RU2230746C2 - Производные дитиепино[6,5-b]пиридина, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы ингибирования и лечения расстройств - Google Patents

Производные дитиепино[6,5-b]пиридина, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы ингибирования и лечения расстройств Download PDF

Info

Publication number
RU2230746C2
RU2230746C2 RU2002100354/04A RU2002100354A RU2230746C2 RU 2230746 C2 RU2230746 C2 RU 2230746C2 RU 2002100354/04 A RU2002100354/04 A RU 2002100354/04A RU 2002100354 A RU2002100354 A RU 2002100354A RU 2230746 C2 RU2230746 C2 RU 2230746C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
tetraoxide
pyridine
tetrahydro
carboxylic acid
Prior art date
Application number
RU2002100354/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002100354A (ru
Inventor
Джеймс Л. БУЛЛИНГТОН (US)
Джеймс Л. БУЛЛИНГТОН
Джон Х. ДОДД (US)
Джон Х. ДОДД
Дэниел А. ХОЛЛ (US)
Дэниел А. ХОЛЛ
Original Assignee
Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. filed Critical Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк.
Publication of RU2002100354A publication Critical patent/RU2002100354A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2230746C2 publication Critical patent/RU2230746C2/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06Antiabortive agents; Labour repressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • A61P27/06Antiglaucoma agents or miotics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение предоставляет новые дитиепино[6,5-b]пиридины формул (I) и (II)
Figure 00000001
Figure 00000002
где значения радикалов представлены в формуле изобретения. Соединения полезны в качестве антагонистов кальциевых каналов с сердечно-сосудистой, антиастматической и бронхолитической активностью. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям и способам профилактики и лечения расстройств, таких как повышенная чувствительность, аллергия, астма, бронхоспазм, дисменорея, эзофагоспазм, глаукома, преждевременные роды, расстройства мочевых путей, расстройства двигательной функции желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистые расстройства. 7 с. и 20 з.п. ф-лы, 7 табл.

