HU199480B

HU199480B - Process for producing substituted thiacycloalkeno/3,2-b/-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Info

Publication number: HU199480B
Application number: HU871517A
Authority: HU
Inventors: Charles F Schwender; John H Dodd
Original assignee: Ortho Pharma Corp
Priority date: 1986-04-09
Filing date: 1987-04-08
Publication date: 1990-02-28
Also published as: NZ219761A; PT84648A; FI93454B; NO871481L; CN1067076C; ATE109151T1; JPH08208660A; US4777167A; NO169072B; PH26673A; DK169762B1; IL82145A0; DE3750271T2; JP2613758B2; KR950014868B1; PT84648B; EP0241281A3; JPH08208659A; ES2060597T3; DK167021B1

Description

A találmány tárgya eljárás új, szubsztituált tiacikloalkeno [3,2-b] piridin-származékok előállítására, továbbá eljárás hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kardiovaszkuláris, antiasztmatikus, hörgőgörcs-oldó, gyomorszekréció-gátló, citoprotektív és vérlemezkeaggregáció-gátló hatású kalciumcsatorna-antagonisták. Ezenkívül a fenti vegyületek a G-I traktus fokozott mozgékonysága és hasmenés kezelésére is alkalmazhatók.A 4 285 955 és 4 483 895 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett, aciklusos szulfon-szubsztituált dihidropiri dinek kalciumcsatorna-antagonista hatással rendelkeznek. Azonban a fenti ismert vegyületek kémiailag különböznek a találmányszerinti eljárással előállított vegyületek] tői.

A G.P.A. Pagani, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1392—1397 (1974) irodalmi helyen ismertetett 10-fenil-2H-tiopirano [3,2-b] kinolinok viszont nem rendelkeznek kalciumcsatorna-antagonista tulajdonságokkal.

A 4 532 248 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett dihidropiridinek között vannak olyan származékok is, amelyekben a dihidropiridin-gyűrühöz ciklusos szulfonok vannak kondenzálva. A fenti vegyületeknek kardiotonizáló aktivitását ismertették. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ezzel szemben erőteljes kalcium-antagonisták, amelyek farmakológiai hatása ellentétes a 4 532 248 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyü letekével.

A találmány szerinti eljárás az (I) általáo nos képletű szubsztituált tiacikloalkeno [3,2-b] piridin-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik.

³⁴ Az (I) általános képletben n értéke 2 és 6 közötti egész szám,

R, jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R₂ jelentése 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, benzilcsoport, 6 tagú tiacikloalkilcsoport, N-benzil-piperidinil-csoport, vagy -(2—4 szénatomos alkilén)-X általános képletű csoport, j ahol

X jelentése hidroxilcsoport, piridilcsoport vagy -NR₄R₅ általános képletű csoport, az utóbbi képletben

R₄ és R_s jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, fenil-etil-csoport, vagy

R₄ és R_s a kapcsolódó nitrogénatommai együtt öt- vagy hattagú, benzolgyűrűveí kondenzált, telített heterociklusos gyűrűt alkot, és

R₃ jelentése 1—4 szénatomos alkil-tio-csoport2 tál szubsztituált 3-piridil-csoport; cianocsoporttal, difluor-metoxi-csoporttal, nitrocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal mono- vagy egymástól függetlenül diszubsztituált vagy 5 halogénatommal szubsztituált fenilcsoport.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az R₃ szubsztituens kapcsolódási helyén aszimmetriás szénatomot tartalmaznak a piridingyürüben, így optikai antipódok formájában leteznek, az (I) általános képlet az optikai antipódokat is magában foglalja. Az antipódokat ismert eljárásokkal választhat' juk szét egymástól, például optikailag tiszta enantiomer savakkal alkotott diasztereomer sók frakcionált átkristályosításával. Az antipódokat Pirkle-oszlopon végzett kromatográfiás eljárással is elválaszthatjuk egymástól.

A találmány tárgya tehát eljárás az(I) általános képletű vegyületek előállítására.

Előnyösek például az alább felsorolt, találmány szerinti eljárással előállított vegyületek:

1. Etil-2,3,4,7-tetrahidro-5-metil-7- (3-nitro-fenil) -1,1 -dioxo-tieno [3,2-d ] piridin-6-karboxilát,

2. [2- (Ν,Ν-dimetil-amino)-etil] -2,3,4,7-tetrahidro-5-meti 1-7-(3-nitro-fenil )-1,1 -dioxo-tieno [3,2-b] piridin-6-karboxilát,

3. [2- (N-benzil-N-metil-amino) -etil] -2,3, 4,7-tetrahidro-5-metil-7-(3-nitro-fenil) -1,1-dioxo-tieno [3,2-b] piridin-6-karboxilát,

4. Etil-3,4,5,8-tetrahidro-6-metil>8- (3-nitro-fenil) -1,1 -dioxo-2H-tiopirano [3,2-b] pir idin-7 -karboxilát,

5. [2- (Ν,Ν-dimetil-amino)-etil] -3,4,5,8-tetrahidro-6-metil-8- (3-nitro-fenil )-1,1 -dioxo-2H-tiopirano [3,2-b] piridin-7-karboxilát,

6. [2- (N-benzil-N-metil-amino)-etil] -3,4,5,

8-tetrahidro-6-metil-8-(3-nitro-fenil) -1,1 -di oxo-2H-tiopirano [3,2-b] piridin-7-karboxilát,

7. [2- (N-benzil-N-metil-amino) -etil] -3,4,5,

8- tetrahidro-6-metil-8-(2,3,4,5,6-pentafluor-fenil)-l,l-dioxo-2H-tiopirano[3,2-b]piridin-7 -karboxilát,

8. EtiI-9- (2,3,4,5,6-pentafluor-fenil) -2,3,4,

5.6.9- hexahidro-7-metil-l,l-dioxo-tiaciklohepteno [3,2-b] pir i din-8-ka rboxi 1 át,

9. [2- (N-benzil-N-metil-amino) -etil] -2,3,4,

5.6.9- hexahidro-7-metil-9-(3-nitro-fenil)-l,l -dioxo-tiaciklohepteno [3,2-b] piridin-8-karboxilát,

10. [2-(Ν,Ν-dimetil-amino) -etil] -2,3,4,5,6,

9- hexahidro-7-metil-9-(3-nitro-fenií)-l,l - dioxo-tiaciklohepteno [3,2-b] piridin-8-karboxilát,

11. [2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil]-9 - (2,3,4,5,6-pentafluor-fenil) -2,3,4,5,6,9-hexahidro-7-metil-l,l-dioxo-tiaciklohepteno[3,2 -b] piridin-8-karboxilát,

12. Etil-10-(2,3,4,5,6-pentafluor-fenil)-3,4,

5,6,7,10-hexahidro-8-metil-1,1 -dioxo-2H-tiaciklookteno [3,2-b] piridin-9-karboxilát,

13. [2- (N-benzil-N-metil-amino) -etil] -10- (2,3,4,5,6-pentafluor-fenil)-3,4,5,6,7,10-hexahidro-8-metil-1,1 -dioxo-2H-tiaciklookteno [3,2-b] piridin-9-karboxilát,

-3HU 199480 Β

14. [2- (N-benzil-N-metil-amino)-etil] -3,4,

5,6,7,10-hexahidro-8-metil-10-(3-nitro-fenil)-1,1 -dioxo-2H-tiaciklookteno [3,2-b] piridin-9-karboxilát,

15. [2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil] -11- (3-nitro-fenil)-2,3,4,5,6,7,8,11-oktahidro-9 -metil-1,1 -dioxo-tiaciklononeno [3,2-b ] piridin-10-karboxilát,

16. [2- (N-benzil-N-metil-amino) -etil] -9- (2 -klór-fenil) -2,3,4,5,6,9-hexahidro-7-metil-1,1 -dioxo-tiaciklohepteno [3,2-b] piridin-8-karboxilát,

17. [2- (N-benzil-N-metil-amino) -etil] -9 - (2,3-diklór-fenil )-2,3,4,5,6,9-hexahidro-7-metil-l,l-dioxo-tiaciklohepteno[3,2-b] piridin-8-karboxilát,

18. [2-(N-benzil-N-metil-amino) -etil] -9 - (2-klór-6-fluor-fenil) -2,3,4,5,6,9-hexahidro-7-metil-1,1-dioxo-tiaciklohepteno [3,2-b] piridin-8-karboxilát,

19. [2- (N-benzil-N-metil-amino) -etil] -9 - [2-(difluor-metoxi)-feniI] -2,3,4,5,6,9-hexahidro-7-metil-l,l-dioxo-tiaciklohepteno [3,2-b] piridin-8-karboxilát,

20. [2- (N-benzil-N-metil-amino) -etil] -2,3,

4,5,6,9-hexahidro-7-metil-9- [2- (trifluor-metil)-fenil] -1,1 -dioxo-tiaciklohepteno [3,2-b] piridin-8-karboxilát,

21. [2-(N-benzil-N-metil-amino-)-etil]-10- (2-klór-fenil)-3,4,5,6,7,10-hexahidro-8-metil-1,1 -dioxo-2H-tiaciklookteno [3,2-b] piridin-9-karboxilát,

22. [2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil] -10- (2,3-diklór-fenil)-3,4,5,6,7,10-hexahidro - 8-metil-l,l-dioxo-2H-tiaciklookteno [3,2-b] piridin-9-karboxilát,

23. [2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil]-10- ]2-(difluor-metoxi) -fenil] -3,4,5,6,7,10-hexahidro-8-metil-l,l-dioxo-2H-tiaciklookteno (3,2-b] piridin-9-karboxilát,

24. [2- (N-benzil-N-metil-amino) -etil] -10-(2-klór-6-fluor-fenil)-3,4,5,6,7,10-hexahidro-8-metil-l,l-dioxo-2H-tiaciklookteno [3,2-b] piridin-9-karboxilát,

25. [2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil]-10- [2-klór-3-(trifluor-metil)-fenil] -3,4,5,6,7,10-hexahidro-8-metil-l,l-dioxo-2H-tiaciklookteno [3,2-b] piridin-9-karboxilát,

26. [2-(N-benzil-N-metil-amino) -etil] -11- [2-klór-3-(trifluor-metil)-fenil] -2,3,4,5,6,7,8, 11 -oktahidro-9-metil-1,1 -dioxo-tiaciklononeno[3,2-b] piridin- 10-karboxilát,

27. [2- (N-metil-N-fenil-amino) -etil] -10- (2,

3,4,5,6-pentafluor-fenil)-3,4,5,6,7,10-hexahidro-8-metil-l,l-dioxo-2H-tiaciklookteno [3,2-b] piridin-9-karboxilát

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek erőteljesen gátolják a kalciumionfelvételt a simaizom-szövetekbe, és így késleltetik vagy megakadályozzák a szövet kalcium-mechanizmus által médiáit összehúzódását. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyászati célra különféle kardiovaszkuláris betegségek, többek között magas vérnyomás, ischémia, angina, aritmiák, pangásos szívelégtelenség, perifériás érbetegségek, 4 például claudicatio intermittens, migrének, myokardiális infarktus, vérlemezke-aggregáció és gutaütés kezelésére használhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ezenkívül más betegségek, például túlérzékenység, allergia, asztma, menstruációs, zavar, hórgőszűkület, nyelőcső-görcs, koraszülés és húgyúti betegségek, fokozott gyomorszekréció és membrán-integritási rendellenességek kezelésére is alkalmazhatók.

A találmány szerinti eljárást, és a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználását az alábbiakban részletesen ismertetjük.

A leírásban — hacsak másként nem jelezzük — alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú csak szén- és hidrogénatomot tartalmazó, telítetlen kötést nem tartalmazó,

1—4 szénatomos szubsztituenst értünk. Halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom értendő.

Gyakorlatilag elfogadható só alatt a szabad bázis olyan sóit értjük, amelyek a szabad bázis farmakológiai aktivitásával rendelkeznek, és sem biológiailag, sem egyéb módon nem kifogásolhatók. A fenti sókat szervetlen vagy szerves savakkal képezhetjük. A szervetlen savakra példaként a hidrogén-kloridot, salétromsavat, hidrogén-bromidot, kénsavat és foszforsavat említhetjük. A szerves sav például ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, malonsav, borostyánkősav, almasav, maleinsav, fumársav, borkősav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, szalicilsav vagy egyéb hasonló sav lehet.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyűletet, mint hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal összekeverve tartalmazó gyógyászati készítményeket a gyógyszer készítésben szokásosan alkalmazott eljárásokkal állíthatjuk elő.

A hordozóanyag a készítmény kívánt alkalmazási módjától — például aeroszol, intravénás, szublinguális, orális vagy helyi alkalmazás — függően különféle formában lehet. Orális dózisformák előállítására bármely szokásos gyógyászati hordozóanyag alkalmazható, például víz, giikolok, olajok, alkoholok, ízesítőanyagok, konzerválószerek, színezőanyagok és egyéb hasonló anyagok a cseppfolyós orális készítmények, például szuszpenziók, elixírek és oldatok esetén; vagy keményítők, cukrok, hígítóanyagok, granuiálóanyagok csúsztatóanyagok, kötőanyagok, dezintegrálószerek és hasonló hordozóanyagok a szilárd orális készítmények, például porok, kapszulák és tabletták esetén. Könnyű alkalmazhatóságuk miatt a tabletták és kapszulák jelentik a legelőnyösebb orális dózisegység-formát, ebben az esetben nyilvánvalóan szilárd gyógyászati hordozóanyagokat kell alkalmaznunk. Kívánt esetben a tablettákat cukorbevonattal vagy enteralis bevonattal is elláthatjuk, szokásos módszereket alkalmazva.

-4HU 199480 Β

Parenterális alkalmazási mód esetén a hordozóanyag rendszerint steril víz, amely azonban egyéb komponenseket, például oldódást elősegítő anyagokat vagy konzerválószereket is tartalmazhat. Injektálható szuszpenziökat is készíthetünk, ebben az esetben megfelelő cseppfolyós hordozóanyagokat, szuszpendálószereket, és hasonló segédanyagokat kell használnunk. Aeroszol formájában történő alkalmazás esetén szuszpenziókat vagy oldatokat használunk. A gyógyászati készítmények általában dózisegységenként — pétdául tablettánként, kapszulánként, porcsomagonként, injekciónként, teáskanalanként, stb. — közel 0,001 —100 mg/kg, előnyösen közel 0,001 — 20 mg/kg hatóanyagot tartalmaznak.

Az (I) általános képletű új vegyületeket a találmány értelmében az 1. és 2. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. A reakcióvázlat képleteiben

R,, R₂, R₃, R₄ és R₅ jelentése a fent megadott, MCPBA jelentése m-klór-perbenzoesav, és Y jelentése p-metil-fenil- vagy alkilcsoport.

Azokat az (V) általános képletű 3-keto-ciklusos szulfonokat, amelyek képletében n értéke 2—4, B. Listert, P. Küffner és TJ. Arackel [Chem. Bér. 110, 1069—1085 (1977)] módszere szerint állíthatjuk elő.

Azonban a 3-oxo-tetrahidrotiofén - 1,1 -dioxid esetén — azaz abban az esetben, ha n értéke 2 — a fenti eljárás igen nehézkes. Azt tapasztaltuk, hogy azokat az (V) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 2 vagy 3, magas hozammal állíthatjuk elő, kerülőutak nélkül, a megfelelő (II) általános képletű 3-keto-ciklusos szulfidokból. A (II) általános képletű vegyületeket E. A. Fehnel [J. Amer. Chem. Soc. 74, 1569—1574 (1952)] eljárása szerint állíthatjuk elő.

A (II) általános képletű vegyület 3-oxo-csoportját előnyösen nátrium-bór-hidriddel redukáljuk alkohollá [(III) általános képletű vegyület], azonban más redukálószert — például diboránt, lítium-alumínium-hidridet vagy nátrium-ciano-bór-hidridet — is használhatunk. Ezután a (III) általános képletű vegyületet előnyösen m-klór-perbenzoesavval oxidáljuk (IV) általános képletű vegyületté. Oxidálószerként alkalmazhatunk hidrogén-peroxidot vagy nátrium-perjodátot is. Végül a (IV) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját oxocsoporttá oxidálva (V) általános képletű vegyületet kapunk, az oxidálást előnyösen Jones-féle reagenssel (krómsavanhidrid hígított kénsavban, amelyet az alkohol acetonos oldatához adunk) végezzük. Oxidálószerként használhatunk káiium-dikromátos vagy Collins-reagenst (krómsavanhidrid piridinben) is.

A 7-, 8- és 9-tagú 3-keto-ciklusos szulfonok Listert és munkatársai fent idézett eljárása szerint állíthatók elő.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 2 (a 2. reakcióvázlatban ezeket (la) általános képlettel jelöljük), úgy állíthatjuk elő, hogy a 3-oxo-tetrahidrotiofén-l.l-dioxid, a megfelelően szubsztituált (VII) általános képletű aldehid és a (VI) általános képletű szubsztituált 3-amino-észter ekvimoláris mennyiségeit etanolban 2—24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük (például a 4. példa szerint). A kapott (VIII) általános képletű hidroxi-köztitermék új vegyület. A (VIII) altalános képletű vegyületet ezután toluolban 1 — 24 órán át visszafolyato hűtő alatt forralva dehidratáljuk, a reakció termékeként (la) általános képletű vegyületet kapunk (például 5. példa).

A 6—9 gyürűatomot tartalmazó (I) általános képletű ciklusos szulfonokat — azaz azokat a vegyületeket, amelyek képletében n értéke 3—6 — hasonlóan állíthatjuk elő, oly módon, hogy az (V) általános képletű keto-szulfon, a (VII) általános képletű aldehid és a (VI) általános képletű 3-amino-észter ekvimoláris mennyiségeit etanolos közegben közel 16 órán át keverjük, a 6, példában leírtakkal összhangban. A reakció termékeként abban az esetben, ha n=3 vagy 4, (lb) általános képletű vegyületet kapunk, azaz olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében n értéke 3 vagy 4, abban az esetben, ha n=5 vagy 6, a termék (XII) általános képletű vegyület.

Ha a reakció termékeként új (XII) általános képletű vegyület keletkezik, azt izolálás után, vagy anélkül etanolos hidrogén-kloriddal vagy toluollal melegítve (lb) általános képletű vegyületté alakíthatjuk.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R₂ jelentése -alkilén-NR₄R₅ általános képletű csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (V) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű megfelelő aldehiddel és egy (Via) általános képletű (2-hidroxi-etil) -3-amino-krotonáttal reagáltatunk, a reakció termékeként (Ic) általános képletű vegyületet kapunk (például a 8. példával összhangban). A kapott (Ic) általános képletű köztiterméket ezután előnyösen egy (IX) általános képletű vegyűlettel — a képletben Y jelentése p-metil-fenil-csoport vagy alkilcsoport — visszafolyató hűtő alatt forralva alakíthatjuk a megfelelő szulfonil-észterré. A kapott (X) általános képletű szulfonil-észtert ezután egy (XI) általános képletű megfelelő aminnil helyettesítjük, a reakció termékeként (ld) általános képletű vegyületet kapunk (például 9. példa).

A leírás példáiban a 6. példa és a 10. példa is az (lb) általános képletű vegyületek előállítását valószínűsíti, az (V), (VII) és (VI) általános képletű vegyületek közvetlen reagáltatásával (n értéke 3 vagy 4).

A fent ismertetett reakcióutak a következő irodalmi helyeken vannak ismertetve:

G. A. Pagani: J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, iqqo_1V)7 Π9741·

K. G. Mason, M. Á. Smith és E. S. Stern: J. Chem. Soc. (C) 2171—2176 (1967); Maruko Seiyaku, Japán, 58201764 (1984).

-5HU 199480 Β

A találmányt közelebbről — a korlátozás szándéka nélkül — az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni.

1. példa

Tetratiidrotiopirán-3-ol előállítása 10,0 g (0,086 mól) tetrahidrotiopirán-3-on etanollal készült oldatához 3,25 g (0,086 mól) nátrium-bór-hidridet adunk, 5 perc alatt. Az elegyet 30 percen keresztül keverjük, majd a pH-értékét 1 n sósavoldattal 5-re állítjuk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és 6-szor 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk, majd közel 1,29-10⁴ Pa nyomáson, 158°C-on desztilláljuk.

6,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm:

3,9 (széles szingulett, IH),

2,2—2,9 (multiplett, 5H),

1,4-2,2 (multiplett, 4H).

2. példa

Tetrahidrotiopirán-3-ol-l,l-dioxíd előállt* tása

6,8 g (0,58 mól) tetrahidrotiopirán-3-ol 250 ml kloroformmal készült oldatát 0°C-ra hűtjük, és 23,4 g (0,135 mól) m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 10°C fölé. A beadagolás befejeztével a sűrű elegyet 0°C-on 1 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A kapott szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot etanollal hígítjuk és a maradék kloroformot vákuumban végzett bepárlással eltávolítjuk. A kapott szilárd anyagot 150 ml vízzel hígítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a visszamaradt vizet toluollal újra bepárolva eltávolítjuk.

7,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában.

Ή-NMR-spektrum (D₆-DMSO) 6 ppm:

4,3 (szélesszingulett, IH),

3,4—4,0 (multiplett, IH), 2,7-3,3 (multiplett, 4H),

1,2-2,1 (multiplett, 4H).

3. példa

Teterahidrotiopirán-3-on-1,1-dioxid előállítása

7,5 g (0,05 mól) tetrahidrotiopirán-3-ol-1,1-dioxid 150 ml acetonnal készült oldatához lassan annyi Jones-reagenst adunk, amennyi elegendő a barna szín 10 percen keresztüli biztosításához, anélkül, hogy újabb reagenst kellene adnunk az elegyhez. A reagens feleslegét 5 ml izopropanol hozzáadásával redukáljuk. Az elegyet vízmentes magnéziumszulfáton átszűrjük és a krómsókat acetonnal háromszor mossuk. Az oldószert vákuum6 bán eltávolítjuk. A kapott szilárd anyagot etanollal eldőrzsöljük. A kapott kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk és dietil-éterrel háromszor átöblítjük.

Szárítás után 5,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) Ő ppm:

4,0 (szingulett, 2H),

3.3 (triplett, 2H),

2,6 (triplett, 2H),

2.3 (multiplett, 2H).

4. példa

Metll-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-3a-hidroxi-5-meti 1-7-( 2-nitro-fenil )-l ,1 -dloxo-tieno[3,2-b] piridin-6-karboxilát előállítása

1,3 g (0,01 mól) tetrahidrotiofén-3-oxo-1,1-dioxid, 1,5 g (0,01 mól) 2-nitro-benzaldehid és 1,1 g (0,01 mól) metil-3-amino-krotonát 20 ml etanollal készült oldatát egy éjszakán át keverjük. A kapott kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk és etanollal kétszer, majd dietil-éterrel is kétszer mossuk. A kapott anyagot nagyvákuumban 24 órán át szárítjuk.

2,54 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 175—179°C (bomlás közben).

5. példa

Metil-2,3,4,7-tetrahldro-5-metil-7-(2-nitro-fenil)-l,1 -dioxo-tieno[3,2 - b] piridin - 6-karboxilát előállítása

2,5 g (0,0065 mól) metil-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-3a-hidroxi-5-metil-7- (2-nitro-fenil )-1,1-dioxi-tieno [3,2-b] piridin-6-karboxilát és 60 ml toluol elegyét 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a kapott szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. A kristályokat dietiléterrel kétszer mossuk, és 65°C-on nagyvákuumban 48 órán keresztül szárítjuk.

1,78 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 215—217°C.

6. példa

Metil-3,4,5,8-tetrahidro-6-metíl-8-(3-nltro-feníl)-l,l-dloxo-2H-tiopirano [3,2-b] piridin-7-karboxilát előállítása

0,830 g (0,0056 mól) tetrahidrotiopirán-3-on-l,l-dioxid, 0,846 g (0,0056 mól) 3-nitro-benzaldehid és 0,644 g metil-3-amino-krotonát 20 ml metanollal készült elegyét 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a kivált csapadékot szűréssel ^elválasztjuk és dietil-éterrel mossuk. A szilárd anyagot 40°C-on 4 órán át vákuumban szárítjuk.

0,620 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 236—238°C.

7. példa ( 2-H idroxi-etil) -3-amino-krotonát előál lítása

-6HU 199480 Β g (0,17 mól) (2-hidroxi-etiI)-3-oxo-butirát 250 ml etanollal készült oldatán 20 percen keresztül vízmentes ammóniagázt buborékoltatunk keresztül. Az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a kapott olajat 250 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást etik -acetát és hexán 60:40 térfogatarányú elegyével végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, cím szerinti vegyületet kapunk.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm:

4,33 (triplett, 2H),

3.85 (triplett, 2H),

3,55 (szingulett, IH),

2.85 (széles szingulett, IH),

2,31 (szingulett, 3H).

8. példa (2-Hidroxi-etil)-3,4,5,8-tetrahidro-6-metiI-8-(3-nitro-fenil )-1,1 -dioxo-2 H-tiopirano[3,2-b] piridin-7-karboxilát előállítása

2,80 g (0,0189 mól) tetrahidrotiopirán-3-on-l,l-dioxid, 2,85 g (0,0189 mól) 3-nitro-benzaldehid, 3,28 g (0,0226 mól) (2-hidroxi-etil)-3-amino-krotonát, 0,291 g (0,0038 mól) ammónium-acetát és 35 ml etanol elegyét 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, majd a kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, etanollal és dietil-éterrel mossuk. A terméket vákuumban, szobahőmérsékleten 16 órán keresztül szárítjuk.

Cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 233—235°C.

9. példa (N-benzil-N-metiI-2-amino-etil) -2,3,4,8-tetrahidro-6-metil-8-(3-nitro-fenil)-l ,1 -dioxo-5H-tiopirano [3,2-b] piridin-7-karboxilát-hemioxalát előállítása

2,5 g (0,0061 mól) (2-hidroxi-etil)-3,4,5,8-tetrahidro-6-metií-8- (3-nitro-fenil )-1,1 -dioxo-2H-tiopirano [3,2-b] piridin - 7 - karboxilát,

4,65 g (0,0244 mól) p-toluolszulfonsav-klorid,

2,46 g (0,0244 mól) trietil-amin és 25 ml diklór-metán elegyét 4,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat 170 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást etil-acetát és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tozilátot tartalmazó frakciókat pH-NMR -spektrum (CDC1₃): 7,3—8,2 (multiplett, 8H),

6,9 (szingulett, IH), 5,2 (szingulett, IH)] egyesítjük, és az oldathoz 4,69 g (0,0387 mól) N-benzil-N-metil-amint adunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a kapott maradékot 72 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet 170 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást etil-acetát és metanol 97:3 térfogatarányú elegyével végezzük. A kapott terméket dietil-éterben oldjuk és oxálsav dietil-éteres, telített oldatával kezeljük. A kapott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, dietil-éterrel mossuk és 60°C-on, vákuumban 16 órán keresztül szárítjuk.

2,07 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 220—222°C.

10. példa

EtiI-2,3,4,5,6,9-hexahidro-7-metil-9-( 3-nitro-fenil )-l ,1 -dioxo-tiaciklohepteno [3,2b] piridin-8-karboxilát előállítása

1.3 g (0,0080 mól) tiacikloheptán-3-on-1,1-dioxid, 1,2 g (0,0080 mól) 3-nitro-benzaldehid, 1,04 g (0,0080 mól) etii-3-amino-krotonát és 20 ml etanol oldatát 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot 170 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást etil-acetát és hexán 4:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A termékben feldúsult frakciókat összegyűjtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A szilárd maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, szűrjük, és vákuumban egy éjszakán keresztül szárítjuk.

1,52 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 211—213°C.

11. példa

Et il -3,4,5,7,10,1 Oa-hexahidro-8-metil-l 0 - (3-nitro-fen il)-1,1 -dioxo-2 H -tiacíklookteno [3,2-b] piridin-9-karboxilát előállítása 0,35 g (0,002 mól) tiaciklooktán-3-on-l,l-dioxid, 0,30 g (0,002 mól) 3-nitro-benzaldehid, 0,26 g (0,002 mól) etil-3-amino-krotonát és 30 ml etanol oldatát 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a kivált sárga csapadékot szűréssel el választjuk, dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk.

0,56 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 211—214°C.

12. példa

Etil-3,4,5,6,7,10-hexahidro-8-metil-10-(3-nitro-fenll)-l, 1-dioxo-2 H-tiaciklookteno[3,2-b] pirídin-9-karboxilát előállítása 0,45 g (0,0011 mól) etil-3,4,5,7,10,10a-hexahidro-8-metil-10- (3-nitro-fenil )-1,1 -dioxo-2H-tiaciklookteno [3,2-b] piridin-9-karboxilát és 30 ml toluol elegyét 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az így kapott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk.

Cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 234—235°C.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek biológiai tulajdonságait az alábbiakban ismertetjük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a kalcium-mediálta folyamatokat befolyásolják, többek között gátolják a légcső és az érszövetek sima izom-kontrakcióját. A találmány szerinti eljárás7

-7HU 199480 Β sál előállított vegyületek biológiai hatásának értékelését az alábbi vizsgálatok alapján végezzük:

1) Nitrendipin kalcium-csatornákhoz való kötődésének gátlása 5

2) A kalcium-hasznosítástól függő szövetek — például légcső és érszövetek — aktivitásának befolyásolása

3) Vérnyomáscsökkentő és/vagy hörgőtágító szerként való alkalmazhatóság emlős 10 szervezetekben

A fenti vizsgálatokkal kapott eredmények alapján megállapíthatjuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógy12 szerkészitmények hatóanyagaként alkalmasak magas vérnyomás, szívizom-rendellenességek, ischémia, angina, pangásos szívelégtelenség, migrén, szívizom-infarktus, vérlemezke-aggregáció, gutaütés, túlérzékenység, allergia, asztma, fokozott gyomorszekréció, menstruációs zavarok, nyelőcső-görcs, koraszülés és húgyúti betegségek kezelésére.

Az 1—3. táblázatban ismertetjük néhány találmány szerinti eljárással előállított vegyület nitrendipin-kötődést gátló hatását, valamint a kalcium-függő simaizom-kontrakció-gátló hatását, %-os értékben, számos (I) általános képletű vegyület esetén.

1. táblázat: (le) általános képletű vegyületek fizikai állandói és biológiai tulajdonságai >

n	r₂	r₃	Olvadás- pont (’C)	Nitrendipin-kötődés gátlása IC₅₀ í/pmól/l)	Λ + Ca -füg- Kongó sima- cent-
izom-koncentráció gát-	ráció (jjmól/ /1)
lasa %-os lás	gát-
2	-ch₃	C₆Fs-	228-231	0,15	47	2,0
2	-ch₃	3-N0₂-C₆Hu-	198-201	0,70	76	10,0
2	-ch₃	3-C1-C₆H_u-	196-199	0,93	-
2	-ch₃	3-CH-C₆Hq-	204-205	2,0	-	-
2	-ch₃	2-N0₂-C₆Hi,-	215-217	1,35	63	2,0
2	-CH₂CH₂NCH₃CH₂C₆H₅	3-NO₂-C₆Hm-	117-123	1,0	65	5,0
3	-ch₂ch₃	2-NO₂-C₆Hu-	215-217	1,5	75	10,0
3	-ch₂ch₃	3-N0₂-C₆H„-	207-209	0,17	69	10,0
3	-ch₃	3-NO₂-C₆Hi,-	236-238	0,16	57	10,0
3	-ch₃	2-N0₂-C₆Hu-	291-292	0,89	84	10,0
3	-c,h₂c₆h₅	2-NOü-CeH.,-	123-126	3,4	69	10,0
3	-ch₃	C₆F₅	242-244	0,40	46	0,5
3	-C11₂CH₂1I(CH₃)CII₂C₆H5	3-NO₂-C₆Hu-	220-222	1,05	46	2,0
4	-ch₃	3-NO₂-C₆H.,-	217-219	0,027; 0,039	94	2,0
2	-ch₂ch₃	C₆F_s-	223-226	0,56	48	2,0
4	-ch₂ch₃	C₆Fs-	202-205	0,028	95	0,5
4	-ch₂ch₂h(ch₃)ch₂c₆h₅	C₆Fs-	160-165	0,035	74	0,2
4	-ch₂ch₃	3-N0₂-C₆H·,-	211-213	0,044	96	2,0
4	-CH₂CH₂H(CH₃)CH₂C_gH_s	3-NO₂-C6Hi,-	123-127	0,13	68	0,2
			175-179	568 ^θ,°	26	2,0

-8HU 199480 B c ti^O

			1 <j ·μ ό ι	T-		O
R	•Ό		ι c ο ε ι
0			1 o^xti x 1	o	o	cn
tM	υ		ι μ Ο ι
•μ		ti	1 1
	ti	W	I V) 1
ti	μ	“ti	1 'ti 1
AJ	AJ		I 03 — \|	m	CM	T—
μ	ti	AJ	1 0 AJ 1	CM	«—	sr
n	0	ti	I 1 'ti 1
<	Λί	oc	ι re oc ι l l

oo O «4 CO

St r* r* cn cn cn tn Φ < rx tri * cn cn s m vd

l	1	AJ	r—1 \|
E	1	tí	\ 1
o	1	ti -o	·—ι \|
N	1	ü .μ	-o 1	o	o	o	cn	O
•μ-0	1	tí o	ε ι
ι ·μ	1	0 -ti		CM	CM	CM	o	«—
%o u	1	SS β	Cz j
0) Ü #	1		1
u ti ω		co	1
X) μ -ti	1	-ti	1
HUH	1	tft r-A	1
ti ti w	1	O AJ	1	o	rs	cn	σι	CM
p. o -w	1	1 'te	1	m	v—	CM	rs	(S
2 Sí M	1	6S bO	1
to			1
-ti			1
I ja			1
•μ -q		zs	1

«- Ο ι- — CM O -- Ο Ο O οο·-οο

O CM CM cn m

<r r** r*- o\ m in in m ό st m rs m *3· sf vo -í m m táblázat:: (lf) általános kepletű vegyületek fizikai állandói ás biológiai tulajdonságai

XJ aj ¢0

C :O w ti “ti

U I r-» β U c Ul •μ ·μ ‘to q 2 CL 00 H

O

X

<D

o

m

\O

σ>

vO

m

o

m

CD

On

vO

o

vo

•4-

«4*

00

o

rs

st

Τ-

CM

00

sr

©

«— «

o

w-»

o

1—

CM

o

o o

Ο

_e.

·>

r,

«Κ

·»

·*

·»

r.

Λ

*»

*

*>

O

o

CM

o

©

o

bG ti £4ti CL 3 X E w μ sz « I aj > to ti O «-» “ti Ο O Ο Ό P-s in

X φ

ü

CM z~\ tn sf cn l

cn ι

o o síin o τ- CM I I Γ-. CM sr O «- CM

Ö a ο o

CM CM CM CM

XX XX u a ο o ι ι ι ι υ

CM in r- cm © oo cn rs ·— sr cn in m in in vn is sd o rs cn \o sr <r ·

T T T l tn n < m n <

U

CM oo sr in o

O

CM in O X CM *fi X u a f> cn

ü u u u o

CM CM CM CM CM o cm ·»- sr cn <t — c- CM O m m vn vn m o n ω m s cn co cm <r cn i- «- ·«- CM —

Iliit rs o sf m in

CM C0 CM Sf Cft

CM

IC υ

CM

Q tn m «XX

O

CM

X o

CM

Ifi a

ΓΌ

5

CM CM

X X ο a ι ι

Q

l

tn

l

1

X

1

í

1

X

•í·

4

<*>

4

kC

4·

4-

Ifi

4

X

U

X

a

X

10

o

10

1

10

L0

<0

10

1

10

o

©

o

a

O

o

CM

Q

ü

u

Q

CM

ü

|

l

1

|

1

«—1

CM

m

o

CM

1

O

o

(L,

1

o

O

o

m

1

2

υ

cn

2

t.

tu

cn

|

I

l

I

1

10

*>

m

cn

CM

cn

CM

cn

o

U

CM

sf

Sf

m

*4

sf

vn

•4·

m

sr

in

sr

vn

sf

«4·

m

sr

•4-

-9HU 199480 Β

1 1

1 I

a <U'O

r-4 |

x—

T—

x—

xr—

o

1

I

U Ή

Ό 1

1 1

1

ö u

ε ι

o

ι e

O |

O'ffl

a, ι

»μ

1 0

•μ |

bá P

ez i

fi

1 N

o 1

1

OC

ι μ

Já Φ 1

1

nj

1 1

tű U> |

fi

1

co

ι «

M 'Cű 1

fi

1

c

1 4-t

4-t r-l |

fi i-4

1

m

tű

r*

co

fi

CM

fi

o

n

fi

\O

00

co

o

i M

a w i

O ni

1

00

r*

fi

00

CO

fi

sO

m

v£>

í>

SO

m

co

m

00

X3

¹ 9

O -cfl 1

1 -tű

1

•i—1

l <5

JA 00 1

ν; ot

1

fi

1

r-4

1

3

1

z-s |

4J

1

4-t

r-4 |

1

c

|

•μ

1 1

1

Φ O

ι—1 |

CM

o

T—

x—

X—

T—

CM

x—

r—

o

r-

r—

v—

fi

ι ε

1

Ο ·Η

Ό |

•H

1 0

1

C O

ε ι

o

CM

o

CM

o

00

1 N

1

O tű

a. ι

Ό

i ·μ

'0 1

bá M

sJZ |

r-4

1 1

•μ ι

1

o

1 *o

ο 1

1

•H

1 fi

Já ni 1

1

ja

1 u

tO tn 1

fi

1

1 *o

P ^vtű 1

fi

1

fi

r-t

4J r-l |

fi i—1

1

Ό)

ι ω

C -w 1

O ni

1

fi

o

co

CM

r*.

fi

σι

o

00

r*

o

r*

co

sO

00

Ό

m

sO

fi

1 ín

0 'tű 1

1 ‘fi

1

sO

m

fi

Ό

co

00

fi

m

co

tn

m

in

fi

CM

fi

m

r*

m

•H

1 z

JA bO 1

6-? 01

1

X)

1 1

1

c

ι a

1

fi

t ·μ

1

i—4

1 (a.

1

r—1

I ·μ

fi

z“\

1

fi

1 B

'Φ Λ

r-l

1

1 tí

Ti fi

>s.

1

σι

t.

m

iO

m

CM

♦H

1 φ

^SO 'to

r-4

1

X)

CM

O

fi

00

CM

σ\

o

fi

r*

CO

σι

r-

fi

i u

4-t i—l O

Ό

1

▼—

o

X—

00

fi

o

CM

co

CM

o

X—*

fi

o

Já

1 4J

:O 4J in

ε

1

•μ

ι «μ

Já'to o

a,

1

o

O

CM

o

CJ

o

N

1 2

1 bOH

Cz

1

m

1

JA

1 1

1

Φ

1 ö£

4J

1

44

1 <U

Jsá z-*

1

σι

CO

I*

σι

Ol

sO

m

o

m

co

r*

o

co

o

X—

o>

X—

r*

Φ

ι ε

ω ε+

1

fi·

co

X—

fi

Ol

CM

oo

vD

r—

00

CT\

fi

Ό

fi

xr—

fi

tO

fi

«—1

1 :o

ft 3 S

1

m

in

m

tn

fi

tn

m

tn

m

Ό

m

:a

1 E-t

ω P '

1

In

1

00

1

Φ

1

>

1

*3

1 fi

1

<r

CM

o

r*

o

r.

fi

CO

fi

CM

m

fi

o

m

fi

4-»

1 'Ifl

1

o

tű

sO

m

CM

<r

oo

r*

co

hx

tn

\O

fi

m

sO

T—

co

Φ

1 x>

1

X—

r—

X

r—

X—

r—

T—

r—

x—

T—

r—

T““

σι

T—

r—

1 fi

«u

1

CX

1 !>

a cj

1

V—

sO

CM

o

Γ*

r*

fi

X—

o

00

co

m

o

m

fi

o

00

o

Φ

1 T-l

Ο O

1

o

m

X—

co

fi

00

CM

vD

\O

m

fi

m

sO

00

co

1 O

CX—'

1

T“

X“

X—

**“

X—

T-

r—

X—

fi

1

0

1

c

1

fi

1

i-4

1

fi

1

4-1

1

ι—1

1

co

CO

co

fi

1

33

1

m

1

fi

1

fi

1

z—\

1

33

1

CO

u

o

co

o

co

4·

oo

1

fi

co

33

1

33

1

33

H4

1

4·

cj

33

fi

A

4“

CM

1

co

m

4-

fi

4-

co

fi

1

w

1

fi

cj

33

1

33

o

4-

Pm

In

33

o

33

m

CJ

1

fi

In

cj

1

fi

4-

fi

2

33

υ

U

fi

1

fi

CJ

1

».

1

α

1

CM

cj

33

υ

1

fi

1

υ

CM

o

1

CM

4->

1

so

CM

r—4

fi

1

m

υ

co

1

«μ

1

co

i—M

Pm

In

fi

1

co

M

fn

cj

co

cj

CM

1

Λ

1

λ

r

CM

o

CM

Λ

CJ

33

N

1 OA

1

Pm

r-4

1

Pm

1

o

fi

r-l

r-4

ι—t

o

1

o

ι-μ

1

CJ

fi

1

υ

m

CO

cj

ÍM

2

Pm

u

Q

α

u

2

co

2

υ

tű

o

i—4

1

·«

*

1

fi

1

··

|

ja

1

CM

co

CM

cj

CM

co

CM

fi

1

4J

1 1 1

co

1 a

1

fi

m

fi

sf

fi

m

SO

fi

m

fi

ti'

-10HU 199480 Β

A nitrendipin-kötődés gátlását az alábbiak szerint vizsgáljuk:

1—2 kg-os, nőstény, új-zélandi fehér nyulakat használunk a vizsgálathoz. A nyak kitekerésével elölt állatok szívét azonnal eltávolítjuk, megtisztítjuk és kis darabokra vágjuk. A szövetet ötszörös térfogatú 0,05 mól/1 koncentrációjú Hepes-pufferben (pH 7,4) homogenizáljuk. A homogenizátumot 4000 g-vel 10 percen keresztül centrifugáljuk; a felüiúszót 42000 g-vel 90 percen keresztül újra centrifugáljuk. A kapott membrán-pasztillát grammonként 0,7 ml 0,05 mól/1 koncentrációjú Hepes-pufferben (pH 7,4) újraszuszpendáljuk és —70°C-on raktározzuk a felhasználásig. A kötődési vizsgálatban minden egyes cső 0,05—0,50 nmól/l ³H-nitrendipint, puffért, 0,10 ml membránt és vizsgálandó vegyületet tartalmaz, 1,0 ml végtérfogatban. Az elegyet 4°C-on 90 percen keresztül inkubáljuk, majd a kötött nitrendipint a kötetlen nitrendipintől Whatman GF/C szűrőn átszűrve elválasztjuk. Öblítés után a szűrőket szárítjuk és a radioaktivitást folyadékszcintillációs számlálóval mérjük.

A nem-specifikusan kötött ³H-nitrendipint (vagyis azt a nitrendipin-mennyiséget, amely feleslegben lévő, jelzetlen nitrendipin jelenlétében kötődik meg) az összes megkötődött mennyiségből levonva kapjuk a specifikusan kötött, radioaktívan jelzett nitrendipin mennyiséget. A vizsgált vegyület jelenlétében mért, specifikusan kötött nitrendipin mennyiségét a vegyület távollétében mért megkötött mennyiséghez viszonyítjuk, így kapjuk a %-os kiszorítási (vagy gátlási) értéket.

A kalcium-függő simaizom-kontrakció gátlását az alábbi vizsgálattal határozzuk meg:

Kálium-klorid feleslegének injektálásával elölt kutyákból származó nyelőcsövet 4°C-on oxigénezett Krebs-Henseleit-pufferben tartunk egy éjszakán át. A hörgő felé eső végről kiindulva egy porc-szegmens szélességű nyelőcső-gyűrűket (5—10 mm) vágunk. A porc elvágása után a nyelőcső-izomszövetet 25 ml-es szövet-fürdőben 37°C-on oxigénezett Krebs-Henseleit-pufferben szuszpendáljuk. Az egyensúlyi állapotot 60 perc alatt hagyjuk kialakulni, majd a szövetet 10 pmól/l koncentrációjú carbachol-lal provokáljuk. 5 perc múlva a szöveteket ödlítjük és 50 percen át nyugalomban hagyjuk. A szöveteket ezután

50 mmól/1 koncentrációjú kálium-klorid hatásának tesszük ki, és 30 perc elteltével megmérjük a koncentrációt. A szöveteket ezután kiöblítjük, és 50 percen keresztül újra ekviiibráljuk. Ezután hozzáadjuk a vizsgálandó ve25 gyületet, és a szöveteket 10 perc múlva újra 50 mmól/1 koncentrációjú kálium-kloriddal provokáljuk. 30 perc elteltével meghatározzuk a kontrakciót, és a mért értékekből kiszámítjuk a %-os gátlást.

A simaizom-kontrakció %-os gátlását a vizsgált vegyület hozzáadása előtt és után mértösszehúzódási értékekből számítjuk ki, az alábbi egyenlet segítségével:

Z-os gátlás = 100-100 maximális összehúzódás kezelés előtt maximális összehúzódás kezelés után

A kapott %-os gátlási értékek alapján értékeljük a vizsgált vegyületeket.

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű tiacikloalkeno [3,2-b] piridin-származékok — a képletben n értéke 2 és 6 közötti egész szám,

R₍ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R₂ jelentése 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, benzilcsoport, 6-tagú tiacikloalkilcsoport, N-benzil-piperidinil-csoport, vagy -(2—4 szénatomos alkilén)-X általános képletű csoport, ahol

R₄ és R₅ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, fenil-etil-csoport, vagy

R₄ és R₅ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt öt- vagy hattagú, benzol4g gyűrűvel kondenzált, telített heterociklusos gyűrűt alkot, és

R₃ jelentése 1—4 szénatomos alkil-tio-csoporttal szubsztituált 3-piridil-csoport; ciano50 csoporttal, difluor-metoxi-csoporttal, nitrocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal mono- vagy egymástól függetlenül diszubsztituált vagy 5 halogénatommal szubsztituált fenilcsoport —

55 és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű vegyülettel és egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képθθ letekben n, R„ R₂ és R₃ jelentése a fenti, majd

a) abban az esetben, ha n értéke 2, egy kapott (Vili) általános képletű vegyületet —

65 a képletben

-11HU 199480 Β

R_h R₂ és R₃ jelentése a fenti, és n értéke 2 — dehidratálással (la) általános képletü vegyületté alakítunk, 5 és

b) abban az esetben, ha n értéke 3 vagy 4, a kondenzáció során primeren keletkézett (lb) általános képletü vegyületet elkülönítjük, 10 vagy

c) abban az esetben, ha n értéke 5 vagy 6, a kapott (XII) általános képletü vegyületet — a képletben n értéke 5 vagy 6 — 15 etanolos hidrogén-kloridban vagy toluolban való forralással (lb) általános képletü vegyületté alakítjuk, és az (I) általános képletü vegyületek szűkebb 20 körét köpező (Id) általános képletü vegyületek előállítására — ahol

R_h R₃, R₄, R₅ és n jelentése a tárgyi körben megadott — egy a), b) vagy c) eljárással kapott (Ic) ál- 25 talános képletíí vegyületet — a képletben R„ R₃ és n jelentése a tárgyi körben megadott — egy (IX) általános képletü vegyülettel — a képletben 30

Y jelentése p-metil-fenil-csoport vagy alkilcsoport — reagáltatunk, és a kapott (X) általános képletü vegyületet — a képletben R,, R₃, Y és n jelentése a fent megadott — 35 egy (XI) általános képletü vegyülettel — a képletben

R₄ és R₅ jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatjuk, majd kívánt esetben sót képezünk. 40 (Elsőbbsége: 1987.02.17.)

2. Eljárás az (I) általános képletíí tiacikloalkeno [

3,2-b] piridin-származékok — a képletben n értéke 2 és 6 közötti egész szám, ₄₅

R, jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport,

R₂ jelentése 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncű alkilcsoport, benzilcsoport, vagy 50

-(2—4 szénatomos alkilén)-X általános képletíí csoport, ahol

X jelentése hidroxilcsoport, vagy -NR₄R_Sáltalános képletü csoport, 55 az utóbbi képletben

R₄ és R₅ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt öt- vagy hattagú, benzolgyűrűvel kondenzált, telített heterociklusos gyűrűt alkot, és 66

R₃ jelentése 1—4 szénatomos alkil-tio-csoporttal szubsztituált 3-piridil-csoport; cianocsoporttal, difluor-metoxi-csoporttal, nitrocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal mono- vagy egymástól függetlenül diszubsztituált vagy 5 halogénatommal szubsztituált fenilcsoport — és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletü vegyületet egy (VI) általános képletü vegyülettel és egy (VII) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, a képletekben n, R„ R₂ és R₃ jelentése a fenti, majd

a) abban az esetben, ha n értéke 2, egy kapott (VIII) általános képletü vegyületet — a képletben

R,, R₂ és R₃ jelentése a fenti, és n értéke 2 — dehidratálással (la) általános képletü vegyületté alakítunk, és

b) abban az esetben, ha n értéke 3 vagy 4, a kondenzáció során primeren keletkezett (lb) általános képletü vegyületet elkülönítjük, vagy

c) abban az esetben, ha n értéke 5 vagy 6, a kapott (XII) általános képletü vegyületet — a képletben n értéke 5 vagy 6 — etanolos hidrogén-kloridban vagy toluolban való forralással (lb) általános képletü vegyületté alakítjuk, és az (I) általános képletü vegyületek szűkebb körét köpező (Id) általános képletü vegyületek előállítására — ahol

R„ R₃, R₄, R₅ és n jelenése a tárgyi körben megadott — ^egy ^a)> b) vagy c) eljárással kapott (Ic) általános képletü vegyületet — a képletben R,, R₃ és n jelentése a tárgyi körben megadott — egy (IX) általános képletü vegyülettel — a képletben

Y jelentése p-metil-fenil-csoport vagy alkilcsoport — reagáltatunk, és a kapott (X) általános képletü vegyületet — a képletben R„ R₃, Y és n jelentése a fent megadott — egy (XI) általános képletü vegyülettel — a képletben

R₄ és R_s jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatjuk, majd kívánt esetben sót képezünk.

(Elsőbbsége: 1986.04.09.) .3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletü vegyüíetként abban az esetben, ha n értéke 2 vagy 3, egy (II) általános képletü vegyület nátrium-bór-hidrides redukciójával, majd a kapott (III) általános képletü vegyület m-ltTőr-perbenzoesavas oxidálásával, és a kapott

-12HU 199480 Β (IV) általános képletű vegyület Jones-féle reagenssel való újraoxidálásával előállított (V) általános képletű vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1986.04.09.)

4. A 2. igénypont szerinti eljárás etil-2,3,4,7-tetrahidro-5-metil-7- (3-nitro-fenil)-1,1 -dioxo-tieno [3,2-b] piridin-6-karboxilát, [2- (Ν,Ν-dimetil-amino) -etil] -2,3,4,7-tetrahidro-5-metil-7- (3-nitro-feníl)-l,l-dioxo-tieno[3,2-b] piridin-6-karboxllát, [2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil] -2,3,4,7-tetrahidro-5-metil-7- (3-nitro-fenil) -1,1 -dioxo-tieno [3,2-b] piridin-6-karboxilát, etil-3,4,5,8-tetrahidro-6-metiI-8- (3-nitro-fenil )-l,l-dioxo-2H-tiopirano[3,2-b]piridin - 7 -karboxilát vagy [2-(Ν,Ν-dimetil-amino) -etil] -3,4,5,8-tetrahidro-6-metil-8-(3-nitro-fenil) -1,1 -dioxo-2H-tiopirano [3,2-b] piridin-7-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1986.04.09.)

5. A 2. igénypont szerinti eljárás [2- (N-benzil-N-metil-amino) -etil] -3,4,5,8-tetrahid ro-6-metil-8 - (3-n itro-feni 1) -1,1 -dioxo-2H-tiopirano [3,2-b] pirldin-7-karboxilát, [2- (N-benzil-N-metil-amino) -etil] -3,4,5,8-tetrahidro-6-metil-8-(2,3,4,5,6-pentafluor-fenil) -1,1 -dioxo-2H-tiopirano [3,2-b] pirid in -7-karboxilát, etil-9-(2,3,4,5,6-pentafluor-fenil )-2,3,4,5,6,9-hexahidro-7-metil-l,l-dioxo-tiacikíohepteno [3,2-b j piridin-8-karboxilát, [2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil] -2,3,4,5,6,9-hexahidro-7-metil-9- (3-nitro-fenil) -1,1 -dioxo-tiaciklohepteno [3,2-b] piridin-8 - karboxilát vagy [2- (Ν,Ν-dimetil-amino) -etil] -2,3,4,5,6,9-hexahidro-7-metil-9-(3-nitro-fenil)-l,I -dioxo-tiaciklohepteno [3,2-b] piridin-8-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1986.04.09.)

6. A 2. igénypont szerinti eljárás [2- (N-benzil-N-metil-amino) -etil] -9- (2,3,4,5,

6-pentafluor-fenil)-2,3,4,5,6,9-hexahidro-7-metil-1,1 -dioxo-tiaciklohepteno [3,2-b] piridin-8-karboxilát, etil-10- (2,3,4,5,6-pentaf luor-fenil) -3,4,5,6,7,10-hexahidro-8-rrietil-1,1 -dioxo-2H-tiaciklookteno [3,2-b] pi ridin-9-karboxilát, [2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil] -10-(2,3,4,

5,6-pentafluor-fenil)-3,4,5,6,7,10-hexahidro-8-metil-l,l-dioxo - 2H - tiaciklookteno[3,2-b] piridin-9-karboxilát vagy [2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil] - 3,4,5,6,7,

10-hexahidro-8-metil-10- (3-nitro-fenil) -1,1 -dioxo-2H-tiaciklookteno [3,2-b] piridin-9-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1986.04.09.)

7. A 2. igénypont szerinti eljárás [2-(N-benzií-N-metil-amino)-etil] -10- (2-(difluor-metoxi)-fenil] -3,4,5,6,7,10-hexahidro-8-metil-1,1 -dioxo-2H-tiaciklookteno [3,2-b}piridin-9-karboxilát, [2- (N-benzil-N-metil-amino) -etil] -1 ö- (2-klór-6-fluor-fenil)-3,4,5,6,7,l0-hexahidro-8-metil-1,1 -díoxo-2H-tíaciklookteno [3,2-b] piridin-9-karboxilát, [2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil]-10-[2-klór-3-(trifluor-metil)-fenil] -3,4,5,6,7,10-hexahidro-8-metil-l,l -dioxo-2H-tiaciklookteno[3,2-b] piridin-9-karboxilát, [2- (N-benzil-N-metil-amino) -etil] -11 - [2-klór-3-(trifluor-metil)-fenil] -2,3,4,5,6,7,8,11-oktahidro-9-metií-1,1 -dioxo-tiaciklononeno [3,2-b] piridin- 10-karboxilát vagy [2- (N-metil-N-fenil-amino) -etil] -10-(2,3,4,5,6-pentaf luor-fenil )-3,4,5,6,7,1 Q-hexahidro-8-metil-l,l-dioxo-2H-tiaciklookteno[3,2-b] piridin-9-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfeleően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1986.04.09.)

8. A 2. igénypont szerinti eljárás [2- (N-benzil-N-metil-amino) -etil] -2,3,4,5,6,9-hexahidro-7-metil-9- (3-nitro-fenil) -1,1 -dioxo-tiaciklohepteno [3,2-b] piridin-8-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.

(Elsőbbsége: 1986.04.09.)

9. A 2. igénypont Szerinti eljárás [2-(N-benzil-N-metil-amino) -etil] -9-(2-klór- f en il) -2,3,4,5,6,9-hexahidro-7-metil-1,1 -dioxo-tiaciklohépteno [3,2-b] piridin-8-karboxHát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.

(Elsőbbsége: .1986.04.09.)

10. A 2. igénypont szerinti eljárás [2-(N-benzil-N-metil-amino) -etil] -9-(2,3-diklór-fenil)-2,3,4,5,6,9-hexahidro-7-metil-l,l -dioxo-tiaciklohepteno [3,2-b] plridin-8-karb oxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyüteket használjuk.

(Elsőbbsége: 1986.04.09.)

11. A 2. igénypont szerinti eljárás [2-(N-benzil-N-metil-amino) -etil] -9-(2-klór-6-fluor-f enil )-2,3,4,5,6,9-hexahidro-7-metiI-l,l-dioxo-tiaciklohepteno[3,2-b]piridin - 8 -karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületket használjuk.

(Elsőbbsége: 1986.04.09.)

12. A 2. igénypont szerinti eljárás [2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil] -9- [2-(dif luor-metoxi) -fenil] -2,3,4,5,6,9-hexahidro-7-metil-1,1 -dioxo-tiaciklohepteno [3,2-b] piridin-8-karboxilát előállítására, azzal jellemezve,

-13HU 199480 Β hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.

(Elsőbbsége: 1986.04.09.)

13. A 2. igénypont szerinti eljárás [2- (N-benzil-N-metil-amino) -etil] -2,3,4,5,6,9- 5

-hexahidro-7-metil-9- [2- (trifluor-metil) -fenil]-l,l-dioxo-tiaciklohepteno[3,2-b]piridin - 8 -karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk. 10 (Elsőbbsége: 1986.04.09.)

14. A 2. igénypont szerinti eljárás ]2-(N-benzil-N-metil-amino-etil)-10-(2-klór-fenil)-3,4,5,6,7,10-hexahidro-8-metil-l,l-di oxo-2H-tiaciklookteno [3,2-b] piridin-9-karb - 15 oxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.

(Elsőbbsége: 1986.04.09.)

15. A 2. igénypont szerinti eljárás 20 [2- (N-benzil-N-metil-amino) -etil] -10- (2,3-diklór-fenil) -3,4,5,6,7,10-hexahidro-8-metil-1,1 -dioxo-2H-tiaciklookteno [3,2-b) piridin-9-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyük- 25 teket használjuk.

(Elsőbbsége: 1986.04.09.)

16. Eljárás kalciumcsatorna-antagonista hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 30

1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű hatóanyagot — amelynek képletében n, R„ R₂ és R₃ jelentése, az 1. igénypontban megadott — vagy annak valamely gyógyá- 35 szatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1987.02.17.) 40

17. Eljárás kalciumcsatorna-antagonista hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű hatóanyagot — melynek képleté- _AKben ⁴⁰ n, R,, R₂és R₃ jelentése a 2. igénypontban meg24 adott — vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal öszekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1986.04.09.)

18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként [2-(N-benziI-metil-amino) -etil] -9- (2,3,4,5,6-pentafl uor-fenil) -2,3,4,5,6,9-hexahidro-7-metil-1,1- dioxo-tiaciklohepteno [3,2-b] piridin-8-karboxilátot használunk.

(Elsőbbsége: 1986.04.09.)

19. A 16. igénypont szerinti eljárás kalciumcsatorna-antagonista hatású, egységdózis formában lévő, helyi, orális, szublinguáiis, aeroszol és intravénás dózisformák előállítására, azzal jellemezve, hogy 0,001 mg/kg — 100 mg/kg, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagot — amelynek képletében n, R„ R₂ és R₃ jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1987.02.17.)

20. A 17. igénypont szerinti eljárás kalciumcsatorna-antagonista hatású, egységdózis formában lévő, helyi, orális, szublinguális, aeroszol és intravénás alkalmazású dózisformák előállítására, azzal jellemezve, hogy 0,001 mg/kg — 100 mg/kg, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagot — amelynek képletében n, R,, R₂ és R₃ jelentése a 2. igénypontban megadott — vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszer készítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1986.04.09.)

21. A 19. vagy 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,001 mg/kg — 20 mg/kg hatóanyagot használunk.