HU196389B - Process for producing n-(4-piperidyl)-substituted bicyclic condensed 2-imidazolylamine derivatives and pharmaceutics comprising these compounds as active ingredient - Google Patents
Process for producing n-(4-piperidyl)-substituted bicyclic condensed 2-imidazolylamine derivatives and pharmaceutics comprising these compounds as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU196389B HU196389B HU8562A HU6285A HU196389B HU 196389 B HU196389 B HU 196389B HU 8562 A HU8562 A HU 8562A HU 6285 A HU6285 A HU 6285A HU 196389 B HU196389 B HU 196389B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alk
- group
- alkyl
- defined above
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Electric Propulsion And Braking For Vehicles (AREA)
- Dc Digital Transmission (AREA)
- Gas Separation By Absorption (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Szabadalmas: (73)
Janssen Pharmaceutica N. V.
Torremans Joseph Leó Ghislanus, Beerse,
Beerse, BE
Hens Jozef Francis, Nijlen, Van Offenwert
Theophilus Theresia Joannes Maria,
Vosselaar, BE (54) ELJÁRÁS R—(4—RIRERIDIL)—HELYETTESÍTETT niClKLIJSOS KONDENZÁLT 2— IM1DAZOLIL AMJM--SZÁRMAZÉKOK ÉS HATÓANYAGKÉNT
A FENTI VEGY t i LETEKET TARTALMAZÓ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK
ELŐÁLLÍTÁSÁRA (57) KIVONAT
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek (I) általános képletében -A1=A2-A3=A4- csoport jelentése butadienilén-csoport, melyben valamelyik -CH= csoport helyén adott esetben nitrogén áll,
R jelentése hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkilcsoport,
R1 jelentése mono halogén-fenil-, tiazolil-, pirazinil-, piridinil-, tienilcsoporttal, vagy a furán-gyűrűben adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált furilcsoporttal helyettesitett alkilcsoport, és
L különböző alkil-, aril- vagy aralkil-csoportokat jelenthet.
A vegyületek antihisztamin-aktivitással rendelkeznek, fenti hatásúak következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként allergiás rendellenességek kezelésére használhatók.
L— N
R1
-N-ΑζΑ2
196389 4
A találmány tárgya eljárás új N-hetero-ciklil-piperidin-4-aminok, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik és geometriai izomerjeik, továbbá hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításéra.
A 4 219 559 számú szabadalmi leírásból ismert (1) általános képletű N-heterociklil-piperidil-4-aminok antihisztamin hatású vegyületek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a fenti ismert vegyületekből lényegében a piperidilcsoport 1-helyzetü szubsztituenseiben különbőznek.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az (1) általános képlettel jellemezhetők.
A fenti képletben az
-A1=A2-A3=A4- szimbólummal jelölt molekularész jelentése (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) vagy (a-5) képletű kétértékű csoport,
R jelentése hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkilcsoport,
R1 jelentése mono halogén-fenil-, tiazolil-, pirazinil-, piridinil-, tienilcsoporttal, vagy a furán-gyűrűben adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált furilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
L jelentése (b-l) általános képletű csoport, a képletben Y jelentése -NH-csoport vagy oxigénatom,
X jelentése kén-, oxigénatom, =NH vagy =NCN-csoport,
W jelentése hidrogénatom, morfolinocsoport, piperidinocsoport, (c-l-a) vagy (c-l-b) általános képletű csoport, vagy (c-l-c) általános képletű csoport, ahol
W1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, nitro-, 4-6 szénatomos cikloalkil-, (1-4 szénatomos)alkoxi-fenil-, amino-, di(l—4 szénatomos )-alkoxi- (1-4 szénatomosjalkil-, morfolino-(1-4 szénatomosjalkil-, fenil-, hidroxi-(l-4 szénatomos )-alkil-csoport, vagy fenil-(l-4 szénatomos )a)kiJ-csoport, és
Z1 jelentése -NR8 általános képletű csoport, ahol
R8 jelentése hidrogénatom, .
