TW536541B - 7-amino-1-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidine 2,4-dione derivatives as bronchial asthma treatment agent - Google Patents

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訂

I 面， 之 注

536541 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 五、發明說明（2 ) 樂劑量所產生的脫瘾症狀，以及由於長期高劑量投藥腎上 腺皮質萎縮引致之腎上腺官能不足均為難題。 抗化學介體為抑制參與過敏症的化學介體（例如组織 胺、前列凝素及白三烯素）之生物合成與釋放之藥劑’或為 拮抗此等化學介體與受體結合之藥劑。_，此類抗化學 介體並非用於擴張氣喘的收縮氣管及改善呼吸困難之直2 治療劑’而係用於預防由化學介體所引起的氣喘症狀發病 之藥劑。 支氣管擴張劑為石2興奮劑及茶驗製劑，係用於舒緩 氣喘時呼吸困難症狀之速效性治㈣’在嚴重 情形下，即進行例如点2興奮劑之皮下注射及持續性茶驗 靜脈點滴之治療。然而，万2興奮劑之治療有由於濫用造 成負面反饋而窒息死亡之問題。茶驗製劑亦具有安:範圍 狹窄之缺點，於高濃度時出現中毒症狀，發生頭痛、嘔吐、 心悸及心臟不規則的收縮。基於此等原因 ^ ^ U目則，使用召 興奮劑時需謹防溢用，使用茶驗製劑時，則進行治療 物追蹤（TDM)。 ° 如上述，就發生效用及產生副作用而言，已知之支氣 管性氣喘治療劑均具優點和缺點。因而，於實用臨床領: 上，對於具有高安全性及更速效作用性質之藥劑有所需 求。 已有文獻報導具有與本發明化合物類似之吡啶并 [2,3-d]嘧啶結構之已知化合物具有抗過敏作用（日本二: I昭-63/45279) ’亦已知具有7-胺基吡啶并[2,3_d]喷啶結構 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） L 311310 -------^---,-----------訂-------- * 、 Λ. (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 536541 A7 B7 五、發明說明（3 ) 之化合物可表現支氣管擴張作用（日本特開平_8/3〇46、平_ 8/3164及平_8/3 165)。然而，這些已知化合物中，醫藥效 用與副作用之分離不足，其支氣管擴張作用也未令人滿 意，因而尚未獲准為實際使用之藥劑。除了上述化合物， 亦有文獻報導具有吡啶并[2,3_d]嘧啶結構之各種化合物 (參考’例如，曰本特開平_7/5〇4676 ; Ce// 邮，Μ) 頁 527 (1995); Mol. Pharmacol.} 48(4) 616 (1995); J. Med. Chem.f 34? 624 (1991); ^ /. Pharmacol Exp, Ther.^ 272(3) 1313 (1995))。然而，彼等化合物就其於生物體内之表現而 言，具有例如血液轉移性不良之問題，而無任一者已成為 上市藥劑。附帶地，本發明之7_胺基_丨_苯基吡啶并[2,3_q 哺0疋-2,4-一酮衍生物全然未被報導過。 [問題及解決問題的方法] 本發明之問題在於解決上述先前技藝問題以提供為病 人及醫療領域急速需求之支氣管性氣喘治療劑，亦即具有 高安全性、速效性及於生物體内有良好表現之製劑。 本發明人對7-胺基吡啶并[2,3_d]嘧啶衍生物進行精深 研究，發現7-胺基-!•苯基吡啶并[2,3_d]嘧啶汔4•二酮衍生 物具有優異之支氣管擴張作用，具有高安全性及副作用 J且於生物體内展現良好表現，因而完成本發明。因此， 本發明化合物為極有用之支氣管性氣喘治療劑。 [實施本發明之最佳模式] 本發明係有關下式⑴所示之7_胺基_丨_苯基吡啶并 酮衍生物及其醫藥上可接受之鹽及水合 3 3咖口 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 536541 A7 ___B7 -- _________ 五、發明說明（4 ) 物，及進一步有關含該化合物為有效成分之支氣管性氣喘 治療劑： ο

式中Ri為氬、低級烯基、苯基、或視需要被選自於下之取 代基取代之低級烧基： (a) 氧基、 (b) 低級烷氧基、 (c) 視需要被一或多個低級烷基、低級烷氧基、羧基、低級 烧氡戴基、疏基、鹵素、三氟甲基及/或石肖基取代之苯 基、 (d) 萘基、 (e) 呋喃基、 (f) 視需要被一或多個低級烷基取代之異噚唑基、 (g) 視需要被一或多個低級烷基及/或鹵素取代之吡啶基、 (h) 視需要被i素取代之噻吩基、及 (i) 1，3-二噚茂烷基； 及R2、R3與R4各自獨立地為氫、鹵素、低級烷氧基、苯 甲氧基、羧基或低級烷氧羰基。 ------^--------------訂--------- -W » i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 311310 536541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（5 ) 上式中，”低級烷基”較妤音社说& ^ \丄 平又野思指線型或分支鏈C16_燒 基，例如甲基、乙基、丙基、展 異丙基、丁基、異丁基、第 二丁基或第三丁基、戊基、里t丄、* 咏 共戊基、新戊基、第三戊基、 己基、異己基或二甲基丁基。 又’”低級烷氧基，，較好表示線型或分支鏈c16•烷氧 基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、 異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、 新戊氧基、第三戊氧基、己氧基、異己氧基或二甲基 基。 _素較好為氣、氣、演或硬原子。 最後，”低級烯基，，較好意指線型或分支鏈c26烯基， 例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。 本發明之較佳具體實例如下示。 (1) 由上式（I)所示之7_胺基苯基吡啶并[2,3_d]嘧啶_2,4_ 二嗣衍生物及其醫藥上可接受之鹽及水合物。 (2) 如第（1)項之化合物，其中I為氫。 (3) 如第（2)項之化合物，其中為低級烷氧基。 (4) 如第（3)項之化合物，其中&存在於芳環之間位。 (5) 如第（3)至（4)項任一項之化合物，其中低級烷氧基為甲 氧基。 ()如第（3)至（5)項任一項之化合物，其中R4為低級烷氧 基。 (7)如第（6)項之化合物，其中r4係取代於芳環之間位。 )如第（6)至（7)項任一項之化合物，其中低級烧氧基為甲 家鮮（CNS)A4 規格⑵) 5 311310 L----'I---.-----------訂-------- ***, (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) A7

536541 五、發明說明（6 ) 氧基。 (9) 如第（1)至（8)項任_項之化合物，其中&為低級烧基。 (10) 如第（9)項之化合物，其中低級烷基為異丁基。 (11) 一種支氣管性氣喘治療劑，包括如第（1)至（1〇)項任一 項之化合物作為有效成分。 (12) —種支氣管擴張劑，包括如第（1)至（1〇)項任一項之化 合物作為有效成分。 特定言之，本發明之較佳化合物如下（化合物之編號將 隨附於後文應用處）： (1) 7_胺基_1，253,4-四氫_1，3-二苯基吡啶并[2,3_(1]嘧啶_2,4_ 二酮 ’ (2) 7-胺基-3-乙基四氫笨基吡啶并[2,3_^嘧啶· 2.4- 二酮 (3) 7-胺基_1，2,3,4-四氫_1_苯基-3 -丙基吡啶并[2,3_引嘧啶 2.4- 二酮 (4) 7胺基_3_ 丁基_1，2,3,4_四氫-1-苯基吡啶并[2,3_d]嘧啶· 2.4- 二酮 (5) 7-胺基-3-乙基-1_(3,5_二甲氧苯基）-^，允‘四氫吡啶并 [2,3-d]嘧啶-2,4-二酮 (6) 7_胺基-1_(3,5_二甲氧苯基）-1，2,3,4-四氳·3 -丙基D比咬并 [2，3-d]癌咬 _2,4-二酮 (7) 7-胺基_3_ 丁基_1-(3,5-二甲氧苯基）四氫吡啶并 [2,3-d]嘧啶-2,4-二酮 (8) 7-胺基-3-苯甲基-l-(3,5-二甲氧苯基）驭四氫吡啶 -I*-------------------訂---------線* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 6 311310 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（， 并[2,3-d]嘧啶 _2,4 (9) 7•胺基 _1，2,3,4 d]嘧啶-2,4 (10) 7 -胺基-3-丁義 ί [2,3-d】喷啶一，2次4·四氫―1，-甲氧苯基）吼啶并 (11) 7-胺基-3-笨甲& [2,3-d]喷啤_2 /:1，2,3,4,氫小（4·甲氧苯基）吼啶并 ，4""二 _ (12) 7-胺基-1，2,3,4_ ^ ^4£Γ2 . 四氫甲氧苯基）-3_(4-Π比啶甲基）吡 疋开[2,3呐嘧啶久4_二_ (13) 7-胺基-ΐγ3 4_ — ^r9 . 5 一甲氧苯基）·1，2,3,4-四氫-3-丙基吡啶 开[2,3-d]嘧啶从二_ 甲氧苯基）_1，2,3,4 -四氫-3 -丙基ϋ比咬 A7 4«四· Ί •-(心甲氧苯基）-3-丙基吡啶并[2,3- _ (14) 7-胺基 并[2,3-d]M_n_ (15) 7-胺基·1-·(3 田# 、 ’—甲氧苯基）_1，2,3,4-四氫-3-丙基口比口定 开[2,3-d]嘧啶_2木二_ (16) 7-胺基-3_苯甲其 丞-1，2,3,4-四氫-1_苯基吡啶并[2,3-d]嘧 口定-2,4_二 _ (17) 7胺基丨，2,3,4·四氫-1-苯基-3-(4-甲基吡啶基）哦啶并 [2,3-d]嘧啶 _24_二_ (18) 7-胺基-1-(3 5_- m 甲氧苯基）-l，2,3,4 -四氮- 3- (4-甲基口比 咬基）吼唆并[2,3_d]喷咬_2,4_二酮 (19) 7·胺基笨甲基-1-(2,4-二甲氧苯基）-1,2,3,4-四氫吡 啶并[2,3-d]嘧啶_2,4_二酮 (20) 7_胺基-l-(3,5_二甲氧苯基）_3_(2_乙氧乙基分^扣四 l·-------------------訂--------- f · r ·. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中關豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 7 311310 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 536541 A7 B7 五、發明說明（8 ) 氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮 (21) 7-胺基-3-(3_丁烯基）_1-(3,5-二甲氧苯基）_1，2,3,4_四氫 吡啶并[2,3-(1]嘧啶-254-二酮 (22) [7-胺基-1，2,3,4-四氫_3-(4-甲基吡啶基）-2,4-二氧基吡 啶并[2,3-d]嘧啶-1-基]-3-苯甲酸甲酯 (23) 7-胺基-3-(4-氣苯甲基）-1，2,3,4-四氫-1-苯基吡啶并 [2,3-d]嘧啶-2,4-二酮 (24) 7-胺基-1，2,3,4-四氫-3-(3-(2-甲基）甲基吡啶基）-1-苯基 吡啶并[2,3-(1]嘧啶-2,4-二酮 (25) 7·胺基-1，2,3,4-四氫-3-(2-甲基吡啶基）-1-苯基吡啶并 [2,3-d]嘧啶-2,4-二酮 (26) 7-胺基-1，2,3,4-四氫-3-(3 -甲基吡啶基）-1-苯基吡啶并 [2,3-d]嘧啶 _2,4_二酮 (27) 7-胺基-3-(3-氣苯曱基）-1，2,3,4-四氫-1-苯基吡啶并 [2,3-d]嘧啶-2,4-二酮 (2 8)7-胺基-1，2,3,4-四氫-3-(4-甲氧苯甲基）-1-苯基吡啶并 [2,3_(1]喊唆-2,4_二酮 (29) 7-胺基-3-(4-氟苯甲基）-1,2,3，4-四氫-1-苯基吡啶并 [2,3-d]嘧啶-2,4-二酮 (30) 7-胺基-1,2,3,4-四氫-3-(4-甲基苯甲基）-1-笨基吡啶并 [2,3-d]嘧啶-2,4-二酮 (3 1)7-胺基-1，2,3,4-四氫-3-(3-硝基苯甲基）-1-苯基吡啶并 [2,3-d]嘧啶-2,4-二酮 (32)7-胺基-3-(2-氣苯甲基）-1，2,3,4-四氫-1-苯基吡啶并 L-----------裝--------訂--------- -* V -, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 8 311310 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 536541 五、發明說明（9 , [2,3-d]嘧啶 _2,4 二酮 (33)7-胺基-1，2,3,4_四氫_3_(3_甲基苯甲基）苯基吡啶并 [2,3-d]嘧啶 _24_ 二酮 <34)7_^1_3_(3,4-二氯苯甲基）_1，2,3,4-四氳小苯基吡啶 并[2,3-d]嘧啶_2，‘二酮 (35) 7·胺基·1，2,3,4_四氫_3 — (3_甲氧苯甲基兴^苯基吡啶并 [2,3-d]嘧啶 _2,4_ 二嗣 (36) 7•胺基-1，2,3,4_四氫_3-(4•三氟甲基苯甲基）苯基吡 啶并[2,3_d]嘧啶-2,4-二酮 (3 7)7·胺基-1，2,3,4_四氫β1_苯基_3_(2_噻吩基甲基y比啶并 [2,3-(1]’唆_2,4_二_ (38) 7_胺基-3_(2_糠基）-1，2,3,4_四氫-1-苯基吡啶并[2,3-d] 癌唆-2,4-二 _ (39) 7·胺基-1，2,3,4-四氫_1_苯基-3-(3-噻吩基甲基）哦啶并 [2,3-d]嘧啶 _2,4·二酮 (40) 7-胺基-3-(3-(2-氯-6-甲基）卩比啶甲基）-1，2,3,4-四氫-κ 苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮 (41) 4_[7_胺基-1，253,4_四氫_1_苯基_2,4_二氧基吡啶并[2,3- dp 密唆-3-基- 甲基]苯甲 酸甲酯 (42) 7·胺基-3-(2-二噚茂烷基甲基）_i，2,3,4-四氫-1-苯基口比 啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮 (43) 4-[7_胺基-1，2,3,4_四氫·1_苯基-2,4-二氧基吡啶并[2,3- d]嘧啶-3-基-甲基]苯甲酸 (44) 7•胺基-3-苯甲基-1-(3_氯苯基）-1，2,3,4-四氳吡啶并 I*-------------------訂---------線 --r (請先閱讀背面之注杳？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 9 311310 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 536541 A7 --------- B7 五、發明說明（10 ) [2,3-d]嘧啶 _2 4_二酮 (45) 7-胺基-1，2,3,4_四氫_3气4_硝基苯甲基）―卜苯基吡啶并 [2,3-d]嘧啶 _2 4_二酮 (46) 7-胺基-1，2,3,‘四氫-3_(2_甲氧苯甲基）_卜苯基吡啶并 [2,3-d]嘧啶 _2 4-二酮 (47) 7·胺基-3_(3,5·二甲氧苯甲基氳小苯基吡 啶并[2,3-d]嘧啶_2,4_二酮 (48) 7_胺基_3_(5-氯噻吩基甲基）_1，2,3,4-四氫_1_苯基吡啶 并[2,3-d]嘧啶 _2,4_二酮 (49) 7-胺基-3_笨甲基-1-(3,5-二氟苯基）-1，2,3,4-四氫吡啶 并[2,3-d]嘧啶 __2,4_二酮 (50) 7-胺基-Us〆-四氫_3_(1_萘甲基）4-苯基吡啶并[2,3_d] 癌 °定-2,4-二 _ (51) 7-胺基-1，2,3,4_四氫-3-(3,5·二甲基苯甲基）-1-苯基吡 啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮 (52) 7·胺基-3_苯甲基_：[，2,3,4-四氫-1-(3-甲氧苯基）D比啶并 [2,3-(1]喷咬_254-二_ (53) 7-胺基_3-(4_溴苯甲基）-l，2,3,4-四氫-1-苯基吡啶并 [2,3-d]嘧啶 _2,4_二酮 (54) 7 -胺基- 3- (2 -氣B比咬甲基）-1，2,3,4_四氫-1-苯基〇比咬并 [2,3-d]嘧啶 _2,4_二酮 (5 5)7-胺基-3-苯甲基-1-(3-苯甲氧基苯基）-1，2,3,4·四氫吡 啶并[2,3-(1]嘧啶-2,4-二酮 (56)7_胺基- l，2,3,4_四氫_3-(3-甲基異曙嗤_5_基-甲基）-1-笨 l·-------------------訂---------. 'ί 7 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 10 311310 A7

i. ； ·-----------t----^---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 311310 …〇Μ1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 s---— B7_____ 五、發明說明（I2 ) 醫藥製劑。任何提供例如經口或非經腸投藥之製劑（如固 體、半固體、液體或氣體）之已知方法均可用於製造本發明 之醫藥組成物。製備製劑時，本發明之物質可呈其醫藥上 可接雙之鹽形式使用，亦可單獨或與其他醫藥活性成分一 起使用。 於口服投藥製劑之情形下，本發明物質本身或加上一 般吊用之賦形劑，如適合之添加劑（例如乳糖、甘露糖醇、 玉米殿粉、馬鈴薯澱粉等），可與黏合劑（如結晶纖維素、 纖維素、阿拉伯膠、玉米澱粉、明膠等）、崩解劑（如玉米 澱粉、馬鈴薯澱粉、羧甲基纖維素鉀等）、潤滑劑（如滑石、 更月曰酸鎂等）及其他包含膨鬆劑、濕潤劑、緩衝劑、防腐劑、 香料等混合，以製得錠劑、經稀釋之粉末、粒劑或膠囊。 或者’藉由與脂肪/油性基質（例如可可脂）、經乳化之 基貝、水溶性基質（例如聚乙二醇）、親水性基質等混合製 備栓劑。 於庄射劑之情形下’可於水性及非水性溶劑（例如注射 用工顧水、生理食鹽水、林格（Ringer，s)溶液、植物油、合 成月曰肪酸甘油酯、高級脂肪酸酯、丙二醇等）中製備溶液或 懸浮液。 於吸入劑或喷霧製劑之情形下，呈液體或細粉形式之 本發明化合物可填裝於具有氣體或液體喷霧劑之喷霧容器 中，若需要時，則可填裝於具有習用佐劑（例如濕潤劑或分 散劑）之噴霧容器中。彼等亦可為用於非加壓型製劑[例如 於喷散器（nebulizer)或噴霧器中]之藥物。視疾病種類而 ^ •^裳--------訂---------^^1 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4^•⑽x 297公爱） 12 311310 536541 消 A7 五、發明說明（I3 ) 定，亦可能製備上述以外且適 眼藥水、藥膏、濕布等治療之醫藥製劑’例如 本發明化合物之較佳劑量視 式、投藥方法、投筚期限等而h扃心對象製劑形 木+ 樂期限等而疋，為了達到所需效果，诵 吊可精由口服途徑給予一般成人每天0 001至50毫 佳為每天0Q5至25鳥吞 ^ 父 ^ 毛克。於非經腸投藥（例如注射）之产 形下，由於吸收等之影響，較好 月 m至㈣之劑量。 好技予上迷口服途徑劑量之 兹以下列實施例進-步說明本發明，惟本發明絕不受 其局限。 [實施例] 起始物質可購自Aldrich化學股份有限公司、 化學股份有限公司、Lancaster合成公司、Maybddge化學 股份有限公司、或東京化成工業股份有限公司，或可利用 例如 /· 〇讀·，16,1879 (1951)、/ 知 114 (1953)等文獻中所述之已知方法予以合成。 ， 實施例1 (1) 6-胺基-5-甲醯基-L3·二苯基尿嘧啶之製造 於冰浴中冷卻含6-胺基-1,3-二苯基尿嘧啶（1〇〇克， 35.8耄莫耳）之二甲基甲醯胺（1〇〇毫升）溶液，使用滴液漏 斗於其内滴加氧氯化磷（3·7毫升，39.4毫莫耳）。於室溫攪 拌反應混合物兩小時，添加50亳升水於其内以終止反應。 以1N氫氧化鈉溶液調整pH至1 〇，於室溫再授拌1小時。 過遽分離出粗晶，以1 〇 〇毫升水洗務後，再將粗晶過濾。 Γ凊先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} --------tx-----·---•丨線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 13 311310 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 536541 A7 -----B7 五、發明說明（14 ) 所生成粗晶進一步以己烷及乙酸乙酯再結晶，得到6-胺基 -5-甲醯基-1，3-二苯基尿嘧啶（22克），產率40%。

熔點：141-142°C 'H-NMRCDMSO-dJ d ： 7.29-7.61(m? 10H)? 9.80(s? 1H)? 9.98(s? 1H) IR(KBr) : 3309, 1730, 1662, 1647, 1616, 1516, 1491, 1365, 770，692 cm1 分析：C17H13N303 之計算值：c，66.44; H，4.26; N，13.67; 實測值：C，66·59; H，4·24; N，13.77 MS(EI) m/z : 307 [M+]，279，160，132, 77 (2) 7_胺基-1，2,3,4-四氫-1，3-二苯基吡啶并[2,3_d]嘧啶- 2,4-二酮（化合物1)之製造 於氬氣流中，使含6-胺基-5 -甲醯基-1，3-二苯基尿嘧啶 (5.0克，16.3毫莫耳）及2-(三苯基亞磷烷基）乙腈（5.9克， 19 · 6毫莫耳）之無水乙腈（1 〇 〇毫升）溶液回流加熱2 4小時。 令反應混合物冷卻，於真空下蒸發其溶劑。分離出之粗晶 以苯再結晶，得到7-胺基-1，2,3,4-四氫-1，3-二苯基吡啶并 [2,3-d]嘧啶 _2,4_二酮（2.4 克），產率 45%。

熔點：162-163°C 'H-NMRCDMSO-dJ d ： 6.33(d9 1H? J=9Hz)? 6.89(br, 2H)? 7.31-7.93(m，10H)，7.93(d，1H，J=9Hz) IR(KBr) : 3358, 1709, 1660, 1624, 1427, 1398, 694 cm1 分析：C19H14N402 之計算值：C，69.08; H，4·27; N，16.96; 實測值：C，68.99; Η, 4·37; N，16.97 I,-------------------訂---------線 -·~P (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 14 311310 536541 A7 五、發明說明（I5 ) MS(EI) m/z : 330 [M+]，211 使用適當起始物質取代上述實施例丨中之起始物質6_ 胺基-1，3·二苯基尿喷咬，以相同方式進行實施例i中提及 之方法’製造下式⑼所示之化合物2至58，該等化合物 之細節敘述於表1。 L-----------*^^裝--------訂--------- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) ' 15 311310 536541

7 7 A B 五、發明說明（16 ) [表1] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 編號 Ri R2 R3 r5 Mp (°C) 2 Et H H H H 218-219 3 Pr H H H H 198-199 4 Bu H H H H 209-211 5 Et H OMe H OMe 274-275 6 Pr H OMe H OMe 240-241 7 Bu H OMe H OMe 228-230 8 Bn H OMe H OMe 236-237 9 Pr H H OMe H 199-201 10 Bu H H OMe H 145-146 11 Bn H H OMe H 249-251 12 4-0比啶甲基 H H OMe H 288 · 289 13 Pr H OMe OMe H 219-221 14 Pr OMe H H OMe 271 - 272 15 異丁基 H OMe H OMe 206 - 208 16 Bn H H H H 261 · 262 17 4-〇比啶甲基 H H H H 280-281 18 44i比啶甲基 H OMe H OMe 225 - 227 19 Bn OMe H OMe H 254-256 20 EtOEt H OMe H OMe 225-227 21 3-丁烯基 H OMe H OMe 215-217 22 4-0比啶甲基 H COOMe H H 250-251 23 4-Cl-Bn H H H H 240-241 24 3-(2-Me-吡啶甲基） H H H H 286 - 288 25 2』比啶甲基 H H H H 236 - 237 26 3-吡啶甲基 H H H H >300 27 3-α-Βη H H H H 230-231 28 4-MeO-Bn H H H H 248 · 250 29 4-F-Bn H H H H 224-226 30 4-Me-Bn H H H H 224 · 225 31 3-N〇2-Bii H H H H 247-248 32 2-Cl-Bn H H H H 262-263 l·-----------φ 裝--------訂----*--- <Λ一 ·. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 16 311310 536541 A7B7 五、發明說明（17 ) [表1](續） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 編號 Ri R-2 R3 Κ4 r5 Μρ (°C) 33 3-Me-Bn Η Η Η Η 248- 249 34 3,4«C12-Bn Η Η Η Η 245-246 35 3-MeO-Bn Η Η Η Η 247 - 248 36 4-CF3-Bn Η Η Η Η 170-173 37 2-噻吩基甲基 Η Η Η Η 279 - 282 38 2_糠基 Η Η Η Η 265 - 268 39 3-噻吩基甲基 Η Η Η Η 276-280 40 吡啶甲基） Η Η Η Η 243 - 245 41 4-COOMe-Bn Η Η Η Η 242 · 244 42 2- 二噚茂烷基甲基 Η Η Η Η 265 - 267 43 4-COOH-Bn Η Η Η Η >300 44 Bn Η C1 Η Η 254 · 256 45 4-N02-Bn Η Η Η Η 245 · 248 46 2-MeO-Bn Η Η Η Η >300 47 3,5-(MeO)2-Bn Η Η Η Η 224- 225 48 2-(5-Cl-噻吩基)- 甲基 Η Η Η Η 251 · 254 49 Bn Η F Η F 253 - 255 50 (1-萘基)_ 甲基 Η Η Η Η > 300 51 3,4-Me2*Bn Η Η Η Η 243 - 244 52 Bn Η OMe Η Η 222-225 53 4-Br-Bn Η Η Η Η 249 - 250 54 3-(2·α-吡啶甲基) Η Η Η Η 258 - 259 55 Bn Η ΟΒη Η Η 213 · 215 56 5-(3·Μθ- 異噚唑基)-甲基 Η Η Η Η 250- 251 57 4-(3,5- Me2- 異噚唑基)·甲基 Η Η Η Η 253 - 254 58 5-Ph·戊基 Η Η Η Η 135 - 137 U-------------------訂--------卜^®"· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 17 311310 536541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（18 ) 實2 :天竺鼠氣管平滑肌之鬆弛作用 放血殺害天竺鼠，分離出氣管，沿著軟骨組織切下寬 約1公分之氣管四片，以絲線連接起來，製得氣管平滑肌 試樣。將試樣以約0.5克之載荷量懸掛於裝填泰洛德溶液 (Tyrode S〇luti〇n)並以混合氣體（95% %及5% c〇2)通氣之 5毫升馬袼納斯容器（Magnus vessel)中。 令試樣靜置30分鐘至一小時後，以組織胺（最終濃 度：l〇_5M)處理，利用等滲壓轉換儀於記錄器上記錄收縮。 以10·5Μ組織胺重複處理，確定收縮保持不變後，以1〇_4m 組織胺重複處理。 於平滑肌之最大收縮反應保持不變後，開始從低濃度 累增添加測試化合物，研究其鬆弛作用。由各種濃度測試 化合物之等滲壓反應製備劑量對反應之曲線，測定ED5()(顯 示5 0 %最大反應之濃度）。 使用7·胺基-1,3-二乙基_1，2,3,4·四氫吡啶并[2,3-d]嘧 咬-2,4-二酮（對照化合物八；於日本特開平_8/3〇46中述及 之化合物）' 5-胺基-1，3-二乙基-1，2,3,4-四氫吡啶并[2,3-d] 喊咬-1，4-二酮（對照化合物b ;於日本特開昭-63/45279中 述及之化合物）及茶鹼作為對照劑。 結果示於表2。在對分離自天竺鼠之氣管平滑肌進行 鬆弛作用測試時，本發明化合物較已知之支氣管擴張劑顯 示更佳之效力。 .l·-----------^^装--------訂---------^^^1 · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 18 311310 536541 A7 B7 五、發明說明（I9 ) [表2]

I施复!:對大鼠氣管平滑肌持續收縮之景彡變 撞擊大鼠腦後使其腦震蘯，立即切下兩Θ側的頸動脈及 分離出肺主動脈。將分離之動脈置於在37r加溫之克里勃 -漢斯賴溶液（Krebs-Henselite solution)中，充分以混合氣 體（95% 〇2及5% c〇2)充氣，儘可能去除過多的組織，並依 據Furchgott等人之方法製備螺旋體試樣（寬約2毫米、長 15毫米）。將此血管試樣以約0·5克之載荷量懸掛於裝填克 里勃-漢斯賴溶液並以混合氣體（95% 〇2及5% C02)通氣之 5毫升馬格納斯容器中。 令試樣靜置30分鐘至一小時後，以正腎上腺素（最终 本紙度適用中規格(210 X 297么€ l·----------·裝 . Λ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂------------ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 536541

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2〇 ) 濃度：10-7M)處理，使用FD檢波器經由血壓放大器放大 收縮反應並記錄於記錄器上。重複施加l〇-7M正腎上腺 素’確定收縮保持不變後，施加1 〇-7M正腎上腺素。 於平滑肌之最大收縮反應保持不變後，開始從低濃度 累增添加測試化合物，研究其鬆弛作用。由各種濃度測試 化合物之等滲壓反應製備劑量對反應之曲線，測定ED5()(顯 示50%最大反應之濃度）。 結果示於表3。在對分離自大鼠之血管平滑肌進行持 續收縮影響測試時，本發明化合物顯示對血管極小之影響 及高安全性。 [表3] 化合物編號 EC50 (μΜ) 5 >100 6 >100 15 >100 16 50.1 18 > 100 [梅例4:對小鼠一般症狀之影響 於投予測試藥物之前，選出外觀無異常之小鼠，每組 選用五隻。進行測試化合物之經口投藥，3 〇分鐘、一小時 及兩小時後’依據用於觀察小鼠一般症狀之歐文方法 (Irwin’s method)修正法進行觀察。症狀程度以（+)及（_)予以 評估，當症狀明顯嚴重時，以（+ + )記之。附帶地，觀察至 投藥第二天止之死亡情形。 1) JLU舌動性之抑制：在小鼠從原來的籠子移到觀察症狀 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ 311310 II----!鬱------- 丨訂---------線Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 五、發明說明（21 ) 用的籠子時，若小鼠的活動性較當時未投藥組者小，則 评估為（+ )。 )I^鬆弛·田小鼠的前肢懸掛於鐵絲網上水平伸直使其 :由“月〗肢J掛於籠子上時，若當時其攀爬鐵絲網反應 較未投藥組者耗時，則評估為（+ )。 3) 被動性:以兩指梏社q & “ 、 鼠頒部使其懸掛於兩指間，若小 鼠當時不怎麼動，則評估為（+ )。 4) 與未投藥組相較下，若1/4 眼睛閉合，則評估為（+)。 ^ 5) 缝：若觀察到嘴部周圍輕微流延，則評估為⑴。 6) 至若觀察到死亡情形，則如此記錄。 使用5·胺基-1 3 -二Γ其1 〇。>1 ^ 7 . ，一 土 ―1，2，，仁四氫吡啶并[2,3-d]嘧

夂-1，心二酮（對照化合物B J w '，於日本特開昭_63/45279 及之化合物）作為對照藥物。 結果示於表4。就小鼠一般症狀之影 本發明化合物與具有類似社構 仃’ ’試時， 下，顯示很高的安全性。 車父 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) _裝--------訂----.---r ·. 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 311310 536541 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（22 ) [表4]

ΤΜΊΗ 5 ••天竺鼠血液中之濃度 各測試物質以30毫克/公斤之劑量進行口服投藥。使 其懸浮於1%甲基纖維素中製成藥劑，使投藥劑量為5毫 升/公斤。 ·、、、 ^ 每組由四隻動物組成，自投藥30分鐘、i小時、2】 時、4小時、6小時及24小時後收集血液（收集血液6小時 後餵予飼料）。因此，於諸間隔時間，使用經肝素處理過之 毛細管各收集約200毫升（相當於四個毛細管）之血液，利 用血球容積離心機分離血漿製備血漿試樣。將約1〇〇毫升 之金漿試樣保存於-80 °C至測定時止。 添加甲醇（200毫升）至1〇〇毫升血漿中，然後加以擾 摔’於40°C使混合物以1500 x g離心1〇分鐘，經分離之 上清液通過〇·5毫米之膜濾器予以過濾。以濾液作為fjPL( 之试樣’在管柱為1〇〇毫米χ46毫米（内徑）TSK凝膠Supe -I.-------------------^---------線Φ ^ r ;·Λ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

尽紙狀度過用中國國家才規格⑽x297iF 22 311310 536541 A7

五、發明說明（23 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ODS、流速1.0毫升/分鐘、管柱溫度4〇π、注入量6毫升、 以225奈米之UV進行檢測及流動相為水-乙腈（75:25，容 積％)之分析條件下進行分析，測定血液中最大濃度（c最大 值）、達到血液中最大濃度所需之時間（τ最大濃度）、血液中之 半衰期（Tw)、及以血液中濃度對時間作圖之曲線下面積 (AUC 0-lim) 〇 使用 RS-25344(Ce// 7(5)，527 (1995) ; Mo/·

Pharmaco!·，48(4)，616 (1995))及 CR_7 7059(J· MecL Chem·， 34? 624 (1991) ； J. Pharmacol Exp, Ther,, 272(3), 1313 (1995))作為對照藥物。 結果示於表5。當測試天竺鼠血液中表現時，本發明 化合物與具有類似結構之已知黃嘌呤相關化合物相較下， 顯示良好之血液轉移性及長半衰期，展現生物體内之有利 表現。 [表5] 化合物編號 c最大値 (微魏升） τ最大濃度(小時） Τι/2 (小時） AUC 0-lim (微克小時/«升） 5 30.0 3.0 12.1 458.2 6 13.7 4.0 28.4 255.8 7 L6 15.0 131.4 28.6 15 10.1 2.3 9.8 133.8 RS-25344 (小於鑑定界限） CP-77059 (小於鑑定界限） — [發明之優點] 如表2所示，本發明之7_胺基苯基吡啶并[2,3_d] 丨·-----，---一---------- 丨訂-----^---•-線# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 23 311310 536541 A7 五、發明說明（24 ) =-2,4_二崎生物較具有類似結構之已知支氣管擴張 :表現出更佳之支氣管擴張作用。因&，本發明化合物可 作為支氣管性氣喘之治療劑用。 由表3及4亦顯見，本發明化合物展現出遠高於具有 類似結構之已知支氣管擴張劑之安全性。由表5更顯見本 發明化合物具有良好之血液轉移性及於血液中之長半衰 期，此為已知之黃嘌呤相關化合物所不可得者，因而達成 生物體内之有利表現。因此，本發明化合物具有遠優於具 類似結構之已知化合物之藥劑特性。 如上述，本發明化合物具有優異之支氣管擴張作用、 高安全性及副作用小，因而得以解決先前技藝之問題。此 外，本發明化合物於生物體内展示有利之表現，因此其作 為藥劑之用途性相當高。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

•畢· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 24 311310 •裝--------訂----« A V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

丨/'.二 i 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^h.5 ..I 公告 申請曰期 S f、4]/ ‘ 案 號 HI0 ㈤ 1 . 類 别 co^p^%. Μίκ (以上各襴由本局塡註） 秦 A4 C4 90. !Z 1? 536541 發明 名稱 發明 創作 申請人 本紙張尺度適用 %|專利説明書 中 文 可作為支氣管性氣喘治療齡卜胺m基較并[2,3—d] 嘧啶-2, 4-二酮衍生物

7~AMINO-l-PHEN-^PYRID〇r2,3-dl PYRIMIDINE 2,4-DIONE DERIVATIVES AS BR〇N ⑶ASTHMA TREATMENT AGENT 姓 名 國 籍 住、居所 姓 名 (名稱） 國 籍 住、居所 (事務所) 代表人 姓 名 h荻野尚志 2*古河和人 a本覉 u.地址同 曰本國兵庫縣加東郡社町木 日本臟器製藥股份有限公司川北山442番1 物活性科學研究所内 曰本臟器製藥股份有限公司 日本國 曰本國大阪市中央區平野 小西甚右衞門 町2 丁目1番2 號 裝 訂 線 國國家鮮(CNS) A4規格（210 X 297 1 (修正頁) 311310

Claims (1)

1. 536541 經濟部中央標準局員工福利委員會印製

   第89106017¾專利d«案 申請專利範圍修正本 (91年9月2〇日 -種具下式⑴之7_胺基小苯基D比咬并[23_d]心 、Cw烷氧基、羧基、（CV6-三氟甲基及/或硝基取代之 二酮衍生物之化合物或其醫藥上可接受之_ ，_ 物： 现虱水合

   式中Ri為氫、C2_6_烯基、苯基、或可經由選自於下列 取代基取代之cv6•烷基： (a) 氧 i、 (b) CV6-烷氧基、 (c) 可經由一或多個C1-6-烧 烷氧）羰基、毓基、鹵素 苯基、 (d) 萘基、 (e) 呋喃基、 (f) 可經由一或多個ci-6_烷基取代之異嚀峻基、 (g) 可經由一或多個C^-烷基及/或鹵素取代之吡啶基、 (h) 可經由鹵素取代之嚷吩基、及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1 311310 536541 (i)l，3-二噚茂烷基； 及R2、R3與R4各自獨立地為氫、鹵素、。"_烷氧基、 笨甲氧基、羧基或（C1-0-烷氧）幾基。 .如申凊專利範圍第1項之式⑴之7_胺基小苯基啦淀并 [2,〇-d]嘧啶-2,4-二酮衍生物之化合物或其醫藥上可接 受之鹽或水合物，其中R2為氫。 .如申請專利範圍第2項之式⑴之 '胺基-；1_苯基吡啶并 [2,3-d]嘧啶-2,4-二酮衍生物之化合物或其醫藥上可接 受之鹽或水合物，其中1及R4為氫。 •如申請專利範圍第3項之式⑴之7_胺基苯基吡啶并 [2,3-d]嘧啶-2,4-二酮衍生物之化合物或其醫藥上可接 叉之鹽或水合物’其中I為可經由一個鹵素取代之苯 甲基。 •如申請專利範圍第4項之式⑴之7-胺基-^苯基吡啶并 [2,3-d]嘧啶-2,4-二酮衍生物之化合物或其醫藥上可接 受之i或水合物，其中I為苯甲基。 .如申請專利範圍第4項之式⑴之7•胺基苯基吡啶并 [2,3-d]嘧啶-2,4-二酮衍生物之化合物或其醫藥上可接 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 受之鹽或水合物，其中Ri為經一個鹵素取代的苯甲 基。 7 •一種可作為支氣管性氣喘治療劑或作為支氣管擴張劑 之醫藥組成物，包括如申請專利範圍第1至6項任一項 之7·胺基-1-苯基吡啶并[2，3-d]嘧啶-2,4-二酮衍生物之 化合物作為有效成分。 8.如申請專利範圍第1至6項任一項之7 -胺基-1-苯基吼 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 x 297公爱） 2 311310 536541 __U3_ 啶并[2,3-d]嘧啶-2，4-二酮衍生物之化合物，係用以製備 有效治療支氣管性氣喘的醫藥物或作為支氣管擴張 劑0 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐）