CN1370175A - 二硫杂环庚烯并(6,5－b)吡啶、和相关组合物与方法 - Google Patents

二硫杂环庚烯并(6,5－b)吡啶、和相关组合物与方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1370175A
CN1370175A CN00811697A CN00811697A CN1370175A CN 1370175 A CN1370175 A CN 1370175A CN 00811697 A CN00811697 A CN 00811697A CN 00811697 A CN00811697 A CN 00811697A CN 1370175 A CN1370175 A CN 1370175A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
compound
dithia
phenyl
pyridine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN00811697A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1160359C (zh
Inventor
J·L·布林顿
J·H·多德
D·A·哈尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceuticals Inc
3 Dimensional Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
3 Dimensional Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3 Dimensional Pharmaceuticals Inc filed Critical 3 Dimensional Pharmaceuticals Inc
Publication of CN1370175A publication Critical patent/CN1370175A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1160359C publication Critical patent/CN1160359C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了新的式(I)和(II)的二硫杂环庚烯并[6,5－b]吡啶。这些化合物可用作具有心血管、平喘和抗支气管收缩活性的钙通道拮抗剂。因此,本发明还提供了用于治疗和预防疾病例如过敏、变态反应、哮喘、支气管痉挛、痛经、食管痉挛、青光眼、早产、泌尿道病症、胃肠能动性病症和心血管病症的药物组合物和方法。

Description

二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶、和相关组合物与方法
发明领域
本发明涉及用作钙通道阻断剂的新的二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶。这些化合物和相关药物组合物可用于治疗和预防多种病症例如过敏、变态反应、哮喘、支气管痉挛、痛经、食管痉挛、青光眼、早产、泌尿道病症、胃肠能动性病症和心血管病症。
发明背景
硫杂环烯并[3，2-b]吡啶是钙离子摄取到平滑肌组织内的抑制剂。它们经由钙机制松弛或阻止组织收缩(Dodd等人，Drug Des.Discov.1997 15：135-48)。这些化合物是活性抗高血压剂和支气管扩张剂。
硫杂环烯并[3，2-b]吡啶还可用于治疗心血管疾病，包括高血压、局部缺血、心绞痛、充血性心力衰竭、偏头痛、心肌梗塞和中风。这样的化合物还可用于治疗其它病症例如过敏、变态反应、哮喘、痛经、食管痉挛、胃肠能动性病症、青光眼、早产和泌尿道病症。
Dodd等人评估了一系列砜环大小从5元到9元不等的硫杂环烯并[3，2-b]吡啶的钙拮抗剂活性。结果发现，将砜环大小从5元增加到8元使得体外效力增加了两个数量级。经发现有利于使得气管作用盖过主动脉作用的芳族取代方式是2-NO2和2-Cl、6-F。据发现能使体内活性最大化的酯侧链是N-苄基-N-甲基氨基乙基部分(Dodd等人，Drug Des.Discov.1997，15：135-48，和Drug Des.Discov.1993，10：65-75)。
有大量涉及硫杂环烯并[3，2-b]吡啶的化合物是已知的，例如参见下述出版物。Straub的U.S.专利5,708,177公开了通过氧化以及随后将其相对的对映体还原来制备旋光邻位取代的4-芳基-或杂芳基-1，4-二氢吡啶的方法。Wustrow等人的U.S.专利5,075,440公开了吡啶并[2，3-f][1，4]硫氮杂和吡啶[3，2-b][1，5]苯并硫氮杂，这些化合物可用作具有心血管、平喘和抗支气管收缩活性的钙通道拮抗剂。Schwender和Dodd的U.S.专利4,879,384和4,845,225公开了取代的硫杂环烯并[3，2-b]吡啶，这些化合物也可用作具有心血管、平喘和抗支气管收缩活性的钙通道拮抗剂。U.S.专利4,285,955和4,483,985公开了具有钙通道拮抗剂活性的有开链砜取代基的单纯二氢吡啶。U.S.专利4,532,248公开了一类范围很广的二氢吡啶，包括稠合到二氢吡啶核上的环状砜。强心活性对该类化合物都已公开。最后，Pagani，G.P.A.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.2，1392(1974)中公开了10-苯基-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉。然而，这些化合物不是钙通道拮抗剂。
“软药”(还称为“前药(antedrugs)”)是这样的生物活性药物：当它们在其预定作用位点实现治疗作用以后，其通过代谢失活。使用软药以代替其不可失活的类似物能防止不需要的副作用。软药通常是已知的(参见例如Biggadike等人，2000，J.Med.Chem.43：19-21；Lee等人，1998，Curr.Opin.Drug Disc.Dev.1：235-44)。然而，没有任何二氢吡啶软药是已知的。
发明概述
本发明提供了如下所定义的新的二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶及其制备方法。本发明还提供了包含本发明化合物和可药用载体的药物组合物。
本发明还提供了治疗患有下述疾病的主体的方法：即能通过减少钙离子流入到其活动导致该疾病的细胞中而得以减轻的疾病，该方法包括给所述主体施用治疗有效量的本发明药物组合物。
本发明还提供了在主体中抑制下述疾病发作的方法：即能通过减少钙离子流入到其活动导致该疾病的细胞中而得以减轻的疾病，该方法包括给所述主体施用预防有效量的本发明药物组合物。
最后，本发明提供了用于给主体施用本发明药物组合物的装置，所述装置包括容器和置于其中的药物组合物，其中容器具有给主体施用治疗和/或预防剂量的药物组合物的工具。发明详述
本发明提供了式I化合物或其可药用盐，其中
(a)R1、R2、R3、R4和R5独立地选自H、OH、卤素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R1和R2形成的)；
(b)R6选自H、C1-5直链或支链烷基、芳基、3-哌啶基、N-取代的3-哌啶基、N-取代的2-吡咯烷基亚甲基和取代的烷基，
其中所述N-取代的3-哌啶基和所述N-取代的2-吡咯烷基亚甲基可被C1-8直链或支链烷基或苄基取代，并且所述取代的烷基可被C1-8烷氧基、C2-8链烷酰基氧基、苯基乙酰基氧基、苯甲酰基氧基、羟基、卤素、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氨基、烷氧羰基或NR′R″取代，其中
(i)R′和R″独立地选自H、C1-8直链或支链烷基、C3-7环烷基、苯基、苄基和苯乙基，或者(ii)R′和R″一起形成选自下列的杂环：哌啶子基、吡咯烷基(pyrrolidino)、吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基(piperazino)、2-噻吩基(2-thieno)、3-噻吩基(3-thieno)和所述杂环的N-取代衍生物，所述N-取代衍生物被H、C1-8直链或支链烷基、苄基、二苯甲基、苯基和/或取代的苯基(被NO2、卤素、C1-8直链或支链烷基、C1-8烷氧基和/或三氟甲基取代)取代；
(c)R7选自H、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、2-噻吩基(2-thieno)和3-噻吩基(3-thieno)；
(d)R8经由单键或双键连接在二砜环上，并选自H、烷基羟基、链烯基、氨基、苯基、苄基、C1-8直链或支链烷基、三氟甲基、烷氧基甲基、C3-7环烷基、取代的苄基、甲酰基、乙酰基、叔丁氧基羰基、丙酰基、取代的烷基和RCH2C＝O，其中(i)所述取代的苄基被卤素、三氟甲基、C1-8直链和/或支链烷基或C1-8烷氧基取代，(ii)所述取代的烷基被氨基、二烷基氨基、C1-8烷氧基、羟基和/或卤素取代，和(iii)R是氨基、二烷基氨基、C1-8烷氧基、羟基或卤素；且
(e)m、n以及它们的和分别是0-4的整数。
在一个本发明实施方案中，R6是-(CH2)2N(CH3)CH2PH。在另一个实施方案中，R6是甲基，并且优选地，(a)R4是CF3，R5是F，R7是甲基，R8是亚甲基，m是0，且n是1，或者(b)R4是CF3，R5是F，R7是甲基，R8是烷基羟基，m是0，且n是1。在另一个实施方案中，R7是甲基，并且优选地，(a)R6是-(CH2)2N(CH3)CH2PH，(b)R4是CF3，且R5是F，(c)R5是Cl，或者(d)R1是F，且R5是Cl。
下述化合物是本发明优选的实施方案：
5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，4，4-四氧化物；
5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，2，3，6，9-四氢-7-甲基-9-(3，4，5-三氟苯基)-2-[甲基(2-噻吩基甲基)氨基]乙酯1，1，4，4-四氧化物；
5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-2，3，6，9-四氢-7-甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，4，4-四氧化物；
5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，4，4-四氧化物，(9R)；
5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，4，4-四氧化物，(9S)；
5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-(2-氯-6-羟基苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，4，4-四氧化物；
5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-(2-氯苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，4，4-四氧化物；
5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2，3，6，9-四氢-7-甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，4，4-四氧化物；
5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，2，3，6，9-四氢-7-甲基-9-(3-硝基苯基)-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，4，4-四氧化物；
5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，2，3，6，9-四氢-7-甲基-9-(3，4，5-三氟苯基)-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，4，4-四氧化物；
5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-甲酯1，1，4，4-四氧化物；
5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-(2-氯-5-硝基苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-甲酯1，1，4，4-四氧化物；
5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，2，3，6，9-四氢-7-甲基-9-(五氟苯基)-甲酯1，1，4，4-四氧化物；
5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-(2，6-二氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-甲酯1，1，4，4-四氧化物；
5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-(2-氯苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-甲酯1，1，4，4-四氧化物；
5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-(2-氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-甲酯1，1，4，4-四氧化物；
5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2，3，6，9-四氢-7-甲基-甲酯1，1，4，4-四氧化物；
5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-(2，3二氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-甲酯1，1，4，4-四氧化物；
5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，2，3，6，9-四氢-7-甲基-9-(2-硝基苯基)-甲酯1，1，4，4-四氧化物；
5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2，3，6，9-四氢-7-甲基-3-亚甲基-甲酯1，1，4，4-四氧化物；
5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2，3，6，9-四氢-7-甲基-3-亚甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，4，4-四氧化物；
5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2，3，6，9-四氢-3-(羟基甲基)-7-甲基-甲酯1，1，4，4-四氧化物；
5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2，3，6，9-四氢-3-(羟基甲基)-7-甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，4，4-四氧化物；
5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，2，3，6，9-四氢-3-(羟基甲基)-7-甲基-9-(3-硝基苯基)-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，4，4-四氧化物；
2H，6H-1，5-二硫杂环辛烯并[3，2-b]吡啶-9-甲酸，3，4，7，10-四氢-8-甲基-10-(3-硝基苯基)-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，5，5-四氧化物；
2H，6H-1，5-二硫杂环辛烯并[3，2-b]吡啶-9-甲酸，10-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-3，4，7，10-四氢-8-甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，5，5-四氧化物；
2H，6H-1，5-二硫杂环辛烯并[3，2-b]吡啶-9-甲酸，3，4，7，10-四氢-8-甲基-10-(五氟苯基)-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，5，5-四氧化物；
2H，6H-1，5-二硫杂环辛烯并[3，2-b]吡啶-9-甲酸，10-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3，4，7，10-四氢-8-甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，5，5-四氧化物；
2H，6H-1，5-二硫杂环辛烯并[3，2-b]吡啶-9-甲酸，10-(2-氯苯基)-3，4，7，10-四氢-8-甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，5，5-四氧化物；
2H，6H-1，5-二硫杂环辛烯并[3，2-b]吡啶-9-甲酸，3，4，7，10-四氢-8-甲基-10-(2-硝基苯基)-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，5，5-四氧化物；
4H-1，3-二硫杂环己烯并[5，4-b]吡啶-7-甲酸，8-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5，8-二氢-6-甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，3，3-四氧化物；和
4H-1，3-二硫杂环己烯并[5，4-b]吡啶-7-甲酸，8-(2-氯苯基)-5，8-二氢-6-甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，3，3-四氧化物。
本发明还提供了式I化合物的软药类似物。这些软药的特征在于，有化学不稳定的部分连接在酯基上，而酯基又连接在二氢吡啶环结构上。软药使得本发明药物在特定位点发挥其作用，随后在血流中代谢，从而降低了不需要的系统作用(例如低血压)。使用这样的软药类似物使得能够施用较大剂量的本发明二氢吡啶化合物，同时不在主体中产生无法忍受的不需要的系统作用水平。
特别地，本发明提供了式II化合物或其可药用盐其中
(a)R1、R2、R3、R4和R5独立地选自H、OH、卤素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R1和R2形成的)；
(b)R7选自H、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、2-噻吩基(2-thieno)和3-噻吩基(3-thieno)；
(c)R8经由单键或双键连接在二砜环上，并选自H、烷基羟基、链烯基、氨基、苯基、苄基、C1-8直链或支链烷基、三氟甲基、烷氧基甲基、C3-7环烷基、取代的苄基、甲酰基、乙酰基、叔丁氧基羰基、丙酰基、取代的烷基和RCH2C＝O，其中(i)所述取代的苄基被卤素、三氟甲基、C1-8直链和/或支链烷基或C1-8烷氧基取代，(ii)所述取代的烷基被氨基、二烷基氨基、C1-8烷氧基、羟基和/或卤素取代，和(iii)R是氨基、二烷基氨基、C1-8烷氧基、羟基或卤素；
(d)R9选自-烷基-OH、烷基胺、内酯、环状碳酸酯、烷基取代的环状碳酸酯、芳基取代的环状碳酸酯、-芳基-C(O)OR′、-烷基-芳基-C(O)OR′、-烷基-OC(O)R′、-烷基-C(O)R′、-烷基-C(O)OR′、-烷基-N(R″)C(O)R′和-烷基-N(R″)C(O)OR′，
其中
R′和R″独立地选自氢、氨基、烷基、芳基、芳基稠合的环烷基、和杂环基，所述氨基、烷基、芳基、芳基稠合的环烷基、和杂环基任选被卤素、氰基、NO2、内酯、氨基、烷基氨基、芳基取代的烷基氨基、酰胺、氨基甲酸酯、氨基甲酰基、环状碳酸酯、烷基、卤素取代的烷基、芳基烷基、烷氧基、杂环基和/或芳基(所述芳基可任选被OH、卤素、氰基、NO2、烷基、氨基、二甲基氨基、烷氧基、烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、烷硫基和/或三氟甲基取代)取代；
(e)m、n以及它们的和分别是0-4的整数；且
(f)p是0-4的整数。
上述式I化合物的每一优选实施方案也可作为式II化合物的实施方案。此外，在式II化合物的优选实施方案中，R9是-芳基-烷基-OC(O)R′、-烷基-N(R″)C(O)R′、或-烷基-OC(O)R′，其中R′和R″如上所定义。
下述化合物也是本发明的优选实施方案：
5H-[1，4]二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-，2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙酯，1，1，4，4-四氧化物；
5H-[1，4]二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-，2-[[(1，2，3，4-四氢-2-萘基)羰基]氧基]乙酯，1，1，4，4-四氧化物；
5H-[1，4]二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-，2-[(环庚基羰基)氧基]乙酯，1，1，4，4-四氧化物；
5H-[1，4]二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-，2-[[4-(1-甲基乙氧基)苯甲酰基]氧基]乙酯，1，1，4，4-四氧化物；
5H-[1，4]二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-(2，3-二氯苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-，2-(2-甲基-1-氧代丙氧基)乙酯，1，1，4，4-四氧化物；和
2H，6H-[1，5]二硫杂环辛烯并[3，2-b]吡啶-9-甲酸，10-(2-氯-6-氟苯基)-3，4，7，10-四氢-8-甲基-，2-[[4-(1-甲基乙氧基)苯甲酰基]氧基]乙酯，1，1，5，5-四氧化物。
除非另有说明，否则术语“烷基”是指仅由碳和H构成的没有任何不饱和的直链、支链或环状取代基。术语“烷氧基”是指O-烷基，其中烷基如上所定义。芳基取代基包括例如苯基、萘基、二苯基、氟苯基、二氟苯基、苄基、苯甲酰氧基苯基、乙氧羰基苯基、乙酰基苯基、乙氧基苯基、苯氧基苯基、羟基苯基、羧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基乙基苯基、乙酰氨基苯基、甲苯基、二甲苯基、二甲基氨基甲酰基苯基、-(CH2)2N(CH3)CH2PH、-CH2CH2-N(Me)-CH2-杂芳基等。术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。符号“Ph”是指苯基。“独立地”是表示当存在一个以上的取代基时，这些取代基可以不同。可用于制备其中R8是链烯基(例如H2C＝)的式I化合物的脱水剂包括但不限于硫酸和乙酸酐。
本发明化合物在二氢吡啶环的4-位是不对称的，因此可以作为旋光对映体存在。可以以旋光对映体、外消旋体和外消旋混合物的形式存在的所有可能的旋光异构体、对映体、对映异构体、和由于存在另外的不对称中心而形成的非对映异构体也是本发明一部分。可通过本领域技术人员已知的方法分离对映体，例如通过将对映异构纯的酸的非对映异构盐分步重结晶来进行分离。或者，可在Pirkle型柱中通过色谱法分离对映体。
本文所用术语“可药用盐”是指具有游离碱的所需药理活性、并且在生物以及其它方面合乎要求的游离碱的盐。这些盐可用无机酸或有机酸制得。无机酸的实例有盐酸、硝酸、氢溴酸、硫酸和磷酸。有机酸的实例有乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、水杨酸等。
本发明化合物可使用易得原料和本领域众所周知的反应步骤制得(Edema等人，J.Org.Chem.58：5624-7，1993；Howard等人，J.Amer.Chem.Soc.82：158-64，1960)。
本发明还提供了包含一种本发明化合物和可药用载体的药物组合物。
含有本发明化合物作为活性组分以及与其充分混合的药物载体的药物组合物可依据常规药物技术来制得。根据给药例如包括但不限于静脉内、口服、鼻或非胃肠道的系统给药所需的制剂形式，载体可呈多种形式。在制备口服剂型形式的组合物时，可采用任何常用药物载体，对于口服液体制剂(例如悬浮剂、酏剂和溶液)，载体是例如水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂、糖浆等，对于口服固体制剂(例如粉剂、胶囊和片剂)，载体是例如淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。
在一个实施方案中，可通过吸入施用本发明化合物。对于吸入给药，化合物可呈通过计量剂量吸入器施用的溶液形式，或呈用于干粉吸入器或吹入器的形式。更特别地，本发明化合物可以以气雾剂的形式从使用适当抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体的加压容器、包装或喷雾器中施用。可通过提供阀门来递送计量的剂量，确定剂量单位。可配制由可药用材料例如明胶制成的在吸入器或吹入器中使用的胶囊和药筒来包含化合物与合适粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
由于便于给药，片剂和胶囊代表着其中使用固体药物载体的有利的口服单位剂型。如果需要的话，可通过标准技术给片剂包上糖衣或肠溶衣。对于非胃肠道给药剂型，载体通常包括无菌水，还包括促进溶解或起防腐剂作用的其它组分。还可以制备其中使用适当液体载体、悬浮剂等的注射悬浮剂。本发明化合物还可以以如上所述的气雾剂形式给药。
在一个实施方案中，本发明药物组合物含有约0.001-约100mg/kg、优选约0.01-约20mg/kg本发明化合物的剂量单位(例如片剂、胶囊、粉剂、注射剂、茶匙容量剂等)。
本发明化合物抑制钙离子摄取到平滑肌细胞内，并因此能够松弛或阻止钙离子介导的平滑肌组织收缩。
因此，本发明还提供了治疗患有下述疾病的主体的方法：即能通过减少钙离子流入到其活动导致该疾病的细胞中而得以减轻的疾病，该方法包括给所述主体施用治疗有效量的本发明药物组合物。例如，在患有哮喘的主体中，主体的气管由于气管平滑肌细胞(“SMC’s”)的炎症而收缩。预计降低钙流入到其活动(即炎症)导致该病症的SMC’s内可减轻该病症。
本发明还提供了在主体中抑制下述疾病发作的方法：即能通过减少钙离子流入到其活动导致该疾病的细胞中而得以减轻的疾病，该方法包括给所述主体施用预防有效量的本发明药物组合物。
在一个实施方案中，所述病症选自过敏、变态反应、哮喘、支气管痉挛、痛经、食管痉挛、青光眼、早产、泌尿道病症、胃肠能动性病症和心血管病症。在优选的实施方案中，该病症是哮喘。心血管疾病可以是例如高血压、局部缺血、心绞痛、充血性心力衰竭、心肌梗塞或中风。
本文所用术语“治疗”疾病是表示消除或改善该疾病的病因和/或影响。“抑制”疾病发作是表示预防、延迟或降低这种发作的可能性。
术语“主体”包括但不限于任何动物或人工改型的动物。在优选的实施方案中，主体是人。
对于本发明药物组合物，确定其治疗和预防有效剂量的方法是已知的。例如，施用给人的药物组合物的有效剂量可通过数学手段由动物实验结果来确定。
本发明提供了用于给主体施用本发明药物组合物的装置，所述装置包括容器和置于其中的药物组合物，其中容量具有给主体施用治疗和/或预防剂量的药物组合物的工具。在优选的实施方案中，该装置是用于通过局部呼吸给药来治疗和/或预防哮喘的气雾剂装置。
本发明还提供了制备式I化合物的方法其中m、n以及它们的和分别是1-4的整数，所述方法包括下述步骤：
(a)将式1a化合物与式1b化合物反应
Figure A0081169700232
以生成式1c化合物；(b)将式1c化合物与间氯过苯甲酸反应，以生成式1d化合物；(c)将式1d化合物与式1e和1f化合物反应，
以生成式I化合物。在该方法的一个实施方案中，式I化合物的R8是使用脱水剂由羟甲基形成的亚甲基。
最后，本发明还提供了制备式II化合物的方法
Figure A0081169700242
所述方法包括下述步骤(a)将式3a′化合物与甲酸反应以生成式3b′化合物；
Figure A0081169700243
(b)将式3b化合物与R9Br或R9Cl反应以生成式II化合物。
在该方法的一个实施方案中，式II化合物的R7是甲基。
