JPH08208660A - β，γ−不飽和１，１−ジオキソチアシクロアルケノ［３，２−ｂ］ピリジン類 - Google Patents
β，γ−不飽和１，１−ジオキソチアシクロアルケノ［３，２−ｂ］ピリジン類Info
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- JPH08208660A JPH08208660A JP7317073A JP31707395A JPH08208660A JP H08208660 A JPH08208660 A JP H08208660A JP 7317073 A JP7317073 A JP 7317073A JP 31707395 A JP31707395 A JP 31707395A JP H08208660 A JPH08208660 A JP H08208660A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 カルシウム・チャンネル拮抗剤として有用な
置換されたチアシクロアルケノ［３，２−ｂ］ピリジン
の新規な製造中間体。 【解決手段】 式 【化１】 ［式中、Ｒ1は例えば水素、Ｒ2は例えばＣ1〜Ｃ8の直鎖
又は分岐鎖アルキル、Ｒ3は例えば２−ピリジルであ
り、ｎは１〜１２の整数］の化合物。
置換されたチアシクロアルケノ［３，２−ｂ］ピリジン
の新規な製造中間体。 【解決手段】 式 【化１】 ［式中、Ｒ1は例えば水素、Ｒ2は例えばＣ1〜Ｃ8の直鎖
又は分岐鎖アルキル、Ｒ3は例えば２−ピリジルであ
り、ｎは１〜１２の整数］の化合物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、置換されたチアシクロ
アルケノ［３，２−ｂ］ピリジン（式Ｉ）の製造に用い
られる新規な中間体に関する。置換されたチアシクロア
ルケノ［３，２−ｂ］ピリジンは心臓脈管、抗喘息（an
tiasthmatic）、抗気管支痙攣（antibronchospasti
c）、胃の抗分泌（gastricantisecretory）、細胞保護
及び血小板凝集禁止活性を有するカルシウム・チャンネ
ル拮抗剤（calcium channel antagonists）として有用
である。更に本化合物は胃腸管の運動亢進性（hype-rmo
tility of the Ｇ−Ｉ tract）の処置に、また下痢（di
arrhed）の処置に有用である。
アルケノ［３，２−ｂ］ピリジン（式Ｉ）の製造に用い
られる新規な中間体に関する。置換されたチアシクロア
ルケノ［３，２−ｂ］ピリジンは心臓脈管、抗喘息（an
tiasthmatic）、抗気管支痙攣（antibronchospasti
c）、胃の抗分泌（gastricantisecretory）、細胞保護
及び血小板凝集禁止活性を有するカルシウム・チャンネ
ル拮抗剤（calcium channel antagonists）として有用
である。更に本化合物は胃腸管の運動亢進性（hype-rmo
tility of the Ｇ−Ｉ tract）の処置に、また下痢（di
arrhed）の処置に有用である。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】米国
特許第４，２８５，９５５号及び米国特許第４，４８
３，９８５号は、カルシウム・チャンネル拮抗剤活性を
有する簡単なジヒドロピリジンにおける非環式スルホン
の置換を開示している。しかしながら問題のこの化合物
は式Ｉの化合物と化学的に異なっている。
特許第４，２８５，９５５号及び米国特許第４，４８
３，９８５号は、カルシウム・チャンネル拮抗剤活性を
有する簡単なジヒドロピリジンにおける非環式スルホン
の置換を開示している。しかしながら問題のこの化合物
は式Ｉの化合物と化学的に異なっている。
【０００３】１０−フェニル−２Ｈ−チオピラノ［３，
２−ｂ］キノリンはＧ．Ｐ．Ａ．パガニ（Pagani）、ジ
ェイ・ケム・ソク（J．Chem．Soc．）、パーキン・トラ
ンス（Perkin Trans.）、２、１３９２〜７（１９７
４）に開示されている。しかしながら、これらの化合物
はカルシウム・チャンネル拮抗剤ではない。
２−ｂ］キノリンはＧ．Ｐ．Ａ．パガニ（Pagani）、ジ
ェイ・ケム・ソク（J．Chem．Soc．）、パーキン・トラ
ンス（Perkin Trans.）、２、１３９２〜７（１９７
４）に開示されている。しかしながら、これらの化合物
はカルシウム・チャンネル拮抗剤ではない。
【０００４】米国特許第４，５３２，２４８号は、ジヒ
ドロピリジン核に融合した環状スルホンを含む広い種類
のジヒドロピリジンを開示している。この全種類に対し
て強心剤活性が特許請求されている。一方式Ｉの化合物
は米国特許第４，５３２，２４８号に特許請求されてい
るものと対比して、薬理活性を有する有用なカルシウム
拮抗剤である。
ドロピリジン核に融合した環状スルホンを含む広い種類
のジヒドロピリジンを開示している。この全種類に対し
て強心剤活性が特許請求されている。一方式Ｉの化合物
は米国特許第４，５３２，２４８号に特許請求されてい
るものと対比して、薬理活性を有する有用なカルシウム
拮抗剤である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】置換されたチアシクロア
ルケノ［３，２−ｂ］ピリジンは次の一般式Ｉを有す
る：
ルケノ［３，２−ｂ］ピリジンは次の一般式Ｉを有す
る：
【０００６】
【化２】
【０００７】［式中、ｎは１〜１２の整数であり；Ｒ1
は水素、アミノ、アルキル、ハロアルキル、又はＣＨ2
ＯＲであり；Ｒ2は炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖アル
キル、炭素数３〜７のシクロアルキル、或いは炭素数が
少くとも２のアルキレン−Ｘを表わし、但しＸはアルコ
キシ、ヒドロキシ、ハロ、ｐ−トシロキシ、メシロキ
シ、アミノ、ピリジン又は−ＮＲ4Ｒ5であり、なおＲ4
及びＲ5は同一でも異なってもよく且つ水素、アルキ
ル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエ
チルから選択され、或いはＲ4、Ｒ5及びそれらが結合す
る窒素原子は随時酸素又は硫黄原子又は更なる窒素原子
を含有していてよい５、６又は７員の複素環族環を形成
し又は該複素環族環はベンゼン環に融合していてよく、
そして該複素環族環がピペラジノの場合、該ピペラジノ
は随時アルキル、シクロアルキル、ベンジル、フェニ
ル、或いはアルコキシ、ハロ、アルキル、ニトロ又はト
リフルオルメチルで置換されたフェニルから選択される
置換基Ｒ6で４位が置換されていてよく；Ｒ3は２−ピリ
ジル、３−ピリジル、２，４，５又は６位がハロゲン、
ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、カルバル
コキシ、ジフルオルメトキシ、ジフルオルメチルチオ又
はアルキルスルホニルから選択される１つ又はそれ以上
の基で置換された３−ピリジル；２−チエニル、３−チ
エニル、２，１，３−ベンゾキサジアゾリル、２，１，
３−ベンズチアジアゾリル或いは２〜６位が水素、アル
キル、アルコキシ、シアノ、カルバルコキシ、アルキル
チオ、ジフルオルメトキシ、ジフルオルメチルチオ、ア
ルキルスルホニル、ハロ、ニトロ又はトリフルオルメチ
ルから選択される１つ又はそれ以上の基で置換されたフ
ェニルである］。
は水素、アミノ、アルキル、ハロアルキル、又はＣＨ2
ＯＲであり；Ｒ2は炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖アル
キル、炭素数３〜７のシクロアルキル、或いは炭素数が
少くとも２のアルキレン−Ｘを表わし、但しＸはアルコ
キシ、ヒドロキシ、ハロ、ｐ−トシロキシ、メシロキ
シ、アミノ、ピリジン又は−ＮＲ4Ｒ5であり、なおＲ4
及びＲ5は同一でも異なってもよく且つ水素、アルキ
ル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエ
チルから選択され、或いはＲ4、Ｒ5及びそれらが結合す
る窒素原子は随時酸素又は硫黄原子又は更なる窒素原子
を含有していてよい５、６又は７員の複素環族環を形成
し又は該複素環族環はベンゼン環に融合していてよく、
そして該複素環族環がピペラジノの場合、該ピペラジノ
は随時アルキル、シクロアルキル、ベンジル、フェニ
ル、或いはアルコキシ、ハロ、アルキル、ニトロ又はト
リフルオルメチルで置換されたフェニルから選択される
置換基Ｒ6で４位が置換されていてよく；Ｒ3は２−ピリ
ジル、３−ピリジル、２，４，５又は６位がハロゲン、
ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、カルバル
コキシ、ジフルオルメトキシ、ジフルオルメチルチオ又
はアルキルスルホニルから選択される１つ又はそれ以上
の基で置換された３−ピリジル；２−チエニル、３−チ
エニル、２，１，３−ベンゾキサジアゾリル、２，１，
３−ベンズチアジアゾリル或いは２〜６位が水素、アル
キル、アルコキシ、シアノ、カルバルコキシ、アルキル
チオ、ジフルオルメトキシ、ジフルオルメチルチオ、ア
ルキルスルホニル、ハロ、ニトロ又はトリフルオルメチ
ルから選択される１つ又はそれ以上の基で置換されたフ
ェニルである］。
【０００８】式Ｉの化合物は、ピリジン環の、置換基Ｒ
3の点において不斉であり、斯くして光学的対掌体（ant
ipodes）として存在する。この対掌体は同業者には公知
の方法、例えば対掌体的に純粋な酸のジアステレオマー
塩を分別再結晶する方法により分離することができる。
他に対掌体はパークル・カラム（Pirkle column）での
クロマトグラフィーによって分離することができる。
3の点において不斉であり、斯くして光学的対掌体（ant
ipodes）として存在する。この対掌体は同業者には公知
の方法、例えば対掌体的に純粋な酸のジアステレオマー
塩を分別再結晶する方法により分離することができる。
他に対掌体はパークル・カラム（Pirkle column）での
クロマトグラフィーによって分離することができる。
【０００９】そして式Ｉの化合物を製造するための本発
明の新規な中間体は次の一般式ＸＩＩを有する化合物
で、式
明の新規な中間体は次の一般式ＸＩＩを有する化合物
で、式
【００１０】
【化３】
【００１１】［式中、ｎは３〜１２の整数であり；Ｒ1
は水素、アミノ、アルキル、ハロアルキル、又はＣＨ2
ＯＲであり；Ｒ2は炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖アル
キル、炭素数３〜７のシクロアルキル、或いは炭素数が
少くとも２のアルキレン−Ｘを表わし、但しＸはアルコ
キシ、ヒドロキシ、ハロ、ｐ−トシロキシ、メシロキ
シ、アミノ、ピリジン又は−ＮＲ4Ｒ5であり、なおＲ4
及びＲ5は同一でも異なってもよく且つ水素、アルキ
ル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエ
チルから選択され、或いはＲ4、Ｒ5及びそれらが結合す
