CN1255411C - 苯并氧硫杂䓬并[3,4－b]吡啶衍生物、其制备方法及其作为药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供新的式(I，II)的苯并醚类。这些化合物用作具有心血管、止喘和抗支气管收缩活性的钙通道拮抗剂。因此，本发明也提供用于预防和治疗诸如过敏反应、变态反应、哮喘、支气管痉挛、痛经、食管痉挛、青光眼、早产、尿道疾病、胃肠道动力紊乱和心血管疾病的药用组合物及方法。
Description
发明领域
本发明涉及用作钙通道阻断剂的新的苯并醚类(benzoethers)。这些化合物及有关的药用组合物用于治疗和预防诸如过敏反应、变态反应、哮喘、支气管痉挛、痛经、食管痉挛、青光眼、早产、尿道疾病、胃肠道动力紊乱和心血管疾病。
发明背景
硫杂环烯并(thiacycloalkeno)[3，2-b]吡啶为钙离子摄取进入平滑肌组织的抑制剂。它们具有松弛或防止由钙机制介导的组织收缩的作用(Dodd等，Drug Des.Discov.1998 15：135-48)。这些化合物是有效的抗高血压药和支气管扩张药。
硫杂环烯并[3，2-b]吡啶也用于治疗心血管疾病，包括高血压、局部缺血、心绞痛、充血性心力衰竭、偏头痛、心肌梗塞和中风。这些化合物也用于治疗其它疾病如过敏反应、变态反应、哮喘、痛经、食管痉挛、胃肠道动力紊乱、青光眼、早产和尿道疾病
Dodd等对砜环大小在5-9元范围内的一系列硫杂环烯并[3，2-b]吡啶用于钙拮抗剂的活性进行了评价。发现砜环大小从5元增加至8元时，会引起体外的药效增加两个数量级。发现有利于气管的作用超过对主动脉的作用的芳族取代模式为2-NO2和2-Cl，6-F。发现使体内活性最大的酯侧链为N-苄基-N-甲基氨基乙基部分(Dodd等，DrugDes.Discov.1998，15：135-48和Drug Des.Discov.1993，10：65-75)。
与硫杂环烯并[3，2-b]吡啶有关的大量化合物是已知的，如在下列出版物中所列举的。Straub的美国专利5708177号公开了从它们的相对的对映体经氧化及随后的还原来制备旋光性邻-取代的4-芳基-或杂芳基-1，4-二氢吡啶的方法。Wustrow等的美国专利5075440号公开了吡啶并[2，3-f][1，4]硫氮杂和吡啶并[3，2-b][1，5]苯并硫氮杂，它们用作具有心血管、止喘和抗支气管收缩活性的钙通道拮抗剂。Schwender和Dodd的美国专利4879384号和美国专利4845225公开了取代的硫杂环烯并[3，2-b]吡啶，它们用作具有心血管、止喘和抗支气管收缩活性的钙通道拮抗剂。美国专利4285955和4483985公开了无环砜取代的单一二氢吡啶类，它们具有钙通道拮抗活性。美国专利4532248号公开了多种二氢吡啶，包括稠合于二氢吡啶核的环砜。公开了该类均具有强心活性。然而，这些化合物不是钙通道阻断剂。最后，Pagani，G.P.A.在J.Chem.Soc.Perkin Trans，2，1392(1974)中公开了10-苯基-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉。
“软性药物(Soft drugs)”(也称作“前药”)为生物活性药物，这些药物在它们的指定的作用部位达到其治疗效果后经代谢失活。这些软性药物的使用(代替它们的非-失活的类似物)避免了不需要的副作用。软性药物通常是已知的(见，例如Biggadike等，2000，J.Med.Chem.43：19-21；Lee等，1998，Curr.Opin.Drug Disc.Dev.1：235-44)。然而，未知有二氢吡啶软性药物。
发明概述
本发明提供新的如下定义的苯并醚类，以及制备它们的方法。本发明也提供含有该化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明进一步提供治疗患有可通过减少流入细胞的钙离子，而调节疾病的缓解的疾病的患者的方法，所述疾病因流入细胞的钙离子的作用引起，该方法包括给予患者治疗有效剂量的本发明的药用组合物。
本发明还进一步提供防止患者发生所述疾病的方法，所述疾病由流入细胞的钙离子的作用引起，并可通过减少流入细胞的钙离子而调节疾病的缓解，该方法包括给予患者预防有效剂量的本发明的药用组合物。
最后，本发明提供一种给予患者所述药用组合物的装置，该装置包括一个容器及在容器中的药用组合物，从而所述容器具有一个将治疗和/或预防剂量的所述药用组合物传递给患者的途径。
发明详述
本发明提供式I的化合物
式I
或其药学上可接受的盐，其中
(a)R1、R2、R3、R4和R5独立选自H、OH、卤素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R1和R2形成)；
(b)R6选自H、C1-5直链或支链烷基、烷基胺、芳基、3-哌啶基、N-取代的3-哌啶基和N-取代的2-吡咯烷基亚甲基，其中所述N-取代的3-哌啶基和N-取代的2-吡咯烷基亚甲基可以被C1-8直链或支链烷基或苄基取代，并且所述取代的烷基可以被C1-8烷氧基、C2-8链烷酰基氧基、苯基乙酰基氧基、苯甲酰基氧基、羟基、卤素、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰基氧基、氨基、烷氧羰基或NR’R”取代，其中
(i)R’和R”独立选自H、C1-8直链或支链烷基、C3-7环烷基、苯基、苄基和苯乙基，或(ii)R’和R”一起形成选自哌啶子基、吡咯烷基、吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、2-噻吩基、3-噻吩基的杂环和所述杂环的N-取代的衍生物，所述N-取代的衍生物被H、C1-8直链或支链烷基、苄基、二苯甲基、苯基和/或取代的苯基(由NO2、卤素、C1-8直链或支链烷基、C1-8烷氧基和/或三氟甲基取代)取代；和
(c)R7选自H、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、2-噻吩基和3-噻吩基。
下列化合物为本发明的实施方案：
1H-[1，5]苯并氧硫杂并[3，4-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯代苯基)-4，11-二氢-2-甲基-，甲酯，5，5-二氧化物；
1H-[1，5]苯并氧硫杂并[3，4-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯代苯基)-4，11-二氢-2-甲基-，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物；
1H-[1，5]苯并氧硫杂并[3，4-b]吡啶-3-羧酸，4-(3-氯代苯基)-4，11-二氢-2-甲基-，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物；
1H-[1，5]苯并氧硫杂并[3，4-b]吡啶-3-羧酸，4-(2，3-二氯苯基)-4，11-二氢-2-甲基-，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物；
1H-[1，5]苯并氧硫杂并[3，4-b]吡啶-3-羧酸，4，11-二氢-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-，甲酯，5，5-二氧化物；
1H-[1，5]苯并氧硫杂并[3，4-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯-6-氟代苯基)-4，11-二氢-2-甲基-，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物；和
1H-[1，5]苯并氧硫杂并[3，4-b]吡啶-3-羧酸，4，11-二氢-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物。
本发明也提供式I化合物的软性药物的类似物。这些软性药物的特征是化学不稳定的部分连接于酯基，而酯基又连接于二氢吡啶环结构上。所述软性药物使得该药物发挥其局部的效果，且随后在血流中被代谢，因此减少了不需要的全身作用(例如低血压)。使用这些软性药物类似物使得可给予更大剂量的要求保护的二氢吡啶化合物，而不对患者产生不可耐受水平的不需要的全身作用。
特别是，本发明提供式II化合物，
式II
或其药学上可接受的盐，其中
(a)R1、R2、R3、R4和R5独立选自H、OH、卤素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R1和R2形成)；
(b)R7选自H、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、2-噻吩基和3-噻吩基；和
(c)R8选自-烷基-OH、烷基胺、内酯、环状碳酸酯、烷基-取代的环状碳酸酯、芳基-取代的环状碳酸酯、-芳基-C(O)OR、-烷基-芳基-C(O)OR、-烷基-OC(O)R、-烷基-C(O)R、-烷基-C(O)OR、-烷基-N(R”)C(O)R和-烷基-N(R””)C(O)OR，其中R和R””独立选自氢、氨基、烷基、芳基、芳基-稠合的环烷基和杂环基，所述氨基、烷基、芳基、芳基-稠合的环烷基和杂环基由以下基团任选取代：卤素、氰基、NO2、内酯、氨基、烷基氨基、芳基-取代的烷基氨基、酰胺、氨基甲酸酯、氨基甲酰基、环状碳酸酯、烷基、卤素-取代的烷基、芳烷基、烷氧基、杂环基和/或芳基(所述芳基由OH、卤素、氰基、NO2、烷基、氨基、二甲基氨基、烷氧基、烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、烷硫基和/或三氟甲基任选取代)。
上面提出的式I化合物的每个实施方案也考虑为式II化合物的实施方案。此外，在一个式II的实施方案中，R7为甲基，R1、R2、R3、R4和R5独立选自氢、卤素、三氟甲基和NO2。在式II的另一个实施方案中，R8选自-烷基-OH、烷基胺、内酯、环状碳酸酯、烷基-取代的环状碳酸酯、芳基-取代的环状碳酸酯、-芳基-C(O)OR、-烷基-芳基-C(O)OR、-烷基-C(O)R、-烷基-N(R”)C(O)R和-烷基-N(R””)C(O)OR。更特别地，R8选自-(CH2)2OC(O)CH(CH2CH3)2、-(CH2)2OC(O)CH(CH3)2、-(CH2)2OC(O)PH-OCH(CH3)2、-CH2OC(O)CH2N(CH3)CH2PH、-CH2OC(O)CH2-PH-N(CH3)2和-CH2OC(O)CH(CH2)6。
除非另外指明，术语“烷基”指仅由碳和H组成的饱和的直链、支链或环状取代基。烷基可以被例如OH、卤素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基和C1-8烷硫基。术语“烷氧基”指其中烷基如上定义的O-烷基。芳基取代基包括例如苯基、萘基、二苯基、氟代苯基、二氟代苯基、苄基、苯甲酰基氧基苯基、乙氧基羰基苯基、乙酰基苯基、乙氧基苯基、苯氧基苯基、羟基苯基、羧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基乙基苯基、乙酰氨基苯基、甲苯基、二甲苯基、二甲基氨基甲酰基苯基等。“Ar”可以是芳基或杂芳基。术语“杂环基”、“杂环”或“杂环残基”表示单环或稠合的环或具有至少一个非碳原子作为环成员的环，如吡啶、嘧啶、噁唑啉、吡咯、咪唑、吗啉、呋喃、吲哚、苯并呋喃、吡唑、吡咯烷、哌啶、噻吩和苯并咪唑。示例性的烷基胺包括-(CH2)2N(Me)CH2(Ar)如-(CH2)2N(Me)CH2(PH)和-CH2CH2-N(Me)-CH2(杂芳基)。符号“Ph”或“PH”指苯基。术语“卤代基”意指氟代基、氯代基、溴代基或碘代基。用于溶剂如二氯甲烷或甲苯中的“脱水剂”包括(但不限于)硫酸和乙酸酐。“独立”意指当有一个以上的取代基时，所述取代基可以是不同的。
本发明的化合物在4-位的二氢吡啶环上为不对称的，因此可作为旋光对映体存在。这样，由可以存在于旋光对映体、外消旋物及其外消旋混合物中的另外的不对称中心所产生的所有可能的旋光异构体、对映体(antipodes、enantiomers)和非对映体也是本发明的一部分。对映体可以通过本领域技术人员已知的方法，例如，对映体纯的酸的非对映体盐的分级重结晶分离。或者，对映体可以通过在Pirkle-型柱层析分离。
如在此所用的，术语“药学上可接受的盐”意指具有游离碱的所需药理学活性且无生物学副作用或其它不需要的副作用的游离碱的盐。这些盐可以衍生自无机酸或有机酸。无机酸的实例有盐酸、硝酸、氢溴酸、硫酸和磷酸。有机酸的实例有乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、甲基磺酸、水杨酸等。
本发明的化合物可采用容易获得的原料和本领域熟知的反应步骤制备(Edema等，J.Org.Chem.58：5624-7，1993；Howard等，J.Amer.Chem.Soc.82：158-64，1960)。
本发明也提供含有本发明化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
