JP2003505505A - 運動時の酸素消費を低下するための製剤 - Google Patents

運動時の酸素消費を低下するための製剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ミダゾラムおよび窒素含有ヘテロ環の環原子であるメチル置換窒素原子を有する化合物を含む群からの医薬活性物質に関する。このものは身体活動時の酸素消費を低下するために使用する。このものは、有効量の、Ｄ−グルコース、Ｄ−マルトース、エタノール、糖原性アミン、糖原性であるかグリオキシル酸を介して代謝され得るアミノ酸、これらのアミノ酸のジペプチドまたは薬学的に許容される塩、および有効量の、チアミン、チアミンの薬学的に許容される塩、または、葉酸とシアノコバラミンとの組み合せとともに投与できる。ただし、第２要素がＤ−グルコース、Ｄ−マルトース、糖原性アミン、グリオキシル酸を介して代謝され得ない糖原性アミノ酸、これらのアミノ酸のジペプチドまたは薬学的に許容される塩であると、第３要素はチアミンまたはチアミンの薬学的に許容される塩である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、運動時の酸素消費節約作用を有する産物の製造のために、特定の化
合物、特に活性医薬成分を使用すること、およびこの作用を有する新規な製剤に
関する。
【０００２】 筋グリコーゲンが食物に依存すること、および特定の食物構成成分のみがその
合成に適し、種々の程度に効果的であることが知られている。効力の必須条件と
して、グルコースまたは糖原性代謝生成物が、その代謝変換過程において形成さ
れなければならない。実際、その効力は炭水化物およびタンパク質に制限され、
さらに必須条件として、炭水化物およびタンパク質は消化管において迅速にそれ
らの構成成分に分解され、およびその間に、筋グリコーゲン合成に積極的に作用
する糖原性アミノ酸が放出される必要がある。
【０００３】 グリコーゲンに加え、脂肪も筋肉に利用可能であり、単独でまたはグリコーゲ
ンとともに利用され得る。しかし、グリコーゲンと脂肪は相違している。グリコ
ーゲンからのグルコース形成は嫌気性代謝過程であるので、グリコーゲンは脂肪
とは違いエネルギーの産生に酸素を必要としない。一方、脂肪から放出された脂
肪酸は好気的に利用される。
【０００４】 運動時の作業能力、特に持続的作業量は、個体の酸素摂取能力および最大心拍
数によって限定される。しかし、摂取酸素の一部が機械的作業に用いられるのみ
であり、大部分は発熱に供せられる。機械的作業の効率は幅広く相違するが、平
均的に約２０％に過ぎない。
【０００５】 同じ機械的運動のための酸素要求量を低下する活性成分は作業能力を増加する
。筋肉に蓄えられたグリコーゲンの分解は、この意味において自然に作業能力を
上げることができる。分解が行われた後、グリコーゲンは、適切な栄養物、例え
ば容易に消化可能な炭水化物または若い動物および魚の肉などを消費するという
条件で、休息期に再び蓄えられる。一方、身体的作業直前またはその間に摂取さ
れる栄養物は、同じ仕事量について酸素要求量を増すかぎりでは、酸素消費に対
して作用がないか、または有害の作用である。これらの相互作用は、消化、吸収
、同化作用によってもたらされる追加酸素要求量によるものである。
【０００６】 これら知られている関連性に加えて、驚くべきことに、機械的作業により生じ
る酸素消費は大気圧の変化によっても影響されることがわかった。平均１ミリバ
ールの大気圧の低下が酸素要求量を約４％増加することがわかった。このことは
、低い大気圧の下では作業能力がかなり低下することを意味する。この作用の説
明はついていない。しかし、血中の二酸化炭素含量の変化が酸素要求量の変化に
関与しているのではないかと思われる。大気圧が低下すると、肺胞の二酸化炭素
濃度が上がるからである。
【０００７】 表１ａは、良好な身体状態の男性について、標準的な状態で１９９９年２月１
３日から３月６日までに得られた結果を示す。この男性は、毎朝空腹状態で継続
的に（中断なしに）出力１００Ｗ、１２５Ｗ、１５０Ｗの機械的作業を各１０分
間（毎回、合計試験時間３０分）行った。Ergo Fit (Pirmasens, Germany) の自
転車作業計を今回は使用し、得る作業を各例で１分につき６０回のペタル漕ぎで
作業用ブレーキにより制御した（Seiko, Japan によるメトロノームによる制御
）。Polar Electro (Kempele, Finland) の心拍計を心拍の継続的測定に使用し
た。大気圧を、Altitude Instrumentation (Paris, France) の電気的圧力計で
０.１ミリバールの分解能で測定した。温度および相対湿度を電気的湿温計で測
定した。機械的作業による熱の産生を心拍数の変化で計算した。他の可能性を、
発汗による湿度の増加（試験は閉鎖した試験室で行った）または体重の減少（１
ｇの水＝２,２６ジュール）に基づき決定した。
【０００８】 この被験者は、主にパスタからなる高い炭水化物と十分なタンパク質の供給の
ために若い動物の肉（子牛、チキン、魚）とを、３週間の試験期間中摂取した。
「平均心拍数」について表１ａに示す値は、試験期間中の３０分毎の各例の平均
値である。酸素消費についての相対値は既知方法で心拍数を基に定め、表１ａに
示す相対値は第１日目（＝１００％）における酸素消費を基にしている。表１ａ
の 「発熱」の欄に示す値は、すべての試験の平均値からの、発汗を基にした発
熱の％偏差である。
【０００９】 表１ａ：身体的作業による酸素消費に対する大気圧変化の作用
【表１】
【００１０】 酸素摂取は心拍数を機械的運動の函数として測定し決定できることが知られて
いる。この作業的計量法は、心臓活動による酸素輸送量を確立することに基づく
。拍動量は機械的作業強度に関係なく基本的に一定であり、作業の増加による酸
素要求の増加は心拍数の増加となるので、輸送された酸素は作業により追加され
た心拍数を数えることにより定量できる。世界保健機構（ＷＨＯ）の推奨する３
段階作業計が世界中の生理研究施設やフィットネスクラブで使用されている。
【００１１】 作業筋肉はグリコーゲンと脂肪酸を一緒に使用してエネルギーを得る。筋肉グ