Description

Область изобретения
Данное изобретение относится к новым дитиепино[6,5-b]пиридинам, полезным в качестве блокаторов кальциевых каналов. Данные соединения и их фармацевтические композиции полезны для лечения и профилактики ряда заболеваний, таких как повышенная чувствительность, аллергия, астма, бронхоспазм, дисменорея, эзофагоспазм, глаукома, преждевременные роды, расстройства мочевых путей, расстройство двигательной функции желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистые расстройства.
Предпосылки изобретения
Тиациклоалкено[3,2-b]пиридины являются ингибиторами поглощения ионов кальция тканью гладких мышц. Их действие приводит к расслаблению или предотвращает сокращение ткани, опосредованное механизмами, в которых задействованы ионы кальция (Dodd et al., Drug Des. Discov. 1997, 15:135-48). Данные соединения являются активными гипотензивными и бронхолитическими средствами.
Тиациклоалкено[2,3-b]пиридины полезны также для лечения сердечно-сосудистых расстройств, в том числе гипертензии, ишемии, стенокардии, застойной сердечной недостаточности, мигреней, инфаркта миокарда и удара. Данные соединения полезны также для лечения других расстройств, таких как повышенная чувствительность, аллергия, астма, дисменорея, эзофагоспазм, расстройства двигательной функции желудочно-кишечного тракта, глаукома, преждевременные роды и расстройства мочевых путей.
Dodd et al. исследована активность в качестве антагонистов кальция ряда тиациклоалкено[3,2-b]пиридинов с сульфоновыми кольцами, содержащими от пяти до девяти атомов. Было установлено, что увеличение размера сульфонового кольца от 5 до 8 членов приводит в опыте in vitro к повышению активности на два порядка. Установлено, что примерами ароматического замещения, которое способствует преобладанию трахеальных эффектов над аортальными, являются 2-NO2 и 2-Сl, 6-F. Было также установлено, что боковой сложноэфирной цепью, максимально повышающей активность in vivo, является N-бензил-N-метиламиноэтильный фрагмент (Dodd et al. Drug Des. Discov. 1997, 15:135-48, и Drug Des. Discov. 1993, 10:65-75).
Известно большое количество соединений, относящихся к производным тиациклоалкено[3,2-b]пиридинов, которые описаны, например, в следующих публикациях. В патенте США № 5708177 (Straub) описывается способ получения оптически активных ортозамещенных 4-арил- или гетероарил-1,4-дигидропиридинов окислением и последующим восстановлением из их зеркальных энантиомеров. В патенте США № 5075440 (Wustrow et al.) описываются пиридо[2,3-f][1,4]тиазепины и пиридо[3,2-b][1,5]бензотиазепины, которые полезны в качестве антагонистов кальциевых каналов и обладают сердечно-сосудистой, антиасматической и антибронхостенозной активностью. В патентах США № 4879384 и 4845225 (авторами которых являются Schwender и Dodd) описываются замещенные тиациклоалкено[3,2-b]пиридины, которые также полезны в качестве антагонистов кальциевых каналов и обладают сердечно-сосудистой, антиастматической и антибронхостенозной активностью. В патентах США № 4285955 и 4483985 описывается ациклическое сульфон-замещение простых дигидропиридинов, которые обладают активностью в качестве антагонистов кальциевых каналов. В патенте США № 4532248 описывается большой класс дигидропиридинов, включая циклические сульфоны, конденсированные с дигидропиридиновыми ядрами. Для всего класса данных соединений описана кардиотоническая активность. И наконец, в публикации Pagani G.P.A., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1392 (1974) описаны 10-фенил-2Н-тиопирано[3,2-b]хинолины. Однако эти соединения не являются антагонистами кальциевых каналов.
″Мягкими лекарстами″ (известными также как ″антилекарства″) являются биологически активные лекарственные средства, которые метаболически инактивируются после осуществления их терапевтического действия на целевом сайте. Применение мягких лекарств вместо их аналогов, не способных инактивироваться, устраняет нежелательные побочные эффекты. Мягкие лекарства в целом хорошо известны (см., например, публикации Biggadike et al., 2000, J. Med. Chem. 43:19-21; Lee et al., 1998, Curr. Opin. Drug Disc. Dev. 1:235-44). Однако мягкие лекарства класса дигидропиридинов не известны.
Краткое описание изобретения
Данное изобретение предоставляет новые дитиепино[6,5-b]пиридины, описанные ниже, а также способы их получения. Данное изобретение предоставляет также фармацевтическую композицию, содержащую данные соединения и фармацевтически приемлемый носитель.
Данное изобретение дополнительно предоставляет способ лечения субъекта, страдающего расстройством, ослабление которого опосредуется снижением поступления ионов кальция в клетки, содействующие данному расстройству, включающий введение данному субъекту терапевтически эффективной дозы фармацевтической композиции данного изобретения.
Кроме того, данное изобретение предоставляет способ ингибирования у субъекта с начальной стадией расстройства, ослабление которого опосредуется снижением поступления ионов кальция в клетки, содействующие данному расстройству, включающий введение данному субъекту профилактически эффективной дозы фармацевтической композиции данного изобретения.
И наконец, данное изобретение предоставляет аппарат для введения субъекту фармацевтической композиции данного изобретения, включающий емкость с содержащейся в ней фармацевтической композицией, где емкость снабжена средствами для доставки субъекту терапевтической и/или профилактической дозы фармацевтической композиции.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение предоставляет соединение формулы I
Figure 00000003
или его фармацевтически приемлемую соль, где
(a) R1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбраны из группы, включающей Н, ОН, галоген, цианогруппу, NO2, алкил, C1-8алкоксигруппу, С1-8валкилсульфонил, С1-4карбоалкоксигруппу, C1-8алкилтиогруппу, дифторметоксигруппу, дифторметилтиогруппу, трифторметил и оксадиазол (образованный R1 и R2);
(b) R6 выбран из группы, включающей Н, С1-5алкил с прямой или разветвленной цепью, арил, 3-пиперидил, N-замещенный 3-пиперидил, N-замещенный 2-пирролидинилметилен и замещенный алкил, где указанный N-замещенный 3-пиперидил и указанный N-замещенный 2-пирролидинилметилен могут быть замещены C1-8алкилом с прямой или разветвленной цепью или бензилом, и указанный замещенный алкил может быть замещен C1-8алкоксигруппой, С2-8алканоилоксигруппой, фенилацетилоксигруппой, бензоилоксигруппой, гидроксигруппой, галогеном, п-тозилоксигруппой, мезилоксигруппой, аминогруппой, карбоалкоксигруппой или NR’R’’, где (i) R’ и R’’ независимо выбраны из группы, включающей Н, C1-8алкил с прямой или разветвленной цепью, С3-7циклоалкил, фенил, бензил и фенетил, или (ii) R’ и R’’ вместе образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей пиперидино-, пирролидино-, морфолино-, тиоморфолино-, пиперазино-, 2-тиено-, 3-тиенокольцо и N-замещенное производное указанных гетероциклических колец, причем указанное N-замещенное производное замещено Н, C1-8алкилом с прямой или разветвленной цепью, бензилом, бензгидрилом, фенилом и/или замещенным фенилом (который замещен NO2, галогеном, С1-8алкилом с прямой или разветвленной цепью, С1-8алкоксигруппой и/или трифторметилом);
(c) R7 выбран из группы, включающей Н, аминогруппу, алкил, арил, трифторметил, алкоксиметил, 2-тиеногруппу и 3-тиеногруппу;
(d) R8 соединен с бис-сульфоновым кольцом с помощью одинарной или двойной связи и выбран из группы, включающей Н, алкилгидроксигруппу, алкенил, аминогруппу, фенил, бензил, C1-8алкил с прямой или разветвленной цепью, трифторметил, алкоксиметил, С3-7циклоалкил, замещенный бензил, формил, ацетил, трет-бутоксикарбонил, пропионил, замещенный алкил и R’’’CH2C=O, где (i) указанный замещенный бензил замещен галогеном, трифторметилом, C1-8алкилом с прямой и/или разветвленной цепью или C1-8алкоксигруппой, (ii) указанный замещенный алкил замещен аминогруппой, диалкиламиногруппой, С1-8алкоксигруппой, гидроксигруппой и/или галогеном, и (iii) R’’’ представляет аминогруппу, диалкиламиногруппу, C1-8алкоксигруппу, гидроксигруппу или галоген; и
(е) m, n и их сумма каждый принимает целые значения от 0 до 4.
В одном воплощении данного соединения R6 представляет (СН2)2N(CH3)CH2Ph. В другом воплощении R6 представляет метил и предпочтительно (a) R4 представляет СF3, R5 представляет метил, R8 представляет метилен, m равно 0, и n равно 1, или (b) R4 представляет СF3, R5 представляет F, R7 представляет метил, R8 представляет алкилгидроксигруппу, m равно 0 и n равно 1. В другом воплощении R7 представляет метил, и предпочтительно (а) R6 представляет -(CH2)2N(СН3)CH2Ph, (b) R4 представляет СF3 и R5 представляет F, (с) R5 представляет Сl, или (d) R1 представляет F и R5 представляет Сl.
Приведенные далее соединения представляют собой предпочтительные воплощения данного изобретения:
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(2-тиенилметил)амино]этилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-9-(3,4,5-трифторфенил)-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты, (9R);