根据常规的制药技术，可以制备含有与药学上可接受的载体紧密混合的作为活性成分的本发明化合物的药用组合物。所述载体可以采用各种形式，这取决于用于给药，例如全身给药(包括但不限于静脉内、口服、鼻腔或胃肠外)所需的制剂形式。在制备口服剂型的组合物中，可以使用任何常规的药用载体，如水、二元醇、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂、糖浆等(在口服液体制剂(如悬浮液、酏剂和溶液)的情况下)，和载体如淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等(在口服固体制剂(如散剂、胶囊和片剂)的情况下)。
在一个实施方案中，本发明的化合物经吸入给药。对于吸入给药而言，所述化合物可以是打算通过计量剂量吸入器给予的溶液，或者是打算用于干粉吸入器或吹入器的形式。更具体地说，本发明化合物可以以从使用合适的抛射剂(如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体)的加压容器、加压包或喷雾器中喷出的气溶胶喷雾的形式方便地给予。剂量单位可通过一个传递计量量的阀确定。由药学上可接受的物质如明胶制成的用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒可以配制为含有所述化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
由于片剂和胶囊易于给予，它们代表有利的口服剂量单位形式，其中固体药用载体被使用。如果需要，片剂可通过标准技术进行包糖衣或包肠溶衣。对于胃肠外给药，载体通常含有无菌水，虽然可包括其它增加溶解度或起防腐剂作用的成分。也可以制备注射的悬浮液，其中可使用合适的液体载体、悬浮剂等。本发明的化合物也可以以如上讨论的气溶胶形式给予。
本发明的药用组合物每剂量单位(如片剂、胶囊、散剂、注射剂、茶匙剂(teaspoonful)等)可含有约0.001-100mg/kg，优选约0.01-20mg/kg的本发明的化合物。
本发明的化合物抑制钙离子摄取进入平滑肌组织，因此具有松弛或防止由钙离子介导的平滑肌组织的收缩作用。
因此，本发明还提供治疗患有可通过减少流入细胞的钙离子，而调节疾病的缓解的疾病的患者的方法，所述疾病因流入细胞的钙离子的作用引起，该方法包括给予患者治疗有效剂量的本发明的药用组合物。举例来说，在患有哮喘的患者中，患者的气管由于气管平滑肌细胞(“SMC’s”)的炎症而收缩。减少流入SMC’s的钙离子(钙离子流入SMC’s的作用(即炎症)引起该疾病)将有望缓解所述疾病。
本发明还提供防止患者发生所述疾病的方法，所述疾病由流入细胞的钙离子的作用引起，并可通过减少流入细胞的钙离子而调节疾病的缓解，该方法包括给予患者预防有效剂量的本发明的药用组合物。
在一个实施方案中，所述疾病选自过敏反应、变态反应、哮喘、支气管痉挛、痛经、食管痉挛、青光眼、早产、尿道疾病、胃肠道动力紊乱和心血管疾病。在特别优选的实施方案中，所述疾病为哮喘。心血管疾病可以是例如高血压、局部缺血、心绞痛、充血性心力衰竭、心肌梗塞或中风。
如在此使用的，“治疗”疾病意指消除或改善其病因和/或影响。“防止”疾病的发生意指预防、推迟或减少这种发病的可能性。
术语“患者”包括，但不限于任何动物或人工改良的动物。在优选的实施方案中，所述患者是人。
确定本发明的药用组合物的治疗和预防有效剂量的方法是本领域已知的。将药用组合物给予人的有效剂量，例如，可以由动物研究的结果经数学处理而确定。
本发明还提供一种给予患者本发明的药用组合物的装置，该装置包括一个容器及在容器中的药用组合物，从而所述容器具有一个将治疗和/或预防剂量的药用组合物传递给患者的途径。在优选的实施方案中，该装置为气溶胶喷雾装置，用于通过局部呼吸道给药治疗和/或预防哮喘。
最后，本发明提供一种制备式I化合物的方法
式I
该方法包括：
(a)使化合物1a与化合物1b反应，形成化合物1c；
(b)在水和氢氧化钠的存在下，将化合物1c转化为化合物1d；
(c)在MTO、AcOH和H2O2的存在下，将化合物1d转化为化合物1e；
(d)在Jones试剂和丙酮的存在下，将化合物1e转化为化合物1f；和
(e)使化合物1f与化合物1h和1g反应，形成式I化合物。
