) * 1960-08-16 1976-11-25 Ausscheidung aus: 12 80 879 Dr. A. Wander AG, Bern 11-basisch substituierte dibenzo eckige klammer auf b,f eckige klammer zu-eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu-thiazepine
CH422793A (de) * 1961-07-20 1966-10-31 Wander Ag Dr A Verfahren zur Herstellung 11-basisch substituierter Dibenzo(b,f) (1,4)thiazepine
CH476753A (de) 1962-06-08 1969-08-15 Wander Ag Dr A Verfahren zur Herstellung von 11-basisch substituierter Dibenzo(b,f)(1,4)thiazepine
DE1620713A1 (de) * 1962-05-25 1970-07-02 Wander Ag Dr A Verfahren zur Herstellung von 11-basisch substituierter Dibenzo[b,f][1,4]thiazepine
NL140242B (nl) * 1963-03-01 1973-11-15 Wander Ag Dr A Werkwijze voor het bereiden van op de 11-plaats door een basische groep gesubstitueerde dibenz (b.f.)(1.4) oxazepinen.
NL293210A (zh) 1963-05-09
US3683034A (en) * 1963-09-27 1972-08-08 Upjohn Co Process for the preparation of substituted hydroquinones
US3884920A (en) * 1967-07-14 1975-05-20 Sandoz Ag 11-Basically substituted dibenz {8 b,f{9 {0 {8 1,4{9 {0 oxazepines
US3908010A (en) * 1967-03-22 1975-09-23 Wander Ag Dr A Basically substituted heterocycles as anti-emetics
US3412193A (en) * 1965-12-13 1968-11-19 American Cyanamid Co 11-(4-methyl-1-piperazinyl)dibenz[b, f][1, 4]oxazepines or thiazepines for controlling fertility
AT278805B (de) 1966-01-17 1970-02-10 American Cyanamid Co Verfahren zur herstellung von oxazepinen und thiazepinen
NL6715650A (zh) 1966-12-16 1968-06-17
US3852446A (en) * 1967-03-13 1974-12-03 Sandoz Ag Organic compounds in treatment of psychotic disturbances
US3758479A (en) * 1967-03-22 1973-09-11 Sandoz Ag Nitro and sulphamoyl substituted dibenzodiazepines
CH569730A5 (zh) * 1972-04-04 1975-11-28 Wander Ag Dr A
US3962248A (en) * 1972-04-04 1976-06-08 Sandoz, Inc. Process for making 11-piperazino-diazepines, oxazepines, thiazepines and azepines
GB8607684D0 (en) * 1986-03-27 1986-04-30 Ici America Inc Thiazepine compounds
GB8705574D0 (en) 1987-03-10 1987-04-15 Ici Plc Preparation of thiazepine compound
JPH04211071A (ja) * 1990-03-05 1992-08-03 Hokuriku Seiyaku Co Ltd 多環式化合物
JPH0565257A (ja) 1991-07-05 1993-03-19 Hokuriku Seiyaku Co Ltd 多環式化合物及びその用途
US5750566A (en) * 1994-08-12 1998-05-12 Eli Lilly And Company Synthetic excitatory amino acids
BR9508751A (pt) 1994-08-24 1997-08-12 Astra Ab Composto formulação e processos de tratamento ou profilaxia de disfunções psicóticas ou disfunções de debilitação intelectual e da ansiedade e de preparação do composto
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
SE9600683D0 (sv) 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
AR013184A1 (es) 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis
SE9702799D0 (sv) 1997-07-25 1997-07-25 Astra Ab New compounds
WO2000010572A1 (en) * 1998-08-18 2000-03-02 Sepracor Inc. Use of hydroxyrisperidone for the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of psychoses, emesis and symptoms of withdrawal from alcohol and nicotine
SE9900100D0 (sv) 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
JP2003505505A (ja) 1999-07-28 2003-02-12 オスヴァルト・ヴィス 運動時の酸素消費を低下するための製剤
SE9903760D0 (sv) 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab New compounds
SE0002729D0 (sv) 2000-07-20 2000-07-20 Astrazeneca Ab Novel compound form
AU2002249885A1 (en) 2000-11-17 2002-08-12 Adolor Corporation Delta agonist analgesics
IL139975A0 (en) 2000-11-29 2002-02-10 Univ Ramot Anti proliferative drugs
BR0209678A (pt) 2001-05-18 2004-09-14 Astrazeneca Ab Composto, processo para preparar e uso do mesmo, composição farmacêutica, e, métodos para o tratamento da dor e de distúrbios gastrintestinais funcionais
DE60218032T2 (de) 2001-06-01 2007-08-16 Astrazeneca Ab Neuer, für die therapie geeigneter ligand für nikotinische acetylcholinrezeptoren
RU2300379C2 (ru) * 2001-07-09 2007-06-10 Комбинаторкс, Инкорпорейтед Комбинации для лечения воспалительных заболеваний
ATE541588T1 (de) 2001-09-27 2012-02-15 Univ Ramot Konjugat von perphenazin und gaba und seine verwendungen
US7544681B2 (en) 2001-09-27 2009-06-09 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Conjugated psychotropic drugs and uses thereof
NZ561993A (en) 2002-04-18 2008-09-26 Astrazeneca Ab Spiroazabicyclic heterocyclic amines as potent ligands for nicotinic acetylcholine receptors
EP1499618B1 (en) 2002-04-18 2010-10-13 AstraZeneca AB Furyl compounds
WO2003087103A1 (en) 2002-04-18 2003-10-23 Astrazeneca Ab Thienyl compounds
SE0202430D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New Compounds
SE0202465D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New compounds
SE0202598D0 (sv) 2002-09-02 2002-09-02 Astrazeneca Ab Alpha-7 Nicotinic receptor agonists and statins in combination
WO2004026030A2 (en) 2002-09-18 2004-04-01 Fmc Corporation Insecticidal tricyclic derivatives
BR0317528A (pt) * 2002-12-20 2005-11-22 Basf Ag Uso dos compostos, métodos para o controle de insetos, aracnìdeos ou nematodos, e para a proteção de plantas em crescimento contra o ataque ou a infestação por insetos, aracnìdeos ou nematodos, compostos, e, composições
MXPA05007784A (es) * 2003-01-23 2005-09-30 Acadia Pharm Inc Empleo de la n-desmetilclozapina para tratar las enfermedades neuropsiquiatricas humanas.
WO2004076431A1 (en) 2003-02-22 2004-09-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Synthesis of quetiapine and pharmaceutically acceptable salts thereof
DE10310196A1 (de) 2003-03-06 2004-09-23 Rina-Netzwerk Rna Technologien Gmbh Verwendung eines trizyklischen Antidepressivums zur Förderung der Endozytose
CA2527170A1 (en) 2003-04-15 2004-10-28 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
PL195728B1 (pl) 2003-07-18 2007-10-31 Helm Ag Sposób wytwarzania 11-(1-piperazynylo)dibenzo[b,f][1,4]tiazepiny
CN101962369A (zh) 2003-12-22 2011-02-02 阿卡蒂亚药品公司 氨基取代的二芳基[a,d]环庚烯类似物作为毒蕈碱激动剂的用途及神经精神疾病的治疗方法
RU2394030C2 (ru) * 2003-12-22 2010-07-10 Акадиа Фармасьютикалз Инк. АМИНОЗАМЕЩЕННЫЕ АНАЛОГИ ДИАРИЛ [a,d] ЦИКЛОГЕПТЕНА В КАЧЕСТВЕ МУСКАРИНОВЫХ АГОНИСТОВ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ПСИХОНЕВРОЛОГИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ
EP1833800A1 (en) 2004-12-27 2007-09-19 AstraZeneca AB Pyrazolone compounds as metabotropic glutamate receptor agonists for the treatment of neurological and psychiatric disorders