る窒素原子は随時酸素又は硫黄原子又は更なる窒素原子
を含有していてよい５、６又は７員の複素環族環を形成
し又は該複素環族環はベンゼン環に融合していてよく、
そして該複素環族環がピペラジノの場合、該ピペラジノ
は随時アルキル、シクロアルキル、ベンジル、フェニ
ル、或いはアルコキシ、ハロ、アルキル、ニトロ又はト
リフルオルメチルで置換されたフェニルから選択される
置換基Ｒ6で４位が置換されていてよく；Ｒ3は２−ピリ
ジル、３−ピリジル、２，４，５又は６位がハロゲン、
ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、カルバル
コキシ、ジフルオルメトキシ、ジフルオルメチルチオ又
はアルキルスルホニルから選択される１つ又はそれ以上
の基で置換された３−ピリジル；２−チエニル、３−チ
エニル、２，１，３−ベンゾキサジアゾリル、２，１，
３−ベンズチアジアゾリル或いは２〜６位が水素、アル
キル、アルコキシ、シアノ、カルバルコキシ、アルキル
チオ、ジフルオルメトキシ、ジフルオルメチルチオ、ア
ルキルスルホニル、ハロ、ニトロ又はトリフルオルメチ
ルから選択される１つ又はそれ以上の基で置換されたフ
ェニルである］その光学的対掌体、その製薬学的に許容
しうる酸及び塩基付加塩も本発明に包含される。
は水素、アミノ、アルキル、ハロアルキル、又はＣＨ2
ＯＲであり；Ｒ2は炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖アル
キル、炭素数３〜７のシクロアルキル、或いは炭素数が
少くとも２のアルキレン−Ｘを表わし、但しＸはアルコ
キシ、ヒドロキシ、ハロ、ｐ−トシロキシ、メシロキ
シ、アミノ、ピリジン又は−ＮＲ4Ｒ5であり、なおＲ4
及びＲ5は同一でも異なってもよく且つ水素、アルキ
ル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエ
チルから選択され、或いはＲ4、Ｒ5及びそれらが結合す
る窒素原子は随時酸素又は硫黄原子又は更なる窒素原子
を含有していてよい５、６又は７員の複素環族環を形成
し又は該複素環族環はベンゼン環に融合していてよく、
そして該複素環族環がピペラジノの場合、該ピペラジノ
は随時アルキル、シクロアルキル、ベンジル、フェニ
ル、或いはアルコキシ、ハロ、アルキル、ニトロ又はト
リフルオルメチルで置換されたフェニルから選択される
置換基Ｒ6で４位が置換されていてよく；Ｒ3は２−ピリ
ジル、３−ピリジル、２，４，５又は６位がハロゲン、
ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、カルバル
コキシ、ジフルオルメトキシ、ジフルオルメチルチオ又
はアルキルスルホニルから選択される１つ又はそれ以上
の基で置換された３−ピリジル；２−チエニル、３−チ
エニル、２，１，３−ベンゾキサジアゾリル、２，１，
３−ベンズチアジアゾリル或いは２〜６位が水素、アル
キル、アルコキシ、シアノ、カルバルコキシ、アルキル
チオ、ジフルオルメトキシ、ジフルオルメチルチオ、ア
ルキルスルホニル、ハロ、ニトロ又はトリフルオルメチ
ルから選択される１つ又はそれ以上の基で置換されたフ
ェニルである］その光学的対掌体、その製薬学的に許容
しうる酸及び塩基付加塩も本発明に包含される。
【００１２】また式Ｉの化合物および本発明の中間体の
製造法も後で詳述される。
製造法も後で詳述される。
【００１３】式Ｉの好適な化合物は次の通りである： １．２，３，４，７−テトラヒドロ−５−メチル−７−
（３−ニトロフェニル）−１，１−ジオキソチエノ
［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル ２. Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル２，３，４，７−テ
トラヒドロ−５−メチル−７−（３−ニトロフェニル）
−１，１−ジオキソチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６
−カルボキシレート ３. Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル２，３，
４，７−テトラヒドロ−５−メチル−７−（３−ニトロ
フェニル）−１，１−ジオキソチエノ［３，２−ｂ］ピ
リジン−６−カルボキシレート ４. ３，４，５，８−テトラヒドロ−６−メチル−８−
（３−ニトロフェニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−チ
オピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチ
ル ５. Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル３，４，５，８−テ
トラヒドロ−６−メチル−８−（３−ニトロフェニル）
−１，１−ジオキソ−２Ｈ−チオピラノ［３，２−ｂ］
ピリジン−７−カルボキシレート ６．Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル３，４，
５，８−テトラヒドロ−６−メチル−８−（３−ニトロ
フェニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−チオピラノ
［３，２−ｂ］ピリジン− ７−カルボキシレート ７. Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル３，４，
５，８−テトラヒドロ−６−メチル−８−（２，３，
４，５，６−ペンタフルオルフェニル）−１，１−ジオ
キソ−２Ｈ−チオピラノ−［３，２−ｂ］ピリジン−７
−カルボキシレート ８. ９−（２，３，４，５，６−ペンタフルオルフェニ
ル）−２，３，４，５，６，９−ヘキサヒドロ−７−メ
チル−１，１−ジオキソチアシクロヘプテノ［３，２−
ｂ］ピリジン−８−カルボン酸エチル ９. Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル２，４，
５，６，９−ヘキサヒドロ−７−メチル−９−（３−ニ
トロフェニル）−１，１−ジオキソチアシクロヘプテノ
［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボキシレート １０. Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル２，３，４，５，
６，９−ヘキサヒドロ−７−メチル−９−（３−ニトロ
フェニル）−１，１−ジオキソチアシクロヘプテノ
［３，２−ｂ］ピリジン− ８−カルボキシレート １１．２−メトキシエチル２，３，４，５，６，９−ヘ
キサヒドロ−７−メチル−９−（３−ニトロフェニル）
−１，１−ジオキソチアシクロヘプテノ［３，２−ｂ］
ピリジン−８−カルボキシレート １２. Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル９−
（２，３，４，５，６−ペンタフルオルフェニル）−
２，３，４，５，６，９−ヘキサヒドロ−７−メチル−
１，１−ジオキソチアシクロヘプテノ［３，２−ｂ］ピ
リジン−８−カルボキシレート １３. １０−（２，３，４，５，６−ペンタフルオルフ
ェニル）−３，４，５，６，７，１０−ヘキサヒドロ−
８−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−チアシクロオク
テノ［３，２−ｂ］ピリジン−９−カルボン酸エチル １４. Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル１０−
（２，３，４，５，６−ペンタフルオルフェニル）−
３，４，５，６，７，１０−ヘキサヒドロ−８−メチル
−１，１−ジオキソ−２Ｈ−チアシクロオクテノ［３，
２−ｂ］ピリジン−８−カルボキシレート １５. Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル３，４，
５，６，７，１０−ヘキサヒドロ−８−メチル−１０−
（３−ニトロフェニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−チ
アシクロオクテノ［３，２−ｂ］ピリジン−９−カルボ
キシレート １６．Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル１１−
（３−ニトロフェニル）−２，３，４，６，７，８，１
１−オクタヒドロ−９−メチル−１，１−ジオキソチア
シクロノネノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０−カルボキ
シレート １７. Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル２，３，
４，５，６，９−ヘキサヒドロ−６−メチル−９−（３
−ニトロフェニル）−１，１−ジオキソチアシクロヘプ
テノ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボキシレート １８. Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル９−（２
−クロルフェニル）−２，３，４，５，６，９−ヘキサ
ヒドロ−７−メチル−１，１−ジオキソチアシクロヘプ
テノ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボキシレート １９．Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル９−
（２，３−ジクロルフェニル）−２，３，４，５，６，
９−ヘキサヒドロ−７−メチル−１，１−ジオキソチア
シクロヘプテノ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボキ
シレート ２０．Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル９−（２
−クロル−６−フルオルフェニル）−２，３，４，５，
６，９−ヘキサヒドロ−７−メチル−１，１−ジオキソ
チアシクロヘプテノ[３,２−ｂ］ピリジン−８−カルボ
キシレート ２１．Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル９−（２
−ジフルオルメトキシフェニル）−２，３，４，５，
６，９−ヘキサヒドロ−７−メチル−１，１−ジオキソ
チアシクロヘプテノ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カル
ボキシレート ２２. Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル２，３，
４，５，６，９−ヘキサヒドロ−７−メチル−９−（２
−トリフルオルメチルフェニル）−１，１−ジオキソチ
アシクロヘプテノ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボ
キシレート ２３. Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル１０−
（２−クロルフェニル）−３，４，５，６，７，１０−
ヘキサヒドロ−８−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−
チアシクロオクテノ［３，２−ｂ］ピリジン−９−カル
ボキシレート ２４．Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル１０−
（２，３−ジクロルフェニル−３，４，５，６，７，１
０−ヘキサヒドロ−８−メチル−１，１−ジオキソチア
シクロオクテノ［３，２−ｂ］ピリジン−９−カルボキ
シレート ２５. Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル１０−
（２−ジフルオルメトキシフェニル−３，４，５，６，
７，１０−ヘキサヒドロ−８−メチル−１，１−ジオキ
ソ−２Ｈ−チアシクロオクテノ［３，２−ｂ］ピリジン
−９−カルボキシレート ２６. Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル１０−
（２−クロル−６−フルオルフェニル）−３，４，５，
６，７，１０−ヘキサヒドロ−８−メチル−１，１−ジ
オキソ−２Ｈ−チアシクロオクテノ［３，２−ｂ］ピリ
ジン−９−カルボキシレート ２７. Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル１０−
（２−クロル−３−トリフルオルメチルフェニル）−
３，４，５，６，７，１０−ヘキサヒドロ−８−メチル
−１，１−ジオキソ−２Ｈ−チアシクロオクテノ［３，
２−ｂ］ピリジン−９−カルボキシレート ２８. Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル１２−
（２−クロル−３−トリフルオルメチルフェニル）−
２，３，４，５，６，７，８，１１−オクタヒドロ−９
−メチル−１，１−ジオキソチアシクロノネノ［３，２
−ｂ］ピリジン−10−カルボキシレート ２９. Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノエチル１０−
（２，３，４，５，６−ペンタフルオルフェニル）−
３，４，５，６，７，１０−ヘキサヒドロ−８−メチル
−１，１−ジオキソ−２Ｈ−チアシクロオクテノ［３，
２−ｂ］ピリジン−９−カルボキシレート 式Ｉの化合物は平滑筋組織中へのカルシウムイオンの補
足に対する有能な禁止剤であり、カルシウム機構の介在
する組織の弛緩に作用し又はその収縮を禁止する。式Ｉ
の化合物は高血圧、虚血、アンギナ（angina）、不整
脈、うっ血性心麻痺、循環系変調例えば間欠性跛行、片
頭痛（mig-raines）、心筋梗塞（mycardial infractio
n）、血小板凝集及び発作（stroke）を含む心臓脈管系
の変調（peripheral vascular disorders）の治療学的
処置に有用である。
（３−ニトロフェニル）−１，１−ジオキソチエノ
［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル ２. Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル２，３，４，７−テ
トラヒドロ−５−メチル−７−（３−ニトロフェニル）
−１，１−ジオキソチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６
−カルボキシレート ３. Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル２，３，
４，７−テトラヒドロ−５−メチル−７−（３−ニトロ
フェニル）−１，１−ジオキソチエノ［３，２−ｂ］ピ
リジン−６−カルボキシレート ４. ３，４，５，８−テトラヒドロ−６−メチル−８−
（３−ニトロフェニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−チ
オピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチ
ル ５. Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル３，４，５，８−テ
トラヒドロ−６−メチル−８−（３−ニトロフェニル）
−１，１−ジオキソ−２Ｈ−チオピラノ［３，２−ｂ］
ピリジン−７−カルボキシレート ６．Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル３，４，
５，８−テトラヒドロ−６−メチル−８−（３−ニトロ
フェニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−チオピラノ
［３，２−ｂ］ピリジン− ７−カルボキシレート ７. Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル３，４，
５，８−テトラヒドロ−６−メチル−８−（２，３，
４，５，６−ペンタフルオルフェニル）−１，１−ジオ
キソ−２Ｈ−チオピラノ−［３，２−ｂ］ピリジン−７
−カルボキシレート ８. ９−（２，３，４，５，６−ペンタフルオルフェニ
ル）−２，３，４，５，６，９−ヘキサヒドロ−７−メ
チル−１，１−ジオキソチアシクロヘプテノ［３，２−
ｂ］ピリジン−８−カルボン酸エチル ９. Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル２，４，
５，６，９−ヘキサヒドロ−７−メチル−９−（３−ニ
トロフェニル）−１，１−ジオキソチアシクロヘプテノ
［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボキシレート １０. Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル２，３，４，５，
６，９−ヘキサヒドロ−７−メチル−９−（３−ニトロ
フェニル）−１，１−ジオキソチアシクロヘプテノ
［３，２−ｂ］ピリジン− ８−カルボキシレート １１．２−メトキシエチル２，３，４，５，６，９−ヘ
キサヒドロ−７−メチル−９−（３−ニトロフェニル）
−１，１−ジオキソチアシクロヘプテノ［３，２−ｂ］
ピリジン−８−カルボキシレート １２. Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル９−
（２，３，４，５，６−ペンタフルオルフェニル）−
２，３，４，５，６，９−ヘキサヒドロ−７−メチル−
１，１−ジオキソチアシクロヘプテノ［３，２−ｂ］ピ
リジン−８−カルボキシレート １３. １０−（２，３，４，５，６−ペンタフルオルフ
ェニル）−３，４，５，６，７，１０−ヘキサヒドロ−
８−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−チアシクロオク
テノ［３，２−ｂ］ピリジン−９−カルボン酸エチル １４. Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル１０−
（２，３，４，５，６−ペンタフルオルフェニル）−
３，４，５，６，７，１０−ヘキサヒドロ−８−メチル
−１，１−ジオキソ−２Ｈ−チアシクロオクテノ［３，
２−ｂ］ピリジン−８−カルボキシレート １５. Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル３，４，
５，６，７，１０−ヘキサヒドロ−８−メチル−１０−
（３−ニトロフェニル）−１，１−ジオキソ−２Ｈ−チ
アシクロオクテノ［３，２−ｂ］ピリジン−９−カルボ
キシレート １６．Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル１１−
（３−ニトロフェニル）−２，３，４，６，７，８，１
１−オクタヒドロ−９−メチル−１，１−ジオキソチア
シクロノネノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０−カルボキ
シレート １７. Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル２，３，
４，５，６，９−ヘキサヒドロ−６−メチル−９−（３
−ニトロフェニル）−１，１−ジオキソチアシクロヘプ
テノ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボキシレート １８. Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル９−（２
−クロルフェニル）−２，３，４，５，６，９−ヘキサ
ヒドロ−７−メチル−１，１−ジオキソチアシクロヘプ
テノ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボキシレート １９．Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル９−
（２，３−ジクロルフェニル）−２，３，４，５，６，
９−ヘキサヒドロ−７−メチル−１，１−ジオキソチア
シクロヘプテノ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボキ
シレート ２０．Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル９−（２
−クロル−６−フルオルフェニル）−２，３，４，５，
６，９−ヘキサヒドロ−７−メチル−１，１−ジオキソ
チアシクロヘプテノ[３,２−ｂ］ピリジン−８−カルボ
キシレート ２１．Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル９−（２
−ジフルオルメトキシフェニル）−２，３，４，５，
６，９−ヘキサヒドロ−７−メチル−１，１−ジオキソ
チアシクロヘプテノ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カル
ボキシレート ２２. Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル２，３，
４，５，６，９−ヘキサヒドロ−７−メチル−９−（２
−トリフルオルメチルフェニル）−１，１−ジオキソチ
アシクロヘプテノ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボ
キシレート ２３. Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル１０−
（２−クロルフェニル）−３，４，５，６，７，１０−
ヘキサヒドロ−８−メチル−１，１−ジオキソ−２Ｈ−
チアシクロオクテノ［３，２−ｂ］ピリジン−９−カル
ボキシレート ２４．Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル１０−
（２，３−ジクロルフェニル−３，４，５，６，７，１
０−ヘキサヒドロ−８−メチル−１，１−ジオキソチア
シクロオクテノ［３，２−ｂ］ピリジン−９−カルボキ
シレート ２５. Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル１０−
（２−ジフルオルメトキシフェニル−３，４，５，６，
７，１０−ヘキサヒドロ−８−メチル−１，１−ジオキ
ソ−２Ｈ−チアシクロオクテノ［３，２−ｂ］ピリジン
−９−カルボキシレート ２６. Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル１０−
（２−クロル−６−フルオルフェニル）−３，４，５，
６，７，１０−ヘキサヒドロ−８−メチル−１，１−ジ
オキソ−２Ｈ−チアシクロオクテノ［３，２−ｂ］ピリ
ジン−９−カルボキシレート ２７. Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル１０−
（２−クロル−３−トリフルオルメチルフェニル）−
３，４，５，６，７，１０−ヘキサヒドロ−８−メチル
−１，１−ジオキソ−２Ｈ−チアシクロオクテノ［３，
２−ｂ］ピリジン−９−カルボキシレート ２８. Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル１２−
（２−クロル−３−トリフルオルメチルフェニル）−
２，３，４，５，６，７，８，１１−オクタヒドロ−９
−メチル−１，１−ジオキソチアシクロノネノ［３，２
−ｂ］ピリジン−10−カルボキシレート ２９. Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノエチル１０−
（２，３，４，５，６−ペンタフルオルフェニル）−
３，４，５，６，７，１０−ヘキサヒドロ−８−メチル
−１，１−ジオキソ−２Ｈ−チアシクロオクテノ［３，
２−ｂ］ピリジン−９−カルボキシレート 式Ｉの化合物は平滑筋組織中へのカルシウムイオンの補
足に対する有能な禁止剤であり、カルシウム機構の介在
する組織の弛緩に作用し又はその収縮を禁止する。式Ｉ
の化合物は高血圧、虚血、アンギナ（angina）、不整
脈、うっ血性心麻痺、循環系変調例えば間欠性跛行、片
頭痛（mig-raines）、心筋梗塞（mycardial infractio
n）、血小板凝集及び発作（stroke）を含む心臓脈管系
の変調（peripheral vascular disorders）の治療学的
処置に有用である。
【００１４】更に式Ｉの化合物は他の変調例えば過敏症
（hypersensitivity）、アレルギー、喘息（ast-hm
a）、月経困難、気管支狭窄（bronchoconstri-ctio
n）、食道痙攣、早産及び尿管、胃の分泌過多及び生体
膜の統合性変調に関しても有用である。式Ｉの化合物、
組成物及びその製造法は以下の記述から更に容易に明白
になるであろう。
（hypersensitivity）、アレルギー、喘息（ast-hm
a）、月経困難、気管支狭窄（bronchoconstri-ctio
n）、食道痙攣、早産及び尿管、胃の分泌過多及び生体
膜の統合性変調に関しても有用である。式Ｉの化合物、
組成物及びその製造法は以下の記述から更に容易に明白
になるであろう。
【００１５】本明細書で用いる種々の術語は次の意味を
有するものと理解すべきである：「アルキル」とは、特
に異らない限り不飽和を有さず且つ炭素原子１〜８つを
含有する炭素と水素だけからなる直鎖、分岐鎖又は環式
置換基に関するものである。「低級アルコキシ」とは炭
素数が高々４の上述の如き低級アルキル鎖に関するもの
である。「ハロ」とはフルオル、クロル、ブロム及びヨ
ードを意味する。
有するものと理解すべきである：「アルキル」とは、特
に異らない限り不飽和を有さず且つ炭素原子１〜８つを
含有する炭素と水素だけからなる直鎖、分岐鎖又は環式
置換基に関するものである。「低級アルコキシ」とは炭
素数が高々４の上述の如き低級アルキル鎖に関するもの
である。「ハロ」とはフルオル、クロル、ブロム及びヨ
ードを意味する。
【００１６】「製薬学的に許容しうる塩」とは、遊離の
塩基が所望の薬理活性を有し且つ生物学的に又は他の立
場から望ましくないことのない遊離の塩基の塩を示す。
これらの塩は無機又は有機酸に由来していてよい。無機
酸の例は塩酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸、又は燐酸であ
る。有機酸の例は酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、
乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マ
レイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂
皮酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含
む。
塩基が所望の薬理活性を有し且つ生物学的に又は他の立
場から望ましくないことのない遊離の塩基の塩を示す。
これらの塩は無機又は有機酸に由来していてよい。無機
酸の例は塩酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸、又は燐酸であ
る。有機酸の例は酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、
乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マ
レイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂
皮酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含
む。
【００１７】式Ｉの化合物を活性成分として、製薬学的
担体と混合して含有する製薬学的組成物は、通常の製薬
学的混合技術によって製造することができる。担体は投
与に所望の調製物の形態例えばエーロゾル、静脈内、舌
下、経口又は局所的投与形態をとることができる。組成
物を経口投与形で製造する時には、普通の製薬学的媒体
のいずれか、例えば経口液体調製物例えば懸濁液剤、エ
リキサー剤及び溶液剤の場合、水、グリコール、オイ
ル、アルコール、風味剤、保存剤、着色剤など、或いは
経口固体調製物例えば粉末剤、カプセル剤及び錠剤の場
合、担体例えば殿粉、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結
合剤、崩壊剤などが使用できる。錠剤及びカプセル剤は
その投与の容易さのために最も有利な経口投薬単位系で
あり、この場合には明らかに固体の製薬学的担体が用い
られる。錠剤は所望により、標準的技術によって糖で又
は腸溶性に被覆されていてもよい。非経口薬剤では、担
体は普通無菌水を含有するが、例えば溶解度を増大させ
る或いは保存の目的のために他の成分を含有していても
よい。適当な液体担体、懸濁剤などを使用する注射しう
る懸濁剤も製造しうる。エーロゾル使用に対しては、懸
濁液剤又は溶液剤が使用できる。製薬学的組成物は、一
般に投薬単位、例えば錠剤、カプセル剤、粉末、注射、
茶さじなど当り活性成分約０．００１〜約１００mg／k
g、好ましくは約０．００１〜約２０mg／kgを含有する
であろう。
担体と混合して含有する製薬学的組成物は、通常の製薬
学的混合技術によって製造することができる。担体は投
与に所望の調製物の形態例えばエーロゾル、静脈内、舌
下、経口又は局所的投与形態をとることができる。組成
物を経口投与形で製造する時には、普通の製薬学的媒体
のいずれか、例えば経口液体調製物例えば懸濁液剤、エ
リキサー剤及び溶液剤の場合、水、グリコール、オイ
ル、アルコール、風味剤、保存剤、着色剤など、或いは
経口固体調製物例えば粉末剤、カプセル剤及び錠剤の場
合、担体例えば殿粉、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結
合剤、崩壊剤などが使用できる。錠剤及びカプセル剤は
その投与の容易さのために最も有利な経口投薬単位系で
あり、この場合には明らかに固体の製薬学的担体が用い
られる。錠剤は所望により、標準的技術によって糖で又
は腸溶性に被覆されていてもよい。非経口薬剤では、担
体は普通無菌水を含有するが、例えば溶解度を増大させ
る或いは保存の目的のために他の成分を含有していても
よい。適当な液体担体、懸濁剤などを使用する注射しう
る懸濁剤も製造しうる。エーロゾル使用に対しては、懸
濁液剤又は溶液剤が使用できる。製薬学的組成物は、一
般に投薬単位、例えば錠剤、カプセル剤、粉末、注射、
茶さじなど当り活性成分約０．００１〜約１００mg／k
g、好ましくは約０．００１〜約２０mg／kgを含有する
であろう。
【００１８】式Ｉの新規な化合物は次の反応式に従って
合成することができる。但し下式においてＲ1、Ｒ2、Ｒ
3、Ｒ4、Ｒ5は上述の通りであり、ＭＣＰＢＡはｍ−ク
ロルパーオキシ安息香酸を意味し、そしてＹはｐ−メチ
ルフェニル又はアルキルを表わす。
合成することができる。但し下式においてＲ1、Ｒ2、Ｒ
3、Ｒ4、Ｒ5は上述の通りであり、ＭＣＰＢＡはｍ−ク
ロルパーオキシ安息香酸を意味し、そしてＹはｐ−メチ
ルフェニル又はアルキルを表わす。
【００１９】
【化４】
【００２０】
【化５】
【００２１】上記反応式を参考にすれば、式Ｉの化合物
は次のように合成することができる:式Ｖの３−ケト環
状スルホン(例ではｎ＝１〜４)は、Ｂ．リスタート（Li
stert），Ｐ．クフナー(Kueffner)、及びＴ.Ｊ.アラツ
ケル(Arackel)、ケム・ベル(Chem．Ber.），１１０，１
０６９〜１０８５(１９７７)に従って製造しうる。
は次のように合成することができる:式Ｖの３−ケト環
状スルホン(例ではｎ＝１〜４)は、Ｂ．リスタート（Li
stert），Ｐ．クフナー(Kueffner)、及びＴ.Ｊ.アラツ
ケル(Arackel)、ケム・ベル(Chem．Ber.），１１０，１
０６９〜１０８５(１９７７)に従って製造しうる。
【００２２】しかしながら３−オキソ−テトラヒドロチ
オフエン−１,１−ジオキシドの場合、即ちｎ＝２の場
合、上記文献の方法は全く厄介である。本発明によれ
ば、ｎが２又は３の式Vの化合物が式ＩＩの各３−環状
スルフイドから直接的に高収率で得られることが発見さ
れた。式ＩＩの該化合物はＥ.Ａ.フエーネル（Fehne
l）、ジエイ・アメル・ケム・ソク（J．Amer．Chem．So
c.），７４，１５６９〜７４(１９５２)に開示されてい
る方法に従って製造しうる。
オフエン−１,１−ジオキシドの場合、即ちｎ＝２の場
合、上記文献の方法は全く厄介である。本発明によれ
ば、ｎが２又は３の式Vの化合物が式ＩＩの各３−環状
スルフイドから直接的に高収率で得られることが発見さ
れた。式ＩＩの該化合物はＥ.Ａ.フエーネル（Fehne
l）、ジエイ・アメル・ケム・ソク（J．Amer．Chem．So
c.），７４，１５６９〜７４(１９５２)に開示されてい
る方法に従って製造しうる。
【００２３】化合物ＩＩの３−ケト残基は好ましくは水
素化ホウ素ナトリウムを用いてアルコール（化合物ＩＩ
Ｉ)に還元するが、多くの他の還元剤例えばジボラン、
水素化アルミニウムリチウム、又は水素化シアノホウ素
ナトリウムが使用できる。次いで化合物ＩＩＩを好まし
くはｍ−クロルパーオキシ安息香酸で化合物ＩＶに酸化
する。他の適当な酸化剤は過酸化水素又は過ヨウ素酸ナ
トリウムである。最後に化合物ＩＶのヒドロキシ残基
は、好ましくはジヨーンズ（Jones）試薬を用いて化合
物Ｖの対応するケト残基に再酸化される（希硫酸中無水
クロム酸を、該アルコールのアセトン溶液に添加す
る）。他の適当な酸化剤はジクロム酸カリウム又はコリ
ンズ（Collins）試薬（ピリジン中無水クロム酸）であ
る。
素化ホウ素ナトリウムを用いてアルコール（化合物ＩＩ
Ｉ)に還元するが、多くの他の還元剤例えばジボラン、
水素化アルミニウムリチウム、又は水素化シアノホウ素
ナトリウムが使用できる。次いで化合物ＩＩＩを好まし
くはｍ−クロルパーオキシ安息香酸で化合物ＩＶに酸化
する。他の適当な酸化剤は過酸化水素又は過ヨウ素酸ナ
トリウムである。最後に化合物ＩＶのヒドロキシ残基
は、好ましくはジヨーンズ（Jones）試薬を用いて化合
物Ｖの対応するケト残基に再酸化される（希硫酸中無水
クロム酸を、該アルコールのアセトン溶液に添加す
る）。他の適当な酸化剤はジクロム酸カリウム又はコリ
ンズ（Collins）試薬（ピリジン中無水クロム酸）であ
る。
【００２４】７,８及び９員の３−ケト環状スルホン
は、前述のリスタートらの参考文献に記述されている方
法に従って製造しうる。
は、前述のリスタートらの参考文献に記述されている方
法に従って製造しうる。
【００２５】ｎが１〜１２の式Ｉの化合物（反応式にお
いて化合物Ｉａとして表示）は、等モル量の例えば３ー
オキソテトラヒドロチオフエン−１,１−ジオキシド、
適当に置換された式ＶＩＩのアルデヒド及び置換された
式ＶＩの３−アミノエステルをエタノール中において室
温で２〜２４時間撹拌することによって製造することが
できる（参照、参考例４）。得られる式ＶＩＩＩのヒド
ロキシ中間体は新規な化合物である。次いで該化合物Ｖ
ＩＩＩを還流トルエン中で１〜２４時間加熱することに
より脱水を行ない、斯くして化合物Ｉａを得る（参照、
参考例５）。
いて化合物Ｉａとして表示）は、等モル量の例えば３ー
オキソテトラヒドロチオフエン−１,１−ジオキシド、
適当に置換された式ＶＩＩのアルデヒド及び置換された
式ＶＩの３−アミノエステルをエタノール中において室
温で２〜２４時間撹拌することによって製造することが
できる（参照、参考例４）。得られる式ＶＩＩＩのヒド
ロキシ中間体は新規な化合物である。次いで該化合物Ｖ
ＩＩＩを還流トルエン中で１〜２４時間加熱することに
より脱水を行ない、斯くして化合物Ｉａを得る（参照、
参考例５）。
【００２６】式Ｉの６〜１５員の環状スルホン生成物
は、等モル量の式Ｖのケトスルホン、式ＶＩＩのアルデ
ヒド及び式ＶＩの置換された３−アミノエステルの撹拌
エタノール性混合物を、参考例６の方法に従って約１６
時間還流させることにより直接製造することができる。
ｎが３〜１２の得られる生成物を化合物Ｉｂ及び／又は
ＸＩＩと表示する。化合物Ｉｂは異なる経路で得られる
ものの、実際は化合物Ｉａと同一である。新規な化合物
ＸＩＩを製造する場合、それはエタノール性塩化水素又
はトルエンと共に加熱することによってＩｂに転化する
ことができる。
は、等モル量の式Ｖのケトスルホン、式ＶＩＩのアルデ
ヒド及び式ＶＩの置換された３−アミノエステルの撹拌
エタノール性混合物を、参考例６の方法に従って約１６
時間還流させることにより直接製造することができる。
ｎが３〜１２の得られる生成物を化合物Ｉｂ及び／又は
ＸＩＩと表示する。化合物Ｉｂは異なる経路で得られる
ものの、実際は化合物Ｉａと同一である。新規な化合物
ＸＩＩを製造する場合、それはエタノール性塩化水素又
はトルエンと共に加熱することによってＩｂに転化する
ことができる。
【００２７】Ｒ2がアルキレン−ＮＲ4Ｒ5である化合物
Ｉの製造は、式Ｉｃの中間体を製造するために式Ｖの化
合物を式ＶＩＩの適当なアルデヒド及び式ＶＩａの２−
ヒドロキシエチル−３−アミノクロトネートと反応させ
る場合にも達成しうる。次いで式Ｉｃの後者の中間体
を、好ましくはＹがｐ−メチルフエニル又はアルキルで
ある式ＩＸの化合物と共に還流させることによってスル
ホニルエステルに転化する。次いで式Ｘのスルホニルエ
ステルを式ＸＩの適当なアミンで置換して式Ｉｄの化合
物を製造する（参照参考例９）。
Ｉの製造は、式Ｉｃの中間体を製造するために式Ｖの化
合物を式ＶＩＩの適当なアルデヒド及び式ＶＩａの２−
ヒドロキシエチル−３−アミノクロトネートと反応させ
る場合にも達成しうる。次いで式Ｉｃの後者の中間体
を、好ましくはＹがｐ−メチルフエニル又はアルキルで
ある式ＩＸの化合物と共に還流させることによってスル
ホニルエステルに転化する。次いで式Ｘのスルホニルエ
ステルを式ＸＩの適当なアミンで置換して式Ｉｄの化合
物を製造する（参照参考例９）。
【００２８】次の実施例において、参考例６及び参考例
１０の両方は、ｎが３〜１２の場合の化合物Ｖ、化合物
ＶＩＩ及び化合物ＶＩの直接的反応による化合物Ｉｂの
製造を例示する。
１０の両方は、ｎが３〜１２の場合の化合物Ｖ、化合物
ＶＩＩ及び化合物ＶＩの直接的反応による化合物Ｉｂの
製造を例示する。
【００２９】上述の種々の反応式は次の更なる参考文献
に開示されている:Ｇ.Ａ.パガニ（Pagani）、ジエイ・
ケム・ソク、パーキン・トランス、２,１３９２〜７(１
９７４）。
に開示されている:Ｇ.Ａ.パガニ（Pagani）、ジエイ・
ケム・ソク、パーキン・トランス、２,１３９２〜７(１
９７４）。
【００３０】Ｋ.Ｇ.メイソン（Mason）、Ｍ.Ａ.スミス
（Smith）、及びＥ.Ｓ.スターン（Stern）、ジエイ・ケ
ム・ソク(Ｃ),２１７１〜７６(１９６７)。
（Smith）、及びＥ.Ｓ.スターン（Stern）、ジエイ・ケ
ム・ソク(Ｃ),２１７１〜７６(１９６７)。
【００３１】マルコ製薬、特公昭５８ー２０１７６４号
(１９８４)。
(１９８４)。
【００３２】
【実施例】次の特別な実施例は、本発明を例示するもの
であり、いずれの場合でも本発明を限定するものとして
見なすべきでない。
であり、いずれの場合でも本発明を限定するものとして
見なすべきでない。
【００３３】参考例１テトラヒドロチオピラン−３−オール エタノール中テトラヒドロチオピラン−３−オン(参照
４)(１０．０g、０．０８６モル)の溶液に、水素化ホウ
素ナトリウム(３．２５g、０．０８６モル)を５分間に
わたって添加した。３０分間撹拌した後、塩酸の１Ｎ溶
液をpＨが５になるまで添加した。反応混合物を水で希
釈し、ジクロルメタン(６×５０ml)で抽出した。この有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃
縮し、蒸留し(約１００トール、１５８℃)、生成物６．
８gを得た。Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):３．９(ブロードな
単一線、１Ｈ)、２．２〜２．９(多重線、５Ｈ)、１．
４〜２．２(多重線、４Ｈ)。
４)(１０．０g、０．０８６モル)の溶液に、水素化ホウ
素ナトリウム(３．２５g、０．０８６モル)を５分間に
わたって添加した。３０分間撹拌した後、塩酸の１Ｎ溶
液をpＨが５になるまで添加した。反応混合物を水で希
釈し、ジクロルメタン(６×５０ml)で抽出した。この有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃
縮し、蒸留し(約１００トール、１５８℃)、生成物６．
８gを得た。Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):３．９(ブロードな
単一線、１Ｈ)、２．２〜２．９(多重線、５Ｈ)、１．
４〜２．２(多重線、４Ｈ)。
【００３４】参考例２テトラヒドロチオピラン−３−オール−１,１−ジオキ
シド テトラヒドロチオピラン−３−オール(６．８g、０．５
８モル)及びクロロホルム(２５０ml)の溶液を０℃まで
冷却し、温度を１０℃以上に上昇させないような速度で
ｍ−クロルパーオキシ安息香酸(２３．４g、０．１３５
モル)で処理した。添加の完了後、増粘した混合物を０
℃で１時間撹拌し、次いで室温で３０分間撹拌した。得
られた固体を濾別し、濾液を真空下に蒸発させた。得ら
れた固体をエタノールで希釈し、真空下に蒸発させて残
存するクロロホルムを除去した。得られた固体を水(１
５０ml)で希釈し、濾過した。濾液を真空下に蒸発さ
せ、トルエンと共に繰返し蒸発させることにより残存す
る水を除去した。この結果生成物７．５gを無色の油と
して得た。Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ6−ＤＭＳＯ):４．３(ブロー
ドな単一線、１Ｈ)、３．４〜４．０(多重線、１Ｈ)、
２．７〜３．３(多重線、４Ｈ)、１．２〜２．１(多重
線、４Ｈ)。
シド テトラヒドロチオピラン−３−オール(６．８g、０．５
８モル)及びクロロホルム(２５０ml)の溶液を０℃まで
冷却し、温度を１０℃以上に上昇させないような速度で
ｍ−クロルパーオキシ安息香酸(２３．４g、０．１３５
モル)で処理した。添加の完了後、増粘した混合物を０
℃で１時間撹拌し、次いで室温で３０分間撹拌した。得
られた固体を濾別し、濾液を真空下に蒸発させた。得ら
れた固体をエタノールで希釈し、真空下に蒸発させて残
存するクロロホルムを除去した。得られた固体を水(１
５０ml)で希釈し、濾過した。濾液を真空下に蒸発さ
せ、トルエンと共に繰返し蒸発させることにより残存す
る水を除去した。この結果生成物７．５gを無色の油と
して得た。Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ6−ＤＭＳＯ):４．３(ブロー
ドな単一線、１Ｈ)、３．４〜４．０(多重線、１Ｈ)、
２．７〜３．３(多重線、４Ｈ)、１．２〜２．１(多重
線、４Ｈ)。
【００３５】参考例３テトラヒドロチオピラン−３−オン−１,１−ジオキシ
ド テトラヒドロチオピラン−３−オール−１,１−ジオキ
シド(７．５g、０．０５モル)及びアセトン(１５０ml)
の溶液に、更なる試薬を添加しなくても少くとも１０分
間褐色を維持させるのに十分なジヨーンズ（Jones）試
薬をゆっくり添加した。この混合物を無水硫酸マグネシ
ウムを通して濾過し、クロム塩をアセトンで３回洗浄し
た。次いで溶媒を真空下に除去して固体を得、これをエ
タノールでそしゃくした。得られた結晶を濾別し、ジエ
チルエーテルで３回ゆすいだ。乾燥後、生成物５．０g
を得た。Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):４．０(単一線、２
Ｈ)、３．３(多重線、２Ｈ)、２．６(３重線、２Ｈ)、
２．３(３重線、２Ｈ)。
ド テトラヒドロチオピラン−３−オール−１,１−ジオキ
シド(７．５g、０．０５モル)及びアセトン(１５０ml)
の溶液に、更なる試薬を添加しなくても少くとも１０分
間褐色を維持させるのに十分なジヨーンズ（Jones）試
薬をゆっくり添加した。この混合物を無水硫酸マグネシ
ウムを通して濾過し、クロム塩をアセトンで３回洗浄し
た。次いで溶媒を真空下に除去して固体を得、これをエ
タノールでそしゃくした。得られた結晶を濾別し、ジエ
チルエーテルで３回ゆすいだ。乾燥後、生成物５．０g
を得た。Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):４．０(単一線、２
Ｈ)、３．３(多重線、２Ｈ)、２．６(３重線、２Ｈ)、
２．３(３重線、２Ｈ)。
【００３６】参考例４２,３,３a,４,７,７a−ヘキサヒドロ−３a−ヒドロキシ
−５−メチル−７−(２−ニトロフエニル)−１,１−ジ
オキソ−チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキ
シレート テトラヒドロチオフエン−３−オキソ−１,１−ジオキ
シド(１．３g、０．０１モル)、２−ニトロベンズアル
デヒド(１．５g、０．０１モル)及び３−アミノクロト
ン酸メチル(１．１g、０．０１モル)のエタノール(２０
ml)中溶液を終夜撹拌した。得られた結晶を濾別し、エ
タノールで２回及びジエチルエーテルで２回洗浄した。
真空下に２４時間乾燥した後、生成物２．５４gを得
た。融点１７５〜１７９℃（分解）。
−５−メチル−７−(２−ニトロフエニル)−１,１−ジ
オキソ−チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキ
シレート テトラヒドロチオフエン−３−オキソ−１,１−ジオキ
シド(１．３g、０．０１モル)、２−ニトロベンズアル
デヒド(１．５g、０．０１モル)及び３−アミノクロト
ン酸メチル(１．１g、０．０１モル)のエタノール(２０
ml)中溶液を終夜撹拌した。得られた結晶を濾別し、エ
タノールで２回及びジエチルエーテルで２回洗浄した。
真空下に２４時間乾燥した後、生成物２．５４gを得
た。融点１７５〜１７９℃（分解）。
【００３７】参考例５２,３,４,７−テトラヒドロ−５−メチル−７−（２−
ニトロフエニル）−１,１−ジオキソチエノ［３,２−
b］ピリジン−６−カルボン酸メチル ２,３,３a,４,７,７a−ヘキサヒドロ−３a−ヒドロキシ
−５−メチル−７−（２−ニトロフエニル）−１,１−
ジオキソチエノ［３,２−b］ピリジン−６−カルボン酸
メチル（２．５g、０．００６５モル）及びトルエン(６
０ml）の混合物を２４時間還流させた。溶媒を真空下に
除去し、得られた固体をエタノールから再結晶させた。
結晶をジエチルエーテルで２回洗浄し、高真空下６５℃
で４８時間乾燥した。この結果生成物１．７８gを得
た。融点２１５〜２１７℃。
ニトロフエニル）−１,１−ジオキソチエノ［３,２−
b］ピリジン−６−カルボン酸メチル ２,３,３a,４,７,７a−ヘキサヒドロ−３a−ヒドロキシ
−５−メチル−７−（２−ニトロフエニル）−１,１−
ジオキソチエノ［３,２−b］ピリジン−６−カルボン酸
メチル（２．５g、０．００６５モル）及びトルエン(６
０ml）の混合物を２４時間還流させた。溶媒を真空下に
除去し、得られた固体をエタノールから再結晶させた。
結晶をジエチルエーテルで２回洗浄し、高真空下６５℃
で４８時間乾燥した。この結果生成物１．７８gを得
た。融点２１５〜２１７℃。
【００３８】参考例６３,４,５,８−テトラヒドロ−６−メチル−８−（３−
ニトロフエニル)−１,１−ジオキソ−２Ｈ−チオピラノ
［３,２−b］ピリジン−７−カルボン酸メチル テトラヒドロチオピラン−３−オン−１,１−ジオキシ
ド(０．８３０g、０．００５６モル)、３−ニトロベン
ズアルデヒド（０．８４６g、０．００５６モル）及び
３−アミノ−クロトン酸メチル（０．６４４g、０．０
０５６モル）のメタノール（２０ml）中混合物を１６時
間還流させた。冷却後に得られた固体を濾別し、ジエチ
ルエーテルで洗浄した。この固体を真空下に４０℃で４
時間乾燥し、生成物０．６２０gを得た。融点２３６〜
２３８℃。
ニトロフエニル)−１,１−ジオキソ−２Ｈ−チオピラノ
［３,２−b］ピリジン−７−カルボン酸メチル テトラヒドロチオピラン−３−オン−１,１−ジオキシ
ド(０．８３０g、０．００５６モル)、３−ニトロベン
ズアルデヒド（０．８４６g、０．００５６モル）及び
３−アミノ−クロトン酸メチル（０．６４４g、０．０
０５６モル）のメタノール（２０ml）中混合物を１６時
間還流させた。冷却後に得られた固体を濾別し、ジエチ
ルエーテルで洗浄した。この固体を真空下に４０℃で４
時間乾燥し、生成物０．６２０gを得た。融点２３６〜
２３８℃。
【００３９】参考例７３−アミノクロトン酸２−ヒドロキシエチル ２−ヒドロキシエチル ３−オキソブチレート(２５g、
０．１７モル)（参照５）及びエタノール（５０ｍ）の
溶液中に無水アンモニアガスをバブリングした。この溶
液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、
得られた油を、酢酸エチルーヘキサン(６０:４０)を流
出剤とするシリカゲル(２５０g)でのクロマトグラフイ
ーにかけた。生成物に富む画分を集め、溶媒を真空下に
除去し、生成物を得た。Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):４．３
３(t,２Ｈ),３．８５(t,２Ｈ),３．５５(s,１Ｈ),２．
８５(ブロードな単一線、１Ｈ),２．３１(s,３Ｈ)。
０．１７モル)（参照５）及びエタノール（５０ｍ）の
溶液中に無水アンモニアガスをバブリングした。この溶
液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、
得られた油を、酢酸エチルーヘキサン(６０:４０)を流
出剤とするシリカゲル(２５０g)でのクロマトグラフイ
ーにかけた。生成物に富む画分を集め、溶媒を真空下に
除去し、生成物を得た。Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):４．３
３(t,２Ｈ),３．８５(t,２Ｈ),３．５５(s,１Ｈ),２．
８５(ブロードな単一線、１Ｈ),２．３１(s,３Ｈ)。
【００４０】参考例８２−ヒドロキシエチル ３,４,５,８−テトラヒドロ−
６−メチル−８−（３−ニトロフエニル）−１,１−ジ
オキソ−２Ｈ−チオピラノ［３,２−b］ピリジン−７−
カルボキシレート テトラヒドロチオピラン−３−オン−１,１−ジオキシ
ド（２．８０g、０．０１８９モル）、３−ニトロベン
ズアルデヒド（２．８５g、０．０１８９モル）、２−
ヒドロキシエチル−３−アミノクロトネート(３．２８
g、０．０２２６モル)、酢酸アンモニウム(０．２９１
g、０．００３８モル)及びエタノール(３５ml）の混合
物を１６時間還流させた。室温まで冷却後、得られた固
体を濾別し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄し
た。この生成物を真空下に室温で１６時間乾燥し、生成
物を得た。融点２３３〜２３５℃。
６−メチル−８−（３−ニトロフエニル）−１,１−ジ
オキソ−２Ｈ−チオピラノ［３,２−b］ピリジン−７−
カルボキシレート テトラヒドロチオピラン−３−オン−１,１−ジオキシ
ド（２．８０g、０．０１８９モル）、３−ニトロベン
ズアルデヒド（２．８５g、０．０１８９モル）、２−
ヒドロキシエチル−３−アミノクロトネート(３．２８
g、０．０２２６モル)、酢酸アンモニウム(０．２９１
g、０．００３８モル)及びエタノール(３５ml）の混合
物を１６時間還流させた。室温まで冷却後、得られた固
体を濾別し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄し
た。この生成物を真空下に室温で１６時間乾燥し、生成
物を得た。融点２３３〜２３５℃。
【００４１】参考例９Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−アミノエチル２,３,
４,８−テトラヒドロ−６−メチル−８−（３−ニトロ
フエニル）−１,１−ジオキソ−５Ｈ−チオピラノ［３,
２−b］ピリジン−７−カルボキシレートヘミオキザレ
ート ２−ヒドロキシエチル ３,４,５,８−テトラヒドロ−
６−メチル−８−（３−ニトロフエニル）−１,１−ジ
オキソ−５Ｈ−チオピラノ［３,２−b］ピリジン−７−
カルボキシレート（２．５g、０．００６１モル）、ｐ
−トルエンスルホニルクロライド(４．６５g、０．０２
４４モル)、トリエチルアミン(２．４６g、０．０２４
４モル)及びジクロルメタン（２５ml）の混合物を４．
５時間還流させた。反応混合物を冷却し、溶媒を真空下
に除去した。得られた油を、酢酸エチル−メタノール
(９５:５)を流出剤とするシリカゲル(１７０g)でのクロ
マトグラフイーに供した。トシレート［Ｈ−ＮＭＲ(Ｃ
ＤＣl3):７．３〜８．２(多重線、８Ｈ),６．９(単一
線、１Ｈ)、５．２(単一線、１Ｈ)］を含有する画分を
集め、この溶液にＮ−ベンジルーＮ−メチルアミン
(４．６９g、０．０３８７モル)を添加した。溶媒を真
空下に除去し、得られた残渣を７２時間室温下に放置し
た。この混合物を、酢酸エチル及びメタノール(９７:
３)を流出剤とするシリカゲル(１７０g)でのクロマトグ
ラフイーに供した。分離した生成物をエーテルに溶解
し、ジエチルエーテル中シユウ酸の飽和溶液で処理し
た。得られた固体を濾過によって集め、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、真空下に６０℃で１６時間乾燥し、生成物
(２．０７g)を得た。融点２２０〜２２２℃。
４,８−テトラヒドロ−６−メチル−８−（３−ニトロ
フエニル）−１,１−ジオキソ−５Ｈ−チオピラノ［３,
２−b］ピリジン−７−カルボキシレートヘミオキザレ
ート ２−ヒドロキシエチル ３,４,５,８−テトラヒドロ−
６−メチル−８−（３−ニトロフエニル）−１,１−ジ
オキソ−５Ｈ−チオピラノ［３,２−b］ピリジン−７−
カルボキシレート（２．５g、０．００６１モル）、ｐ
−トルエンスルホニルクロライド(４．６５g、０．０２
４４モル)、トリエチルアミン(２．４６g、０．０２４
４モル)及びジクロルメタン（２５ml）の混合物を４．
５時間還流させた。反応混合物を冷却し、溶媒を真空下
に除去した。得られた油を、酢酸エチル−メタノール
(９５:５)を流出剤とするシリカゲル(１７０g)でのクロ
マトグラフイーに供した。トシレート［Ｈ−ＮＭＲ(Ｃ
ＤＣl3):７．３〜８．２(多重線、８Ｈ),６．９(単一
線、１Ｈ)、５．２(単一線、１Ｈ)］を含有する画分を
集め、この溶液にＮ−ベンジルーＮ−メチルアミン
(４．６９g、０．０３８７モル)を添加した。溶媒を真
空下に除去し、得られた残渣を７２時間室温下に放置し
た。この混合物を、酢酸エチル及びメタノール(９７:
３)を流出剤とするシリカゲル(１７０g)でのクロマトグ
ラフイーに供した。分離した生成物をエーテルに溶解
し、ジエチルエーテル中シユウ酸の飽和溶液で処理し
た。得られた固体を濾過によって集め、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、真空下に６０℃で１６時間乾燥し、生成物
(２．０７g)を得た。融点２２０〜２２２℃。
【００４２】参考例１０２,３,４,５,６,９−ヘキサヒドロ−７−メチル−９−
（３−ニトロフエニル）−１,１−ジオキソチアシクロ
ヘプテノ［３,２−b］ピリジン−８−カルボン酸エチル チアシクロヘプタン−３−オン−１,１−ジオキシド
(１．３g、０．００８０モル)、３−ニトロベンズアル
デヒド(１.２g、０.００８０モル)、３−アミノオクタ
ン酸エチル(１．０４g、０.００８０モル)及びエタノー
ル（２０ml）の溶液を１６時間還流させた。溶媒を真空
下に除去した後、残渣を酢酸エチル及びヘキサン(４:
１)の混合物を流出剤とするシリカゲル(１７０g)でのク
ロマトグラフイーに供した。生成物に富む画分を集め、
溶媒を真空下に除去した。固体をジエチルエーテルでそ
しゃくし、濾過し、真空下に終夜乾燥し、生成物１．５
２gを得た。融点２１１〜２１３℃。
（３−ニトロフエニル）−１,１−ジオキソチアシクロ
ヘプテノ［３,２−b］ピリジン−８−カルボン酸エチル チアシクロヘプタン−３−オン−１,１−ジオキシド
(１．３g、０．００８０モル)、３−ニトロベンズアル
デヒド(１.２g、０.００８０モル)、３−アミノオクタ
ン酸エチル(１．０４g、０.００８０モル)及びエタノー
ル（２０ml）の溶液を１６時間還流させた。溶媒を真空
下に除去した後、残渣を酢酸エチル及びヘキサン(４:
１)の混合物を流出剤とするシリカゲル(１７０g)でのク
ロマトグラフイーに供した。生成物に富む画分を集め、
溶媒を真空下に除去した。固体をジエチルエーテルでそ
しゃくし、濾過し、真空下に終夜乾燥し、生成物１．５
２gを得た。融点２１１〜２１３℃。
【００４３】実施例１３,４,５,７,１０,１０a−ヘキサヒドロ−８−メチル−
１０−（３−ニトロフエニル）−１,１−ジオキソ−２
Ｈ−チアシクロオクテノ［３,２−b］ピリジン−９−カ
ルボン酸エチル チアシクロオクタン−３−オン−１,１−ジオキシド
(０．３５g、０．００２モル)、３−ニトロベンズアル
デヒド(０.３０g、０.００２モル)、３ーアミノクロト
ン酸エチル(０．２６g、０．００２モル)及びエタノー
ル（３０ml）の溶液を１６時間還流させた。室温まで冷
却後、黄色の沈澱物が生成した。これを濾別し、ジエチ
ルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥し、生成物(０．５
６g)を得た。融点２１１〜２１４℃。
１０−（３−ニトロフエニル）−１,１−ジオキソ−２
Ｈ−チアシクロオクテノ［３,２−b］ピリジン−９−カ
ルボン酸エチル チアシクロオクタン−３−オン−１,１−ジオキシド
(０．３５g、０．００２モル)、３−ニトロベンズアル
デヒド(０.３０g、０.００２モル)、３ーアミノクロト
ン酸エチル(０．２６g、０．００２モル)及びエタノー
ル（３０ml）の溶液を１６時間還流させた。室温まで冷
却後、黄色の沈澱物が生成した。これを濾別し、ジエチ
ルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥し、生成物(０．５
６g)を得た。融点２１１〜２１４℃。
【００４４】参考例１１３,４,５,６,７,１０−ヘキサヒドロ−８−メチル−１
０−（３−ニトロフエニル）−１,１−ジオキソ−２Ｈ
−チアシクロオクテノ［３,２−b］ピリジン−９−カル
ボン酸エチル ３,４,５,７,１０,１０a−ヘキサヒドロ−８−メチル−
１０−（３−ニトロフエニル）−１,１−ジオキソ−２
Ｈ−チアシクロオクテノ［３,２−b］ピリジン−９−カ
ルボン酸エチル(０．４５g、０．００１１モル)及びト
ルエン（３０ml）の混合物を２４時間還流させた。得ら
れた固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下
に乾燥して生成物を得た。融点２３４〜２３５℃。
０−（３−ニトロフエニル）−１,１−ジオキソ−２Ｈ
−チアシクロオクテノ［３,２−b］ピリジン−９−カル
ボン酸エチル ３,４,５,７,１０,１０a−ヘキサヒドロ−８−メチル−
１０−（３−ニトロフエニル）−１,１−ジオキソ−２
Ｈ−チアシクロオクテノ［３,２−b］ピリジン−９−カ
ルボン酸エチル(０．４５g、０．００１１モル)及びト
ルエン（３０ml）の混合物を２４時間還流させた。得ら
れた固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下
に乾燥して生成物を得た。融点２３４〜２３５℃。
【００４５】式Ｉの化合物を、その生物学的性質に関し
て評価した。本化合物は、気管及び血管組織の平滑筋の
収縮の禁止を含むカルシウムの介在する事象に影響する
能力を示した。これらの化合物を評価するために用いた
モデルの選別法は、 １) カルシウム・チヤンネルに結合するナイトレンジ
ピン(nitrendipine)の禁止 ２) 気管及び血管組織における如きカルシウムの利用
に依存する組織の活性を調節する能力 ３) 哺乳動物における抗高血圧剤及び/又は気管支弛緩
剤としての使用を示した。
て評価した。本化合物は、気管及び血管組織の平滑筋の
収縮の禁止を含むカルシウムの介在する事象に影響する
能力を示した。これらの化合物を評価するために用いた
モデルの選別法は、 １) カルシウム・チヤンネルに結合するナイトレンジ
ピン(nitrendipine)の禁止 ２) 気管及び血管組織における如きカルシウムの利用
に依存する組織の活性を調節する能力 ３) 哺乳動物における抗高血圧剤及び/又は気管支弛緩
剤としての使用を示した。
【００４６】上述の結果に基づくと、これらの化合物は
高血圧、心筋、虚血、アンギーナ、うつ血性心麻卑、片
頭痛、心筋梗塞、血小板凝集、発作、過敏、アレルギ
ー、喘息、胃の分泌過多、食道痙攣、早産及び尿管の変
調に有用であろう。
高血圧、心筋、虚血、アンギーナ、うつ血性心麻卑、片
頭痛、心筋梗塞、血小板凝集、発作、過敏、アレルギ
ー、喘息、胃の分泌過多、食道痙攣、早産及び尿管の変
調に有用であろう。
【００４７】次の第１表は、ナイトレンジピンの結合の
禁止並びにカルシウムに依存する平滑筋の収縮の禁止
を、多くの式Ｉの代表的な化合物に対し、％禁止で表示
する。
禁止並びにカルシウムに依存する平滑筋の収縮の禁止
を、多くの式Ｉの代表的な化合物に対し、％禁止で表示
する。
【００４８】
【表１】
【００４９】
【表２】
【００５０】
【表３】
【００５１】
【表４】
【００５２】
【表５】
【００５３】
【表６】
【００５４】ナイトレンジピン結合の禁止に対する分析
を次のように行なった：雌のニユージーランド産白ウサ
ギ(１〜２kg)を頚部脱臼により殺し、心臓をすぐに切除
し、清浄し、小片に切った。この組織を０．０５Ｍヘペ
ス（Hepes）緩衝液（pＨ７．４）の５倍容量中で均質に
した。次いでこれを４０００xgで１０分間遠心分離にか
け、そして上澄液を４２０００xgで９０分間再び遠心分
離にかけた。得られた膜のペレツトを０．０５Ｍヘペス
(pＨ７．４)中に再懸濁させ(０．７ml／重量g)、使用す
るまで−７０℃で貯蔵した。結合分析用の各試験管は、
3Ｈ−ナイトレンジピン(０．０５〜０．５０nＭ)、緩衝
液、膜(０．１０ml)及び試験化合物を含み、その全容量
が１．０mlであった。４℃で９０分後、結合したナイト
レンジピンを、ホワツトマン(whatman)ＧＦ／Ｃ繊維で
の濾過により結合してないものから分離した。ゆすいだ
後、濾紙を乾燥し、液体シンチレーシヨン計数器で測定
した。
を次のように行なった：雌のニユージーランド産白ウサ
ギ(１〜２kg)を頚部脱臼により殺し、心臓をすぐに切除
し、清浄し、小片に切った。この組織を０．０５Ｍヘペ
ス（Hepes）緩衝液（pＨ７．４）の５倍容量中で均質に
した。次いでこれを４０００xgで１０分間遠心分離にか
け、そして上澄液を４２０００xgで９０分間再び遠心分
離にかけた。得られた膜のペレツトを０．０５Ｍヘペス
(pＨ７．４)中に再懸濁させ(０．７ml／重量g)、使用す
るまで−７０℃で貯蔵した。結合分析用の各試験管は、
3Ｈ−ナイトレンジピン(０．０５〜０．５０nＭ)、緩衝
液、膜(０．１０ml)及び試験化合物を含み、その全容量
が１．０mlであった。４℃で９０分後、結合したナイト
レンジピンを、ホワツトマン(whatman)ＧＦ／Ｃ繊維で
の濾過により結合してないものから分離した。ゆすいだ
後、濾紙を乾燥し、液体シンチレーシヨン計数器で測定
した。
【００５５】3Ｈ−ナイトレンジピンの非特異的結合
（過剰の標識してないナイトレンジピンの存在下に結合
する量）を結合した全量から差し引き、特異的に結合し
た放射性標識したナイトレンジピンを得た。試験化合物
の存在下における特異的に結合したナイトレンジピンの
量を、その化合物の不存在下に結合した量と比較した。
次いで置換（又は禁止）のパーセントを得た。
（過剰の標識してないナイトレンジピンの存在下に結合
する量）を結合した全量から差し引き、特異的に結合し
た放射性標識したナイトレンジピンを得た。試験化合物
の存在下における特異的に結合したナイトレンジピンの
量を、その化合物の不存在下に結合した量と比較した。
次いで置換（又は禁止）のパーセントを得た。
【００５６】カルシウムに依存する平滑筋収縮の禁止試
験は次の方法で決定した:過剰のＫＣlの注射で殺した犬
からの気管を、酸素を吹きこんだクレブス（Krebs）−
ヘンセライト（Henseleit）緩衝液中に４℃で終夜貯蔵
した。気管リング、即ち軟骨組織断片巾（５〜１０mm）
を気管の端から始めて切除した。軟骨組織を切った後、
気管の筋肉組織を、２５mlの組織浴中酸素化したクレブ
ス−ヘンセライト緩衝液に３７℃で懸濁させた。６０分
間の平衡期間後に、組織に１０μＭのカルバコールを適
用した。５分間後にこの組織をゆすぎ、５０分間静置し
た。次いで組織に５０mＭのＫＣlを適用し、３０分後に
収縮を定量化した。次いで組織をゆすぎ、５０分間再平
衡化させた。次いで試験化合物を１０分間添加し、そし
て組織に５０mＭのＫＣlを適用した。３０分後に収縮を
記録し、これを用いて対照の禁止％を決定した。
験は次の方法で決定した:過剰のＫＣlの注射で殺した犬
からの気管を、酸素を吹きこんだクレブス（Krebs）−
ヘンセライト（Henseleit）緩衝液中に４℃で終夜貯蔵
した。気管リング、即ち軟骨組織断片巾（５〜１０mm）
を気管の端から始めて切除した。軟骨組織を切った後、
気管の筋肉組織を、２５mlの組織浴中酸素化したクレブ
ス−ヘンセライト緩衝液に３７℃で懸濁させた。６０分
間の平衡期間後に、組織に１０μＭのカルバコールを適
用した。５分間後にこの組織をゆすぎ、５０分間静置し
た。次いで組織に５０mＭのＫＣlを適用し、３０分後に
収縮を定量化した。次いで組織をゆすぎ、５０分間再平
衡化させた。次いで試験化合物を１０分間添加し、そし
て組織に５０mＭのＫＣlを適用した。３０分後に収縮を
記録し、これを用いて対照の禁止％を決定した。
【００５７】平滑筋収縮の禁止％は薬剤処置の前後にお
ける応答データから計算した。
ける応答データから計算した。
【００５８】
【数１】
【００５９】得られた禁止％に基づいて評価を化合物に
割当てた。
割当てた。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 211:00 331:00） (72)発明者 ジヨン・エイチ・ドツド アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08833 レバノン・ウエイサイドレイン アールデ イ３ ボツクス244
Claims (1)
- 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、ｎは３〜１２の整数であり；Ｒ1は水素、アミ
ノ、アルキル、ハロアルキル、又はＣＨ2ＯＲであり；
Ｒ2は炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖アルキル、炭素数
３〜７のシクロアルキル、或いは炭素数が少くとも２の
アルキレン−Ｘを表わし、但しＸはアルコキシ、ヒドロ
キシ、ハロ、ｐ−トシロキシ、メシロキシ、アミノ、ピ
リジン又は−ＮＲ4Ｒ5であり、なおＲ4及びＲ5は同一で
も異なってもよく且つ水素、アルキル、シクロアルキ
ル、フェニル、ベンジル、フェニルエチルから選択さ
れ、或いはＲ4、Ｒ5及びそれらが結合する窒素原子は随
時酸素又は硫黄原子又は更なる窒素原子を含有していて
よい５、６又は７員の複素環族環を形成し又は該複素環
族環はベンゼン環に融合していてよく、そして該複素環
族環がピペラジノの場合、該ピペラジノは随時アルキ
ル、シクロアルキル、ベンジル、フェニル、或いはアル
コキシ、ハロ、アルキル、ニトロ又はトリフルオルメチ
ルで置換されたフェニルから選択される置換基Ｒ6で４
位が置換されていてよく；Ｒ3は２−ピリジル、３−ピ
リジル、２，４，５又は６位がハロゲン、ニトロ、アル
コキシ、アルキルチオ、シアノ、カルバルコキシ、ジフ
ルオルメトキシ、ジフルオルメチルチオ又はアルキルス
ルホニルから選択される１つ又はそれ以上の基で置換さ
れた３−ピリジル；２−チエニル、３−チエニル、２，
１，３−ベンゾキサジアゾリル、２，１，３−ベンズチ
アジアゾリル或いは２〜６位が水素、アルキル、アルコ
キシ、シアノ、カルバルコキシ、アルキルチオ、ジフル
オルメトキシ、ジフルオルメチルチオ、アルキルスルホ
ニル、ハロ、ニトロ又はトリフルオルメチルから選択さ
れる１つ又はそれ以上の基で置換されたフェニルであ
る］の化合物、その光学的対掌体、その製薬学的に許容
しうる酸及び塩基付加塩。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US849647 | 1986-04-09 | ||
| US06/849,647 US4705785A (en) | 1986-04-09 | 1986-04-09 | Substituted thiacycloalkeno (3,2-b) pyridines and pharmaceutical compositions and method of use |
| US07/010,858 US4777167A (en) | 1986-04-09 | 1987-02-04 | Pharmaceutically useful substituted thiacycloalkeno [3,2-b]pyridines, compositions and method of use |
| US010858 | 1987-02-17 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP62085916A Division JP2561269B2 (ja) | 1986-04-09 | 1987-04-09 | 置換チアシクロアルケノ〔３，２−ｂ〕ピリジン類 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08208660A true JPH08208660A (ja) | 1996-08-13 |
| JP2613758B2 JP2613758B2 (ja) | 1997-05-28 |
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Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP7317073A Expired - Lifetime JP2613758B2 (ja) | 1986-04-09 | 1995-11-13 | β，γ−不飽和１，１−ジオキソチアシクロアルケノ［３，２−ｂ］ピリジン類 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7317062A Expired - Lifetime JP2613757B2 (ja) | 1986-04-09 | 1995-11-13 | β−ヒドロキシ−１，１−ジオキソチアシクロアルケノ［３，２−ｂ］ピリジン類 |
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| MY (1) | MY100499A (ja) |
| NO (1) | NO169072C (ja) |
| NZ (1) | NZ219761A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| IT1265647B1 (it) * | 1992-11-18 | 1996-11-22 | Farmin Srl | Composizione farmaceutiche topiche per le allergie respiratorie |
| DE4424678A1 (de) * | 1994-07-13 | 1996-01-18 | Bayer Ag | Dioxo-thiopyrano-pyridin-carbonsäure-derivate |
| US6265417B1 (en) | 1997-12-18 | 2001-07-24 | Abbott Laboratories | Potassium channel openers |
| US6593335B1 (en) | 1997-12-18 | 2003-07-15 | Abbott Laboratories | Potassium channel openers |
| TR200001715T2 (tr) * | 1997-12-18 | 2000-12-21 | Abbott Laboratories | Potasyum kanalı açıcıları. |
| HUP0202265A3 (en) * | 1999-07-12 | 2004-12-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Oxathiepino [6,5-b] dihydropyridines, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and an apparatus for administering the same |
| AU7102700A (en) * | 1999-09-22 | 2001-04-24 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Benzo-fused dithiepino[6,5-b]pyridines, and related compositions and methods |
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|---|---|---|---|---|
| DE2616995A1 (de) * | 1976-04-17 | 1977-10-27 | Bayer Ag | 1.4-dihydropyridine mit schwefelhaltigen substituenten mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4285955A (en) * | 1978-10-31 | 1981-08-25 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridinecarboxylic acids |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| JPS6210087A (ja) * | 1985-07-03 | 1987-01-19 | Shionogi & Co Ltd | ４，７−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体，その製造法および循環器系疾患治療剤 |
-
1987
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- 1987-03-24 NZ NZ219761A patent/NZ219761A/xx unknown
- 1987-03-25 MY MYPI87000377A patent/MY100499A/en unknown
- 1987-04-07 CA CA000534050A patent/CA1310967C/en not_active Expired - Lifetime
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- 1987-04-08 FI FI871535A patent/FI93454C/fi not_active IP Right Cessation
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-
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- 1992-12-08 DK DK147392A patent/DK169762B1/da active IP Right Grant
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-
1995
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- 1995-11-13 JP JP7317062A patent/JP2613757B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-13 JP JP7317073A patent/JP2613758B2/ja not_active Expired - Lifetime
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