MXPA02007350A - Derivados de benzoxatiepino[3,4-b]piridina, procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos. - Google Patents

Abstract

Esta invencion provee benzoeteres novedosos de las formulas (I, (Ver formula I) estos compuestos son utiles como antagonistas del canal de calcio con actividad cardiovascular, antiasmatica y antibroncoconstnccion; asi, la presente invencion tambien provee composiciones farmaceuticas, asi como metodos para prevenir y tratar trastornos como hipersensibilidad, alergia, asma, broncoespasmo, dismenorrea, espasmo esofagico, glaucoma, parto prematuro, trastornos del tracto urinario, trastornos de motilidad gastrointestinal y trastornos cardiovasculares.

Description

DERIVADOS DE BENZOXATIEPINOr3.4-B1PIRIDINA. PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACION Y SU USO COMO MEDICAMENTOS CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a benzoéteres novedosos útiles como bloqueadores de canal de calcio. Estos compuestos, y las composiciones farmacéuticas relacionadas, son útiles para el tratamiento y la prevención de una cantidad de trastornos tales como hipersensibilidad, alergia, asma, broncoespasmo, dismenorrea, espasmo esofágico, glaucoma, parto prematuro, trastornos del tracto urinario, trastornos de motilidad gastrointestinal y trastornos cardiovaculares.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las triacicloalqueno[3,2-b]piridinas son inhibidoras de la captación de iones de calcio en el tejido de músculo liso. Éstas actúan para relajar o prevenir la contracción del tejido mediada por mecanismos de calcio (Dodd et al., Drug Des. Discov. 1997 15:135-48). Estos compuestos son antihipertensivos y broncodilatadores activos. Las triacicloalqueno[3,2-b]piridinas también son útiles para el tratamiento de trastornos cardiovasculares, incluyendo hipertensión, isquemia, angina, insuficiencia cardiaca congestiva, migrañas, infarto y choque miocárdico. Dichos compuestos también son útiles para el tratamiento de otros trastornos tales como la hipersensibilidad, alergia, asma, dismenorrea, espasmo esofágico, trastornos de motilidad gastrointestinal, glaucoma, parto prematuro, y trastornos del tracto urinario. Dodd et al. evaluaron una serie de triacicloalqueno[3,2-bjpiridinas que varían en el tamaño del anillo de sulfona de cinco a nueve miembros para la actividad antagonista de calcio. Se encontró que al aumentar el tamaño del anillo de sulfona de 5 a 8 miembros, daba como resultado un incremento de potencia in vitro de dos órdenes de magnitud. Se encontró que los patrones de sustitución aromáticos que favorecen los efectos traqueales sobre los efectos aórticos son 2-NO2 y 2-CI, 6-F. La cadena lateral de éster, la cual se vio que aumenta in vivo, la actividad fue la porción N-bencil-N-metilaminoetilo (Dodd et al., Drug Des. Discov. 1997, 15:135-48, y Drug Des. Discov. 1993, 10:65-75). Se conocen numerosos compuestos que están relacionados con las triacicloalqueno[3,2-b]piridinas, como lo ejemplifican las siguientes publicaciones. La patente de E.U.A. No. 5,708,177 a Straub describe un procedimiento para la preparación de 4-aril- o heteroaril-1 ,4-dihidropiridinas orto-sustituidas que son ópticamente activas, mediante la oxidación y la reducción subsecuente a partir de sus enantiómeros opuestos. La patente de E.U.A. No 5.075,440 a Wustrow et al. describe pirido[2,3-f] [1 ,4]tiazepinas y pirido[3,2-b] [1 ,5]benzotiazepinas las cuales son útiles como antagonistas de canal de calcio con actividad cardiovascular, antiasmática y antibroncoconstricción. La patente de E.U.A. Nos. 4,879,384 y 4,846,225, ambas a Schwender y Dodd, describe tiacicloalqueno[3,2-b]piridinas sustituidas las cuales también son útiles como antagonistas del canal de calcio con actividad cardiovascular, antiasmática y antibroncoconstrictora. La patente de E.U.A. Nos. 3,285,955 y 4,483,985 describe la sustitución de sulfona acrílica en dihidropiridinas simples que poseen actividad antagonista del canal de calcio. La patente de E.U.A. No. 4,532,248 describe un amplio genero de dihidropiridinas, incluyendo sulfonas cíclicas fusionadas a un núcleo de dihidropirídina. La actividad cardiotónica se describe para todo este genero. Sin embargo, estos compuestos no son bloqueadores del canal de calcio. Finalmente, las 10-fenil-2H-triacicloalqueno[3,2-b]piridinas se describen en Pagani, G.PA, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1392 (1974). Los "fármacos suaves" (a los cuales también se les conoce como "antefármacos") son fármacos biológicamente activos los cuales son desactivados metabólicamente después de que logran su role terapéutico en su sitio de acción designado. El uso de los fármacos suaves, en vez de sus análogos no desactivares, evita los efectos laterales indeseados. Los fármacos suaves son generalmente conocidos (ver, por ejemplo, Biggadike et al., 2000, J. Med. Chem. 43:19-21; Lee et al., 1998, Curr. Opin. Drug Disc. Dev. 1 :235-44). Sin embargo, no se conoce ningún fármaco suave de dihidropirídina.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención provee benzoéteres novedosos como se describen a continuación, así como métodos para hacer los mismos. Esta invención también provee una composición farmacéutica que comprende el presente compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también provee un método para el tratamiento de un sujeto que sufre de un trastorno cuyo alivio es mediado por la reducción del influjo de iones de calcio a las células cuyas acciones contribuyen al trastorno, dicho método comprende administrar al sujeto una dosis terapéuticamente efectiva de la presente composición farmacéutica. Esta invención también provee un método para inhibir en un sujeto el ataque de un trastorno cuyo alivio es mediado por la reducción del influjo de iones de calcio en células cuyas acciones contribuyen al trastorno, dicho método comprende administrar al sujeto una dosis profilácticamente efectiva de la presente composición farmacéutica. Finalmente, esta invención provee un aparato para administrar a un sujeto la presente composición farmacéutica, que comprende un recipiente y la composición farmacéutica en el mismo, en donde el recipiente tiene medios para proveer al sujeto una dosis terapéutica y/o profiláctica de la composición farmacéutica.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Esta invención provee un compuesto de la fórmula I, FORMULA I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde (a) Ri, R2, R3, 4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, OH, halógeno, ciano, N02, alquilo, alcoxi de C1-8, alquilsulfonilo de C1-8, carboalcoxi de C1-4, alquiltío de C1-8, difluorometoxi, difluorometiltio, trifluorometilo, y oxadiazol (formado por R1 y R2); (b) Re se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C1.5 recto o ramificado, alquilamino, arilo, 3-piperidilo, 3-piperidilo N-sustituido, y 2-pirrolidinilmetileno N-sustituido, en donde dicho 3-piperidilo N-sustituido y dicho 2-pirrolidinilmetileno N-sustituido se pueden sustituir con alquilo de Ci^ de cadena recta o ramificada o bencilo, y dicho alquilo sustituido se puede sustituir con alcoxi de Ci-a, alcanotloxi de C2-8, fenilacetiloxi, benzoiloxi, hidroxi, halógeno, p-tosiloxi, mesiloxi, amino, carboalcoxi o NR'R", en donde (i) R' y R" se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo de Ci-e recto o ramificado, cicloalquilo de C3.7) fenilo, bencilo y fenetilo, o (ii) R' y R" forman juntos un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en piperidino, pirrolidino, morfolino, tiomorfolino, piperazino, 2-tieno, 3-tieno, y un derivado N-sustituido de dichos anillos heterocíclicos, dicho derivado N-sustituido se sustituye con H, alquilo de C -e recto o ramificado, bencilo, bencidrilo, fenilo y/o fenilo sustituido (sustituido con N02, halógeno, alquilo de Ci-e de cadena recta o ramificada, alcoxi de Ci^ y/o trifluorometilo); y (c) R7 se selecciona del grupo que consiste en H, amino, alquilo, arilo, trifluorometilo, alcoximetilo, 2-tieno y 3-tieno.

Los siguientes compuestos son modalidades de la presente invención: 5,5-dióxido de éster de ácido 1/- -[1,5]benzoxatiepinq[3,4-b]piridino-3-carboxílico 4-(2-clorofenil)-4, 11 -dihidro-2-metil-,metílico; 5,5-dióxido de éster de ácido 1 ,5]benzoxatiepino[3,4-b]piridina-3-carboxílico 4-(2-clorofenil)-4.11-dihidro-2-metil-,2- [metil(fenilmetil)amÍno]etílico; 5,5-dióxido de éster de ácido 1H-[1,5]benzoxatiepino[3,4-b]piridina-3-carboxílico 4-(3-clorofenil)-4.11-dihiclro-2-metil-,2-[metil(fenilmetil)amino]etílico; 5,5-dióxido de éster de ácido 1/-/-[1 ,5]benzoxatiepino[3,4-b]p¡ridina-3-carboxíl¡co 4-(2,3-diclorofenil)-4,11 -dihidro-2-metil-,2- [metíl(fen¡lmetil)am¡no]etíl¡co; 5,5-dióxido de éster de ácido 1H-[1 ,5]benzoxatiepino[3,4-b]piridina-3-carboxílico 4,11-dihidro-2-metil-4-(3-nitrofenil)-, metílico; 5,5-dióxido de éster de ácido 1H-[1 ,5]benzoxatiepino[3,4-b]piridina-3-carboxílico 4-(2-cloro-6-fluorofenil)-4,11 -dihidro-2-metil-,2- [metil(fenilmetil)amino]etílico; y 5,5-dióxido de éster de ácido 1H-[1 ,5]benzoxatiepino[3,4-b]piridina-3-carboxílico 4,11-dihidro-2-metil-4-(3-nitrofenil)-,2- [metil(fenilmetil)amino]etílico. Esta invención también provee análogos de fármaco suave de los compuestos de la fórmula I. Estos fármacos suaves se caracterizan por una porción químicamente lábil unida al grupo éster que a su vez está unido a la estructura de anillo de dihidropiridina. Los fármacos suaves permiten que los presentes fármacos ejerzan su efecto localmente, y que subsecuentemente sean metabolizados en el torrente sanguíneo, reduciendo así los efectos sistémicos no deseados (por ejemplo, baja presión en la sangre). El uso de dichos análogos de fármaco suave permite la administración de dosis más grandes de los compuestos de dihidropiridina reclamados, sin someter al sujeto a niveles intolerables de efectos sistémicos no deseados.

Específicamente, esta invención provee un compuesto de la fórmula II: FORMULA II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde (a) Ri, R2f R3. R4 y Rs se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, OH, halógeno, ciano, NO2l alquilo, alcoxi de Ci^, alquilsulfonilo de Ci-8, carboalcoxi de Ci^, alquiltio de Ci^, difluorometoxi, difluorometiltio, trifluorometilo y oxadiazol (formado por R-i y R2); (b) R7 se selecciona del grupo que consiste en H, amino, alquilo, arilo, trifluorometilo, alqcoximetilo, 2-tieno y 3.tieno; y (c) e se selecciona del grupo que consiste en -alquil-OH, alquilamino, lactona, carbonato cíclico, carbonato cíclico sustituido con alquilo, carbonato cíclico sustituido con arilo, -aril-C(O)OR"', -alquil-aril-C(O)ORm, -alquil-OC^R"', -alqu¡l-C(O)R"\ -alquil-C(O)ORm, -alquil-N(R")C(O)R"\ y -alqu¡l-N(Rnn)C(O)OR'"1 en donde R'" y R"" se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, amino, alquilo, arilo, cicloalquilo y heterociclilo fusionado con arilo, el amino, alquilo, arilo, cicloalquilo y heterociclilo fusionado con arilo se sustituyen opcionalmente con halógeno, ciano, N02, lactona, amino, alquilamino, alquilamino sustituido con arilo, amida, carbamato, carbamoilo, carbonato cíclico, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, arilalquilo, alcoxi, heterociclilo y/o arilo (el arilo siendo sustituido opcionalmente con OH, halógeno, ciano, NO2, alquilo, amino, dimetilamino, alcoxi, alquilsulfonilo, carboalcoxi de C-1.4, alquiltio y/o trifluorometilo). Cada una de las modalidades del compuesto de la fórmula I señalada anteriormente, también está contemplado como una modalidad del compuesto de la fórmula II. Además, en una modalidad de la fórmula II, R7 es metilo y R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo y N02. En otra modalidad de la fórmula II, Ra se selecciona del grupo que consiste en -alquil-OH, alquilamino, lactona, carbonato cíclico, carbonato cíclico sustituido con alquilo, carbonato cíclico sustituido con arilo, y -aril-C(0)OR"', -alquil-aril-C(0)OR"', -alquil-C(0)R"', -alquil-N(R")C(0)Rm, y alquil-N(R"")C(0)OR"'. Más particularmente, R8 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)20C(0)CH(CH2CH3)21 -(CH2)20C(0)CH(CH3)2, -<CH2)20C(0)PH-OCH(CH3)2, CH2OC(0)CH2N(CH3)CH2PH, -CH2OC(0)CH2-PH-N(CH2)2, y CH2OC(0)CH(CH2)6.

A menos que se especifique de otra manera, el término "alquilo" se refiere a un sustituyente recto, ramificado o cíclico que consiste únicamente en carbono y H sin insaturación. El alquilo se puede sustituir con, por ejemplo, OH, halógeno, ciano, NO2, alquilo, alcoxi de Ci-e, alquilsulfonilo de Ci-e, carboalcoxi de C1-4 y alquiltio de C1-8. El término "alcoxi" se refiere a O-alquilo en donde el alquilo es como se definió. Los sustituyentes arilo incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, bencilo, benzoiloxifenilo, carboetoxifenilo, acetilfenilo, etoxifenilo, fenoxifenilo, hidroxifenilo, carboxifenilo, trifluorometilfenilo, metoxietilfenilo, acetamidofenilo, tolilo, xililo, dimetilcarbamilfenilo y similares. "Ar" puede ser arilo o heteroarilo. El término "heterociclilo", "heterociclo" o "residuo heterocíclico" representa un anillo o anillos sencillos o fusionados que tienen por lo menos un átomo diferente a carbono como miembro del anillo, por ejemplo, pirídina, pirímidina, oxazolina, pirrol, imidazol, morfolino, furano, indol, benzofurano, pirazol, pirrolidina, piperidina, tiofeno y bencimidazol. Las alquilaminas ilustrativas incluyen -(CH2)2N(Me)CH2(Ar) tales como -(CH2)2N(Me)CH2 (pH y -CH2CH2-N(Me)-CH2 (heteroarilo). El símbolo "Ph" o "PH" se refiere a fenilo. El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Un "agente deshidratante", el cual se utiliza en un solvente como CH2CI2 o tolueno, incluye, pero no está limitado a ácido sulfúrico y anhídrido acético, "independientemente" significa que cuando hay más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser diferentes.

Los compuestos de la presente invención son asimétricos en el anillo de dihidropiridina en la posición 4 y así existen como antípodos ópticos. Como tales, todos los isómeros, antípodos, enantiómeros y diaestereómeros ópticos posibles que resultan de los centros asimétricos adicionales que pueden existir en antípodos ópticos, racematos y mezclas racémicas de los mismos, también forman parte de esta invención. Los antípodos se pueden mediante métodos conocidos para los expertos en la técnica, por ejemplo por recristalización fraccional de las sales diastereoméricas de ácidos enantioméricamente puros. Alternativamente, los antípodos se pueden separar mediante cromatografía en una columna de tipo Pirkle. Como se utiliza en la presente, la frase "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal de la base libre que posee la actividad farmacológica deseada de la base libre y que no es ni biológicamente ni de alguna otra manera no deseable. Estas sales se pueden derivar de ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos son ácido acético, ácido propiónico, ácido tríglicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido mélico, maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metilsulfónico, ácido salicílico y similares. Los compuestos presentes se pueden preparar utilizando materiales de partida fácilmente disponibles y los pasos de reacción bien conocidos en la técnica (Edema et al. J. Org. Chem. 58: 5624-7, Howard et al., J. Amer. Chem. Soc. 82:158-64, 960). Esta invención también provee una composición farmacéutica que comprende el presente compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención como ingrediente activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéutico, se pueden preparar de acuerdo con las técnicas farmacéuticas convencionales. El vehículo puede tomar una gran variedad de formas dependiendo de la forma de la preparación deseada para la administración, como la administración sistémica incluyendo, pero no limitada a intravenosa, oral, nasal o parenteral. Al preparar las composiciones en una forma de dosis oral, se puede emplear cualquiera de los vehículos farmacéuticos usuales, como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes, jarabe y similares en el caso de las preparaciones liquidas orales (por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones), y vehículos tales como almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de las preparaciones sólidas orales (por ejemplo, polvos, cápsulas y tabletas). En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se administran por inhalación. Para la administración por inhalación, los compuestos pueden estar en una solución para su administración mediante inhaladores de dosis medida, o en una forma para un inhalador o insuflador de polvo seco. Más particularmente, los presentes compuestos pueden suministrarse convenientemente en la forma de una aspersión en aerosol desde un reciente presurizado, un empaque o un nebulizador con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, u otros gases adecuados. La unidad de dosis puede ser determinada proveyendo una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y los cartuchos que están hechos de un material farmacéuticamente aceptable como gelatina, para utilizarse en un inhalador o insuflador, se pueden formular de tal manera que contengan una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuada, como lactosa o almidón. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan una forma de unidad de dosis oral ventajosa en donde se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden revestirse con azúcar o con capa entérica mediante técnicas estándar. Para la administración parenteral, normalmente el vehículo comprenderá agua estéril, aunque se pueden incluir otros ingredientes para ayudar en la solubilidad o para actuar como conservadores. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en las que se emplean vehículos líquidos apropiados, agentes dispersantes y similares. Los presentes compuestos también se pueden administrar en forma de un aerosol, como se discutió anteriormente.

La presente composición farmacéutica puede contener por unidad de dosis (por ejemplo, tableta, cápsula, polvo, inyección, cucharada y similares) de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg, y de preferencia de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20 mg/kg del presente compuesto. Los compuestos de la presente invención inhiben la captación de iones de calcio en las células del músculo liso, y por lo tanto actúan para relajar o prevenir la contracción mediada por iones de calcio del tejido del músculo liso. De esta manera, esta invención también provee un método para el tratamiento de un sujeto que sufre de un trastorno cuyo alivio está mediado por la reducción de influjo de iones de calcio en las células, cuyas acciones contribuyen en el trastorno, dicho método comprende administrar al sujeto una dosis terapéuticamente efectiva de la presente composición farmacéutica. A manera de ejemplo, en un sujeto que sufre de asma, las vías respiratorias del sujeto están contraidas debido a la inflamación de las células del músculo liso de la vía respiratoria ("SMC"). La reducción del influjo de calcio en las SMC, cuya acción (es decir inflamación) contribuye al transtomo, se esperaría para aliviar el transtomo. Esta invención también provee un método para inhibir en un sujeto el inicio de un transtomo cuyo alivio está mediado por la reducción del influjo de iones de calcio en las células cuyas acciones contribuyen al transtorno, dicho método comprende administrar al sujeto una dosis profilácticamente efectiva de la presente composición farmacéutica. En una modalidad, el transtorno se selecciona del grupo que consiste de hipersensibilidad, alergia, asma, broncoespasmo, dismenorrea, espasmo esofágico, glaucoma, parto prematuro, un transtomo en el tracto urinario, un transtorno de motilidad gastrointestinal y un transtorno cardiovascular. En la modalidad preferida, el transtomo es asma. El transtomo cardiovascular puede ser, por ejemplo, hipertensión, isquemia, angina, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto o choque al miocardio. Como se utiliza en la presente, el "tratamiento" de un transtomo significa eliminar o de otra manera disminuir la causa y/o los efectos del mismo. "Inhibir" el ataque de un transtomo significa prevenir, retardar o reducir la probabilidad de dicho ataque. El término "sujeto" incluye, sin limitación, cualquier animal o animal artificialmente modificado. En la modalidad preferida, el sujeto es un humano. En la técnica se conocen métodos para determinar las dosis terapéutica y profilácticamente efectivas para la presente composición farmacéutica. La dosis efectiva para administrar la composición farmacéutica a un humano, por ejemplo, se puede determinar matemáticamente a partir de los resultados de estudios en animales. Esta invención también provee un aparato para administrar a un sujeto la composición farmacéutica de la presente, el cual comprende un recipiente y la composición farmacéutica en el mismo, en donde el recipiente tiene un medio para suministrar al sujeto una dosis terapéutica y/o profiláctica de la composición farmacéutica. En la modalidad preferida, el aparato es un disposi6tivo de aspersión en aerosol para tratar y/o prevenir el asma por medio de a administración respiratoria tópica. Finalmente, esta invención provee un procedimiento para preparar el compuesto de la fórmula I.

FORMULA I el cual comprende: (a) hacer reaccionar el compuesto 1 a con el compuesto 1 b para formar el compuesto 1 c; 1a 1b 1c 1d (b) convertir el compuesto 1c en el compuesto 1d en presencia de H20 y NaOH; (c) convertir el compuesto 1 d en el compuesto 1 e en presencia de MTO, AcOH, y H202; 1 e 1 h 1f (d) convertir el compuesto 1e en el compuesto 1f en la presencia de reactivo de Jones y acetona; y (e) hacer reaccionar el compuesto 1f con los compuestos 1 h y 1g para formar el compuesto de la fórmula I. Esta invención se entenderá mejor haciendo referencia a los detalles experimentales que vienen a continuación, pero los expertos en la técnica podrán apreciar fácilmente que éstos únicamente ilustran la invención, como se describe de manera más completa en las reivindicaciones que siguen después. Además, en está solicitud se citan varías publicaciones. La descripción de estas publicaciones se incorporan en la presente a manera de referencia en esta solicitud para describir de manera más completa el estado de la técnica a la cual pertenece esta invención.

DETALLES EXPERIMENTALES A. Esquemas y síntesis Los compuestos de a fórmula I se pueden hacer de acuerdo con los siguientes procedimientos generales descritos en el esquema I: ACETONA REACTIVO JONES Los procedimientos para hacer dihidropiridas están bien documentados en la técnica como lo demuestra Eister et al. (Chem. Ver 110, 1069-1085, 1977), G. A. Pagani (J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2, 1392-7, 1974), Masón et al. (J. Chem. Soc. (C) 2 71-76, 1967), E.A. Fehnel (J. Amer.

Chem. Soc. 74, 1569-74, 1569-74, 1952), y M. Seiyaku (Solicitud de patente Japonesa No. 58201764, 1984). Los compuestos de la fórmula II se pueden hacer de acuerdo con el esquema II, en donde Ri^ son como se describieron anteriormente, de preferencia en la presencia de K2C03 o CsC03 en un solvente orgánico como dimetilformamida (DMF).

I en donde R$ = H ESQUEMA ? Los compuestos de la fórmula II también se pueden hacer de acuerdo con el esquema III, en donde R1-8 son como se describieron anteriormente, de preferencia en la presencia de ácido fórmico o NaOH (aq), respectivamente.

Los siguientes ejemplos describen con más detalle la síntesis química de los compuestos representativos de la presente invención. Los compuestos restantes que son descritos en la presente se pueden preparar de manera similar de acuerdo con uno o más de estos métodos. No se hizo ningún intento de optimizar las producciones obtenidas en estas síntesis, sería claro para un experto en la técnica que se podrían utilizar variaciones en los tiempos de reacción, temperaturas, solventes y/o reactivos para aumentar dichas producciones. El cuadro 1 a continuación establece los datos de espectro de masa, la inhibición de la unión de nitrendipina y la inhibición de la contracción del músculo liso dependiente del calcio para los presentes compuestos probados.

CUADRO 1 Peso molecular, datos de espectro de masa y actividad antagonista al canal de calcio para los compuestos 1-7 Fórmula la Prueba de Espectros¬ No. de Peso unión de la i R2 R3 R5 Re copia de compuesto Molecular Nitrendipin masas a CIson 1 H H H H Cl Me 431.8964 61 2 H H H H Cl (CH2)2N(CH3) 601.55 M+H=565 59 CH2Ph 3 H H H N02 H Me 442.4492 M+Na=465 33 4 H H H N02 H (CH2)2N(CH3) 612.1029 M+H=576 45 CH2Ph 5 H H H Cl H (CH2)2N(CH3) 601.55 M+H=565 109 CH2Ph 6 H H H Cl Cl (CH2)2N(CH3) 635.9948 M+H=599 21 CH2Ph 7 F H H H Cl (CH2)2N(CH3) 681.0748 M+H=583 47 CH2Ph EJEMPLO 1 5-Dióxido de éster de ácido 1H-n.5lBenzoxat¡eDÍno 3.4-blpiridino-3- carboxilico. 4-(2-cloro-6-fluorofenih-4.11-dihidro-2-metil-.2- ESQUEMA El compuesto 7 se preparó siguiendo el esquema II romano anterior. Los detalles de la preparación son los siguientes: 100% intermedio conocido se agregaron 19.61 g (211.92 moles) de epiclorohidrina gota a gota con una jeringa a una solución de 26.74g (211.92 moles) de 2-hidroxitiofenol en 75 mi de agua que contenía 16.76g (211.92 moles) de piridina. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Entonces se hizo acídica la reacción con 1 N de una solución MCI y se extrajo 1x250 mi CHCI3. La capa orgánica fue separada, se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró in vacuo para dar 40.3g de un aceite anaranjado (> 100% producido). Este procedimiento se describe en Cabiddu et al., Heterociclic intermedio conocido compound studies; synthesis of 1 ,5-benzoxathiepines, Phosphoms Sutfur (1983), 14(2), pp. 51-6. CODEN.PREEDF ISSN.0308.664X. CAN 98:215576; AN 1983:215576 CAPLUS. Una mezcla de 40.3g (211.92 moles) del epóxido se hizo recluir en 88 mi de agua que contenía 8.85g (211.92 moles) de hidroxido de sodio durante 5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se hizo acídica con 1 N HCI, el extraído 2x200ml EtOAc. Las capas orgánicas fueron separadas, combinadas, lavadas en 2x100ml de agua, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron in vacuo para dar 30.77 g de un semisólido café. Este procedimiento se describe en Sugihara et al., 1 ,5-Benzoxathiepin derivatives. I. Synthesis and reaction of 1 ,5-benzoxathiepin derivatives., Chem. Pharm. Bull. (1987), 35(5), pp. 1919-29. CODEN: CPBTAL ISSN.0009-2362. CAN 108:75371 , AN 1988:75371 CAPLUS.

Una solución de 30.77g (168.84 mmles) del sulfuro en 100 mi de ácido acético que contenía 0.50g (2.00 mmoles) de metil(trioxiorenio Vil) se enfrió ^ 0°C. Se agregaron 100 mi de peróxido de hidrógeno al 30% en una solución de agua, gota a gota con un tubo de adición. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas, después se diluyó con 300 mi de agua y se extrajo 2x500ml EtOAc. Las capas orgánicas fueron separadas, combinadas, lavadas con 4 X 500 mi de agua, 1 x 100 mi de salina, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron in vacuo para producir 22.61 g (124.21 mmoles) de la sulfona como un aceite café claro.

A 26.61 g (124.21 mmoles) del alcohol en 250 mi de acetona a 0°C se le agregó 51 mi (136.63 mmoles) de 2.7 M del reactivo de Jones recién preparado gota a gota mediante un tubo de adición. El reactivo de Jones fue preparado disolviendo cuidadosamente 13.4 g de trióxido de cromo en 12 mi de ácido sulfúrico concentrado y después se diluyó cuidadosamente en 51 mi de volumen total en agua. Se removió el baño de enfriamiento y la suspensión resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Después se diluyó la reacción con 200 mi de agua y se extrajo 3 x 400 mi EtOAc. Las capas orgánicas fueron separadas, combinadas y lavadas con 2 x 200 mi de agua, 1 x 200 mi de salina, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron 34 g para dar in vacuo de un aceite café obscuro. La cromatografía de columna utilizando 2:1 Hexano/EtOAc como eluyente produjo un aceite incoloro solidificado con el tratamiento con éter para producir 6.19 g de sólido blanco.

Una solución de 1.58 g (7.44 mmoles) de éter benzosulfónico, 1.18 g (7.44 mmoles) de 2-cloro-6-fluorobenzaldehido y 1.85 g (7.44 mmoles) de 2-(N-bencil-N-metilam¡no)etil-3-aminocrotonato en 30 mi dioxano se calentó a 60°C durante 18 horas. La reacción fue enfriada y se removió el dioxano in vacuo. El residuo fue disuelto en 5 mi de EtOAc y se sometió a cromatografía de columna utilizando 2:1 hexano/acetato de etilo como eluyente, produciendo 2.30 g (3.94 mmoles) de una espuma amarilla clara. 2.30 g (3.94 mmoles) de dihidropiridino fue disuelto en 150 mi de éter dietílico. Se agregó una solución de 0.46 g (3.94 mmoles) de ácido o- fosfórico al 85% en 100 mi de éter dietílico, gota a gota con un tubo de adición. La suspensión resultante fue agitada durante 1 hora, se filtró y el precipitado se lavó con éter dietílico para dar 1.95 g (2.86 mmoles) de sal de fosfato.

B. Pruebas EJEMPLO 2 Prueba para la inhibición de la unión de nitrendipina Se sacrificaron conejos blancos hembras de Nueva Zelanda (1-2 kg) mediante dislocación cervical, y se removió de inmediato el corazón, se limpió y se picó en pequeños pedazos. El tejido se homogeneiza en cinco veces el volumen de 0.05 M del regulador de pH Hepes, pH 7.4. el homogenado se somete a centrifugado a 4000 g durante 10 minutos, y el sobrenadante se vuelve a centrifugar a 42,000 x g durante 90 minutos. La pela de membrana resultante se vuelve a suspender (0.7 ml/g peso) en 0.05M Hepes, pH 7.4 y se almacenó a 70°C hasta su uso. Cada tubo de la prueba de unión contiene 3H-nitrendipina (0.05-050 nM), regulador de pH, membranas (0.10 mi), y el compuesto de prueba en un volumen total de 1.0 mi. Después de 90 minutos a 4°C, la nitrendipina unida se separa de la que no está unida mediante filtración en filtros Whatman GF/C. Después de enjuagarlos, los filtros se secan y se cuentan en un contador de cintilación líquida. El aglutinamiento no específico de 3H-nitrendipina (la cantidad aglutinada en la presencia de nitrendipina no marcada en exceso) se sustrae del aglutinamiento total para obtener nitrendipina radiomarcada específicamente aglutinada. La cantidad de nitrendipina específicamente aglutinada en la presencia de un compuesto de prueba se compara con la cantidad aglutinada en la presencia de un compuesto. Se puede calcular un desplazamiento (o inhibición).

EJEMPLO 3 Prueba para la inhibición de la contracción del músculo liso dependiente de calcio La traquea y la aorta de perros sacrificados con una inyección de exceso de KCI se almacenan durante una noche a 4°C en regulador de pH Krebs-Henseleit oxigenado. Los anillos traqueales, un amplio segmento de cartílago (5-10 mm), se cortan empezando desde el extremo bronquial. También se preparan anillos de tejido de la aorta con el mismo ancho. Después de cortar el cartílago, el tejido de músculo traqueal y el tejido de la aorta se suspenden en regulador de pH Krebs-Henseleit oxigenado a 37eC en 25 mi de un baño de tejido. Después de un periodo de equilibrio de 60 minutos, los tejidos son estimulados con 10 µ? de carbacol. Después de 5 minutos, los tejidos se enjuagan y se dejan descansar durante 50 minutos. Después los tejidos son estimulados con 50 mM KCI y, después de 30 minutos, se cuantifican las contracciones. Después se enjuagan los tejidos y se reequilibran durante 50 minutos. Después se agregan los compuestos de prueba durante 10 minutos, y se vuelve a estimular el tejido con 50 mM KCI. Después de 30 minutos, se vuelve a registrar la contracción. Entonces se puede calcular un porcentaje de inhibición de la contracción del tejido suave.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula I: FORMULA I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde (a) R-i , R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, OH, halógeno, daño, N02, alquilo, alcoxi de C-i-a, alquilsulfonilo de C1-8, carboalcoxi de C1-4, alquiltio de Ci^, diflurometoxi, difluorometiltio, trifluorometilo y oxadiazol (formado por R1 y R2); (b) Re se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C1.5 recto o ramificado, alquilamina, arílo, 3-piperídilo, 3-piperídilo N-sustituido, y 2-pirrolidinilmetileno N-sustituido, en donde dicho 3-piperídilo N-sustituido y dicho 2-pirrolidinilmetileno N-sustituido pueden sustituirse con alquilo de Ci^ de cadena recta o ramificada, o bencilo, y dicho alquilo sustituido puede sustituirse con alcoxi de C-i-s, alcanoiloxi de C2-8, fenilacetiloxy, benzoiloxi, hidroxi, halógeno, p-tosiloxi, mesiloxi, amino, carboalcoxi, o NR'R", en donde (i) R' y R" se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo de Ci-e, recto o ramificado, cicloalquilo de C3.7, fenilo, bencilo y fenetilo, o (ii) R' y R" forman juntos un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en piperídino, pirrolidino, morfolino, tiomorfolino, piperazino, 2-tieno, 3-tieno, y un derivado N-sustituido de dichos anillos heterocíclicos, dicho derivado N-sustituido se sustituye con H, alquilo de d-8 recto o ramificado, bencilo, benzhidrilo, fenilo y/o fenilo sustituido (sustituido con NO2, halógeno, alquilo de Ci-e de cadena recta o ramificada, alcoxi de Ci-e y/o trifluorometilo); y (c) R7 se selecciona del grupo que consiste en H, amino, alquilo, arilo, trifluorometilo, alcoximetilo, 2-tieno y 3-tieno. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Re es metilo. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R4 es NO2 y R7 es metilo. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Re es -(CH2)2N(CH3)CH2PH. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R4 y R5 son Cl, y R7 es metilo. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es 5,5-dióxido de éster de ácido 1 H- [1 ,5]benzoxatiepino[3,4-b]piridino-3-carboxílico 4-(2-clorofenil)-4.1 1 -dihidro-2-metil-metílíco. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es 5,5-dióxido de éster de ácido 1/-/-[1 ,5]benzoxatiepino[3,4-b]piridino-3-carboxílico 4-(2-clorofenil)-4,11 -dihidro-2-metil-,2-[metÍ(fenilmetil)amino]etílico. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es 5,5-dióxido de éster de ácido 1H-[1 ,5]benzoxatiepino[3,4-b]piridino-3-carboxílico 4-(3-clorofenil)-4,11 -dihidro-2-metíl-,2-[metil(fenilmetil)amino]etílico. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es 5,5-dióxido de éster de ácido ^H- [1 ,5]benzoxatiepino[3,4-b]piridino-3-carboxílico 4-(2,3-diclorofenil)-4,11-dihidro-2-metil-,2-[metil(fenilmetil)amino]etílico. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es 5,5-dióxido de éster de ácido 1H-[1 ,5]benzoxatiepino[3,4-b]piridino-3-carboxílico 4,11 -dihidro-2-metil-4-(3-nitrofenil)-,metílico. 11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es 5,5-dióxido de éster de ácido 1H-[1 ,5]benzoxatiepino[3,4-b]piridino-3-cart>oxílÍco 4-(2-cloro-6-fluorofenil)-4,11-dihidro-2-metil-,2-[metilf(fenilmetil)amino]etílico. 12. - El compuesto de confomnidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es 5,5-dióxido de éster de ácido 1H- [1 ,5]benzoxatiepino[3,4-b]piridino-3-carboxilico 4,1 1-dihidro-2-metil-4-(3-nitrofenil)-, 2-metil(fenilmetil)amino]etílico. 13.- Un compuesto de la fórmula I FORMULA II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: (a) Ri, R2, R3, R y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, OH, halógeno ciano, NO2, alquilo, alcoxi de C-i-g, alquilsulfonilo de d-e. carboalcoxi de C-M, alquiltio de Ci-ß, difluorometoxi, difluorometiltio, tnfluorometilo y oxadiazol (formado por R1 y R2); (b) R7 se selecciona del grupo que consiste en H, amino, alquilo, arilo, trifluorometilo, alcoximetilo, 2-tieno y 3-tieno; y (c) Re se selecciona del grupo que consiste en -alquil-OH, alquilamida, lactona, carbonato cíclico, carbonato cíclico sustituido con alquilo, carbonato cíclico sustituido con arilo, -aril-C(O)ORm, -alqu¡l-aril-C(O)ORm, -alquil-OC(0)R"\ -alqu¡l-C(0)R"\ -alquil-C(O)OR"\ alquil-N(R")C(0)R'", y -alquil-N(R"")C(O)OR"', en donde R'" y R"" se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, amino, alquilo, arilo, cicloalquilo y heterociclilo fusionados con arilo, el amino, alquilo, arilo, cicloalquilo y heterociclilo fusionados con arilo se sustituyen opcionalmente con halógeno, ciano, N02, lactona, amino, alquilamino, alquilamino sustituido con arilo, amida, carbamato, carbamoilo, carbonato cíclico, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, arilalquilo, alcoxi, heterociclilo y/o arilo (el arilo siendo sustituido opcionalmente con OH, halógeno, ciano, N02, alquilo, amino, dimetilamino, alcoxi, alquilsulfonilo, carboalcoxi de C^, alquiltio y/o trifluorometilo). 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R7 es metilo y Ri, R2) R3, 4 y 5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo y N02. 15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque Re se selecciona del grupo que consiste en -alquil-OH, alquilamina, lactona, carbonato cíclico, carbonato cíclico sustituido con alquilo, carbonato cíclico sustituido con arilo, -aril-C(0)OR'", -alquil-aril-C(0)OR'", -alquil-C(0)R"\ -alquil-N(R")C(0)R"\ y -alquil-W^CiO R"'. 16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque Re se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)2OC(0)CH(CH2CH3)2, -(CH2)2OC(0)CH(CH3)2, -(CH2)2OC(0)PH-OCH(CH3)2, -CH2OC(0)CH2N(CH3)CH2PH, -CH2OC(0)CH2-PH-N(CH3)2- y -CH2OC(0)CH(CH2)6. 17. - Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 ó 13 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 18. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 13 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para tratar a un sujeto que sufre de un trastorno cuyo alivio es mediado por la reducción del influjo de iones de calcio en las células cuyas acciones contribuyen al trastorno. 19. - El uso como se reclama en la reivindicación 18, en donde el sujeto tiene una presión sanguínea normal o baja. 20. - El uso como se reclama en la reivindicación 18, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste en hipersensibilidad, alergia, asma, broncoespasmo, dismenorrea, espasmo esofágico, glaucoma, parto prematuro, un trastorno del tracto urinario, trastorno de motilidad gastrointestinal y un trastorno cardiovascular. 21 El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde el trastorno es asma. " 22.- El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde el trastorno cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en hipertensión, isquemia, angina, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto al miocardio y choque. 23.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó 13, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para inhibir en un sujeto el inicio de un trastorno cuyo alivio está mediado por la reducción del influjo de iones de calcio en las células cuyas acciones contribuyen al trastorno. 24. - El uso como se reclama en la reivindicación 23, en donde el sujeto tiene una presión sanguínea normal o baja. 25. - El uso como se reclama en la reivindicación 23, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste en hipersensibilidad, alergia, asma, broncoespasmo, dismenorrea, espasmo esofágico, glaucoma, parto prematuro, un trastorno del tracto urinario, un trastorno de motilidad gastrointestinal y un trastorno cardiovascular. 26. - El uso como se reclama en la reivindicación 25, en donde el trastorno es asma. 27. - El uso como se reclama en la reivindicación 25, en donde el trastorno cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en hipertensión, isquemia, angina, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto al miocardio y choque. 28. - Un aparato para administrar a un sujeto la composición farmacéutica de la reivindicación 17, que comprende un recipiente y la composición farmacéutica en el mismo, en donde el recipiente tiene medios para suministrar al sujeto una dosis terapéutica y/o profiláctica de la composición farmacéutica. 29. - Un procedimiento para preparar el compuesto de la fórmula FORMULA I dicho procedimiento comprende: (a) hacer reaccionar el compuesto 1a, con el compuesto 1 b para formar el compuesto 1 c; . 1a 1b 1c id (b) convertir el compuesto 1c en el compuesto 1d en presencia de H2O y NaOH; (c) convertir el compuesto 1d en el compuesto 1e en presencia de (d) convertir el compuesto 1e en el compuesto 1f en presencia del reactivo Jones y acetona; y (e) hacer reaccionar el compuesto 1f con los compuestos 1 h y 1g para formar el compuesto de la fórmula I.