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты, (9S);
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-гидроксифенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлорфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-9-(3-нитрофенил)-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-9-(3,4,5-трифторфенил)-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-(2-хлор-5-нитрофенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-9-(пентафторфенил)-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-(2,6-дифторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-(2-хлорфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-(2-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-(2,3-дифторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-9-(2-нитрофенил)-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-3-метилен-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-3-метилен-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-3-(гидроксиметил)-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-3-(гидроксиметил)-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-3-(гидроксиметил)-7-метил-9-(3-нитрофенил)-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты,
1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-10-(3-нитрофенил)-2Н,6Н-1,5-дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты;
1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 10-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-2Н,6Н-1,5-дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты;
1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-10-(пентафторфенил)-2Н,6Н-1,5-дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты;
1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 10-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-2Н,6Н-1,5-дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты;
1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 10-(2-хлорфенил)-3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-2Н,6Н-1,5-дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты;
1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-10-(2-нитрофенил)-2Н,6Н-1,5-дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты;
1,1,3,3-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 8-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-5,8-дигидро-6-метил-4Н-1,3-дитиино[5,4-b]пиридин-7-карбоновой кислоты и
1,1,3,3-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 8-(2-хлорфенил)-5,8-дигидро-6-метил-4Н-1,3-дитиино[5,4-b]пиридин-7-карбоновой кислоты.
Данное изобретение предоставляет также мягкие лекарства - аналоги соединений формулы I. Данные мягкие лекарства характеризуются химически лабильным фрагментом, соединенным со сложноэфирной группой, которая, в свою очередь, соединена с дигидропиридиновой кольцевой структурой. Мягкие лекарства позволяют данным лекарствам усилить местное действие и затем метаболизироваться в кровоток, снижая таким образом побочные системные эффекты (например, низкое кровяное давление). Применение таких мягких лекарственных аналогов позволяет вводить более высокие дозы указанных дигидропиридиновых соединений без недопустимых для субъекта нежелательных системных эффектов.
В частности, данное изобретение предоставляет соединения формулы II
Figure 00000004
или их фармацевтические приемлемую соль, где
(a) R1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбраны из группы, включающей Н, ОН, галоген, цианогруппу, NO2, алкил, C1-8алкоксигруппу, C1-8алкилсульфонил, С1-4карбоалкоксигруппу, С1-8алкилтиогруппу, дифторметоксигруппу, дифторметилтиогруппу, трифторметил и оксадиазол (образованный R1 и R2);
(b) R7 выбран из группы, включающей Н, аминогруппу, алкил, арил, трифторметил, алкоксиметил, 2-тиеногруппу и 3-тиеногруппу;
(c) R8 соединен с бис-сульфоновым кольцом с помощью одинарной или двойной связи и выбран из группы, включающей Н, алкилгидроксигруппу, алкенил, аминогруппу, фенил, бензил, С1-8алкил с прямой или разветвленной цепью, трифторметил, алкоксиметил, С3-7циклоалкил, замещенный бензил, формил, ацетил, трет-бутоксикарбонил, пропионил, замещенный алкил и R’’’СН2С=О, где (i) указанный замещенный бензил замещен галогеном, трифторметилом, C1-8алкилом с прямой и/или разветвленной цепью или C1-8алкоксигруппой, (ii) указанный замещенный алкил замещен аминогруппой, диалкиламиногруппой, С1-8алкоксигруппой, гидроксигруппой и/или галогеном, и (iii) R’’’ представляет аминогруппу, диалкиламиногруппу, C1-8алкоксигруппу, гидроксигруппу или галоген;
(d) R9 выбран из -алкил-ОН, алкиламиногруппы, лактона, циклического карбоната, алкилзамещенного циклического карбоната, арил-замещенного циклического карбоната, -арил-С(О)ОR’, -алкиларил-С(O)ОR’, -алкил-ОС(O)R’, -алкил-С(O)R’, -алкил-С(O)ОR’, -алкил-N(R’’)С(O)R’ или -aлкил-N(R’’)C(O)OR’, где R’ и R’’ независимо выбраны из группы, включающей водород, аминогруппу, алкил, арил, арилконденсированный циклоалкил и гетероциклил, причем аминогруппа, алкил, арил, арилконденсированный циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены галогеном, цианогруппой, NO2, лактоном, аминогруппой, алкиламиногруппой, арилзамещенной алкиламиногруппой, амидом, карбаматом, карбамоилом, циклическим карбонатом, алкилом, галогензамещенным алкилом, арилалкилом, алкоксигруппой, гетероциклилом и/или арилом (где арил необязательно замещен ОН, галогеном, цианогруппой, NO2, алкилом, аминогруппой, диметиламиногруппой, алкоксигруппой, алкилсульфонилом, С1-4карбалкоксигруппой, алкилтиогруппой, алкилтиогруппой и/или трифторметилом);
(e) m, n и их сумма каждый принимает целые значения от 0 до 4;
(f) р равно целому числу от 0 до 4.
Каждое из предпочтительных воплощений соединений формулы I, представленной выше, рассматривается также как воплощение соединений формулы II. Кроме того, в предпочтительном воплощении соединений формулы II R9 представляет -арил-алкил-OC(О)R’, -алкил-N(R’’)С(O)R’ или -алкил-ОС(O)R’, где R’ и R’’ принимают значения, описанные выше.
Приведенные далее соединения также представляют собой предпочтительные воплощения данного изобретения:
1,1,4,4-тетраоксид 2-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-[1,4]дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[[(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталенил) карбонил]окси]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-[1,4]дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[(циклогептилкарбонил)окси]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-[1,4]дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[[4-(1-метилэтокси)бензоил]окси] этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-[1,4]дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты,;
1,1,4,4-тетраоксид 2-(2-метил-1-оксопропокси)этилового эфира 9-(2,3-дихлорфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-[1,4]дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты и
1,1,5,5-тетраоксид 2-[[4-(1-метилэтокси)бензоил]окси] этилового эфира 10-(2-хлор-6-фторфенил)-3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-2Н,6Н-[1,5]дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты.
Если не указано иначе, термин ″алкил″ относится к прямому, разветвленному или циклическому заместителю, состоящему только из атомов углерода и Н и не содержащему ненасыщенных связей. Термин ″алкоксигруппа″ относится к O-алкилу, в котором алкил определен выше. Арильные заместители включают, например, фенил, нафтил, дифенил, фторфенил, дифторфенил, бензил, бензоилоксифенил, карбоэтоксифенил, ацетилфенил, этоксифенил, феноксифенил, гидроксифенил, карбоксифенил, трифторметилфенил, метоксиэтилфенил, ацетамидофенил, толил, ксилил, диметилкарбамилфенил, -(СН2)2N(СН3)СН2РН, -СН2СН2-N(Ме)-СН2-гетероарил и т.п. Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром и йод. Символом ″Ph″ обозначен фенил. Термин ″независимо″ означает, что когда имеется более одного заместителя, данные заместители могут отличаться друг от друга. Агенты дегидратации, используемые при получении соединений формулы I, в которых R8 представляет алкенил (например, Н2C=), включают, но не ограничиваясь ими, серную кислоту и уксусный ангидрид.
Соединения данного изобретения авляются асимметричными относительно положения 4 дигидропиридинового кольца и, следовательно, существуют в виде оптических антиподов. Как таковые, возможные оптические изомеры, антиподы, энантиомеры и диастереомеры, являющиеся результатом наличия дополнительных асимметрических центров, которые могут иметь место в оптических антиподах, рацематы и рацемические смеси, также являются частью данного изобретения. Антиподы могут быть разделены методами, хорошо известными специалисту в данной области, например фракционной перекристаллизацией диастереомерных солей энантиомерно чистых кислот. Альтернативно, антиподы могут быть разделены хроматографией на колонке типа Пиркле.
Как используется в данном описании, термин ″фармацевтически приемлемая соль″ означает соль свободного основания, которая обладает нужной фармакологической активностью свободного основания и которая не является нежелательной с биологической или иной точки зрения. Такие соли могут быть получены из неорганических или органических кислот. Примерами неорганических кислот являются хлористоводородная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота. Примерами органических кислот являются уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, пирувиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метилсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п.
Соединения данного изобретения могут быть получены с использованием доступных исходных материалов и хорошо известных в данной области реакций (Edema et al., J. Org. Chem. 58:5624-7, 1993; Howard et al., J. Amer. Chem. Soc. 82:158-64, 1960).
Данное изобретение предоставляет также фармацевтическую композицию, содержащую одно из соединений данного изобретения и фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента соединение данного изобретения в смеси с фармацевтическим носителем, могут быть получены в соответствии со стандартными фармацевтическими методами.
Носитель может принимать самые различные формы в зависимости от формы целевой композиции, требуемой для введения, например, такого как системное введение, включая, но не ограничиваясь ими, внутривенное, пероральное, назальное или парентеральное. При получении композиций в дозированной форме для перорального введения могут использоваться любые обычные фармацевтические носители, например вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители, сироп и т.п., в случае жидких препаратов для перорального введения (например, суспензии, эликсиры и растворы), а носители, такие как крахмалы, сахара, разбавители, средства для гранулирования, смазки, связующие добавки, дезинтеграторы и т.п., - в случае твердых препаратов для перорального введения (например, порошки, капсулы и таблетки).
В одном воплощении соединения данного изобретения вводятся ингаляцией. Для введения ингаляцией соединения могут находиться в растворе, предназначенном для введения с помощью ингалятора с установленной дозировкой, или в форме, предназначенной для порошковдувателя или инсуффлятора. То есть рассматриваемые соединения могут удобно доставляться в форме аэрозоля из емкости под давлением, упаковки или распылителя с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода и другого подходящего газа. Единичная доза может устанавливаться с помощью клапана для доставки определенного количества. Капсулы и картриджи, изготовленные из фармацевтически приемлемого материала, такого как желатин, для применения в ингаляторе или инсуффляторе могут содержать порошкообразную смесь соединения и подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал.
Благодаря легкости введения таблетки и капсулы представляют собой преимущественную единичную дозированную лекарственную форму для перорального введения, в которой применяются твердые фармацевтические носители. Если нужно, на таблетки стандартными методами может наноситься покрытие из сахара или энтеросолюбильное покрытие. При парентеральном введении носитель обычно будет включать стерильную воду, хотя для повышения растворимости или в качестве консервантов могут добавляться и другие ингредиенты. Кроме того, могут быть получены суспензии для инъекций, в которых используются подходящие жидкие носители, суспендирующие добавки и т.п. Соединения данного изобретения могут также вводиться в форме аэрозоля, как описано выше.
В одном воплощении фармацевтические композиция данного изобретения содержит из расчета на одну дозировочную единицу (например, таблетку, капсулу, порошк, инъекцию, чайную ложку и т.п.) от примерно 0,001 до примерно 100 мг/кг, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 20 мг/кг данного соединения.
Соединения данного изобретения ингибируют поступление ионов кальция в клетки гладких мышц и, следовательно, вызывают расслабление или предотвращают сокращение ткани гладких мышц, опосредуемое ионами кальция.
Таким образом, данное изобретение дополнительно предоставляет способ лечения субъекта, страдающего расстройством, ослабление которого опосредуется снижением поступления ионов кальция в клетки, содействующие данному расстройству, включающий введение субъекту терапевтически эффективной дозы фармацевтической композиции данного изобретения. Например, у субъекта, страдающего астмой, дыхательные пути сокращаются вследствие воспаления клеток гладких мышц дыхательных путей ("SNC"). Следует ожидать, что снижение поступления ионов кальция в SMC, действие которых (т.е. воспаление) способствует расстройству, должно смягчать данное расстройство.
Кроме того, данное изобретение предоставляет способ ингибирования расстройства у субъекта, страдающего расстройством, ослабление которого опосредуется снижением поступления ионов кальция в клетки, содействующие данному расстройству, включающий введение субъекту профилактически эффективной дозы фармацевтической композиции данного изобретения.
В одном воплощении расстройство выбрано из группы, включающей повышенную чувствительность, аллергию, астму, бронхоспазм, дисменорею, эзофагоспазм, глаукому, преждевременные роды, расстройство мочевых путей, расстройство двигательной функции желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистое расстройство. В предпочтительном воплощении расстройством является астма. Сердечно-сосудистым расстройством может быть, например, гипертензия, ишемия, стенокардия, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миакарда или удар.
Как используется в данном описании, термин ″лечение″ расстройства означает устранение или иное облегчение его течения и/или его эффектов. Термин ″ингибирование″ расстройства означает профилактику, замедление или снижение вероятности такого расстройства.
Термин ″субъект″ включает, но не ограничиваясь им, любое животное или искусственно измененное животное. В предпочтительном воплощении субъектом является человек.
Методы определения терапевтически и профилактически эффективных доз для данной фармацевтической композиции хорошо известны в данной области. Например, эффективная доза для введения фармацевтической композиции человеку может рассчитываться математически на основе результатов исследований, проводимых на животных.
Данное изобретение предоставляет также аппарат для введения субъекту фармацевтической композиции данного изобретения, включающий емкость с содержащейся в ней фармацевтической композицией, где емкость снабжена средством для доставки субъекту терапевтической и/или профилактической дозы фармацевтической композиции. В предпочтительном воплощении аппарат представляет собой устройство аэрозольного распыления для лечения и/или профилактики астмы посредством местного респираторного введения.
Данное изобретение дополнительно предоставляет способ получения соединений формулы I
Figure 00000005
где m, n и их сумма каждый принимает значения целых чисел от 1 до 4, включающий следующие стадии:
(а) взаимодействие соединения формулы 1а с соединением формулы 1b
Figure 00000006
с получением соединения формулы 1с
Figure 00000007
(b) взаимодействие соединения формулы 1с с м-хлорпероксибензойной кислотой с получением соединения формулы 1d;
Figure 00000008
(с) взаимодействие соединения формулы 1d с соединениями формул 1е и 1f
Figure 00000009
с получением соединения формулы I. В одном воплощении данного способа R8 в соединении формулы I представляет метиленовую группу, полученную из метилольной группы с использованием агента дегидратации.
И наконец, данное изобретения предоставляет способ получения соединений формулы II
Figure 00000010
который включает следующие стадии:
(а) взаимодействие соединения формулы 3а’ с муравьиной кислотой с образованием соединения формулы 3b’;
Figure 00000011
и
(b) взаимодействие соединения формулы 3b с R9Вr или R9Cl с образованием соединения формулы II.
В одном воплощении данного способа R7 в соединении формулы II представляет метил.
Далее данное изобретение будет описано более подробно с использованием экспериментальных данных, но специалисту и данной области будет очевидно, что они являются только иллюстрацией изобретения, которое более полно описано в формуле изобретения, представленной ниже. Кроме того, в данном описании приводятся ссылки на различные публикации. Таким образом, содержание данных публикаций полностью введено в данную заявку для более полного описания состояния области техники, к которой относится данное изобретение.
Экспериментальная часть
А. Схемы и методы синтеза
На Схеме I, где R8 принимает значения, указанные выше, показано получение ключевого промежуточного соединения 1с в синтезе соединений формулы I, где n+m≠0. Howard et al., (J Amer. Chem. Soc. 82, 158-164, 1960) подробно описано получение промежуточного соединения 1с, где n+m=0.
Схема I
Figure 00000012
Соединения формулы I могут быть получены в соответствии с общими методиками, представленными на схеме II, где R1, К2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 принимают значения, определенные выше:
Схема II
Figure 00000013
Figure 00000014
Методики получения дигидропиридинов подробно описаны в данной области, как показано в Eistert et al., Chem. Ber. 110, 1069-1085, 1977; G.A.Pagani, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1392-7, 1974; Mason et al., J. Chem. Soc. (C) 2171-76, 1967; E.A.Fehnel, J. Amer. Chem. Soc. 74, 1569-74, 1952, и заявке на патент Японии № 58201764, 1984 (М. Seiyaku).
Соединения формулы II могут быть получены в соответствии со схемами III и IV, где соединения IIb и IIе представляют собой различные подгруппы соединений IIа, и R1-8 принимают значения, описанные выше:
Схема III
Figure 00000015
Figure 00000016
Схема IV
Figure 00000017
В примерах, представленных ниже, более подробно описаны способы химического синтеза представителей соединений данного изобретения. Остальные описанные соединения могут быть получены аналогичным образом в соответствии с одним или несколькими из данных способов. Попытки оптимизации выходов, получаемых в данных способах синтеза, не предпринимались, и специалисту в данной области очевидно, что для повышения выходов можно изменять время, температуры, растворители реакций и/или реагенты.
В таблицах 1-5 представлены данные масс-спектров и результаты определения ингибирования связывания нитриндипа и ингибирования кальций-зависимого сокращения гладких мышц выбранных соединений формулы I.
Figure 00000018
Пример 1
1,1,4,4,-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты и его фосфатные соли
Figure 00000019
1,1,4,4-Тетраоксид-1,4-дитиепан-6-он (5,0 г, 0,0236 моль), 2-хлор-6-фторбензальдегид (3,7 г, 0,0236 моль), 2-(N-метил-N-метилфенил)аминоэтил 3-аминокротонат (5,9 г, 0,0236 моль) и этанол (50 мл) нагревают до 80°С и выдерживают при этой температуре в течение 24 часов. Растворитель удаляют в вакууме и полученное масло очищают на SiO2, элюируя 50% гексанами в этилацетате. Продукт (соединение 1) выделяют в виде твердого белого вещества (3,9 г, 28% выход).
Figure 00000020
Соединение 1 (5,0 г, 0,0085 моль) разделяют на два энантиомера (>97 ее) с использованием хиральной хроматографии, элюируя 0,05% диэтиламином в этаноле. Соответствующие фосфатные соли получают растворением каждого энантиомера (2,1 г, 0,0036 моль) в этилацетате (15 мл) и добавлением по каплям 85% раствора фосфорной кислоты (0,41 г, 0,0036 моль) в эфире (100 мл). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь разбавляют до объема 200 мл. Спустя 4,5 часа полученный осадок отфильтровывают, промывают эфиром, сушат с получением 2,3 г фосфатной соли (соединения 2 и 3, которые представляют собой 1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты, (9R) и 1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты, (9S)). Корреляция R и S стереохимии для соединений 2 и 3 не была устанавлена. Пик 1: Вычислено для C26H28ClFN2O6S2·H2O·H3O4P: С 44,67; Н 4,76; N 4,01; Р 4,43. Найдено: С 44,44; Н 4,55; N 3,78; Р 4,30. Пик 2: Вычислено для C26H28ClFN2O6S2·H2O·H3O4P: С 44,67; Н 4,76; N 4,01; Р 4,43. Найдено: С 44,68; Н 4,49; N 3,85; Р 4,58.
Пример 2
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(2-тиенилметил)амино]этилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-9-(3,4,5-трифторфенил)-5Н-1,4-дитиепино[5,6-b]пиридин-8-карбоновой кислоты
Figure 00000021
1,1,4,4-Тетраоксид-1,4-дитиепан-6-он (0,3 г, 0,0014 моль), 3,4,5-трифторбензальдегид (0,22 г, 0,0014 моль), 2-N-метил-(N-метил-2-тиофен)аминоэтилкротонат (0,36 г, 0,0014 моль), ацетат аммония (0,21 г), триэтиламин (2,0 мл) и диоксан (7 мл) нагревают до 100°С и выдерживают при этой температуре в течение 48 часов. Растворитель удаляют в вакууме и полученное масло очищают на SiO2, элюируя 40% этилацетатом в гексанах. Продукт растворяют в эфире и через раствор барботируют газообразный хлористый водород. Полученный осадок (соединение 10) фильтруют с получением твердого белого вещества (0,118 г, 13% выход).
Figure 00000022
Пример 3
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-3-метилен-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты
Figure 00000023
соединение 20
1,1,4,4-Тетраоксид метилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-3-(гидроксиметил)-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты (соединение 22, 0,33 г, 0,643 мМ), тозилхлорид (0,24 г, 0,643 мМ) и триэтиламин (0,13 г, 1,29 мМ) кипятят с обратным холодильником в СНСl3 (50 мл) в течение 16 часов. Охлажденную смесь промывают водой (2×20 мл) и сушат над МgSO4. Растворитель выпаривают в вакууме, полученное масло очищают на SiO2, элюируя 50% этилацетатом в гексанах. Продукт (соединение 20) получают в виде твердого бесцветного вещества (0,158 г, 49% выход).
Figure 00000024
Пример 4
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-3-(гидроксиметил)-7-метил-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты
Figure 00000025
2-гидроксиметил-1,4-дитиепан-6-он
Гидроксиметилэтандитиол (20,0 г, 0,161 моль) растворяют в 120 мл 21% этоксида натрия в этаноле, затем разбавляют метанолом до объема 250 мл. Дихлорацетон (20,4 г, 0,161 моль) разбавляют в эфире и общий объем раствора доводят до 250 мл. Раствор метанола (100 мл) и эфира (100 мл) перемешивают при 0°C на ледяной бане. Оба раствора реагентов одновременно добавляют по каплям в течение 2,5 часов. Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 30 минут и выливают в ледяную воду, содержащую 1N NaOH (20 мл). Продукт экстрагируют эфиром (3×200 мл) и фильтруют для удаления нерастворимых веществ. Раствор сушат над сульфатом магния и упаривают до масла. Полученное масло очищают на SiO2, элюируя 30% этилацетатом в гексанах. Продукт 2-гидроксиметил-1,4-дитиепан-6-он выделяют в виде бесцветного масла (10,7 г, 37% выход).
Figure 00000026
2-гидроксиметил-1,1,4,4-тетраоксид-1,4-дитиепан-6-он
2-Гидроксиметил-1,4-дитиепан-6-он (9,5 г, 0,532 моль) растворяют в хлороформе (750 мл) и перемешивают при 5°С. Порциями добавляют МСРВА (м-хлорпероксибензойная кислота, 45,6 г, 0,213 моль), поддерживая температуру ниже 10°С. Смеси дают нагреться до 25°С и перемешивание продолжают в течение 24 часов. Полученный осадок фильтруют и дважды промывают CH2Cl2. Затем твердый осадок промывают метанолом, получая 2-гидроксиметил-1,1,4,4-тетраоксид-1,4-дитиепан-6-он (9,7 г, 75% выход) в виде твердого белого вещества.
Figure 00000027
2-Гидроксиметил-1,1,4,4-тетраоксид-1,4-дитиепан-6-он (0,6 г, 0,0025 моль), 2-фтор-3-трифторметилбензальдегид (0,5 г, 0,0025 моль), метил 3-аминокротонат (0,3 г, 0,0025 моль) и диоксан (30 мл) нагревают до 110°С и выдерживают при этой температуре в течение 40 часов. Растворитель удаляют в вакууме и полученное масло очищают на SiO2, элюируя 40% гексанами в этилацетате. Продукт (соединение 22) выделяют в виде твердого белого вещества (0,37 г, 28% выход). Элементный анализ: Вычислено для C19H19F4NO7S2: С 44,44; Н 3,73; N 2,73. Найдено: С 44,32; Н 3,78; N 2,52.
Figure 00000028
Пример 5
1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-10-(3-нитрофенил)-2Н,6Н-1,5-дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты
Figure 00000029
1,1,5,5-Тетраоксид-1,5-дитиокан-3-он (0,3 г, 0,0013 моль), 3-нитробензальдегид (0,2 г, 0,0013 моль), 2-(N-метил-N-метилфенил)аминоэтил 3-аминокротонат (0,33 г, 0,0013 моль) и диоксан (15 мл) нагревают до 101°С и выдерживают при этой температуре в течение 24 часов. Растворитель удаляют в вакууме и полученное масло очищают на SiO2, элюируя 50% гексанами в этилацетате. Полученное масло растворяют в этилацетате и через раствор барботируют газообразный хлористый водород. Полученный осадок отфильтровывают и промывают эфиром. Продукт представляет собой соединение 25 (0,11 г, 13% выход). Элементный анализ: Вычислено для С27Н31Н3O8S2·0,5Н2О·НСl: С 51,06; Н 5,24: N 6,62. Найдено: С 50,76; Н 5,15; N 6,44.
Figure 00000030
Пример 6
1,1,3,3-тетраоксид 2-[метил(фенилметид)амино]этилового эфира 8-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-5,8-дигидро-6-метил-4Н-1,3-дитиино[5,4]пиридин-7-карбоновой кислоты
Figure 00000031
1,1,3,3-Тетраоксид-1,3-дитиан-5-он (0,3 г, 0,0015 моль), 2-фтор-3-трифторметилбензальдегид (0,29 г, 0,0015 моль), 2-(N-метил-N-метилфенил)аминоэтил 3-аминокротонат (0,38 г, 0,0015 моль) и диоксан (15 мл) нагревают до 101°С и выдерживают при этой температуре в течение 48 часов. Растворитель удаляют в вакууме и полученное масло очищают на SiO2, элюируя 50% гексанами в этилацетате. Полученное масло растворяют в этилацетате и через раствор барботируют газообразный хлористый водород. Полученный осадок отфильтровывают и промывают эфиром (0,14 г, 26% выход). Элементный анализ: Вычислено для C26H26F4N2O6S2·HСl: С 48,86; Н 4,26; N 4,38. Найдено: С 49,45; Н 4,62; N 4,34.
Пример 7
1,1,4,4-тетраоксид 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты
Figure 00000032
1,1,4,4-Тетраоксид 1,1-диметилэтилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты (11,8 г, 0,024 моль) суспендируют в 96% муравьиной кислоте (70 мл) и перемешивают при 25°С в течение 16 часов. Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают водой, затем эфиром. Твердое бесцветное вещество сушат в вакууме при 60°С с получением 8,4 г (81% выход) 1,1,4,4-тетраоксида 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты.
В таблицах 6 и 7 ниже представлены данные масс-спектров и ингибирования связывания нитрендипина для выбранных соединений формулы II.
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Пример 8
1,1,4,4-тетраоксид-2-(1,1-диметилэтилокси)-2-оксоэтилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты (соединение 69)
Figure 00000037
1,1,4,4-Тетраоксид 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты (1,0 г, 2,29 ммоль) растворяют в ДМФА (2 мл) и добавляют карбонат калия (0,6 г, 4,34 ммоль). Раствор перемешивают в течение 15 минут и добавляют трет-бутилбромацетат (0,34 мл, 2,29 ммоль). Спустя 1 час в реакционный раствор добавляют 50 мл воды. Полученную смесь перемешивают в течение 15 минут, затем полученный осадок отфильтровывают. Твердое вещество растворяют в 35 мл этилацетата и очищают на слое силикагеля (75 мл) с получением чистого 1,1,4,4-тетраоксида 2-(1,1-диметилэтилокси)-2-оксоэтилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b] пиридин-8-карбоновой кислоты в виде твердого бесцветного вещества (0,81 г, 64% выход).
Пример 9
1,1,4,4-тетраоксид карбоксиметилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновая кислота (соединение 98)
Figure 00000038
1,1,4,4-Тетраоксид 2-(1,1-диметилэтилокси)-2-оксоэтилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты (0,7 г, 1,273 ммоль) суспендируют в 96% муравьиной кислоте (6 мл) и перемешивают при 25°C в течение 16 часов. Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают водой с получением твердого бесцветного вещества. Твердое вещество растворяют в 1N NaOH и промывают этилацетатом для удаления непрореагировавшего исходного вещества. Водный слой подкисляют 1N НСl и полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Твердое вещество сушат в вакууме при 60°С с получением 0,35 г (56% выход) 1,1,4,4-тетраоксида карбоксиметилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты.
Пример 10
1,1,4,4-тетраоксид 2-(l-N-метилбензиламин)этилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидрокарбокси-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты (соединение 74)
Figure 00000039
1,1,4,4-Тетраоксид карбоксиметилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты (0,278 г, 0,563 ммоль) растворяют в ДМФА (2 мл) и добавляют карбонат калия (0,4 г, 2,894 ммоль). После перемешивания в течение 15 минут добавляют гидрохлорид N-(2-хлорэтил)-N-метилбензиламина (0,124 г, 0,563 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°С и выдерживают при этой температуре в течение 60 минут, затем охлаждают и разбавляют 50 мл воды. Смесь перемешивают в течение 15 минут, затем экстрагируют этилацетатом (2×50 мл). Органический слой промывают водой (3×20 мл) и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают в вакууме, получая масло, которое очищают на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексаны (70/30). Растирание с эфиром приводит к получению чистого 1,1,4,4-тетраоксида карбокси-2-(l-N-метилбензиламин)этилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты, который выделяют в виде твердого бесцветного вещества (0,077 г, 21% выход).
Пример 11
1,1,4,4-тетраоксид 3-бензоилоксипропилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты (Соединение 41)
Figure 00000040
1,1,4,4-Тетраоксид 3-гидроксипропилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты (0,179 г, 0,362 ммоль), бензоилхлорид (42 мкл, 0,362 ммоль) и триэтиламин (0,10 мл) перемешивают в метиленхлориде (50 мл) в течение 16 часов. Для полного взаимодействия добавляют вторую порцию бензоилхлорида (42 мкл, 0,362 ммоль). Спустя 1 час реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом (50 мл) и промывают 3N НСl (2×30 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме до масла. Полученное масло очищают на слое силикагеля (40 мл), элюируя метиленхлоридом для полного удаления избытка бензоилхлорида. Продукт выделяют элюированием этилацетатом с получением 0,12 г (55% выход) 1,1,4,4-тетраоксида 3-бензоилоксипропилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b] пиридин-8-карбоновой кислоты в виде твердого бесцветного вещества.
Пример 12
1,1,4,4-тетраоксид 2-[1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтоил]оксиэтилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты (соединение 42)
Figure 00000041
1,1,4,4-Тетраоксид 2-гидроксиэтилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты (0,3 г, 0,627 ммоль) и 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтойную кислоту (0,177 г, 1,00 ммоль) суспендируют в 6 мл смеси дихлорметан/тетрагидрофуран (2:1). К полученному раствору добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,36 г, 1,88 ммоль) и диметиламинопиридин (0,04 г) и полученную смесь перемешивают при 25°С в течение 4 часов. Смесь разбавляют 10 мл дихлорметана и промывают водой (1×15 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2×15 мл) и насыщенным раствором соли (1×15 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом магния и фильтруют через слой целита. Растворитель выпаривают в вакууме с получением масла, которое очищают на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексаны (50/50), в результате получают 1,1,4,4-тетраоксид 2-[1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтоил)оксиэтилового эфира 7-метил-9-[2-фтор-6-хлорфенил]-2,3,6,9-тетрагидро-5Н-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (0,101 г, 26% выход).
Пример 13
2-бромэтиловый эфир N-бензил-N-метилглицина
Figure 00000042
Калиевую соль N-бензил-N-метилглицина (2,00 г, 11,16 ммоль) и 2-бромэтанол (2,48 г, 17,86 ммоль) суспендируют в 20 мл дихлорметана. К полученному раствору добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (6,40 г, 33,5 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (1,00 г) и реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение ночи. Смесь разбавляют 40 мл дихлорметана и промывают водой (1×60 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2×60 мл) и насыщенным раствором соли (1×60 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом магния и фильтруют через слой целита. Выпаривание растворителя приводит к получению масла, которое очищают на силикагеле, элюируя этилацетом с получением 2-бромэтилового эфира N-бензил-N-метилглицина в виде масла (0,70 г, 27% выход).
Figure 00000043
Пример 14
Количественное определение ингибирования связывания нитрендипина
Самок белого новозеландского кролика (1-2 кг) умерщвляют смещением шейного отдела позвоночника, сразу удаляют сердце, очищают и измельчают. Ткань гомогенизируют в 5-кратном объеме 0,05 М Hepes буфера, рН 7,4. Гомогенат центрифугируют при 4000g в течение 10 минут, супернатант повторно центрифугируют при 42000g в течение 90 минут. Полученный мембранный осадок повторно суспендируют (0,7 мл/г массы) в 0,05 М Hepes (рН 7,4) и хранят при -70°С до применения. Каждая пробирка в опыте определения связывания содержит 3H-нитрендипин (0,05-0,50 нМ), буфер, мембраны (0,10 мл) и испытываемое соединение в общем объеме 1,0 мл. После выдерживания в течение 90 минут при 4°С связанный нитрендипин отделяют от несвязанного фильтрованием на фильтрах Whatman GF/C. После промывки фильтры сушат и проводят подсчет в жидкостном сцинтилляционном счетчике.
Неспецифическое связывание 3H-нитрендипина (то есть количественное связывание в присутствии избыточного немеченного нитрендипина) вычитают из общего связывания для получения специфически связанного меченого радиоактивной меткой нитрендипина. Количество специфически связанного нитрендипина в присутствии испытываемого соединения сравнивают с количеством связанного нитрентипина в отсутствии соединения. После этого может быть вычислен процент замещения (или ингибирования).
Пример 15
Опыт на ингибирование кальций-зависимого сокращения гладких мышц
Трахеи и аорты собак, умерщвленных инъекцией избытка КСl, хранят в течение ночи при 4°С в оксигенированном буфере Кребса-Генселейта (Krebs-Henseleit). Кольца трахеи толщиной в один сегмент хряща (5-10 мм) вырезают, начиная от бронхиального конца. Приготавливают также кольца ткани аорты такой же толщины. После вырезания хряща ткань мышц трахеи и ткань аорты суспендируют в оксигенированном буфере Кребса-Гензелейта при 37°С в 25 мл тканевой ванне. После выдерживания в течение 60 минут для достижения равновесия ткани стимулируют 10 мкМ карбахолом. Спустя 5 минут ткани промывают и оставляют на 50 минут. Затем ткани стимулируют 50 мМ КСl и спустя 30 минут подсчитывают сокращения. После этого ткани промывают и повторно уравновешивают в течение 50 минут. Затем добавляют испытываемые соединения и через 10 минут ткань стимулируют 50 мМ КСl. Спустя 30 минут подсчитывают сокращения. После этого может быть вычислен процент ингибирования сокращения гладких мышц.

Claims (27)

1. Производные дитиепино[6,5-b]пиридина формулы I
Figure 00000044
или их фармацевтически приемлемая соль, где
(a) R1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбраны из группы, включающей Н, ОН, галоген, NO2 или трифторметил;
(b) R6 выбран из группы, включающей Н, С1-5алкил с прямой или разветвленной цепью, арил или алкил, замещенный группой NR’R”, где R’ и R” независимо выбраны из группы, включающей С1-8алкил с прямой или разветвленной цепью, бензил, фенетил и тиенилметил;
(c) R7 означает алкил;
(d) R8 присоединен к бис-сульфоновому кольцу с помощью одинарной или двойной связи и выбран из группы, включающей Н, алкилгидроксигруппу или алкенил; и
(e) m, n и их сумма каждый принимает целые значения от 0 до 4.
2. Соединение по п.1, где R6 представляет
-(CH2)2N(CH3)CH2PH.
3. Соединение по п.1, где R6 представляет метил.
4. Соединение по п.3, где R4 представляет CF3, R5 представляет F, R7 представляет метил, R8 представляет метилен, m равно 0 и n равно 1.
5. Соединение по п.3, где R4 представляет CF3, R5 представляет F, R7 представляет метил, R8 представляет алкилгидроксигруппу, m равно 0 и n равно 1.
6. Соединение по п.1, где R7 представляет метил.
7. Соединение по п.6, где R6 представляет -(СН2)2N(CH3)CH2PH.
8. Соединение по п.6, где R4 представляет CF3 и R5 представляет F.
9. Соединение по п.6, где R5 представляет Cl.
10. Соединение по п.6, где R1 представляет F и R5 представляет Cl.
11. Соединение по п.1, которое представляет собой:
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]-пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(2-тиенилметил)амино]этилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-9-(3,4,5-трифторфенил)-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]-пиридин-8-карбоновой кислоты (9R);
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]-пиридин-8-карбоновой кислоты (9S);
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-гидроксифенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино-[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-(2-хлорфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-9-(3-нитрофенил)-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]-пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-9-(3,4,5-трифторфенил)-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-(2-хлор-5-нитрофенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-9-(пентафторфенил)-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-(2,6-дифторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-(2-хлорфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-(2-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-(2,3-дифторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-9-(2-нитрофенил)-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-3-метилен-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-3-метилен-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид метилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-3-(гидроксиметил)-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 9-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2,3,6,9-тетрагидро-3-(гидроксиметил)-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 2,3,6,9-тетрагидро-3-(гидроксиметил)-7-метил-9-(3-нитрофенил)-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-10-(3-нитрофенил)-2H,6H-1,5-дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты;
1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 10-[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-2H,6H-1,5-дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты;
1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-10-(пентафторфенил)-2H,6H-1,5-дитиоцино [3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты;
1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 10-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-2H,6H-1,5-дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты;
1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 10-(2-хлорфенил)-3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-2H,6H-1,5-дитиоцино[3,2-b]-пиридин-9-карбоновой кислоты;
1,1,5,5-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-10-(2-нитрофенил)-2H,6H-1,5-дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты;
1,1,3,3-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 8-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-5,8-дигидро-6-метил-4H-1,3-дитиино[5,4-b]-пиридин-7-карбоновой кислоты или
1,1,3,3-тетраоксид 2-[метил(фенилметил)амино]этилового эфира 8-(2-хлорфенил)-5,8-дигидро-6-метил-4H-1,3-дитиино[5,4-b]пиридин-7-карбоновой кислоты.
12. Соединение формулы (II)
Figure 00000045
или его фармацевтически приемлемая соль,
где (a) R1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбраны из группы, включающей Н или галоген;
(b) R7 означает алкил;
(c) R8 означает водород;
(d) R9 выбран из -алкил-ОН, алкиламиногруппы, лактона, циклического карбоната, алкилзамещенного циклического карбоната, арил-замещенного циклического карбоната, -арил-С(О)ОR’, -алкил-арил-С(O)OR’, -алкил-OC(O)R’, -алкил-С(О)R’, -алкил-С(О)ОR’, -алкил-N(R”)C(O)R’ и -алкил-N(R”)C(O)OR’, где R’ и R” независимо выбраны из группы, включающей водород, аминогруппу, алкил, арил, арилконденсированный циклоалкил и гетероциклил, причем аминогруппа, алкил, арил, арилконденсированный циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены галогеном, цианогруппой, NO2, лактоном, аминогруппой, алкиламиногруппой, арилзамещенной алкиламиногруппой, амидогруппой, карбаматом, карбамоилом, циклическим карбонатом, алкилом, галогензамещенным алкилом, арилалкилом, алкоксигруппой, гетероциклилом и/или арилом (где арил необязательно замещен ОН, галогеном, цианогруппой, NO2, алкилом, аминогруппой, диметиламино-группой, алкоксигруппой, алкилсульфонилом, С1-4карбоалкоксигруппой, алкилтиогруппой, алкилтиогруппой и/или трифторметилом);
(e) m, n и их сумма каждый принимает целые значения от 0 до 4;
(f) р равно целому числу от 0 до 4.
13. Соединение по п.12, где R9 представляет -арил-алкил-OC(O)R’.
14. Соединение по п.12, где R9 представляет -алкил-N(R”)C(O)R’.
15. Соединение по п.14, которое представляет собой 1,1,4,4-тетраоксид 2-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-1,4-дитиепино[6,5-b]-пиридин-8-карбоновой кислоты.
16. Соединение по п.12, где R9 представляет -алкил-OC(O)R’.
17. Соединение по п.16, которое представляет собой:
1,1,4,4-тетраоксид 2-[[(1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталенил)карбонил]окси]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5H-[1,4]дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[(циклогептилкарбонил)окси]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-[1,4]дитиепино [6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-[[(4-(1-метилэтокси)бензоил]окси]этилового эфира 9-(2-хлор-6-фторфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-[1,4]-дитиепино[6,5-b]пиридин-8-карбоновой кислоты;
1,1,4,4-тетраоксид 2-(2-метил-1-оксопропокси)этилового эфира 9-(2,3-дихлорфенил)-2,3,6,9-тетрагидро-7-метил-5Н-[1,4]дитиепино[6,5-b]-пиридин-8-карбоновой кислоты или
1,1,5,5-тетраоксид 2-[[4-(1-метилэтокси)бензоил]окси]этилового эфира 10-(2-хлор-6-фторфенил)-3,4,7,10-тетрагидро-8-метил-2H,6H-[1,5]дитиоцино[3,2-b]пиридин-9-карбоновой кислоты.
18. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении кальциевых каналов, содержащая соединение по п.1 или 12 и фармацевтически приемлемый носитель.
19. Способ лечения субъекта, страдающего расстройством, ослабление которого опосредуется снижением поступления ионов кальция в клетки, содействующие данному расстройству, включающий введение субъекту терапевтически эффективной дозы фармацевтической композиции по п.18.
20. Способ ингибирования у субъекта начальной стадии расстройства, ослабление которого опосредуется снижением поступления ионов кальция в клетки, содействующие данному расстройству, включающий введение субъекту профилактически эффективной дозы фармацевтической композиции по п.18.
21. Способ по п.19 или 20, где расстройство выбрано из группы, включающей повышенную чувствительность, аллергию, астму, бронхоспазм, дисменорею, эзофагоспазм, глаукому, преждевременные роды, расстройства мочевых путей, расстройство двигательной функции желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистые расстройства.
22. Способ по п.21, где расстройство представляет собой астму.
23. Способ по п.21, где сердечно-сосудистое расстройство выбрано из группы, включающей гипертензию, ишемическую болезнь, стенокардию, застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда и удар.
24. Способ получения соединения по п.1
Figure 00000046
где m, n и их сумма каждый представляет целое число от 1 до 4;
R1-R8 имеют значения, указанные в п.1,
включающий следующие стадии: (a) взаимодействие соединения формулы 1a с соединением формулы 1b
Figure 00000047
c получением соединения формулы 1с;
Figure 00000048
(b) взаимодействие соединения формулы 1с с м-хлорпероксибензойной кислотой с образованием соединения формулы 1d
Figure 00000049
(c) взаимодействие соединения формулы 1d с соединениями формул 1е и 1f
Figure 00000050
с образованием соединения по п.1.
25. Способ по п.24, где R8 соединения формулы I представляет метиленовую группу, полученную из метилольной группы с использованием агента дегидратации.
26. Способ получения соединения по п.12
Figure 00000051
где m, n, R1-R5 и R7-R9 имеют значения, указанные в п.12, который включает следующие стадии:
(a) взаимодействие соединения формулы 3a’ с муравьиной кислотой с образованием соединения формулы 3b’;
Figure 00000052
(b) взаимодействие соединения формулы 3b’ с R9Br или R9Cl с образованием соединения по п.12.
27. Способ по п.27, где R7 представляет метил.
RU2002100354/04A 1999-06-14 2000-05-30 Производные дитиепино[6,5-b]пиридина, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы ингибирования и лечения расстройств RU2230746C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13898799P 1999-06-14 1999-06-14
US60/138,987 1999-06-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002100354A RU2002100354A (ru) 2003-08-27
RU2230746C2 true RU2230746C2 (ru) 2004-06-20