リコーゲンは嫌気的に分解される。脂肪酸の分解は分子酸素に依存的である。グ
リコーゲンの保存がなくなると脂肪のみが利用され、酸素要求が増加し、そして
心拍も増加する。一定の運動で、筋肉グリコーゲンが存在していると、機械的運
動開始後の心拍数の増加は、僅かであり、グリコーゲンの利用が可能な限り低い
レベルに留まる。グリコーゲンが消費されてしまうと、高いレベルの心拍数増加
が起こり、これは専らの脂肪利用を示している。したがって、心臓活動の酸素輸
送量は、２つの異なる身体運動での心拍数を知ることで決定できる。しかし、エ
ネルギーを供給する筋肉グリコーゲンの利用が試験期間中に専らの脂肪利用に切
り替えされないと、各心拍数は一定に保たれる。これは、機械的作業に関与する
筋肉の身体的運動で測定する前に直接的にグリコーゲンが完全に分解されないか
、または抗糖尿病活性を有する薬物の有効量の投与によりグリコーゲンの酸素を
あまり使用しない反応がブロックされることによる。心臓活動毎の酸素輸送量は
、試験した者では標準圧を基にして３６ｍｌの酸素であることが分かった。酸素
輸送量は機械的作業の相違および対応する心拍数の相違から計算できる。本発明
の目的には基礎として２０％の効率を用い、酸素摂取の五分の一が機械的作業に
、残りが発熱に使用されるものと仮定する。１キロカロリーの利用に要する代謝
酸素量は２００ｍｌである。
【００１２】 表１ａから明らかなように、酸素消費は、大気圧が下がると顕著に上昇し、低
圧が続いている間は高いレベルを保つ。酸素消費と気候関連の相対湿度との間に
相関性はなかった。他方、発熱（閉鎖した試験室における湿度の対応的増加から
わかる）による発汗は、酸素消費に実質的に平行して変化した。すなわち、同様
に大気圧が下がると上昇する。発熱に対する大気圧の作用は、大気圧の下降が通
常温度の下降を伴って起きるので、熱調節系によると考えられる。血中の二酸化
炭素の急激な上昇は等張性の収縮による筋の緊張力を増加し得る。この収縮は体
温が下降したときにも生じる反応である。
【００１３】 心拍数、発熱、酸素要求についての、機械的運動による実質的に平行な変化は
、表１ｂにまとめた結果からも明らかである。この結果は、同じ被験者（休息時
の脈拍が５０／分）で、約２０ｍ３の閉鎖した試験室で、各場合において一定の
機械的運動の４１分間の試験期間とする類似の試験で得た。計算の基礎は、１ｇ
の水＝２.２６ｋＪ、２０ｋＪ＝１リットルの酸素（大気圧で）との関係に基づ
く。
【００１４】 表１ｂ：心機能と酸素要求と発熱の関係
【表２】
【００１５】 第一にエネルギー供給要素および第二にその代謝に必要なビタミンを含有し、
最高のエネルギー供給を保証し、同化作用を維持し、またはビタミン不足を補う
ような数多くの産物がすでに知られている。さらに、活性医薬成分に加え、ビタ
ミンおよび炭水化物、タンパク質またはエタノールを含有し得る種々の医薬製剤
もまた知られている。しかし、これらの開示産物は、酸素消費を低下することを
目的していないし、またそれに成功もしていない。
【００１６】 例えば、ＵＳ−Ａ−５,２９２,５３８にはフルクトース／グルコース／タンパ
ク質混合物が記載されている。これは、グルコース、ポリマー、フルクトース、
部分的に加水分解されたタンパク質および適切ならば脂肪源に加えて、マグネシ
ウム複合体およびビタミン、例えばビタミンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ１ ２ 、Ｃ、Ｄ、Ｅ、葉酸、ナイアシンアミドおよびビオチンを含有し、耐久力と同
化作用を高めることを意図している。
【００１７】 ＷＯ−Ａ−９０／０２４８９には、速効性および遅効性の糖類の組み合せによ
って迅速かつ継続的なエネルギーの供給を可能とし、ビタミンＢ１および／また
はＢ２を含有するチョコレートのコーティングが供給される、エネルギー産生ダ
イエット産物が開示されている。
【００１８】 ＦＲ−Ａ−２,７０４,３９２には、身体的および精神的効率を高める吸収可能
な栄養補助食が開示されている。これには、マグネシウムおよびビタミンＣおよ
びＢ１が、好ましくはセルロース、デキストロース、ステアリン酸マグネシウム
およびニンジンパウダーからなり得る担体と共に含まれている。この事例の意図
は、ビタミンＣが筋肉の効率を上げ、一方マグネシウムおよびビタミンＢ１が糖
類および脂肪の酵素分解に必要であるということを利用することである。加える
に、マグネシウムの存在が酸素消費を低下するといわれている。
【００１９】 ＥＰ−Ａ−０,０８７,０６８には、セレニウム、システイン、Ｌ−トリプトフ
ァン、Ｌ−チロシンおよび所望によりさらにフルクトース、ビタミンＢ１、ビタ
ミンＣおよびカルシウム塩などの成分を含む栄養付加物が開示され、これは過剰
のアルコール消費の結果として消耗される必須栄養構成成分の代用に適当である
とされている。
【００２０】 ＵＳ−Ａ−５,０３９,６６８には、ビタミン不足の処置のためおよびせき止め
薬としての組成物が記載され、これには液体蜂蜜、ヒスチジン、リシン、トリプ
トファン、およびカルシウムまたは鉄塩に加えて、ビタミン、例えばビタミンＢ １２ および葉酸またはビタミンＢ１、Ｂ６およびＢ１２、同じくナイアシンが含
有される。
【００２１】 ＥＰ−Ａ−０,４８２,７１５には、必須アミノ酸と共にタンパク質を含まない
炭水化物および植物性脂肪を基にした組成物が明示されている。これはバランス
の取れた栄養供給をもたらし、免疫刺激活性を有し、さらに必須アミノ酸の特殊
な割合を考慮して、高ＮＮＵ値（純窒素利用）を可能にしようとする。明示され
た組成物は、アミノ酸、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニ
ルアラニン、スレオニン、トリプトファンおよびバリンに加えて、スクロース、
マルトースおよびソルビトールからなる群からの炭水化物、紅花油、ひまわり油
およびコーン油からなる群からの高不飽和植物油、およびビタミンＡ、Ｂ１、Ｂ ２ 、Ｂ６、Ｂ１２、Ｃ、Ｄ、Ｋ、ビオチン、葉酸、α−トコフェロール、ニコチ
ンアミドおよびパントテン酸を含有する。
【００２２】 ＪＰ−Ａ−０７／３３０５８３には、外科手術後または火傷の患者の経腸的栄