EP1838325A1 (en) * 2005-01-07 2007-10-03 AstraZeneca AB NEW USE OF 11-PIPERAZIN-1-YLDIBENZO [b,f][1,4]THIAZEPINE OR ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT AND TO ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
CA2599922A1 (en) * 2005-04-04 2006-10-12 Acadia Pharmaceuticals Inc. Use of n-desmethylclozapine and related compounds as dopamine stabilizing agents
US20070105836A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Lars Pettersson Prodrugs of muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders
EP2099459A4 (en) 2006-12-20 2011-04-27 Astrazeneca Ab COMPOUNDS AND USES THEREOF
JP2010518104A (ja) 2007-02-09 2010-05-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ アザ−イソインドロンおよび代謝型グルタミン酸レセプター増強剤−６１３としてのそれらの使用
US7491871B2 (en) 2007-04-25 2009-02-17 Stine Seed Farm, Inc. Soybean cultivar S060299
TWI417100B (zh) 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
TW200911255A (en) 2007-06-07 2009-03-16 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators-841
PE20110029A1 (es) * 2008-06-20 2011-02-11 Astrazeneca Ab Derivados de dibenzotiazepina

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3539573A (en) * 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
WO1996018621A1 (en) * 1994-12-12 1996-06-20 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Alkyl-substituted compounds having dopamine receptor affinity
US20060217366A1 (en) * 2003-07-02 2006-09-28 Astrazeneca Ab Method of treating schizophrenia and other disorders
US20060063754A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-23 Edgar Dale M Methods of treating a sleep disorder

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Hans R. Burki,等.Dibenzo-epines: effect of the basic side-chain on neuroleptic activity.《EUR. J. MED. CHEM.》.1978,第13卷(第5期),479-485. *

Also Published As

Publication number Publication date
PT2307389E (pt) 2013-03-28
US20090318415A1 (en) 2009-12-24
IL229560A0 (en) 2014-01-30
AU2009260905A1 (en) 2009-12-23
HRP20130234T1 (hr) 2013-04-30
PE20110029A1 (es) 2011-02-11
TWI488854B (zh) 2015-06-21
AR072200A1 (es) 2010-08-11
MX2010014203A (es) 2011-02-22
SI2307389T1 (sl) 2013-04-30
EA201001889A1 (ru) 2011-08-30
CU23884B1 (es) 2013-04-19
WO2009154563A1 (en) 2009-12-23
AU2009260905B2 (en) 2012-08-23
IL229560A (en) 2015-07-30
JP2014098006A (ja) 2014-05-29
ES2402084T3 (es) 2013-04-26
CA2728675A1 (en) 2009-12-23
ME01516B (me) 2014-04-20
EP2307389A4 (en) 2012-04-11
US20110160184A1 (en) 2011-06-30
CL2010001471A1 (es) 2011-05-06
CY1113845T1 (el) 2016-07-27
DK2307389T3 (da) 2013-04-02
HK1156308A1 (en) 2012-06-08
CU20100252A7 (es) 2011-11-15
HN2010002683A (es) 2013-01-15
UY31919A (es) 2010-01-29
BRPI0914231A2 (pt) 2015-11-03
CN102131791A (zh) 2011-07-20
RS52703B (en) 2013-08-30
UA105903C2 (uk) 2014-07-10
US20120202991A1 (en) 2012-08-09
CR11860A (es) 2011-02-25
ZA201100488B (en) 2011-10-26
IL210081A0 (en) 2011-02-28
IL210081A (en) 2013-12-31
ECSP10010698A (es) 2011-01-31
JP5468068B2 (ja) 2014-04-09
KR20110019781A (ko) 2011-02-28
SV2010003769A (es) 2011-05-20
EP2307389A1 (en) 2011-04-13
MY157518A (en) 2016-06-15
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