通过下述实验详述可更好地理解本发明，但是本领域技术人员很容易理解，这些详述仅是为了举例说明其范围由权利要求书更充分地限定的本发明。此外，本申请引用了多篇出版物。将这些出版物的公开内容引入本发明以作参考，来更充分地描述本发明所涉及的现有技术。实验详述A.反应方案与合成
其中R8如上所述的反应方案I表示的是在其中n+m≠0的式I化合物的合成中的关键中间体1c的制备。Howard等人(J.Amer.Chem.Soc.82，158-164，1960)详细地描述了如何制备其中n+m＝0的中间体1c。
                    反应方案I
Figure A0081169700251
式I化合物可依据在反应方案II中概述的下述一般方法制得，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所述：
             反应方案II
Figure A0081169700261
制备二氢吡啶的方法在本领域中有充分的文献记载，例如Eistert等人(Chem.Ber.110，1069-1085，1977)，G.A.Pagani(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2，1392-7，1974)，Mason等人(J.Chem.Soc.(C)2171-76，1967)，E.A.Fehnel(J.Amer.Chem.Soc.74，1569-74，1952)，和M.Seiyaku(第58201764号日本专利申请，1984)中描述的方法。
式II化合物可依据反应方案III和IV制得，其中化合物IIb和IIe是不同小类的化合物IIa，且R1-8如上所述：
                    反应方案III
Figure A0081169700271
                    反应方案IV
下述实施例更详细地描述了本发明代表化合物的化学合成。其余本文所公开的化合物可依据一种或多种这些方法以类似方式制得。在这些合成中，没有作任何尝试来优化所达到的产率，并且对于本领域技术人员来说，通过改变反应时间、温度、溶剂、和/或试剂来提高产率是显而易见的。
表1-5列出了所选的式I化合物的质谱数据、抑制尼群地平结合以及抑制钙依赖性平滑肌收缩的数据。
                           表1
         化合物1-19的质谱数据和钙通道拮抗剂活性
Figure A0081169700291
                                                                                             尼群地平
                                                                             MSci                          气管化合物                                                                                           结合测定序号       R1    R2     R3     R4      R5         R6                     (M+1)           IC50μM     IC50μM1          Cl     H        H       H        F       (CH2)2N(CH3)CH2PH       583.2            0.074        0.652          Cl     H        H       H        F       (CH2)2N(CH3)CH2PH       583.2            0.043        0.663          Cl     H        H       H        F       (CH2)2N(CH3)CH2PH       583.2            1604          Cl     H        H       H        OH      (CH2)2N(CH3)CH2PH       581.1            0.395          F      H        H       H        CF3    (CH2)2N(CH3)CH2PH       617.4            0.0126          H      H        H       H        Cl      (CH2)2N(CH3)CH2PH       565.2            0.0457          H      H        H       CF3     F       (CH2)2N(CH3)CH2PH       617.3            0.0188          H      H        H       NO2     H       (CH2)2N(CH3)CH2PH       576.1            0.0439          H      F        F       F        H       (CH2)2N(CH3)CH2PH       585.1            0.01310         H      F        F       F        H       (CH2)2N(CH3)CH2Thiophene591.2            0.02411         Cl     H        H       H        F       Me                           450.0            0.09112         Cl     H        H       NO2     H       Me                           499              0.261
                                                                             (M+23)13         F      F        F       F        F       Me                           488.0            0.02714         F      H        H       H        F       Me                           433.9            0.25915         H      H        H       H        Cl      Me                           432.0            0.06116         H      H        H       H        F       Me                           416.0            0.26517         H      H        H       CF3     F       Me                           484.0            0.0218         H      H        H       F        F       Me                           434.0            0.06819         H      H        H       H        NO2    Me                           465              0.21
                                                                             (M+23)
                     实施例1
   5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，
   9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-2-
   [甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，4，4-四氧化物，
                 其对映体和其磷酸盐
                     化合物1
将1，1，4，4-四氧化物-1，4-二硫杂环庚烷-6-酮(5.0g，0.0236mol)、2-氯-6-氟苯甲醛(3.7g，0.0236mol)、3-氨基巴豆酸2-(N-甲基-N-甲基苯基)氨基乙基酯(5.9g，0.0236mol)和乙醇(50mL)在80℃加热24小时。真空除去溶剂，用二氧化硅纯化所得油状物，用50％己烷在乙酸乙酯中的混合物洗脱。分离到了产物(化合物1)，为白色固体(3.9g，产率为28％)。
Figure A0081169700302
              化合物2和化合物3
使用手性色谱，用0.05％二乙胺在乙醇中的混合物洗脱，将化合物1(5.0g，0.0085mol)分离成其两种对映体。如下所述制备其各自的磷酸盐：将每一种对映体(2.1g，0.0036mol)溶解在乙酸乙酯(15mL)中，并滴加磷酸85％(0.41g，0.0036mol)在乙醚(100mL)中的溶液。搅拌1小时后，将该反应稀释至200mL体积。4.5小时后，过滤出所得沉淀，用乙醚洗涤，并干燥，获得了2.3g磷酸盐(化合物2和3，分别是5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，4，4-四氧化物，(9R)；和5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，4，4-四氧化物，(9S))。没有确定关于化合物2和3的R和S立体化学的相关性。峰1C26H28ClFN2O6S2.H2O.H3O4P的计算值：C，44.67；H，4.76；N，4.01；P，4.43。实测值：C，44.44；H，4.55；N，3.78；P，4.30。峰2C26H28ClFN2O6S2.H2O.H3O4P的计算值：C，44.67；H，4.76；N，4.01；P，4.43.实测值：C，44.68；H，4.49；N，3.85；P，4.58。
                   实施例2
   5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，
   2，3，6，9-四氢-7-甲基-9-(3，4，5-三氟苯基)-2-
   [甲基(2-噻吩基甲基)氨基]乙酯1，1，4，4-四氧化物
Figure A0081169700311
                   化合物10
将1，1，4，4-四氧化物-1，4-二硫杂环庚烷-6-酮(0.3g，0.0014mol)、3，4，5-三氟苯甲醛(0.22g，0.0014mol)、巴豆酸2-N-甲基-(N-甲基-2-噻吩)氨基乙基酯(0.36g，0.0014mol)、乙酸铵(0.21g)、三乙基胺(2.0mL)和二噁烷(7mL)在100℃加热48小时。真空除去溶剂，使用二氧化硅纯化所得油状物，用40％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱。将产物溶解在乙醚中，并向该溶液中通入氢氯酸气体。过滤出所得沉淀(化合物10)，获得了白色固体(0.118g，产率为13％)。
                    表2
   化合物20和21的质谱数据和钙通道拮抗剂活性
Figure A0081169700321
                                                                                 尼群地平
                                                                         MSci化合物
                                                                                 结合测定序号        R1      R2     R3      R4      R5     R6                (M+1)    IC50μM20          H        H        H        CF3      F        Me                 496.3    0.02121          H        H        H        CF3      F  (CH2)2N(CH3)CH2PH   629.0    0.038
                       实施例3
   5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，
  9-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2，3，6，9-四氢-7-
      甲基-3-亚甲基-甲酯1，1，4，4-四氧化物
Figure A0081169700322
                       化合物20
将5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2，3，6，9-四氢-3-(羟基甲基)-7-甲基-甲酯1，1，4，4-四氧化物(化合物22，0.33g，0.643mM)、甲苯磺酰氯(0.24g，0.643mM)和三乙胺(0.13g，1.29mM)在CHCl3(50mL)中回流16小时。将冷却的混合物用水(2×20mL)洗涤，并用硫酸镁干燥。真空蒸发除去溶剂后，使用二氧化硅纯化所得油状物，用50％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱。获得了产物(化合物20)，为无色固体(0.158g，产率为49％)。
                           表3
       化合物22-24的质谱数据和钙通道拮抗剂活性
Figure A0081169700331
                                                                             尼群地平
                                                                  MSci化合物
                                                                             结合测定序号       R1    R2   R3     R4      R5   R6                  (M+1)      IC50μM22         H      H      H       CF3     F      Me                   514.2      0.19323         H      H      H       CF3     F  (CH2)2N(CH3)CH2PH   647.3      0.21524         H      H      H       NO2     H  (CH2)2N(CH3)CH2PH   606.4      0.337
                           实施例4
       5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，
      9-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2，3，6，9-四氢-3-
       (羟基甲基)-7-甲基-甲酯1，1，4，4-四氧化物
Figure A0081169700341
       2-羟基甲基-1，4-二硫杂环庚烷-6-酮
将羟基甲基乙二硫醇(20.0g，0.161mol)溶解在120mL 21％乙醇钠的乙醇溶液中，然后用甲醇稀释至250ml。将二氯丙酮(20.4g，0.161mol)溶解在乙醚中，并稀释至总体积为250mL。将甲醇(100mL)和乙醚(100mL)的溶液在冰浴中于0℃搅拌。用2.5小时同时滴加这两种试剂溶液。将该反应再搅拌30分钟，并倒入含有1N NaOH(20mL)的冰中。将产物萃取到乙醚(3×200mL)中，并过滤以除去一些不溶物。用硫酸镁将该溶液干燥，并蒸发至油状物。使用二氧化硅纯化所得油状物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱。分离到了产物2-羟基甲基-1，4-二硫杂环庚烷-6-酮，为无色油状物(10.7g，产率为37％)。
Figure A0081169700342
2-羟基甲基-1，1，4，4-四氧化物-1，4-二硫杂环庚烷-6-酮
将2-羟基甲基-1，4-二硫杂环庚烷-6-酮(9.5g，0.532mol)溶解在氯仿(750mL)中，并在5℃搅拌。滴加MCPBA(间氯过苯甲酸；45.6g，0.213mol)，同时将温度保持在10℃以下。将该混合物温热至25℃，并继续搅拌24小时。过滤出所得沉淀，用二氯甲烷洗涤2次。然后用甲醇洗涤该固体，获得了2-羟基甲基-1，1，4，4-四氧化物-1，4-二硫杂环庚烷-6-酮(9.7g，产率为75％)，为白色固体。
Figure A0081169700351
                        化合物22
将2-羟基甲基-1，1，4，4-四氧化物-1，4-二硫杂环庚烷-6-酮(0.6g，0.0025mol)、2-氟-3-三氟甲基苯甲醛(0.5g，0.0025mol)、和3-氨基巴豆酸甲酯(0.3g，0.0025mol)以及二噁烷(30mL)在110℃加热40小时。真空除去溶剂，使用二氧化硅纯化所得油状物，用40％己烷在乙酸乙酯中的混合物洗脱。分离到了产物(化合物22)，为白色固体(0.37g，产率为28％)。元素分析，C19H19F4NO7S2的计算值：C，44.44；H，3.73；N，2.73。实测值：C，44.32；H，3.78；N，2.52。
                          表4
        化合物25-30的质谱数据和钙通道拮抗剂活性
Figure A0081169700352
                                                                                     尼群地平
                                                                         MSci        结合测定         气管化合物序号         R1     R2    R3      R4      R5       R6               (M+1)        IC50μM        IC50μM25           H       H       H        NO2     H     (CH2)2N(CH3)CH2PH 590.3        0.01026           F       H       H        H        CF3  (CH2)2N(CH3)CH2PH 631.3        0.02827       F       F      F       F         F          (CH2)2N(CH3)CH2PH         635.2       0.049        6.228       H       H      H       CF3      F          (CH2)2N(CH3)CH2PH         631.3       0.05329       H       H      H       H         Cl         (CH2)2N(CH3)CH2PH         579.3       0.05730       H       H      H       H         NO2       (CH2)2N(CH3)CH2PH         647.3       0.716
                      实施例5
   2H，6H-1，5-二硫杂环辛烯并[3，2-b]吡啶-9-甲酸，
    3，4，7，10-四氢-8-甲基-10-(3-硝基苯基)-2-
    [甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，5，5-四氧化物
Figure A0081169700361
                      化合物25
将1，1，5，5-四氧化物-1，5-二硫杂环辛烷-3-酮(0.3g，0.0013mol)、3-硝基苯甲醛(0.2g，0.0013mol)、3-氨基巴豆酸2-(N-甲基-N-甲基苯基)氨基乙基酯(0.33g，0.0013mol)和二噁烷(15mL)在101℃加热24小时。真空除去溶剂，使用二氧化硅纯化所得油状物，用50％己烷在乙酸乙酯中的混合物洗脱。将所得油状物溶解在乙酸乙酯中，并向该溶液中通入氯化氢气体。过滤出所得沉淀，并用乙醚洗涤。产物是化合物25(0.11g，产率为13％)。元素分析，C27H31N3O8S2.0.5H2O.HCl的计算值：C，51.06；H，5.24；N，6.62。实测值：C，50.76；H，5.15；N，6.44。
                            表5
      化合物31、32的质谱数据和钙通道拮抗剂活性
Figure A0081169700371
                                                                        MSci         尼群地平化合物                                                                                   结合测定序号      R1     R2    R3      R4     R5        R6                 (M+1)         IC50μM31        H       H       H        CF3    F     (CH2)2N(CH3)CH2PH    603.3         0.02832        H       H       H        H       Cl    (CH2)2N(CH3)CH2PH    551.3         0.039
                           实施例6
        4H-1，3-二硫杂环己烯并[5，4-b]吡啶-7-甲酸，
       8-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5，8-二氢-6-甲基-2-
        [甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，3，3-四氧化物
                           化合物31
将1，1，3，3-四氧化物-1，3-二硫杂环己烷-5-酮(0.3g，0.0015mol)、2-氟-3-三氟甲基苯甲醛(0.29g，0.0015mol)、3-氨基巴豆酸2-(N-甲基-N-甲基苯基)氨基乙酯(0.38g，0.0015)和二噁烷(15mL)在101℃加热48小时。真空除去溶剂，使用二氧化硅纯化所得油状物，用50％己烷在乙酸乙酯中的混合物洗脱。将所得油状物溶解在乙酸乙酯中，并向该溶液中通入氯化氢气体。过滤出所得沉淀，并用乙醚洗涤(0.14g，产率为26％)。元素分析，C26H26F4N2O6S2.HCl的计算值：C，48.86；H，4.26；N，4.38；实测值：C，49.45；H，4.62；N，4.34。
                      实施例7
        7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-
          四氢-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-
          二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸
Figure A0081169700381
将7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氢-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸1，1-二甲基乙酯(11.8g，0.024mol)悬浮在96％甲酸(70mL)中，并在25℃搅拌16小时。过滤出所得固体，并依次用水和乙醚洗涤。将该无色固体在60℃真空干燥，获得了8.4g(产率为81％)7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氢-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸。
表6和7列出了所选式II化合物的质谱数据以及抑制尼群地平结合数据。
                            表6
          化合物33-98的质谱数据和钙通道拮抗剂活性
Figure A0081169700391
                                                                           M+23         尼群地平化合物                                                                         or           结合测定序号        R1   R2  R3   R4   R5   p           R9                     M+1          IC50nM33          F     H     H     H     Cl     1     CH2OC(O)CH(CH2CH3)2      600            1334          Cl    Cl    H     H     H      1     CH2OC(O)CH(CH3)2          588            1535          F     H     H     H     Cl     1     CH2OC(O)-PH-OCH(CH3)2     664            2036          F     H     H     H     Cl     1     CH2OC(O)(CH2)2CH(CH3)2 600            2037          F     H     H     H     Cl     1     CH2OC(O)CH(CH3)CH2-PH     648            3338          F     H     H     H     Cl     1     CH2OC(O)CH2CH(CH3)2      586            3539          F     H     H     H     Cl     1     CH2OC(O)CH(CH2)6          626            3840          F     H     H     H     Cl     1     CH2OC(O)-PH-3-OCH3         636            4141          F     H     H     H     Cl     2     CH2OC(O)-PH                 620            4342          F     H     H     H     Cl     1               660            4443          F     H     H     H     Cl     1     CH2OC(O)-PH-CF3            674            4844          F     H     H     H     Cl     1     CH2OC(O)(CH2)2PH          634            4845          F     H     H     H     Cl     1     -PH-C(O)OCH3                 606            4846          F     H     H     H     Cl     1    
Figure A0081169700393
         656            5047          F     H     H     H     Cl     1     CH2OC(O)CH2N(CH3)CH2PH   663            5048          F     H     H     H     Cl     1     CH2OC(O)-PH-4-CN             631            5549          F     H     H     H     Cl     3     CH2OC(O)-PH                  634            5750          F     H     H     H     Cl     1     CH2OC(O)-PH-3-CN             631            6151       F       H      H       H        Cl        1         CH2OC(O)-PH                     606           6252       F       H      H       H        Cl        1         CH2OC(O)-PH-4-OCH3             636           6953       H       H      H       Cl       Cl        1        
Figure A0081169700401
                            586           7254       F       H      H       H        Cl        1         CH2OC(O)CH2-PH-N(CH3)2       663           8055       F       H      H       H        Cl        1         CH2OC(O)CH(CH2)5              612           10056       F       H      H       H        Cl        1         CH2OC(O)CH2-PH-N(CH3)2       649           11857       F       H      H       H        Cl        1         CH2OC(O)CH(CH3)2              572           14358       F       H      H       H        Cl        1         CH2OC(O)CH2N(CH3)C(O)PH       677           15359       F       H      H       H        Cl        1         C(O)O(CH2)2PH                  620           15460       F       H      H       H        Cl        0                                    542           17461       F       H      H       H        Cl        1         CH2OC(O)CH(NHC(O)OC(CH3)3)    -             175
                                                         (CH2)4NHC(O)OCH2PH62       F       H      H       H        Cl        2         CH2OC(O)CH(CH3)2              586           17663       Cl      Cl     H       H        H         2       
Figure A0081169700403
                            586           19464       F       H      H       H        Cl        1         CH2OC(O)CH(CH3)2              572           22065*     Cl      H      H       H        F         2         C(O)OPH                           620           27666       F       H      H       H        Cl        1         C(O)OCH2PH                       606           27967       Cl      H      H       H        F         1         C(O)OPH                           592           33668       Cl      H      H       H        F         2         CH2OC(O)CH3                     558           34069       F       H      H       H        Cl        1         C(O)OC(CH3)3                    572           35670       F       H      H       H        Cl        1         CH2OC(O)CH(NHCOPH)CH2PH         753           35871       F       H      H       H        Cl        1        
Figure A0081169700404
           703           35872       F       H      H       H        Cl        1         CH2OC(O)CH                        701           405
                                                         (NHC(O)OC(CH3)3)CH(CH3)273       F       H      H       H        Cl        1        
Figure A0081169700405
                              570           41774       Cl      H      H       H        F         1         C(O)O(CH2)2N(CH3)CH2PH        663           42075       H       H      H       Cl       Cl        0        
Figure A0081169700406
                             558           45676       F       H      H       H        Cl        1                             585           50577       F       H      H       H        Cl        1         CH2OC(O)CH(N(CH3)2)CH2PH      677           54178       F       H      H       H        Cl        1                            607           76079       F       H      H       H        Cl        1         CH2NHC(O)OC(CH3)3              601           76880       F       H      H       H        Cl        1         CH2OC(O)CH3                     544           89881    F        H        H         H         Cl         1                 CH2OC(O)CH2NHC(O)OC(CH3)2)        659           94682    F        H        H         H         Cl         1                 CH2OH                                 502           100083    F        H        H         H         Cl         2                 CH2OH                                 516           120884    F        H        H         H         Cl         1                 CH2OC(O)CH2N(CH3)2                587           123385    Cl       H        H         H         F          2                
Figure A0081169700411
                              570           168886    F        H        H         H         Cl         2                 CH2OC(O)CH3                          558           212287    F        H        H         H         Cl         1                 CH2NHC(O)PH                           605           226488*  F        H        H         H         Cl         1                 CH2OC(O)CH(CH3)2                   572           232389    F        H        H         H         Cl         1                 CH2OC(O)C(CH3)3                    586           370090    F        H        H         H         Cl         1                 C(O)N(CH2CH3)2                     571           423891    F        H        H         H         Cl         1                 CH2NH2                              501           484192*  F        H        H         H         Cl         1                 CH2OC(O)CH(N*H2)(CH3)2          601           580093    F        H        H         H         Cl         1                 C(O)NH2                               515           698694    F        H        H         H         Cl         1                
Figure A0081169700412
                       614           1937095    F        H        H         H         Cl         1                
Figure A0081169700413
                 641           4900096*  F        H        H         H         Cl         1                 CH2OC(O)CH(N*H2)(CH2)4NH2      608           5100097    F        H        H         H         Cl         1                 CH2OC(O)CH2NH2                     559           15000098    Cl       H        H         H         F          1                 COOH                                   516           316000*对映体/手性原子
                   实施例8
7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氢-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙酯(化合物69)
Figure A0081169700414