通过参考下文的试验详述将能更好地理解本发明，但是本领域技术人员将容易理解，这些试验仅仅是本发明的举例说明，因为在后面的权利要求书中有更详细的描述。此外，在整个申请中，引用了各种出版物。这些出版物的公开内容通过引用结合到本申请中，以更全面地描述本发明所属的技术领域的状态。
试验详述
A.流程和合成
式I化合物可根据流程1中概述的下列通用方法制备：
制备二氢吡啶(dihydropyrides)的方法在本领域中已得到充分证明，如在Eistert等(Chem.Ber.110，1069-1085，1977)，G.A.Pagani(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2，1392-7，1974)，Mason等(J.Chem.Soc.，(C)2171-76，1967)，E.A.Fehnel(J.Amer.Chem.Soc.74，1569-74，1952)，和M.Seiyaku(日本专利中请号58201764，1984)。
式II化合物可以根据流程II，优选在碳酸钾或碳酸铯的存在下，在有机溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中制备，其中R1-8如上所述。
I其中R6＝H II
流程II
式II化合物也可以优选分别在甲酸或氢氧化钠水溶液存在下，
根据流程III制备，其中R1-8如上所述。
II
以下实施例更详细地描述本发明代表性化合物的化学合成。在此公开的其余化合物可以根据这些方法中的一种或多种方法类似地制备。未试图去获得这些合成的最佳得率，采用改变反应时间、温度、溶剂和/或试剂方式以增加得率，这对本领域技术人员来说，将是显而易见的。
下表1给出了质谱数据，尼群地平结合的抑制和所测试的本发明化合物对钙-依赖性平滑肌收缩的抑制。
表1
化合物1-7的分子量、质谱数据和钙通道拮抗活性
式Ia
| 化合物号 | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | 分子量 | 质谱 | 尼群地平结合测定IC50nM |
| 1 | H | H | H | H | Cl | Me | 431.8964 | - | 61 |
| 2 | H | H | H | H | Cl | (CH2)2N(CH3)CH2Ph | 601.55 | M+H＝565 | 59 |
| 3 | H | H | H | NO2 | H | Me | 442.4492 | M+Na＝465 | 33 |
| 4 | H | H | H | NO2 | H | (CH2)2N(CH3)CH2Ph | 612.1029 | M+H＝576 | 45 |
| 5 | H | H | H | Cl | H | (CH2)2N(CH3)CH2Ph | 601.55 | M+H＝565 | 109 |
| 6 | H | H | H | Cl | Cl | (CH2)2N(CH3)CH2Ph | 635.9948 | M+H＝599 | 21 |
| 7 | F | H | H | H | Cl | (CH2)2N(CH3)CH2Ph | 681.0748 | M+H＝583 | 47 |
实施例1
1H-[1，5]苯并氧硫杂并[3，4-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯-6-氟代苯基)-4，11-二氢-2-甲基-，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物(化合物7)
流程II
化合物7可根据上面的流程II制备。制备的细节如下所述：
已知的中间体
通过注射器将19.61g(211.92mmol)表氯醇滴加到26.74g(211.92mmol)2-羟基苯硫酚在含有16.76g(211.92mmol)吡啶的75ml水的溶液中。于室温下搅拌生成的溶液18小时。然后用1N HCl溶液使反应物呈酸性，用1×250ml氯仿提取。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到40.3g橙色油(＞100％得率)。该方法在Cabiddu等，Heterocyclic compounds studies；synthesis of 1，5-benzoxathiepines，Phosphorus Sulfur(1983)，14(2)，第151-6页，CODEN：PREEDFISSN：0308-664X，CAN 98：215576；AN 1983：215576CAPLUS中有描述。
已知的中间体
将40.3g(221.14mmol)环氧化物的混合物在含8.85g(221.14mmol)氢氧化钠的88ml水中回流5小时。将该反应物冷却至室温，用1N HCl使其呈酸性，用2×200ml乙酸乙酯提取。分离有机层，合并，用2×100ml水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到30.77g棕色半固体。该方法在Sugihara等，1，5-苯并氧硫杂的衍生物。I.1，5-苯并氧硫杂衍生物的合成和反应，Chem.Pharm.Bull.(1987)，35(5)，第1919-29页，CODEN：CPBTAL ISSN：0009-2363，CAN 108：75371；AN 1988：75371CAPLUS中有描述。
将30.77g(168.84mmol)硫化物在含0.50g(2.00mmol)甲基(三氧代铼VII)的100ml乙酸中的溶液冷却至0℃。通过加液漏斗滴加100ml30％过氧化氢水溶液。于室温下搅拌该反应物7小时，然后用300ml水稀释，用2×500ml乙酸乙酯提取。分离有机层，合并，用4×500ml水、1×100ml盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到22.61g(124.21mmol)为浅棕色油状物的砜。
于0℃，通过加液漏斗向在250ml丙酮中的26.61g(124.21mmol)所述醇中滴加51ml(136.63mmol)新鲜配制的2.7M Jones试剂。所述Jones试剂可通过将13.4g三氧化铬小心地溶于12ml浓硫酸中，然后用水小心地稀释至51ml的总体积来制备。移去冷却浴，于室温下搅拌生成的淤浆18小时。然后用200ml水稀释该反应物，用3×400ml乙酸乙酯提取。分离有机层，合并，用2×200ml水、1×200ml盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到34g稠的棕色油。经柱层析，用2∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到无色油状物，用乙醚处理后固化得到6.19g白色固体。
化合物7
将1.58g(7.44mmol)苯并砜醚、1.18g(7.44mmol)2-氯-6-氟代苯甲醛和1.85g(7.44mmol)3-氨基丁烯酸2-(N-苄基-N-甲基氨基)乙基酯在30ml二噁烷中的溶液加热至60℃18小时。冷却该反应物，真空除去二噁烷。使残留物溶于5ml乙酸乙酯并经柱层析，用2∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到2.30g(3.94mmol)淡黄色泡沫物。
化合物7
使2.30g(3.94mmol)二氢吡啶溶于150ml乙醚中。通过加液漏斗滴加0.46g(3.94mmol)85％磷酸在100ml乙醚中的溶液。将生成的淤浆搅拌1小时，过滤，用乙醚洗涤沉淀，得到1.95g(2.86mmol)磷酸盐。
B.测定
实施例2
尼群地平结合抑制的测定
通过颈错位处死新西兰雌性白兔(1-2kg)，立即取出心脏，清洗并切成小片。将该组织在5倍体积的0.05M Hepes缓冲液(pH7.4)中匀浆。以4000g离心该匀浆10分钟，将上清液以42000×g再次离心90分钟。将产生的膜沉淀物再悬浮于0.05M Hepes(pH7.4)中(0.7ml/g重量)，并于70℃贮存直至使用。结合测定的每管中含有3H-尼群地平(0.05-0.50nM)。缓冲液、膜(0.10ml)及在1.0ml总体积中的试验化合物。于4℃90分钟后，通过在Whatman GF/C滤器中过滤，将结合的尼群地平与未结合的尼群地平分开。冲洗后，干燥滤器并在液体闪烁计数器中计数。
从总的结合中减去非特异性结合的3H-尼群地平(在过量的未标记尼群地平的存在下结合的量)，获得特异性结合的放射性标记的尼群地平。在试验化合物的存在下，将特异性结合的尼群地平与无该化合物的情况下结合的量比较。然后可计算百分置换率(或抑制率)。
实施例3
抑制钙-依赖性平滑肌收缩的试验
将得自通过过量的氯化钾注射处死的狗的气管和主动脉于4℃在充氧的Krebs-Henseleit缓冲液中贮存过夜。从支气管末端开始切成一个软骨节宽度(5-10mm)的气管环。还制备同样宽度的主动脉组织的环。对软骨切片后，于37℃使气管肌肉组织和主动脉组织悬浮于在25ml组织浴中的充氧的Krebs-Henseleit缓冲液中。在60分钟平衡期后，用10μM氨甲酰胆碱刺激这些组织。5分钟后，冲洗这些组织，使其静置50分钟。然后用50mM氯化钾刺激这些组织，30分钟后，对收缩进行定量。然后冲洗这些组织并再平衡50分钟。然后用10分钟加入试验化合物，用50mM氯化钾再次刺激这些组织，30分钟后，记录所述收缩。然后可以计算平滑肌收缩的抑制百分率。
Claims (28)
1.一种选自式I和式II的化合物或其药学上可接受的盐，
式I
其中
(a)R1、R2、R3、R4和R5独立选自H、OH、卤素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基或者R1和R2一起形成噁二唑；
(b)R6选自H、C1-5直链或支链烷基、烷基胺、芳基、3-哌啶基、N-取代的3-哌啶基和N-取代的2-吡咯烷基亚甲基，其中
所述N-取代的3-哌啶基和N-取代的2-吡咯烷基亚甲基可以被C1-8直链或支链烷基或苄基取代，并且所述的烷基可以被C1-8烷氧基、C2-8链烷酰基氧基、苯基乙酰基氧基、苯甲酰基氧基、羟基、卤素、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰基氧基、氨基、烷氧羰基或NR’R”取代，其中
(i)R’和R”独立选自H、C1-8直链或支链烷基、C3-7环烷基、苯基、苄基和苯乙基，或(ii)R’和R”一起形成选自哌啶子基、吡咯烷基、吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、2-噻吩基、3-噻吩基的杂环和所述杂环的N-取代的衍生物，所述N-取代的衍生物被H、C1-8直链或支链烷基、苄基、二苯甲基、苯基和/或被NO2、卤素、C1-8直链或支链烷基、C1-8烷氧基和/或三氟甲基取代的苯基取代；和
(c)R7选自H、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、2-噻吩基和3-噻吩基；
式II
其中
(a)R1、R2、R3、R4和R5独立选自H、OH、卤素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基或者R1和R2一起形成噁二唑；
(b)R7选自H、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、2-噻吩基和3-噻吩基；和
(c)R8选自-烷基-OH、烷基胺、内酯、环状碳酸酯、烷基-取代的环状碳酸酯、芳基-取代的环状碳酸酯、-芳基-C(O)OR、-烷基-芳基-C(O)OR、-烷基-OC(O)R、-烷基-C(O)R、-烷基-C(O)OR、-烷基-N(R”)C(O)R和-烷基-N(R””)C(O)OR，其中R和R””独立选自氢、氨基、烷基、芳基、芳基-稠合的环烷基和杂环基，所述氨基、烷基、芳基、芳基-稠合的环烷基和杂环基由以下基团任选取代：卤素、氰基、NO2、内酯、氨基、烷基氨基、芳基-取代的烷基氨基、酰胺、氨基甲酸酯、氨基甲酰基、环状碳酸酯、烷基、卤素-取代的烷基、芳烷基、烷氧基、杂环基和/或被OH、卤素、氰基、NO2、烷基、氨基、二甲基氨基、烷氧基、烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、烷硫基和/或三氟甲基任选取代的芳基。
2.权利要求1的式I化合物，其中R6为甲基。
3.权利要求2的式I化合物，其中R4为NO2和R7为甲基。
4.权利要求1的式I化合物，其中R6为-(CH2)2N(CH3)CH2Ph。
5.权利要求4的式I化合物，其中R4和R5为C1和R7为甲基。
6.权利要求1的式I化合物，它为1H-[1，5]苯并氧硫杂并[3，4-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯代苯基)-4，11-二氢-2-甲基-，甲酯，5，5-二氧化物。
7.权利要求1的式I化合物，它为1H-[1，5]苯并氧硫杂并[3，4-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯代苯基)-4，11-二氢-2-甲基-，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物。
