SU1400509A3 - Способ получени N-(4-пиперидинил)-бициклических производных 2-имидазоламина или их кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Способ получени N-(4-пиперидинил)-бициклических производных 2-имидазоламина или их кислотно-аддитивных солей Download PDF

Info

Publication number
SU1400509A3
SU1400509A3 SU853838812A SU3838812A SU1400509A3 SU 1400509 A3 SU1400509 A3 SU 1400509A3 SU 853838812 A SU853838812 A SU 853838812A SU 3838812 A SU3838812 A SU 3838812A SU 1400509 A3 SU1400509 A3 SU 1400509A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methyl
compound
general formula
group
amino
Prior art date
Application number
SU853838812A
Other languages
English (en)
Inventor
Эдуард Жанссенс Франс
Лео Гисланус Торреманс Йозеф
Франсис Хенс Йозеф
Терезия Иоан Мария Ван Оффенверт Теофилус
Original Assignee
Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма) filed Critical Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1400509A3 publication Critical patent/SU1400509A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Electric Propulsion And Braking For Vehicles (AREA)
  • Dc Digital Transmission (AREA)
  • Gas Separation By Absorption (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

(21)3838812/23-04
(22)OS.01.85
(31)569115; 660670
(32)09.01.84; 15.10.8А
(33)US
(46) 30.05.88. Бюл. № 20
(71)Жансен Фармасетика Н.В. (ВЕ)
(72)Франс Эдуард Жанссенс, Йозеф Лео Гисланус Торреманс,.Йоэеф Франсис Хенс, Теофилус Терези  Иоан Мари  Ван Оффснверт (BE)
(53)547,812.1.07 (088.8)
(56)Патент США № 4219559, кл. 4247268, 1980.
(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Ы-(4-ПИПЕРИДИ- НРШ)-БИЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ИЖЬ ДАЗОЛАМИНА ШШ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ
(57)Изобретение касаетс  замещенных гетероциклических веществ, в частное- ти получени  N-(4-пипepидинил)-бицик- лических производных 2-имидазолина
.ИМД .общей формулы L-Алк-К-СН„СН -СН (К)-СНК-СН, где К
при этом груп MH-- NR Tr i 5
N N -li-A,A-x
па -A A|j-A2 A,- 3 может быть
а) -СН СН-СН СН-; б) -N CH-CH CH; в) г) д) -CH CH-CH N-, R Н или алкил; R 4-фторфенил; 4-тиазолил, 2-пиразинш1 2-фуранил 2-тиенил 2-или 3-пиридинил; 5-метил-2-фуранил , З-фуранил; Алк-С -С -алкандиил L-фе- замещенный окси- или C-i-Q,- -алкоксигруппойТ; 1-С4-(метилсульфо- нилимидо)-фенил ; 1,2,3,6-тетратидро- -2,6-диоксо-1-пиримидинил; 2Н-бензо- пиран-2-ОН- 3-ил; 2-метил-1Н-имидаЗОЛ-1-ИЛ или OR,Rn-3тенил, 2-оксо- -2Н-бензопиран-3-оил или группа
R -X-CH -CH CH-C C-0 (с , 2-пи- римидинил, 2-пиримидиламиноэтил; 2- -пиримидилоксиметил и Х-кислород или сера); или группа Y-C()-NH- (с R Н или CN и Y-нитрамино-; диметил- амино-, 2,2 диметоксиэтиламино- ме- тилтио, 2- 4-морфолинилЗэтил); или группа RgjC(S)NH- (с Rg-ди/С -С -ал- киламино-i ЭТОКСИ-, 1-пиперидинил, А-морфолинил) ;. или группа R NH- (с Rg ,.-алкил; циклогексил, фенил; , -алкоксифенил, 3-гидроксипропил; NHj , 2-фенилэтил) или группа (O)- -NH-n-CgH -, (с R С -С -алкил, фенил; NH-, С ,-С/,-алкиламино);. или группа, CH--NH-C(S)-n-CgH,-,
или
§
группа;Rg-C(О) NH (с Rg Н; 2-аце- тиламинофенил или 2-ацетш1этиламино- этил)5 или 4-оксо-4Н-1-бензопиран-2- -ил, или 2-оксо-2Ы-1-бензопиран-3-ил, или их кислотно-аддитивных солей, про вл ющих антигистаминную и антисе- ротониновую активность, что. может быть использовано в медицине. Цель изобретени  - создание новых более активных веществ указанного класса. ,Их синтез ведут алкилированием пири- динного азота с помощью соединени  общей ф-лы L-Алк-Х, где L и Алк - см. вьшзе, X - водород, хлор, бром, йод, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в враде кислотно-аддитивной соли. Новые ИМД имеют лучшзто активность в сравнении с известными антигистаминными веществами с дополнительным серотонинантого- нистичес сим эффектом при практически отсутств уюп1ей токсичности. 2 табл.
сл
о о
с 
Изобретение относитс  к получению новых бициклических производных 2- имидазоламина, а именно N-(4 nHne- идинил)-бициклических производных 2-имидазоламина общей формулы
СН2-В1
л. 1
L,-Aik-i(;5-™:4V H
А .А g-A А - двухвалентный ради к|ал формулы ,
- СН СН - СН СН -
-N СН - СН СН -СН СН - N СН -СН СН - СН N - ;
R - водород, (С,-С;;)-алкш1; R ( - 4-фторфенил, 4-тиазолил, 2-пиразинил, 2-фуранил, 2-ти енил, 2- или 3-пиридинил, 5-метил-2-фуранш1, З-фуранил Alk - ( )-алкандиил , L . - фенил.замещенный окси- или
( ,)-алкоксигруппой 1-Г 4-(метил-сульфонилимидо)фе- нИл, 1,2,3,6-тeтpaгидpo-2,6-диoкco- il-пиpимидинил, 2Н-бензопиран-2-он- }3-ил, 2-метил-1Н-имидазол-1-ил или группа общей формулы
О - ,
г|це Rn этенил, 2-оксо-2Н-бензопиран-3-оил , rpii nna. общей формулы
Нз-х-сн.
о
40
45
X О, S;
- водород, 2-пиримидинил;
2-пирймидиламиноэтил-, 2-пи- римццилоксиметил, 2-амино- этил,. группа общей формулы
Y-G-NH п .
ОТ1/1
R,j- водород, циано;50
Y - нитрамино, диметиламино, 2,2- диметоксиэтиламино, метилтио, 2-(4-морфолинил)- -эт1-1п-метилтио-, 4-морфо- лннилэтиламино, . 5
группа общей формулы
К5 С-БН-- S
где R Ди( )-алкиламино,этокси, 1-пиперидинил, 4-морфолинил,
или группа
Rg- NH-,
где R - ( )-алкил, циклогексил, фенил, (С -С )-алкоксифенил, 3-гидроксипропил, амино, 2-фенилэтил,
или группа общей формулы
О (d),,
где (С, -q, )-алкш1, фенил, амино-,
(Ц,, -С,,) -алкиламино, и,пи группа формулы
0 5
о
5
0
5
0
снз-1 н-с- 2;
или группа общей формулы
О
I
где R g водород, 2-ацетш1аминофенил, .2 ацетилэтиламиноэтил, 4-ок- ео-4Н-1-бензопиран-2-ил, 2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил, или их кислотно-аддитивных солей,про вл ющих антигистаминную и антисеро- тониновую активность.
Цель изобретени  - разработка на основе известного метода способа получени  новых производных 2-имидазоламина , про вл ющих улучшенные фармакологические свойства.
Изобретение иллюстрируетс  следующими примерами.
Пример 1. В течение ночи .hepeмeшивaют и нагревают при 70°С смесь, содержащую 1,6 ч. (частей) , 1-хлор-2-(этенилокси)-этана, 7,3 ч. 1-(4-фторфенилметил)-К-(4-пипериди- нил )-1Н-бензимидазол-2-амина дибром- . гидрата, 3,1 ч. карбоната натри , 0,1 ч. йодида кали  и 135 ч. N,N- ,-диметилформамида. Реакционную смесь вливают в воду, продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, использу  в качестве эшоирующего растворител  смесь хлороформа н метанола, насыщенную аммиаком (96:4 по объему). Очищенные фракции собирают, элюирз/ющий растворитель
упаривают. Остаток криста;ишзуют нэ ацетонитршта, получа  1,9 ч. (32%) N-{l-L 2-(этенилокси)этил 1-4-пиперидин ил|-1-(4-фторфенилметил)-1Н-бензи- мидазол-2-амина с т.пл. 38,5°С (сое- динение 1).
Аналогично синтезируют следующие соединени ;
1-/(4-фторфенил)метил/-Н-1-/2-(4- -метоксифенил)-этил/-4-пиперидинил- -1Н-имидазо(4,5-в)пиридин-2-амин; т.пл. 186,8°С (соединение 2),
1-/ (4- фторфенил)-метил/-Ы-1-/2-(4- -метоксифенил)-этил/-4--пиперидинил- -1Н-имидазо(4,5-с)пиридин-2-амин; т.пл. 184,5°С (соединение .3) ;
3-/(4-фторфенил)-метил/-Ы-1-/2-(4- -метоксифенил)-зтил/-4-пиперидинил- -ЗН-имидазо(4,5-с)пиридин-2-амин (Е)- -2-бутендиоат (1:2); т.пл. 202, (соединение 4);
3-(2- (4-фторфенил)метил/- -1Н-бензимидазол-2-ил/-амино -1-пи- перидинил этил -2,4-(1Н, ЗН)-пирими- динднон т.пл. 245,8°С (соединение 5),
3-(2-L4- /1-(4-тиaзoлилмeтил)-1H- -бeнзимидaзoл-2-ил/-aминo -1-пипepи- динил }этил J-2H- 1-бензопиран-2-он J полуторагидрат дихлоргидрата, т.пл. 187,2°С (соединение 6);
3-| 2-С4- 3-/(2-пиридинилметш1)- -ЗН-имидазо-(4,5-Ь)пириднн-2-ил/-ами- но -1-пиперидинил этил|-2Н-1-бензо- пиран-2-он , дигидрат трихлоргидрата, т.пл. 190,6 С (соединение 7);
(2-тиенш1метил)-1Н- -бензимидазол-2-шт/-амино -1-пипе- ридиннлЗэтил}-2Н-1-бензопиран-2-он, т. пл. 167,6 С (соединение 8).
3-.(2-пиридинилметил)- -1Н-бензимидазол-2-ил/-амино -1-пи- перидинил этш1}-2Н-1-бензопиран-2-он, -дигидрат дихлоргидрата т.пл. 185, (соединение 9) J
3-{2- 4- /1-(3-пиpидинилмeтшI)- -1H-бeнзoимидaзoл-2-ШI/aминo -1-пи- пepидинил этил }-2Н-1-бензопиран-2- -он; моногидрат, т.пл. 147, (сое динение 10) i
3-{2- 4- /1-(2-тиеншшетил)- 1Н- -бензимидазол-2-ил/амино -1-пипери- динил этил -2Н-1-бензопиран-2-он} т.пл; 164,6°С (соединение 11)}
3-{2- 4- 3-/(5-метил-2-фуранил)- мётил/-ЗН-имидазо-(4,5-Ь)пиридин- -2-ил-/амино -1-пиперидинил}этил}- -2Н-1- бензопиран-2-он; . т.пл. 151,0°С ,
(З-фуранилметил)-ЗН- -рп-шдазо-(4,5-Ь)-пиридин-2-ил/-амине -1-пиперидин ил1|-2Н-1-бензопиран- -2-он; т.пл. 180,9°С.
Пример 2. В течение ночи при 70°С перемешивают смесь, содержащую 3,8 ч. 3-(2-бромэтил)-211-бензо- пиран-2-она, 7,3 ч. 1-(4-фторфенш1) метил -Ы-(4-пиперидинш1)-1Н-бензими- дазол-2-амина, дибромгидрата, 4,8 ч. карбоната натри  и 135 ч. Н,Н-диме- тилформамида. Реакционную массу выпивают воду. Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сутпат,фильтруют и упаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке с силика- гелем, использу  в качестве элюирую- щего растворител  смесь хлороформа и метилового спирта, насыщенную аммиаком (94:4 по объемам). Очищенные фракции собирают, элюирующий растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получа  1,6ч ( 21,5%) (4-фторфенилме- тйл)-1Н-бензимидазол-2-ил/-акино -1- -пиперидинил}этил --2Н-1-бензопиран- -2-oHaj т.пл. 268, (соединение 12).
Аналогично получают: N-1-/2-(4-метоксифенил)этил/-4- -пиперидинил-1-/(2-пиразинил)-метил /-1Н-бензимидазол-2- амин, т.пл. 127,4 С (соединение 13),
3- 2-Г4-Х/1-(2-фуранилметил)-1Н- -бензимидазол-2-ш1/амино -1-пипери- динил -этил}-2Н-1-бензопиран-2-он, моногидрат, т.пл..133,2°С (соединение 14);
(2-фуранилметил)-ЗН- -имвдазо(4,5-Ь)пириДин-2-ил/-амино -1-пиперидинилЗ этил -2Н-1-бензопи- ран-2-он, т.пл. 171, (соединение 15) и
3-{2- 4-.3-/(4-фторфенш1)метш1/- -ЗН-имидазо(4,5-Ь)пиридин-2-ш1-ами- но -1-пиперидинил этил|-2Н-бензо- пиран-2-он; моногидрат, т.пл. 167,1 (соединение 16).
Пример :3. При в те - чение ночи перемешивают смесь, содержащую 4,7 ч. 1-(2-хлорэтш1)-4- -метоксибензола, 14 ч: К-(4-гшпе- ридинил)-1-(4-тиазолилметил)-1Н-бен- зимидазол-2-амина, моногидрата дибромгидрата , 15 ч. карбоната натри , 0,3 ч, йодида натри  и 90 ч. N,N- -диметилацетамида. Добавл ют воду и экстрагируют 4-метил-2-пентаноном.
N -цианр-Ы-{2- 4- 1-/(4-фторфе- нил)метил/-1Н-бензимидазол-2-ил - -амино -1-пиперидинил1-этил -н ,N - -диметилгуанидин т.пл. 110, (соединение 25);
моногидрат N -циано-Ы--Г2-( -/(4-фторфенил)-метил/-1Н-бензимида- зол-2-ил -амино -1 -1шпер,идинил -этил| IQ -N -/2-(4-гморфолинил)-этил/-гуаниди- на| т.пл. 125,5°С (соединение 26),
цис-Ы-{2-С4- 1-/(4 -фторфенш1)ме- тил/-1Н-бензимидазол-2-ил -аминй - -3-метш1-1-пиперидин ил -этил}-Ы i(N Экстракт сушат, фильтруют и упаривают . Масл нистый остаток превращают в бромгидратную соль в этаноле. Соль отфильтровьгоают и сушат, получа  9 Чо М-{1- 2- /(4-метоксифенил)- этш1/-4-пиперидинил -1-(4-тиазолил)- метил -1Н-бензимидазол-2-амина, ди- гидрата дибромгидрата; т.Ш1.239,2°С (соединение 17).
Пример 4. При 60°С в тече- ночи перемешивают смесь, содер- жаи1;ую 1,64 ч„ 2-ме.тил-1Н-имидазола 9,2 ч, N-/1-(2-хлорэтш1)-4-пипериди: л/-1- (4-фторфенилметил)-1Н-бензими-и -диметилтиомочевина; т.пл. 126, 1агол-2-амина, дихлоргидрата, 6,4 ч. (соединение 27)j
карбоната натри  и 135 ч. М,Ы-диметш1 - N-. 1-/(4-фторфенил)-ме- фОрмамида, Реакционную смесь вьшива- тил/-1Н-бензимидазол-2-ил -амино -1-пиперидинил -зтил}-4-норфолин- 20 карбо Гиоамид; т.пл 191j5 c (соединение 28);
юt в воду. Продукт экстрагируют хло- рфформом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток очищают на хро- мАтографической колонке с силикаге- лем, использу  в качестве элюирую- щего растворител  смесь хлороформа и метана, насыщенную аммиаком (96; |4 обо%), 041-пцанные фракции собирают, растворитель вьшаривгш)т. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и сушат, полу- 2,6 ч (30%) 1-{(4-фторфенил)ме- тйл -N-1-/2-(2-метил-1Н-имидазол-1- -I|ш)-этил,/-4-пипepидинилJ-1H-бeнзo- имидазол-2-амин5 т.пл. 170, (соединение 20) о
Следу  методикам, описанным в
-1-пиперидинил -зтил}-4-норфолин- 20 карбо Гиоамид; т.пл 191j5 c (соединение 28);
N-{ 2- 4- fi-/ (4-фторфенил)-метил/ -1Н-бензимидазол-2-ил -амино -1-пипе- ридинил 5-этилЗ-1-пиперидинкарботио- 25 амид; т.пл. 165, (соединение 29),
моногидрат N- 2-L4- 1-/(4-фтop- фeншI)-мeтил/ 1H-бeнзимидaзoл-2-ил - -aминo -l-пипepидинилЗ-этилJ-N -.(3- -оксипрошш)-тиомочевины, т. пл, 124, (соединение 30);
N-2- |4- 1 -/ ( 4-фторфенил) -метил/- 1 Н-бензимидазол-2-ил -амино -1 -пи- перидинил}-этил}-Ы ,N -диметиптиомо30
чевина ; т.пл-, 159,7 С (соединение 31) J N , N -диэтил-Ы-(2-t A- 1-/(4-фтор:::f№ iepe 1, и использу  соответствую- фенил)-метил/-1Н-бензимидазол-2-ил - исходные вещества, получают так--амино -1-пиперидинШ1 -этил|-тиомо;x .t; ,чевина ; т. пл. 175, (соединение 32);
(4-фторфенил)-метил/- -1Н-бензимидазол-2-ил -амино -1-пи- перидннил}-этил -К -(2-фенилэтш1)- -тиомочевины (Е)-2бутендиоат-(1 :.2);.. т.пл. 196, (соединение 33);
моногидрат, (4-фт6p40
г
S-метиловый эфир-N -циано-Ы-|2- 4- -1,3-/ (4-фтopфeнил)-мeти.п/-ЗH-ими- дaзo-(4,5-b)-пи pидин-2-ил)-aминo 1- -пипepидишiл -этил -карбамццотионо- вой кислоты; т.пл. 172,2°С (соедине- нйе 21);,
S-метиловьй эфир-N -циано-К-{2-,-,.-, -. - . . , ,. (1-/(4-фторфенил)-метил/-1Н-бен- фенш1)-метил/-1Н-бе зимидазол-2-ил}- зииидазол-2-кт)-амино -1-пипериди--амино -1-пиперидинил З-этилТ-гидранилЗ-этил}-карбамидотионовой кислотызинкарботиоамида т.пл. 183, (сое (соединен ие 22)Jдинение 34)J
N-|2- 4-. 1-/(4-фторфенил)-метил/-этиловый эфир 2- 4- :t1-/(4-фтop-1H-бeнзимидaзoл-2-ил -aминo -1-пи -50 фенил)-метил/г 1Н-бензиМидазол-2-ил - шspидинилl-этилJ-N -нитрогуанидин;-амино -1-пиперидинил -этил}-карбамат , пл. 146, (соединение 23)1
N -циано К-(2,2 диметоксиэтш1)- -N -( 1-/(4-фторфенш1)-метш1/тионовой кислоты; т, пл, 148,6 С (соединение 35)J
моногидрат ((4-фторфенил)-1Н-бензимидазол-2-ил -амино -1-пИ 55-ме тил/-1Н-бвнзимидазол-2-ил-амино перидиншт -этш1 гуанидин (Е)-2/бутен- Ы-метил}-1,4 -дипиперидин -Г -карб- дмоат - (1:2); т.пл. 173°С (соединение 24)
оксамида т.пл. 152-,5 С (соединение
36) ;
N-. 1-/(4-фторфенил)-ме- тил/-1Н-бензимидазол-2-ил -амино -1-пиперидинил -зтил}-4-норфолин- 0 карбо Гиоамид; т.пл 191j5 c (соединение 28);
N-{ 2- 4- fi-/ (4-фторфенил)-метил/ -1Н-бензимидазол-2-ил -амино -1-пипе- ридинил 5-этилЗ-1-пиперидинкарботио- 5 амид; т.пл. 165, (соединение 29),
моногидрат N- 2-L4- 1-/(4-фтop- фeншI)-мeтил/ 1H-бeнзимидaзoл-2-ил - -aминo -l-пипepидинилЗ-этилJ-N -.(3- -оксипрошш)-тиомочевины, т. пл, 124, (соединение 30);
N-2- |4- 1 -/ ( 4-фторфенил) -метил/- 1 Н-бензимидазол-2-ил -амино -1 -пи- перидинил}-этил}-Ы ,N -диметиптиомо0
чевина ; т.пл-, 159,7 С (соединение 31) J N , N -диэтил-Ы-(2-t A- 1-/(4-фторфенил )-метил/г 1Н-бензиМидазол-2-ил - -амино -1-пиперидинил -этил}-карбаматионовой кислоты; т, пл, 148,6 С (соединение 35)J
моногидрат ((4-фторфенил)-ме тил/-1Н-бвнзимидазол-2-ил-амино Ы-метил}-1 ,4 -дипиперидин -Г -карб-
оксамида т.пл. 152-,5 С (соединение
36) ;
(4-фторфенил)-метил/-1Н- -бензимидазол-2-ил -амино -М-метил |- -1,3 -дипиперидин}- -карботиоамид, т.пл. 218, (соединение 37),
{ (4-фторфенил)-метил/-1Н- -бeнзимидaзoл-2-ил l-aминo -N-мeтил - -1,4 -бипиперидин -1 -карбоксамид; т.пл. 222, (соединение 38);
Ы-циклогексил-Н -((4- -фторфенил)-метил/-1 Н-бенз Имидазол- -2-ил -амино -1-пиперидинил -этил - -тиомочевина$ т.пл. (соединение 39),
N-(2- 4- (4-фторфенил)-метил/- -1Н-бензимидазол-2-ил -амино -1-пи- перидинил -этил -К -фенилтиомочеви- на, т.пл. 162,7 С (соединение 40) J
N- 2- 4-/1-(4-фторфенилметил)-1Н- -бензимидазол-2-иламино/-1-пипериди- нилЗ-этил}-Ы -(4-метоксифенил)-тио- мочевина т. пл. 166°С (соединение 41)
N- 2-14- -/.( 4-фторфенил) -метил/- -1Н-бензимидазол-2-ил -амино -1-пиперидинил -зтш1 -2-оксо-2Н-бен зопи- ран-3-карбоксилат (Е)-2-бутендиоат
40
(1:2); т. пл. 205 С (соединение 42)5
N-| (4-фторфенил)-метил/- -1 Н-бензимидазол-2-ил -амийо -1 -пи- перидинилЗ-этил}-4-оксо-4Н-1-бензопи- зо ран-2-карбоксамид (Е)-2-бутендиоат- (1:2)i т. пл. 248, (соединение 43) J
N-| 2-j 4- 1 -/ (4-фторфенш1) -метил/- -1Н-бЁнзкмидазол-2-ш1 -амйно --1-пипе- ридинил |-этил}-2-оксо-2Н-1-бензопи- ран-3-карбоксамид (Е)--2-бутендиоат- (1:2); т.пл. 216, (соединение 44),
N-{2- 4- LI-/(4-фторф нил)-метил/- -1Н-бензимидазол-2-ил -амино -1-пипе- ридинил -этил -формамид; т. пл. 53,2 С (соединение 45);
полугидрат Ы-{2- 4- 1/1-(2-фуранил-. метил)-1Н-бензимидазол-2-ил/-амино -1-пипе1 идинил -этил -формамида , т.пл. 125°С (соединение 46),
(4-фторфенш1)-метил/- -1Н-бензимидазол-2-ил -амино -1-пи- пepидинилЗ-мeтилJ-2-фypaнмeтaнoл; т.пл. 148,8°С (соединение 47)J
1 - {/(4-фторфенил)-метш1/-К- -/ (2-пиримидилокси)-метил/-27-фура.нил -м8тилЗ-4-пиперидинйл|-1Н-бензимида- зол-2-амин т.пл. 167,8 С (соединение 48) 5
(2-аминозтил)-тиометил/- -2-фуранил7-метил 1-4-пиперидинил 1- -/(4-фторфенил)-метил/-1Н-бензимида- зол-2-амин в виде масл нистого остатка (соединение 49);
45
50
55
5
(4-фтopфeнил)-мeтил/-N-/1- 5- Г/2-(2-пиримидинш1)-амино/-этил - -тиометш1 -2-фуранил -метил/-4-пипе- ридинил|-1Н-бензимидазол-2-аминj т.пл. 128,9 С (соединение 50)J
2-(ацетиламино)-N-{2- 4- 1-/(4- -фторфенил)-метил/-1Н-бензимидазол- -2-ил -амино -1-пиперидинил -этил}- -бензамид т.пл. (соединение 51 ))
0
5
0
о
2-(адетилэтиламино)-Ы-( -/(4-фторфенил)метил/-1Н-бензимида- зол-2-илЗ-аминов -1-пиперидинил -этил - (Е)-2-бутендиоат - (1:2); т. пл. 175,2°С (соединение 52);
моногидрат N-{4- 2-4- ;(1-/ (4-фтор- фенш1)-метил/-1Н-бензимидазол-2-ил)- -амино -1-пиперидинил}-этил}-метан- сульфонамида; т. пл. 191°С (соединение 53);
монохлоргидрат (1-/(4- -фторфенил)-метил/-1Н-бензимидазол- -2-ил)-амино -1-пиперидинил -этил - -фенил -бензоамида; т. пл. 217,3°С (соединение 54);
Н-(4-12- 4-(1-/(4-фторфенил)-ме- тил/-1Н-бензимидазол-2-ил)-аминоJ-1- -пиперидинил -этил -фенил|-ацетамид; т.пл. 227,2°С (соединение 55);
N-((1-/(4-фторфенил)-метил /- 1Н-бензимидазол-2-ил)-аминоJ-1- -пиперидинил -этил}-фен1-ш|-мочевина J ТоПЛ. 187 С (соединение 56) ; Ы-(4-12- 4-(1-/(4-фторфенил)-ме- тил/-1Н-бензимидазол-2-ил)-амино - -1-пиперидинил -этил -фенил -Ы -ме- тилмочевина, т.пл. (соединение 57)
моногидрат N- 4- 2- i4-L(1-/(4- -фторфенил)-метил/-1Н-бензимидазол- -2-ил)-амино -1-пиперидинил -этилЗ- -фенил}-Н -метилтиомочевины; т. пл. 120,2°С (соединение 58);
дигйдробромид 4-{2- 4- /1-(4-тиa- зoлшIмeтил)-1H-бeнзимидaзoл-2-шl/- -aминo -1 -пиперидинил -этил} -фенола т.пл. 291°С (соединение 59);
моногидрат Ы-.(2-амино-1Н- -имидазол-1-ил/-зтш1}-4-пиперидинил - -1-/(4-фторфенил)-метил/-1Н-бензими- дaзoл-2-aминai т. пл. 171,5 С (соединение 60),
Соединени  формулы I обладают ан- тигистаминными свойствами, а некото-, рые из них свойствами антагонистов серотонина.
Антигистаминные свойства соединений формулы I иллюстрируютс  следующими опытами.
5
0
5
Защита крыс от летального исхода под действием соединени  48/80.
Соединение 48/80 (смесь олиго- меров, полученных конденсацией 4-ме- токси-К-метилбензолэтанамина и формальдегида ) известно как эффективное гистаминвьщел ющее вещество Защита от летального коллапса, вызванного соединением 48/80,  вл етс  простым способом количественной оценки ан- тигистаминной активности испытуемых соединений
Эксперимент вели на мужских осо- брх крыс инбредного вида Вистар ве- eofvi 240-260 г. После выдержки без п:-;1щ в течение ночи крыс помещали в кондиционируемые услови  (21+1°С, относительна  влажность 65+5%). Подкожно или внутрь крысам вводили ис- иытуемое соединение или раствор .(раствор хлорида натри , ), Спуст  час внутривенно вводили соединение 48/80 в виде свежего раствора в воде в дозах 0,5 мг/кг (О;,2 мл/100 г веса тела), В контрольных экспериментах 250 животным,-обработанным раствором хлорида натри , вводили стандартную дозу соединени  48/80. Спуст  4 ч оставалось в лашьпс не ;более 2,8% животных, поэтому выживание в .течение 4 ч прин то в качестве надежного критери  защитного эффекта при введении лекарства
В табЛо 1 перечислены значени  ЕД дл  соединений формулы I. Ука- - чнныe значени  ЕД - величины, вы- :ракенные в мг/кг, при которых 50% ;подогзытных животных защищены от ле- (юго исхода, вызванного соеди- нением 48/80
Токсикологические данные.
Испытуемые соединени  введены крысам орально в дозах 40 мг/кг. Ие отмечено летальности дл  соединений №№ 1-3, 5-10, 12-17, 20, 21, 23-26, 28 30-32, 34, 35, 40, 45-47, 50-52 56, 59. Следовательно, величины ВД д дл  указанных соединений выше 40 мг/к веса тела.
Сравнительные данные,
Преимущества соединений, которые могут быть получены согласно предла гаемому способу по сравнению с полученными известным способом (предпо.ч- тительными соединени ми по патенту США № 4219559), заклзочаютс  в том, что первые соединени  обладают не только полезными антигистаминными.
ио так.«е серотонинантах онистическими свойствами, чего не наблюдаетс  в соединени х по патенту США №4219559.
Тест, использованный дл  демонстрации полезных свойств антагониста серотонина, заключаетс  в следующем.
Антагонистическа  активность на действие серотонина в тесте с желудочным повреждением.
А. Повреждени , вызванные соединением 48/80.
Соединение 48/ВО (смесь олигоме- ров, полученных при конденсации 4- -метокси-К-метилбензилэтанамина и формальдегида)  вл етс  мощным средством , способствующим выделению вазо- активньк аминов из эндогенных запас- никозз, таких, например, как гистамин и серотонин. У крыс, которым вводили соединение 48/80, наблюдались стойкие изменени  кровотока в различных сосудистых сло х: цианоз ушей и конечностей возникает в течение 5 мин после инъекции соединени , крысы умирают от шока в течение 30 мин. Шок, вызывающий смерть, может быть устранен, если крысам предварительно ввести классический HI-антагонист.
Однако стимул торное действие на секрецию желудка  вл етс  неожиданным так что крысы, обработанные соединением 48/80 и защищенные от шока HI- -антагонистом, могут про вл ть все признаки интенсивной желудочной активности: обширное вскрытие показывает расширен1л 1й желудок с аномаль-ньгм содержанием и грубые  рко-красные п тна по всей поверхности слизистой, соответствующие площади распавшихс  желез
Б, Метод. Самцов крыс инбредного .штамма Бистар весом 220-250 г вьщер- жшают без корма в течение ночи, воды дают вдосталь. Испытуемое соединение ввод т орально в виде раствора или суспензии в водной среде и конт- роль.ной, и пустой крысам. Спуст  чае всем крысам подкожно ввод т 5-(4- -дифенил1« етил)-1 -пиперазинилметил -1 - -метил-1Н -бензимидазол-2-метанол в дозе 2,5 мг/кг. Через 2 ч всем крысам , за исключением пустых, ввод т внутривенно соединение 48/80, свежерастворенные в воде в концентрации Оз25 мг/мл (доза 1 мг/кг). Через 4 ч после внутр11венного введени  соединени  48/80 крыс умерщвл ют и извле- кшот жедудок. Желудки последовательно исследуют на расширение и содержимое (кровь, жидкость, пища) и тщательно промывают. Подсчитывают макроскопические повреждени  - от О до +++ (О соответствует полному отсут- ствию видимых повреждений, а сама  высока  оценка - красным грубым п тнам , покрывающим более чем половину железистой поверхности),
В табл. 2 приведен р д соединений полученных предлагаемым способом, и предпочтительное соединение по патенту США № 4219559, которое обозначено как астемизол, дозы (в мг/кг веса тела), при которых вздутие желудка и повреждение железистой поверхности в желудке полностью отсутствуют у
50% испытуемых крыс (величина ЕД ).
50

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  К-(4-пипериди- нш1)-бициклических производных 2-нми- дазоламина общей формулы I
    R
    CHg-Ri
    Ь.-АЖ-Х - Ш-Л- Ч
    N AI -АЗ
    где А А - двухвалентный радикал формулы
    - сн сн - сн сн -N СН - СН СН -
    -сн N - сн сн -СН СН - N Н -СН СН - СН N - ;
    R - водород, С -С,-алкил;
    R - 4-фторфенил, 4-тиазолш1,2-пиразинил , 2-фуранил, 2-тиенил, 2- или 3-пиридинил, 5-метил- -2-фуранил, 3-фураннл| Alk - С -С ,-алкандиил; L - фенил,замещенный окси- или
    ,-алкоксигруппой, 1 4-(метилсульфонилимидо)-.фенил , 1,2,3,6-те трагидро-2,6 диоксо-1-пири- мидинил, 2Н-бензопиран-2-он-3-ш1, 2- -метш1-1Н-имидазол-1-Ш1 или группа общей формулы
    R., - О -, .
    R п зтенил, 2-оксо-2Н-бензопиран-3-оил , группа общей формулы
    11з-Х-СН2- | г
    X О, S;
    0
    5
    R - водород, 2-пиримидинил, 2-пи- римидиламиноэтил, 2-пи1эими- дил-оксиметил, или группа общей формулы
    Y- С-Ш-,
    и
    NR
    где R4 - водород, циано,
    Y - нитрамино, диметиламино,
    2,2-диметоксиэтиламино, ме- тилтио, 2-(4-морфолинил)- этил, или группа общей формулы
    RS-G- IHII J
    S
    где R - ди-С.-С,-алкиламино, этокси, 1-пипе ридинил, 4-морфолинил, или группа общей формулы
    Rg - NH - ,
    где R - ,-алкил, циклогексил, фенил, С -С- -алкоксифенил, 3-гидроксипрошш, амино, 2-фенилзтил,
    или группа общей формулы
    30
    где R - С -С.-алкил, фенил, амино-,
    С;,-С, -алкиламино, или группа формулы
    S СНз-КН-С-Х2Ь
    или группа общей формулы
    О .
    R8-C-:NHГде R о водород, 2-ацетиламинофенил, 2-ацетилэтиламиноэтил, 4-ок- СО-4Н-1-бензопиран-2-ил, 2-ОКСО-2Н-1-бензопиран-3-ил,
    или их кислотно-аддитивных солей,
    о тлич ающий с   тем, что
    соединение общей формулы II
    CH2-Ri
    55
    АЗ
    где A, A,, Ag, A, R, R гачеют указанные значени ,
    подвергают алкилированию соединением общей формулы
    L - Alk - X, где L . и Alk имеют указанные значени , -1-1Н-имидазол-1-ил;
    ном виде или в виде к ной соли.
    Приоритет по 09.01.84 при всех дикалов, за исключени
    X - водород, хлор, бром, иод, и целевой продукт выдел ют в свобод10
    -1-1Н-имидазол-1-ил;
    ном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.
    Приоритет по признакам: 09.01.84 при всех значени х (радикалов , за исключением L - 2-метИл15 .10.84 при L - 2-метил-1Н-ими- дазол-1-ил.
    te a s ч о  ): н
    чо
    о
    vO
    «ч
    о
    чО
    «ч
    о
    о о
    оо
    о
    о
    VU
    у
    о
    (N
    ю
    чО
    1Л N
    да
    см
    чо
    чо
    А
    (Т
    CTi
    ю
    U-1
    ш г
    чО
    ч- «t
    о
    00
    «
    00 см
    0
    А
    и I
    ел о
    i
    а
    со
    S
    VC
    СП
    г
    г
SU853838812A 1984-01-09 1985-10-08 Способ получени N-(4-пиперидинил)-бициклических производных 2-имидазоламина или их кислотно-аддитивных солей SU1400509A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56911584A 1984-01-09 1984-01-09
US06/660,670 US4588722A (en) 1984-01-09 1984-10-15 N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1400509A3 true SU1400509A3 (ru) 1988-05-30

Family

ID=27074987

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853838812A SU1400509A3 (ru) 1984-01-09 1985-10-08 Способ получени N-(4-пиперидинил)-бициклических производных 2-имидазоламина или их кислотно-аддитивных солей

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4588722A (ru)
EP (1) EP0151824B1 (ru)
KR (1) KR870001046B1 (ru)
AT (1) ATE51621T1 (ru)
AU (1) AU575612B2 (ru)
BG (1) BG47033A3 (ru)
CA (1) CA1246070A (ru)
DE (1) DE3481841D1 (ru)
DK (1) DK8885A (ru)
ES (1) ES8604203A1 (ru)
FI (1) FI83781C (ru)
GR (1) GR850059B (ru)
HU (1) HU196389B (ru)
IE (1) IE57968B1 (ru)
IL (1) IL74017A (ru)
MA (1) MA20322A1 (ru)
NO (1) NO850084L (ru)
NZ (1) NZ210675A (ru)
PH (1) PH21554A (ru)
PT (1) PT79808B (ru)
RO (1) RO91075B (ru)
SU (1) SU1400509A3 (ru)
ZW (1) ZW585A1 (ru)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3484096D1 (de) * 1983-11-30 1991-03-14 Janssen Pharmaceutica Nv Bizyklisches heterozyklyl aufveisende n-(bizyklisches heterozyklyl-4-piperidinamine.
US4839374A (en) * 1984-01-09 1989-06-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-((Bicyclic heterocyclyl)-methyl and -hetero)-piperidines
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
EP0181793B1 (fr) * 1984-10-16 1988-07-27 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
FR2587029B1 (fr) * 1985-09-11 1987-10-30 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0232937B1 (en) * 1986-02-03 1992-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
US4943580A (en) * 1987-03-09 1990-07-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
NZ223654A (en) * 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
US5006527A (en) * 1987-06-19 1991-04-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
US4897401A (en) * 1987-06-19 1990-01-30 Janssen Pharmaceutical N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases
US4988689A (en) * 1987-07-01 1991-01-29 Janssen Pharmaceutica N.V. ((Pharmacologically active bicyclic heterocyclic)methyl and -heteroatom) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines
GB8900380D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
US5272150A (en) * 1989-04-07 1993-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydroxyalkylfuranyl derivatives
PH30434A (en) * 1989-04-07 1997-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Hydroxyalkylfuranyl derivatives
KR100190299B1 (ko) * 1990-07-19 1999-06-01 디르크 반테 신규한 옥사졸릴 유도체
NZ238863A (en) * 1990-07-19 1993-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives
DE4129603A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CA2161876A1 (en) * 1993-05-20 1994-12-08 Den-Ichi Momose 1-(2-benzimidazolyl)-1,5-diazacyclooctane compounds
TW531537B (en) * 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
TW527186B (en) 1996-03-19 2003-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv Fused imidazole derivatives as multidrug resistance modulators
US5817823A (en) * 1997-04-17 1998-10-06 Sepracor Inc. Method for synthesizing 2-substituted imidazoles
PL200674B1 (pl) 1999-06-28 2009-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodna benzoimidazolu lub imidazopirydyny i sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania
PL200694B1 (pl) 1999-06-28 2009-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodna benzoimidazolu lub imidazopirydyny, sposób jej otrzymywania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania
WO2001000611A1 (en) * 1999-06-28 2001-01-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
JP2001302635A (ja) * 2000-04-21 2001-10-31 Suntory Ltd 新規複素環化合物
ES2258642T3 (es) 2001-07-02 2006-09-01 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina utiles como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina.
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
AR036366A1 (es) 2001-08-29 2004-09-01 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6949590B2 (en) * 2002-01-10 2005-09-27 University Of Washington Hydrogels formed by non-covalent linkages
SE0200843D0 (sv) * 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) * 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0202838D0 (sv) * 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300850D0 (sv) * 2003-03-25 2003-03-25 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300957D0 (sv) * 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0400925D0 (sv) * 2004-04-06 2004-04-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE478075T1 (de) 2005-03-08 2010-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Diazaspiro-ä4,4ü-nonanderivate als neurokinin- (nk1)-antagonisten
TW200722419A (en) * 2005-05-27 2007-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20080200505A1 (en) * 2005-05-27 2008-08-21 Astrazeneca Ab Piperidines for the Treatment of Chemokine Mediated Diseases
EP1912941B1 (en) * 2005-07-21 2012-11-14 AstraZeneca AB Piperidine derivatives
CN104910894B (zh) * 2015-05-05 2017-05-03 山东大学 一种苯并咪唑类hERG钾离子通道的小分子荧光探针及其制备方法与应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2971005A (en) * 1958-10-17 1961-02-07 Merck & Co Inc Nu-substituted derivatives of 2-benzylaminobenzimidazoles
GB1260857A (en) * 1968-07-10 1972-01-19 Hexachimie IMIDAZO-3H-(4,5-b)-PYRIDINE DERIVATIVES
BE788065A (fr) * 1971-08-26 1973-02-26 Degussa Nouvelles aza-benzimidazoles et procede pour leur preparation
US4219559A (en) * 1979-01-10 1980-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
DE3484096D1 (de) * 1983-11-30 1991-03-14 Janssen Pharmaceutica Nv Bizyklisches heterozyklyl aufveisende n-(bizyklisches heterozyklyl-4-piperidinamine.
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines

Also Published As

Publication number Publication date
MA20322A1 (fr) 1985-10-01
IL74017A (en) 1988-03-31
US4588722A (en) 1986-05-13
KR850005437A (ko) 1985-08-26
ZW585A1 (en) 1986-07-30
PT79808B (en) 1987-01-07
FI83781B (fi) 1991-05-15
GR850059B (ru) 1985-01-11
HUT37780A (en) 1986-02-28
IE850041L (en) 1985-07-09
FI850078L (fi) 1985-07-10
IE57968B1 (en) 1993-06-03
PH21554A (en) 1987-12-11
AU575612B2 (en) 1988-08-04
RO91075A (ro) 1987-02-27
CA1246070A (en) 1988-12-06
RO91075B (ro) 1987-02-28
ES8604203A1 (es) 1986-01-16
NO850084L (no) 1985-07-10
PT79808A (en) 1985-02-01
FI83781C (fi) 1991-08-26
KR870001046B1 (ko) 1987-05-26
HU196389B (en) 1988-11-28
AU3736385A (en) 1985-08-01
ATE51621T1 (de) 1990-04-15
NZ210675A (en) 1987-05-29
FI850078A0 (fi) 1985-01-08
BG47033A3 (en) 1990-04-16
ES539266A0 (es) 1986-01-16
IL74017A0 (en) 1985-04-30
EP0151824A2 (en) 1985-08-21
DK8885D0 (da) 1985-01-08
EP0151824A3 (en) 1985-10-09
EP0151824B1 (en) 1990-04-04
DK8885A (da) 1985-07-10
DE3481841D1 (de) 1990-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1400509A3 (ru) Способ получени N-(4-пиперидинил)-бициклических производных 2-имидазоламина или их кислотно-аддитивных солей
RU2274639C2 (ru) Производные замещенного триазолдиамина, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения
ES2269458T3 (es) Isoxazoles y su uso como inhibidores de la erk.
FI78695B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dionderivat.
AU721247B2 (en) Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
SU1637663A3 (ru) Способ получени производных 1-алкилзамещенных бензимидазолов
RU2266282C2 (ru) Производные 4-аминопиперидина, способы их получения, соединения, фармацевтическая композиция
ES2261437T3 (es) Derivados de propano-1,3-diona.
ES2315566T3 (es) Tiazolidin-4-onas para inhibir proteinas hyak3.
JP4908210B2 (ja) Ｐｉ３キナーゼ阻害剤として使用するための２−イミノ−４−（チオ）オキソ−５−ポリシクロビニルアゾリン類
HU229404B1 (en) 1,2-annelated quinoline derivatives
CS196290B2 (en) Process for preparing new compounds
JP2006505552A (ja) ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのアザインドール系誘導体
WO2002062787A1 (en) Pyrazoles as tgf inhibitors
CZ20021812A3 (cs) Nové cyklopropany jako antagonisté CGRP, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a způsob jejich výroby
KR101133959B1 (ko) 면역조절 헤테로고리 화합물
CS207790B2 (en) Method of making the derivatives of the thiadiazole
CZ376798A3 (cs) Nepeptidové látky podobné G-CSF
SU1694064A3 (ru) Способ получени N-/бициклических гетероцикло)-4-пиперидинаминов, фармацевтически приемлемой соли присоединени кислоты или стереохимически возможной изомерной ее формы
HUT77735A (hu) Triazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
KR20030015242A (ko) ＴＮＦ-α시그널링의 조절물질
JP2000505428A (ja) ヒスタミンｈ▲下３▼レセプターリガンド
SU1644717A3 (ru) Способ получени производных N-(4-пиперидинил)-бициклического конденсированного 2-имидазоламина, их фармацевтически приемлемых солей присоединени кислот или их стереоизомеров
EP0514192A1 (en) Antihypertensive benzofuran derivatives, substituted by varied N-pyrimidinyl- or N-imidazolyl-methyl groups
EP3870589B1 (en) Substituted indole dimer compounds