Family

ID=22484608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002100354/04A RU2230746C2 (ru) 1999-06-14 2000-05-30 Производные дитиепино[6,5-b]пиридина, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы ингибирования и лечения расстройств

Country Status (23)

Country Link
US (4) US6291454B1 (ru)
EP (1) EP1192163B1 (ru)
JP (1) JP2003502335A (ru)
KR (1) KR20020027350A (ru)
CN (1) CN1160359C (ru)
AR (1) AR029755A1 (ru)
AT (1) ATE250067T1 (ru)
AU (1) AU771033B2 (ru)
BR (1) BR0012215A (ru)
CA (1) CA2375878A1 (ru)
CZ (1) CZ20014518A3 (ru)
DE (1) DE60005349T2 (ru)
DK (1) DK1192163T3 (ru)
ES (1) ES2207523T3 (ru)
HK (1) HK1049485B (ru)
HU (1) HUP0201566A3 (ru)
IL (1) IL147128A0 (ru)
MX (1) MXPA01013008A (ru)
MY (1) MY128062A (ru)
PL (1) PL352909A1 (ru)
PT (1) PT1192163E (ru)
RU (1) RU2230746C2 (ru)
WO (1) WO2000077009A1 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0202265A3 (en) * 1999-07-12 2004-12-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Oxathiepino [6,5-b] dihydropyridines, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and an apparatus for administering the same
AU7102700A (en) 1999-09-22 2001-04-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Benzo-fused dithiepino[6,5-b]pyridines, and related compositions and methods
WO2001051493A1 (en) 2000-01-12 2001-07-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Benzosulfones with calcium antagonist activity
JP2003523360A (ja) 2000-01-27 2003-08-05 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド ベンズオキサチエピノ[3,4−b]ピリジン誘導体、それらの製造法及び薬剤としてのそれらの使用
KR200451743Y1 (ko) * 2008-03-25 2011-01-10 이영수 줄넘기용 줄 길이 조절장치

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2397431A1 (fr) * 1977-07-12 1979-02-09 Ugine Kuhlmann Procede de fabrication de copolymeres greffes par polymerisation-greffage en emulsion-suspension
US4483985A (en) 1978-10-31 1984-11-20 Bayer Aktiengesellschaft Production of 1,4-dihydropyridinecarboxylic acids
US4285955A (en) 1978-10-31 1981-08-25 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridinecarboxylic acids
NZ201395A (en) 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
JPS58201764A (ja) 1982-05-17 1983-11-24 Maruko Seiyaku Kk ジヒドロピリジン誘導体
JPS61293972A (ja) * 1985-06-24 1986-12-24 Nisshin Flour Milling Co Ltd 1,4−ジヒドロピリジンスルホン誘導体およびその製法
US4845225A (en) 1986-04-09 1989-07-04 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted thiacycloalkeno [3,2-b] pyridines
IT1204948B (it) * 1987-03-13 1989-03-10 Boheringer Biochemia Robin S P 2-tiometil-sostituite-piridine, metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.
US4889866A (en) * 1987-06-11 1989-12-26 Syntex (U.S.A.) Inc. Arylsulfonyl dihydropyridine derivatives
US4879384A (en) 1988-06-15 1989-11-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Preparation of thiocycloalkno [3,2-b] pyridines
US5075440A (en) 1990-05-03 1991-12-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Novel pyrido[2,3-f](1,4)thiazepines and pyrido[3,2-b](1,5)benzothiazepines
DE19532320A1 (de) 1995-09-01 1997-03-06 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven ortho-substituierten 4-Aryl-Dihydropyridinen

Also Published As

Publication number Publication date
PL352909A1 (en) 2003-09-22
DE60005349T2 (de) 2004-12-30
AU5447300A (en) 2001-01-02
AR029755A1 (es) 2003-07-16
HUP0201566A3 (en) 2004-03-01
US20020103376A1 (en) 2002-08-01
HK1049485A1 (en) 2003-05-16
DK1192163T3 (da) 2003-12-08
AU771033B2 (en) 2004-03-11
CN1370175A (zh) 2002-09-18
US6291454B1 (en) 2001-09-18
MY128062A (en) 2007-01-31
BR0012215A (pt) 2002-07-02
KR20020027350A (ko) 2002-04-13
WO2000077009A1 (en) 2000-12-21
CA2375878A1 (en) 2000-12-21
ATE250067T1 (de) 2003-10-15
HUP0201566A2 (en) 2002-08-28
JP2003502335A (ja) 2003-01-21
CZ20014518A3 (cs) 2003-02-12
US20020026051A1 (en) 2002-02-28
MXPA01013008A (es) 2003-06-24
CN1160359C (zh) 2004-08-04
PT1192163E (pt) 2004-01-30
EP1192163B1 (en) 2003-09-17
EP1192163A1 (en) 2002-04-03
US20020032332A1 (en) 2002-03-14
DE60005349D1 (de) 2003-10-23
IL147128A0 (en) 2002-08-14
HK1049485B (zh) 2005-04-29
ES2207523T3 (es) 2004-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2230746C2 (ru) Производные дитиепино[6,5-b]пиридина, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы ингибирования и лечения расстройств
US6472530B1 (en) Benzo-fused dithiepino[6,5-b]pyridines, and related compositions and methods
JP2003528104A (ja) チエピノ[3,2−b]ジヒドロピリジンおよび関連組成物ならびに方法
US6562824B2 (en) Dihydropyridine soft drugs, and related compositions and methods
EP1200446B1 (en) OXATHIEPINO 6,5- i b /i ]DIHYDROPYRIDINES, AND RELATED COMPOSITIONS AND METHODS
US6410552B1 (en) Benzoether and related compositions and methods
US6410553B1 (en) Benzosulfones and related compositions and methods

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080531