JP2003528104A - チエピノ［３，２−ｂ］ジヒドロピリジンおよび関連組成物ならびに方法 - Google Patents

チエピノ［３，２−ｂ］ジヒドロピリジンおよび関連組成物ならびに方法

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JP2003528104A JP2001568949A JP2001568949A JP2003528104A JP 2003528104 A JP2003528104 A JP 2003528104A JP 2001568949 A JP2001568949 A JP 2001568949A JP 2001568949 A JP2001568949 A JP 2001568949A JP 2003528104 A JP2003528104 A JP 2003528104A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ，ＩＩ，Ｖ）の新規チエピノ［３，２−ｂ］ジヒドロピリジンを提供する。これらの化合物は心血管系、抗喘息および抗気管支狭窄活性をもつカルシウムチャンネル拮抗薬として有用である。従って、本発明は、過敏症、アレルギー、喘息、気管支痙攣、月経困難症、食道痙攣、緑内障、早産、尿路障害、胃腸運動障害および心血管系障害のような障害を予防および治療するための製薬学的組成物ならびに方法もまた提供する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明はカルシウムチャンネルブロッカーとして有用な新規チエピノ［３，２
−ｂ］ジヒドロピリジンに関する。これらの化合物および関連する製薬学的組成
物は、過敏症、アレルギー、喘息、気管支痙攣、月経困難症、食道痙攣、緑内障
、早産、尿路障害、胃腸運動障害および心血管系障害のような多数の障害を予防
および治療するのに有用である。
【０００２】 （発明の背景） チアシクロアルケノ［３，２−ｂ］ピリジンは平滑筋組織中へのカルシウムイ
オンの取込みの阻害剤である。それらはカルシウム機構により媒介される組織の
収縮を弛緩もしくは予防するようはたらく（Ｄｏｄｄら、Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ．Ｄ
ｉｓｃｏｖ．１９９７ １５：１３５−４８）。これらの化合物は活性の降圧薬
および気管支拡張薬である。
【０００３】 チアシクロアルケノ［３，２−ｂ］ピリジンは、高血圧、虚血、狭心症、うっ
血性心不全、偏頭痛、心筋梗塞および卒中を包含する心血管系障害の治療にもま
た有用である。こうした化合物はまた、過敏症、アレルギー、喘息、月経困難症
、食道痙攣、胃腸運動障害、緑内障、早産および尿路障害のような他の障害の治
療にも有用である。
【０００４】 Ｄｏｄｄらは、カルシウム拮抗薬活性について、スルホン環の大きさが５から
９員までの範囲にわたる一連のチアシクロアルケノ［３，２−ｂ］ピリジンを評
価した。５から８員までスルホン環の大きさを増大させることは、２桁のインビ
トロ効力の増大をもたらすことが見出された。大動脈の効果を上回って気管の効
果に好都合である芳香族置換パターンは、２−ＮＯ2および２−Ｃｌ、６−Ｆで
あることが見出された。インビボ活性を最大化することが見出されたエステル側
鎖はＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル部分であった（Ｄｏｄｄら、Ｄｒｕ
ｇ Ｄｅｓ．Ｄｉｓｃｏｖ．１９９７、１５：１３５−４８、およびＤｒｕｇ
Ｄｅｓ．Ｄｉｓｃｏｖ．１９９３、１０：６５−７５）。
【０００５】 チアシクロアルケノ［３，２−ｂ］ピリジンに関連する多数の化合物が、以下
の刊行物により例示されるとおり既知である。Ｓｔｒａｕｂへの米国特許第５，
７０８，１７７号明細書は、それらの反対の鏡像異性体からの酸化およびその後
の還元による光学的に活性のオルト置換４−アリール−もしくはヘテロアリール
−１，４−ジヒドロピリジンの製造方法を開示する。Ｗｕｓｔｒｏｗらへの米国
特許第５，０７５，４４０号明細書は、心血管系、抗喘息および抗気管支狭窄活
性をもつカルシウムチャンネル拮抗薬として有用であるピリド［２，３−ｆ］［
１，４］チアゼピンおよびピリド［３，２−ｂ］［１，５］ベンゾチアゼピンを
開示する。双方ともＳｃｈｗｅｎｄｅｒとＤｏｄｄへの米国特許第４，８７９，
３８４号および同第４，８４５，２２５号明細書は、また心血管系、抗喘息およ
び抗気管支狭窄薬活性をもつカルシウムチャンネル拮抗薬として有用である置換
チアシクロアルケノ［３，２−ｂ］ピリジンを開示する。米国特許第４，２８５
，９５５号および同第４，４８３，９８５号明細書は、カルシウムチャンネル拮
抗薬活性を所有する単純なジヒドロピリジン上の非環式スルホン置換を開示する
。米国特許第４，５３２，２４８号明細書は、ジヒドロピリジン核に縮合された
環状スルホンを包含する広範な種類のジヒドロピリジンを開示する。強心活性が
全部の種類について開示されている。しかしながら、この特許に開示される化合
物はカルシウムチャンネルブロッカーであると教示されていない。最後に、１０
−フェニル−２Ｈ−チオピラノル［３，２−ｂ］キノリンが、Ｐａｇａｎｉ，Ｇ
．Ｐ．Ａ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．２、１３９２
（１９７４）に開示されている。
【０００６】 （発明の要約） 本発明は、下に定義されるところの新規チエピノ［３，２−ｂ］ジヒドロピリ
ジン、ならびにそれの作成方法を提供する。本発明はまた、本化合物および製薬
学的に許容できる担体を含んで成る製薬学的組成物も提供する。
【０００７】 本発明はさらに、その作用が障害に寄与している細胞中へのカルシウムイオン
の流入の低減によりその軽減が媒介される障害に罹っている患者の治療方法を提
供し、その方法は、治療上有効な用量の本製薬学的組成物を患者に投与すること
を含んで成る。
【０００８】 本発明はなおさらに、その作用が障害に寄与している細胞中へのカルシウムイ
オンの流入の低減によりその軽減が媒介される障害の発症の患者における阻害方
法を提供し、その方法は、予防上有効な用量の本製薬学的組成物を患者に投与す
ることを含んで成る。
【０００９】 最後に、本発明は、容器およびその中に製薬学的組成物を含んで成り、それに
より容器が患者に治療的および／もしくは予防的用量の製薬学的組成物を送達す
るための手段を有する、本製薬学的組成物を患者に投与するための装置を提供す
る。
【００１０】 （詳細な記述） 本発明は、式Ｉ
【００１１】
【化９】
【００１２】 の化合物、 もしくはその製薬学的に許容できる塩 を提供し、式中 （ａ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はＨ、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ2、ア
ルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルスルホニル、Ｃ1-4カルボアルコキシ
、Ｃ1-8アルキルチオ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチルチオ、トリフル
オロメチルおよびオキサジアゾール（Ｒ1およびＲ2により形成される）から独立
に選択され； （ｂ）Ｒ6はＨ、Ｃ1-5直鎖もしくは分枝状アルキル、置換アルキル、アリール、
３−ピペリジル、Ｎ−置換３−ピペリジルおよびＮ−置換２−ピロリジニルメチ
レンから選択され、ここで 前記Ｎ−置換３−ピペリジルおよび前記Ｎ−置換２−ピロリジニルメチレンはＣ 1-8 直鎖もしくは分枝状鎖アルキルまたはベンジルで置換されてもよく、また、
前記置換アルキルはＣ1-8アルコキシ、Ｃ2-8アルカノイルオキシ、フェニルアセ
チルオキシ、ベンゾイルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ｐ−トシルオキシ、メ
シルオキシ、アミノ、カルボアルコキシもしくはＮＲ’Ｒ’’で置換されてもよ
く、ここで （ｉ）Ｒ’およびＲ’’は、Ｈ、Ｃ1-8直鎖もしくは分枝状アルキル、Ｃ3-7シク
ロアルキル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルより成る群から独立に選択さ
れるか、または、（ｉｉ）Ｒ’およびＲ’’は一緒になって、ピペリジノ、ピロ
リジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノ、２−チエノ、３−チエノお
よび前記複素環のＮ−置換誘導体より成る群から選択される複素環を形成し、前
記Ｎ−置換誘導体は、Ｈ、Ｃ1-8直鎖もしくは分枝状アルキル、ベンジル、ベン
ズヒドリル、フェニルおよび／または置換フェニル（ＮＯ2、ハロゲン、Ｃ1-8直
鎖もしくは分枝状鎖アルキル、Ｃ1-8アルコキシおよび／またはトリフルオロメ
チルで置換される）で置換され； （ｃ）Ｒ7はアリール、３−ピリジル、２−チエノおよび３−チエノから選択さ
れ；ならびに （ｄ）ｎは１から５までの整数である。
【００１３】 本発明はまた、式ＩＩ
【００１４】
【化１０】
【００１５】 の化合物、 もしくはその製薬学的に許容できる塩 も提供し、式中 （ａ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ2、
アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルスルホニル、Ｃ1-4カルボアルコキ
シ、Ｃ1-8アルキルチオ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチルチオ、トリフ
ルオロメチルおよびオキサジアゾール（Ｒ1およびＲ2により形成される）から独
立に選択され； （ｂ）Ｒ8は−（ＣＨ2）p（ヘテロシクリル）もしくは−（ＣＨ2）p（アリール
）であり； （ｃ）Ｒ9はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキル
から選択され； （ｄ）Ｒ10はＨ、アミノ、アルキル、アリール、トリフルオロメチルおよびアル
コキシメチルから選択され；ならびに （ｅ）ｍ、ｎおよびｐはそれぞれ１から５までの整数である。
【００１６】 以下の化合物は本発明の態様であり、ここで、化合物の名称は、Ａｄｖａｎｃ
ｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．による化合物命
名ソフトウェア、ＡＣＤ／ＩＮＤＥＸ ＮＡＭＥ ｖ．４．０８により化合物の
構造から生じられた： チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（４−クロロフェニル
）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−フェニル−、エチルエステル
、５，５−ジオキシド； チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（２，３−ジクロロフ
ェニル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−フェニル−、エチルエ
ステル、５，５−ジオキシド； チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（３−クロロフェニル
）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−フェニル−、メチルエステル
、５，５−ジオキシド； チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（３−クロロフェニル
）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−フェニル−、２−［メチル（
フェニルメチル）アミノ］エチルエステル、５，５−ジオキシド； チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（２−クロロ−６−ヒ
ドロキシフェニル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−フェニル−
、２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エチルエステル、５，５−ジオキシ
ド； チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（２−クロロフェニル
）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−フェニル−、２−［メチル（
フェニルメチル）アミノ］エチルエステル、５，５−ジオキシド； チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（２−クロロ−６−ヒ
ドロキシフェニル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−フェニル−
、エチルエステル、５，５−ジオキシド； チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（２−クロロフェニル
）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−フェニル−、エチルエステル
、５，５−ジオキシド； チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（２−クロロ−６−フ
ルオロフェニル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−メチル−、２
−［メチル（２−チエニルメチル）アミノ］エチルエステル、５，５−ジオキシ
ド； チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、１，４，６，７，８，９−
ヘキサヒドロ−４−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）−２−フ
ェニル−、エチルエステル、５，５−ジオキシド； チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、１，４，６，７，８，９−
ヘキサヒドロ−４−（３−ニトロフェニル）−２−フェニル−、エチルエステル
、５，５−ジオキシド； チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、１，４，６，７，８，９−
ヘキサヒドロ−２−メチル−４−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニ
ル）−、２−［メチル（２−チエニルメチル）アミノ］エチルエステル、５，５
−ジオキシド； チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、１，４，６，７，８，９−
ヘキサヒドロ−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−、２−［メチル（２
−チエニルメチル）アミノ］エチルエステル、５，５−ジオキシド； チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（２−クロロフェニル
）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−メチル−、２−［メチル（２
−チエニルメチル）アミノ］エチルエステル、５，５−ジオキシド； チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（２−クロロフェニル
）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−（２−チエニル）−、エチル
エステル、５，５−ジオキシド； チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（３−クロロフェニル
）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−（２−チエニル）−、エチル
エステル、５，５−ジオキシド； チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（２−クロロフェニル
）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−フェニル−、２−［メチル（
２−チエニルメチル）アミノ］エチルエステル、５，５−ジオキシド； チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、１，４，６，７，８，９−
ヘキサヒドロ−４−（３−ニトロフェニル）−２−フェニル−、２−［メチル（
２−チエニルメチル）アミノ］エチルエステル、５，５−ジオキシド； チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（３−クロロフェニル
）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−フェニル−、２−［メチル（
２−チエニルメチル）アミノ］エチルエステル、５，５−ジオキシド； チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、１，４，６，７，８，９−
ヘキサヒドロ−４−（３−ニトロフェニル）−２−（２−チエニル）−、エチル
エステル、５，５−ジオキシド； チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（２−クロロフェニル
）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−（３−ピリジニル）−、エチ
ルエステル、５，５−ジオキシド； チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（３−クロロフェニル
）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−（３−ピリジニル）−、エチ
ルエステル、５，５−ジオキシド； チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−［２−フルオロ−３−
（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−
２−（３−ピリジニル）−、エチルエステル、５，５−ジオキシド； チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（２−クロロフェニル
）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−メチル−、２−［メチル（３
−チエニルメチル）アミノ］エチルエステル、５，５−ジオキシド； チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（２−クロロ−６−ヒ
ドロキシフェニル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−メチル−、
２−［メチル（３−チエニルメチル）アミノ］エチルエステル、５，５−ジオキ
シド；および チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、１，４，６，７，８，９−
ヘキサヒドロ−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−、２−［メチル（３
−チエニルメチル）アミノ］エチルエステル、５，５−ジオキシド。
【００１７】 本発明はまた、式Ｉの化合物の弱い薬の類似物（ｓｏｆｔ ｄｒｕｇ ａｎａ
ｌｏｇｕｅ）も提供する。これらの弱い薬は、順にジヒドロピリジン環構造に結
合されるエステル基に結合された化学的に不安定な部分を特徴とする。該弱い薬
は、本薬物がそれらの効果を局所的に発揮すること、そしてその後血流中に代謝
されることを可能にし、それにより望ましくない全身的影響（例えば低血圧）を
低減する。こうした弱い薬の類似物の使用は、患者を耐えられないレベルの望ま
しくない全身的影響にさらすことなく、より高用量の特許請求されるジヒドロピ