将7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氢-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸(1.0g，2.29mmol)溶解在DMF(2mL)中，并加入碳酸钾(0.6g，4.34mmol)。搅拌15分钟后，加入乙酸溴叔丁酯(0.34mL 2.29mmol)。1小时后，将该反应用50mL水稀释。将该混合物搅拌15分钟，然后过滤出所得沉淀。将该固体溶解在35mL乙酸乙酯中，并在硅胶床(75mL)上纯化，获得了纯的7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氢-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙酯，为无色固体(0.81g，产率为64％)。
                实施例9
7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氢-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶
         -8-甲酸羧基甲酯(化合物98)
Figure A0081169700421
将7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氢-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙酯(0.7g.1.273mmol)悬浮在96％甲酸(6mL)中，并在25℃搅拌16小时。过滤出所得固体，用水洗涤，获得了无色固体。将该固体溶解在1N NaOH中，并用乙酸乙酯洗涤以除去未反应的原料。用1N HCl将水层酸化，过滤出所得固体，用水洗涤，并干燥。将该固体在60℃真空干燥，获得了0.35g(产率为56％)7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氢-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸羧基甲酯。
              实施例10
7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氢-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸羧基-2-(1-N-甲基苄基胺)乙酯(化合物74)
将7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氢-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸羧基甲酯(0.278g，0.563mmol)溶解在DMF(2mL)中，并加入碳酸钾(0.4g，2.894mmol)。搅拌15分钟后，加入N-(2-氯乙基)-N-甲基苄基胺盐酸盐(0.124g，0.563mmol)。将该反应在70℃加热60分钟后，把该反应冷却，并用50mL水稀释。将该混合物搅拌15分钟，然后萃取到乙酸乙酯(2×50mL)中。将有机层用水(3×20mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。真空蒸发除去溶剂，获得了油状物，使用硅胶纯化所得油状物，用乙酸乙酯/己烷(70/30)洗脱。用乙醚研制，分离到了纯的7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氢-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸羧基-2-(1-N-甲基苄基胺)乙酯，为无色固体(0.077g，产率为21％)。
                     实施例11
     7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氢-
1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶
          -8-甲酸3-苯甲酰氧基丙酯(化合物41)
将7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氢-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸3-羟基丙酯(0.179g.0.362mmol)、苯甲酰氯(42uL，0.362mmol)和三乙胺(0.10mL)在二氯甲烷(50mL)中搅拌16小时。再加入一部分苯甲酰氯(42uL，0.362mmol)以使反应进行完全。1小时后，将该反应用二氯甲烷(50mL)稀释，并用3N HCl(2×30mL)洗涤。用硫酸钠将有机层干燥，并真空蒸发，获得了油状物。在硅胶床(40mL)上纯化所得油状物，用二氯甲烷洗脱以除去过量苯甲酰氯。通过用乙酸乙酯洗脱来收集产物，获得了0.12g(产率为55％)7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氢-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸3-苯甲酰氧基丙酯，为无色固体。
                     实施例12
     7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氢-
 1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶
 -8-甲酸2-[1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰基]氧基乙酯(化合物42)
Figure A0081169700442
将7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氢-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸2-羟基乙酯(0.3g，0.627mmol)和1，2，3，4-四氢-2-萘甲酸(0.177g，1.00mmol)悬浮在6mL 2∶1二氯甲烷/四氢呋喃中。向该溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.36g，1.88mmol)和二甲基氨基吡啶(0.04g)，在25℃搅拌4小时。将该混合物用10mL二氯甲烷稀释，并依次用水(1×15mL)、饱和碳酸氢钠溶液(2×15mL)、和盐水(1×15mL)洗涤。然后用硫酸镁将有机相干燥，并经由硅藻土垫过滤。真空蒸发除去溶剂，使用硅胶纯化所得油状物，用乙酸乙酯/己烷(50/50)洗脱，获得了7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氢-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸2-[1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰基]氧基乙酯，为浅黄色固体(0.101g，产率为26％)。
                     实施例13
           N-苄基-N-甲基甘氨酸2-溴乙酯
Figure A0081169700451
将N-苄基-N-甲基甘氨酸钾盐(2.00g，11.16mmol)和2-溴乙醇(2.48g，17.86mmol)悬浮在20mL二氯甲烷中。向该溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.40g，33.5mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(1.00g)，并将该反应在25℃搅拌过夜。将该混合物用40mL二氯甲烷稀释，并依次用水(1×60mL)、饱和碳酸氢钠溶液(2×60mL)和盐水(1×60mL)洗涤。然后用硫酸镁将有机相干燥，并经由硅藻土垫过滤。真空蒸发除去溶剂，获得了油状物，使用硅胶纯化该油状物，用乙酸乙酯洗脱，获得了N-苄基-N-甲基甘氨酸2-溴乙酯，为油状物(0.70g，产率为27％)。
                       表7
     化合物99-109的质谱数据和钙通道拮抗剂活性
Figure A0081169700461
                                                           M        尼群地平化合物                                                         +        结合测定序号      p              R9                                   23       IC50nM99        1        CH2OC(O)-PH-OCH(CH3)2                   678        40100       1        CH2OC(O)-PH-CN                             645        49101       1        CH2OC(O)CH2-PH-N(CH3)2                 677        55102       1        CH2OC(O)CH(CH2)5                         626        65103       1        CH2OC(O)-H-CF3                            688        85104       1        CH2OC(O)C(CH3)3                          600        108105       1        CH2OC(O)CH(CH3)2                         586        203106*     1        CH2OC(O)CH(N*HC(O)OC(CH3)3)CH(CH3)2  715        299107       1        CH2OC(O)CH(NHC(O)PH)CH2PH                  767        706108       1        CH2OC(O)CH3                                558        754109       1        CH2OH                                       516        1337B.测定
                     实施例14
               测定抑制尼群地平结合
通过脱颈法处死雌性New Zealand白兔(1-2kg)，并立即取出心脏，洗净并切碎。将该组织在0.05M Hepes缓冲液，pH7.4中均化5次。将均化物以4000g离心10分钟，然后将上清液再以42,000×g离心90分钟。将所得膜沉降物重悬(0.7ml/g重量)在0.05MHepes，pH7.4中，并在70℃贮存直至使用。每个结合测定管含有3H-尼群地平(0.05-0.50nM)、缓冲液、膜(0.10ml)和测试化合物，总体积为1.0ml。在4℃保持90分钟后，通过在Whatman GF/C滤器上过滤将结合的尼群地平与未结合的尼群地平分离开。漂洗后，将滤器干燥并在液体闪烁计数器中计数。
从总结合量中减去3H-尼群地平的非特异性结合(在过量未标记的尼群地平存在下的结合量)，以获得特异性结合的放射标记的尼群地平。比较在测试化合物存在下的特异性结合的尼群地平的量与不在化合物存在下的结合量。然后可计算替换(或抑制)百分比。
                  实施例15
         测定抑制钙依赖性平滑肌收缩
将得自通过注射过量KCl处死的狗的气管和主动脉在充氧Krebs-Henseleit缓冲液中于4℃贮存过夜。从支气管端切下一个软骨节宽(5-10mm)的气管环。也制备相同宽度的主动脉组织环。切下软骨后，在37℃将气管肌组织和主动脉组织悬浮在置于25ml组织浴中的充氧Krebs-Henseleit缓冲液中。平衡60分钟后，用10μM卡巴胆碱攻击该组织。5分钟后，将组织洗涤，并放置50分钟。然后用50mM KCl攻击该组织，30分钟后，定量测定收缩。然后将组织洗涤，并再平衡50分钟。然后加入测试化合物并保持10分钟，再用50mM KCl攻击该组织。30分钟后，记录收缩。之后可计算平滑肌收缩的抑制百分比。

Claims (63)

1.式I化合物或其可药用盐，
Figure A0081169700021
其中
(a)R1、R2、R3、R4和R5独立地选自H、OH、卤素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R1和R2形成的)；
(b)R6选自H、C1-5直链或支链烷基、芳基、3-哌啶基、N-取代的3-哌啶基、N-取代的2-吡咯烷基亚甲基和取代的烷基，
其中所述N-取代的3-哌啶基和所述N-取代的2-吡咯烷基亚甲基可被C1-8直链或支链烷基或苄基取代，并且所述取代的烷基可被C1-8烷氧基、C2-8链烷酰基氧基、苯基乙酰基氧基、苯甲酰基氧基、羟基、卤素、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氨基、烷氧羰基或NR′R″取代，其中
(i)R′和R″独立地选自H、C1-8直链或支链烷基、C3-7环烷基、苯基、苄基和苯乙基，或者(ii)R′和R″一起形成选自下列的杂环：哌啶子基、吡咯烷基、吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、2-噻吩基、3-噻吩基和所述杂环的N-取代衍生物，所述N-取代衍生物被H、C1-8直链或支链烷基、苄基、二苯甲基、苯基和/或取代的苯基(被NO2、卤素、C1-8直链或支链烷基、C1-8烷氧基和/或三氟甲基取代)取代；
(c)R7选自H、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、2-噻吩基和3-噻吩基；
(d)R8经由单键或双键连接在二砜环上，并选自H、烷基羟基、链烯基、氨基、苯基、苄基、C1-8直链或支链烷基、三氟甲基、烷氧基甲基、C3-7环烷基、取代的苄基、甲酰基、乙酰基、叔丁氧基羰基、丙酰基、取代的烷基和RCH2C＝O，其中(i)所述取代的苄基被卤素、三氟甲基、C1-8直链和/或支链烷基或C1-8烷氧基取代，(ii)所述取代的烷基被氨基、二烷基氨基、C1-8烷氧基、羟基和/或卤素取代，和(iii)R是氨基、二烷基氨基、C1-8烷氧基、羟基或卤素；且
(e)m、n以及它们的和分别是0-4的整数。
2.权利要求1的化合物，其中R6是-(CH2)2N(CH3)CH2PH。
3.权利要求1的化合物，其中R6是甲基。
4.权利要求3的化合物，其中R4是CF3，R5是F，R7是甲基，R8是亚甲基，m是0，且n是1。
5.权利要求3的化合物，其中R4是CF3，R5是F，R7是甲基，R8是烷基羟基，m是0，且n是1。
6.权利要求1的化合物，其中R7是甲基。
7.权利要求6的化合物，其中R6是-(CH2)2N(CH3)CH2PH。
8.权利要求6的化合物，其中R4是CF3，且R5是F。
9.权利要求6的化合物，其中R5是Cl。
10.权利要求6的化合物，其中R1是F，且R5是Cl。
11.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，4，4-四氧化物。
12.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，2，3，6，9-四氢-7-甲基-9-(3，4，5-三氟苯基)-2-[甲基(2-噻吩基甲基)氨基]乙酯1，1，4，4-四氧化物。
13.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-2，3，6，9-四氢-7-甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，4，4-四氧化物。
14.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，4，4-四氧化物，(9R)。
15.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，4，4-四氧化物，(9S)。
16.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-(2-氯-6-羟基苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，4，4-四氧化物。
17.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-(2-氯苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，4，4-四氧化物。
18.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2，3，6，9-四氢-7-甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，4，4-四氧化物。
19.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，2，3，6，9-四氢-7-甲基-9-(3-硝基苯基)-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，4，4-四氧化物。
20.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，2，3，6，9-四氢-7-甲基-9-(3，4，5-三氟苯基)-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，4，4-四氧化物。
21.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-甲酯1，1，4，4-四氧化物。
22.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-(2-氯-5-硝基苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-甲酯1，1，4，4-四氧化物。
23.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，2，3，6，9-四氢-7-甲基-9-(五氟苯基)甲酯1，1，4，4-四氧化物。
24.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-(2，6-二氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基甲酯1，1，4，4-四氧化物。
25.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-(2-氯苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-甲酯1，1，4，4-四氧化物。
26.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-(2-氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-甲酯1，1，4，4-四氧化物。
27.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2，3，6，9-四氢-7-甲基-甲酯1，1，4，4-四氧化物。
28.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-(2，3-二氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-甲酯1，1，4，4-四氧化物。
29.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，2，3，6，9-四氢-7-甲基-9-(2-硝基苯基)-甲酯1，1，4，4-四氧化物。
30.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2，3，6，9-四氢-7-甲基-3-亚甲基-甲酯1，1，4，4-四氧化物。
31.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2，3，6，9-四氢-7-甲基-3-亚甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，4，4-四氧化物。
32.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2，3，6，9-四氢-3-(羟基甲基)-7-甲基-甲酯1，1，4，4-四氧化物。
33.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2，3，6，9-四氢-3-(羟基甲基)-7-甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，4，4-四氧化物。
34.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：5H-1，4-二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，2，3，6，9-四氢-3-(羟基甲基)-7-甲基-9-(3-硝基苯基)-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，4，4-四氧化物。
35.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：2H，6H-1，5-二硫杂环辛烯并[3，2-b]吡啶-9-甲酸，3，4，7，10-四氢-8-甲基-10-(3-硝基苯基)-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，5，5-四氧化物。
36.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：2H，6H-1，5-二硫杂环辛烯并[3，2-b]吡啶-9-甲酸，10-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-3，4，7，10-四氢-8-甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯-1，1，5，5-四氧化物。
37.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：2H，6H-1，5-二硫杂环辛烯并[3，2-b]吡啶-9-甲酸，3，4，7，10-四氢-8-甲基-10-(五氟苯基)-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，5，5-四氧化物。
38.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：2H，6H-1，5-二硫杂环辛烯并[3，2-b]吡啶-9-甲酸，10-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3，4，7，10-四氢-8-甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，5，5-四氧化物。
39.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：2H，6H-1，5-二硫杂环辛烯并[3，2-b]吡啶-9-甲酸，10-(2-氯苯基)-3，4，7，10-四氢-8-甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，5，5-四氧化物。
40.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：2H，6H-1，5-二硫杂环辛烯并[3，2-b]吡啶-9-甲酸，3，4，7，10-四氢-8-甲基-10-(2-硝基苯基)-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，5，5-四氧化物。
41.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：4H-1，3-二硫杂环己烯并[5，4-b]吡啶-7-甲酸，8-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5，8-二氢-6-甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，3，3-四氧化物。
42.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：4H-1，3-二硫杂环己烯并[5，4-b]吡啶-7-甲酸，8-(2-氯苯基)-5，8-二氢-6-甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯1，1，3，3-四氧化物。
43.式(II)化合物或其可药用盐，
Figure A0081169700061
其中
(a)R1、R2、R3、R4和R5独立地选自H、OH、卤素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R1和R2形成的)；
(b)R7选自H、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、2-噻吩基和3-噻吩基；
(c)R8经由单键或双键连接在二砜环上，并选自H、烷基羟基、链烯基、氨基、苯基、苄基、C1-8直链或支链烷基、三氟甲基、烷氧基甲基、C3-7环烷基、取代的苄基、甲酰基、乙酰基、叔丁氧基羰基、丙酰基、取代的烷基和RCH2C＝O，其中(i)所述取代的苄基被卤素、三氟甲基、C1-8直链和/或支链烷基或C1-8烷氧基取代，(ii)所述取代的烷基被氨基、二烷基氨基、C1-8烷氧基、羟基和/或卤素取代，和(iii)R是氨基、二烷基氨基、C1-8烷氧基、羟基或卤素；
(d)R9选自-烷基-OH、烷基胺、内酯、环状碳酸酯、烷基取代的环状碳酸酯、芳基取代的环状碳酸酯、-芳基-C(O)OR′、-烷基-芳基-C(O)OR′、-烷基-OC(O)R′、-烷基-C(O)R′、-烷基-C(O)OR′、-烷基-N(R″)C(O)R′和-烷基-N(R″)C(O)OR′，
其中
R′和R″独立地选自氢、氨基、烷基、芳基、芳基稠合的环烷基、和杂环基，所述氨基、烷基、芳基、芳基稠合的环烷基、和杂环基任选被卤素、氰基、NO2、内酯、氨基、烷基氨基、芳基取代的烷基氨基、酰胺、氨基甲酸酯、氨基甲酰基、环状碳酸酯、烷基、卤素取代的烷基、芳基烷基、烷氧基、杂环基和/或芳基(所述芳基任选被OH、卤素、氰基、NO2、烷基、氨基、二甲基氨基、烷氧基、烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、烷硫基和/或三氟甲基取代)取代；
(e)m、n以及它们的和分别是0-4的整数；且
(f)p是O-4的整数。
44.权利要求43的化合物，其中R9是-芳基-烷基-OC(O)R′。
45.权利要求43的化合物，其中R9是-烷基-N(R″)C(O)R′。
46.权利要求45的化合物，其中所述化合物是：5H-[1，4]二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-，2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙酯，1，1，4，4-四氧化物。
47.权利要求43的化合物，其中R9是-烷基-OC(O)R′。
48.权利要求47的化合物，其中所述化合物是：5H-[1，4]二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-，2-[[(1，2，3，4-四氢-2-萘基)羰基]氧基]乙酯，1，1，4，4-四氧化物。
49.权利要求47的化合物，其中所述化合物是：5H-[1，4]二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-，2-[(环庚基羰基)氧基]乙酯，1，1，4，4-四氧化物。
50.权利要求47的化合物，其中所述化合物是：5H-[1，4]二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-，2-[[4-(1-甲基乙氧基)苯甲酰基]氧基]乙酯，1，1，4，4-四氧化物。
51.权利要求47的化合物，其中所述化合物是：5H-[1，4]二硫杂环庚烯并[6，5-b]吡啶-8-甲酸，9-(2，3-二氯苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-，2-(2-甲基-1-氧代丙氧基)乙酯，1，1，4，4-四氧化物。
52.权利要求47的化合物，其中所述化合物是：2H，6H-[1，5]二硫杂环辛烯并[3，2-b]吡啶-9-甲酸，10-(2-氯-6-氟苯基)-3，4，7，10-四氢-8-甲基-，2-[[4-(1-甲基乙氧基)苯甲酰基]氧基]乙酯，1，1，5，5-四氧化物。
53.药物组合物，其中包含权利要求1或43的化合物和可药用载体。
54.治疗患有下述疾病的主体的方法：即能通过减少钙离子流入到其活动导致该疾病的细胞中而得以减轻的疾病，该方法包括给所述主体施用治疗有效量的权利要求53的药物组合物。
55.在主体中抑制下述疾病发作的方法：即能通过减少钙离子流入到其活动导致该疾病的细胞中而得以减轻的疾病，该方法包括给所述主体施用预防有效量的权利要求53的药物组合物。
56.权利要求54或55的方法，其中所述疾病选自过敏、变态反应、哮喘、支气管痉挛、痛经、食管痉挛、青光眼、早产、泌尿道病症、胃肠能动性病症和心血管病症。
57.权利要求56的方法，其中所述疾病是哮喘。
58.权利要求56的方法，其中所述心血管疾病选自高血压、局部缺血、心绞痛、充血性心力衰竭、心肌梗塞和中风。
59.用于给主体施用权利要求53的药物组合物的装置，所述装置包括容器和置于其中的药物组合物，其中所述容器具有给主体施用治疗和/或预防剂量的药物组合物的工具。
60.制备权利要求1的化合物的方法，
Figure A0081169700091
其中m、n以及它们的和分别是1-4的整数，所述方法包括下述步骤：
(a)将式1a化合物与式1b化合物反应，
Figure A0081169700092
以生成式1c化合物；
Figure A0081169700093
(b)将式1c化合物与间氯过苯甲酸反应，以生成式1d化合物；
Figure A0081169700101
(c)将式1d化合物与式1e和1f化合物反应，
Figure A0081169700102
以生成权利要求1的化合物。
61.权利要求60的方法，其中式I化合物的R8是使用脱水剂由羟甲基形成的亚甲基。
62.制备权利要求43的化合物的方法，所述方法包括下述步骤：(a)将式3a′化合物与甲酸反应以生成式3b′化合物；
(b)将式3b化合物与R9Br或R9Cl反应以生成权利要求43的化合物。
63.权利要求62的方法，其中R7是甲基。
CNB008116970A 1999-06-14 2000-05-30 二硫杂环庚烯并(6,5-b)吡啶、和相关组合物与制备方法和用途 Expired - Fee Related CN1160359C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13898799P 1999-06-14 1999-06-14
US60/138987 1999-06-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1370175A true CN1370175A (zh) 2002-09-18
CN1160359C CN1160359C (zh) 2004-08-04

Family

ID=22484608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB008116970A Expired - Fee Related CN1160359C (zh) 1999-06-14 2000-05-30 二硫杂环庚烯并(6,5-b)吡啶、和相关组合物与制备方法和用途

Country Status (23)

Country Link
US (4) US6291454B1 (zh)
EP (1) EP1192163B1 (zh)
JP (1) JP2003502335A (zh)
KR (1) KR20020027350A (zh)
CN (1) CN1160359C (zh)
AR (1) AR029755A1 (zh)
AT (1) ATE250067T1 (zh)
AU (1) AU771033B2 (zh)
BR (1) BR0012215A (zh)
CA (1) CA2375878A1 (zh)
CZ (1) CZ20014518A3 (zh)
DE (1) DE60005349T2 (zh)
DK (1) DK1192163T3 (zh)
ES (1) ES2207523T3 (zh)
HK (1) HK1049485B (zh)
HU (1) HUP0201566A3 (zh)
IL (1) IL147128A0 (zh)
MX (1) MXPA01013008A (zh)
MY (1) MY128062A (zh)
PL (1) PL352909A1 (zh)
PT (1) PT1192163E (zh)
RU (1) RU2230746C2 (zh)
WO (1) WO2000077009A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1200446T3 (da) * 1999-07-12 2005-10-24 Ortho Mcneil Pharm Inc Oxathiepino[6,5-b]dihydropyridiner og beslægtede forbindelser og fremgangsmåder
US6472530B1 (en) 1999-09-22 2002-10-29 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Benzo-fused dithiepino[6,5-b]pyridines, and related compositions and methods
AU783470B2 (en) 2000-01-12 2005-10-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Benzosulfones with calcium antagonist activity
US6410552B1 (en) 2000-01-27 2002-06-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Benzoether and related compositions and methods
KR200451743Y1 (ko) * 2008-03-25 2011-01-10 이영수 줄넘기용 줄 길이 조절장치

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2397431A1 (fr) * 1977-07-12 1979-02-09 Ugine Kuhlmann Procede de fabrication de copolymeres greffes par polymerisation-greffage en emulsion-suspension
US4285955A (en) 1978-10-31 1981-08-25 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridinecarboxylic acids
US4483985A (en) 1978-10-31 1984-11-20 Bayer Aktiengesellschaft Production of 1,4-dihydropyridinecarboxylic acids
NZ201395A (en) 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
JPS58201764A (ja) 1982-05-17 1983-11-24 Maruko Seiyaku Kk ジヒドロピリジン誘導体
JPS61293972A (ja) 1985-06-24 1986-12-24 Nisshin Flour Milling Co Ltd １，４−ジヒドロピリジンスルホン誘導体およびその製法
US4845225A (en) * 1986-04-09 1989-07-04 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted thiacycloalkeno [3,2-b] pyridines
IT1204948B (it) * 1987-03-13 1989-03-10 Boheringer Biochemia Robin S P 2-tiometil-sostituite-piridine, metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.
US4889866A (en) 1987-06-11 1989-12-26 Syntex (U.S.A.) Inc. Arylsulfonyl dihydropyridine derivatives
US4879384A (en) * 1988-06-15 1989-11-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Preparation of thiocycloalkno [3,2-b] pyridines
US5075440A (en) 1990-05-03 1991-12-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Novel pyrido[2,3-f](1,4)thiazepines and pyrido[3,2-b](1,5)benzothiazepines
DE19532320A1 (de) 1995-09-01 1997-03-06 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven ortho-substituierten 4-Aryl-Dihydropyridinen

Also Published As

Publication number Publication date
DE60005349T2 (de) 2004-12-30
DE60005349D1 (de) 2003-10-23
EP1192163A1 (en) 2002-04-03
US20020026051A1 (en) 2002-02-28
CN1160359C (zh) 2004-08-04
US20020103376A1 (en) 2002-08-01
PT1192163E (pt) 2004-01-30
MY128062A (en) 2007-01-31
US6291454B1 (en) 2001-09-18
ATE250067T1 (de) 2003-10-15
AU5447300A (en) 2001-01-02
US20020032332A1 (en) 2002-03-14
CA2375878A1 (en) 2000-12-21
WO2000077009A1 (en) 2000-12-21
AR029755A1 (es) 2003-07-16
JP2003502335A (ja) 2003-01-21
HK1049485B (zh) 2005-04-29
HUP0201566A2 (en) 2002-08-28
DK1192163T3 (da) 2003-12-08
CZ20014518A3 (cs) 2003-02-12
KR20020027350A (ko) 2002-04-13
PL352909A1 (en) 2003-09-22
MXPA01013008A (es) 2003-06-24
IL147128A0 (en) 2002-08-14
HK1049485A1 (en) 2003-05-16
BR0012215A (pt) 2002-07-02
EP1192163B1 (en) 2003-09-17
RU2230746C2 (ru) 2004-06-20
AU771033B2 (en) 2004-03-11
HUP0201566A3 (en) 2004-03-01
ES2207523T3 (es) 2004-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1028104C (zh) 制备喹诺酮衍生物的方法
CN1038936C (zh) 甲酰胺衍生物的制备方法
CN1099413C (zh) 某些稠合n－吡咯甲酰苯胺;一类新的脑gaba受体配体
CN1257169C (zh) 双环咪唑－3－基－胺衍生物
CN1094490C (zh) 作为血清素拮抗剂的喹诺－2(1h)－酮衍生物
CN101052618A (zh) 用作治疗阿尔茨海默氏病的β－分泌酶抑制剂的2－氨基吡啶化合物
CN1671695A (zh) 用作pde4抑制剂的吡咯烷二酮取代的哌啶－2,3－二氮杂萘酮化合物
CN1942437A (zh) 作为环氧化酶－1－环氧化酶－2抑制剂的取代氮杂环丁烷化合物及其制备方法和作为药物的用途
CN1044094A (zh) α-氨基嘧啶酮衍生物
CN87100531A (zh) 5，6-二氢-2-(取代的苯基)-1，2，4-三嗪-3，5(2h，4h)-二酮类
CN1109471A (zh) 咪唑-4-基哌啶衍生物及其制备方法和在治疗中的应用
CN1771234A (zh) 吡咯并三嗪激酶抑制剂的制备方法
CN1039416C (zh) 新的吡啶并[3,2－b][1,5]苯并硫代吖庚因的制备方法
SK112398A3 (en) Oxa- and thia-diazole muscarinic receptor antagonists
CN101054380A (zh) 用作细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂的吡唑并嘧啶类衍生物
CN1370175A (zh) 二硫杂环庚烯并(6,5－b)吡啶、和相关组合物与方法
CN1065863A (zh) 增强抗肿瘤药物活性的嘧啶类衍生物
CN1310919C (zh) 作为肿瘤坏死因子产生的抑制剂的1－氮杂－二苯并薁类和制备该类化合物的中间体
CN1306510A (zh) 光学活性四氢苯并吲哚衍生物
CN1134149A (zh) 苯基吲哚化合物
CN1028759C (zh) 取代硫杂环烯并(3，2-b)吡啶的制备方法
CN1027066C (zh) 吲哚衍生物的制备方法
CN1247593C (zh) 噻庚英并[3,2－b]二氢吡啶和相关组合物及方法
CN1159806A (zh) 咪唑并吡啶-吡咯烷酮和咪唑并吡啶-噁唑烷酮
CN1353698A (zh) 新的吗啉衍生物,其制备方法和含有它们的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1049485

Country of ref document: HK

C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee