CN1193029C - 7－氨基吡啶并[2,3－d]嘧啶衍生物，其组合物及用途 - Google Patents

7－氨基吡啶并[2,3－d]嘧啶衍生物，其组合物及用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供式(I)的7-氨基-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮衍生物或其药用盐或水合物，其中R1，R2，R3和R4分别如说明书中所定义。本发明的化合物具有优良的支气管扩张作用及很高的安全性和优良的活体内行为，可用作支气管哮喘的治疗剂。

Description

7-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生物，其组合物及用途
技术领域
本发明涉及新的7-氨基-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮衍生物及其医药用途。
背景技术
过敏是一种生物体受免疫反应损害的病理状态，虽然免疫反应最初是一种生物学上的防御性反射。过敏性鼻炎大致分为两类：一类是由居室灰尘或螨虫引起的永久性鼻炎，另一类是与大量飘扬的花粉相联系的花粉病，在花粉飘扬的地方也产生了许多病人。这些过敏症的症状不同，因此治疗方法也不同。但是一旦一个人得了过敏症，就不能期望在早期得到自然愈合，而且还没有建立能完全治愈的治疗方法。因此，病人的数量在累积增多。
支气管哮喘是一种病，其特征在于阵发性的呼吸困难伴随着咳嗽和喘鸣。虽然它的病因还不清楚，但是除了早已提出的呼吸道可逆性的阻塞性损伤和超敏感概念外，最近已经建立了支气管哮喘是一种慢性的呼吸道炎症的概念。因此，在现代治疗中，为了抑制呼吸道发炎而使用类固醇制剂，而且由于这种疾病同时伴随着呼吸道阻塞，同时使用抗化学介质或支气管扩张剂。
通过吸入法、口服、静脉注射等使用的类固醇制剂是具有各种副作用和敏锐疗效的药物。主要的副作用已知有引起传染病、骨质疏松、动脉硬化、糖尿病、精神病和月样圆面容。据说长期服用类固醇制剂会产生严重的副作用，而且发生肾上腺分泌不足的机率和严重程度依赖于给药的剂量和时间长短。特别是，迅速减少给药剂量症状就消失了，而且据说由于长时间高剂量给药而引起的肾上腺皮质萎缩使得肾上腺分泌不足也是问题。
抗化学介质是能抑制参与过敏的化学介质的生物合成和释放的药物，例如组胺、凝血噁烷和白三烯，或者是能拮抗这些化学介质与受体结合的药物。因此，这些抗化学介质不是直接用于扩张哮喘病人的已经萎缩的呼吸道和缓解呼吸困难的治疗试剂，而是用于预防由化学介质引起的哮喘症发生的药物。
支气管扩张剂是β2兴奋剂和茶碱制剂，它们被用作缓解哮喘病人的呼吸困难症状的速效治剂，并且在发生严重哮喘的情况下，进行诸如皮下注射β2兴奋剂和连续的静脉滴注茶碱这样的治疗。然而，在β2兴奋剂的治疗中，存在着由于滥用β2兴奋剂而引起的负性反馈导致的窒息引起的死亡问题。茶碱治剂也有缺点，它的安全区间很窄，而且在高浓度下会发生中毒症状、头痛、呕吐、脉动和期外收缩。由于这些原因，目前需要提防滥用β2兴奋剂，而且对于茶碱制剂要进行治疗药物监测(TDM)。
如上所述，已知的治疗支气管哮喘的治剂既有产生疗效的优点又有产生副作用的缺点。因此，在实际的临床领域，要求药物具有更高的安全性和更快的药效性能。
据报道，含有与本发明的化合物相似的吡啶并[2，3-d]嘧啶结构的已知化合物具有抗过敏作用(日本特许公开号昭-63/45279)。也已经知道，含有7-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶结构的化合物表现了扩张支气管的作用(日本特许公开号平-8/3046、平-8/3164和平-8/3165)。然而，在这些已知化合物中，不能充分把药效与副作用分开，而且它们扩张支气管的作用也不是令人满意的，因此它们还没有被允许用于实际应用的药物。除了上述的化合物之外，已经报道了各种含有吡啶并[2，3-d]嘧啶结构的化合物(例如参见日本特许公开号平-7/504676；Cell Signalling，7(5)527(1995)；Mol.Pharmacol.，48(4)616(1995)；J.Med.Chem.，34，624(1991)；和J.Pharmacol.Exp.Ther.，272(3)1313(1995))。然而，这些化合物在活体内的行为存在着问题，例如向血液内的转移很差，至今这些化合物中还没有一个作为药物投入市场。顺便提一句，至今根本还没有关于本发明的7-氨基-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮衍生物的报道。
问题和解决办法
本发明要关注的问题是要解决上述的现有技术中的问题，并且提供一种病人和医学领域一致要求的治疗支气管哮喘的药剂，即具有高的安全性、速效的作用性能和良好的活体内行为的药剂。
本发明人对7-氨基吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生物进行了深入细致的研究，发现7-氨基-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮衍生物具有优良的支气管扩张作用、高的安全性和很小的副作用，并且具有良好的活体内行为，基于这一点而实现了本发明。结果，本发明的化合物是非常有用的支气管哮喘的治疗剂。
本发明涉及下式(I)所代表的7-氨基-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮衍生物及其药用盐和水合物，本发明还涉及含有所说的化合物作为有效成分的支气管哮喘的治疗剂。
其中
R1为H、低级链烯基、苯基或任选地被选自下列的取代基取代的低级烷基：
(a)氧代
(b)低级烷氧基
(c)任选地被一个或多个低级烷基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、巯基、卤素、三氟甲基和/或硝基取代的苯基
(d)萘基
(e)呋喃基
(f)任选地被一个或多个低级烷基取代的异噁唑基
(g)任选地被一个或多个低级烷基和/或卤素取代的吡啶基
(h)任选地被卤素取代的噻吩基，和
(i)1，3-二氧戊环基；
而R2、R3和R4各自独立地为H、卤素、低级烷氧基、苯甲氧基、羧基或低级烷氧基羰基。
在结构式中，“低级烷基”优选是指线性的或带支链的C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基或二甲基丁基。
还有，“低级烷氧基”优选代表线性的或带支链的C1-6-烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、异己氧基或二甲基丁氧基。
“卤素”优选为氟、氯、溴或碘原子。
最后，“低级链烯基”优选是指线性的或带支链的C2-6-链烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。
本发明的优选实施方式如下：
(1)上式(I)所代表的7-氨基-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮衍生物及其药用盐和水合物
(2)(1)中R2为H的化合物
(3)(2)中R3为低级烷氧基的化合物
(4)(3)中R3位于芳香环的间位的化合物
(5)(3)至(4)中低级烷氧基是甲氧基的化合物
(6)(3)至(5)中R4是低级烷氧基的化合物
(7)(6)中R4的间位被取代的化合物
(8)(6)至(7)中低级烷氧基是甲氧基的化合物
(9)(1)至(8)中R1是低级烷基的化合物
(10)(9)中低级烷基是异丁基的化合物
(11)含有(1)至(10)的任何一个的化合物作为有效成分的支气管哮喘的治疗剂
(12)含有(1)至(10)的任何一个的化合物作为有效成分的支气管扩张剂
特别地，优选的本发明的化合物如下(化合物的序号在以后用到的地方将仍然有效)：
(1)7-氨基-1，2，3，4-四氢-1，3-二苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(2)7-氨基-3-乙基-1，2，3，4-四氢-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(3)7-氨基-1，2，3，4-四氢-1-苯基-3-丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(4)7-氨基-3-丁基-1，2，3，4-四氢-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(5)7-氨基-3-乙基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(6)7-氨基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-3-丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(7)7-氨基-3-丁基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(8)7-氨基-3-苄基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(9)7-氨基-1，2，3，4-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-3-丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(10)7-氨基-3-丁基-1，2，3，4-四氢-1-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(11)7-氨基-3-苄基-1，2，3，4-四氢-1-(4-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(12)7-氨基-1，2，3，4-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-吡啶甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(13)7-氨基-1-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-3-丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(14)7-氨基-1-(2，5-二甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-3-丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(15)7-氨基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-3-丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(16)7-氨基-3-苄基-1，2，3，4-四氢-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(17)7-氨基-1，2，3，4-四氢-1-苯基-3-(4-吡啶甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(18)7-氨基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-3-(4-吡啶甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(19)7-氨基-3-苄基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(20)7-氨基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(2-乙氧基乙基)-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(21)7-氨基-3-(3-丁烯基)-1-(3，5-二甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(22)[7-氨基-1，2，3，4-四氢-3-(4-吡啶甲基)-2，4-二氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶-1-基]-3-苯甲酸甲酯
(23)7-氨基-3-(4-氯代苯甲基)-1，2，3，4-四氢-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(24)7-氨基-1，2，3，4-四氢-3-(3-(2-甲基)吡啶甲基)-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(25)7-氨基-1，2，3，4-四氢-3-(2-吡啶甲基)-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(26)7-氨基-1，2，3，4-四氢-3-(3-吡啶甲基)-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(27)7-氨基-3-(3-氯代苯甲基)-1，2，3，4-四氢-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(28)7-氨基-1，2，3，4-四氢-3-(4-甲氧基苄基)-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(29)7-氨基-3-(4-氟代苯甲基)-1，2，3，4-四氢-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(30)7-氨基-1，2，3，4-四氢-3-(4-甲基苄基)-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(31)7-氨基-1，2，3，4-四氢-3-(3-硝基苄基)-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(32)7-氨基-3-(2-氯代苯甲基)-1，2，3，4-四氢-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(33)7-氨基-1，2，3，4-四氢-3-(3-甲基苄基)-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(34)7-氨基-3-(3，4-二氯代苯甲基)-1，2，3，4-四氢-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(35)7-氨基-1，2，3，4-四氢-3-(3-甲氧基苄基)-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(36)7-氨基-1，2，3，4-四氢-3-(4-三氟甲基苄基)-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(37)7-氨基-1，2，3，4-四氢-1-苯基-3-(2-噻吩基甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(38)7-氨基-3-(2-糠基)-1，2，3，4-四氢-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(39)7-氨基-1，2，3，4-四氢-1-苯基-3-(3-噻吩基甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(40)7-氨基-3-(3-(2-氯-6-甲基)吡啶甲基)-1，2，3，4-四氢-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(41)4-[7-氨基-1，2，3，4-四氢-1-苯基-2，4-二氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶-3-基-甲基]苯甲酸甲酯
(42)7-氨基-3-(2-二氧戊环基甲基)-1，2，3，4-四氢-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(43)4-[7-氨基-1，2，3，4-四氢-1-苯基-2，4-二氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶-3-基-甲基]苯甲酸
(44)7-氨基-3-苄基-1-(3-氯苯基)-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(45)7-氨基-1，2，3，4-四氢-3-(4-硝基苄基)-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(46)7-氨基-1，2，3，4-四氢-3-(2-甲氧基苄基)-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(47)7-氨基-3-(3，5-二甲氧基苄基)-1，2，3，4-四氢-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(48)7-氨基-3-(5-氯代噻吩基甲基)-1，2，3，4-四氢-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(49)7-氨基-3-苄基-1-(3，5-二氟代苯基)-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(50)7-氨基-1，2，3，4-四氢-3-(1-萘基甲基)-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(51)7-氨基-1，2，3，4-四氢-3-(3，5-二甲基苄基)-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(52)7-氨基-3-苄基-1，2，3，4-四氢-1-(3-甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(53)7-氨基-3-(4-溴代苯甲基)-1，2，3，4-四氢-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(54)7-氨基-3-(2-氯代吡啶甲基)-1，2，3，4-四氢-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(55)7-氨基-3-苄基-1-(3-苯甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(56)7-氨基-1，2，3，4-四氢-3-(3-甲基异噁唑-5-基-甲基)-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(57)7-氨基-3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基-甲基)-1，2，3，4-四氢-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
(58)7-氨基-1，2，3，4-四氢-1-苯基-3-(5-苯基戊基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
在上述本发明的化合物中，最优选的化合物是7-氨基-1-(3，5-二甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-3-丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(化合物15)。
本发明的化合物可以按照日本特许公开号昭63/45279、平-8/3046、平-8/3164或平-8/3165中所述的方法生产，下面通过实施例对本发明作详细描述。
上式(I)所代表的化合物包括其药用盐，例如与盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸、高氯酸、硫氰酸、硼酸、甲酸、乙酸、卤代乙酸、丙酸、乙醇酸、柠檬酸、酒石酸、丁二酸、葡萄糖酸、乳酸、丙二酸、富马酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、对甲苯磺酸、萘磺酸或对氨基苯磺酸的酸加合盐；与碱金属如钠或钾形成的盐，与碱土金属如钙或镁形成的盐，与其它金属如铝形成的盐；与碱如氨或有机胺形成的盐。这些盐可以按照已知的方法从游离形式的本发明的化合物生产，或者可以通过盐之间的相互转化来生产。当本发明的物质存在立体异构体如顺-反异构体、旋光异构体、构象异构体和水合物时，本发明包括它们中的所有和任何一个。
可以把本发明的物质与合适的制药用载体或稀释剂一起制成药物制剂。可以使用任何已知的制备制剂(例如可以制成口服或非经肠胃给药的制剂(例如固体、半固体、液体或气体))的方法来生产本发明的药物组合物。在制备制剂时，本发明的物质可以以其药用盐的形式使用，并且可以单独或与其它药学活性成分一起使用。
在制备口服制剂时，把本发明的物质单独或与常用的赋形剂例如合适的添加剂(如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉等)一起和粘合剂(例如结晶纤维素、纤维素、阿拉伯树胶、玉米淀粉、明胶等)、崩解剂(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、羧甲基纤维素钾等)、润滑剂(例如滑石、硬脂酸镁等)及其它包括增量剂、增湿剂、缓冲剂、防腐剂、香料等的物质混合，得到片剂、稀释的粉末、颗粒或胶囊。
另外，通过与脂肪/油状的基质(例如可可脂)、乳化的基质、水溶性基质(例如聚乙二醇)、亲水的基质等混合，可以制备栓剂。
对于针剂，可以制备水性和非水性溶剂(例如注射用蒸馏水、生理盐水、林格注射液、植物油、合成的脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸酯、丙二醇等)的溶液或悬浮液。
对于吸入制剂或气雾剂，可以把液体或细粉状的本发明的化合物与气体或液体喷雾剂以及(如果需要的话)常用的助剂(例如增湿剂或分散剂)装填在气雾剂容器中。也可以以不带压的药物制剂使用本发明的化合物，例如装在喷雾器或雾化器中。根据疾病的类型，也可以制备除上述提到的制剂之外的适于治疗的药物制剂，例如洗眼液、油膏、泥敷剂等。
优选的本发明的化合物的剂量可以随服药病人的目的、制剂形式、给药方式、给药的时间长短等而变化，而且为了达到所要的效果，通常一般的成年人每天可以口服0.001-50mg，优选0.05-25mg。通过非经肠胃给药例如注射时，由于受吸收等的影响，优选以相当于上述口服给药剂量的1/3-1/10的水平给药。
下面通过实施例对本发明作进一步说明，尽管本发明根本不限于这些实施例。
原料从Aidrich Chemical Co.，Inc.、Furuka Chemical Inc.、Lancaster Synthesis Inc.、Maybridge Chemical Co.，Ltd.或Tokyo Kasei K.K.购得或者通过文献(例如J.Org.Chem.，16，1879(1951)；J.Am.Chem.Soc.，75，114(1953)等)中描述的已知方法合成。
实施例1
(1)6-氨基-5-甲酰基-1，3-二苯基尿嘧啶的生产
在冰浴中冷却6-氨基-1，3-二苯基尿嘧啶(10.0g，35.8mmol)的二甲基甲酰胺(100mL)溶液，用滴液漏斗向其中滴入磷酰氯(3.7ml，39.4mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，加入50mL水停止反应。用1N氢氧化钾溶液把pH调节到10，在室温下再搅拌1小时。过滤从中分离出的粗的结晶，用100mL水洗涤后，过滤出粗的结晶。所得的粗结晶再在己烷和乙酸乙酯中重结晶，得到6-氨基-5-甲酰基-1，3-二苯基尿嘧啶(2.2g)，产率40％。
Mp：141-142℃
1H-NMR(DMSO-d6)d：7.29-7.61(m，10H)，9.80(s，1H)，9.98(s，1H)IR(KBr)：3309，1730，1662，1647，1616，1516，1491，1365，770，692cm-1
分析：C17H13N3O3的计算值：C，66.44；H，4.26；N，13.67；
                        测定值：C，66.59；H，4.24；N，13.77
MS(EI)m/z：307[M+]，279，160，132，77
(2)7-氨基-1，2，3，4-四氢-1，3-二苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(化合物1)的生产
在氩气气流中把6-氨基-5-甲酰基-1，3-二苯基尿嘧啶(5.0g，16.3mmol)和2-(三苯基正膦亚基)乙腈(5.9g，19.6mmol)的无水乙腈(100mL)溶液加热回流24小时。把反应混合物冷却，在真空下蒸馏，分离出的粗结晶在苯中重结晶，得到7-氨基-1，2，3，4-四氢-1，3-二苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(2.4g)，产率45％。
Mp：162-163℃
1H-NMR(DMSO-d6)d：6.33(d，1H，J＝9Hz)，6.89(br，2H)，7.31-7.93(m，10H)，7.93(d，1H，J＝9Hz)
IR(KBr)：3358，1709，1660.1624，1427，1398，694cm-1
分析：C19H14N4O2的计算值：C，69.08；H，4.27；N，16.96；
                        测定值：C，68.99；H，4.37；N，16.97
MS(EI)m/z：330[M+]，211
用合适的原料代替实施例中使用的原料6-氨基-1，3-二苯基尿嘧啶，按照同样的方式实施实施例1中所述的方法，生产了下式(II)所代表的化合物2-58，这些化合物详细地列在表1中。
Figure C0010659200151
  化合物序号     R1     R2   R3   R4   R5   Mp(℃)
2 Et H H H H 218-219
  3     Pr     H   H   H   H   198-199
  4     Bu     H   H   H   H   209-211
  5     Et     H   OMe   H   OMe   274-275
  6     Pr     H   OMe   H   OMe   240-241
  7     Bu     H   OMe   H   OMe   228-230
  8     Bn     H   OMe   H   OMe   236-237
  9     Pr     H   H   OMe   H   199-201
    10     Bu     H    H     OME   H   145-146
    11     Bn     H    H     OMe   H   249-251
    12     4-吡啶甲基     H    H     OME   H   288-289
    13     Pr     H    OMe     OMe   H   219-221
    14     Pr     OMe    H     H   OMe   271-272
    15     异丁基     H    OMe     H   OMe   206-298
    16     Bn     H    H     H   H   261-262
    17     4-吡啶甲基     H    H     H   H   280-281
    18     4-吡啶甲基     H    OMe     H   OMe   225-227
    19     Bn     OMe    H     OMe   H   254-256
    20     EtOEt     H    OMe     H   OMe   225-227
21 3-丁烯基 H OMe H OMe 215-217
    22     4-吡啶甲基     H    COOMe     H   H   250-251
    23     4-Cl-Bn     H    H     H   H   240-241
    24     3-(2-甲基-吡啶甲基)     H    H     H   H   286-288
    25     2-吡啶甲基     H    H     H   H   236-237
    26     3-吡啶甲基     H    H     H   H   ＞300
    27     3-Cl-Bn     H    H     H   H   230-231
    28     4-MeO-Bn     H    H     H   H   248-250
    29     4-F-Bn     H    H     H   H   224-226
    30     4-Me-Bn     H    H     H   H   224-225
    31     3-NO2-Bn     H    H     H   H   247-248
    32     2-Cl-Bn     H    H     H   H   262-263
    33     3-Me-Bn     H    H     H   H   248-249
    34     3，4-Cl2-Bn     H    H     H   H   245-246
    35     3-MeO-Bn     H    H     H   H   247-248
    36     4-CF3-Bn     H    H     H   H   170-173
    37     2-噻吩基甲基     H    H     H   H   279-282
  38     2-糠基     H     H     H   H   265-268
  39     3-噻吩基甲基     H     H     H   H   276-280
  40     3-(2-Cl-6-Me-吡啶甲基)     H     H     H   H   243-245
  41     4-COOMe-Bn     H     H     H   H   242-244
  42     2-二氧基戊环基甲基     H     H     H   H   265-267
  43     4-COOH-Bn     H     H     H   H   ＞300
  44     Bn     H     Cl     H   H   254-256
  45     4-NO2-Bn     H     H     H   H   245-248
  46     2-MeO-Bn     H     H     H   H   ＞300
  47     3，5-(MeO)2-Bn     H     H     H   H   224-225
  48     2-(5-Cl-噻吩基)甲基     H     H     H   H   251-254
  49     Bn     H     F     H   F   253-255
  50     (1-萘基)甲基     H     H     H   H   ＞300
  51     3，4-Me2-Bn     H     H     H   H   243-244
  52     Bn     H     OMe     H   H   222-225
  53     4-Br-Bn     H     H     H   H   249-250
  54     3-(2-Cl-吡啶甲基)     H     H     H   H   258-259
  55     Bn     H     OBn     H   H   213-215
  56     5-(3-Me-异噁唑基)甲基     H     H     H   H   250-251
  57     4-(3，5-二甲基异噁唑基)甲基     H     H     H   H   253-254
  58     5-Ph-戊基     H     H     H   H   135-137
实施例2：对豚鼠呼吸道平滑肌的松弛作用
通过放血杀死豚鼠，分离出呼吸道(airway)。沿着瓣膜切成大约1cm宽的4块呼吸道，4块呼吸道之间用用丝纱连接，制成呼吸道平滑肌样品。给样品挂上大约0.5g的负载，置于装有泰洛溶液并充有混合气体(95％O2和5％CO2)的5-mL的Magnus容器中。
让样品静置30分钟至1小时，然后用组胺(最终浓度：10-5M)处理，通过一个等渗的换能器在记录仪上记录收缩。重复用10-5M的组胺处理样品，在证实收缩恒定不变后，用10-4M的组胺处理。
在平滑肌的最大收缩反应恒定不变后，从低浓度起累积加入试验化合物以研究松弛作用。从各种浓度的试验化合物的等渗反应中制作剂量-反应曲线，确定达到最大反应的50％时的浓度ED50。
7-氨基-1，3-二乙基-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(对照化合物A，日本特许公开号平-8/3046中描述的一种化合物)、5-氨基-1，3-二乙基-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-1，4-二酮(对照化合物B，日本特许公开号昭63/45279中描述的一种化合物)和茶碱用作对照试剂。
结果的例子如表2所示。对从豚鼠分离出的呼吸道平滑肌进行松弛作用试验表明，本发明的化合物比已知的支气管扩张剂的效果更好。
              表2
    化合物序号     EC50(μM)
    5     1.7
    6     0.40
    7     0.59
    8     0.32
    15     0.21
    16     0.023
    17     0.019
    18     0.061
    28     0.045
    29     0.076
    37     0.021
    38     0.040
    39     0.027
    对照化合物A     1.01
    对照化合物B     0.83
    萘碱     51
实施例3：对大鼠呼吸道(airway)平滑肌连续收缩的影响
撞击大鼠头的后部以引起脑震荡，立刻切除两边的颈动脉并分离出肺主动脉。分离出的动脉充分充以混合气体(95％O2和5％CO2)，置于在37℃下温热的Krebs-Henselite溶液中，尽可能地除去多余的组织，按照Furchgott等人的方法制备螺旋样品(宽约2mm，长约15mm)。给血管样品挂上大约0.5g的负载，置于装有Krebs-Henselite溶液并充有混合气体(95％O2和5％CO2)的5-mL的Magnus容器中。
让样品静置30分钟至1小时，然后用去甲肾上腺素(最终浓度：10-7M)处理，用FD收集通过血压放大器放大收缩反应，记录在记录仪上。重复使用去甲肾上腺素，在证实收缩恒定不变后，使用10-7M的去甲肾上腺素。
在平滑肌的最大收缩反应恒定不变后，从低浓度起累积加入试验化合物以研究松弛作用。从各种浓度的试验化合物的等渗反应中制作剂量-反应曲线，确定达到最大反应的50％时的浓度ED50。
结果的实例如表3所示。对从大鼠分离出的血管平滑肌的连续收缩的影响试验表明，本发明的化合物对血管几乎没有影响，并且安全性很高。
               表3
    化合物序号     EC50(μM)
    5     ＞100
    6     ＞100
    15     ＞100
    16     50.1
    18     ＞100
实施例4：对小鼠的一般症状的影响
在服用试验药物前，选择没有异常外形的小鼠，每组使用5只小鼠。口服试验化合物，在30分钟、1小时和2小时之后，按照Irwin的观察小鼠一般症状的方法的改进方法进行观察。症状的程度用(+)和(-)评价，并且当症状明显严重时，记为(++)。顺便提一句，在给药的第二天能观察到死亡。
1) 自发性运动能力的抑制：
当把小鼠从家笼转移到用于观察症状的笼子中时，如果小鼠的运动能力低于没有服药的小鼠组，则记为(+)。
2) 肌肉松弛：当把小鼠通过前腿挂在一根沿水平方向拉直的线上时，如果小鼠爬上线所用的反应时间长于没有给药组的小鼠，则记为(+)。
3) 消极性：当通过把小鼠的颈部握在两个手指之间而悬空小鼠时，如果小鼠不太动，则记为(+)。
4) 睑下垂：与没有服药的小鼠比，如果1/4或以上的小鼠睑合上了，则记为(+)。
5) 流涎：如果在嘴周围观察到一点涎水，则记为(+)。
6) 死亡：如果观察到死亡，则记为死亡。
5-氨基-1，3-二乙基-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(对照化合物B，日本特许公开号昭63/45279中描述的一种化合物)被用作对照药物。
结果的实例如表4所示。针对本发明的化合物对小鼠的一般症状的影响所作的试验表明，与已知的具有相似结构的支气管扩张剂相比，本发明的化合物具有很高的安全性。
                                               表4
  化合物序号     给药剂量(mg/kg)   对自发性运动能力的抑制   肌肉松弛   消极性     睑下垂     流延   死亡
  5     1000   (+)×2   (+)×3   (-)     (+)×3     (-)   0
  6     300   (+)×1   (-)   (-)     (+)×1     (-)   0
    1000   (+)×2   (+)×2   (-)     (+)×2     (-)   0
  7     3000   (+)×2   (+)×2   (-)     (+)×1     (-)   0
    1000   (+)×1(++)×1   (+)×3   (-)     (-)     (-)   0
  对照化合物B     100   (+)×3   (+)×3   (+)×1     (+)×2     (-)   0
    300   (+)×3   (+)×4(++)×1   (+)×1(++)×2     (+)×2(++)×1     (-)   0
实施例5：在豚鼠血液中的浓度
以30kg/kg的剂量口服每种试验化合物。把试验化合物悬浮于1％的甲基纤维素中，制成制剂以便制备5mL/kg的给药药剂。
每组由四只动物组成，在给药30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时和24小时后取血(在6小时取血后喂食)。以一定的间隔时间用肝素处理过的毛细管从每只动物抽取大约200mL(对应于4个毛细管)血，通过血细胞比容离心把血浆分离出来，制备血浆样品。在-80℃下把100mL血浆样品保存到测定。
把甲醇(200mL)加入100mL血浆中，然后混合，混合物在40℃和1500×g下离心10分钟，分离出的上清液通过0.5mm的过滤膜过滤。滤液用作HPLC的样品，在下列分析条件下进行分析：柱子为100mm×4.6mm(内径)的TSK-gel Super ODS，流速为1.0mL/分钟，柱温为40℃，注射量为6mL，通过紫外在225nm处检测，流动相是水-乙腈(体积比为75∶25)，确定在血液中的最大浓度(Cmax)、达到最大的血液中浓度所需的时间(Tmax)，在血液中的半衰期(T1/2)和在血液中的浓度-时间曲线下的面积(AUC 0-极限)。
RS-25344(Cell Signalling，7(5)，527(1995)；Mol.Pharmacol.，48(4)，616(1995)和CR-77059(J.Med.Chem.，34，624(1991)；J.Pharmacol.Exp.Ther.，272(3)1313(1995)被用作对照药物。
结果的实例如表5所示。在豚鼠血液中的行为试验表明，与已知的具有相似结构的跟黄嘌呤有关的化合物相比，本发明的化合物能很好地转移到血液中并且具有长的半衰期，表现了良好的活体内行为。
表5
  化合物序号   Cmax(μg/mL)    Tmax(h)     T1/2(h)     AUC 0-lim(μg h/mL)
  5   30.0    3.0     12.1     458.2
  6   13.7    4.0     28.4     255.8
  7   1.6    15.0     131.4     28.6
  15   10.1    2.3     9.8     133.8
  RS-25344   低于鉴定极限
  CP-77059   低于鉴定极限
如表2所示，本发明的7-氨基-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮衍生物比已知的具有相似结构的支气管扩张剂的支气管扩张效果好。因此，本发明的化合物可用作支气管哮喘的治疗剂。
从表3和4也可以明显地看到，本发明的化合物远比已知的具有相似结构的支气管扩张剂的安全性高。从表5还可以明显地看到，本发明的化合物能很好地转移到血液中并且在血液中有很长的半衰期，这是与黄嘌呤有关的已知化合物所不能达到的，因此本发明的化合物在活体内具有良好的行为。所以，本发明的化合物作为药物，其性能比具有相似结构的已知化合物更好。
如上所述，本发明的化合物具有优良的支气管扩张作用、高的安全性和几乎没有的副作用，因此它们是解决现有技术中问题的化合物。而且，本发明的化合物具有良好的活体内行为，其作为药物的价值很高。

Claims (8)

1.式(I)的7-氨基-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮衍生物及其药用盐或水合物
Figure C001065920002C1
其中
R1为H、C2-6-链烯基、苯基或任选地被选自下列的取代基取代的C1-6-烷基：
(a)C1-6-烷氧基
(b)任选地被一个或多个C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羧基、(C1-6-烷氧基)羰基、巯基、卤素、三氟甲基和/或硝基取代的苯基
(c)萘基
(d)呋喃基
(e)任选地被一个或多个C1-6-烷基取代的异噁唑基
(f)任选地被一个或多个C1-6-烷基和/或卤素取代的吡啶基
(g)任选地被卤素取代的噻吩基，和
(h)1，3-二氧戊环基；
而R2、R3和R4各自独立地为H、卤素、C1-6-烷氧基、苯甲氧基或(C1-6-烷氧基)羰基。
2.权利要求1的化合物，其中R2是H。
3.权利要求1或2的化合物，其中R3和/或R4是C1-6-烷氧基。
4.权利要求3的化合物，其中R3和/或R4位于芳环的间位。
5.权利要求3或4的化合物，其中C1-6-烷氧基是甲氧基。
6.权利要求1的化合物，其中R1是C1-6-烷基。
7.一种含有权利要求1-6的任何一个的7-氨基-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮衍生物作为有效组分的药物组合物。
8.权利要求1-6的任何一个的7-氨基-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮衍生物用于制备能有效治疗支气管哮喘的药物或作为支气管扩张剂的药物的用途。
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