FI93454C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten tiasykloalkeno/3,2-b/pyridiinien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten tiasykloalkeno/3,2-b/pyridiinien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93454C FI93454C FI871535A FI871535A FI93454C FI 93454 C FI93454 C FI 93454C FI 871535 A FI871535 A FI 871535A FI 871535 A FI871535 A FI 871535A FI 93454 C FI93454 C FI 93454C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- pyridine
- carboxylate
- compound
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Manufacturing Of Magnetic Record Carriers (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
93454
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten tiasykloalkeno[3,2--b]pyridiinien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää tiettyjen uusien 5 substitujen tiasykloalkeno[3,2-b]pyridiinien valmistami seksi. Nämä yhdisteet ovat hyödyllisiä kalsiumkanavan antagonisteina ja ne toimivat kardiovaskulaarisesti, antias-tmaattisesti, hengitystiekouristuksia ehkäisevästi, ruuan-sulatuseritystä ehkäisevästi, soluja suojelevasti ja veri-10 hiukkasten aggregaatiota ehkäisevästi. Lisäksi yhdisteet ovat käyttökelpoisia ruuansulatuskanavan liikaliikkeiden ja ripulin hoidossa. Tämä keksintö koskee myös näiden yhdisteiden valmistuksessa käytettäviä uusia välituotteita.
US-patenttijulkaisussa 4 285 955 ja US-patenttijul-15 kaisussa 4 483 985 (joka on jakamalla erotettu ensin mainittua vastaavasta hakemuksesta) on kuvattu asyklistä sul-fonisubstituutiota yksinkertaisiin dihydropyridiineihin, joilla on kalsiumkanavan antagonistista vaikutusta. Kyseessä olevat yhdisteet ovat kuitenkin kemiallisesti eri-20 laisia kuin tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet.
10-fenyyli-2H-tiopyrano[3,2-b]kinoliineja kuvataan artikkelissa G.P.A. Pagani, J. Chem. Soc., Perkin Trans.
2, 1392-7 (1974). Nämä yhdisteet eivät kuitenkaan ole kal-25 siumkanavan antagonisteja.
US-patenttijulkaisussa 4 532 248 on kuvattu laaja joukko dihydropyridiinejä, joihin kuuluu syklisiä sulfo-neja fuusioituneina dihydropyridiiniytimeen. Koko joukolla väitetään olevan kardiotonista aktiivisuutta. Tämän kek-30 sinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet sen sijaan ovat vahvoja kalsiumantagonisteja, joilla on vastakkainen farmakologinen vaikutus verrattuna US-patenttijulkaisun 4 532 248 patenttivaatimusten mukaisiin yhdisteisiin.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetaan substituoi-35 tuja tiasykloalkeno[3,2-b]pyridiinejä, joilla on kaava (I) 2 93454 (3 J> R,
OtV*
n(CH2U/"M^R
H I
5 jossa n on kokonaisluku väliltä 2-6; R, on alkyyli; R2 on haarautumaton tai haarautunut alkyyli, jossa on 1-8 hiiliatomia, tai vähintään 2-hiillatominen alkyleeni-X, jossa X on hydroksi, amino tai -NR4RJ, jossa R, ja R5 ovat samat 10 tai erilaiset ja ne on valittu joukosta vety, alkyyli, sykloalkyyli, fenyyli, bentsyyli ja fenyylietyyli, tai R*, Rj ja typpiatomi, johon ne ovat kiinnittyneet muodostavat 5-, 6- tai 7-jäsenisen heterosyklisen renkaan, joka voi lisäksi sisältää happi- tai rikkiatomin tai toisen typpi-15 atomin, tai mainittu heterosyklinen rengas voi olla fuusioitunut bentseenirenkaaseen, ja siinä tapauksessa, että mainittu heterosyklinen rengas on piperatsino, tämä voi olla substituoitu 4-asemassa substituentilla R*, joka on joukosta alkyyli, sykloalkyyli, bentsyyli, fenyyli ja al-20 koksilla, halogeenilla, alkyylillä, nitrolla tai trifluo-rimetyylillä substituoitu fenyyli; R3 on 3-pyridyyli, joka voi olla substituoitu 2-asemassa alkoksi- tai alkyylitio-ryhmällä, tai fenyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla joukosta syaani, difluori-25 metoksi, halogeeni, nitro ja trifluorimetyyli; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.
Nämä yhdisteet ovat asymmetrisiä pyridiinirenkaassa R3:n liittymiskohdassa ja ne esiintyvät siten optisina an-tipodeina ja myös näiden valmistus on osa tätä keksintöä. 30 Antipodit voidaan erottaa alan ammattimiehen tuntemilla menetelmillä, kuten esimerkiksi enantiomeerisesti puhtaiden happojen diastereomeerisuolojen fraktiokiteytyksellä. Vaihtoehtoisesti antipodit voidaan erottaa kromatografi-sesti Pirkle-kolonnissa.
35 Tähän keksinnön mukaisesti kaavan I mukaisia yhdis teitä valmistetaan siten, että 3 93454 a) yhdiste, jolla on kaava (V) Π v 5 „(«2>·Λ saatetaan reagoimaan kaavan (VI)
jT* VI
10 h2n' ΊΙ, mukaisen yhdisteen ja kaavan R3CH0 (VIII) mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava (VIII) 15 n
Qn/° H ?si_>Oc00R- niCHoTj |[ VI11 HO H R1 20 tapauksessa, jossa n on 2, ja sen jälkeen dehydratoidaan mainittu yhdiste (VIII), jolloin syntyy yhdiste, jolla on kaava (Ia) N*0]? la H ' tai yhdiste, jolla on kaava (Ib) 30 0«/L^A^C00"2 1 11 (CH2)—S “S Ib H ' 35 tapauksessa, jossa n on 3, 4, 5 tai 6; tai > 4 93454 b) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (XII) V l3 COOR-
2 XII
5 (CH?) J
π-l H 1 kun n on kokonaisluku välillä 3-6, kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisen yhdisteen ja 10 kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan mainittu kaavan XII mukainen yhdiste, joka sen jälkeen haluttaessa muutetaan yhdisteeksi Ib; tai c) mikäli halutaan valmistaa yhdiste, jolla on kaava (Id)
15 M
H ' 20 kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (Via)
/C00 ^OH
Vla c R1 25 mukaisen yhdisteen ja kaavan R3CHO (VII) mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (Ie) 3o oh
ijT
H
35 minkä jälkeen tämä yhdiste (Ie) saatetaan reagoimaan kaa- \ 5 93454 van YS02C1 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Y on p-metyyli-fenyyli tai alkyyli, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (X) 0
5 O*.'_JVC0°-0SV
I J T
η(0Η2)ΑΗΛ H 1 10 joka yhdiste (X) saatetaan reagoimaan kaavan HNR^Rj (XI) mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (Id) coo—^nr4r5
15 ^ ""ι I
ill M
n(CH2) H ‘ 20 Tämän keksinnön kohteena ovat myös tietyt välituot teet, joita käytetään keksinnön mukaisessa menetelmässä.
Edullisia tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ovat: 1. Etyyli-2,3,4,7-tetrahydro-5-metyyli-7-(nitrofe-25 nyyli)-1,l-dioksotieno[3,2-b]pyridiini-6-karboksylaatti.
2. N,N-dimetyyliaminoetyyli-2,3,4,7-tetrahydro-5-metyyli-7-(3-nitrofenyyli)-1,l-dioksotieno(3,2-b]pyridii-ni-6-karboksylaatti.
3. N-bentsyyli-N-metyyliaminoetyyli-2,3,4,7-tetra- 30 hydro-5-metyyli-7-( 3-nitrofenyyli) -1, l-dioksotieno [ 3,2-b] - pyridiini-6-karboksylaatti.
4. Etyyli-3,4,5,8-tetrahydro-6-metyyli-8-(3-nitrofenyyli) -1, l-diokso-2H-tiopyrano[3,2-b]pyridiini-7-karbok-sylaatti.
6 93454 5. N,N-dimetyyliaminoetyyli-3,4,5,8-tetrahydro-6-metyyli-8- (3-nitrof enyyli) -1, l-diokso-2H-tiopyrano [3,2-b]-pyridiini-7-karboksylaatti.
6. N-bentsyyli-N-metyyliaminoetyyli-3,4,5,8-tetra- 5 hydro-6-metyyli-8-(3-nitrofenyyli)-1, l-diokso-2H-tiopyra- no[3,2-b]pyridiini-7-karboksylaatti.
7. N-bentsyyli-N-metyyliaminoetyyli-3,4,5,8-tetra-hydro-6-metyyli-8-(2,3,4,5,6-pentaf luorifenyyli) -1,1-diok-so-2H-tiopyrano[3,2-b]pyridiini-7-karboksylaatti.
10 8. Etyyli-9-(2,3,4,5,6-pentafluorifenyyli)-2,3,4, 5,6,9-heksahydro-7-metyyli-l,1-dioksotiasyklohepteno[3,2-b]pyridiini-8-karboksylaatti.
9. N-bentsyyli-N-metyyliaminoetyyli-2,4,5,6,9-hek-sahydro-7-metyyli-9-(3-nitrof enyyli) -1,1-dioksotiasyklo- 15 hepteno[3,2-b]pyridiini-8-karboksylaatti.
10. N,N-dimetyyliaminoetyyli-2,3,4,5,6,9-heksa-hydro-7-metyyli-9-(3-nitrofenyyli)-1,1-dioksotiasyklohepteno [3,2-b]pyridiini-8-karboksylaatti.
11. 2-metoksietyyli-2,3,4,5,6,9-heksahydro-7-me- 20 tyyli-9-( 3-nitrof enyyli) -1, l-diokso-tiasyklohepteno[ 3,2- b]pyridiini-8-karboksylaatti.
12. N-bentsyyli-N-metyyliaminoetyyli-9-(2,3,4,5,6-pentafluorifenyyli)-2,3,4,5,6,9-heksahydro-7-metyyli-l,1-dioksotiasyklohepteno[3,2-b]pyridiini-8-karboksylaatti.
25 13. Etyyli-10-(2,3,4,5,6-pentafluorifenyyli)-3,4, 5,6,7,10 -heksahydro-8 -metyyli -1, l-diokso-2H-tiasyklo-okte-no[3,2-b]pyridiini-9-karboksylaatti.
14. N-bentsyyli-N-metyyliaminoetyyli-10-(2,3,4,5, 6-pentaf luorifenyyli) -3,4,5,6,7,10-heksahydro-8-metyyli- 30 1,l-diokso-2H-tiasyklo-okteno[3,2-b]pyridiini-9-karboksy- laatti.
15. N-bentsyyli-N-metyyliaminoetyyli-3,4,5,6,7,10-heksahydro-8-metyyli-10-(nitrofenyyli)-1,l-diokso-2H-tia-syklo-okteno[3,2-b]pyridiini-9-karboksylaatti.
7 93454 16. N-bentsyyli-N-metyyliaminoetyyli-11- (nitrofe-nyyli) -2,3,4,6,7,8, ll-oktahydro-9-metyyli-l, 1-dioksotia-syklononeno[3,2-b]pyridiini-10-karboksylaatti.
17. N-bentsyyli-N-metyyliaminoetyyli-2,4,5,6,9- 5 heksahydro-6-metyyli-9-(3-nitrofenyyli) -1,1-dioksotiasyk- lohepteno[3,2-b]pyridiini-8-karboksylaatti.
18. N-bentsyyli-N-metyyliaminoetyyli-9-(2-kloori-fenyyli)-2,4,5,6,9-heksahydro-7-metyyli-l,1-dioksotiasyk-lohepteno[3,2-b]pyridiini-8-karboksylaatti.
10 19. N-bentsyyli-N-metyyliaminoetyyli-9-(2,3-di- kloorifenyyli)-2,4,5,6,9-heksahydro-7-metyyli-l,1-diokso-tiasyklohepteno[3,2-b)pyridiini-8-karboksylaatti.
20. N-bentsyyli-N-metyyliaminoetyyli-9-(2-kloori- 6-fluorifenyyli)-2,4,5,6,9-heksahydro-7-metyyli-l,1-diok- 15 sotiasyklohepteno[3,2-b]pyridiini-8-karboksylaatti.
21. N-bentsyyli-N-metyyliaminoetyyli-9-(2-sifluo-rimetoksif enyyli) -2,4,5,6,9-heksahydro-7-metyyli-l, 1-diok-sotiasyklohepteno[3,2-b]pyridiini-8-karboksylaatti.
22. N-bentsyyli-N-metyyliaminoetyyli-2,4,5,6,9- 20 heksahydro-7-metyyli-9-(2-trif luorimetyylifenyyli) -1, l-di- oksotiasyklohepteno[3,2-b]pyridiini-8-karboksylaatti.
23. N-bentsyyli-N-metyyliaminoetyyli-10-(2-kloori-fenyyli)-3,4,5,6,7,10-heksahydro-8-metyyli-l,1-dioksosyk-lo-okteno[3,2-b]pyridiini-9-karboksylaatti.
25 24. N-bentsyyli-N-metyyliaminoetyyli-l0-(2,3-di- kloorifenyyli) -3,4,5,6,7,10-heksahydro-8-metyyli-l, 1-di-oksotiasyklo-okteno[3,2-b]pyridiini-9-karboksylaatti.
25. N-bentsyyli-N-metyyliaminoetyyli-10-(2-difluo-rimetoksif enyyli) -3,4,5,6,7,10-heksahydro-8-metyyli-l, 1- 30 dioksotiasyklo-okteno[3,2-b]pyridiini-9-karboksylaatti.
26. N-bentsyyli-N-metyyliaminoetyyli-10-(2-kloori- 6-fluorif enyyli) -3,4,5,6,7,10-heksahydro-8-metyyli-l, 1-di-oksotiasyklo-okteno[3,2-b]pyridiini-9-karboksylaatti.
27. N-bentsyyli-N-metyyliaminoetyyli-10-(2-kloori- 35 3-trif luorimetyylif enyyli) -3,4,5,6,7,10-heksahydro-8-me- β 93454 tyyli-1,l-dioksotiasyklo-okteno[3,2-b]pyridiini-9-karbok-sylaatti.
28. N-bentsyyli-N-metyyliaminoetyyli-12-(2-kloori- 3-trifluorimetyylifenyyli)-2,3,4,5,6,7,8, ll-oktahydro-9- 5 metyyli-1,1-dioksotiasyklononeno [ 3,2-b]pyridiini-10-kar- boksylaatti.
29. N-bentsyyli-N-metyyliaminoetyyli-10-(2,3,4,5,6-pentaf luorif enyyli) -3,4,5,6,7,10-heksahydro-8-metyyli-l,l-dioksotiasyklo-okteno[3,2-b]pyridiini-9-karboksylaatti.
10 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet inhiboivat voimakkaasti kalsiumionien siirtymistä sileään lihaskudokseen ja ne vaikuttavat rentouttavasti tai estävät kalsiummekanismien aiheuttamaa kudoksen supistumista. Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on 15 terapeuttista käyttöä kardiovaskulaaristen vaivojen hoidossa, joihin kuuluu verenpaine, iskemia, angiina, rytmihäiriöt, veritulppa, pintaverenkierron häiriöt, kuten kat-kokäynti, migreenit, sydäninfarkti, verihiukkasten aggre-gaatio ja sydänkohtaus.
20 Lisäksi näitä yhdisteitä voidaan käyttää muihin häiriöihin, kuten yliherkkyyteen, allergiaan, astmaan, kuukautiskipuihin, hengitystiekouristuksiin, ruokatorven kouristukseen, ennenaikaiseen synnytykseen ja virtsaelin-vaivoihin, ruuansulatuksen liikaeritykseen ja membraanien 25 vaivoihin.
Tässä käytetyt eri termit tarkoittavat seuraavaa:
Jos ei toisin mainita, termi "alkyyli" tarkoittaa haarautumatonta, haarautunutta tai syklistä substituent-tia, joka koostuu pelkästään hiilestä ja vedystä, ja joka 30 ei ole tyydyttymätön ja jossa on 1-8 hiiliatomia. Termi "alempi alkyyli" viittaa alempaan yllä kuvatun mukaiseen alkyyliketjuun, jossa ei ole enempää kuin 4 hiiltä. Termi "halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia ja jodia.
Ilmaisu "farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat" 35 tarkoittaa vapaan emäksen suoloja, joilla on vapaan emäk- 9 93454 sen haluttu farmakologinen vaikutus ja jotka eivät ole biologisesti tai muuten epätoivottuja. Näitä suoloja voidaan saada epäorgaanisista tai orgaanisista hapoista. Esimerkkejä epäorgaanisista hapoista ovat kloorivetyhappo, 5 typ ihappo, bromivetyhappo, rikkihappo tai fosforihappo. Esimerkkejä orgaanisista hapoista ovat etikkahappo, pro-pionihappo, glykolihappo, maitohappo, pyruvaattihappo, malonihappo, meripihkahappo, omenahappo, maleiinihappo, fumaarihappo, viinihappo, sitruunahappo, bentsoehappo, 10 kanelihappo, mantelihappo, metaanisulfonihappo, etaanisul-fonihappo, p-tolueenisulfonihappo, salisyylihappo ja muut vastaavat.
Farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät tämän keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä vaikuttavana 15 aineena seoksena farmaseuttisen kantajan kanssa, voidaan valmistaa tavanomaisten farmaseuttisten valmistusmenetelmien mukaan. Kantaja voi olla hyvin erilainen riippuen siitä, minkälainen valmiste halutaan, esim. aerosoli, suonensisäinen, kielenalainen, oraalinen tai paikallinen. 20 Valmistettaessa valmisteita oraalisesti nautittaviksi, voidaan käyttää mitä tahansa tavallisista farmaseuttisista aineista, kuten esimerkiksi vettä, glykoleja, öljyjä, alkoholeja, makuaineita, säilöntäaineita, väriaineita ja muita vastaavia nestemäisten valmisteiden, kuten suspen-25 sioiden, eliksiirien ja liuosten tapauksessa; tai kantajia kuten tärkkelystä, sokereita, laimenteita, rakeistusainei-ta, voiteluaineita, sitojia, hajotusaineita ja muita vastaavia kiinteiden oraalisesti käytettävien valmisteiden, kuten pulvereiden, kapselien ja tablettien tapauksessa. 30 Helppokäyttöisyytensä vuoksi tabletit ja kapselit ovat edullisin oraalinen annosmuoto, jossa tapauksessa tietysti käytetään kiinteitä farmaseuttisia kantajia. Jos halutaan, tabletit voidaan päällystää sokerilla tai enteropäällystää standardimenetelmillä. Parenteraaleissa kantaja on yleensä 35 steriiliä vettä, vaikka voidaankin käyttää muitakin ainei- 10 93454 ta esimerkiksi lisäämään liukoisuutta tai säilöntätarkoi-tuksiin. Injektiosuspensioita voidaan myös valmistaa, jolloin voidaan käyttää sopivia nestemäisiä kantajia, suspen-soivia aineita ja muita vastaavia. Farmaseuttiset valmis-5 teet sisältävät yleensä annosta, esim. tablettia, kapselia, pulveria, injektiota, teelusikallista yms. kohden noin 0,001 - 100 mg/kg ja edullisimmin noin 0,001 - 20 mg/kg vaikuttavaa ainetta.
Kaavan I mukaisten uusien yhdisteiden kokonaissyn-10 teesiä havainnollistaa seuraava reaktiokaavio, jossa R,, R2, R3, R4, R5 ja Y ovat edellä määritellyt ja MCPBA tarkoittaa m-klooriperoksibentsoehappoa.
11 93454
Sulfonisynteesi I "Ί *"« . S, Π HCPBA .
.(CU,)-k -> ' J -> 5 " 1 »‘“Ζ'Λ m II " 0 „0 \ia
V-, , f “I
10 J,! „<44 "( 2,Λϊη 0 IV v
Synteesireitteiä dioksotiasvkloalkenor3.2-bl-15 pvridiineihin 0 '' ^ |3 CCOR ® Q f RjCHO VII W 2 .. .S^X^COQR,
20 π ——X f»T >’^ΧX
„ U -COOR- ~Th <**» Sa«, ntCH2>—^ if z "* H ’vm η r’ HJT R, "a v 2 1 λ 0 Ri A .ο ύ vi “^vr®01'2 ^ vJLm.*.
2- I I 1 + (.«XXR
25 „<ch2)“^»\ * toiu-χ, ^ 1
H ' --—XU
0 ,9 I 3 0 *3 g—* R3CHO VII 0=/_>yCOO~OH YS0,C1 CL-^/' oso?r
I I .CQO ^0HJ * I [ ~ I J I
30 -.tcv4 X -w-SA "(ονΛ\
0 R. H le H X
V 2 1
Via 0 /0 ./'i2 coo~NVs
35 — ’ > III
XI n(CH2JeJsN^S1 ω H 1 12 93454
Viitaten yllä olevaan reaktiokaavaan kaavan I mukaisten yhdisteiden synteesi suoritetaan seuraavasti:
Kaavan V mukaiset 3-keto sykliset sulfonit (tapauksessa, jossa n on 1-4) voidaan valmistaa menetelmällä, jo-5 ka on kuvattu julkaisussa B. Listert, P. Kiiffner ja T.J. Arackel, Chem. Ber. 110, 1069-1085 (1977).
Kuitenkin 3-okso-tetrahydrotiopeeni-l,1-dioksidin tapauksessa, eli kun n on 2, kyseinen menetelmä on sangen työläs. On huomattu, että kaavan V mukaisia yhdisteitä, 10 joissa n on 2 tai 3, voidaan valmistaa suurin saannoin yksinkertaisella tavalla vastaavista kaavan II mukaisista syklisistä 3-keto-sulfideista. Mainittua kaavaan II mukaista yhdistettä voidaan valmistaa menetelmällä, jonka on kuvannut E.A. Fehnel, J. Amer. Chem. Soc. 74, 1569-74 15 (1952).
Yhdisteen II 3-keto-osa pelkistetään alkoholiksi (yhdiste III) mieluiten natriumboorihydridillä, vaikka useita muitakin pelkistimiä, kuten diboraania, litiumalu-miinihydridiä tai natriumsyanoboorihydridiä voidaan käyt-20 tää. Sen jälkeen yhdiste III hapetetaan yhdisteeksi IV edullisimmin m-klooriperoksibentsoehapolla. Muita sopivia hapettimia ovat vetyperoksidi tai natriumperiodaatti. Lopuksi yhdisteen IV hydroksiosa hapetetaan vastaavaksi yhdisteen V keto-osaksi edullisimmin käyttäen Jonesin rea-25 genssia (kromianhydridiä laimessa rikkihapossa, jota lisä tään alkoholin asetoniliuokseen). Muita sopivia hapettimia ovat kaliumdikromaatti tai Collinsin reagenssi (kromian-hydridi pyridiinissä).
7-, 8- ja 9-jäseniset sykliset 3-keto-sulfonit voi-30 daan valmistaa edellä mainitun julkaisun Listert et ai. mukaisesti.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa n on 2-16 (merkitty yhdisteeksi Ia seuraavassa reaktlokaavassa) voidaan valmistaa sekoittamalla yhtä suuret moolimäärät esi-35 merkiksi 3-oksotetrahydrotiofeeni-l, 1-dioksidia, sopivasti 13 93454 substituoitua kaavan VII mukaista aldehydiä ja kaavan VI mukaista substituoitua aminoesteriä etanolissa 2-24 tuntia huoneen lämmössä (katso esimerkki 4). Syntyvä kaavan VIII mukainen hydroksivälituote on uusi yhdiste. Mainittua 5 yhdistettä VIII kuumennetaan sitten palautusjäähdyttäen tolueenissa 1-24 tuntia dehydratoitumisen aikaansaamiseksi, jolloin syntyy yhdiste Ia (katso esimerkki 5).
Kaavan I mukaisia 6-9-jäsenisiä syklisiä sulfoni-tuotteita (joissa n on 3-6) voidaan saada suoraan palau-10 tusjäähdyttämällä sekoitettua etanoliseosta, jossa on yhtä suuret moolimäärät kaavan V mukaista ketosulfonia, kaavan VII mukaista aldehydiä ja kaavan VI mukaista substituoitua aminoesteriä noin 16 tuntia esimerkin 6 menetelmän mukaisesti. Syntyvä tuote, jossa n on 3-6, on merkitty yhdis-15 teeksi Ib ja/tai XII. On huomattava, että yhdiste Ib on oikeastaan sama kuin yhdiste Ia, mutta se saadaan eri reittiä. Kun muodostuu uutta yhdistettä XII, se voidaan muuntaa Ib:ksi kuumentamalla etanolin ja vetykloridin tai tolueenin seoksessa.
20 Yhdistettä I, jossa R2 on alkyleeni-NR^, voidaan I
valmistaa, myös siten, että kaavan V mukaista yhdistettä käsitellään kaavan VII mukaisella sopivalla aldehydillä ja kaavan Via 2-hydroksietyyli-3-aminokrotonaatilla, jolloin saadaan kaavan Ie mukaista välituotetta (katso esimerkki 25 8). Viimeksi mainittu kaavan Ie mukainen välituote muute taan sitten sulfonyyliesteriksi edullisimmin palautusjääh-dyttäen kaavan IX mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Y on p-metyylifenyyli tai alkyyli. Kaavan X mukainen sulfonyy-liesteri korvataan sitten sopivalla kaavan XI mukaisella 30 amiinilla, jolloin muodostuu kaavan Id mukainen yhdiste (katso esimerkki 9).
Seuraavissa esimerkeissä sekä esimerkki 6 että esimerkki 10 kuvaavat yhdisteen Ib valmistusta yhdisteen V, yhdisteen VII ja yhdisteen VI suoralla reaktiolla tapauk-35 sessa, jossa n on 3-6.
14 93454
Yllä mainitut eri reaktiokaavat on kuvattu seuraa-vissa julkaisuissa: G.A. Pagani, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1392-7 (1974) . K.G. Mason, M.A. Smith ja E.S. Stern, J. Chem.
5 Soc. (C) 2171-76 (1967). Maruko Seiyaku, Japan Nro 58201764 (1984).
Seuraavat spesifiset esimerkit kuvaavat tätä keksintöä ja niitä ei tule pitää millään tavoin sitä rajoittavina .
10 Esimerkkejä:
Esimerkki l
Tetrahvdrotiopvran-3-oli
Tetrahydrotiopyran-3-onin (viite 4) (10,0 g, 0,086 moolia) liuokseen etanolissa lisättiin natriumboorii hyd-15 ridiä (3,25 g, 0,086 moolia) 5 minuutin aikana. 30 minuutin sekoituksen jälkeen lisättiin 1 N kloorivetyhappo-liuosta, kunnes saavutettiin pH 5. Reaktioseosta laimennettiin vedellä ja uutettiin dikloorimetaanilla (6 x 50 ml) . Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, 20 suodatettiin, konsentroitiin tyhjössä ja tislattiin (noin 100 torr, 158 °C), jolloin saatiin 6,8 g tuotetta ‘H-NMR, CDC13: 3,9 (leveä singletti, 1H) 2,2 - 2,9 (multipletti, 5H) 1,4 - 2,2 (multipletti, 4H).
Esimerkki 2 25 Tetrahvdrotiopvran-3-oli-l.1-dioksidi
Tetrahydrotiopyran-3-olin (6,8 g, 0,58 moolia) ja kloroformin (250 ml) liuos jäähdytettiin 0 °C:seen ja lisättiin m-klooriperoksibentsoehappoa (23,4 g, 0,135 moolia) nopeudella, joka ei aiheuttanut lämpötilan nousua yli 30 10 °C:n. Kun kaikki oli lisätty, paksua seosta sekoitet tiin 0 °C:ssa 1 tunti ja sitten huoneen lämmössä 30 minuuttia. Syntynyt kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös poistettiin toistetuilla haihdutuksilla tolueenin avulla. Tämä tuotti 35 7,5 g tuotetta värittömänä öljynä. ‘H-NMR D6-DMS0 4,3 (le- 15 93454 veä singletti, 1H) 3,4 - 4,0 (multipletti, 1H) 2,7 - 3,3 (multipletti, 4H) 1,2 - 2,1 (multipletti, 4H).
Esimerkki 3
Tetrahydrotiopvran-3-oni-l.1-dioksidi 5 Tetrahydrotiopyran-3-oli-l,l-dioksidin (7,5 g, 0,05 moolia) ja asetonin (150 ml) liuokseen lisättiin hitaasti riittävästi Jonesin reagenssia, jotta ruskea väri säilyi ainakin 10 minuuttia lisäreagenssitta. Reagenssiylimäärä pelkistettiin lisäämällä isopropanolia (5 ml) . Seos suoda-10 tettiin vedettömän magnesiumsulfaatin läpi ja kromisuolat pestiin 3 kertaa asetonilla. Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteä aine, joka trituroitiin etanolilla. Syntyvät kiteet eristettiin suodattamalla ja huuhdottiin 3 kertaa dietyylieetterillä. Kuivauksen jälkeen saa-15 tiin 5,0 g tuotetta. ‘H-NMR, CDC13: 4,0 (singletti, 2H) 3,3 (tripletti, 2H) 2,6 (tripletti, 2H) 2,3 (multipletti, 2H).
Esimerkki 4
Metvvli-2.3.3a.4.7.7a-heksahvdro-3a-hvdroksi-5-roe-tvvli-7-f 2-nitrofenwli) -1. l-dioksotienor3.2-blpyridiini-20 6-karboksvlaatti
Tetrahydrotiofeeni-3-okso-l,l-dioksidin (1,3 g, 0,01 moolia), 2-nitrobentsaldehydin (1,5 g, 0,01 moolia) ja metyyli 3-aminokrotonaatin (1,1 g, 0,01 moolia) liuosta etanolissa (20 ml) sekoitettiin yön yli. Syntyneet kiteet 25 eristettiin suodattamalla ja pestiin 2 kertaa etanolilla ja 2 kertaa dietyylieetterillä. Kuivattiin suurtyhjössä 24 tuntia, minkä jälkeen saatiin 2,54 g tuotetta, sulamispiste 175 - 179 °C (dec).
Esimerkki 5 30 Metyyli-2.3.4.7-tetrahvdro-5-metwli-7- f2-nitrofe- nvvli) -1.1-dioksotieno Γ 3.2-blPvridiini-6-karboksvlaatti
Metyyli-2,3,3a,4,7,7a-heksahydro-3a-hydroksi-5-me-tyyli-7- (2-nitrof enyyli) -1,1-dioksotieno [ 3,2-b] -pyridii-ini-6-karboksylaatin (2,5 g, 0,0065 moolia) ja tolueenin 35 (60 ml) liuosta refluksoitiin 24 tuntia. Liuotin poistet- 16 93454 tiin tyhjössä ja syntynyt kiinteä aine kiteytettiin etanolista. Kiteet pestiin dietyylieetterillä 2 kertaa ja kuivattiin 65 eC:ssa suurtyhjössä 48 tuntia. Tämä tuotti 1,78 g tuotetta; sulamispiste 215 - 217 °C.
5 Esimerkki 6
Metvvli-3.4.5.8-tetrahvdro-6-metvvli-8-(3-nitrofe-nvyli)1.l-diokso-2H-tiopvranor3.2-blpyridiini-7-karboksv-laatti
Tetrahydrotiopyran-3-oni-l,1-dioksidin (0,830 g, 10 0,0056 moolia), 3-nitrobentsaldehydin (0,846 g, 0,0056 moolia) ja metyyli 3-aminokrotonaatin (0,644 g, 0,0056 moolia) liuosta metanolissa (20 ml) refluksoitiin 16 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen syntynyt kiinteä aine eristettiin suodattamalla ja pestiin dietyylieetterillä. Tätä 15 kiinteää ainetta kuivattiin 40 °C:ssa 4 tuntia tyhjössä, jolloin saatiin 0,60 g tuotetta; sulamispiste 236 - 238 °C.
Esimerkki 7 2-hvdroksietvv1i-3-aminokrotonaatti 20 Vedetöntä ammoniakkikaasua johdettiin 2-hydroksi- etyyli 3-oksobutyraatin (25 g, 0,17 moolia) (viite 5) ja etanolin (250 ml) liuoksen läpi 20 minuuttia. Tätä liuosta sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämmössä. Liuotin poistettiin tyhjössä ja syntyvä öljy kromatografoitiin silikagee-25 Iillä (250 g) käyttäen etyyliasetaattiheksaania 60:40 eluointiaineena. Rikastuneet fraktiot yhdistettiin ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin yksi tuote; ’H-NMR, CDC13: 4,33 (t, 2H) 3,85 (t, 2H) 3,55 (S, 1H) 2,85 (leveä singletti, 1H) 2,31 (s, 3H).
30 Esimerkki 8 2 -hvdroks iet w 1 i 3.4.5.8-tetrahvdro-6-metwli-8- (3-nitrofenwlil -1. l-diokso-2H-tiopyranor3.2-bTPvridiini-7-karboksvlaatti
Tetrahydrotiopyran-3-oni-l,1-dioksidin (2,80 g, 35 0,0189 moolia), 3-nitrobentsaldehydin (2,85 g, 0,0189 moo- 17 93454 lia), 2-hydroksietyyli-3-aminokrotonaatin (3,28 g, 0,0226 moolia), ammoniumasetaatin (0,291 g, 0,038 moolia) ja etanolin (35 ml) seosta refluksoitiin 16 tuntia. Kun se oli jäähtynyt huoneen lämpöön, muodostunut kiinteä aine eris-5 tettiin suodattamalla, pestiin etanolilla ja dietyylieet-terillä. Tuote kuivattiin tyhjössä 16 tuntia huoneen lämmössä, jolloin saatiin tuote; sulamispiste 233 - 235 °C.
Esimerkki 9 N-bentsvvli-N-metvvli-2-aminoetwli 2,3.4.8-tetra-10 hvdro-6-metwli-8-f3-nitrofenvvli)-1.l-diokso-5H-tiopvra- ηοΓ3.2-b1-pvridiini-7-karboksvlaattihemioksalaatti 2-hydroksietyyli 3,4,5,8-tetrahydro-6-metyyli-8-(3-nitrofenyyli)-1,l-diokso-2H-tiopyrano[3,2-b]pyridiini- 7-karboksylaatin (2,5 g, 0,0061 moolia), p-tolueenisulfo-15 nyylikloridin (4,65 g, 0,0244 moolia), trietanoliamiinin (2,46 g, 0,0244 moolia) ja dikloorimetaanin (25 ml) seosta refluksoitiin 4,5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja liuotin poistettiin tyhjössä. Saatu öljy kromatografoitiin silikageelillä (170 g) käyttäen etyyliasetaatti-metanolia 20 95:5 eluointiaineena. Rikastuneet fraktiot, jotka sisälsi vät tosylaatin (‘H-NMR, CDC13: 7,3 - 8,2 (multipletti, 8H) 6,9 (singletti, 1H) 5,2 (singletti, 1H)) yhdistettiinja liuokseen lisättiin N-bentsyyli-N-metyyliamiinia (4,69 g, 0,0387 moolia). Liuotin poistettiin tyhjössä ja syntyvän 25 jäämän annettiin seistä 72 tuntia huoneen lämmössä. Seoksen kromatografia suoritettiin silikageelillä (170 g) käyttäen etyyliasetaatin ja metanolin seosta (97:3) eluointiaineena. Eristetty tuote liuotettiin eetteriin ja sitä käsiteltiin oksaalihapon kyllästetyllä liuoksella 30 dietyylieetterissä. Syntynyt kiinteä aine kerättiin suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin 60° C:ssa 16 tuntia tyhjössä, mikä tuotti tuotetta (2,07 g); sulamispiste 220 - 222 °C.
18 93454
Esimerkki 10
Etvvli-2.3.4.5.6.9-heksahvdro-7-metwli-9- (3-nitro-fenvvlil -1.1-dioksotiasyklohepteni 3.2-blPvridiini-8-kar-boksvlaatti 5 Tiasykloheptan-3-oni-l,1-dioksidin (1,3 g, 0,0080 moolia), 3-nitrobentsaldehydin (1,2 g, 0,0080 moolia), etyyli 3-aminokrotonaatin (1,04 g, 0,0080 moolia) ja etanolin (20 ml) liuosta refluksoitiin 16 tuntia. Kun liuotin oli poistettu tyhjössä, jäännös kromatografoitiin silika-10 geelillä (170 g) käyttäen etyyliasetaatin ja heksaanin seosta (4:1) eluointiaineena. Rikastuneet fraktiot yhdistettiin ja liuotin poistettiin tyhjössä. Kiinteä aine tri-turoitiin dietyylieetterillä, suodatettiin ja kuivattiin tyhjössä yön yli, jolloin saatiin 1,52 g tuotetta; sula-15 mispiste 211 - 213 °C.
Esimerkki 11
Etvvli-3.4.5,7.10, l0a-heksahvdro-8-metvvli-l0- (3-nitro-fenvvlil -1. l-diokso-2H-tiasvklo-oktenor3.2-blovri-diini-9-karboksvlaatti 20 Tiasyklo-oktan-3-oni-l,1-dioksidin (0,35 g, 0,002 moolia), 3-nitrobentsaldehydin (0,30 g, 0,002 moolia), etyyli 3-aminokrotonaatin (0,26 g, 0,002 moolia) ja etanolin (30 ml) liuosta refluksoitiin 16 tuntia. Kun liuos oli jäähdytetty huoneen lämpöön, muodostui keltainen sakka, 25 joka eristettiin suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin tuote (0,56 g); sulamispiste 211 - 214 °C.
Esimerkki 12
Etvvli-3.4.5.6.7.10-heksahvdro-8-metwli-10- (3-nit-30 rofenvvli)-1.l-diokso-2H-tiasvklo-oktenor3.2-blpvridiini- 9-karboksvlaatti
Etyyli-3,4,5,7,10,10a-heksahydro-8-metyyli-10- (3-nitrofenyyli) -l, l-diokso-2H-tiasyklo-okteno[ 3,2-b]pyridii-ni-9-karboksylaatin (0,45 g, 0,0011 moolia) ja tolueenin 35 (30 ml) seosta refluksoitiin 24 tuntia. Syntyvä kiinteä 19 93454 aine eristettiin suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin tuote; sulamispiste 234 - 235 °C.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä tut-5 kittiin niiden biologisten ominaisuuksien määrittämiseksi. Yhdisteet ovat osoittaneet kykyä vaikuttaa kalsiumin välittämiin tapahtumiin, kuten estämään sileiden lihasten supistumista henkitorven ja verenkiertoelinten kudoksissa. Näiden yhdisteiden tutkimisessa käytetty seulontamenetelmä 10 on osoittanut: 1) Nitrendipiinin kalsiumkanaviin sitoutumisen ehkäisyä.
2) Kykyä muuttaa kalsiumin käytöstä riippuvaisten kudosten, kuten henkitorven ja verisuonten kudosten aktii- 15 visuutta.
3) Niiden käyttökelpoisuuden verenpaineen vähennykseen ja/tai keuhkoja laajentavina aineina nisäkkäillä.
Yllä mainittujen tulosten perusteella uskotaan, että nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia verenpaineeseen, 20 verenpaine, iskemia, angiina, rytmihäiriöt, veritulppa, pintaverenkierron häiriöt, kuten katkokäynti, migreeni, sydäninfarkti, verihiukkasten aggregaatio, sydänkohtaus, yliherkkyys, allergia, astma, mahanesteiden eritykseen liittyvät kuukautishäiriöt, ruokatorven kouristus, ennen-25 aikainen synnytys ja virtsaelinvaivat.
Seuraavasta taulukosta I ilmenee nitrendipiinin sitoutumisen sekä kalsiumista riippuvaisten sileiden lihasten supistumisen ehkäisy inhibitioprosentteina eräillä keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä.
20 93454 II 0_ , e_ e_ e. « e.
g «J rx~ ο~ ν λ β" o' β β*- *3 s S ·8 a. w -ρ
I :§ I
6a3 s •r| (I) C 0) ^ *» ^ ^ φ ^ 9
•H q| dP ^ ^ I I Λ ^ i »Λ <D
«N1 § ’iä 3 o
+ r)£ DUJ
Önj -H -H m
i> ι-H CU (D
. J, S ~
r-s I
§-Si ^ μομ^μ^^μ,λμ Β ϋ 13 Q ο — '»«»Omom — — ® saatj^ 000^-----0-0-0-
2 0.-P 0) H
u 5s5sS5sS28 * * * i s = s s * * S —. « ^ Ο Π ._K .......
o V-— / yg-v-vYYvyv * i „ -S? v 9 ? 9 9 ? ? ? 3 “ ..........
3 I ϋ « i ^ i: i..
3 3 3
·% #% M ^ N M M
3333333333
2 (X «X «X «X «X <X M M M M
21 93454 60s 0«Λ·®0«Λ*··*»β _ ^ * § o · «Γ fi *Γ O · rf · "Γ ® o-
S S-S
— tn 4J l :S l
Id 8 S
h in e tn — ^ φ
V s |1~ s*<*#ss#s« S S
cn in "S Jj o + ·Η ,2 tfl +1 Öiö S-l -h in <—I ft (1)
, 4, s _ S
3“! i S- 5.
Ills s «ssixSsis! 5 -z ft S ω H r e" o' β“ β“ e o' e * o o'
o * I
2SS5R82n2: S £ 7Φ
m* m* m* * 9 S
^ 4 ^ **e rj°
V V V VV T
«" f-:*· f«*ff S
«n o ai* <5* ^ " m 5 ° x gf* Z *J v> ^ < ; ·: fi4 s" OÖ* < | ,.u ^ψ- ·« ,- in 93454 i 22 O CO ^Γ.°. . - ^ k^ ^ H - ·. - to C (V-h cTomooooooooooooo X a m +j s ie to c e a.
£·Η o e •h g m -< O - . ________ 10 +J J- -M «n '2 *ι·ΗΟ ^ c·.
^ 4J <u +» *· inra^fMeooeor^r^f^mmo *«<"> r-» ODW C ή < a o) m λ t I ν ' .li c o ip « -h ,ii S n *) * ^ e 10 a. 0_0_®_«·^0 o — — O — — CM·— 00>-00 to 2 f! ncmmo-4oo OOOO — — OCV pj" c -w ·* *
Ilo—--
Sew i o"
•H φ (U *H *H
Ai -p .c p y? οΝπσ'Ν^ηο'Γ^Ν^ιη^ι-ΐΛκΓ*^ G tfl c G *H ld·— cgr-r^uiiOLninaiNO^rsi^so^min 3 d 39 Mia a£ tfl___
-S
•SS a •h w d.
’Όρο S-Ci tn 3 — y o covoommcniomoo into W LJ tj r"t OMOOO·— OiO’CT'C’COOOC^ -
4-> 4-> -P (ΜβΟΊ· — O — OO — C — CMCCOO
2 |j 2 o"o"cmooooooooo~o — o o'" J —-
\ * I
' n V ui o ~ aa ZjV οίΜηρβ)ρίοιΛΡΝο®ϊθθΝ·-τη
M / — «1 n ΤΊ CJ 'TUliMMUNOnr^-vnTT-r.NO
l_l 0=\ ^ £ a 4J * «im^'P'win'Tinminininincnioinmin O / ' _ vvpvinevuirMtoo^muoopMceuop^ M» ut—U Z-S σ'ΐ-ιοοβιηοΌηνο'Τ^Τ'ταοι-ιοΟΓΜ'ΤΟ ^*ί \^—/ 1 1 1 iT 1 7777777777 1 7 3 j \ n. o — lAOr^fMCTimisip^^ — ^pr^co^cnin 1 I —. S οηοοβττονηιηϊΟΐ-ιν'ΤβίΜίΟίΜ'τσι p-1 I IM S — 1— —· —'-CM·— — — — ·— — ·—.— ·— — CM — 3 o:^-g ---- tO HZ.
E-ι o Q <? L s m vo X m χ in X ui o x o x \0 (M Λ*ί «O <0 UI X s UI m o
(MU U (M s (M
X ( X «O X
u> «u » jnu mu / \ Cu u·» m /^V X _£u X (Mi y m x x ir j ιλ/ 7 m: ox \ g x m m vjI J = \ f ui u> u> ui >—\ ui u> u> Λ u* 2 \^y vo >—< rp m r-> / \ x m
X y _ u> j\ x x X x < / ns r f T
x x XX /xuu) 1
u» o 2 1 >/ Z Z X X 1 ui χ χ k J
<NI N M N (M N N (M (M N (M N N
X XXXX XXXXX XXX ΙΓ 7
UI UI UI UI UI UI UI UI UI UI Ui u UI I
«M (M (M (M N CM <M CM CM (Sj CM (SI (SI S. J
X XXXX XXXXX XXX
ui ui ui ui ui u u u u u U u U_ I
Q
·· χ* -£* « ^TXX Six’rVix’rVs’xV J3 Σ m m «0 <o «e «o 1 4 <0 ίο o 0 <0 1 OUI Ul u u u U NU u U U U U <si UI I I I I I I I I I I I f N M N N (Μ (Μ Π UI N N N N N N Ul 000 2 Q 0 u. t 000000 mini XXX XXX«Jf>»ZZ2azzu.u.«n 111 till · I I 1 I I I SO O · π (*> w (^ w n n N N M n n n n u u m j2 i 23 93454 ρ - — co — — — ·—*»«· — ·— «— ^ ^ cT o o~ o~ o’ cT o o' o' o' o o o o' o α o S 5 2=1 mc S £ x a) * w (0 M — : — :
ii -H
•h e *-i s
" B · O
p -p o ·£ yj M
hOiP "i: LT>v£>r-.r-i^rc\iTror>ivvooor»co<-iooo 0 3 Μ ,1-, „ coovaa^m^f^vouiOr^vomr.r-iaico emu) η Λ P ~ c o
0) -H WPS
1 c id a. ^«*_ o_ —_ — —_ ^ «* o_ —^
•H JJ OOOOcTrMOOOOOOOOOfMOOO
•H 3 q it,- \ pi e ω I o „ ) -h 53 α)·ρ·Η s J ,¾ +) h P * O-Z Ή tn e C -H vemc>>,r»ve>oeop»o^-n*oco<ou5iov \ S Id δ H Λ «Λ^'βηβτιηηι/ιιηιη^ίΜννιηΝΛ > g x tn_ 4· fi! I *· C 4J o o* p-*. m tn ό m esi
_l a m 3 ΙΛ VO N N O
0:M*g H D O U «-^o^^oo^^otMCMfncMOO^-^ooo // 4-j -P -P H oo'oocnTooooooo ο"" e* e o o o o O Λ -H -H C/) 2 W <1) i <0 t tt * +H- M β) *H *E o^mr-ONOHOiOinOiAmro-omo*— Ot^-r» <0 Q< b i; Q 4j uiuiifli/tio^iAifliAiAiAiAkniniAtOiOiAtn ^NOf^oor^vm'VNiiivoNinui v ovo^irtrg^^rcor-mr^roinvo^mvo^-r-»
g | | | I I I I I I t I I I I I I I I I
^ ^*0Γ4ΟΓ"»Γ"»^ — ocooomom^oooo
QlOU)tA^n7eNN«O<OKl(OTl/tlOC0n (H n ^
X S X X
<n ό <p «o vo X Λ U U U Λ U rt ▼ ^ «e mx i il s T x x x
X Ό j» jr n mm^rso^mtoOvO X I \OU X X Q ^Ui tteXUXtkUUU Ό U. o T »e _^r 'O 2 X V O Ό I OV I i I
oil MU X O I SO T I O NU T N N M
ft i so i <o i mommi#~im*-ou.
m * o mo n · T · * mu e* · o X X
o *— * T u. ie irt ·“ p-^^oio — TDo UUlAnu^2U>UUUUZ(*l2Ut600 ΤΤ··ΙΙΙΌΙΙΙΙΙ · I I · 1 I NNNNinNNUNNNNfnNNNNNN
Z
24 93454
Nitrendipiinin sitoutumisen ehkäisyn määritys tapahtuu seuraavasti:
Naaraspuolisia Uudenseelannin valkoisia kaneja (1-2 kg) tapetaan katkaisemalla niska, sydän poistetaan välit-5 tömästi, puhdistetaan ja pilkotaan pieniksi paloiksi. Kudos homogenoidaan 5-kertaisessa tilavuudessa 0,05 M Hepes-puskuria, pH 7,4. Homogeeninen seos sentrifugoidaan 4000 xg:ssä 10 minuuttia; supernatantti sentrifugoidaan uudelleen 42 000 xg:ssä 90 minuuttia. Syntyvä membraanipelletti 10 suspensoidaan (0,7 ml/g) 0,05 M Hepesiin, pH 7,4 ja säilytetään -70 °C:ssa ennen käyttöä. Jokainen sitoutumismääri-tyksen putki sisältää ^-nitrendipiiniä (0,05 - 0,50 nM) , puskuria, membraaneja (0,10 ml) ja testattavaa yhdistettä kokonaistilavuudessa 1 ml. Kun tätä on pidetty 90 minuut-15 tia 4 °C:ssa, sitoutunut nitrendipiini erotetaan sitoutumattomasta suodattamalla Whatman GF/C-kuidun läpi. Huuhtelun jälkeen suodattimet kuivataan ja lasketaan nestetui-kelaskimella.
Ei-spesifinen 3H-nitrendipiinin sitoutuminen (se 20 määrä, joka sitoutuu ylimäärässä leimaamatonta nitrendi-piiniä) vähennetään sitoutuneesta kokonaismäärästä, jolloin saadaan spesifisesti sitoutuneen leimatun nitrendipiinin määrä. Testattavan yhdisteen läsnäollessa spesifisesti sitoutuneen nitrendipiinin määrää verrataan ilman 25 yhdistettä sitoutuneeseen määrään. Siitä saadaan inhibi-tioprosentti.
Kalsiumista riippuvaisen sileiden lihasten supistumisen ehkäisy mitataan seuraavasti: KCl-injektiolla tapettujen koirien henkitorvia säi-30 lytetään yön yli 4 °C hapetetussa Krebs-Henseleit-pusku-rissa. Yhden rustosegmentin levyisiä (5-10 mm) henkitorven renkaita leikataan alkaen keuhkojen puoleisesta päästä. Ruston leikkaamisen jälkeen henkitorvilihaskudos suspensoidaan hapetettuun Krebs-Henseleit-puskuriin 37 °C:ssa 25 35 ml kudoskylvyssä. 60 minuutin tasaantumisajan jälkeen ku- 25 93454 doksia käsitellään 10 μΜ karbakolilla. 5 minuutin päästä kudokset huuhdellaan ja niiden annetaan levätä 50 minuuttia. Sitten kudoksia käsitellään 50 mM KCl:llä ja 30 minuutin kuluttua mitataan supistukset, sitten kudokset 5 huuhdotaan ja niitä tasapainotetaan 50 minuuttia. Testiyh-disteet lisätään 10 minuutiksi ja kudosta käsitellään jälleen 50 mM KCl:llä. 30 minuutin päästä supistukset mitataan ja määritetään prosentuaalinen inhibitio kontrolliin verrattuna.
10 Sileiden lihasten supistumisen prosentuaalinen in hibitio lasketaan ennen lääkekäsittelyä ja sen jälkseen saaduista vastetiedoista.
Prosentuaalinen /nuippuvaste lääke-J
15 inhibitio = 100 - 100\käsittelyn jälkeep/ huippuvaste ennen lääke-käsittelyä 20 Yhdiste luokitellaan saadun prosentuaalisen inhibi tion mukaan.
« .
Claims (9)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten tiasyklo-alkeno[3,2-b]pyridiinien valmistamiseksi, joilla on kaava 5 (I)
0 J3 R, H 10 jossa n on kokonaisluku väliltä 2-6; R, on alkyyli; R2 on haarautumaton tai haarautunut alkyyli, jossa on 1-8 hiiliatomia, tai vähintään 2-hiiliatominen alkyleeni-X, jossa X on hydroksi, amino tai -NR4RJ, jossa R* ja R5 ovat samat 15 tai erilaiset ja ne on valittu joukosta vety, alkyyli, sykloalkyyli, fenyyli, bentsyyli ja fenyylietyyli, tai R*, Rj ja typpiatomi, johon ne ovat kiinnittyneet muodostavat 5-, 6- tai 7-jäsenisen heterosyklisen renkaan, joka voi lisäksi sisältää happi- tai rikkiatomin tai toisen typpi-20 atomin, tai mainittu heterosyklinen rengas voi olla fuusioitunut bentseenirenkaaseen, ja siinä tapauksessa, että mainittu heterosyklinen rengas on piperatsino, tämä voi olla substituoitu 4-asemassa substituentilla R$, joka on joukosta alkyyli, sykloalkyyli, bentsyyli, fenyyli ja al-25 koksilla, halogeenilla, alkyylillä, nitrolla tai trifluo-rimetyylillä substituoitu fenyyli; R3 on 3-pyridyyli, joka voi olla substituoitu 2-asemassa alkoksi- tai alkyylitio-ryhmällä, tai fenyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla joukosta syaani, difluori-30 metoksi, halogeeni, nitro ja trifluorimetyyli; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava (V) 27 93454 -L. .<«£1 5 0 saatetaan reagoimaan kaavan (VI) jC - H2fr 10 mukaisen yhdisteen ja kaavan R3CHO (VIII) mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava (VIII) qn/o h 15 n(CH,) I |[ Vili HO H R1 tapauksessa, jossa n on 2, ja sen jälkeen dehydratoidaan 20 mainittu yhdiste (Vili), jolloin syntyy yhdiste, jolla on kaava (Ia) '(ÄW| 14 : 25 tai yhdiste, jolla on kaava (Ib) 0 ^3 MuT n(CH2r-S-^R Ib H ' tapauksessa, jossa n on 3, 4, 5 tai 6; tai 35 b) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (XII) 28 93454 v i3 coor? 2 χιι (cm J Jl n_1 H 1 5 kun n on kokonaisluku välillä 3-6, kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisen yhdisteen ja kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan mainittu kaavan XII mukainen yhdiste, joka sen jälkeen halut-10 taessa muutetaan yhdisteeksi Ib; tai c) mikäli halutaan valmistaa yhdiste, jolla on kaava (Id) °* ----NR1RS Id 15 n<C4^js. H 1 kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (Via)
20 C00—OH J( H2N R1 mukaisen yhdisteen ja kaavan R3CHO (VII) mukaisen yhdisteen 25 kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (Ie) 0-f J^COO —OH Q if
30 Ic H minkä jälkeen tämä yhdiste (Ic) saatetaan reagoimaan kaavan YS02C1 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Y on p-metyyli-35 fenyyli tai alkyyli, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (X) 0 29 93454 Q^sVV"^0^ il 1 „(ch2)-^nA 5 » ' joka yhdiste (X) saatetaan reagoimaan kaavan HNI^Rj (XI) mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (Id)
10 JLcoo--MR4Rs Q i Sll. H 1
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan etyyli-2,3,4,7-tetrahydro-5-metyyli-7-(3-nitrofenyyli) -1,1-dioksotieno-[3,2-b]pyridiini-6-karboksylaattia, N,N-dimetyyliamino-etyyli-2,3,4,7-tetrahydro-5-metyyli-7-(3-nitrofenyyli)-20 l,l-dioksotieno[3,2-b]pyridiini-6-karboksylaattia,N-bent-syyli-N-metyyliaminoetyyli-2,3,4,7-tetrahydro-5-metyyli-7-(3-nitrofenyyli) -1, l-dioksotieno[3,2-b]pyridiini-6-karbok-sylaattia,etyyli-3,4,5,8-tetrahydro-6-metyyli-8-(3-nitro-fenyyli) -1, l-diokso-2H-tiopyrano[3,2-b]pyridiini-7-karbok-25 sylaattia, tai N,N-dimetyyliaminoetyyli-3,4,5,8-tetrahyd- ro-6-metyyli-8- (3-nitrofenyyli) -1, l-diokso-2H-tiopyrano-[3,2-b)pyridiini-7-karboksylaattia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-bentsyyli-N-30 metyyliaminoetyyli-3,4,5,8-tetrahydro-6-roetyyli-8- (3-nit rofenyyli) -1,l-diokso-2H-tiopyrano[3,2-b)pyridiini-7-kar-boksylaattia, N-bentsyyli-N-metyyliaminoetyyli-3,4,5,8-tetrahydro-6-metyyli-8- (2,3,4,5,6-pentaf luorif enyyli) -1,1-diokso-2H-tiopyrano[ 3,2-b]pyridiini-7-karboksylaattia, 35 etyyli-9- (2,3,4,5,6-pentaf luorif enyyli) -2,3,4,5,6,9-heksa- 30 93454 hydro-7-metyyli-l,1-dioksotiasyklohepteno[3,2-b]-pyridii-ni-8-karboksylaattia, N-bentsyyli-N-metyyliamino-etyyli- 2,4,5,6,9-heksahydro-7-metyyli-9-(3-nitrofenyyli)-1,1-di-oksotiasyklohepteno[3,2-b]pyridiini-8-karboksylaattia,tai 5 N,N-dimetyyliaminoetyyli-2,3,4,5,6,9-heksahydro-7-metyyli- 9- (3-nitrof enyyli) -1,1-dioksotiasyklohepteno [ 3,2-b]pyri-diini-8-karboksylaattia.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-metoksietyyli- 10 2,3,4,5,6,9—heksahydro-7-metyyli-9-(3-nitrofenyyli) -1,1- dioksotiasyklohepteno [ 3,2-b)pyridiini-8-karboksylaattia; N-bentsyyli-N-metyyliaminoetyyli-9- (2,3,4,5,6-pentafluori-fenyyli) -2,3,4,5,6,9-heksahydro-7-metyyli-l, l-dioksotia-syklohepteno[3,2-b]pyridiini-8-karboksylaattia; etyyli-10-15 (2,3,4,5,6-pentafluorifenyyli)-3,4,5,6,7,l0-heksahydro-8- metyyli-1, l-diokso-2H-tiasyklo-okteno [ 3,2-b] pyr idiini-9-karboksylaattia; N-bentsyyli-N-metyyliamino-etyyli-10-(2,3,4,5,6-pentafluorimetyyli)-3,4,5,6,7,10-heksahydro-8-metyyli-1, l-diokso-2H-tiasyklo-okteno[3,2-b]pyridiini-9-20 karboksylaattia; tai N-bentsyyli-N-metyyliaminoetyyli- 3.4.5.6.7.10- heksahydro-8-metyyli-10- (3-nitrof enyyli) -1,1-diokso-2H-tiasyklo-okteno[3,2-b]pyridiini-9-karboksylaattia.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että valmistetaan N-bentsyyli-N- metyyliaminoetyyli-10-(2-difluorimetoksifenyyli)-3,4,5,6, 7.10- heksahydro-8-metyyli-l, l-dioksotiasyklo-okteno[ 3,2- b]pyridiini-9-karboksylaattia;N-bentsyyli-N-metyyliamino-etyyli-10- (2-kloori-6-f luorif enyyli) -3,4,5,6,7,10-heksa- 30 hydro-8-metyyli-l,l-dioksotiasyklo-okteno[3,2-b]pyridiini- 9-karboksy1aattia;N-bentsyy1i-N-metyy1iaminoetyy1i-10-(2-kloori-3-trif luorimetyylif enyyli) -3,4,5,6,7,10-heksahydro- 8-metyyli-l, 1-dioksotiasyklo-okteno [ 3,2-b]pyridiini-9-kar-boksylaattia;N-bentsyyli-N-metyyliaminoetyyli-12-(2-kloo-35 ri-3-trifluorimetyylifenyyli)-2,3,4,5,6,7,8,11-oktahydro- 31 93454 9-metyyli-l, l-dioksotiasyklononeno[3,2-b]pyridiini-10-kar-boksylaattia; tai N-metyyli-N-fenyyliaminoetyyli-10-(2,3,4,5,6-pentafluorifenyyli)-3,4,5,6,7,10-heksahydro-8-metyyli-1, l-di°ksotiasyklo-°kteno[3,2-b]pyridiini-9-kar-5 boksylaattia.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-bentsyyli-N-metyyliaminoetyyli-2,4,5,6,9-heksahydro-6-metyyli-9-(3-nitrof enyyli) -1,1-dioksotiasyklohepteno [ 3,2-b]pyridiini-8- 10 karboksylaattia; N-bentsyyli-N-metyyliaminoetyyli-9-(2-kloorifenyy-li) 2,4,5,6,9-heksahydro-7-metyyli-l, 1-dioksotiasyklohep-teno[3,2-b]pyridiini-8-karboksylaattia; N-bentsyyli-N-metyyliaminoetyyli-9- (2,3-dikloori-15 fenyyli)-2,4,5,6,9-heksahydro-7-metyyli-l,1-dioksotiasyk- lohepteno[3,2-b]pyridiini-8-karboksylaattia; N-bentsyyli-N-metyyliaminoetyyli-9-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-2,4,5,6,9-heksahydro-7-metyyli-l,1-dioksotiasyklohepteno (3,2-b]pyridiini-8-karboksylaattia;
20 N-bentsyyli-N-metyyliaminoetyyli-9-(2-difluorime- toksif enyyli) -2,4,5,6,9-heksahydro-7-metyyli-l, 1-dioksotiasyklohepteno [3,2-b]/pyridiini-8-karboksylaattia; N-bentsyyli-N-metyyliaminoetyyli-2,4,5,6,9-heksa-hydro-7-metyyli-9- (2-trif luorimetyylifenyyli) -1,1-diokso-25 tiasyklohepteno[3,2-b]pyridiini-8-karboksylaattia; N-bentsyyli-N-metyyliaminoetyyli-10-(2-kloorifenyy-li)-3,4,5,6,7,10-heksahydro-8-metyyli-l,1-dioksotiasyklo-okteno[3,2-b]pyridiini-9-karboksylaattia; tai N-bentsyyli-N-metyyliaminoetyyli-10-(2,3-dikloori-30 f enyyli-3,4,5,6,7,10-heksahydro-8-metyyli-l, 1-dioksotia- syklo-okteno[3,2-b]pyridiini-9-karboksylaattia.
7. Yhdiste, jolla on kaava (VIII) 35 n(dT-)T Π Vili HO H 1 32 93454 jossa n on kokonaisluku väliltä 2-6; R, on alkyyli; R2 on haarautumaton tai haarautunut alkyyli, jossa on 1-8 hiiliatomia, tai vähintään 2-hiillatominen alkyleeni-X, jossa X on hydroksi, amino tai -NR4R5, jossa Rt ja Rs ovat samat tai 5 erilaiset ja ne on valittu joukosta vety, alkyyli, syklo-alkyyli, fenyyli, bentsyyli ja fenyylietyyli, tai R,, Rj ja typpiatomi, johon ne ovat kiinnittyneet muodostavat 5-, 6-tai 7-jäsenisen heterosyklisen renkaan, joka voi lisäksi sisältää happi- tai rikkiatomin tai toisen typpiatomin, 10 tai mainittu heterosyklinen rengas voi olla fuusioitunut bentseenirenkaaseen, ja siinä tapauksessa, että mainittu heterosyklinen rengas on piperatsino, tämä voi olla sub-stituoitu 4-asemassa substituentilla R*, joka on joukosta alkyyli, sykloalkyyli, bentsyyli, fenyyli ja alkoksilla, 15 halogeenilla, alkyylillä, nitrolla tai trifluorimetyyIillä substituoitu fenyyli; R3 on 3-pyridyyli, joka voi olla sub-stituoitu 2-asemassa alkoksi- tai alkyylitioryhmällä, tai fenyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla joukosta syaani, difluorimetoksi, halogee-20 ni, nitro ja trifluorimetyyli; sen optiset antipodit ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happo- ja emäsadditio suolat.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on metyyli-2,3,3a,4,7,7a-heksa- 25 hydro-3a-hydroksi-5-metyyli-7-(2-nitrofenyyli)-1,1-diok-sotieno[3,2-b]pyridiini-6-karboksylaatti.
9. Yhdiste, jolla on kaava (XII) ^si^l?^C00R2 XII . /CHÄXRl n-l H 1 jossa n on kokonaisluku väliltä 3-6, R, on alkyyli; R2 on haarautumaton tai haarautunut alkyyli, jossa on 1-8 hiili-35 atomia, tai vähintään 2-hiillatominen alkyleeni-X, jossa X 33 93454 on hydroksi, amino tai -NR4R5, jossa R4 ja Rs ovat samat tai erilaiset ja ne on valittu joukosta vety, alkyyli, syklo-alkyyli, fenyyli, bentsyyli ja fenyylietyyli, tai R4, R5 ja typpiatomi, johon ne ovat kiinnittyneet muodostavat 5-, 6-5 tai 7-jäsenisen heterosyklisen renkaan, joka voi lisäksi sisältää happi- tai rikkiatomin tai toisen typpiatomin, tai mainittu heterosyklinen rengas voi olla fuusioitunut bentseenirenkaaseen, ja siinä tapauksessa, että mainittu heterosyklinen rengas on piperatsino, tämä voi olla sub-10 stituoitu 4-asemassa substituentilla R*, joka on joukosta alkyyli, sykloalkyyli, bentsyyli, fenyyli ja alkoksilla, halogeenilla, alkyylillä, nitrolla tai trifluorimetyylillä substituoitu fenyyli; R3 on 3-pyridyyli, joka voi olla sub-stituoitu 2-asemassa alkoksi- tai alkyylitioryhmällä, tai 15 fenyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla joukosta syaani, difluorimetoksi, halogeeni, nitro ja trifluorimetyyli; sen optiset antipodit ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happo- ja emäsadditio-suolat. 34 93454
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/849,647 US4705785A (en) | 1986-04-09 | 1986-04-09 | Substituted thiacycloalkeno (3,2-b) pyridines and pharmaceutical compositions and method of use |
| US84964786 | 1986-04-09 | ||
| US07/010,858 US4777167A (en) | 1986-04-09 | 1987-02-04 | Pharmaceutically useful substituted thiacycloalkeno [3,2-b]pyridines, compositions and method of use |
| US1085887 | 1987-02-04 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI871535A0 FI871535A0 (fi) | 1987-04-08 |
| FI871535A FI871535A (fi) | 1987-10-10 |
| FI93454B FI93454B (fi) | 1994-12-30 |
| FI93454C true FI93454C (fi) | 1995-04-10 |
Family
ID=26681670
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI871535A FI93454C (fi) | 1986-04-09 | 1987-04-08 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten tiasykloalkeno/3,2-b/pyridiinien valmistamiseksi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4777167A (fi) |
| EP (1) | EP0241281B1 (fi) |
| JP (2) | JP2613758B2 (fi) |
| KR (1) | KR950014868B1 (fi) |
| CN (2) | CN1028759C (fi) |
| AT (1) | ATE109151T1 (fi) |
| CA (1) | CA1310967C (fi) |
| DE (1) | DE3750271T2 (fi) |
| DK (2) | DK167021C (fi) |
| ES (1) | ES2060597T3 (fi) |
| FI (1) | FI93454C (fi) |
| HK (1) | HK32395A (fi) |
| HU (1) | HU199480B (fi) |
| IE (1) | IE63854B1 (fi) |
| IL (1) | IL82145A0 (fi) |
| MY (1) | MY100499A (fi) |
| NO (1) | NO169072C (fi) |
| NZ (1) | NZ219761A (fi) |
| PH (1) | PH26673A (fi) |
| PT (1) | PT84648B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0308371A1 (de) * | 1987-09-18 | 1989-03-22 | Ciba-Geigy Ag | 4-Azasaccharine, 4-Aza-dihydro-oder-tetrahydrosaccharine und Verfahren zu deren Herstellung |
| IT1265647B1 (it) * | 1992-11-18 | 1996-11-22 | Farmin Srl | Composizione farmaceutiche topiche per le allergie respiratorie |
| DE4424678A1 (de) * | 1994-07-13 | 1996-01-18 | Bayer Ag | Dioxo-thiopyrano-pyridin-carbonsäure-derivate |
| IL135985A0 (en) * | 1997-12-18 | 2001-05-20 | Abbott Lab | Potassium channel openers |
| US6265417B1 (en) | 1997-12-18 | 2001-07-24 | Abbott Laboratories | Potassium channel openers |
| US6593335B1 (en) | 1997-12-18 | 2003-07-15 | Abbott Laboratories | Potassium channel openers |
| CA2379199A1 (en) | 1999-07-12 | 2001-01-18 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Oxathiepino[6,5-b]dihydropyridines, and related compositions and methods |
| US6472530B1 (en) * | 1999-09-22 | 2002-10-29 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Benzo-fused dithiepino[6,5-b]pyridines, and related compositions and methods |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2616995A1 (de) * | 1976-04-17 | 1977-10-27 | Bayer Ag | 1.4-dihydropyridine mit schwefelhaltigen substituenten mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4285955A (en) * | 1978-10-31 | 1981-08-25 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridinecarboxylic acids |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| JPS6210087A (ja) * | 1985-07-03 | 1987-01-19 | Shionogi & Co Ltd | ４，７−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体，その製造法および循環器系疾患治療剤 |
-
1987
- 1987-02-04 US US07/010,858 patent/US4777167A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-24 NZ NZ219761A patent/NZ219761A/xx unknown
- 1987-03-25 MY MYPI87000377A patent/MY100499A/en unknown
- 1987-04-07 CA CA000534050A patent/CA1310967C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-08 EP EP87303064A patent/EP0241281B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-08 NO NO87871481A patent/NO169072C/no unknown
- 1987-04-08 FI FI871535A patent/FI93454C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-04-08 IL IL8782145A patent/IL82145A0/xx unknown
- 1987-04-08 HU HU871517A patent/HU199480B/hu unknown
- 1987-04-08 KR KR1019870003323A patent/KR950014868B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-04-08 AT AT87303064T patent/ATE109151T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-04-08 IE IE91387A patent/IE63854B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-04-08 DE DE3750271T patent/DE3750271T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-08 ES ES87303064T patent/ES2060597T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-08 DK DK180487A patent/DK167021C/da active IP Right Grant
- 1987-04-09 CN CN87102761A patent/CN1028759C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-09 PT PT84648A patent/PT84648B/pt unknown
- 1987-04-09 PH PH35117A patent/PH26673A/en unknown
-
1992
- 1992-12-08 DK DK147392A patent/DK169762B1/da active IP Right Grant
-
1994
- 1994-05-18 CN CN94105615A patent/CN1067076C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-09 HK HK32395A patent/HK32395A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 JP JP7317073A patent/JP2613758B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-13 JP JP7317062A patent/JP2613757B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1312866C (en) | Benzo¬b|pyranes and pyranopyridines, process for their production and their use | |
| JP4712702B2 (ja) | 高増殖性疾患を処置するために有用な置換されたテトラヒドロベンゾチエノピリミジンアミン化合物 | |
| US6350749B1 (en) | Aminoguanidine hydrazone derivatives, process for producing the same and drugs thereof | |
| HU205354B (en) | Process for producing new tricyclic benzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising same | |
| FI93454C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten tiasykloalkeno/3,2-b/pyridiinien valmistamiseksi | |
| HU195661B (en) | Process for producing new thienopyridones and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4879384A (en) | Preparation of thiocycloalkno [3,2-b] pyridines | |
| US4845225A (en) | Substituted thiacycloalkeno [3,2-b] pyridines | |
| JP2561269B2 (ja) | 置換チアシクロアルケノ〔３，２−ｂ〕ピリジン類 | |
| HU188475B (en) | Process for producing benzothiopyrano-pyridinones | |
| JPS61143382A (ja) | １，６−ナフチリジン誘導体、その製造方法およびこれを含有する薬剤 | |
| SU1246895A3 (ru) | Способ получени производных /1,2,4/ триазол/4,3-а/хиноксалин-4-амина или их солей | |
| EP0252990A1 (en) | Benzothiopyrano(4,3-c)pyridazine compounds, processes for their preparation, and their use | |
| AU2014207125B2 (en) | Helquat derivatives, preparation thereof, and use thereof as medicaments | |
| US5550122A (en) | Pyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin (and thiazepin)-5(6H)-ones and thiones and their use on the treatment of HIV infection | |
| WO1997024120A1 (en) | THIENO(2,3-b)PYRAZOLO(3,4-d)PYRIDIN-3-ONES TO ENHANCE ERYTHROPOIESIS | |
| US4596830A (en) | Novel derivatives of 2-(2-thienyl)-imidazo[4,5-b]-pyridines and their pharmaceutically acceptable salts | |
| US4639457A (en) | Benzocycloheptapyridone compounds for treating congestive heart failure | |
| MXPA02001493A (es) | Derivados fenantrolin-7-onas y sus aplicaciones terapeuticas.. | |
| DK174189B1 (da) | Dioxothiacycloalkenohydroxypyridinforbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne | |
| JPS5970669A (ja) | 〔２−〔（ニトロピリジニル）アミノ〕フエニル〕アリ−ルメタノン、その用途及び製造方法 | |
| CA1292740C (en) | Benzothiopyrano(4,3-c)pyridazine compounds, methods for preparing said compounds and uses of said compounds | |
| EP0230016B1 (en) | 6H-Isoxazolo[3,4-d]pyrazolo[3,4-b]pyridines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| AU783503B2 (en) | Benzoxathiepino(3,4-b)pyridine derivatives, process for their preparation and their use as medicaments | |
| PH26186A (en) | Substituted thiacycloalkeno (3,2-B) pyridine intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: ORTHO PHARMACEUTICAL CORPORATION |
|
| MA | Patent expired |