JPS63500379A - ２−チオメチル−置換−１，４−ジヒドロピリジン、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２−チオメチル−置換−１，４−ジヒドロピリジン、それらの製造方 法およびそれらを含有する医薬組成物に関する。

本発明の化合物は式（Ｉ）： ［式中、Ｒ１は、アセチル、ベンゾイル、シアノ、ニトロ、または式ｃｏ２Ｒ５ あるいは式Ｃ０ＮＲａ　Ｒｙで表わされる基； Ｒ２は置換されていないかまたは１または２以上の炭素数１〜６のアルキル、炭 素数１〜６のアルコキシル、炭素数１〜４のハロアルコキシル、炭素数１〜６の ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、炭素数１〜６のアルコキシカルボニ ル、炭素数１〜６のアルキルチオまたは炭素数１〜６のアルキルスルフィニルで 置換されているフェニル環；ペンタフルオロフェニル基；α−またはβ−ナフチ ル基；５または６員ヘテロ環式環；α−ベンゾ［２，３−ｂｌ−１，４−ジオキ サン−ａ−イル基；またはα−ベンゾフロキサニル（ｂｅｎｚｏｒｕｒｏｘａｎ ｙｌ）基を示し；Ｒ３は、ＣＯ２Ｒｓで表わされる基を示し；φは、 ａ）遊離したあるいは炭素数２〜１２の脂肪酸でエステル化されたチオール基； ｂ）式： ％式％（） （式中、Ｙ（−）は薬理学的に許容しうる陰イオン、およびＲ８、Ｒ９およびＲ ＋ｏは同じかまたは異なり、水素または炭素数１〜４のアルキル基を示す）で表 わされるチオウロニウム塩； Ｃ）式： ％式％ （式中、ｎは０．１または２、およびＲ４はａ’）置換されていない炭素数１〜 ５のアルキル基、炭素数３〜５のアルケニル基、または炭素数３〜５のアルキニ ル基； ｂ’）炭素数３〜７の環式脂肪族残基；ｃ’）ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ 、シアノ、アセチル、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、 アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、炭素数１〜４ のアルコキシカルボニル、ｐ−（イミダゾール−１−イル）、炭素数１〜３のア ルコキシル、炭素数１〜３のアルキルチオおよび炭素数１〜１２のアシルアミノ 基からなる群より選ばれた１または２以上の置換基によって任意に置換されても よい了り−ル基；ｄ’）　ｆｉｆｆｉｍされていないかまたはハロゲン、炭素数 １〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシル、炭素数１〜６のハロアルキル 、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、カルボキシル、 炭素数１〜４のアルコキシカルボニル、−ＣＯＮＨ２Ｒ７、アリールオキシアル キルおよびアリール基からなる群より選ばれた１または２以上の置換基によって 置換されている飽和または不飽和へテロ環式環； ｅ’）置換基がヒドロキシル、チオ、シアノ、ハロゲン、アミノ、モノアルキル アミノ、ジアルキルアミノ、炭素数１〜４のアルコキシル、炭素数１〜４のアル キルチオ、炭素数１〜４のアシルオキシ、炭素数１〜４のアシルチオ、Ｃ０２Ｈ ％炭素数１〜４のアルコキシカルボニル、Ｃ０ＮＲ６Ｒ７、炭素数３〜７の環状 脂肪族残基、およびアリール残基からなる群より選ばれるかまたは前に定義した 意味をもつ飽和あるいは不飽和へテロ環式残基であって、任意に１または２以上 の酸素原子またはイオウ原子によって中継されていてもよい炭素数２〜１２のモ ノまたはポリ置換アルキル鎖； （式中、Ａはシスまたはトランス−オキシラン環およびマスクされているかある いはマスクされていないカルボニル部分であってもよく、およびＢは水素、炭素 数１〜４のアルキル、シアノ、カルボキシル、炭素数１〜４のアルコキシカルボ ニル、Ｃ０ＮＲ５Ｒｖ基、アミノ、モノアルキルアミノ、炭素数３〜７の環状脂 肪族残基、アリール基または前に定義した意味をもつ飽和あるいは不飽和へテロ 環式残基を示す）で表わされる炭素数２〜１２の酸素付加されたアルキル鎖；お よび ｇ“）式： ［式中、Ｐは水素、炭素数１〜８のアルキルおよび式−（ＣＨ２）　ｐ　ｔ　− Ｗ　テ表わされる基を示し、ＮＰＩ　Ｐｌは第１、第２あるいは第３７ミノ基、 またはアミドあるいはイミド残基（式中、ＰｌおよびＰｌは同じかまたは異なり 、水素、炭素数１〜６のアルキル基、−＜　ｃ　Ｈ２）　、ｔ　−ｗまたは炭素 数１〜６のアシル基、またはＰｌとＰｌはそれらが結合しているチッ素原子とい していてもよい、およびＰはＰｌとＰｌが結合しているチッ素原子といっしょに なってピロリジンまたはピペリジン環を形成してもよい］で表わされる基からな る群より選ばれたものを示す］で表わされるチオエーテル残基 からなる群より選ばれたものを示し、Ｖは、水素、メチル、飽和または不飽和へ テロ環式環、炭素数３〜７の環状アルキル環および置換されていないかまたはハ ロゲン、ニトロ、ｐ−イミダゾール−１−イル、ヒドロキシル、炭素数１〜３の アルコキシルおよびＣＨ２−ＮＰａ　Ｐｓからなる群より選ばれた１または２以 上の置換基によって置換されているフェニル環よりなる群より選ばれたものを示 し、Ｘは（ＣＨ２）　、、、ＯまたはＮ−Ｐ　３を示し、Ｐｓは水素、メチル、 炭素数１〜３のアシル、ジフェニルメタンまたはビス＝（４−フルオロフェニル ）メタンを示し、ＰａおよびＰｓは同じかまたは異なり、水素、炭素数１〜４の アルキル基を示し、あるいはそれらが結合しているチッ素原子といっしょになっ てラジカル−［Ｄ（式中、Ｘは前記と同じ）を形成してもよい、Ｒｓは水素、ア ンモニウムまたはアルカリ金属の陽イオン、置換されていないかまたはヒドロキ シル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または炭素数１〜６の アルコキシルで置換されている炭素数１〜６のアルキル鎖、または炭素数３〜６ のアルケニル、任意に置換されていてもよいアリールまたは炭素数１〜４のアラ ルキル基を示し、Ｒ６およびＲ７は同じかまたは異なり、それぞれ水素、炭素数 １〜６のアルキル、ベンジルまたはアリール基を示し、旧は１〜６の整数、ｍは １〜３の整数、ｐは０または１〜６の整数、およびｐｌはＯまたは１〜３の整数 であり、ただしφが式−３（０）ｎ−Ｒａのチオエーテル置換基であり、Ｒ４が 炭素数１〜５のアルキル基のばあい、ｎは０また、光学的対掌体、すなわち鏡像 体、可能な幾何異性体、ジアステレマーおよびこれらの混合物と同時に薬理学的 に許容しうる塩も本発明の範囲内に含まれる。

アルキル、アルケニル、アルコキシルおよびアルカノイルオキシ基は分枝状のあ るいは直鎖の基である。

炭素数１〜６のハロアルキル基は好ましくは炭素数１〜６のトリハロアルキル、 とくに好ましくはトリフルオロメチルである。

炭素数１〜４のハロアルコキシルは、好ましくは一０ＣＨＦ２である。

炭素数１〜６のアルキル基は、好ましくはメチル、エチル、イソプロピルまたは ｔ−ブチルである。

炭素数２〜１２のアルカノイル基は、好ましくはアセチル、プロピオニル、ヘキ サノイルまたはヘプタノイルである。

アリール基は、好ましくはフェニルである。

炭素数３〜５のアルケニル基は、好ましくはアリルである。

炭素数３〜５のアルキニル基は、好ましくはプロパルギルである。

炭素数３〜７の環状脂肪族基は、好ましくは、シクロペンチル、シクロヘキシル およびシクロへブチルである。

モノアルキルアミノ基は、好ましくはメチル−、エチル−、イソプロピル−また はベンジルアミノ基である。

ジアルキルアミノ基は、好ましくはジメチル−、ジエチル−、ベンジル−、メチ ル−アミノ基のような直鎖の基、または、ピロリジン−１−イル、ピペリジン− １−イル、モルホリン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−フ ェニル−ピペラジン−１−イル、４−ジフェニルメタン−ピペラジン−１−イル 、４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）メタン−ピペラジン−１−イル、４−エチ ル−ピペラジン−１−イル、４−（２”−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１− イルのような環状基である。

炭素数１〜４のアルコキシカルボニルは好ましくは、メトキシ、エトキシおよび ｔｅｒ−ブトキシカルボニル基である。

炭素数１〜３のアルコキシルは好ましくはメトキシおよびイソプロポキシである 。

炭素数１〜３のアルキルチオは、好ましくは、メチルチオおよびイソプロピルチ オである。

マスクされたカルボニル官能基は、好ましくは式＞　Ｃ（０−ＣＩ−３アルキル ）２のアセタール、より好ましくは、１または両方の酸素原子がイオウ原子によ って任意に置換されていてもよい１，３−ジオキソラン（ｄｉｏｘｏｌａｎｅ） または１．３−ジオキサン環である。

Ｒ２が５員または６員ヘテロ環式環のばあい、ピリジル、フラニルまたはチェニ ルが好ましく、Ｒ４がへテロ環式環のばあい、ヘテロ単環式環でもＮ、Ｓおよび Ｏからなる群より選ばれたヘテロ原子を少なくとも１つ含むヘテロビシクロ環で もよい。

好ましいヘテロ単環式残基の例としては、α、βおよびγ−ピリジル、テトラヒ ドロフリル、チェニル、α−ピリジル−Ｎ−オキシド、３−ヒドロキシ−αピリ ジル、２および４ピリミジニル、ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、 ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、２−チアゾリル、ｌ−メチル−テ トラゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、 ５−アミノ　−１．３．４−チアジアゾール−２−イル、２−アミノ　−１，２ ．４−トリアゾール−５−イル、２−ヒダントインル、２−イミダゾリニル、４ −メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−１，２，４−）リアゾリン−３−イ ル、ｌ−メチル−イミダゾール−２−イル、ｌ−フェニル−ＩＨ−テトラゾール −５−イル、４．５−ジフェニル−４−オキサゾリン−２−イル、５，５−ジ置 換ヒダントイン−２−イル、４−フェノキシメチル−５−カルボキシ−イミダゾ ール−２−イルおよびそれと炭素数１〜４の低級アルコールとのエステル、１． ４，５．８−テトラヒドロ　−ピリミジン　−２−イル、４−置換　−イミダゾ ール−２−イル、５−カルボキシ−４−置換−イミダゾール−２−イル、ピリミ ジン−２−イルおよびピリミジン環の４位および６位におけるメチル、アミノ、 オキソおよび／またはカルボキシル基との誘導体、ピリミジル−４−イル、ピリ ミジン　−６−イル、２．６−ジアミノ　−ピリミジンー４−イル、テトラヒド ロビラン−２−イル、（３，４，５−トリアセトキシ−６−アセトキシメチル） テトラヒドロピラン−２−イル、５−カルボエトキシ−４−オキソ−ピリミジン −２−イル、６−ブロビルー４−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イルおよび６− ブロビルー４−アミノ　−ビリミジンー２−イルがある。

好ましいヘテロビシクロ残基の例としては、４−（３Ｈ）−キナゾリン−４−オ ン−２−イル、キナゾリニル−２，４−アミノピラゾール［３，４−ｄ］　ピリ ミジン−２−イル、６−プリニル、６．８−ジヒドロキシ−２−プリニル、ベン ゾチアゾール−２−イル、ベンゾキサゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール− ２−イルおよびベンゼン環においてアルコキシおよびハロ置換基によって置換さ れているそれらの誘導体、キノリン−２−イル、７−トリフルオロメチルーキノ リンー４−イルである。

Ｒ４のアリールおよびヘテロ環式基はアルキル鎖、このアルキル鎖は好ましくは 炭素数１〜４のアルキル鎖によってイオウ原子と結合していてもよい。

Ｒ４が炭素数２〜１２のモノ−あるいはポリ　−置換アルキル鎖で、任意に１ま たは２以上の酸素またはイオウ原子で中継されていてもよいばあい、この鎖は好 ましくは３−フェニル−プロパン−１−チオール、３−シクロヘキシル−プロパ ン−１−チオール、３−シクロペンチル−プロパン−１−チオール、２−プロペ ン−１−チオール、２−プロピン−１−チオール、２−メルカプト　−１−エタ ノールのような炭素数２〜１２のアルキルチオールおよび２−メトキシ−エタン −１−チオール、２−エトキシ−エタン−１−チオール、２−プロポキシ−エタ ン−１−チオール、２−イソプロポキシ−エタン−１−チオール、２−ペントキ シ−エタン−１−チオール、２−フェノキシエタン−１−チオール、３−フェノ キシ−プロパン−１−チオール、２−メチルチオ−エタン−１−チオール、２− エチルチオ−エタン−１−チオールなどのようなアルキルチオールのエーテルま たはチオエーテル；３−メルカプト−１，２−プロパンジオールおよびその１． ２−アセタール；２−フリル−メタンチオール、２−（２−フリル）エタン−ｌ −チオール、２−（２−チェニル）エタン−チオール、２−（３−チェニル）エ タン−１−チオール、２−（４−メチル−５−チアゾール）エタン−１−チオー ル、２−（イミダゾール−１−イル）エタン−１−チオール、２−（β−ピリジ ル）エタン−１−チオール、３−（イミダゾール−１−イル）プロパン−１−チ オール、２（γ−ピリジル）エタン−１−チオール、２−（ビロール−１−イル ）エタン−１−チオール、２−（２，５−ジメチル−ビロール−１−イル）エタ ン−１−チオール、３−（２，５−ジメチル−ビロール−１−イル）プロパン− １−チオール；２−ジメチルアミノ−エタン−１−チオール、２−ジエチルアミ ノ−エタン−１−チオール、２−ブチルアミノ−エタン−１−チオール、２−（ Ｎ−モルホリン）エタン−１−チオール、２−（Ｎ−ピリジニル）エタン−１− チオール、２−（Ｎ−ピペリジニル）エタン−１−チオール、２−（４°−Ｎ− 置換−ピペラジン−１−イル）エタン−１−チオールのようなアルキルアミノ− アルキルチオール；システアミン、ホモシステアミン、４−アミノブタン−１− チオールのようなアミノアルキルチオールおよび、アミノ基がＢＯＣ、アシルア ミドまたは環状イミドとして保護されているこれらの誘導体；３−アミノ、３− モノアルキルアミノおよび３−ジアルキルアミノプロパン−１−チオール；メル カプト酸、すなわちチオグリコール酸、チオ乳酸およびチオマレイン酸およびそ れらのエステルアミドおよびニトリルのような誘導体；システィン、ホモシステ ィンおよびグルタチオンと同じくこれらのアミノ酸から出発してえられるポリペ プチドのようなチオール基を含むα−アミノ酸である。

Ｒ５は好ましくはメチル、エチル、イソプロピルである。

Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲＩｏは好ましくは水素である。

ＰｌとＰｌの１つがアシル基のばあい、炭素数１〜４のアシル基、クロロアセチ ル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカ ルボニル基（ＢＯＣ）およびニトロ基またはメトキシ基で任意に置換されている ベンゾイル基が好ましい。

Ｎｐ＋　Ｐｌが環状イミドのばあい、コハク酸、グルタル酸、マレイン酸、２， ３−ジフェニルマレイン酸、フタル酸、ヘキサヒドロまたはテトラヒドロフタル 酸から出発してえられた環状イミドが好ましい。

Ａがマスクされたカルボニル官能基のばあい、１．３−ジオキソランおよびジメ トキシまたはジェトキシアセタールが好ましい。

薬理学的に許容しうる非毒性の塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、 （低級）アルキル硫酸塩、（低級）アルキルおよびアリールスルホン酸塩、リン 酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩 および当業者において一般に使われている他のものを含む。

いくつかのばあいにおいて用いられる酸の変化（ｖａｒｌａｔｉｏｎ）を通して えられる塩は、増加した安定性、増加した溶解性、減少した溶解性、結晶化の容 易さ、不快な味の欠除などに起因する特異な長所をもっているが、これらはすべ て遊離塩基の生理学上の作用に対して副次的であり、それは塩製造において用い られる酸の特徴からは独立したものである。

本発明の好ましい化合物の具体的な例としては、６−メチル−３，５−ジカルボ エトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−２−メチル−スルフィニルメチル−１ ，４−ジヒドロピリジン６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｏ−ニ トロフェニル）−２−フェニル−チオメチル−１，４−ジヒドロピリジン６−メ チル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−２−［（ｐ− メトキシフェニル）−チオメチル］−１，４−ジヒドロピリジン ６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−２−［ （ｐ−アセトアミドフェニル）−チオメチル］−１，４−ジヒドロピリジン ６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−２−４ （ｐ−アミノフェニル）−チオメチル］−１，４−ジヒドロピリジン ６−メチル−５−シアノ−３−カルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）− ８−［（＋）−クロロフェニル）−チオメチル］−１，４−ジヒドロピリジン ６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−２−［ （１−メチルイミダゾール−２−イル）−チオメチル］−１，４−ジヒドロピリ ジン ６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ａ−ニトロフェニル）−２−［ ４−フェノキシメチル−５−カルボエトキシ−イミダゾール−２−イル）−チオ メチル］−１，４−ジヒドロピリジン ６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（Ｉ−ニトロフェニル）−２−（ ２，３−ジヒドロキシプロピルチオ）−メチル　−１，４−ジヒドロピリジン ６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−２−［ ３−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシプロピルチオ）−メチル−１，４−ジ ヒドロピリジン６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェ ニル）−（２−アミノ−２−カルボエトキシ−エチルチオ）−メチル−１，４− ジヒドロピリジン ２−（ｐ−フルオロフェニルチオ）メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン ６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（匝−ニトロフェニル）−２−（ ２−アセトアミドエチルチオ）−メチル−１，４−ジヒドロピリジン ６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−２−ア セチルチオメチル−１，４−ジヒドロピリジン６−メチル−３，５−ジカルボエ ト・キシ−４−（ａ＋−二トロフェニル）−２−メルカプトメチル−１，４−ジ ヒドロピリジンＳ−［（６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニ トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−メチル］−イソチオ ウロニウムクロライド ６−メチル−３６５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−２−［ （ｐ−メトキシフェニル）−スルフィニル］−メチルー１，４−ジヒドロピリジ ン ６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（＋ａミーニトロフェニル−２− ［：（ｐ−フルオロフェニル）−スルフィニルメチル］−１，４−ジヒドロピリ ジン ６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−２−［ （４−フェノキシメチル−５−カルボエトキシ−イミダゾール−２−イル）−ス ルフィニル］−メチルー１．４−ジヒドロピリジン ２−メチル−３−ニトロ−５−カルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）− ［ｉ−（ブチルチオ）−メチル−１，４−ジヒドロピリジン ２−メチル−３−二トロー５−カルボエトキシ−４−（ｍ−二トロフェニル）− ８−（２，３−ジヒドロキシプロピルチオ）−メチル−１，４−ジヒドロピリジ ン ６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−２−（ ２−アミノエチルスルフィニル）−メチル−１，４−ジヒドロピリジン ６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−２−（ ２−アミノ　−２−カルボエトキシエチルスルホニル）−メチル−１，４−ジヒ ドロピリジン ２−（２−アミノエチルチオ）メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（Ｉｌ ＋−二トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン ２−（２−アミノエチルチオ）メチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキ シ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；そ のフマル酸塩およびマレイン酸塩 ２−（２−アミノエチルチオ）メチル−３−カルボエトキシ５−カルボメトキシ −４−（ｍ−クロロ−フェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン ２−（２−アミノエチルチオ）メチル−３−カルボエトキシ−５−カルボイソプ ロポキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ ン ２−（２−アミノエチルチオ）メチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキ シ−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ ピリジン２−（２−アミノエチルチオ）メチル−３−カルボエトキシ−５−カル ボメトキシ−４−フェニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン ２−（２−アミノエチルチオ）メチル−３−カルボエトキシ−５−カルボｔｅｒ ブトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ ン ２−（２−アミノエチルチオ）メチル−３−カルボエトキシ−５−メトキシエト キシカルボニル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ ピリジン２−（２−アミノエチルチオ）メチル−３−カルボエトキシ−５−［２ −（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エトキシ］カルボニル−４−（ｆｆｉ− 二トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン ２−（３−アミノプロピルチオ）メチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメト キシ−４−（ｆｆｌ−二トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ ン ２−（４−アミノブチルチオ）メチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメト牛 シー４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン ２−（２−アミノプロピルチオ）メチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメト キシ−４−（ｌ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン ２−（２−Ｎ−メチルアミノエチルチオ）メチル−３−カルボエトキシ−５−カ ルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピ リジン ２−（２−Ｎ−イソプロピルアミノエチルチオ）メチル−３−カルボエトキシ− ５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒ ドロピリジン２−（２−Ｎ−ｎ−ブチルアミノエチルチオ）メチル−３，５−ジ ヵルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ ピリジン ２−（２−Ｎ−ｎ−ブチルアミノエチルチオ）メチル−３−カルボエトキシ−５ −カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒド ロピリジン２−（２−Ｎ〜ベンジルアミノエチルチオ）メチル−３，５−ジヵル ボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリ ジン ２−［２−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−Ｎ−モルホリノメチル−５−メトキシベ ンジル）−アミノエチルチオコメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ− ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン ２−［：　２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルチオ）メチル−３，５−ジカルボ エトキシ−４−（Ｄ−ニトロフェニル）−６−メチル−１・４−ジヒドロビリジ ン ２−（２−アミノエチルスルフィニル）メチル−３−カルボエトキシ−５−カル ボメトキシ−４−（■−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリ ジン ２−（３−ピリジルメチルチオ）メチル−３，５−ジヵルボエトキシ−４−（ｍ −ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン ２−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３， ５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジ ヒドロピリジン２−（５−アミノ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ａ＋−二トロフェニル）−６−メチ ル−１，４−ジヒドロピリジン ２−（カルボエトキシメチルチオ）メチル−３，５−ジヵルボエトキシ−４−（ ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン ２−（２−シアノエチルチオ）メチル−３，５−ジヵルポエトキシ−４−（ｍ− ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン ２−（シアノメチルチオ）メチル−３，５−ジヵルボエトキシ−４−（ｏ−クロ ロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン ２−（２−オキソプロピルチオ）メチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメト キシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン ２−（２−フェニル−２−オキソ−エチルチオ）メチル−３，５−ジカルボエト キシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン ２−［２−（４−イミダゾール−１−イル）フェニル−２−オキソエチルチオコ メチル−３，５−ジヵルボエトキシ−４−（ａ＋−トリフロメチルフェニル）− ６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン ２−（２，２−ジェトキシエチルチオ）メチル−３−カルボエトキシ−５−カル ボメトキシ−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−６−メチル−１，４− ジヒドロピリジン２−（オキシラン−２−イルメチルチオ）メチル−３，５−ジ ヵルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ ピリジン ２−（オキシラン−２−イルメチルチオ）メチル−３，５−ジヵルボエトキシ− ４−（ｍ−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン ２−［（ピロリジン−２−イル）メチルチオコメチル−３−カルボエトキシ−５ −カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒド ロピリジン、およびこれらの鏡像体、ジアステレオマーおよびジアステレオマー の混合物がある。

本発明の化合物は、 ａ）式（■）： （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ、およびＨａｌは塩素、臭素または ヨウ素を示す）で表わされる化合物を式（Ｉ）： Ｒ’４８１（（＋１０ （式中、Ｒ”４は水素、炭素数２〜１２のアルカノイル、−Ｃ（−ＮＲａ）　Ｎ Ｒ９ＲＩｏまたはＲ４を示し、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９およびＲＩＧは前記と同じ）で 表わされるチオールト反応させて、式（Ｉ）【式中、φがチオールまたはその炭 素数２〜１２のアルカノイルエステル、チオウロニウ（＋）　（−） ム塩、−３−Ｃ（Ｎ−Ｒａ）　ＮＲ９ＲＩＧ　）Ｉａｌ　、または−ｓ　（ｏ） 。Ｒａ　（Ｒａ、Ｒ８、Ｒ９、ＲＩｏおよびＨａｌ（→は前記と同じ、およびｎ は０を示す）］で表わされる化合物をうる。それは任意に酸化されて式（Ｉ）Ｃ 式中ｎが１または２である）で表わされる化合物としてもよいし、もし必要なら 、あるいはＲ４に存在するかもしれない、公知の保護基の除去ののち、式（１） の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換し、および／または、もし望むなら、式 （Ｉ）の化合物を塩化しくｓａｌＩＮｙｉｎｇ）、および／または、もし望むな ら、式（Ｉｌの化合物の塩から式（１１の遊離の化合物をえ、および／または、 もし望むなら、異性体の混合物を個々の異性体に分離してもよい。

ｂ）式（Ｉａ）　： （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ、およびφ°はチオール、および炭 素数１〜１２のチオアルカノイルエステルまたはチオウロニウム塩 （＋） −８−（Ｃ−ＮＲａ）　ＮＲｓ　Ｒ＋ａ　Ｙ−のようなマスクされたチオール基 からなる群より選ばれたものを示す）の化合物を、式（Ｉｖｌ： Ｒａ　−Ｍ　（［Ｖ） （式中、Ｒ４は前記と同じ、および河は塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロアセ テート、トリフルオロメタンスルホナート、アルキルまたはアリールスルホナー トのような公知の脱離基（ｌｅａｖｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ）を示す）の化合物と反 応させて式（Ｉ）（式中、φは−３（０）ｎ−ＲａおよびＲ４は前記と同じ、ｎ は０を示す）の化合物をえ、それは任意に酸化されて式（Ｉ）（式中、ｎは１ま たは２を示す）の化合物としてもよいし、もし必要なら、あるいはＲ４に存在す るかもしれない、公知の保護基の除去ののち、式ｍの化合物を他の式ｍの化合物 に変換し、および／またはもし望むなら、式（■）の化合物を塩にし、および／ またはもし望むなら、式（Ｔ）の化合物の塩から式（１）の遊離の化合物をえお よび／またはもし望むなら異性体の混合物から個々の異性体に分離してもよい。

Ｃ）一般式Ｍ： ＣＨ２−ＣＨ−Ｒ″４　（Ｓｆ） ［式中、Ｒ″４はシアノ、アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ　Ｒｓ　Ｒｙ　、Ｃ ０−（ＣＨ２）ｐ　−８（式中Ｒ６、Ｒｙ　、Ｂおよびｐは前記と同じ）からな る群より選ばれたものを示す］で表わされる化合物を式（Ｉａ）の化合物と反応 させ、式（Ｉｂ）　： （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ″４は前記と同じ、およびｎは０である）の 化合物をえ、それは、もし望むなら、酸化して式（Ｉｂ）　（式中、ｎは１また は２である）で表わされる化合物としてもよいし、もし必要なら、式（Ｉｂ）の 化合物を他の式（＋）の化合物に変換し、および／または、もし望むなら、異性 体の混合物を個々の異性体に分離してもよい。

ｄ）式（１７Ｄ＝ （式中、Ｒ１は前記と同じ）で表われさる化合物を、式（ｖＩＤ： （式中、Ｒ２、Ｒ４およびｎは前記と同じ、およびＲ’ｓは置換されているがあ るいは置換されていない炭素数１〜６のアルキル鎖、炭素数３〜６のアルケニル 鎖、置換されていないかあるいは置換されているアリールまたは炭素数１〜４の アラルキルを示す）で表わされるアルキリデン化合物で還化して、式（Ｉｃ）： （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’ｓ、Ｒ４およびｎは前記と同じ）で表わされる化合物 をえ、もし望むなら、あるいはＲ４に存在するかもしれない公知の保護基の除去 ののち、式（Ｉ）の化合物を式（■）の他の化合物に変換したり、および／また はもし望むなら、式（Ｉ）の化合物を塩にし、および／または、もし望むなら、 その塩から遊離の式（１）の化合物をえ、および／またはもし望むなら、異性体 の混合物を個々の異性体に分離してもよい。

ｅ）式（Ｉｄ）　： （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍは前記と同じ、およびＰｏは水素、炭素数１ 〜８のアルキル、または（ＣＨ２）ｌ）Ｉ−Ｖを示す）で表わされる化合物を、 式（１４：％式％ （式中、Ｐｏｌおよび！”２は同じかまたは異なり、それぞれ、水素、炭素数１ 〜６のアルキル、あるいは（ＣＨ２）Ｉ）＋−νを示し、またはそれらが結合し ているチツい、ｐｌ、ｖおよびＸは前記と同じ）で表わされるアンモニウム塩の 存在下で、ボロノ＼イドライド（ｂｏｒｏｈｙｄ　ｒ　１ｄｅ）および／または シアノボロｌ＼イドライド（Ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）のアルカリ金 属まタハ第四級アンモニウム塩で還元して式（ｌｅ）　：（ｌｅ） （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｐ、Ｐ＋　°、Ｐ２°およびｍは前記と同じ）で表 わされる化合物をうる。それは、イオウ原子の酸化によって塩にすることによっ であるいは光学分割によって式（１）の他の化合物に変換し「）式（Ｉｇ）　： （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびＰ’２は前記と同じ、ｒは３〜４の整数、 およびＹ−は１価の陰イオンを示す）で表わされるアンモニウム塩をボロハイド ライドおよび／またはシアノボロハイドライドのアルカリまたは第四級アンモニ ウム塩との反応によって還元して式（Ｉｈ）　： （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍＳｒおよびＰ’ｚハ前記と同じ）の化合物をうる 。それはもし望むなら、任意にジアステレオマーの分離を行なってもよい。

ｇ）式（＋１）　： （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｂ５ｎ５　ｎ！およびｐは前記と同じ）の化合物の オキシラン環を、水、炭素数１〜３の低級アルコール、炭素数１〜３の低級アル キルチオール、アンモニアおよびモノアルキルあるいはジアルキルアミンからな る群より選ばれた核化合物で開裂（ｃｌｅａｖａｇｉｎｇ）させて、式（ＩＩ） ：（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｂ％ｎｓｎ＋およびｐは前記と同じ、およびＲｕ とＲ１２のうち一方はヒドロキシルで他方はヒドロキシル、−Ｎ）１２．炭素数 １〜３のアルコキシル、炭素数１〜３のアルキルチオ、モノアルキルあるいはジ アルキルアミンであってもよい）の化合物をうる。

からなる方法によってうる。

式（１）の化合物を製造するために式（Ｉ［）の化合物と式（至）のチオールと の反応からなる本発明の方法、および式（Ｉａ）のチオールまたはマスクされた チオールを式■の試薬で処理することによって式（Ｉ）（式中、φは一５Ｒａを 示す）で表わされる他の化合物に変換させる方法としては、を機基質にチオール およびチオエーテル基を導入するために当業者において行なわれている通常の方 法があげられる。

その方法は、それぞれ、水と混和するかあるいは混和しない溶媒中で、均一ある いは不均一相、あるいは相転移の条件下で、当モル量あるいは過剰の塩基の存在 下で化学量論量かあるいは少し過剰量の式圓の試薬および式■はの試薬との反応 によってなされる。

適当な溶媒としては、炭素数１〜５のアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホ ルムアミドおよびジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメトキシエタン、 ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジメチルスルホキシドのような環状ある いは直鎖エーテル類；アセトン、ブタノンおよびメチラールのようなケトン類お よびアセタール類；酢酸エチルやギ酸エチルのようなエステル類；ＣＣＩａ　、 ＣＨ４ＣＮ　２Ｎ％および１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素 類；ｎ−ヘキサンやｎ−へブタンのような脂肪族炭化水素類；シクロヘキサンの ような環状脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびピリジンのような芳香 族炭化水素類；およびこれらの混合物である。

反応は約−３０℃〜約１００℃、好ましくは約−１５℃〜約６０℃、より好まし くはθ℃〜室温の範囲の温度で行なわれる。

反応時間は数分〜２日の範囲に及ぶが、室温で反応を行うばあいは、通常２時間 を超えない。

好ましい塩基としては、アルカリまたはアルカリ土類の水酸化物、炭酸塩、重炭 酸塩、水素化物またはアミドなどの無機塩基であり、たとえばＮａＯＨ，Ｋ２Ｎ 　ＣＯ３、Ｎａ２ＮＣＯ３、Ｌ１２ＮＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＭｅＯＮａ　ｓ　Ｅ ｔＯＮａ　５ｔｅｒ−ｂｕＯＫ、　（ＥｔＯ）ｚ　Ｍｇ、　ＣａＨ２、ＮａＨ、 ＮａＮＨ２Ｎなどがあげられ、イソプロピルアミン、シクロヘキシルアミン、ブ チルアミン、トリエチルアミンなどのアルキルアミン、ピリジンまたはアルキル 置換ピリジンなどの芳香族塩基、またはＮ−メチル−ピペリジンおよび１．４− ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンなどのシクロアミンのような有機塩基で ある。

式■の化合物と弐Ｍの化合物の反応は弐Ｍの化合物が過剰、たとえば式圓の化合 物１モルに対して少なくとも１．１モル当量−で、好ましくは触媒としてテトラ メチルグアニジンの存在下、たとえばエステル類、ハロゲン化炭化水素類、直鎖 あるいは環状エーテル類、芳香族炭化水素あるいは炭素数１〜５のアルコール類 のような不活性溶媒中で、好ましくは室温で行なわれる。

化合物（１）のチオエーテル結合は、公知の方法にしたがって選択的に酸化され てスルホキシドやスルホンをつる。

スルフィドからスルホキシドへの選択的酸化は、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息 香酸、モノ過フタル酸、過酢酸、過ギ酸あるいはペルオキシドリフルオロ酢酸の ような有機過酸を使って、または過ヨウ素酸、あるいはそれらの塩を使って行な われる。式（１）（ｎ−０）のスルフィドから出発して対応するスルホンをうる ためには、前述の過酸が２モル当量または過剰量に用いられ、式（１）（ｎ−０ ）の化合物を式（Ｉ）（ｎ＝２）の化合物に変換するためには、１モル当量必要 である。

適当な溶媒としては、酸化剤に対して不活性な溶媒があげられ、反応は、反応混 合物から還元された酸を除くため、Ｎａ２ＣＯｘ、ＫＨＣＯ３あるいはＮａＨＣ Ｏ３のような不溶性無機塩基の存在下で行なわれる。反応は、Ｏ℃〜室温の範囲 の温度で行なわれることが好ましく、反応時間は数分〜数時間である。１，４− ジヒドロピリジン環は、前記反応条件下では、酸化してピリジン環にならない。

式（５）の化合物を式■の化合物で環化して式（Ｉｃ）の化合物をうる反応は、 ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ＣＬＮＣＩ２Ｎ、　ＣＨＣｌ３．１ ．２−ジクロロエタン、ピリジン、酢酸、炭素数１〜５の低級アルコール、また はこれらの混合物のような不活性溶媒中で、化学量論量かあるいは少し過剰量の エナミン面との反応によって行なわれる。

反応は、好ましくは、室温から反応混合物の還流温度の範囲の温度で行ない、ま た、４５″〜８０”Ｃの温度範囲で反応を行なうのが好ましく、結果として反応 時間は数日〜数時間まで多様であるが、通常は４時間を超えない。

反応時間の短縮は、２〜３時間の加熱ののち、冷却した反応混合物に、触媒量の たとえば塩酸、ｐ＝トルエンスルホン酸あるいは酢酸などの無機あるいは有機酸 を加えることによって達成される。

本発明の好ましい化合物としては、式（Ｉ）でモノあるいはポリ　−置換−チオ ニーチル基を有する式（■）の化合物である。とくに好ましい置換基は、ヒドロ キシル、アミノ、カルボニル、カルボキシル、あるいはエポキシ基であり、これ らは選択的におよび温和な反応条件下で除去されうる保護基で任意に保護されて もよい。

公知の保護基としては、たとえば、アルコール基およびフェノール基にはアセタ ールエーテル類、エノールエーテル類、およびシリルエーテル類が、第一アミン にはアミドおよび３，５−ジメチルビロールが、カルボニル化合物にはアセター ル類およびケタール類が、カルボン酸にはｔｅｒ−ブチルおよびアルコキシ−メ チルエステルがあげられる。前記の保護基はすべて酸加水分解で容易に除去でき る。

環状イミド類は第一アミノ基を保護するために用いられ、その除去は、ヒドラジ ン類や他のアミンたとえばブチルアミンなどで処理することによって容易に行な われる。

同様に、インチオウロニウム塩およびアルカノイルチオエステルもまたチオール 基を保護するために用いられ、その除去はアンモニアあるいは低級アルキルアミ ンで処理することによって容易に行なわれる。式圓、（至）、Ｍおよび■の化合 物中のＲ４、Ｒ’４、Ｒ″４基に任意に存在するであろうアミノ、ヒドロキシル 、カルボニル、チオール、カルボキシルのような官能基は遊離かまたは保護され た形でも存在し、後者のばあい、それらは合成過程の都合のよい工程で脱保護（ ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）される。

一方、式（Ｉ）の化合物中に任意に存在する遊離のアミノ、ヒドロキシル、チオ ール、カルボキシル基は、任意にアミド類、シッフ塩基、エステル類またはシリ ル誘導体に変換され最終化合物の精製工程をより容易にする。

一方、シッフ塩基の当業者においてよく知られた方法を使った還元（たとえば、 アルカリボロハイドライドまたはシアノボロハイドライド、あるいはそれらのテ トラアルキルアンモニウム塩）との還元は、α　−アミノ酸エステルの還元がα −アミノアルコール類、５−ジヒドロオキサゾール−２−オンの中間体を生じる 間に、第二アミノ基を生じる。同じように、Ｒ４に存在するかもしれない、ｖｉ ｃ−ジオール類は、モノアルキル（アリール）スルホナートを経由してエポキシ ドに変換され、該エポキシドは分裂して、たとえばα−ヒドロキシ−アルキルア ミン類、α−ヒドロキシアルキルチオール類、α　−ヒドロキシエーテル（ある いはチオエーテル類）をうる。

最後に、式（Ｉｄ）のカルボニル化合物を式（１ｅ）のアミノ化合物に変換する ために還元的アミノ化が行なわれる。

とくに好ましい還元的アミノ化は、式（１ｇ）の二官能性γ−（またはδ）−ア ミノケトンの塩を式（１ｈ）の環状アミンに変えるものである。

式（２）、■、Ｍおよび■の原料は、公知の化合物で市販されおよび／または公 知の方法で容易に製造される。

式（Ｉｔ）の２−ハロメチル−１，４−ジヒドロピリジン類は、本出願人によっ てイタリア特許出願第２１８７５Ａ／８５　（８，８゜１９８５）に記載されて いる。

式■の化合物は、式■： Ｒ２ＮＣＨＯ■ のアルデヒドと、式（Ｋｌ。

Ｒ４−３−ＣＨ２−Ｃｏ−ＣＨ２Ｎ　Ｃ００Ｒｓ　口（０）ｎ のβ　−ケトエステルとの反応によって製造される。

式■のβ−ケトエステル類が知られていない化合物のばあいは、それらは、式■ ： の公知の酸から出発して公知の方法を使って製造される。

式閃の酸の活性化された形（たとえば、クロライドあるいはイミダゾライド）は 、メルドルム酸（Ｍｅｌｄｒｕｍａｃｌｄ）またはマロン酸エミエステルのマグ ネシウムエノラートと反応する。β−ケトエステル合成の一般的な方法のより詳 細な説明は、たとえばワイ　オイカワら、ジャーナル　オン　オーガニック　ケ ミストリー、４３巻、２０８７頁（１９７ｇ）　、ディー　ジー　メリｏ　−（ Ｄ、Ｇ、Ｍｅｌ　１１１ｏ）ら、テトラヘドロン　レターズ（Ｔｅｔｒａｈ、Ｌ ｅｔｔ、）、２１巻、２７８３頁（１９８０）およびディー　シー　ブルックス （Ｄ、Ｃ。

Ｂｒｏｏｋｓ）ら、アンギイーバンテ　ケミイ　インターナショナル　エディジ ョン（Ａｎｇｅｖ、Ｃｈｅｍ、　Ｉｎｔ、Ｅｄ、）、１８巻、７２頁（１９７９ ）を参照されたい。

式（ｒ）の本発明の化合物は細胞膜を、酸化的傷害から保護するものである。本 発明の化合物を用いてラット赤血球（ｅｒｌｔｈｒｏｙｔｅ）膜［エム　アイシ タら、アーカイブスインターナショナルズ　ファーマコダイナミー（Ａｒｃｈ。

Ｉｎｔｅｒｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、）　２６１巻、３１Ｈ頁（１９Ｈ） ］およびラットの脳粉砕物（ｂｒａｉｎ　ｈｏｍｏｇｅｎｅａｔｅ）［ストック ス（Ｓｔｏｃｋｓ）ら、クリニカル　サイエンス　アンド　モレキュラー　メデ ィスン（ＣＩｉｎ、Ｓｃｉ、Ｍｏ１ｅｃ、Ｍｅｄ、）　４７巻、　２１５頁（１ ９７４）］の培養を行うと、マロンジアルデヒドの還元形成が観察される。

マウスやラビットにおけるアラキドン酸やＡＤＰとコラーゲンの混合物の丸薬（ ｂｏｌｎｓ）によってひきおこされる突然死は式（１）の化合物をあらかじめ経 口および／または腹腔的投与による処置を行うことにより妨かれる。

本発明の化合物を、ゴッドフラインドの手順（Ｇｏｄｆｒａｉｎｄ’ｓ　ｐｒｏ ｃｅｄｎｒｅ）　［ティー　ゴッドフラインド（Ｔ、　ｇｏｏｄｆｒａｌｎｄ） ら、アーカイブス　インターナショナルズ　フ７−７　：］　Ｏジー（Ａｒｃｈ 、Ｉｎｔｅｎ。

Ｐｈａｍａｃｏｌ、）、１７２巻、２３５頁（１９６８）］にしたがって試験し 、ニフェジピンと比べて、Ｋ＋−脱分極化大動脈線（Ｋ”　−ｄｅｐｏｌａｒｆ ｚｅｄ　ａｏｒｔａ　５ｔｒｉｐｓ）　においてＣａＣＩｚＮによってひき起こ される収縮を防止する性質を評価する試験本発明の化合物の抗昇圧作用も、人為 的自然発生性高血圧ラット（ＳＨクラットに経口投与した後、種々の時間に平均 血圧（Ｂ、Ｐ）の減少を測定し試験した。

本発明のある化合物は、相当するＬＤ５ｏ（ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇＬＤ５ ｏ）のＩ／１０以下の投与量レベルで投与したとき、平均血圧の基本値を少なく とも１５％減少させた。平均血圧を１５％減少させることは、通常者しい心臓血 管作用の前兆症候であると考えられる。

本発明のある化合物によって生体内（ｉｎ　ｖｉｖｏ）で示される抗昇圧作用と 試験管内（ｉｎ　ｖｌｔｒｏ）テストによって計測されるようなカルシウムアン タゴニスト効力（ｃａｌｃｉｕｍａｎｔａｇｏｎｉｓｔ　ｐｏｔｅｎｃｙ）との 間に充分な相関作用がしばしば観察されるわけではないということが指摘される べきである。

代表例を以下の表に示す。

本発明の化合物の胃腸管における活性もまた、ａ）　ＮＳＡ　ｌ剤によってひき 起こされる病巣に対する細胞保護作用（Ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ａｅｔ ｉｏｎ）および、ｂ）トガギ　オカベ（Ｔｏｇａｇｉ−Ｏｋａｂｅ）　［ジャパ ニーズ　ジャーナル　オン　ファーマコロジイ（Ｊａｐａｎ　Ｊ、Ｐｈａｒｍａ ｃａｌ、）１８巻、９頁（１９１１＋８）１の方法によってひき起こされる潰瘍 を防ぐ能力を評価するために研究された。

２−（３，２−ジヒドロプロピル）チオメチル−６−メチル−３，５−ジカルボ エトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンは、経口投 与で１　ｍｇ／　１’、ｇ以下のＥＤ５ｏを有する本発明の代表的な化合物であ る。

さらに、本発明の化合物は血小板、白血球、赤血球のような血液細胞成分の膜を 通る電解質流量の制御、および興奮性の刺激に対するそれらの変形性（ｄｅｆｏ ｒｍａｂｉｌｌｔｙ）および反応性の調整に有効である。細胞レベルでは、本発 明の化合物はカルシウム依存性酵素（ｃａｌｃｊｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｅ ｎｚｙｍｅ）の活性および抑制を含む酵素作用過程のコントロールにも有効であ る。

したがって、本発明の化合物は、血栓塞栓症の治療や心筋、腎、および大脳での 虚血に対する治療において血管拡張剤および降圧剤として有効であると考えられ る。

化合物ｍはまたとくに胃レベルでの細胞保護および抗潰瘍剤として有効である。

０．０１から１．０＋ｎｇ／　ｋｇ／日好ましくは０．０５から５　ｍｇ／ｋｇ ／日の投与量で１日に１回ないしは２，３回服薬でき、正確な投与量は患者の年 齢、体重および症状そして投与方法にもとづく。経口投与による投与量では、た とえば有効成分量として０．０５から７０ｍｇ含まれているのがよい。

注射による投与では、０．００１から５　ｍｇ／　ｋｇ／日、好ましくは０，０ 工から２　ｍｇ／　ｋｇ／日である。

２−アミノエチルチオ−４−（ｍ−二トロフェニル）−３，５−ジェトキシカル ボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジノのような本発明のいくつかのモ ノー置換アミノアルキルチオメチル化合物は、人為的ＳＨクラットよび人為的Ｄ ＯＣＡ−ラット（たとえば、ラットにデスオキシコルチコステロンアセテート（ ｄｅｓｏｘｙｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｎｅ　ａｃｅｔａｔｅ）を投与して高血 圧状態にしたもの）を経口投与法によって試験したときに、非常に少量（たとえ ばｏ、４μｇ／　ｋｇ／経口）で・著明しく作用時間の長い抗昇圧作用というよ うな特有の性質を示したものもある。

本発明のモノ−官能化−化合物（ｉｏｎｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｚｅｄｃｏａ ｐｏｕｎｄ）の他の代表例としては、２−ＣＣ２−アミノエチル）チオコメチル −３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−０−ニトロフェニル−ｂ−メ チル−１，４−ジヒドロピリジンおよびその４−〇−クロロフェニルー、４″″ 個−トリフルオロメチルーフェニル、４−ＩＯ−クロロ−フェニルに対応する誘 導体、２−［（２−アミノエチル）チオコメチル−３−カルボエトキシ−５−カ ルボイソプロポキシ−４−ｔｇ−二トロフェニルーｂ−メチル−１，４−ジヒド ロピリジンハイドロクロライド；２−［（２−Ｎ−ブチルアミノエチル）チオコ メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−ｍ−ニトロフェニル−ｂ−メチル−１ ，４−ジヒドロピリジンおよびそのＮ−メチルおよびＮ−イソプロピルに対応す る誘導体、２−［（２−アミノプロピル）チオコメチル−３−カルボエトキシ− ５−カルボメトキシ−４−ｍ−ニトロフェニル−ｂ−メチル−１，４−ジヒドロ ピリジンおよびその２−［（４−アミノブチル）チオコメチルに対応する誘導体 およびこれらの塩類があげられる。

抗昇圧作用は、１．５からＱ、１ｍｇ／　ｋｇ／経口で観察される投与範囲にお いては投与量依存型となっている。

最大抗昇圧作用は、投薬量に比例して、投与後６から７時間後に現われ、血圧は 、その後少なくとも４から５時間は、減少したレベルで保持される。

この抗昇圧作用が徐々にあられれてくる時期に、他の抗昇圧剤、たとえばヒドラ ラジン（ｈｙｄｒａｌａｚｉｎｅ）や多数のジヒドロピリジンを用いて同じ実験 モデルで行なったときにしばしばみられる反射性頻脈症は、併発しなかった。

それとは反対に、これらのモノー官能基アミノアルキルチオメチル−１，４−ジ ヒドロピリジンを同じ投与量域（１，５〜０．１１ＩＩｇ／ｋｇ）で正常人為的 ラットに経口投与した際には、平均血圧および心拍数には、実質的な変化はいさ さかもみられなかった。同様の化合物には“試験管ＣａＣｌ１２Ｎによって引き 起こされる収縮をおおよそ中程度まで抑制する作用もあることを指摘しておかね ばならない。

これらの化合物溶液と組織調整液との接触時間をＣａＣＩｚＮ刺激による収縮を 行う前に標準の２ないし５分間から２ないし３時間に延長しただけで、［Ｄ　を １Ｏ−８から１０−１０ハの範囲に計算しつる。

ごく初期段階における特有の抗昇圧作用や持続時間の長い活性をもつことにより 、式ｍおよびより厳密にいえば式（Ｉｈ）、（Ｉｅ）　（式中、Ｒ＋　はカルボ キシエステル基）の化合物が異なった原因と痛さを伴う高血圧症に対する人およ び動物の治療においてより特異的に有効であると考えられる。

人および動物の治療において所望の効果をえるために、これら本発明の（Ｉｅ） 、（Ｉｈ）の化合物は、種々の投与形態で経口または非経口経路で投与され、た とえば錠剤、カプセルまたは液体の形態で経口に、坐剤の形態で直腸に、皮下に 筋肉内にまたは静脈内に投与され、あるいは緊急時には、点滴剤で用いられる。

有効成分量は経口投与では１μｇ〜１　ｍｇ／　ｋｇ／日好ましくは１μｇ〜０ ．１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。非経口投与では０．１μｇから０．５ｍｇ／ ｋｇ／日であり、好ましくは、０．５μｇから０．２ｍｇ／　ｋｇ／日の範囲で ある。経口投与による１回の投与量中には、たとえば５０μｇから５ｍｇの有効 成分が含まれている。

本発明の化合物は、たとえ患者の年齢、体重、症状および投与経路によって、投 与回数の増減を行うことが便利な事があったとしても、１日１回の投与でよい。

医薬的に適した形態は、レミングトンズ　ファーマス−ティカル　サイエンシズ 　ハンドブック（ハック・パブリッシング・カンパニー９ニー・ニス拳ニー）（ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｌｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　 Ｈａｎｄｂｏｏｋ。

Ｈａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、、Ｌｌ、Ｓ、Ａ、）に述べられている ような通常の方法に従って調製される・ 経口投与では、化合物は、カプセル、火剤、錠剤、粉剤、液剤、懸濁剤または乳 剤のような固体または液体の形で調製される。投与形態の単位としては、たとえ ば滑沢剤およびラクトース、サッカロースあるいはデンプンのような活性のない 賦形剤を含有する硬あるいは軟ゼラチン型カプセルでもよい。また、別に本発明 の化合物はラクトース、サッカロス、デンプンのような担体をデンプンそのもの やゼラチンのような結合剤、いも類デンプンやアルギン酸のような崩壊剤および ステアリン酸やステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤とうまく調合して錠剤 として投与してもよい。

非経口的投与では、他の薬理学的に許容しうる賦活剤を添加したまたは添加しな い水または油の滅菌液のような医薬的担体を用いて薬理学的に許容しうる希釈液 に本発明の化合物を溶解または懸濁して、注射による形態で投与してもよい。該 調製で使用される油としては、鉱物性、植物性、動物性または合成されたものが あげられる。

一般的に、注射液の担体としては、以下にのべる物質が使われる。すなわち、水 、塩類、水溶液、デキストローズあるいは他の糖溶液、エタノール、プロピレジ グリコールやポリエチレングリコールのようなグリコール類である。

直腸投与では、化合物は、たとえばココアバター、ワックス、ポリビニルピロリ ドンあるいはポリオキシエチレングリコールあるいはそれらの誘導体のような通 常用いられている賦形剤と混合して、坐剤の形で投与してもよい。

通常好まれる投与経路としては、経口によるものでその際の好ましい医薬的投与 形態としてはカプセル剤である。

以下の実施例によって本発明を説明するがそれに限定されるものではない。実施 例中、“ＤＭＥ“、“Ｅｔ２０”、”Ａｃ０Ｅｔ　’、”　ＥｔＯＨ’、”ＴＥ Ａ”、”　ＡｃＯＨ’、“ＴＨＦ　”、“ＭｅＯＨ”の略語はそれぞれ、ｌ、２ −ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、エチルアセテート、エタノール、トリ エチルアミン、テトラヒドロフラン、メタノールを示す。

実施例１ アルカリ金属のアルコキシド、たとえばナトリウムエトキシド（２０ｇ）の撹拌 したエタノール溶液（２００ｍｌ）を＋１０℃で乾燥硫化水素で飽和させ、−１ ５℃に冷却し、２−クロロメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（１１−ニ トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（２５ｇ）のＤＭＥ　 （７０ｍ１　）溶液を加えた。１時間後、反応混合物を０℃に加温し、Ｈ２Ｓ０ ａ　（１０％水溶液１００ｍ１）　テ酸性化し、水（１４００ｍｌ）で希釈した 。沈殿を濾過し、真空中で乾燥し、Ｅｔ２０から再結晶させて２３ｇの２−メル カプトメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（Ｉｌ！−二トロフェニル）− ６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（ｍｐ　１４５〜１４７℃）をえた。

実施例２ ２−クロロメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（、−二トロフェニル）− ６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（ｉｇ）と硫化水素テトラブチルアンモ ニウム（０，７ｇ）のメチレンクロライド（１０ｍｌ）溶液を一１０℃で２０分 間撹拌し、ＡｃＯＨを滴下して中和させ、真空下で蒸発させ、残留物をＥｔ２０ から再結晶させて０，７ｇの２−メルカプトメチル−３゜５−ジカルボエトキシ −４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（ｍｐ 　１４５〜１４７℃）をえた。

実施例３ 撹拌した２−クロロメチル−３−カルボエトキシ−５−シアノ−４−（ｍ−ニト ロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（５ｇ）のアセトン（５ ０ｍｌ）溶液に、１０℃、Ｎ２雰囲気下でチオ酢酸カリウム（１，５ｓｒ）を加 えた。

２０分後、反応混合物を蒸発乾固し、残留物をＡｃＯＥｔ（８０ｍｌ　）と水（ ３０ｍｌ）に分配（ｐａｒｔｉｔｌｏｎ）　Ｌ、、た。

有機層を水（２Ｘ２０ｍｌ）で洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で 蒸発させた。残留物はＥｔ２０から再結晶させて４．９ｇの２−（アセチルチオ ）メチル−３−カルボエトキシ−５−シアノ−４−（ｒＡ−二トロフェニル）− ８−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（ｍｐ　１５５〜１５７℃）をえた。

Ｎ）１３の水溶液（２８％、５．３ｍ１）を０℃、Ｎ２雰囲気下で、撹拌した前 記化合物（２ｇ）のＤＭＥ　（２０ｍ１　）溶液に加えた。

３０分後、溶液を氷水（ｉｃｅ　ｗａｔｅｒ）　（１００ｍｌ　）で希釈し、Ｅ ｔ２０　（３Ｘ　３０ｍ１　）で抽出し、通常の手順ののち、１．５ｇの２−メ ルカプトメチル−３−カルボエトキシ−５−シアノ−４−（ｉ−ニトロフェニル ）６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンを油状物としてえた。

ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ　３）　：δ（ＴＭＳ）　：　１．１０〜１．２０　（３Ｈ， ｔ）、１．８０〜２．００（ＩＨ、ｔ）；　２．２０（３Ｈ，ｓ）；　４．００ 〜４．４０（４Ｈ、ｉ）；　５．１０（ＩＨ，ｓ）；　７．００〜８．２０（５ ＨＳｍ）実施例４ ２−クロロメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）− ６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（６ｇ）およびチオウレア（１，２ｇ） のＥｔＯＨ（６０ｍ１　）混合溶液を３時間還流させた。室温まで冷却したのち 、結晶状の沈殿を濾過して４，８ｇの５−（（６−メチル−３，５−ジカルボエ トキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル） メチル〕イソチオウロニウムハイドロクロライド（ｍｐ　２１９〜２２０℃）を えた。

イソチオウロニウム塩（たとえばＩｇ）にＡｃ０Ｅｔ　（２０ｍ１）に懸濁させ た懸濁液をＮ　ａ　ＨＣ０３飽和水溶液（２Ｘ１０ｍｌ）で処理して、遊離した イソチオウレアを油状物としてえた。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥 し、蒸発乾固した。

つづいて、前記の遊離した塩基とそれに適当な溶媒（たとえばＡｃ０Ｅｔ）との 溶液を当モル量の酸（たとえばフマル酸および酢酸）の溶液で処理して対応する インチオウロニウム塩類：フマル酸塩（ｉｐ８２〜８５℃）および酢酸塩（ｍｐ ８９〜７０℃）をえた。

イソチオウロニウム塩（たとえば塩酸塩４．７ｇ）とｎ−プロピルアミン（０， ７ｇ）のＥｔＯＨ（５０ｍ１　）溶液を加熱して２時間還流させ、室温まで冷却 し、数滴のＡｃＯＨで酸性化させて氷水（ｉｃｅｄ　ｗａｔｅｒ）　（５００ｍ ｌ）で希釈した。沈殿を濾過し、真空中で乾燥させ、Ｅｔ２０から再結晶させて 、３．２ｇの２−メルカプトメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ローニ トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（ｍｐ　１４５〜　１ ４７℃　）　を　え　ノニ　。

実施例５ 実施例１〜４に記載した手順にしたがって、式（ＩＩ）で表わされる適当な２− ハロメチル−１，４−ジヒドロピリジンを用いて、以下の２−メルカプトメチル −６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンをえた。

３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）　；　 ｍｐ　１０４〜１０７℃ ３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（＋ａミークロロフェニル；ｍ ｐ８５〜９０℃ ３．５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−）リフルオロメチルフェニル）　；　ｍ ｐ　１０２〜１０３℃ ３−カルボエトキシ−５−カルボイソプロポキシ−４−（０−メチルチオフェニ ル） ３．５−ジカルボメトキシ−４−（ｏ−ジフルオロメトキシフェニル） ３．５−ジカルポメトキシ−４−（β　−ピリジル）３．５−ジカルボエトキシ −４−フェニル３．５−ジカルボエトキシ−４−（ｐ−フルオロフェニル）３， ５−ジカルボエトキシー（２−フラニル）３−カルボエトキシ−５−二トロー４ −（ｍ−ニトロフェニル）３−カルボエトキシ−５−シアノ−４−（ｏ−トリフ ルオロメチル実施例３の手順にしたがって、式（ＩＩ）で表わされる適当な２− ハロメチル−１，４−ジヒドロピリジンを用いて、以下の２−アセチルチオメチ ル−３，５−置換−４−（置換フェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリ ジンをえた。

３．５−ジカルボエトキシ−４−（Ｉ−ニトロフェニル）；ｍｐＨ３〜１１５℃ ３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）；ａｐ ８０〜８２℃ ３．５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−）リフルオロメチルフェニル）３−カル ボエトキシ−５−ニトロ−４−（ｌ−ニトロフェニル） ３．５−ジカルボメトキシ−（α−チェニル）３−カルボエトキシ−５−カルボ メトキシ−４−（０−クロロフェニル）　；　ｍｐ　１４１−１４５℃ ３．５−ジカルボエトキシ−４−（Ｏ−クロロフェニル）；ｍｐ１０４実施例４ の手順にしたがって、チオウレア、■−メチルー２−チオウレア、１，３−ジメ チル−２−チオウレア、２−イミダゾリジンチオンおよび３．４，５．８−テト ラヒドロ−２−チオ−ピリミジンからなる群より選ばれたチオノ−イミド（−Ｃ Ｓ−ＮＨ−’）化合物と適当な２−クロロメチル−１，４−ジヒドロピリジンを 用いて、以下の化合物をえた。

Ｓ−［（６−メチル−３，５−ジカルボメトキシ−４−（ｍ−クロロフェニル） −１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル〕イソチオウロニウムハイドロ クロライド５−（（８−メチル−３−カルボエトキシ−５−シアノ−４−（ｏ− ）リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル 〕イソチオウロニウムフマレートＳ−［（６−メチル−３，５−ジカルボエトキ シー４−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル）　−１−メ チルイソチオウロニウムハイドロクロライドＳ−［（８−メチル−３，５−ジカ ルボエトキシ−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２ −イル）メチルツー１，３−ジメチルイソチオウロニウムハイドロクロライド ２−［（１，４，５，［ｉ−テトラヒドロピリミド−２−イル）チオコメチル− ３，５−ジカルボエトキシ−６−メチル−４−（ＩＩ＋−二トロフェニル）−６ −メチル−１，４−ジヒドロピリジンハイドロクロライド；　ｏｐ　２１７〜２ １９℃２−（（４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル）チオコメチル−３− カルボメトキシ−５−カルボエトキシ−４（ｍ−トリフルオロメチルフェニル） −６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンハイドロクロライド；　ｍｐ　１９０ 〜１９２℃２−　［（４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル）チオコメチル −３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１， ４−ジヒドロピリジンハイドロクロライド；ｍｐ２１１〜２１３℃ 実施例８ ２−メルカプトメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル ）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（４，０５ｇ＞、プロピオニルクロ ライド（０，８８ｍ１）およびＴＥＡ（１，，４ｍ１）のメチレンクロライド（ ５０ｍｌ）混合溶液を室温でＮ２雰囲気下、２時間撹拌した。

反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、残留物をＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）と水（２ Ｘ３０ｍｌ）に分配し、Ｎａｚ　ＳＯａで乾燥した有機層を真空下で蒸発させた 。残留物を８１０２カラムクロマトグラフイー（溶離液：ヘキサン／　Ａｃ０Ｅ ｔ　７　／　３）によって精製し、３．６ｇの２−（プロピオニルチオ）メチル −３，５−ジカルボエトキシ−４−（１１−二トロフェニル）−６−メチル−１ ，４−ジヒドロピリジンの油状物をえた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＦ　３）δ（ＴＭＳ）　：　１．１０〜１．４０　（９）１％ｍ ）；２．２０　（３）１％ｍ）；　２．５０（２Ｈ，ｑ　）　；　３．８０〜４ ．２０　（６Ｈ。

ｔｎ　）　；　５．１０（ＬＨ％ｍ）　；　６．９０〜８．１０（５Ｈ，ｍ）実 施例９ 実施例８の手順にしたがって、プロピオニルクロライド、ヘキサノイルクロライ ド、ヘプタノイルクロライドおよびデカノイルクロライドの群より選ばれたアシ ルクロライドと適当な２−メルカプトメチル−６−メチル−１，４−ジヒドロピ リジンを用いて、以下の６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンをえた。

２−（プロピオニルチオ）メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｏ−クロ ロフェニル）；油状物２−（ヘプタノイルチオ）メチル−３−カルボエトキシ− ５−カルボイソプロポキシ−４−（ＩＯ−ニトロフェニル）；油状物 ２−（ヘキサノイルチオ）メチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ− ４−（＋ｇ−クロロフェニル）；油状物２−（デカノイルチオメチル）−３，５ −ジカルボメトキシ−４−（ｐ−ニトロフェニル）；油状物 実施例１０ ２−クロロメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）− ｅ−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（５，６ｇ）のＥｔＯＨ／　ＤＭＥ　（ ５／　１．２０ｍ１　）溶液を、撹拌したチオフェン酸ナトリウム（１，８ｇ） のエタノール（１０ｍｌ）溶液に、＋１０℃でＮ２雰囲気下、滴下した。２時間 後、反応混合物を室温で真空下で蒸発させ、残留物をＥｔ２０　（１００ｍｌ　 ）と水（５０ｍｌ）とに分配した。有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２Ｘ ２０ｍｌ）と水（３Ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シ、蒸発乾固 させた。残留物はイソプロピルエーテルから再結晶させて５．７ｇの２−（フェ ニルチオ）メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）− ６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（１ｐ９２〜９４℃）をえた。

実施例１１ 実施例１０の手順にしたがって、置換チオフェノールと適当な２−クロロメチル −１，４−ジヒドロピリジンを用いて、以下の表にあげる化合物をえた。

〔以下余白〕

実施例１２− ２−メルカプトメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル ）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン＜４．８ｇ）　、２−ブロモエチル ベンゼン（２，３ｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（０，１５０ｇ）　、ト ルエン（５０ｍｌ）および水酸化ナトリウム（ＩＮ水溶液、１２ｍ１）の混合物 を・室温でＮ２雰囲気下、２時間撹拌した。

有機相を分離して、ＮａＮ３　ＰＯａの飽和水溶液（２Ｘ２０ｍｌ）と水（３Ｘ ２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２５Ｏａで乾燥し、真空中で蒸発乾固させた。残留物 は５ｉＯ＝カラムクロマトグラフイー　（１５０ｇ、溶離液としてヘキサン／　 Ａｃ０Ｅｔ　８Ｇ／　２０）で精製し、４．４ｇの２−（（２−フェニルエチル ）チオコメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６ −メチル−１，４−ジヒドロピリジン（ｍｐ　７３〜７５℃）をえた。

実施例１３ 実施例１２の手順にしたがって、以下の化合物をえた。

２−〔（フェニルメチル）チオコメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ −ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；ｃｐ９１〜９３ ℃ ２−〔（フェニルメチル）チオコメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｏ −クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；油状物 ２−〔（フェニルエチル）チオコメチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメト キシ−４−（０−メチルチオフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ ン；油状物実施例１４ ２−クロロメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）− ６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（２，５ｇ）のＥｔＯＨ（２５ｍｌ）溶 液を、−１０℃で、２−メルカプトピリミジン（０，７７ｇ）と水酸化ナトリウ ム（３５％水溶液、０．８４ｍ１）とのＥｔＯＨ（１５ｍ１　）溶液に滴下した 。

２時間後に溶液を数滴のＡｃＯＨで酸性化し、減圧下で蒸発させ、残留物をＡｃ ０Ｅｔ　（５０ｍｌ　）に溶解させ、有機相を水（４Ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎ ａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物をＥｔＯ）１から結晶させて２ −［（２−ピリミジル）チオコメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（■− ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（２，７ｇ％ｍｐ１ １５〜１１７℃）をえた。

実施例１５ 実施例１４の手順にしたがって、式［１１）で表わされる適当なヘテロ環式チオ ールを用いて、以下の表にあげる化合物をえた。

〔以下余白〕

表 Ｒ２ 実施例１６ モノ過フタル酸（ｗｏｎｏｐｅｒｐｈｔａｌｉｃ　ａｅＩｄ　）のＡｃ０Ｅｔ（ ０，３７Ｍ溶液、２０ｍ１）の溶液を０℃で２−（フェニルチオ）メチル−３， ５−ジカルボエトキシ−４−（＋ａミーニトロフェニル−Ｂ−メチル−１，４− ジヒドロピリジン（３，５ｓｒ）およびＮａＨＣＯｓ　（３ｇ　）のＡｃ０Ｅｔ 　（２０ｍｌ）混合溶液に加えた。３０分後、混合物を濾過し、溶出液をチオス ルホン酸ナトリウムのＩＮ溶液（２Ｘ　１０ｍ１）　、ＮａＨＣＯｓの飽和溶液 （２Ｘ２０ｍｌ）、ついで水（３Ｘ１０ｍｌ）で洗浄する。有機層はＮａ２ＳＯ ４で乾燥し、蒸発乾固させて、残留物を８１０２上のクロマトグラフィー（溶離 液としてヘキサン／　ＡｅＯＥｔ　８５／　１５）で精製し、３．５ｇの２−（ フェニルスルフィニル）メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロ フェニル）−６−メチル−１゜４−ジヒドロピリジン（ｍｐ　１８０〜１８２℃ ）をえた。

実施例１７ 実施例１Ｂの手順にしたがって、以下の化合物をえた。

〔以下余白〕

実施例１８ １−クロロ−２−ペンタノン（１，８ｇ　）のＴＨＰ　（１５ｍ１　）溶液を１ ０℃でＮ２雰囲気下、２−メルカプトメチル−３−カルボエトキシ−５−カルボ メトキシ−４−（ｉ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ ンのナトリウム塩（５，２ｇ）（対応するチオールとＮａＨからその場で（ｉｎ 　５ｉｔｕ）えられる）のＴＨＰ（３０ｍｌ）溶液に加えた。

反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ａｃ０Ｅｔ　（１５０ｍｌ　）を加え、有機 相をＮａＨ２ＰＯａの飽和水溶液（２Ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾 燥し、蒸発乾固した。残留物をＥｔ２０から再結晶させて、４．２５ｇの２−（ （２−オキソペンチル）チオコメチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキ シ−４１−にトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（＋１ｉ ｐ１２８〜１３０℃）をえた。

実施例１９ 実施例１〜４の手順にしたがってえられる適当な２−メルカプトメチル−１，４ −ジヒドロピリジンを、ブロモアセトン、エチル−４−クロロアセトアセテート 、エチル−３−ブロモピルベート、臭化フェナシル、１−ブロモ−３−フェニル −２−プロパノン、■−ブロモー５−アセチルアミノ　−２−ペンタノン、■− ジブロモ−６−アセチルアミノー２−ヘキサノン、■−ブロモ　−２．２−ジェ トキシエタン、１−ブロモ　−２，２−ジメトキシエタン、エチルクロロアセテ ート、エビクロヒドリン、エビブロモヒドリン、Ｎ−（４−ブロモブチル）フタ ルイミドおよびｐ−（イミダゾール−１−イル）−１−ブロモアセトフェノンか らなる群より選ばれた活性化ハロ化合物と反応させ、実施例１２と１８のひとつ に記載したように反応を行ない、以下の化合物をえた。

２−（（２−オキソプロピル）チオコメチル−３−カルボエトキシ−５−カルボ メトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ ン；油状物２−（（３−カルボエトキシ−２−オキソプロピル）チオコメチル− ３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（＋ｎ−ニトロフェニル）−６ −メチル−１，４−ジヒドロピリジン；油状物 ２−（（２−フェニル−２−オキソ−エチル）チオコメチル−３−カルボエトキ シ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４− ジヒドロピリジン；　ｍｐ　１５２〜１５４℃ ２−［（３−フェニル−２−オキソ−プロピル）チオコメチル−３−カルボエト キシ　−５−カルボメトキシ−４−（ｏ−ニトロフェニル）−６−メチル−１， ４−ジヒドロピリジン；油状物 ２−（（３−フェニル−２−オキソ−プロピル）チオコメチル−３−カルボエト キシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−）リフルオロメチルフェニル）−Ｂ−メ チル−１，４−ジヒドロピリジン；油状物 ２−（（５−アセチルアミノ　−２−オキソ−ペンチル）チオコメチル−３−カ ルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ａ−ニトロフェニル）−６−メチル −１，４−ジヒドロピリジン；油状物 ２−（（６−アセチルアミノ　−２−オキソ−ヘキシル）チオコメチル−３−カ ルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−８−メチル −１，４−ジヒドロピリジン；油状物 ２−　（（２，２−ジェトキシエチル）チオコメチル−３−カルボエトキシ−５ −カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒド ロピリジン；無定形固体２−　［（２，２−ジメトキシエチル）チオコメチル− ３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｉ−トリフルオロメチルフェ ニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；無定形固体 ２−〔（オキシラン−２−イル）メチルチオコメチル−３，５−ジカルボエトキ シ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチルーエ、４−ジヒドロピリジン；　 ＩＩｐ　１０７〜１０９℃２−〔（オキシラン−２−イル）メチルチオコメチル −３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６ −メチル−１，４−ジヒドロピリジン；　ａｐ　１００〜１０３℃ ２−〔（オキシラン−２−イル）メチルチオコメチル−３−カルボエトキシ−５ −カルボメトキシ−４−（ｉ−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒド ロピリジン；口ｐ　８０〜８４℃ ２−［４−（Ｎ−フタルイミド）ブチルチオツメチル−３−カルボエトキシ−５ −カルボメトキシ−４−（Ｄ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒド ロピリジン；　［１１２５〜１２７℃２−（カルボエトキシメチルチオ）メチル −３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）　−１，４−ジヒド ロピリジン；油状物 ２−　（２−（４−イミダゾール−１−イル）フェニル−２−オキソエチルチオ コメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル ）−６−メチル−１，４−ジヒド２−（ピロリジン−１−イル）−１−クロロエ タンハイドロクロライド（２，８ｇ）と２−メルカプトメチル−３，５−ジカル ボエトキシ−４−（ｉ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリ ジン（５，４ｇ　）とナトリウムエトキシド（２ｇ）とのエタノール（７０ｍｌ ）溶液を、６時間還流温度に加熱したのち、ＡｃＯＨで中和させ、減圧下で蒸発 した。残留物は通常の手順ののち、カラムクロマトグラフィ　（Ｓｉ０２２１０ ｇ、溶離液ＡｃＯＨ／　ＭｅＯＨ９９／　１　）で精製し、２．８ｇの２−Ｃ２ −（ピロリジン−１−イル）エチルチオコメチル−３，５−ジカルボエトキシ− ４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンを油状物 としてえてそれをフマル酸で処理して対応する塩（ｍｐ　１９２〜１９４℃）を えた。

実施例２１ 実施例２０の手順にしたがって、２−（ピロリジン−１−イル）−１−クロロエ タンのかわりに２−（ピペリジン−１−イル）−１−クロロエタン、２−（モル ホリン−４−イル）−１−クロロエタンおよび２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−１−クロルエタンから選ばれたクロロ化合物を用いて、以下の３−カ ルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル −１，４−ジヒドロピリジンをえた。

２−［２−（モルホリン−４−イル）エチルチオコメチルハイドロクロライド： ａｐ　２０４〜２０８℃２−［２−（ピペリジン−１−イル）エチルチオコメチ ル２−　［２−（４−メチルビペラジン−１−イル）エチルチオコメチル 実施例２２ ２−　（（２，２−ジェトキシエチル）−チオコメチル−３−カルボエトキシ− ５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒ ドロピリジン（５ｇ）とヒドロキノン（０，５ｇ）とシュウ酸（ＩＮ水溶液、１ ０ｍ１）とのＴＨＰ溶液（２５ｍｌ）を１時間、Ｎ２雰囲気下で還流温度に加熱 したのち、ＴＨＦを真空中で蒸発させ、水層をＡｃ０Ｅｔ（３Ｘ　２０ｍ１）で 抽出した。有機相は水（２×５　ｍｌ　）　、ＮａＨＣＯｓの飽和溶液（２×５ ｍｌ）および水（ａｘ５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａｚ　ＳＯ４で乾燥させて、蒸発乾 固させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（５１０２１２０ｇ　、溶離液： へキサン／イソプロピルエーテル　７０／　３０）で精製して、３．８ｇの純粋 な２−〔（ホルミルメチル）チオコメチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメ トキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン を油状物としてえた。

ＮＭＲＣＣＤＣＩ　ｓ）δ（ＴＭＳ）　：　１．１０〜１．４０　（３ＨＳｔ　 ）　；２．４０　（３Ｈ，ｓ）；　３．３５（２Ｈ，ｄ）　；　３．７０　（３ ８Ｓｓ）；３．８０〜４．３０　（４Ｈ、，１１）　；　５．１０（ＬＨ，ｓ） 　；　７．２０〜８．２０（５Ｈ，ｌ１１）　；　９．５０（ＬＨ，ｍ）前記と 同様の手順にしたがって、次の化合物をえた。

２−〔（ホルミルメチル）チオコメチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメト キシ−４−（１１−トリフルオロメチルフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒ ドロピリジン（油状物）。

実施例２３ ２−クロロメチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニト ロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（ｌｉ）のＥｔＯＨ／　 ＤＭＥ　（５／　１．２５ｍ１　）溶液を、システアミンハイドロクロライド（ ３，１ｇ）と水酸化ナトリウム（２０％水溶液、８．６ｍ１）のＥｔＯＨ（８０ ｍ１　）溶液中に、−１０℃で窒素下、滴下した。３０分後、反応液を室温に加 温し、ＡｃＯＨで酸性化（ｐＨ約４．５）　Ｌ、真空下蒸発した。

残留物を水に溶解させ、Ｅｔ２０　（３Ｘ　３０ｍ１　）で洗浄した。エーテル の抽出物は捨て、水層をＮａ２ＣＯ３溶液で塩基性にして、＾ｃＯＥｔ　／　Ｅ ｔ２０　（１／　１．５×５０ｍｌ）で抽出した。

有機層をＮａｚ　ＳＯａで乾燥し、蒸発乾固して１０．５ｇの２−〔（２−アミ ノエチル）チオコメチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ −ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンＣにＮ２５Ｎ３０ Ｓ　Ｓをえた。

前記化合物（１０，５ｇ）を４０℃でＡｃ０Ｅｔ（１８０ｍｌ　）に溶解し、６ ０℃に加熱したフマル酸（２，８ｇ）のメタノール（３０ｍｌ　）溶液を加えて 、冷却したのち１２ｇの対応するフマル酸塩Ｃｎ　Ｎ２５　Ｎ３０６　Ｓ、Ｃａ 　Ｈａ　Ｏ４（ｍｐ　１７０〜１７２実施例２３の手順にしたがって、システア ミンハイドロクロライドと２−クロロメチル−３，５−ジカルボキシエステルズ ー４−置換−８−メチル−１，４−ジヒドロピリジンを用いて、以下の表にあげ る化合物をえた。

〔以下余白〕

実施例２５ 実施例２４の手順にしたがって、２−クロロメチル−３・５−ジカルボキシエス テルズー４−（置換フェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンと、Ｎ 、Ｎ−ジメチルシステアミン、Ｎ−メチルシステアミン、Ｎ−ブチルシステアミ ン、３−（Ｎ−フタルイミド）プロピルメルカプタン、Ｎ−アセチルシステアミ ン、２−メルカプトエタノール、３−メルカプト　−１゜２−プロパンジオール 、Ｌ−システィン、Ｌ−システィンエチルエステル、グルタチオン、Ｄ−システ ィンメチルエステルおよびグルタチオンジエチルエステルズの群より選ばれたチ オールを用いて、以下の表にあげる化合物をえた。

〔以下余白〕

１）　：　Ｐｈｔｈ　：フタロイル 実施例２６ ２−クロロメチル−３−カルボエトキシ−４−（ｉ−ニトロフェニル）−５−ニ トロ−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（１，５ｇ）のＥｔＯＨ（１５ｍ ｌ）溶液をシステアミンハイドロクロライド（０，９ｓｒ）と水酸化ナトリウム （０，３２ｇ　）とのＥｔＯＨ（４５ｍｌ）溶液中に０℃でＮ２雰囲気下で滴下 した。２時間後湾液をＡｃＯＨで酸性化（１）Ｈ約４）し、減圧下で蒸発し残留 物を水（５０ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ２０　（２ｘ　２０ｍ１　）で抽出した。エ ーテル抽出物は捨て、水層をＮａＨＣＯｘで塩基性とし、Ａｃ０Ｅｔ　（２Ｘ　 ２０ｍ１　）で抽出した。有機相を水（３Ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４）　Ｉ、、フマル酸（０，４５ｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍ１　）溶液に加え 、蒸発乾固した。残留物をＡｃ０Ｅｔから結晶させて１．９ｇの２−Ｃ（２−ア ミノエチル）チオコメチル−３−カルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル） −５−二トロー６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンフマレー）　（ＣＩ８Ｈ ２２Ｎ４　０６　Ｓ、　Ｃａ　Ｈａ　０４　、ｍｐ　１８２〜　１８５℃）をえ た。

上記の手順にしたがって、以下の化合物をえた。

２−（（２−（Ｎ−ｎ−ブチルアミノエチル）チオコメチル−３−カルボエトキ シ−４−（ＩＣ−二トロフェニル）−５−二トロー６−メチル−１，４−ジヒド ロピリジンフマレート；　ｍ９１９８〜２００℃ ２−（（２−アミノエチル）チオコメチル−３−カルボエトキシ−４−（ω−ト リフルオロメチルフェニル）−５−二トロー６−メチル−１，４−ジヒドロピリ ジンフマレー）　；　ｏｐ　１５２〜１５５℃ ２−［（２−アミノエチル）チオコメチル−３−カルボエトキシ−４−（ｍ−二 トロフェニル）−５−シアノ　−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンフマレ ート；　ｍｐ　１８１〜１８３℃２−　（（２−（Ｎ−ｎ−ブチルアミノエチル ）チオコメチル−３−カルボエトキシ−４−（１１＋−ニトロフェニル）−５− シアノ　−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンフマレート；　ｍｐ　１７２ 〜１７５℃２−（（２−アミノエチル）チオコメチル−３−カルボエトキシ−４ −（ｌ−ニトロフェニル）−５−アセチル−Ｂ−メチル−１，４−ジヒドロピリ ジン；油状物２−（（２−アミノエチル）チオコメチル−３−カルボエトキシ− ４−（ｍ−ニトロフェニル）−５−ベンゾイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ ピリジン二油状物 実施例２７ ２−　（（２，３−ジヒドロキシプロピル）チオコメチル−３゜５−ジカルボエ トキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン （５ｇ）とトシルクロライド（２ｇ）とのピリジン（２５ｔｏｌ）溶液を０℃で ２時間撹拌し、氷水（２５０ｍ１）中に注ぎ、Ｅｔ２０　（１００ｍ１）で抽出 した。

エーテル溶液を２ＮのＨ２Ｓ０ａ水溶液（２Ｘ２０ｍｌ）および水（２ｘ３０ｍ ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯａ　）　Ｌ、蒸発乾固した。

残留物（６ｇ）を室温で、Ｔ）ＩＦ　（６０ｍ１　）と水酸化ナトリウム（４Ｎ 水溶液、２．５ｍ１）に溶解した。４時間後、溶液をＡｃＯＨで中和し、真空中 で蒸発した。通常の手順ののち、残留物をカラムクロマトグラフィー（５ｉ０２ ２４０　ｇ、溶離液：ヘキサン／　Ａｃ０Ｅｔ　７０／３０）で精製して３．２ ｇの２−〔（オキシラン−２−イル）メチルチオコメチル−３，５−ジカルボエ トキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１゜４−ジヒドロピリジン （ｉｐ　１０７〜１０９℃）をえた。

実施例２８ ２−〔（オキシラン−２−イル）メチルチオコメチル−３゜５−ジカルボエトキ シ−４−（ｍ−二トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（２ ，５ｇ）とイソプロピルアミン（５，５ｍ１）とのＤＭＥ（２０ｍｌ）溶液を２ 時間加熱して還流させたのち、蒸発乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィ＝ （Ｓｉ０２　７５ｇ　、溶離液：　ＣＨＣｌ　３　／　ＭｅＯＨ９５／　５）で 精製して２．３ｇの純粋な２−　［（３−Ｎ−イソプロピルアミノ　−２−ヒド ロキシプロピル）チオコメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｒＡ−ニト ロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンの無定形固体をえた。

ＮＭＲＣＣＤＣａ３）６　（ＴＭＳ）　：　０．８〜１．３０（１２Ｈ、ｍ　） 　；２．２５　（３８、、ｓ）；　２．４５〜３．００（４Ｈ，ｗ）；　３．２ ０〜３．８０　＜４８　、、ｍ　）　；　３．８０〜４．３０（ＢＨ，ｍ）　； 　５．１０　（ＩＨ。

ｓ）　；　６．９０〜８．３０　（５Ｈ、ｍ）実施例２９ 実施例２８に記載の手順にしたがって、アンモニアと１−〔ビス−（ｐ−フルオ ロフェニル）〕〕メチルーピペラジと適当な２−〔（オキシラン−２−イル）メ チルチオコメチル−１，４−ジヒドロピリジンを用いて、以下の化合物をえた。

２−［（３−アミノ　−２−ハイドロキシプロピル）チオコメチル−３−カルボ エトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１ ，４−ジヒドロピリジン；油状物 ２−　（３−（４−ビス−ｐ−フルオロフェニルメチル−ピペラジン−１−イル ）−２−ヒドロキシプロピルチオコメチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメ トキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン ；油状物実施例３０ ２−［（２−カルボエトキシ−２−アミノエチル）チオゴーメチル−３−カルボ エトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｌ−ニトロフェニル）−６−メチル−１ ，４−ジヒドロピリジンハイドロクロライド（３，７＋ｒ）とナトリウムボロハ イドライド（１，３ｇ）とのＥｔＯＨ９５％（５０ｍｌ）混合溶液をＮ２雰囲気 下で１８時間撹拌したのち、ＡｃＯＨで酸性化（ｐＨ４）　Ｌ、、真空中で蒸発 した。残留物を水（５０ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ２０（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄した 。有機相を捨て、水相をＮａ０Ｈ（ＩＮ溶液）数滴で塩基性にし、Ａｃ０Ｅｔ（ ３Ｘ　２０ｍ１　）で抽出した。

有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯａ　）　Ｌ、蒸発乾固し、残留物をカラムクロマトグ ラフィー（Ｓｉ０２１２０ｇ、溶離液：　Ａｃ０Ｅｔ／ＭｅＯＨ８０／　２０） で精製して２．８ｇの純粋な２−４（３−ヒドロキシ−２−アミノ　−プロピル チオ）チオコメチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｎ−ニ トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンを油状物としてえた。

塩化（ｓａｌｉｆｉｃａｔｌｏｎ）　して、２．８ｇの対応するフマル酸塩（＋ ｐ６８〜７１℃）をえた。

実施例３１ ２−メルカプトメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル ）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（５ｇ）とアクリロニトリル（０， ［ｉ６　ｇ）と１．１，３．３−テトラメチルグアニジン（０，１ｇ）とのＥｔ Ｏ）ｌ　（６０ｍ１　）溶液を室温で１８時間撹拌し、ついで蒸発乾固させた。

通常の手順ののち、残留物をＥｔ２０から再結晶させて５．２ｇの２−［（２− シアノエチル）チオコメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−二トロフ ェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（ｍｐ１０２〜１０４℃）を えた。

実施例３２ 実施例３１の手順にしたがって、シンナムアルデヒド、エチルアクリレート、ア クリルアミド、■−フェニルー１−オキソー２−プロペン、１−（ｐ−イミダゾ ール−１−イル）フェニル−ニーオキソ−２−プロペン、２−シクロヘキセン− １−オンおよび２−メルカプトメチル−３，５−ジカルボエトキシー４−ＣＩ１ １−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンより選ばれたα −β−不飽和−オキソ化合物を用いて、以下の８，５−ジカルボエトキシ−４− （＋ａミーニトロフェニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンをえた。

２−［（３−オキソ−１−フェニルプロピル）チオコメチル２−（（２−カルボ エトキシエチル）チオコメチル２−（（３−オキソ−３−フェニルプロピル）チ オコメチル２−（（３−オキソ−３−（ｐ−イミダゾリル）フェニルプロピル） チオコメチル ２−（（３−オキソ−シクロヘキセン−１−イル）チオコメチル ２−［（２−カルバモイルエチル）チオコメチル実施例３３ ２−［（２−オキソプロピル）チオコメチル−３−カルボエトキシ−５−カルボ メトキシ−４−（ａ＋−二トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリ ジン（３ｇ）とアンモニウムアセテート（６ｇ）とナトリウムシアノボロハイド ライド（０，４３ｇ）とのＭｅＯＨ／　１　、２−ジク００エタン（３／１．２ ０ｍ１）混合溶液をＮ２雰囲気下４８時間撹拌したのち、ＡｃＯＨで酸性化して 真空中で蒸発させた。通常の手順ののち、残留物をＡｃ０Ｅｔ　（２５ｍｌ　） に溶解し、フマル酸（０，７８ｆ）のＭｅＯＨ（８ｍｌ）溶液中に約６０℃で加 え、冷却して、３．２ｇの２−（（２−アミノプロピル）チオコメチル−３−カ ルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ＩＩ＋−ニトロフェニル）−８−メ チルー１．４−ジヒドロピリジンフマレート（■ｐ１２７〜１３０”Ｃ）をえた 。

前記の手順にしたがって以下の化合物をえた。

２−［（２−アミノ　−２−フェニルエチル）チオコメチル−３−カルボエトキ シ−５−カルボメトキシ−４−（−ｍ＝トロフェニル）−８−メチル−１，４− ジヒドロピリジンフマレート；Ｂ　１ｇ２〜１８４℃ ２−［（２−アミノプロピル）チオコメチル−３−カルボエトキシ−４−（ｍ− ニトロフェニル）−５−二トロー６−メチル−１゜４−ジヒドロピリジンフマレ ート；　ｍｐ　１４８〜１５２℃実施例３４ ２−［（２−アミノエチル）チオコメチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメ トキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン （３，５ｇ）、アセトン（１２ｍｌ）、ＡｃＯＨ（０，７ｍ１）　、ナトリウム シアノボロハイドライド（０，６ｇ）およびモレキュラーシーブ４ＡのＥｔＯＨ （３０ｍｌ）混合溶液をＮ２雰囲気下、２４時間撹拌した。通常の手順ののち、 残留物をＡｃ０Ｅｔ中に溶解し、気体状のＨＣ５で飽和させて２．８ｇの２−　 （（２−Ｎ−イソプロピルアミノエチル）チオコメチル−３−カルボエトキシ− ５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒ ドロピリジンハイドロクロライド（ｍｐ　１８４〜１８６℃）の沈殿をえた。

同様の手順にしたがって２−（（５−アミノ　−２−オキソペンチル）チオコメ チルと２−（（８−アミノ　−２−オキソヘキシル）チオコメチル−３−カルボ エトキシ−５−カルボメトキシ−４−（鶴−ニトロフェニル）−Ｂ−メチル−１ ，４−ジヒドロピリジンの塩（例えば酢酸塩またはギ酸塩）を用い、分子内還元 アミノ化（１ｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ　ａｍｌｎａｔ ｉｏｎ）によって、以下の３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（Ｉ ｌｌ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンをそれぞれえ た。

２−〔（ピロリジン−２−イル）メチルチオコメチル；油状物 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）；　δ（ＴＭＳ）　：　１．００　〜１．２５　（３Ｈ、 ｔ　）　；１．５０　〜２．００（４Ｈ，、ｍ）；　２．２５（３８，ｓ　）　 ；　２．４０　〜ＬＯＯ（６Ｈ、ｔｎ　）　；　３．７０（３ＨＳ　ｓ）；　３ ．８０　〜４．１０（４Ｈ。

ｍ）；　５．０５　（ＬＨ、、ｓ）；　７．２０　〜８．１０（４Ｈ，ｌ１１） ；　９．００　〜９．１０（１）１．ｍ） ２−〔（ピペリジン−２−イル）メチルチオコメチル；油状物 ＮＭＲ（ＣＤＣ＃　ｓ）；　δ（ＴＭＳ）　：　１．００　〜１．２０　（３Ｈ 、、ｔ　）；１．５０　〜２．２０（６ＨＳ　ｓ）；　２．２５（３Ｈ％　ｓ　 ）　；　２．５０　〜３．１０　（６）１　、ｔｒｒ　）　；　３．８０　〜４ ．２０（７Ｈ％　ｍ）；　５．１０（ＩＨ。

ｓ）；　７．２０　〜８．２０（５ＨＳ　ｍ）実施例３５ ２−［（２−アミノエチル）チオコメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ ■−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（１，３５ｇ） と２−ハイドロキシ−３−メトキシ−５−モルホリノメチルベンズアルデヒド（ ０，７６ｇ　）のＥｔＯＨ（４０ｍ１　）溶液を室温で３０分間撹拌し、対応す るシッフ塩基をえた。その後ナトリウムボロハイドライド（０，１２ｇ”）を加 え、３０分後、混合物をＡｃＯＨで中和させて、通常の手順ののち、１．７ｇの ２−　（２−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−モルホリノメチル） ベンジルアミノ〕エチルチオ〕メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ− ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンをえた。

それをフマル酸で処理して対応する塩（ｒＡｐ　１８８〜１７０℃、Ｃ３４ＨＪ ４Ｎ４　ＳＯｓ　、２．Ｃ４Ｈａ　Ｏａ　、Ｈ２０）をえた。

実施例３６ 前の実施例に記載の手順にしたがって、以下の化合物をえた。

２−　（２−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−モルホリノメチルベ ンジル）−アミノ〕エチルチオ〕メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ −ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロビリジンジフマレートハイ ドレー）；０１１）１０２〜１０５℃ ２−　（２−（Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−モルホリノメチルベ ンジル）−アミノ〕エチルチオ〕メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ω −ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンシフマレートハイ ドレート；ｌｌ１ｐ１７５〜１７８℃ ２−　［４−（Ｎ−ベンジルアミノ）ブチルチオコメチル−３，５−ジカルボエ トキシ−４−（ｍ−）リフルオロメチルフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒ ドロピリジン２−　（２−（＋）−ＮＯ２−ベンジルアミノ）エチルチオコメチ ル−３，５−ジカルボメトキシ−４−（０−クロロフェニル）−６−メチル−１ ，４−ジヒドロピリジンマレエート実施例３７ ヒドラジンの水溶液（４０％、１．６ｍ１）を２−　（３−（Ｎ−フタルイミド ）プロピルチオコメチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ −ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（３，３ｇ）のＥ ｔＯＨ（３５ｍ１　）溶液中に７０℃で滴下した。１時間後、室温まで冷却し、 フタルヒドラジドを濾過して溶出液を蒸発乾固し、通常の手順ののち、２．５ｇ の２−［（８−アミノプロピル）チオコメチル−３−カルボエトキシ−５−カル ボメトキシ−４−（層−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリ ジンをえた。実施例２３に記載した塩化（ｓａｌｉｆ’１ｃａｔｌｏｏ）の方法 にしたがって、２．６ｇの対応するフマル酸塩（ｍｐ　１４２〜１４５℃）をえ た。

前記の方法にしたがって、２−（（４−アミノブチル）チオコメチル−３−カル ボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル− １，４−ジヒドロピリジンシフマレート（ｍｐ　１０９〜１１１’Ｃ）をえた。

実施例８Ｂ ｍ−クロロ過安息香酸（１，３ｇ、１モル当量（１ｅｑｕｔｖ。

ｍｏｌ、））の１．２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）溶液を２−ＣＣ２−アミノ エチル）チオコメチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ− ニトロフェニル）−８−メチル−１，４−ジヒドロピリジンハイヒドロクロライ ド（３，５ｇ）の１．２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）溶液に一１０℃で加えた 。

３０分後、溶液を濾過し、チオ硫酸ナトリウム（５％水溶液、３ｇ５ｍｌ）、重 炭酸ナトリウム（飽和水溶液、３Ｘ１０ｍｌ）、水（３Ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、 Ｎａ２５Ｏａで乾燥させ、真空中で蒸発させて３．２ｇの２−（（２−アミノエ チル）スルフィニルコメチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４− （ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンをえた。これ を実施例２３にしたがってフマル酸で処理して対応するフマル酸塩（ＩＩＩ）　 １７０〜１７２℃）をえた。

実施例３８に記述した方法にしたがって、以下の化合物をえた。

２−（メチルスルフィニル）メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（Ｉ−ニ トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；　ｔａｐ　１６７〜 １６９℃２−（エチルスルフィニル）メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４− （ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン；　ｌＩｐ　 １２８〜１３０℃２−（（２−アミノエチル）スルフィニルコメチル−３，５− ジカルボエトキシ−４−（ｌｌｌ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジ ヒドロピリジン；　ｍｐ　１４０〜１４２℃実施例４０ １−クロロ過安息香酸（３，７８ｇ、　２モル当量（２ｅｑｕｌｖ。

ｍｏｌ、））のＭｅＯＨ（３０ｍ１　）溶液を２−（（２−アミノエチル）チオ コメチル −３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６ −メチル−１，４−ジヒドロピリジンフマレート（５ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍ ｌ　）溶液に１０℃で加えたのち、反応混合物を＋１５℃に加温し３０分間撹拌 した。メタノールを減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（８０ｍｌ）と 水（３０ｍｌ）に分配した。有機相をチオ硫酸ナトリウム（５％水溶液、２　Ｘ １０ｍ１　）　、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３Ｘ２０ｍｌ）、水（３Ｘ２０ｍ ｌ）で洗浄し、Ｎａｚ　ＳＯａで乾燥させ、蒸発乾固させて３．８ｇの２−（（ ２−アミノエチル）スルホニルコメチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメト キシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンを えた。これをフマル酸で塩化（ｓａｌｌｆｉｅｄ）　して４，３ｇの対応するフ マル酸塩（ｍｐ　１４７〜１４９℃）をえた。

実施例４１ ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロアセトアセテ−）（７ｇ）のＥｔＯＨ（２０ｍ１ 　）溶液を２−（Ｎ−フタルイミド）エチルメルカプタンのナトリウム塩（７， ５ｇ）のエタノール溶液にＮ２下・０℃で加えた・１時間後・溶液をＡｃＯＨで 中和させ、蒸発させて、通常の手順ののち、９．３ｇのｔｅｒｔ−ブチル　４− ［２−（Ｎ−フタルイミド）エチルコチオアセトアセテート（ＩＢｐ　７４〜７ ７℃）をえた。

この化合物（８，８ｇ）とｌ−ニトロベンズアルデヒド（３，７ｇ）とＡｃＯＨ （０、６ｍｌ　）とピペリジン（０，２ｍ１）とのベンゼン（９０ｍ１　’）溶 液をディーンースターク装置（Ｄｅａｎ−９ｔａｒｋ　ａｐｐａｒａｔｕｓ）中 で加熱して４時間還流させ、通常の手順ののち、１１．２ｇのｔｅｒｔ−ブチル 　２−（ｍ−ニトロフェニルメチレン）−４−（２−（Ｎ−フタルイミドエチル ）チオアセトアセテートを油状物としてえた。

この化合物（１０ｇ）とメチル　３−アミノクロトネート（２，４ｇ）とのエタ ノール（１５０ｍ１）溶液を２時間還流温度に加熱したのち濃塩酸水溶液（０， ５ｍ１）で酸性化（ｐＨ約１）し、室温に冷却し、１時間撹拌したのち蒸発乾固 させた。残留物から通常の手順ののち、７ｇの２−（２−（Ｎ−フタルイミド） エチルチオコメチル−３−カルボｔｅｒｔ−ブトキシ−５−カルボメトキシ−４ −角一二トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（ｍｐ　８５ 〜７０℃）をえた。

０．２ｇをジクロロメタン（４ｍｌ　）とトリフルオロ酢酸（４ｍｌ　）に０℃ で溶解した。６時間後、混合物を蒸発乾固させ、通常の手順ののち、０．０８　 ｇ−の対応する３−カルボキシ酸誘導体（３−ｃａｒｂｏｘｙ　ａｃｉｄ　ｄｅ ｒｉｖａｔｌｖｅ）をえた。

実施例４２ ２−（２−アミノエチルチオ）メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｌ− ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（４，３５ｇ）と無 水酢酸（１０ｍｌ）とのピリジン（２５ｍｌ）溶液を室温で２時間撹拌したのち 、氷水（２５０ｍｌ）に注ぎ、Ａｃ０Ｅｔ　（３Ｘ　３０ｍ１　）で抽出した。

有機相をＨ２Ｓ０ａ　（２Ｎ、　２　Ｘ１０ｍ１）　、水（４Ｘ２５ｍｌ）で洗 浄し、Ｎａ２５Ｏａで乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物をＥｔ２０から結 晶させて４．６ｇの２−　（（２−Ｎ−アセチルアミノエチル）チオコメチル− ３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４ −ジヒドロピリジン（１１ｐ　Ｈ〜７１”Ｃ）をえた。

同様の方法にしたがって、対応する２−（（２−ヒドロキシエチル）チオコメチ ル−ジヒドロピリジンから出発して２−（（２−アセトキシエチル）−チオコメ チル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（Ｉ−ニトロフェニル）−６−メチル− １，４−ジヒドロピリジン（ｍｐ　８４〜８６°Ｃ）をえた。

実施例４３ Ｓ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロリノール（４，０ｇ）を、ピリ ジン（２０ｍｌ）中でトシルクロライド（４，５ｇ）と反応させて％　５−（Ｎ −ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロリノールトシレート（６ｇ）に変換した 。この化合物（６ｇ）のＥｔＯＨ（８０ｎｏｌ　）溶液をチオ酢酸カリウム（６ ｇ）と還流温度で４０分間反応させて、通常の手順ののち、３．２どの５−２− アセチルチオメチル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジンをえた。

この化合物（３，２ｇ　）の、ＥｔＯＨ（３０ｍ１　）と水酸化ナトリウム（Ｉ Ｎ、　１４ｍ１）との溶液を０℃で窒素下で撹拌し、２０分後４−Ｒ，５−２− クロロメチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフ ェニル）−Ｂ−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（４，５ｇ）のＥｔＯＨ／Ｄ ＭＥ　（１／ｌ、４０ｍ１）溶液を滴下した。１時間後、混合物をＡｃ０）ｌで 中和させ、蒸発乾固して、通常の手順とカラムクロマトグラフィーでの精製（Ｓ １０２２５０ｇ、溶離液：ヘキサン／　Ａｃ０Ｅｔ　７５／　２５）ののち、４ ．３ｇの２−（Ｓ）−４（Ｒ，５）−２−［（１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニルピロリジン−２°−イル）メチルチオコメチル−３−カルボエトキシ−５− カルボメトキシ−４−（ａ＋−二トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒド ロピリジン（油状物）をえた。

ＮＭＲ（ＣＤｆＪ　３）　；δ（ＴＭＳ）　：　１．１０〜１．７０　（１２Ｈ ，、ｍ）　；１．７０〜２．１０　（４Ｈ、ｍ）　；　２．３０（３ＨＳｓ　） 　；　３．２０〜４．３０　（１２８，ｍ　）　；　５．１０（ＩＨ％ｓ）　； 　７．１０〜８．２０　（５Ｈ。

ｍ） この化合物（３，６ｇ　）の１．２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）溶液を、トリ フルオロ酢酸（２０ｍｌ）で０℃で２時間処理してｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル保護基を脱離した。反応混合物を真空中で蒸発乾固させて、残留物を水（５０ ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ２０　（３Ｘ　２０．ｍｌ　）で洗浄した。水相をＮ　ａ 　ＨＣ０３で塩基性にして、Ｅｔ２０　（３Ｘ　６０ｍ１　）で抽出した。有機 層をＮａ２５Ｏａで乾燥させて蒸発乾固して２．７５　ｇの２°（Ｓ）　−４− （Ｒ，Ｓ）　−２−［（ピロリジン−２°−イル）メチルチオコメチル−３−カ ルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（１１−ニトロフェニル）−６−メチ ル−１，４−ジヒドロピリジンを油状物としてえた。

ジアステレオマー混合物のＡｃ０Ｅｔからの分別結晶によって、一方のジアステ レオマー（ａｌｐ　１５４〜１５５℃、〔α）　ｏ−８８℃（Ｃ−１％、ＣＨＣ ｌ　ｓ）　）をえた。母液をＡｃ０Ｅｔ　／　Ｅｔ２０　（１／１）からさらに 結晶させてもう一方のジアステレオマー（ｍｐ　１１４〜１１６℃、〔α］　Ｄ ＝　−１４℃（Ｃ−１％、ＣＨＣｌ３）をえた。

前記の方法にしたがって、（Ｒ）−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロ リノールを用いて、以下の３−カルボエトキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ −ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体をえた。

２°（Ｒ）−４（Ｒ）−２−［（ピロリジン−２゛−イル）メチルチオコメチル ２°（Ｒ）−４（Ｓ）−２−（（ピロリジン−２°−イル）メチルチオコメチル アセトアセテート（７ｇ）と２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エタノー ル（３ｇ）と４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２ｇ）とのトルエン溶液を １６時間加熱して還流させ、通常の手順とカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ０２ ２．Ｏｇ、溶離液：メチレンクロライド）での精製ののち、３ｇの２−（Ｎ−ベ ンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルアセトアセテート（ｍｐ　４５〜４７℃）を えた。

この化合物（３ｇ）とアンモニウムアセテート（２ｇ）とのＥｔＯＨ（３０ｍ１ 　）溶液を１時間還流温度に加熱してから、２−（ｍ−ニトロフェニルメチレン ）−４−クロロ−３−オキソ−酪酸エチル（３，４ｇ）を加えた。３０分後、反 応混合物を室温に冷却し、濃塩酸水溶液（０，２ｍ１）で酸性化（ｐＨ約１）し 、１時間撹拌し、ＮａＨＣＯｘで中和して減圧下で蒸発させて、通常の手順のの ち、２．５ｇの２−クロロメチル−３−カルボエトキシ−５−（２−（Ｎ−ベン ジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ〕カルボニル−４−（ｍ−ニトロフェニル） −６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンの油状物をえた。

ＮＭＲ（ＣＤＯｆｆ　３）　；δ（ＴＭ！３）　：　１．（１０〜１．２５　（ ３）１　、　ｔ　）　；２．１０〜２．２０　（８Ｈ、ｒＡ）　；　２．５０〜 ２．８０（４ＨＳｍ　）　；３．３０〜３．５０　（２Ｈ、Ｓ　）　；　３．８ ０〜４．４０（２ＨＳＱ）　；４、ＢＯ〜５．１０（２Ｈ％ｄｄ）　；　５．２ ０　（１１（、ｓ）　；　８．８０〜８．２０　（ＩＯＬ　ａ） 実施例２３の方法にしたがってこの化合物（１，９ｇ）のエタノール溶液（１０ ｍｌ）を、システアミンヒドロクロライド（０，４３ｇ）と水酸化ナトリウム（ ２０％水溶液、０，６ｍ１）とのエタノール（２０ｍｌ）溶液に加え、通常の手 順ののち、１．５ｇの２−［（２−アミノエチル）チオコメチル−３−カルボエ トキシ−５−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ〕カルボニル −４−（ｌ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンの油状 物をえた。

ＮＭＲ（ＣＤＯｆｆ　３）　；δ（ＴＭＳ）　：　１．１０〜１．２５　（３１ （Ｓｔ　）　；２．１０〜２．２０　（６Ｈ、ｍ）　；　２．３０〜３．２０（ ＩＯＨ、ｍ　）　；３．３０〜３．５０　（２Ｈ、ｓ　）　；　３．８０〜４． ４０（４Ｈ，ｍ）　；５．１０（ＩＨ，ｓ）　；　６．８０〜８．２０　（ＩＯ Ｈ，ｍ）実施例４５ ２−［（２−アミノエチル）チオコメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（４，３ｇ）と アクリロニトリル（Ｑ、８ｇ　）のＥｔＱ）Ｉ（６０ｍｌ）溶液を２時間、加熱 して還流させ、室温に冷却し、蒸発乾固させ、通常の手順ののち、４．２ｇの２ −Ｃ２−Ｎ−（２−シアノエチル）アミノエチル−チオコメチル−３゜５−ジカ ルボエトキシ−４−（Ｗ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピ リジンをえた。これを実施例２３に記載の塩化（ｓａｌｌｒｉｃａｔｉｏｎ）の 方法にしたがってフマル酸で処理して、４ｇの対応するフマル酸塩（ｍｐ　１０ ５〜１０７℃）をえた。　前記の方法にしたがって、アクリル酸エチルとアクリ ルアミドを用いて、以下の３，５−ジカルボエトキシ−６−メチル−１，４−ジ ヒドロピリジンをえた。

２−　（２−Ｎ−（２−カルボエトキシエチル）アミノエチルチオ〕−４−（ｏ −クロロフェニル） ２−　（２−Ｎ−（２−カルバモイルエチル）アミノエチルチオ〕−４−（β− ピリジル） 実施例４Ｂ ２−〔２−アミノエチルチオコメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ− ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（Ｉｇ）、２−クロ ロアセトアミド（０，２６ｇ＞とトリエチルアミン（０，２８ｇ”）の溶液を２ ４時間還流させ、室温で冷却し、蒸発乾固させて、通常の手順とカラムク０７ト グラフイ（Ｓｉ０２３０ｇ、−溶離液：　Ｃ）ＩＣｊ　３　／　ＭｅＯＨ９５／ 　５）による精製ののち、０．５ｇの２−　（２−Ｎ−（カルバモイルメチル） −アミノ　−エチルチオコメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｏ−ニト ロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンを無定形固体としてえた 。

ＮＭＲ（ＣＤＣ＃　３）　；δ　１．０〜１．３０　（８）１％ｔ　）　；　２ ．３０　（３Ｈ。

ｓ）　；　２．５０〜２．８５（５Ｈ，ｔＡ）　；　３．２０　（２Ｈ、ｓ　） 　；３．８５〜４．２５（６Ｈ，ｍ）；　５．１０　（ＩＨ，、ｓ）；　６．３ ０　（ＩＨ。

ｍ）　；　７．００〜８．２（６Ｈ、ｍ）実施例４７ ２−メルカプトメチル−３−カルボエトキシ−５−シアノ−４−（＋−二トロフ ェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（３ｇ）と２−クロロアセト ニトリル（１１ｒ）と１．４−ジアゾビシクロ（２，２，２）オクタン（０，８ ｇ）とのＥｔＯＨ（ｓＯｍｌ）溶液を還流温度で６時間加熱した。ついで反応液 を室温まで冷却し、通常の手順とカラムクロマトグラフィー　（Ｓｉ０２９０　 ｇ、溶離液：Ｅｔ２０　／　Ａｃ０Ｅｔ　９０／　１０）による精製ののち、１ ．８ｇの２−（シアノメチルチオ）メチル−３−カルボエトキシ−５−シアノ− ４−（ａ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンをえた。

実施例４８ 実施例４７の方法にしたがって、適当な２−メルカプトメチル−１，４−ジヒド ロピリジンと、活性化クロロ化合物を用いて、以下の化合物をえた。

２−〔２−シアノメチル）−３−カルボエトキシ−５−二トロー４−（ｌｌｌ− ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン ２−〔２−エトキシカルボニルメチルチオ）メチル−３−カルボエトキシ−５− シアノ−４−（ｍ−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン 国際調査報告 ＡＮＮＥＸ　ＴＣ＋ＴＨＥ　ＩＮＴＥＲ，ＮＡＴ工０ＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥ ＰＯＲＴ　ＯＮ

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、 Ｒ１は、アセチル、ベンゾイル、シアノ、ニトロ、式ＣＯ２Ｒ５で表わされる遊 離したあるいはエステル化されたカルボキシルまたは式ＣＯＮＲ６Ｒ７で表わさ れるアミドを示し； Ｒ２は置換されていないかあるいは１または２以上の炭素数１〜６のアルキル、 炭素数１〜６のアルコキシル、炭素数１〜４のハロアルコキシル、炭素数１〜６ のハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、炭素数１〜６のアルコキシカルボ ニル、炭素数１〜６のアルキルチオまたは炭素数１〜６のアルキルスルフィニル 基で置換されているフェニル環；ペンタフルオロフェニル基；α−またはβ−ナ フチル基；５または６員ヘテロ環式環；α−ベンゾ［２，３−ｂ〕−１，４−ジ オキサン−α−イル基；またはα−ベンゾフロキサニル基を示し；Ｒ３は、ＣＯ ２Ｒ５で表わされる基を示し；φは、 ａ）遊離したまたは炭素数２〜１２の脂肪酸でエステル化されたチオール基； ｂ）式−Ｓ−Ｃ（−ＮＲ８）ＮＲ９Ｒ１０（＋）Ｙ（−）（式中、Ｙ（−）は薬 理学的に許容しうる陰イオン、およびＲ８、Ｒ９およびＲ１０は同じかまたは異 なる水素または炭素数１〜４のアルキル基を示す）で表わされるチオウロニウム 塩；および ｃ）式−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ４ ［式中、ｎは０、１または２、およびＲ４は、ａ′）置換されていない、炭素数 １〜５のアルキル基、炭素数３〜５のアルケニル基、または炭素数３〜５のアル キニル基； ｂ′）炭素数３〜７の環状脂肪族残基；ｃ′）ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ 、シアノ、アセチル、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、 アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、炭素数１〜４ のアルコキシカルボニル、ｐ−（イミダゾール−１−イル）、炭素数１〜３のア ルコキシル、炭素数１〜３のアルキルチオおよび炭素数１〜１２のアシルアミノ 基からなる群より選ばれた１または２以上の置換基によって任意に置換されてい てもよいアリール基； ｄ′）置換されていないかあるいはハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数 １〜６のアルコキシル、炭素数１〜６のハロアルキル、アルキル、モノアルキル アミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、カルボキシル、炭素数１〜４のアルコキシ カルボニル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、アリールオキシアルキルおよびアリールからな る群より選ばれた１または２以上の置換基によって置換されている飽和または不 飽和ヘテロ環式環； ｅ′）置換基がヒドロキシル、チオ、シアノ、ハロゲン、アミノ、モノアルキル アミノ、ジアルキルアミノ、炭素数１〜４のアルコキシル、炭素数１〜４のアル キルチオ、炭素数１〜４のアシルオキシ、炭素数１〜４のアシルチオ、ＣＯ２Ｈ 、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル、ＣＯＮＲ６Ｒ７、炭素数３〜７の環状 脂肪族残基およびアリール残基からなる群より選ばれるかまたは前に定義した意 味をもつ飽和あるいは不飽和ヘテロ環式残基であって、任意に１または２以上の 酸素原子またはイオウ原子によって中継されていてもよい炭素数２〜１２のモノ またはポリ置換アルキル鎖；ｆ′）式−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−（ＣＨ２）ｐ−Ｂ（ 式中、Ａはシスまたはトランス−オキシラン環およびマスクされているかあるい はマスクされていないカルボニル部分であってもよく、およびＢは水素、炭素数 １〜４のアルキル、シアノ、カルボキシル、炭素数１〜４のアルコキシカルボニ ル、ＣＯＮＲ６Ｒ７基、アミノ、モノアルキルアミノ、炭素数３〜７の環状脂肪 族残基、アリール基または前に定義した意味をもつ飽和あるいは不飽和ヘテロ環 式残基を示す）で表わされる炭素数２〜１２の酸素付加されたアルキル鎖；およ び ｇ′）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｐは水素、炭素数１〜８のアルキルおよび式（ＣＨ２）Ｐ１−Ｗで表わ される基を示し、ＮＰｌＰ２は第１、第２あるいは第３アミノ基、またはアミド あるいはイミド残基（式中、Ｐ１およびＰ２は同じかまたは異なり、水素、炭素 数１〜６のアルキル基、（ＣＨ２）Ｐ１−Ｗまたは炭素数１〜６のアシル基、あ るいはＰ１とＰ２はそれらが結合しているチッ素原子といっしょになって環式ア ミドまたは▲数式、化学式、表等があります▼残基を形成してもよい）およびＰ はＰ２とＰ１が結合しているチッ素原子といっしょになってピロリジンまたはピ ペリジン環を形成してもよい］で表わされる基； からなる群より選ばれたものを示す］で表わされるチオエーテル残基； からなる群より選ばれたものを示し、Ｗは、水素、メチル、飽和または不飽和ヘ テロ環式環、炭素数３〜７の環状アルキル環および置換されていないかまたはハ ロゲン、ニトロ、ｐ−イミダゾール−１−イル、ヒドロキシル、炭素数１〜３の アルコキシルおよびＣＨ２−ＮＰ４Ｐ５からなる群より選ばれた１または２以上 の置換基によって置換されているフェニル環からなる群より選ばれたものを示し 、Ｘは（ＣＨ２）Ｐ１、ＯまたはＮ−Ｐ３を示しＰ３は水素、メチル、炭素数１ 〜３のアシル、ジフェエルメタンまたはビス−（４−フルオロフェニル）メタン を示し、Ｐ４およびＰ５は同じかまたは異なり、水素、炭素数１〜４のアルキル を示し、あるいはそれらが結合しているチッ素原子といっしょになってラジカル ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｘは前記と同じ）を形成してもよい 、Ｒ５は水素、アンモニアまたはアルカリ金属の陽イオン、置換されていないか またはヒドロキシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または 炭素数１〜６のアルコキシル基で置換されている炭素数１〜６のアルキル鎖また は炭素数３〜６のアルケニル、任意に置換されていてもよいアリールまたは炭素 数１〜４のアラルキル基を示し、Ｒ６およびＲ７は同じかまたは異なり、それぞ れ水素、炭素数１〜６のアルキルベンジルまたはアリールを示し、ｎ１は１〜６ の整数、ｍは１〜３の整数、ｐは０または１〜６の整数、およびｐ１は０または １〜３の整数であり、ただし、φが式−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ４のチオエーテル置換基 であり、Ｒ４が炭素数１〜５のアルキル基のばあい、ｎは０ではない］ で表わされる化合物、塩、鏡像体および／またはジアステレオマーおよび式（Ｉ ）の化合物の混合物。
2. ２．Ｒ２がフェニル、ｍ−ニトロフェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｐ−ニトロフ ェニル、ｏ−メチルチオフェニル、ｏ−トリフルオロメチルフェニル、ｍ−クロ ロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、β−ピリジル、α−フラニル、α−チ エニルからなる群より選ばれたものである請求の範囲第１項記載の化合物。
3. ３．Ｒ１およびＲ３が（低級アルコキシ）カルボニル基である請求の範囲第１項 または第２項記載の化合物。
4. ４．φが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ４は飽和または不飽和の、任意に置換されていてもよいヘテロ環式残 基を示す）で表わされる基である先行する請求の範囲記載のいずれか１つの化合 物。
5. ５．φが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ４は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｍ、Ｐ、Ｐ１、Ｐ２は前記と同じ）で表わされる基である］で表わされる 基である先行する請求の範囲記載のいずれか１つの化合物。
6. ６．ＲｌがＣＯＯＲ５（式中、Ｒ５は前記と同じ）で表わされる基である請求の 範囲第５項記載の化合物。
7. ７．６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−２ −メチル−スルフィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン、 ６−メチル−３．５−ジカルボエトキシ−４−（ｏ−ニトロフェニル）−２−フ ェニル−チオメチル−１，４−ジヒドロピリジン、 ６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−２−［ （ｐ−メトキシフェニル）−チオメチル］−１，４−ジヒドロピリジン、 ６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−２−［ （ｐ−アセトアミドフェニル）−チオメチル〕−１，４−ジヒドロビリジン、 ６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−２−［ （ｐ−アミノフェニル）−チオメチル］−１，４−ジヒドロピリジン、 ６−メチル−５−シアノ−３−カルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）− ６−［（ｐ−クロロフェニル）−チオメチル］−１，４−ジヒドロピリジン、 ６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−２−［ （１−メチルイミダゾール−２−イル）−チオメチル〕−１，４−ジヒドロピリ ジン、 ６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−２−［ （４−フェノキシメチル−５−カルボエトキシ−イミダゾール−２−イル）−チ オメチル］−１，４−ジヒドロビリジン、 ６−メチル−３，５−カルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−２−（２ ，３−ジヒドロキシプロピルチオ）−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、 ６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−２−［ （３−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシプロピルチオ）−メチル−１，４− ジヒドロピリジン、６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロ フェニル）−２−（２−アミノ−２−カルボエトキシ−エチルチオ）−メチル− １，４−ジヒドロピリジン、２−（ｐ−フルオロフェニルチオ）メチル−３，５ −ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒ ドロピリジン、 ６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−２−（ ２−アセトアミドェチルチオ）−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、 ６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−２−ア セチルチオメチル−１，４−ジヒドロピリジン、６−メチル−３，５−ジカルボ エトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−２−メルカプトメチル−１，４−ジヒ ドロピリジン、Ｓ−［（６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニ トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）−メチル］−イソチオ ウロニウムクロライド、 ６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−２−［ （ｐ−メトキシフェニル）−スルフィニル］−メチル−１，４−ジヒドロピリジ ン、 ６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−２−［ （ｐ−フルオロフェニル）−スルフィニルメチル］−１，４−ジヒドロピリジン 、 ６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−２−［ （４−フェノキシメチル−５−カルボエトキシ−イミダゾール−２−イル）−ス ルフィニル］−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、 ２−メチル−３−ニトロ−５−カルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）− ６−（ブチルチオ）−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、 ２−メチル−３−ニトロ−５−カルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）− ６−（２，３−ジヒドロキシプロピルチオ）−メチル−１，４−ジヒドロピリジ ン、 ６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−２−（ ２−アミノエチルスルフィニル）−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、 ６−メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−２−（ ２−アミノ−２−カルボエトキシエチルスルホニル）−メチル−１，４−ジヒド ロピリジン、２−（２−アミノエチルチオ）メチル−３−カルボエトキシ−５− カルボメトキシ−４−（ｍ−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ ビリジン ２−（２−アミノエチルチオ）メチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキ シ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンとそ のフマル酸塩およびマレイン酸塩、 ２−（２−アミノエチルチオ）メチル−３，５−ジカルボメトキシ−４−（ｍ− ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、 ２−（２−アミノエチルチオ）メチル−３−カルボエトキシ−５−カルボイソプ ロボキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジ ンとそのフマル酸塩およびマレイン酸塩 ２−（２−アミノエチルチオ）メチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキ シ−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ ピリジン、２−（２−アミノエチルチオ）メチル−３−カルボエトキシ−５−カ ルボメトキシ−４−フェニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、 ２−（２−アミノエチルチオ）メチル−３−カルボエトキシ−５−カルボ−ｔｅ ｒｔ−ブトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ ピリジン、２−（２−アミノエチルチオ）メチル−３−カルボエトキシ−５−メ トキシエトキシカルボニル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４ −ジヒドロピリジン、２−（２−アミノエチルチオ）メチル−３−カルボエトキ シー５−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エトキシ］カルボニル−４ −（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、 ２−（３−アミノプロピルチオ）メチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメト キシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、 ２−（４−アミノブチルチオ）メチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメトキ シ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、 ２−（２−アミノプロピルチオ）メチル−３−カルボエトキシ−５−カルボメト キシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、 ２−（２−Ｎ−メチルアミノエチルチオ）メチル−３−カルボエトキシ−５−カ ルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピ リジン、２−（２−Ｎ−イソプロピルアミノエチルチオ）メチル−３−カルボエ トキシ−５−カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１， ４−ジヒドロピリジン、２−（２−Ｎ−ｎ−ブチルアミノエチルチオ）メチル− ３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４ −ジヒドロピリジン、 ２−（２−Ｎ−ｎ−ブチルアミノエチルチオ）メチル−３−カルボエトキシ−５ −カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒド ロビリジン、２−（２−Ｎ−ベンジルアミノエチルチオ）メチル−３，５−ジカ ルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピ リジン、 ２−［２−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ルモルホリノメチル−５−メトキシベン ジル）−アミノエチルチオ〕メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニ トロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、 ２−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルチオ）メチル−３，５−カルボエトキ シ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、 ２−（２−アミノエチルスルフィニル）メチル−３−カルボエトキシ−５−カル ボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロビリ ジン、２−（３−ピリジルメチルチオ）メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４ −（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、 ２−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３， ５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジ ヒドロビリジン、２−（５−アミノ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チ オメチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチ ル−１，４−ジヒドロピリジン、２−（カルボエトキシメチルチオ）メチル−３ ，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４− ジヒドロピリジン、 ２−（２−シアノエチルチオ）メチル−３，５−ジカルボエトキシー４−（ｍ− ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、 ２−（シアノメチルチオ）メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（０−クロ ロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、 ２−（２−オキソプロピルチオ）メチル−３−カルボエトキシ−５カルボメトキ シ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、 ２−（２−フェニル−２−オキソ−エチルチオ）メチル−３，５−ジカルボエト キシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、 ２−［２−（４−イミダゾール−１−イル）フェニル−２−オキソエチルチオ］ メチル−３，５−ジカルボエトキシ−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル） −６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、 ２−（２，２−ジエトキシエチルチオ）メチル−３−カルボェトキシ−５−カル ボメトキシ−４−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）−６−メチル−１，４− ジヒドロピリジン、２−（オキシラン−２−イルメチルチオ）メチル−３，５− ジカルボエトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒド ロピリジン、 ２−（オキシラン−２−イルメチルチオ）メチル−３，５−ジカルボエトキシ− ４−（ｍ−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、 ２−［（ピロリジン−２−イル）メチルチオ］メチル−３−カルボエトキシ−５ −カルボメトキシ−４−（ｍ−ニトロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒド ロピリジン、およびこれらの鏡像体、ジアステレオマーおよびジアステレオマー の混合物からなる群より選ばれた式（Ｉ）の化合物。
8. ８．ａ）式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前 記と同じ、およびＨａＩは塩素、臭素またはヨウ素を示す）で表わされる化合物 を式（ＩＩＩ）： Ｒ′４　ＳＨ（ＩＩＩ） （式中、Ｒ′４は水素、炭素数２〜１２のアルカノイル、−Ｃ（−ＮＲ８）ＮＲ ９Ｒ１０またはＲ４を示し、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は前記と同じである ）で表わされる化合物と反応させて、式（Ｉ）［式中、φがチオールまたはその 炭素数２〜１２のアルカノイルエステル、チオウロニウム塩−Ｓ−Ｃ（Ｎ−Ｒ８ ）ＮＲ９Ｒ１０（＋）Ｈａ１（−）、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ４（Ｒ４、Ｒ８、Ｒ ９、Ｒ１０およびＨａｌ（−）は前記と同じ、およびｎは０を示す）］で表わさ れる化合物をうる工程； ｂ）式（Ｉａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２は前記と 同じ、およびφ′はチオールおよび炭素数２〜１２のチオアルカノイルエステル またはチオウロニウム塩 −Ｓ−（Ｃ−ＮＲ８）ＮＲ９Ｒ１０（＋）Ｙ−のようなマスクされたチオール基 からなる群より選ばれたものを示す）で表わされる化合物を、式（ＩＶ）： Ｒ４−Ｍ（ＩＶ） （式中、Ｒ４は前記と同じ、およびＭは塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロアセ テート、トリフルオロメタンスルホナート、アルキルまたはアリールスルホナー トのような公知の脱離基を示す）で表わされる化合物と反応させる工程；または 、 ｃ）−般式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、Ｒ′′４はシアノ、アルコキ シカルボニル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯ−（ＣＨ２）Ｐ−Ｂ（式中Ｒ６、Ｒ７、 Ｂおよびｐは前記と同じ）からなる群より選ばれたものを示す］で表わされるを 式（Ｉａ）の化合物と反応させ、式（Ｉｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、 Ｒ３およびＲ′′４は前記と同 じ、およびｎは０である）の化合物をうる工程；または ｄ）式（ＶＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中、Ｒ１は前記と同じ）で表わ される化合物と式（ＶＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）（式中、Ｒ２、Ｒ４およびｎは前 記と同じ、およびＲ′ａは置換されているかあるいは置換されていない炭素数１ 〜６のアルキル鎖、炭素数３〜６のアルケニル鎖、置換されていないかあるいは 置換きれているアリールまたは炭素数１〜４のアラルキルを示す）で表わされる アルキデン化合物で環化して、式（Ｉｃ）：▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｉｃ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ′５、Ｒ４およびｎは前記と同じ）で表わされ る化合物をうる工程；またはｅ）式（Ｉｄ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｄ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍ は前記と同じ、およびＰ′は水素、炭素数１〜８のアルキルまたは（ＣＨ２）ｐ １−Ｗを示す）で表わされる化合物を、式（ＶＩＩＩ）：▲数式、化学式、表等 があります▼（ＶＩＩＩ）（式中、Ｐ′１およびＰ′２は同じかまたは異なり、 それぞれ、水素、炭素数１〜６のアルキル、（ＣＨ２）Ｐｌ−Ｗを示し、または それらが結合しているチツ素原子といっしょになって残基▲数式、化学式、表等 があります▼を形成してもよい、ｐ１、ＷおよびＸは前記と同じ）で表わされる アンモニウム塩の存在下でボロハイドライドおよび／またはシアノボロハイドラ イドのアルカリ金属または第四級アンモニウム塩で還元して式（Ｉｅ）：▲数式 、化学式、表等があります▼（Ｉｅ）式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｐ、Ｐ′１、Ｐ ′２およびｍは前記と同じ）で表わされる化合物をうる工程；またはつづいて ｆ）式（Ｉｇ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｇ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよ びＰ′２は前記と同じ、ｒは３〜４の整数、およびＹ−は１価の陰イオンを示す ）で表わされるアンモニウム塩をボロハィドライドおよび／またはシアノボロハ イドライドのアルカリまたは第四級アンモニウム塩との反応によって還元し式（ Ｉｈ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｈ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｒ およびＰ′２は前記と同じ）の化合物をうる工程；またはｇ）式（ｌｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｂ、ｎ 、ｎ１およびｐは前記と同じ）の化合物のオキシラン環を、水、炭素数１〜３の 低級アルコール、炭素数１〜３の低級アルキルチオール、アンモニアおよびモノ アルキルあるいはジアルキルアミンからなる群から選はれた求核化合物で開裂さ せて、式（Ｉｌ）：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｌ）（式中、Ｒ１、 Ｒ２、Ｒ３、Ｂ、ｎ、ｎ１およびｐは前記と同じ、およびＲｎとＲ１２の一方は ヒドロキシで他方はヒドロキシ、−ＮＨ２、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数 １〜３のアルキルチオ、モノアルキルあるいはジアルキルアミン基である）の化 合物をうる工程； ｈ）ａ）からｇ）の工程のいずれか１つにしたがっでえられた化合物を任意に酸 化保護基の脱離、加水分解、アシル化、塩形成および／または異性体の分離をす る工程 からなる式（Ｉ）の化合物の製造方法。
9. ９．請求の範囲第１項〜第６項記載の化合物のうち少なくとも１つと薬理学的に 許容しうる担体からなる医薬組成物。
10. １０．経口、非経口または直腸投与に適当な形態である請求の範囲第８項記載の 組成物。
11. １１．抗昇圧剤、抗血栓症剤、細胞保護剤および／または抗潰瘍剤として用いる 請求の範囲第１項〜第６項記載の化合物。
12. １２．請求の範囲第５項または第６項記載の化合物のうち少なくとも１つと薬理 学的に許容しうる担体からなる医薬組成物。
13. １３．長期持続する抗昇圧剤として用いる請求の範囲第６項記載の化合物。