養物として適切であり、アミノ酸に加え、好ましくはミネラル塩、デキストリン
、大豆油およびビタミンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６、Ｂ１２、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、葉酸
およびビオチンを含有し得る液体製剤が開示されている。
【００２３】 ＪＰ−Ａ−０５／１２４９７４には、肝臓に蓄えられているグリコーゲンの分
解を促進する、Fomes japonicusを基にした製剤が明示されている。該製剤は、
例えば、菌類抽出物に加えてマルトース、オリゴ糖、葉酸、ビタミンＣ、ビタミ
ンＢ１２および鉄を含有し得る飲料形態で製造され得る。
【００２４】 ＪＰ−Ａ−０２／０７８６２４には、リューマチの治療のため、竹の若葉繊維
抽出物の使用が開示され、抽出物に加えてエタノール、ビタミンＢ１およびビタ
ミンＬも含有する製剤が記載されている。
【００２５】 ＪＰ−Ａ−０２／０７８６２５には、花粉症治療のためのAdenophora triphyl
la抽出物のビタミンＢ１との使用が記載され、エタノール中の製剤が開示されて
いる。
【００２６】 ＪＰ−Ａ−５２／１４３２５５には、ニンニク、チョウセンニンジン、ゼラニ
ウム、ビタミンＡ、Ｂ１、Ｂ２などの薬剤に加えて、表面醗酵により得られた発
泡飲料を含有し、０.２−３重量％のアルコール分を有する、薬剤の味をかくす
ための医薬飲料が明示されている。
【００２７】 ＷＯ−Ａ−９８／０８５２１には、（ａ）有効量のＤ−グルコース、Ｄ−マル
トース、エタノール、糖原性アミン、糖原性であるかグリオキシル酸を介して代
謝され得るアミノ酸、これらのアミノ酸のジペプチドまたは薬学的に許容される
塩を第１成分とし、（ｂ）有効量のチアミン、チアミンの薬学的に許容される塩
、または、葉酸とシアノコバラミンとの組み合せを第２成分として含有する産物
がさらに開示されている。ただし、Ｄ−グルコース、Ｄ−マルトース、糖原性ア
ミン、グリオキシル酸を介して代謝され得ない糖原性アミノ酸、これらのアミノ
酸のジペプチドまたは薬学的に許容される塩を第１成分として用いると、第２成
分はチアミンまたはチアミンの薬学的に許容される塩である。この開示産物は身
体的作業時の酸素要求を低下し、その作用はグリコーゲン転換の分解による酸素
消費の増加についての拮抗作用に基づく。
【００２８】 驚くべきことに、窒素含有ヘテロ環であって、その環中の少なくとも１つの窒
素原子がメチル置換基を有するような化合物、および加えてミダゾラム（midazo
lam) を有する医薬が機械的作業による酸素消費を低下すること、この医薬が低
い大気圧または大気圧の下降により生じる酸素消費の増加に特に拮抗し得ること
がわかった。従って、この医薬は、機械的作業の効率を非常に改善するのに適し
ている。これによって、酸素要求が同じ機械的作業について顕著に低下する。酸
素要求の増加は心拍数の増加と発汗の増加をもたらすので、該医薬は同時に心拍
数、発汗、発熱を低下し得る。
【００２９】 ヒトでの酸素摂取の大部分が体温を維持するための発熱に用いられることは分
かっている。発熱が休息期で周囲の温度に依存する約４つの因子により変わり得
ると、また、一定の周辺温度で激しい作業の結果として約１０の因子により上昇
され得ると、考えられる。
【００３０】 本発明による作用の原因は不明である。しかし、この作用は、発熱に消費され
る酸素が少ないこと、従って、他方、高い比率の酸素が身体的作業に利用される
こと、また、加えて発汗が低下することに、少なくとも部分的に関与するようで
ある。従って、この化合物が二酸化炭素の熱消費に対する作用を低下または防止
するであろうといえる。
【００３１】 従って、本発明は、ミダゾラムおよび窒素含有ヘテロ環の環原子であるメチル
置換窒素原子を有する化合物を含む群からの医薬活性成分を、身体的作業間の酸
素消費を低下する産物の製造のために使用することに関する。心拍数、酸素要求
、発熱の間について上記した関係からして、この活性成分および産物は、身体的
作業による酸素要求の増加を低下するのに適しているだけでなく、身体的作業に
よる心拍数の増加を低下することおよび身体的作業による発熱（または発汗）の
増加を低下することにも適している。
【００３２】 本発明により使用できる産物の投与は、酸素要求が身体的作業能を限定するよ
うなすべての状態に適応する。特に、この投与は酸素摂取能が次のような原因で
低下している状態において適している。心循環系および肺の病変、高齢者、食物
摂取後および高所での身体活動の事象、気象の影響での酸素要求増加による疲労
例、薬剤、特にトランキライザー、睡眠剤、抗うつ剤、神経弛緩剤の、酸素要求
に対する望ましくない副作用の防止のためである。本発明の産物は予防的および
治療的な使用に適しており、投与形態に従って、所望の作用開始の少なくとも半
時間前に好ましくは服用すべきである。
【００３３】 本発明に適している活性医薬成分は、例えば、アルカロイドまたはアルカロイ
ド様化合物であり得る。しかし、この化合物がアルカロイド様構造を有するか、
合成で作られるか自然界に存在するのか、また他の医学的適用がしられているか
どうかは、本発明で見出された作用にとって、原則として問題でない。重要なこ
とは、驚くほど同様に効果的であるメダゾラム以外に、この化合物がＮへテロ環
および環窒素原子上に少なくとも１つのメチル基を有することである。
【００３４】 本発明により見出された作用は、既知の医療的作用と独立しており、特定の医
学的適応を有する化合物に限定されない。このことは、ジヒドロコデインやノス
カピン、コデイン、デキストロメトルファンなどの鎮咳剤、モルフィンやジヒド
ロコデインなどの鎮痛剤、コカインなどの麻酔剤、ミダゾラムやフルニトラゼパ
ムなどの催眠剤、シプロヘプタジンやクレマスチン、カルビマゾールなどの抗ヒ
スタミン剤、ジアゼパムなどのトランキライザー、ジベンゼピンやクロチアピン
などの抗うつ剤、チオリダジンなどの神経弛緩剤、ゾピクロンなどの鎮静剤等が
適しているのを見出したことによる。本発明に適した化合物は非常に少量で使用
して通常効果的である。例えば、既知の活性医薬成分において、既知の医学的適
応に通常適当とされる量の約五分の一である。
【００３５】 他方、同様の既知の医学的適応および／または類似の構造を有する活性成分で
あっても、メチル置換の環窒素原子を持っていないと、酸素節約作用を有しない
で、拮抗的活性さえも有することを見出した。例えば、ドキシルアミン、オキサ
ゼパム、クロルジアゼポキサイド、ブロムアゼパム、ニトラゼパム、イミプラミ
ン、トリミプラミン、アミトリプチリン、オピプラモル、クロミプラミン、クロ
ロプロチキセン、ロラゼパム、フルペンチクソールの投与後の酸素要求は低下し
ないで、時に増加することもある。増加は、特にトランキライザー、抗うつ剤、
神経弛緩剤について観測された。これらの投与による酸素要求の増加は、本発明
の適当な化合物の追加的な投与によって防ぎ得る。
【００３６】 本発明に適した医薬活性成分は、そのまま、または薬学的に許容される塩の形
態で使用できる。このものは、単環化合物であるか、好ましくは架橋および／ま
たは融合環である多環構造を有する。適当な活性成分は特に、環中にＮ−メチル
置換アミンまたはアミド基を有する。Ｎ−メチル置換基を有するＮヘテロ環は,
飽和の、部分的に飽和の、または芳香族の環であり得る。飽和または部分的飽和
の非芳香族のＮ−メチル置換Ｎヘテロ環が通常好ましい。
【００３７】 本発明に特に適しているといい得る活性成分は下記の通りである： 飽和または部分的に飽和されていることがあるＮ−メチル置換ピペリジン環化
合物（例えば、シプロヘプタジン、チオリダジン、ゾピクロンを有するＮ−メチ
ルピペリジン誘導体）、および／または２−メチルー２−アザビシクロ［３．３
．１］ノナン構造（特に、ジヒドロコデインやコデイン、モルフィン、テバイン
、デキストロメトルファンなどのＮ−メチルモルフィナン誘導体）または２−メ
チルー１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン構造（例えば、ノスカピンなど
）の部分であり得るＮ−メチル置換ピペリジン環を有する化合物；
【００３８】 Ｎ−メチル置換ジアゼピン環を有する化合物、特にジアゼパム、フルニトラゼ
パム、ジベンゼピン、クロバザムなどのＮ−メチルベンゾジアゼピン； Ｎ−メチル置換ピペラジン環を有する化合物、例えば、クロチアピンなど； Ｎ−メチル置換ピロリジン環を有する化合物、例えば、クレマスチンなど；
【００３９】 Ｎ−メチル置換イミダゾール環を有する化合物、例えば、カルビマゾールなど
、およびカフェインなどのＮ−メチルプリン誘導体、； Ｎ−メチル置換ピリミジン環を有する化合物、例えば、カフェインなど。
【００４０】 本発明によって特に好ましく使用できる活性成分は下記の通りである：デキス
トロメトルファン、シプロヘプタジン、クロチアピン、ジアゼパム、ミダゾラム
、フルニトラゼパム、クレマスチン、ジベンゼピン、チオリダジン、ゾピクロン
、カルビマゾル、コデイン、カフェイン。
【００４１】 医薬産物は、既知の方法で、それ自体のままでまたは通常の賦形剤を使用して
製造できる。投与についてのすべての通常の方法および形態は原則的に適してい
るが、注意すべきは、市販の製品の多くが本発明の使用には高用量過ぎることで
ある。
【００４２】 所望により、医薬活性成分またはその薬学的に許容される塩を水性の溶液また
は懸濁液の形態で投与できる。しかし、好ましいのはゲル化剤を含有する産物で
ある。適当なゲル化剤は、寒天やペクチンなどのゲル化し得るポリマー性または
ゲル化し得るタンパク質、特にゼラチンである。これは、ゼラチンなどのゲル化
剤の使用で用量の低下がしばしば可能であるのを見出したことによる。その活性
は活性成分の親水性または親油性によってあまり影響を受けない。また、ゲル化
剤の不存在の場合には親油性の活性成分の使用が可能であり、一般的に好ましい
。
【００４３】 ゲル化剤を含有する産物は、それ自体既知の方法で製造し得る。例えば、活性
成分またはその塩の水性溶液または懸濁液をゲル化剤と混合して成分をゲル化す
る。あるいはゲル化剤を含有する活性成分またはその塩の水性溶液または懸濁液
を噴霧して、小球体（beadlet)、好ましくはゼラチン小球体を得る。小球体を製
造するのに適した方法は、当業者に既知であり、例えば、ビタミンＡ小球体の製
造が知られている。小球体は、所望により、そのままで、または既知の方法によ
る加工で適当な投与形態にしてから投与できる。
【００４４】 産物は、医薬活性成分および適宜のゲル化剤に加えて、ＷＯ−Ａ−９８／０８
５２１に開示の成分を併用し得る。この成分は保存グルコースの分解による酸素
消費の増加に拮抗する。このようにして、酸素消費の増加が保存グルコースの分
解、低い大気圧、薬物のいずれにより起きたかに関係なく、すべての事例で最適
の酸素節約作用を得ることができる。
【００４５】 従って、本発明は、身体的作業の間の酸素消費を低下し得る産物に関する。こ
のものは、（ａ）第１要素として、有効量の、ミダゾラムおよび窒素含有ヘテロ
環の環原子であるメチル置換窒素原子を有する化合物を含む群からの医薬活性成
分、（ｂ）第２要素として、有効量の、Ｄ−グルコース、Ｄ−マルトース、エタ
ノール、糖原性アミン、糖原性であるかグリオキシル酸を介して代謝され得るア
ミノ酸、これらのアミノ酸のジペプチドまたは薬学的に許容される塩、（ｃ）第
３要素として、有効量の、チアミン、チアミンの薬学的に許容される塩、または
、葉酸とシアノコバラミンとの組み合せを含む。ただし、Ｄ−グルコース、Ｄ−
マルトース、糖原性アミン、グリオキシル酸を介して代謝され得ない糖原性アミ
ノ酸、これらのアミノ酸のジペプチドまたは薬学的に許容される塩を第２要素と
して用いると、第３要素はチアミンまたはチアミンの薬学的に許容される塩であ
る。
【００４６】 用語「ジペプチド」は、本発明の目的において、糖原性アミノ酸であるかまた
はグリオキシル酸を介して代謝され得るアミノ酸のジペプチド、特にＨ−Ｇｌｙ
−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｈ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−ＯＨ、Ｈ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ＯＨなどの