リジン化合物の投与を可能にする。
【００１８】 とりわけ、本発明は、式Ｖ
【００１９】
【化１１】
【００２０】 の化合物、 もしくはその製薬学的に許容できる塩 を提供し、式中 （ａ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はＨ、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ2、ア
ルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルスルホニル、Ｃ1-4カルボアルコキシ
、Ｃ1-8アルキルチオ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチルチオ、トリフル
オロメチルおよびオキサジアゾール（Ｒ1およびＲ2により形成される）から独立
に選択され； （ｂ）ＸはＲ7もしくはＲ10であり、ここで Ｒ7はアリール、３−ピリジル、２−チエノおよび３−チエノから選択され；な
らびに Ｒ10はＨ、アミノ、アルキル、アリール、トリフルオロメチルおよびアルコキシ
メチルから選択され； （ｃ）Ｒ11は−アルキル−ＯＨ、アルキルアミン、ラクトン、環状炭酸エステル
、アルキル置換環状炭酸エステル、アリール置換環状炭酸エステル、−アリール
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’、−アルキル−アリール−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’、−アルキ
ル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’’、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’、−アルキル−Ｃ（Ｏ
）ＯＲ’’’、−アルキル−Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’および−アルキル−
Ｎ（Ｒ’’’’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’より成る群から選択され、ここで Ｒ’’’およびＲ’’’’は、水素、アミノ、アルキル、アリール、アリール縮
合シクロアルキルおよびヘテロシクリルより成る群から独立に選択され、アミノ
、アルキル、アリール、アリール縮合シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、
ハロゲン、シアノ、ＮＯ2、ラクトン、アミノ、アルキルアミノ、アリール置換
アルキルアミノ、アミド、カルバメート、カルバモイル、環状炭酸エステル、ア
ルキル、ハロゲン置換アルキル、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリ
ルおよび／もしくはアリール（該アリールは、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ2
、アルキル、アミノ、ジメチルアミノ、アルコキシ、アルキルスルホニル、Ｃ1- 4 カルボアルコキシ、アルキルチオおよび／もしくはトリフルオロメチルで場合
によっては置換される）で場合によっては置換され；ならびに （ｄ）ｎは１から５までの整数である。
【００２１】 上述された式ＩおよびＩＩの化合物の態様のそれぞれはまた、式ＩＩの化合物
の一態様としても企図される。加えて、式Ｖの一態様において、Ｘはメチルであ
り、かつ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素、ハロゲン、トリフルオロメチ
ルおよびＮＯ2から独立に選択される。式Ｖの別の態様において、Ｒ11は−アル
キル−ＯＨ、アルキルアミン、ラクトン、環状炭酸エステル、アルキル置換環状
炭酸エステル、アリール置換環状炭酸エステル、−アリール−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’
’、−アルキル−アリール−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’
’、−アルキル−Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’および−アルキル−Ｎ（Ｒ’’
’’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’より成る群から選択される。より具体的には、Ｒ11は
、−（ＣＨ2）2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ
（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）2ＯＣ（Ｏ）ＰＨ−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＯＣ（
Ｏ）ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＰＨ、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2−ＰＨ−Ｎ（ＣＨ3） 2 および−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ2）6より成る群から選択される。
【００２２】 別の方法で明示されない限り、「アルキル」という用語は、不飽和を伴わない
単に炭素およびＨよりなる直鎖、分枝状もしくは環状の置換基を指す。「アルコ
キシ」という用語はＯ−アルキル（ここでアルキルは定義されるとおりである）
を指す。「置換アルキル」は、例えばＯＨ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ2、Ｃ1-8ア
ルコキシ、Ｃ1-8アルキルスルホニル、Ｃ1-4カルボアルコキシおよびＣ1-8アル
キルチオで置換されたアルキルを包含する。アリール置換基は、例えばフェニル
、ナフチル、ジフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ベンジル、
ベンゾイルオキシフェニル、カルボエトキシフェニル、アセチルフェニル、エト
キシフェニル、フェノキシフェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル
、トリフルオロメチルフェニル、メトキシエチルフェニル、アセトアミドフェニ
ル、トルイル、キシリル、ジメチルカルバミルフェニルなどを包含する。「Ａｒ
」はアリールもしくはヘテロアリールであってよい。「ヘテロシクリル」、「複
素環」および「複素環残基」という用語のそれぞれは、環のメンバーとして最低
１個の炭素以外の原子を有する単一のもしくは縮合された環（１個もしくは複数
）、例えばピリジン、ピリミジン、オキサゾリン、ピロール、イミダゾール、モ
ルホリン、フラン、インドール、ベンゾフラン、ピラゾール、ピロリジン、ピペ
リジン、チオフェンおよびベンズイミダゾールを表す。具体的に説明するアルキ
ルアミンは、−（ＣＨ2）2Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ2（ＰＨ）および−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（
Ｍｅ）−ＣＨ2（ヘテロアリール）のような−（ＣＨ2）2Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ2（Ａｒ
）を包含する。「Ｐｈ」もしくは「ＰＨ」という記号はフェニルを指す。「ハロ
」もしくは「ハロゲン」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを
意味する。ＣＨ2Ｃｌ2もしくはトルエンのような溶媒中で使用される「脱水剤」
は、限定されるものでないが硫酸および無水酢酸を挙げることができる。「独立
に」は、１個以上の置換基が存在する場合に置換基が異なってよいことを意味す
る。
【００２３】 本発明の化合物はジヒドロピリジン環中の４位で非対称であり、そして従って
光学対掌体として存在する。そのようなものとして、それらの光学対掌体、ラセ
ミ化合物およびラセミ混合物中に存在するかもしれない付加的な非対称中心から
生じる全部の可能な光学異性体、対掌体、鏡像異性体およびジアステレオマーも
また本発明の一部分である。対掌体は、例えば鏡像異性的に純粋な酸のジアステ
レオマー塩の分別再結晶のような当業者に既知の方法により分離することができ
る。あるいは、対掌体はパークル（Ｐｉｒｋｌｅ）型カラムでのクロマトグラフ
ィーにより分離することができる。
【００２４】 本明細書で使用されるところの「製薬学的に許容できる塩」という句は、遊離
塩基の所望の薬理学的活性を所有しかつ生物学的にもそれ以外でも望ましくなく
ない遊離塩基の塩を意味する。これらの塩は無機もしくは有機酸由来であってよ
い。無機酸の例は、塩酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸である。有機酸
の例は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コ
ハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ
ヒ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、メチルスルホン酸、サリチル酸などである。
【００２５】 本化合物は、容易に入手可能な出発原料および当該技術分野で公知の反応段階
を使用して製造することができる（Ｅｄｅｍａら Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５８
：５６２４−７、１９９３；Ｈｏｗａｒｄら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．８２：１５８−６４、１９６０）。
【００２６】 本発明はまた、本化合物および製薬学的に許容できる担体を含んで成る製薬学
的組成物も提供する。
【００２７】 製薬学的担体との緊密な混合状態の有効成分として本発明の化合物を含有する
製薬学的組成物は、慣習的な製薬学的技術に従って製造することができる。担体
は、限定されるものでないが静脈内、経口、鼻もしくは非経口を挙げることがで
きる全身投与のような投与に望ましい製剤の形態に依存して広範な形態をとって
よい。経口の投薬形態の組成物の製造において、経口の液体製剤（例えば懸濁剤
、エリキシル剤および溶液）の場合は水、グリコール、油類、アルコール、着香
料、保存剤、着色剤、シロップなどのような通常の製薬学的担体のいずれか、な
らびに、経口の固体製剤（例えば散剤、カプセル剤および錠剤）の場合はデンプ
ン、糖類、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような担体を使用
してよい。
【００２８】 一態様において、本発明の化合物は吸入により投与する。吸入投与のために、
該化合物は定量噴霧式吸入器による投与に意図される溶液中に、またはドライパ
ウダー吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）もしくは吸入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）に
意図された形態にあることができる。より具体的には、本化合物は、適する噴射
剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテ
トラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の適する気体の使用を伴う加圧式容
器、包装もしくは噴霧器からのエアゾルスプレーの形態で便宜的に送達させるこ
とができる。投薬量単位は計量された量を送達させるための弁を提供することに
より決定してよい。吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）もしくは吸入器（ｉｎｓｕｆｆｌ
ａｔｏｒ）での使用のためのゼラチンのような製薬学的に許容できる物質から作
成されたカプセルおよびカートリッジを、化合物、および乳糖もしくはデンプン
のような適する散剤基剤の粉末混合物を含有するよう処方することができる。
【００２９】 それらの投与の容易さのため、錠剤およびカプセル剤が有利な経口の投薬単位
形態を表し、ここでは固体の製薬学的担体が使用される。所望の場合は、錠剤を
標準的技術により糖コーティングもしくは腸溶コーティングすることができる。
非経口製剤のためには、担体は通常、滅菌水を含むことができるが、とは言え溶
解性を補助するもしくは保存剤としてはたらく他の成分を包含することができる
。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、ここでは適切な液体の担体、懸
濁化剤などが使用される。本化合物はまた上に論考されたとおりエアゾルの形態
で投与することもできる。
【００３０】 本製薬学的組成物は、投薬量単位（例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤
、茶さじ一杯分など）あたり約０．００１から約１００ｍｇ／ｋｇまで、および
好ましくは約０．０１から約２０ｍｇ／ｋｇまでの本化合物を含有することがで
きる。
【００３１】 本発明の化合物は、平滑筋細胞中へのカルシウムイオンの取込みを阻害し、そ
して従って平滑筋組織のカルシウムイオンに媒介される収縮を弛緩もしくは予防
するようはたらく。
【００３２】 従って、本発明はさらに、その作用が障害に寄与している細胞中へのカルシウ
ムイオンの流入の低減によりその軽減が媒介される障害に罹っている患者の治療
方法を提供し、その方法は、治療上有効な用量の本製薬学的組成物を患者に投与
することを含んで成る。例として、喘息に罹っている患者において、患者の気道
は気道平滑筋細胞（「ＳＭＣ」）の炎症により狭窄されている。その作用（すな
わち炎症）が該障害に寄与しているＳＭＣ中へのカルシウムの流入を低減するこ
とは、該障害を軽減すると期待されることができる。
【００３３】 本発明は、なおさらに、その作用が障害に寄与している細胞中へのカルシウム
イオンの流入の低減によりその軽減が媒介される障害の発症の患者における阻害
方法を提供し、その方法は、予防上有効な用量の本製薬学的組成物を患者に投与
することを含んで成る。
【００３４】 一態様において、障害は過敏症、アレルギー、喘息、気管支痙攣、月経困難症
、食道痙攣、緑内障、早産、尿路障害、胃腸運動障害および心血管系障害よりな
る群から選択される。好ましい態様において、障害は喘息である。心血管系障害
は、例えば高血圧、虚血、狭心症、うっ血性心不全、心筋梗塞もしくは卒中であ
ることができる。
【００３５】 本明細書で使用されるところの障害を「治療すること」は、その原因および／
もしくは影響を排除もしくはそうでなければ軽減することを意味する。障害の発
症を「阻害すること」は、こうした発症の見込みを予防、遅延もしくは低減する
ことを意味する。
【００３６】 「患者」という用語は、制限なしに、いかなる動物もしくは人工的に改変され
た動物も包含する。好ましい態様において、患者はヒトである。
【００３７】 本製薬学的組成物の治療上および予防上有効な用量の決定方法が当該技術分野
で既知である。例えばヒトに該製薬学的組成物を投与するための有効用量は、動
物試験の結果から数学的に決定することができる。
【００３８】 本発明はさらに、容器およびその中に製薬学的組成物を含んで成り、それによ
り容器が患者に治療的および／もしくは予防的用量の製薬学的組成物を送達する
ための手段を有する、本製薬学的組成物を患者に投与するための装置を提供する
。好ましい態様において、装置は、局所的呼吸器投与を介して喘息を治療および
／もしくは予防するためのエアゾルスプレー装置である。
【００３９】 最後に、本発明は式ＩＩＩ
【００４０】
【化１２】
【００４１】 ［式中、ＸはＲ7もしくはＲ10であり、また、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7およびＲ10は上に示されたとおりである］ の化合物の製造方法を提供する。
【００４２】 本発明の一方法は、
【００４３】
【化１３】
【００４４】 ａ）式１ａの化合物をＨＯＲ6と反応させて式１ｂの化合物を形成すること； ｂ）式１ｂの化合物をＲ7ＭｇＢｒと反応させて式１ｃの化合物を形成すること
；ならびに
【００４５】
【化１４】
【００４６】 ｃ）式１ｄの化合物および式１ｅの化合物を式１ｃの化合物と反応させて式ＩＩ
Ｉの化合物を形成すること の段階を含んで成る。
【００４７】 本発明の別の方法は、式１ｄの化合物および式１ｅの化合物を式１ｆの化合物
と反応させて式ＩＩＩの化合物を形成すること、の段階を含んで成る。
【００４８】
【化１５】
【００４９】 本発明は、後に続く実験の詳細の参照により、より良好に理解されるであろう
が、しかし、当業者は、これらはその後に続く請求の範囲により十分に記述され
るとおり本発明を具体的に説明するのみであることを容易に認識するであろう。
加えて、本出願を通じて、多様な刊行物を引用する。これらの刊行物の開示は、
これにより本発明が属する従来技術をより十分に記述するために本出願に引用に
より組み込まれる。 実験の詳細 Ａ．スキームおよび合成 式Ｉの化合物はスキームＩに概説される以下の一般的手順に従って作成するこ
とができる（Ｈｏｗｅ，Ｒ．Ｋ．ら Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９７８、１５、
１００１；Ｔａｋａｈａｓｈｉら 国際特許出願第ＷＯ ９８／３９３００号明
細書；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｔ．ら Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９
５、４３、７９７．）：
【００５０】
【化１６】
【００５１】 Ｒ6が−（ＣＨ2）2Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ2（Ａｒ）でありかつＲ10がＣＨ3である場
合、式１ｆの化合物はスキームＩＩに従って作成してよい：
【００５２】
【化１７】
【００５３】 ジヒドロピリドを作成するための手順は、Ｅｉｓｔｅｒｔら（Ｃｈｅｍ．Ｂｅ
ｒ．１１０、１０６９−１０８５、１９７７）、Ｇ．Ａ．Ｐａｇａｎｉ（Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．２、１３９２−７、１９７４）
、Ｍａｓｏｎら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）２１７１−７６、１９６７）、
Ｅ．Ａ．Ｆｅｈｎｅｌ（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７４、１５６９−７
４、１９５２）およびＭ．Ｓｅｉｙａｋｕ（日本国特許出願第５８２０１７６４
号明細書、１９８４）に示されるとおり当該技術分野で十分に報告されている。
【００５４】 式Ｖの化合物はスキームＩＩＩ（ここでＸ、ｎ、Ｒ1-7およびＲ10-11は上述さ
れたとおりである）に従って、好ましくはＫ2ＣＯ3もしくはＣｓＣＯ3の存在下
、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような有機溶媒中で作成することができる
。
【００５５】
【化１８】
【００５６】 式Ｖの化合物はまた、好ましくはそれぞれギ酸もしくはＮａＯＨ（水性）の存
在下に、スキームＩＶ（ここで、Ｘ、ｎ、Ｒ1-7およびＲ10-11は上述されたとお
りである）に従って作成してもよい。
【００５７】
【化１９】
【００５８】 下の実施例は本発明の代表的化合物の化学合成をより詳細に記述する。本明細
書に開示される化合物の残りは、これらの方法の１種もしくはそれ以上に従って
同様に製造することができる。これらの合成で得られる収率を至適化するための
試みはなされておらず、そして、反応時間、温度、溶媒および／もしくは試薬の
変動を、こうした収率を増大させるために使用することができることが、当業者
に明らかであろう。
【００５９】 下の表１は、試験された本化合物についての質量分析データ、ニトレンジピン
結合の阻害およびカルシウム依存性平滑筋収縮の阻害を示す。
【００６０】
【表１】
【００６１】 実施例１ チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（２−クロロフェニル
）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−フェニル−、エチルエステル
、５，５，−ジオキシド
【００６２】
【化２０】
【００６３】 １，１−ジオキシド−３−チエパノン（２．０ｍｍｏｌ、０．３２ｇ）、エチ
ルアミノシンナメート（２．０ｍｍｏｌ、０．３８ｇ）および２−クロロベンズ
アルデヒド（２．０ｍｍｏｌ、０．２８ｇ）を１０ｍＬのトルエンに溶解しかつ
１８時間還流した。混合物を濃縮して油状物を生じ、これを１：１ ヘキサン：
酢酸エチルを使用してクロマトグラフィー分離して０．０９２ｇの生成物を生じ
た。 実施例２ チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（２−クロロフェニル
）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−（２−チエニル）−、エチル
エステル、５，５−ジオキシド
【００６４】
【化２１】
【００６５】 １，１−ジオキシド−３−チエパノン（２．０ｍｍｏｌ、０．３２ｇ）、エチ
ル−３−アミノ−３−（２−チエニル）−２−プロペノエート（２．０ｍｍｏｌ
、０．３９ｇ）および２−クロロベンズアルデヒド（２．０ｍｍｏｌ、０．２８
ｇ）を５ｍＬのジオキサンに溶解しかつ４８時間還流した。混合物を濃縮して油
状物を生じ、これを１：１ ヘキサン：酢酸エチルを使用してクロマトグラフィ
ー分離して０．１１８ｇの生成物を生じた。 実施例３ チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（２−クロロフェニル
）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−（３−ピリジニル）−、エチ
ルエステル、５，５−ジオキシド
【００６６】
【化２２】
【００６７】 １，１−ジオキシド−３−チエパノン（２．０ｍｍｏｌ、０．３２ｇ）、エチ
ル−３−アミノ−３−（３−ピリジル）−２−プロペノエート（２．０ｍｍｏｌ
、０．３９ｇ）および２−クロロベンズアルデヒド（２．０ｍｍｏｌ、０．２８
ｇ）を５ｍＬのジオキサンに溶解しかつ４８時間還流した。混合物を濃縮して油
状物を生じ、これを酢酸エチルを使用してクロマトグラフィー分離して０．０１
１ｇの生成物を生じた。 実施例４ エチル−３−アミノ−３−フェニル−２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］
−２−プロペノエート エチル−２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］シアノアセテート（０．０
４９ｍｏｌ、１１．３ｇ）を３００ｍＬのエーテルに溶解しかつ３２ｍＬの３Ｍ
ＰｈＭｇＢｒに添加し、そして生じる混合物を１８時間還流した。反応を冷却
し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチしかつエーテルで抽出した。有機物を乾燥し
、濃縮し、そして１：１ ヘキサン：酢酸エチルを使用してクロマトグラフィー
分離して５ｇの生成物を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ3：７
．６−７．２（ｍ、１０Ｈ）、５．０１（ｓ、１Ｈ）、４．２７（ｔ、２Ｈ）、
３．５９（ｓ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。 実施例５ チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（２−クロロフェニル
）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−フェニル−、２−［メチル（
フェニルメチル）アミノ］エチルエステル、５，５−ジオキシド
【００６８】
【化２３】
【００６９】 エチル−３−アミノ−３−フェニル−２−［メチル（フェニルメチル）アミノ
］−２−プロペノエート（２．０ｍｍｏｌ、０．６２ｇ）、１，１−ジオキシド
−３−チエパノン（２．０ｍｍｏｌ、０．３２ｇ）および２−クロロベンズアル
デヒド（２．０ｍｍｏｌ、０．２８ｇ）を２０ｍＬのＥｔＯＨに溶解しかつ油浴
を用いて３時間還流した。その後、油浴温度を２００℃に１時間上昇させた。残
渣を冷却しそして１：１ ヘキサン：酢酸エチルを使用してクロマトグラフィー
分離して生成物を生じ、それを５ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解しかつＨＣｌガスで処
理した。固形物を濾過して０．０２５ｇの生成物を生じた。 実施例６ エチル−２−［メチル（チエニルメチル）アミノ］シアノアセテート ２−［メチル（２−チエニルメチル）アミノ］エタノール（０．０１７ｍｏｌ
、３ｇ）およびシアノ酢酸（０．０１７ｍｏｌ、１．５ｇ）を２００ｍＬのＴＨ
Ｆに溶解し、そしてＤＣＣ（０．０１９ｍｏｌ、３．８ｇ）を添加した。３時間
後、生じる固形物を除去し、そして濾液を濃縮した。残渣を、溶媒としてエーテ
ルを使用して６インチのシリカ栓を通過させて４．０ｇの生成物を生じた。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ3：７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．０−６．８
（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｔ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、
２Ｈ）、２．７０（ｔ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。 実施例７ エチル−３−アミノ−３−フェニル−２−［メチル（チエニルメチル）アミノ］
−２−プロパノエート エチル−２−［メチル（チエニルメチル）アミノ］シアノアセテート（０．０
１４ｍｏｌ、３．４ｇ）を１００ｍＬのエーテルに溶解しかつ９．５ｍＬの３Ｍ
ＰｈＭｇＢｒに添加し、そして生じる混合物を１８時間還流した。反応を冷却
し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチしかつエーテルで抽出した。有機物を乾燥し
、濃縮し、そして１：１ ヘキサン：酢酸エチルを使用してクロマトグラフィー
分離して１．１ｇの生成物を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ3
：７．５８（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、６．８
９（ｍ、２Ｈ）、５．０（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｔ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、
２Ｈ）、２．７５（ｔ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。 実施例８ チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（２−クロロフェニル
）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−フェニル−、２−［メチル（
２−チエニルメチル）アミノ］エチルエステル、５，５−ジオキシド
【００７０】
【化２４】
【００７１】 エチル−３−アミノ−３−フェニル−２−［メチル（チエニルメチル）アミノ
］−２−プロペノエート（０．６３ｍｍｏｌ、０．２０ｇ）、１，１−ジオキシ
ド−３−チエパノン（０．６３ｍｍｏｌ、０．１０ｇ）および２−クロロベンズ
アルデヒド（０．６３ｍｍｏｌ、０．０８９ｇ）を５ｍＬのジオキサンに溶解し
かつ４８時間還流した。反応を濃縮し、そして１：１ ヘキサン：酢酸エチルを
使用してクロマトグラフィー分離して、０．０８２ｇの生成物を生じた。 実施例９ チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（２−クロロフェニル
）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−メチル−、２−［メチル（２
−チエニルメチル）アミノ］エチルエステル、５，５−ジオキシド
【００７２】
【化２５】
【００７３】 エチル−２−［メチル（２−チエニルメチル）アミノ］−３−オキソブタノエ
ート（１．７ｍｍｏｌ、０．４２ｇ）、１，１−ジオキシド−３−チエパノン（
１．７ｍｍｏｌ、０．２８ｇ）、酢酸アンモニウム（３．４ｍｍｏｌ、０．２６
ｇ）および２−クロロベンズアルデヒド（１．７ｍｍｏｌ、０．２４ｇ）を２０
ｍＬのＩＰＡに溶解しかつ１８時間還流した。反応を濃縮し、そして１：１ ヘ
キサン：酢酸エチルを使用してクロマトグラフィー分離して０．２６ｇの生成物
を生じた。 実施例１０ ２−［メチル（３−チエニルメチル）アミノ］エタノール ２−（メチルアミノ）エタノール（０．０４７ｍｏｌ、３．５ｇ）および３−
チオフェンカルボキシアルデヒド（０．０４７ｍｏｌ、５．３ｇ）を５０ｍＬの
ＭｅＯＨおよび１０ｍＬのＡｃＯＨに溶解した。ＮａＣＮＢＨ3（０．０２３ｍ
ｏｌ、１．５ｇ）を一部分ずつ添加し、そして生じる混合物を１８時間攪拌した
。溶媒を真空中で除去し、そして残渣を１Ｎ ＫＯＨに溶解しかつＥｔＯＡｃで
抽出した。有機物を乾燥しかつ濃縮して油状物を生じ、これを、１：１ ヘキサ
ン：酢酸エチルを使用して６インチのシリカゲル栓を通して濾過して７．６ｇの
生成物を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ3：７．３（ｍ、１Ｈ
）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、２．
５７（ｔ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。 実施例１１ エチル−２−［メチル（３−チエニルメチル）アミノ］−３−オキソブタノエー
ト ２−［メチル（３−チエニルメチル）アミノ］エタノール（０．０４４ｍｏｌ
、７．６ｇ）およびジケテン（０．０４４ｍｏｌ、３．７ｇ）を２０ｍＬのＣＨ
Ｃｌ3に溶解した。触媒量のＥｔ3Ｎを添加し、そして混合物を１８時間攪拌した
。濃縮は１１．２ｇの生成物を生じる。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ 3 ：７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、４
．２７（ｔ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、２．６６
（ｔ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）。 実施例１２ チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（２−クロロフェニル
）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−メチル−、２−［メチル（３
−チエニルメチル）アミノ］エチルエステル、５，５−ジオキシド
【００７４】
【化２６】
【００７５】 エチル−２−［メチル（３−チエニルメチル）アミノ］−３−オキソブタノエ
ート（１．７ｍｍｏｌ、０．４２ｇ）、１，１−ジオキシド−３−チエパノン（
１．７ｍｍｏｌ、０．２８ｇ）、酢酸アンモニウム（３．４ｍｍｏｌ、０．２６
ｇ）および２−クロロベンズアルデヒド（１．７ｍｍｏｌ、０．２４ｇ）を２０
ｍＬのＩＰＡに溶解しかつ１８時間還流した。反応を濃縮し、そして１：１ ヘ
キサン：酢酸エチルを使用してクロマトグラフィー分離して０．０６６ｇの生成
物を生じた。 Ｂ．アッセイ 実施例１３ ニトレンジピン結合の阻害についてのアッセイ 雌性ニュージーランドホワイトラビット（１〜２ｋｇ）を頸部脱臼により殺し
、そして心を直ちに取り出し、清浄にしかつ小片に切り刻む。組織を５倍容量の
０．０５Ｍ Ｈｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ７．４中でホモジェナイズする。ホモジェ
ネートを４０００ｇで１０分間遠心分離し、そして上清を４２，０００×ｇで９
０分間再遠心分離する。生じる膜ペレットを０．０５Ｍ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．
４に再懸濁し（０．７ｍｌ／ｇ重量）、そして使用されるまで７０℃で保存する
。結合アッセイの各チューブは、１．０ｍｌの総容量中に3Ｈ−ニトレンジピン
（０．０５〜０．５０ｎＭ）、緩衝液、膜（０．１０ｍｌ）および試験化合物を
含有する。４℃で９０分後に、結合されたニトレンジピンを、ワットマン（Ｗｈ
ａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｃフィルター上での濾過により結合されないものから分離す
る。すすいだ後にフィルターを乾燥し、そして液体シンチレーション計数器中で
計数する。
【００７６】 3Ｈ−ニトレンジピンの非特異的結合（過剰の非標識ニトレンジピンの存在下
で結合されるその量）を総結合量から差し引いて、特異的に結合された放射標識
ニトレンジピンを得る。試験化合物の存在下での特異的に結合されたニトレンジ
ピンの量を、化合物の非存在下で結合されたその量と比較する。その後、置換（
もしくは阻害）のパーセントを計算することができる。 実施例１４ カルシウム依存性平滑筋収縮の阻害についての試験 過剰のＫＣｌ注入により殺されたイヌからの気管および大動脈を、酸素化され
たクレブス−ヘンゼライト緩衝液中４℃で一夜保存する。気管環（１軟骨区画幅
（５〜１０ｍｍ））を、気管支端から開始して切断する。同一幅の大動脈組織の
環もまた調製する。軟骨を切断した後、気管の筋組織および大動脈組織を、２５
ｍｌの組織浴中３７℃で酸素化されたクレブス−ヘンゼライト緩衝液に懸濁する
。６０分の平衡化期間の後に、組織を１０μＭのカルバコールで攻撃する。５分
後、組織をすすぎ、そして５０分休ませる。その後、組織を５０ｍＭ ＫＣｌで
攻撃し、そして３０分後に収縮を定量する。その後、組織をすすぎ、そして５０
分間再平衡化する。その後、試験化合物を１０分間添加し、そして組織を５０ｍ
Ｍ ＫＣｌで再攻撃する。３０分後に収縮を記録する。その後、平滑筋収縮の阻
害のパーセントを計算することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/04 Ａ６１Ｐ 9/04 9/10 9/10 9/12 9/12 11/06 11/06 11/08 11/08 13/02 13/02 15/00 15/00 15/06 15/06 27/06 27/06 37/08 37/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C071 AA01 BB01 CC01 CC21 EE16 FF06 GG02 GG03 GG05 HH08 JJ05 JJ07 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB30 MA01 NA14 ZA33 ZA36 ZA40 ZA42 ZA59 ZA61 ZA66 ZA81 ZB13

Claims (52)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中 （ａ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はＨ、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ2、ア
    ルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルスルホニル、Ｃ1-4カルボアルコキシ
    、Ｃ1-8アルキルチオ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチルチオ、トリフル
    オロメチルおよびオキサジアゾール（Ｒ1およびＲ2により形成される）から独立
    に選択され； （ｂ）Ｒ6はＨ、Ｃ1-5直鎖もしくは分枝状アルキル、置換アルキル、アリール、
    ３−ピペリジル、Ｎ−置換３−ピペリジルおよびＮ−置換２−ピロリジニルメチ
    レンから選択され、ここで 前記Ｎ−置換３−ピペリジルおよび前記Ｎ−置換２−ピロリジニルメチレンはＣ 1-8 直鎖もしくは分枝状鎖アルキルまたはベンジルで置換されてもよく、また、
    前記置換アルキルはＣ1-8アルコキシ、Ｃ2-8アルカノイルオキシ、フェニルアセ
    チルオキシ、ベンゾイルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ｐ−トシルオキシ、メ
    シルオキシ、アミノ、カルボアルコキシもしくはＮＲ’Ｒ’’で置換されてもよ
    く、ここで （ｉ）Ｒ’およびＲ’’は、Ｈ、Ｃ1-8直鎖もしくは分枝状アルキル、Ｃ3-7シク
    ロアルキル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルより成る群から独立に選択さ
    れるか、または、（ｉｉ）Ｒ’およびＲ’’は一緒になって、ピペリジノ、ピロ
    リジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノ、２−チエノ、３−チエノお
    よび前記複素環のＮ−置換誘導体より成る群から選択される複素環を形成し、前
    記Ｎ−置換誘導体は、Ｈ、Ｃ1-8直鎖もしくは分枝状アルキル、ベンジル、ベン
    ズヒドリル、フェニルおよび／または置換フェニル（ＮＯ2、ハロゲン、Ｃ1-8直
    鎖もしくは分枝状鎖アルキル、Ｃ1-8アルコキシおよび／またはトリフルオロメ
    チルで置換される）で置換され； （ｃ）Ｒ7はアリール、３−ピリジル、２−チエノおよび３−チエノから選択さ
    れ；ならびに （ｄ）ｎは１から５までの整数である］ の化合物、 もしくはその製薬学的に許容できる塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ6がアルキルである、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ7がフェニル、２−チエノおよび３−ピリジルから選択さ
    れる、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ2 およびトリフルオロメチルから独立に選択される、請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（
    ４−クロロフェニル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−フェニル
    −、エチルエステル、５，５−ジオキシドである、請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（
    ２，３−ジクロロフェニル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−フ
    ェニル−、エチルエステル、５，５−ジオキシドである、請求項１記載の化合物
    。
  7. 【請求項７】 チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（
    ３−クロロフェニル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−フェニル
    −、メチルエステル、５，５−ジオキシドである、請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（
    ２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒド
    ロ−２−フェニル−、エチルエステル、５，５−ジオキシドである、請求項１記
    載の化合物。
  9. 【請求項９】 チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−（
    ２−クロロフェニル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−フェニル
    −、エチルエステル、５，５−ジオキシドである、請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、１，
    ４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４−（２，３，４，５，６−ペンタフルロ
    ロフェニル）−２−フェニル−、エチルエステル、５，５−ジオキシドである、
    請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、１，
    ４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４−（３−ニトロフェニル）−２−フェニ
    ル−、エチルエステル、５，５−ジオキシドである、請求項１記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−
    （２−クロロフェニル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−（２−
    チエニル）−、エチルエステル、５，５−ジオキシドである、請求項１記載の化
    合物。
  13. 【請求項１３】 チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−
    （３−クロロフェニル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−（２−
    チエニル）−、エチルエステル、５，５−ジオキシドである、請求項１記載の化
    合物。
  14. 【請求項１４】 チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、１，
    ４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４−（３−ニトロフェニル）−２−（２−
    チエニル）−、エチルエステル、５，５−ジオキシドである、請求項１記載の化
    合物。
  15. 【請求項１５】 チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−
    （２−クロロフェニル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−（３−
    ピリジニル）−、エチルエステル、５，５−ジオキシドである、請求項１記載の
    化合物。
  16. 【請求項１６】 チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−
    （３−クロロフェニル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−（３−
    ピリジニル）−、エチルエステル、５，５−ジオキシドである、請求項１記載の
    化合物。
  17. 【請求項１７】 チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−
    ［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，６，７，８
    ，９−ヘキサヒドロ−２−（３−ピリジニル）−、エチルエステル、５，５−ジ
    オキシドである、請求項１記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 式ＩＩ 【化２】 ［式中 （ａ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ2、
    アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルスルホニル、Ｃ1-4カルボアルコキ
    シ、Ｃ1-8アルキルチオ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチルチオ、トリフ
    ルオロメチルおよびオキサジアゾール（Ｒ1およびＲ2により形成される）から独
    立に選択され； （ｂ）Ｒ8は−（ＣＨ2）p（ヘテロシクリル）もしくは−（ＣＨ2）p（アリール
    ）であり； （ｃ）Ｒ9はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキル
    から選択され； （ｄ）Ｒ10はＨ、アミノ、アルキル、アリール、トリフルオロメチルおよびアル
    コキシメチルから選択され；ならびに （ｅ）ｍ、ｎおよびｐはそれぞれ１から５までの整数である］ の化合物、 もしくはその製薬学的に許容できる塩。
  19. 【請求項１９】 Ｒ10がアルキルもしくはアリールである、請求項１８記載
    の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｒ10がメチルもしくはフェニルである、請求項１９記載の
    化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ9がアルキルである、請求項１８記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｒ8が、−ＣＨ2−２−チオフェン、−ＣＨ2−３−チオフ
    ェンおよび−ＣＨ2ＰＨから選択される、請求項１８記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がＯＨ、ハロゲン、シアノ
    およびＮＯ2から独立に選択される、請求項１８記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−
    （３−クロロフェニル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−フェニ
    ル−、２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エチルエステル、５，５−ジオ
    キシドである、請求項１８記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−
    （２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒ
    ドロ−２−フェニル−、２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エチルエステ
    ル、５，５−ジオキシドである、請求項１８記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−
    （２−クロロフェニル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−フェニ
    ル−、２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エチルエステル、５，５−ジオ
    キシドである、請求項１８記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−
    （２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒド
    ロ−２−メチル−、２−［メチル（２−チエニルメチル）アミノ］エチルエステ
    ル、５，５−ジオキシドである、請求項１８記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、１，
    ４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−メチル−４−（２，３，４，５，６−
    ペンタフルオロフェニル）−、２−［メチル（２−チエニルメチル）アミノ］エ
    チルエステル、５，５−ジオキシドである、請求項１８記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、１，
    ４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）
    −、２−［メチル（２−チエニルメチル）アミノ］エチルエステル、５，５−ジ
    オキシドである、請求項１８記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−
    （２−クロロフェニル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−メチル
    −、２−［メチル（２−チエニルメチル）アミノ］エチルエステル、５，５−ジ
    オキシドである、請求項１８記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−
    （２−クロロフェニル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−フェニ
    ル−、２−［メチル（２−チエニルメチル）アミノ］エチルエステル、５，５−
    ジオキシドである、請求項１８記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、１，
    ４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−４−（３−ニトロフェニル）−２−フェニ
    ル−、２−［メチル（２−チエニルメチル）アミノ］エチルエステル、５，５−
    ジオキシドである、請求項１８記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−
    （３−クロロフェニル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−フェニ
    ル−、２−［メチル（２−チエニルメチル）アミノ］エチルエステル、５，５−
    ジオキシドである、請求項１８記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−
    （２−クロロフェニル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−メチル
    −、２−［メチル（３−チエニルメチル）アミノ］エチルエステル、５，５−ジ
    オキシドである、請求項１８記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、４−
    （２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒ
    ドロ−２−メチル−、２−［メチル（３−チエニルメチル）アミノ］エチルエス
    テル、５，５−ジオキシドである、請求項１８記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 チエピノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、１，
    ４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）
    −、２−［メチル（３−チエニルメチル）アミノ］エチルエステル、５，５−ジ
    オキシドである、請求項１８記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 式Ｖ 【化３】 ［式中 （ａ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はＨ、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ2、ア
    ルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキルスルホニル、Ｃ1-4カルボアルコキシ
    、Ｃ1-8アルキルチオ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチルチオ、トリフル
    オロメチルおよびオキサジアゾール（Ｒ1およびＲ2により形成される）から独立
    に選択され； （ｂ）ＸはＲ7もしくはＲ10であり、ここで Ｒ7はアリール、３−ピリジル、２−チエノおよび３−チエノから選択され；な
    らびに Ｒ10はＨ、アミノ、アルキル、アリール、トリフルオロメチルおよびアルコキシ
    メチルから選択され； （ｃ）Ｒ11は、−アルキル−ＯＨ、アルキルアミン、ラクトン、環状炭酸エステ
    ル、アルキル置換環状炭酸エステル、アリール置換環状炭酸エステル、−アリー
    ル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’、−アルキル−アリール−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’、−アル
    キル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’’、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’、−アルキル−Ｃ（
    Ｏ）ＯＲ’’’、−アルキル−Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’および−アルキル
    −Ｎ（Ｒ’’’’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’より成る群から選択され、ここで Ｒ’’’およびＲ’’’’は、水素、アミノ、アルキル、アリール、アリール縮
    合シクロアルキルおよびヘテロシクリルより成る群から独立に選択され、アミノ
    、アルキル、アリール、アリール縮合シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、
    ハロゲン、シアノ、ＮＯ2、ラクトン、アミノ、アルキルアミノ、アリール置換
    アルキルアミノ、アミド、カルバメート、カルバモイル、環状炭酸エステル、ア
    ルキル、ハロゲン置換アルキル、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリ
    ルおよび／もしくはアリール（該アリールは、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ2
    、アルキル、アミノ、ジメチルアミノ、アルコキシ、アルキルスルホニル、Ｃ1- 4 カルボアルコキシ、アルキルチオおよび／もしくはトリフルオロメチルで場合
    によっては置換される）で場合によっては置換され；ならびに （ｄ）ｎは１から５までの整数である］ の化合物、 もしくはその製薬学的に許容できる塩。
  38. 【請求項３８】 Ｒ7がメチルであり、かつ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5 が水素、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびＮＯ2から独立に選択される、請
    求項３７記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 Ｒ11が、−アルキル−ＯＨ、アルキルアミン、ラクトン、
    環状炭酸エステル、アルキル置換環状炭酸エステル、アリール置換環状炭酸エス
    テル、−アリール−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’、−アルキル−アリール−Ｃ（Ｏ）ＯＲ
    ’’’、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’’、−アルキル−Ｎ（Ｒ’’）Ｃ（Ｏ）Ｒ
    ’’’および−アルキル−Ｎ（Ｒ’’’’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’より成る群から
    選択される、請求項３７記載の化合物。
  40. 【請求項４０】 Ｒ11が、−（ＣＨ2）2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2、
    −（ＣＨ2）2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）2ＯＣ（Ｏ）ＰＨ−ＯＣＨ
    （ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＰＨ、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ
    ）ＣＨ2−ＰＨ−Ｎ（ＣＨ3）2および−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ2）6より成る
    群から選択される、請求項３７記載の化合物。
  41. 【請求項４１】 請求項１、１８もしくは３７記載の化合物および製薬学的
    に許容できる担体を含んで成る製薬学的組成物。
  42. 【請求項４２】 治療上有効な用量の請求項４１記載の製薬学的組成物を患
    者に投与することを含んで成る、その作用が障害に寄与している細胞中へのカル
    シウムイオンの流入の減少により、その軽減が媒介される障害に罹っている患者
    の治療方法。
  43. 【請求項４３】 障害が、過敏症、アレルギー、喘息、気管支痙攣、月経困
    難症、食道痙攣、緑内障、早産、尿路障害、胃腸運動障害および心血管系障害よ
    り成る群から選択される、請求項４２記載の方法。
  44. 【請求項４４】 障害が喘息である、請求項４３記載の方法。
  45. 【請求項４５】 心血管系障害が、高血圧、虚血、狭心症、うっ血性心不全
    、心筋梗塞および卒中より成る群から選択される、請求項４３記載の方法。
  46. 【請求項４６】 予防上有効な用量の請求項４１記載の製薬学的組成物を患
    者に投与することを含んで成る、その作用が障害に寄与している細胞中へのカル
    シウムイオンの流入の減少により、その軽減が媒介される障害の発症の患者にお
    ける阻害方法。
  47. 【請求項４７】 障害が、過敏症、アレルギー、喘息、気管支痙攣、月経困
    難症、食道痙攣、緑内障、早産、尿路障害、胃腸運動障害および心血管系障害よ
    り成る群から選択される、請求項４６記載の方法。
  48. 【請求項４８】 障害が喘息である、請求項４７記載の方法。
  49. 【請求項４９】 心血管系障害が、高血圧、虚血、狭心症、うっ血性心不全
    、心筋梗塞および卒中より成る群から選択される、請求項４７記載の方法。
  50. 【請求項５０】 容器およびその中に製薬学的組成物を含んで成り、それに
    より容器が患者に治療的および／もしくは予防的用量の製薬学的組成物を送達す
    るための手段を有する、請求項４１記載の製薬学的組成物を患者に投与するため
    の装置。
  51. 【請求項５１】 ａ）式１ａの化合物をＨＯＲ6と反応させて式１ｂの化合
    物を形成すること； 【化４】 ｂ）式１ｂの化合物をＲ7ＭｇＢｒと反応させて式１ｃの化合物を形成すること
    ；ならびに 【化５】 ｃ）式１ｄの化合物および式１ｅの化合物を式１ｃの化合物と反応させて式ＩＩ
    Ｉの化合物を形成すること の段階を含んで成る、式ＩＩＩ 【化６】 ［式中、ＸはＲ7もしくはＲ10である］ のとおり示される構造を有する請求項１もしくは１８記載の化合物の製造方法。
  52. 【請求項５２】 式１ｄの化合物および式１ｅの化合物を式１ｆの化合物と
    反応させて式ＩＩＩの化合物を形成すること 【化７】 の段階を含んで成る、式ＩＩＩ 【化８】 ［式中、ＸはＲ7もしくはＲ10である］ のとおり示される構造を有する請求項１もしくは１８記載の化合物の製造方法。
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