8.权利要求1的式I化合物，它为1H-[1，5]苯并氧硫杂并[3，4-b]吡啶-3-羧酸，4-(3-氯代苯基)-4，11-二氢-2-甲基-，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物。
9.权利要求1的式I化合物，它为1H-[1，5]苯并氧硫杂并[3，4-b]吡啶-3-羧酸，4-(2，3-二氯苯基)-4，11-二氢-2-甲基-，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物。
10.权利要求1的式I化合物，它为1H-[1，5]苯并氧硫杂并[3，4-b]吡啶-3-羧酸，4，11-二氢-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-，甲酯，5，5-二氧化物。
11.权利要求1的式I化合物，它为1H-[1，5]苯并氧硫杂并[3，4-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯-6-氟代苯基)-4，11-二氢-2-甲基-，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物。
12.权利要求1的式I化合物，它为1H-[1，5]苯并氧硫杂并[3，4-b]吡啶-3-羧酸，4，11-二氢-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物。
13.权利要求1的式II化合物，其中R7为甲基，R1、R2、R3、R4和R5独立选自氢、卤素、三氟甲基和NO2。
14.权利要求1的式II化合物，其中R8选自-烷基-OH、烷基胺、内酯、环状碳酸酯、烷基-取代的环状碳酸酯、芳基-取代的环状碳酸酯、-芳基-C(O)OR、-烷基-芳基-C(O)OR、-烷基-C(O)R、-烷基-N(R”)C(O)R和-烷基-N(R””)C(O)OR。
15.权利要求1的式II化合物，其中R8选自-(CH2)2OC(O)CH(CH2CH3)2、-(CH2)2OC(O)CH(CH3)2、-(CH2)2OC(O)Ph-OCH(CH3)2、-CH2OC(O)CH2N(CH3)CH2Ph、-CH2OC(O)CH2-Ph-N(CH3)2和-CH2OC(O)CH(CH2)6。
16.一种药用组合物，它包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
17.权利要求1-15任一项的化合物在制备治疗患有可通过减少流入细胞的钙离子调节而缓解的疾病的患者的药物中的用途，所述疾病因流入细胞的钙离子的作用引起。
18.权利要求17的用途，其中所述患者具有正常血压或低血压。
19.权利要求17的用途，其中所述疾病选自过敏反应、变态反应、哮喘、支气管痉挛、痛经、食管痉挛、青光眼、早产、尿道疾病、胃肠道动力紊乱和心血管疾病。
20.权利要求19的用途，其中所述疾病为哮喘。
21.权利要求19的用途，其中所述心血管疾病选自高血压、局部缺血、心绞痛、充血性心力衰竭、心肌梗塞和中风。
22.权利要求1-15任一项的化合物在制备防止患者发生由流入细胞的钙离子的作用引起，并可通过减少流入细胞的钙离子调节而缓解的疾病的药物中的用途。
23.权利要求22的用途，其中所述患者具有正常血压或低血压。
24.权利要求22的用途，其中所述疾病选自过敏反应、变态反应、哮喘、支气管痉挛、痛经、食管痉挛、青光眼、早产、尿道疾病、胃肠道动力紊乱和心血管疾病。
25.权利要求24的用途，其中所述疾病为哮喘。
26.权利要求24的用途，其中所述心血管疾病选自高血压、局部缺血、心绞痛、充血性心力衰竭、心肌梗塞和中风。
27.一种给予患者权利要求16的药用组合物的装置，该装置包括一个容器及在容器中的药用组合物，从而所述容器具有一个将治疗和/或预防剂量的药用组合物传递给患者的途径。
28.一种制备式I化合物的方法
式I
该方法包括：
(a)使化合物1a与化合物1b反应，形成化合物1c；
(b)在水和氢氧化钠的存在下，将化合物1c转化为化合物1d；
(c)在MTO、AcOH和H2O2的存在下，将化合物1d转化为化合物1e；
(d)在Jones试剂和丙酮的存在下，将化合物1e转化为化合物1f；和
(e)使化合物1f与化合物1h和1g反应，形成式I化合物。
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