２個の同じアミノ酸からのジペプチドを含む。用語「グリオキシル酸を介して代
謝され得るアミノ酸のジペプチド」は、本発明の目的において、特に核酸合成に
適したアミノ酸を含む。
【００４７】 好ましい態様によると、産物は、第２要素として、有効量の、Ｄ−グルコース
、Ｄ−マルトース、糖原性アミン、糖原性であるかグリオキシル酸を介して代謝
され得るアミノ酸、これらのアミノ酸のジペプチドまたは薬学的に許容される塩
を含み、ゲル化剤でゲル化される。好ましく使用されるゲル化剤は、第２要素が
Ｄ−グルコースまたはＤ−マルトースであると、寒天やペクチンなどのゲル化し
得るポリマー性炭水化物であり、また、第２要素が糖原性アミン、糖原性である
かグリオキシル酸を介して代謝され得るアミノ酸、これらのアミノ酸のジペプチ
ドまたは薬学的に許容される塩であると、ゲル化し得るタンパク質、特にゼラチ
ンである。ゼラチンでの産物が特に好ましい。
【００４８】 産物はまた、ピリドキシン（ビタミンＢ6）または薬学的に許容されるピリド
キシン塩（例えば、塩酸ピリドキシン）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）または
アスコルビン酸ナトリウムなどの薬学的に許容されるアスコルビン酸塩および／
またはビオチン（ビタミンＨ）を好ましくは含有する。
【００４９】 第１実施態様によると、組み合せ産物は、第２要素として、Ｄ−グルコース、
Ｄ−マルトース、糖原性アミン、糖原性であるかグリオキシル酸を介して代謝さ
れ得るアミノ酸、これらのアミノ酸のジペプチドまたは薬学的に許容される塩を
含み、第３要素として、チアミンまたはチアミンの薬学的に許容される塩を含み
、所望により更なる要素として、ゲル化剤、ビタミンＣおよび／またはビタミン
Ｂ１２を含む。純粋のＤ−グルコースの代わりに果物または果物加工物を用い得
る。第２要素として使用できる他の物質の例は、糖原性アミノ酸、例えばＬ−ア
ラニン、Ｌ−セリン、Ｌ−システイン、Ｌ−シスチン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−
アスパラギン酸、Ｌ−アルギニン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−バリ
ン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−プロリン、Ｌ−オキシプロリン、Ｌ−トリプトファ
ン、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−メチオニンおよびＬ−ヒスチジ
ン、グリオキシル酸に転換し得るアミノ酸、例えばグリシン、Ｌ−セリンおよび
Ｌ−グルタミン酸、糖原性アミノ酸であるかグリオキシル酸に転換し得るアミノ
酸のジペプチド、例えばＨ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｈ−Ｓｅｒ−Ｓｒｅ−ＯＨ
およびＨ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＨ、糖原性アミノ酸であるかまたはグリオキシル
酸に転換し得るアミノ酸の薬学的に許容される塩、例えばＬ−グルタミン酸ーナ
トリウム、Ｌ−アスパラギン酸ーナトリウム、および糖原性アミン、例えばＬ−
グルタミンおよびＬ−アスパラギンである。Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラ
ギン酸塩、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チロシンおよび／またはＬ−トリプトフ
ァンを第２要素、チアミンを第３要素として用いるときは、好ましくは、産物は
、ビタミンＣ、ビタミンＢ１２さらに所望によりゼラチンおよび／またはビタミ
ンＢ６（ピリドキシン）を追加的に含有し得る。グリシン、Ｌ−セリン、Ｌ−グ
ルタミン酸（またはグルタミン酸塩）および／またはこれらのジペプチドの使用
は通常好ましい。これらのものは、葉酸、ビタミンＢ１２および／またはゼラチ
ンとともに好ましく使用し得る。
【００５０】 他の実施態様において、本発明の組合せ産物は、第２要素としてエタノール、
第３要素としてチアミンまたは薬学的に許容されるチアミン塩、更なる要素とし
てビオチンを含有し得る。別の実施態様において、第２要素としてエタノール、
第３要素として葉酸とシアノコバラミンの組合せを含有し得る。この２つの組合
せ産物において、産物は水溶液の形をとり得るし、その形が好ましい。
【００５１】 特に好ましい実施態様において、本発明の組合せ産物は、ミダゾラムおよび窒
素含有ヘテロ環の環原子であるメチル置換窒素原子を有する化合物、例えば、カ
フェインを含む群からの医薬活性成分、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｈ−Ｓｅｒ
−Ｓｒｅ−ＯＨおよびＨ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ＯＨ、グリシン、セリン、グルタミ
ン酸（またはグルタミン酸塩）を含む群からの化合物、さらに追加的に葉酸、シ
アノコバラミン、ゼラチンを含有し得る。このような組合せ産物は、スクロース
、抗糖尿病活性を有するスルフォニルウレア誘導体、インスリン、グルココルチ
コイドなどの投与による酸素要求の増加に対する拮抗にも適している。これは、
嫌気性筋肉ＡＴＰ合成の促進に原因があり得る。
【００５２】 ビタミンとのさらなる組合せに関して、組合せ産物の第２、第３およびさらな
る要素の適当な用量については、ＷＯ−Ａ−９８／０８５２１の開示を参考にで
きる。
【００５３】 本発明で使用できるＮ−メチルＮヘテロ環化合物は、ゲル化剤と併用されてな
くても、約１−５ｍｇ以下の少量で通常有効である。カフェインの場合、好まし
い投与用量は約１０−１００ｍｇであり、特に約２５−５７ｍｇである。しかし
、Ｎ−メチルＮヘテロ環化合物をゼラチンなどのゲル化剤と併用すると、カフェ
インの用量を約１−５ｍｇに、他のＮ−メチルＮヘテロ環化合物の用量を約０.
１−１.０ｍｇ以下に減少できる。
【００５４】 本発明により得られる産物は、すでに上記したように、既知の方法で、通常の
液体、固体、半固体の用量形態になし得る。例えば、水性溶液や懸濁液（例えば
、飲用溶液）、沸騰散、顆粒または錠剤、小球体などであり、必要に応じ炭酸水
素ナトリウム、クエン酸、マニトール、タルク、トウモロコシデンプン、グリセ
リルモノステアリン酸、食用色素、芳香物質などの適当な薬学的に許容される担
体、希釈剤または賦形剤を含有し得る。所望により、医薬活性成分、ビタミン、
エネルギー供給物質を単独でも投与できる。酸素節約および作業向上作用にとっ
て、これらの要素を別個に、あるいは組合せ産物とともに投与するかどうかは、
重要なことではない。
【００５５】 ＷＯ−Ａ−９８／０８５２１に開示の医薬活性成分および組合せの両者とも作
用が迅速であるので、本発明で使用できる産物は、酸素要求の低下および仕事量
増加の作用を得るために、身体的作業の前または後に摂取できる。従って、本発
明は、身体的作業の前および／または間に本発明により得た産物を投与すること
により、酸素消費を低下する方法を提供する。その際、複数の活性要素を投与す
る場合、組合せ産物として、または別個であるが同時に投与することができる。
【００５６】 本発明を下記実施例でさらに説明する。実施例中の酸素消費の相対値は、表１
に関して記載した方法で測定した。
【００５７】 実施例１ 健康な身体状態にある男性被験者に、標準化した条件下で下記の一連の試験を
実施した。特記事項がなければ、絶食状態で朝に、１回以上の１０分間の試験期
間中に被験者からの各試験に必要とされる１００Ｗ、１２５Ｗ、１５０Ｗの機械
出力によって試験をそれぞれ行った。Ｅrgo fit(Kaiserslautern, Germany)から
の自転車型エルゴメーターをこの試験に使用し、各々のケース毎（Seiko（Japan
）のメトロノームによって制御した）に、渦電流ブレーキによって、必要とされ
る運動を１分当たり６０ペダル回転で制御した。ポーラー・エレクトロ(Polar E
lectro)(Kempele, Finland)心拍計により心拍数の連続測定を行った；大気圧は
、０.１ mbarの分解能を有するAltitude Instrumentation(Paris, France)から
の電気的バトグラフにより測定した；温度および相対湿度は、電気的温湿度計に
より測定した。表に記載した「平均心拍数」は、各ケースの特定試験期間中の平
均心拍数である。被験者には、試験時間にわたって、主にパスタからなる高炭水
化物食と、十分なタンパク質が供給できるように若い動物の肉(子牛、鳥、魚)を
摂取させた。一日に１試験のみを行った。
【００５８】 ａ）第１回の一連の試験において、様々なＮへテロ環化合物の活性を、各ケー
ス毎に一定出力１２５Ｗでの試験時間１０分間の平均心拍数、酸素消費量、発熱
量を測定して調べた。各ケース毎に５分間の予備運動後に１０分間の対照試験中
、最初に心拍数を１２５Ｗの出力で記録し、ついで、医薬活性成分を希釈水溶液
の形態（２０ｍｌの水で）で投与し、その直後、実際の試験を行った。使用した
活性成分および用量と、心拍数、酸素消費量および発熱量（試験全体の平均発熱
量からの標準偏差として記す）に対する効果を表２に示す。発熱量は、閉鎖した
試験室での湿度における変化を基にして計算した。結果からもわかるように、ミ
ダゾリンおよびＮ−メチル置換したＮヘテロ環を有する化合物は、低用量でも、
心拍数、酸素消費量および発熱量において、顕著な低下を導く。一方、環状のＮ
原子上にメチル基を持たない別の医薬活性成分では、顕著な効果を示さないか、
もしくは発熱量における増加さえも示す。
【００５９】 ｂ）一連の別の試験において、活性物質と不活性物質との間の拮抗作用を、各
ケースで１００Ｗの一定出力で２回の１０分間の試験中での平均心拍数、酸素消
費量および発熱量を測定して調べた。各ケースにおいて５分間の予備運動後、１
０分間の対照試験中に、最初に心拍数を１００Ｗの出力で記録し、ついで、不活
性物質（水２００ml中）の１回目の投与を行い、その直後に再び心拍数、酸素消
費量および発熱量を、１０分間の試験時間中に測定した；５分間の休止の後、活
性物質（水２０ml中）の２回目の投与を行い、再びその直後に該効果を２回目の
１０分間の試験期間中に測定した。使用した物質および用量と心拍数および酸素
消費量に対する効果を表３に示す。これは、各ケースについて、２回目の投与後
の酸素消費量における変化は１回目の投与後に測定した酸素消費量の変化と相関
する。この結果から、各ケースの心拍数および酸素消費量において、１回目の投
与により顕著な増加を示し、２回目の投与により顕著な減少を示しており、各ケ
ースの２回目の投与後の値は、実際に１回目の投与前の対照値よりも低いことが
わかる。発熱量について、対応する結果を測定した。それによると、この１回目
の投与により、発熱量が１３〜５５％増加し、２回目の投与により、発熱量が２
６〜４５％低下した。すなわち、本発明により使用しうる該活性成分は、薬物に
よる酸素消費量、心拍数および発熱量における増加を防止するのに適当である。
【００６０】表２：身体活動中の医薬活性成分の酸素要求量および発熱量に対する効果
【表３】
【００６１】
【表４】
【００６２】 表３：酸素要求量を低下させる作用がある活性成分とその作用のない活性成分 との拮抗作用
【表５】
【００６３】 ｃ）別の一連の試験において、追加投与したスクロースおよびＷＯ−Ａ９９８
／０８５２１に開示されているようなアミノ酸／ビタミン産物の効果を調べた。
各ケース毎に１００Ｗの一定出力で、１０分間の連続試験時間中、平均心拍数と
酸素消費量とを測定した。各ケースにおいて、５分間予備運動の後、まず心拍を
１００Ｗの出力で、１０分間の対照試験中に記録し、ついで活性成分(希釈水溶
液、１回目の投与)と、１０分間の間隔毎に、２.５ｇのスクロース（２回目の投
与）、更なる活性成分（希釈水溶液、３回目の投与）、１００ｍｇのグルタミン
酸ナトリウム、０.３ｍｇの葉酸、５μｇのシアノコバラミンおよび１０ｍｇの
ゼラチンを含有するアミノ酸／ビタミン産物(４回目の投与)を投与し、心拍数と
酸素消費量に対する効果を、各投与直後の１０分間の試験中に測定した。使用し
た活性成分と使用量、および４回の投与の心拍数と酸素消費量に対する効果を表
４に示す。各ケースでの酸素消費における変化は投与後に測定した酸素消費量と
相関している。その結果から、本発明によって使用し得る医薬活性成分が、単独
では、スクロースの投与により生じる心拍数および酸素消費量における増加を補
償するのに適当でないこと；その低下はＷＯ−Ａ９８／０８５２１に記載の製品
の投与後にのみ生じることがわかる。
【００６４】 表４：医薬活性成分およびアミノ酸／ビタミン産物との相乗作用
【表６】
【００６５】 実施例２ 実施例１と同様の試験条件下の別の一連の試験において、心拍数の大気圧に対
する依存性と１２５Ｗの一定の機械出力でのジアゼパムの効果を調べた。１日１
試験のみ実施した。表５に示した結果から、心拍数、即ち酸素消費量が低気圧条
件で増加し、この大気圧の効果は、ジアゼパムを投与することによって補償し得
ることを確認した。
【００６６】 表５：ジアゼパムの事前投与の有無による大気圧の関数としての心拍数
【表７】
【００６７】 実施例３ ２００重量部のＧｌｙ−Ｇｌｙ、３重量部の葉酸、０.０５重量部のシアノコ
バラミン、１重量部のジアゼパムおよび２００重量部のゼラチンを、１００００
重量部の水で加熱して溶解した。ゼラチンビーズは該溶液を噴霧して製造し、医
薬的な使用形態にさらに加工し得る。 実施例４ １００重量部のチロシン、５０重量部のチアミン、５０重量部のピリドキサン
１００重量部のアスコルビン酸、０.０５重量部のシアノコバラミン、１重量部
のデキストロメトルファンおよび２００重量部のゼラチンを、１００００重量部
の水で加熱して溶解した。ゼラチンビーズは該溶液を噴霧して製造し、医薬的な
使用形態にさらに加工し得る。
【００６８】 実施例５ １５０ｍｇのグルタミン酸一ナトリウム、０.３ｍｇ葉酸、５μｇのシアノコ
バラミン、０.１ｍｇのコデインおよび５ｍｇのゼラチンを、１ｍｌの水で加熱
溶解し、９ｍｌの４％強エタノール溶液と混合した。溶液１０ｍｌは１回の用量
に相当する。
【００６９】 実施例６ 実施例１に類似して、アスコルビン酸、スクロース、グリベンクラミドおよび
Ｈ−Ａrg−Ａsp−ＯＨ各々の単独投与後もしくはカフェイン／アミノ酸／ビタミ
ン組成物[Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨ（５ｍｇ）、葉酸 （２５０μｇ）、シアノ
コバラミン(５μｇ)、カフェイン(１ｍｇ)およびゼラチン（１ｍｇ）を含有し、
実施例３と同様に製造する]の併用投与後に酸素消費量および発熱量に対する効
果を、１２５Ｗの一定の機械出力で３０分間の試験で調べた。結果は表６に示す
。酸素消費量は心臓の収縮あたり前もって計算した酸素（２９ｍｌ）(標準気圧
時）の測定値を基にした心拍数から計算し、発熱量は水のｇあたり２.２６ｋＪ
の気化熱を基にした発汗による損失水（閉鎖試験室における湿度変化から測定し
た）から計算した。この結果により、該組成物は、試験物質によって生じる酸素
消費量と発熱量との増加を補償するのに適当であることがわかる。
【００７０】 表６：食物もしくは薬物に関連した身体活動中の酸素要求量および発熱量の増 加の防止
【表８】
【００７１】 表７：ゼラチンとの組み合わせによる活性の増加
【表９】
【００７２】 実施例７ 実施例１に類似の試験において、表７に記載した試験は、実施例３〜５に類似
して製造したゼラチン製品により実施した。各ケースで５分間の予備運動後、１
０分間の対照試験中、まず最初に心拍を１００Ｗの機械出力で記録し、ついで１
回目の投与を行い、その直後に心拍数を１００Ｗの出力で１０分間試験中に測定
した。２回目投与のケースの場合、このさらなる投与および２回目の１０分間試
験期間は、第１回目の試験期間直後、１００Ｗの出力によって行う。表７におけ
る結果により、本発明に関して使用し得る活性成分の用量は、それらをゼラチン
と組み合わせて投与すると、通常１ｍｇ以下に顕著に低下させ得ることがわかる
。さらに、この結果は、これらの低用量で活性成分が、別の薬物の酸素消費量お
よび心拍数に対する増加効果を補償できることを示す。このことは、別の薬物を
本発明にしたがって使用し得る活性成分と一緒に投与するか、または別個に投与
するかどうかに関係しない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4164 Ａ６１Ｋ 31/4164 31/4355 31/4355 31/451 31/451 31/4748 31/4748 31/485 31/485 31/522 31/522 31/5415 31/5415 45/00 45/00 47/10 47/10 47/18 47/18 47/22 47/22 47/26 47/26 47/42 47/42 Ａ６１Ｐ 3/00 Ａ６１Ｐ 3/00 9/00 9/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA12 AA16 AA53 CC21 DD37 DD49 DD51 DD59 DD60 DD61 DD67 EE41 4C084 AA19 AA27 MA02 MA05 MA17 MA21 MA37 ZC211 ZC212 4C086 AA02 BC21 BC28 BC32 BC38 BC89 CB07 CB11 CB22 CB23 GA07 MA02 MA03 MA04 MA05 MA17 MA21 MA37 ZC21

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ミダゾラムおよび窒素含有ヘテロ環の環原子であるメチル置
    換窒素原子を有する化合物を含む群からの医薬活性成分の、身体的作業時の酸素
    消費を低下するための産物の製造における使用。
  2. 【請求項２】 ミダゾラムおよび窒素含有ヘテロ環の環原子であるメチル置
    換窒素原子を有する化合物を含む群からの医薬活性成分の、身体的作業による心
    拍数の増加を低下するための産物の製造における使用。
  3. 【請求項３】 ミダゾラムおよび窒素含有ヘテロ環の環原子であるメチル置
    換窒素原子を有する化合物を含む群からの医薬活性成分の、身体的作業による発
    熱を低下するための産物の製造における使用。
  4. 【請求項４】 医薬活性成分が、架橋および／または融合環を有する多環化
    合物であることを特徴とする、請求項１−３の使用。
  5. 【請求項５】 医薬活性成分が、Ｎ−メチル置換ピペリジン、ジアゼピン、
    ピペラジン、ピロリジン、イミダゾール、ピリミジン環、２−メチルー２−アザ
    ビシクロ［３．３．１］ノナン、２−メチルー１,２,３,４−テトラヒドロイソ
    キノリン環構造を有するか、ミダゾラムであることを特徴とする、請求項１−４
    の使用。
  6. 【請求項６】 医薬活性成分が、デキストロメトルファン、シプロヘプタジ
    ン、クロチアピン、ジアゼパム、ミダゾラム、フルニトラゼパム、クレマスチン
    、ジベンゼピン、チオリダジン、カルビマゾル、コデイン、カフェイン、ジヒド
    ロコデイン、モルフィン、テバイン、ノスカピン、クロバザム、ゾピクロンまた
    はこれらの薬学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１−５の使用
    。
  7. 【請求項７】 ゲル化剤、好ましくはゼラチン小球体を含有する水性の溶液
    または懸濁液、または産物をつくるための、請求項１−６の使用。
  8. 【請求項８】 第２要素として、有効量の、Ｄ−グルコース、Ｄ−マルトー
    ス、エタノール、糖原性アミン、糖原性であるかグリオキシル酸を介して代謝さ
    れ得るアミノ酸、これらのアミノ酸のジペプチドまたは薬学的に許容される塩、
    および第３要素として、有効量の、チアミン、チアミンの薬学的に許容される塩
    、または葉酸とシアノコバラミンとの組み合せを追加的に含む産物（ただし、第
    ２要素がＤ−グルコース、Ｄ−マルトース、糖原性アミン、グリオキシル酸を介
    して代謝され得ない糖原性アミノ酸、これらのアミノ酸のジペプチドまたは薬学
    的に許容される塩であると、第３要素はチアミンまたはチアミンの薬学的に許容
    される塩である）を製造するための、請求項１−７の使用。
  9. 【請求項９】 ピリドキシンまたは薬学的に許容されるピリドキシン塩、ア
    スコルビン酸または薬学的に許容されるアスコルビン酸塩および／またはビオチ
    ンを追加的に含む産物を製造するための、請求項８の使用。
  10. 【請求項１０】 第２要素として、Ｄ−グルコース、Ｄ−マルトース、糖原
    性アミン、糖原性であるかグリオキシル酸を介して代謝され得るアミノ酸、これ
    らのアミノ酸のジペプチドまたは薬学的に許容される塩、および第３要素として
    、チアミンまたはチアミンの薬学的に許容される塩、および所望により、さらな
    る要素として、ゲル化剤、ビタミンＣおよび／またはビタミンＢ１２を追加的に
    含む産物を製造するための、請求項１−９の使用。
  11. 【請求項１１】 第２要素として、グリシン、Ｌ−セリン、Ｌ−グルタミン
    酸、および／またはこれらのアミノ酸のジペプチドまたは薬学的に許容される塩
    、および所望により、さらなる要素として、葉酸、ビタミンＢ１２および／また
    はゼラチンを追加的に含む産物を製造するための、請求項１０の使用。
  12. 【請求項１２】 第２要素としてエタノール、第３要素としてチアミンまた
    はチアミンの薬学的に許容される塩、さらなる要素としてビオチンを追加的に含
    む産物を製造するための、請求項１−８の使用。
  13. 【請求項１３】 第２要素としてエタノール、第３要素として葉酸とシアノ
    コバラミンの組合せを追加的に含む産物を製造するための、請求項１−８の使用
    。
  14. 【請求項１４】 身体的作業時の酸素消費を低下する産物であって、下記（
    ａ）第１要素として、有効量の、ミダゾラムおよび窒素含有ヘテロ環の環原子で
    あるメチル置換窒素原子を有する化合物を含む群からの医薬活性成分、（ｂ）第
    ２要素として、有効量の、Ｄ−グルコース、Ｄ−マルトース、エタノール、糖原
    性アミン、糖原性であるかグリオキシル酸を介して代謝され得るアミノ酸、これ
    らのアミノ酸のジペプチドまたは薬学的に許容される塩、（ｃ）第３要素として
    、有効量の、チアミン、チアミンの薬学的に許容される塩、または、葉酸とシア
    ノコバラミンとの組み合せ（ただし、第２要素がＤ−グルコース、Ｄ−マルトー
    ス、糖原性アミン、グリオキシル酸を介して代謝され得ない糖原性アミノ酸、こ
    れらのアミノ酸のジペプチドまたは薬学的に許容される塩であると、第３要素は
    チアミンまたはチアミンの薬学的に許容される塩である）を含む産物。
  15. 【請求項１５】 医薬活性成分が、デキストロメトルファン、シプロヘプタ
    ジン、クロチアピン、ジアゼパム、ミダゾラム、フルニトラゼパム、クレマスチ
    ン、ジベンゼピン、チオリダジン、カルビマゾル、コデイン、カフェイン、ジヒ
    ドロコデイン、モルフィン、テバイン、ノスカピン、クロバザム、ゾピクロンま
    たはこれらの薬学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１４の産物
    。
  16. 【請求項１６】 水性の溶液または懸濁液の形態における、またはゲル化剤
    を含有する産物、好ましくはゼラチン小球体の形態における、請求項１４または
    １５の産物。
  17. 【請求項１７】 産物が、ピリドキシンまたは薬学的に許容されるピリドキ
    シン塩、アスコルビン酸または薬学的に許容されるアスコルビン酸塩および／ま
    たはビオチンを追加的に含むことを特徴とする、請求項１４−１６の産物。
  18. 【請求項１８】 産物が、第２要素として、Ｄ−グルコース、Ｄ−マルトー
    ス、糖原性アミン、糖原性であるかグリオキシル酸を介して代謝され得るアミノ
    酸、これらのアミノ酸のジペプチドまたは薬学的に許容される塩、および第３要
    素として、チアミンまたはチアミンの薬学的に許容される塩、および所望により
    、さらなる要素として、ゲル化剤、ビタミンＣおよび／またはビタミンＢ１２を
    含むことを特徴とする、請求項１４−１７の産物。
  19. 【請求項１９】 産物が、第２要素として、グリシン、Ｌ−セリン、Ｌ−グ
    ルタミン酸、および／またはこれらのアミノ酸のジペプチドまたは薬学的に許容
    される塩、および所望により、さらなる要素として、葉酸、ビタミンＢ１２およ
    び／またはゼラチンを含むことを特徴とする、請求項１８の産物。
  20. 【請求項２０】 産物が、第２要素としてエタノール、第３要素としてチア
    ミンまたはチアミンの薬学的に許容される塩、さらなる要素としてビオチンを含
    むことを特徴とする、請求項１４−１６の産物。
  21. 【請求項２１】 産物が、第２要素としてエタノール、第３要素として葉酸
    とシアノコバラミンの組合せを含むことを特徴とする、請求項１４−１６の産物
    。
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