vagy W1 1-4 szénatomos alkilcsoport jelentése esetén 1-4 szénatomos alkilcsoport is lehet;
vagy
W1 1-4 szénatomos alkilcsoport jelentése esetén
Z1 jelentése oxi15 gén-, vagy kénatom is lehet; és
Alk jelentése 1-4 szénatomos alkándiilcsoport, - (b-2) általános képletű csoport, a képletben X1 jelentése oxigén- vagy kénatom,
W3 jelentése mono halogén25 fenil-csoport vagy (c-1—c) általános képletű csoport, ahol
W1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
Z1 jelentése -NR8 csoport, ahol
R8 jelentése hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkilcsoport;
(b—3) általános képletű csoport, a képletben Y2 jelentése -NR15 általános képletű csoport, ahol
R15 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
W2 jelentése 1-4 szénatomos AS alkilcsoport, és
Alk jelentése a fent megadott;
(b-4) általános képletű csoport, a képletben
5° T jelentése (c-3-a) vagy (c-3-b) általános képletű csoport, a képletekben jelentése -NH-csoport vagy közvetlen kötés, jelentése oxigénvagy kénatom, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, és jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
Z
X1
R®
R1
Alk jelentése a fent megadott;
(b-5) általános képletű csoport, a képletben Hét jelentése az alkil- 5 részben egy hidroxil-, pirimidinil-amino-(l-4 szénatomos)alkil-tio- vagy pirimidinil-oxi-csoporttal (0 szubsztituált (1-4 szénatomos)-alkil-furil-csoport, (c-4-a) képletű csoport, ] 5 (c-l-a) általános képletű csoport, (c-4-c) általános képletű csoport, a képletben 20
R13 jelentése aminocsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
Alk jelentése a fent 25 megadott;
- (b-6) általános képletű csoport a képletben Alk jelentése a fent megadott; vagy 30 ha -A1=A2-A3=A1jelentése (a- 3), (a-4) vagy (a-5) képletű csoport, vagy 35 ha -A1=A2-A3=A4jelentése (a-l) vagy (a-2) képletű csoport, és R1 jelentése Ί0 pirazinilvagy tiazolilcsoporttal szubsztituált 1-4 45 szénatomos alkilcsoport, akkor (b-7) általános képletű csoport is lehet, ahol ^0 Ar1 jelentése egy hidroxilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és
Alk jelentése a fent megadott;
azzal a megkötéssel, hogy ha -A1=AZ-A3=A4- jelentése (a-l) vagy (a-2) képletű . . bO csoport, es
L jelentése (b-l) általános képletű csoport, ahol W jelentése hidrogénatomtól, vagy (c-l-a) általá(>«>
nos képletű csoporttól vagy (c-l-b) általános képletű csoporttól eltérő, akkor
X jelentése oxigénatomtól eltérő; vagy ha L jelentése (b-l) általános képletű csoport, ahol W jelentése (c-l-c) általános képletű csoport, és az utóbbi képletben Z1 jelentése NH-csoport, akkor
W1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő.
A fenti leírásban halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot; rövidszénláncú alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos telitett szénhidrogéncsoportot - például metil-, etil-, 1-metil—etil—, 1,1,-dimetil-etil-, propil-, 2-metil-propil-, butilcsoportot, vagy egyéb hasonló csoportot -; 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport alatt ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot; rövidszénláncú alkenilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, egy kettőskötést tartalmazó 2-4 szénatomos szénhidrogéncsoportot - például etenil-, 2-propenil-, 2-butenil-csoportot vagy egyéb hasonló csoportot -; és rövidszénláncú alkándiilcsoport alatt 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú kétértékű alkándiilcsoportot értünk. A leírásban
Ar2 jelentése adott esetben egymástól függetlenül halogénatommal, hidroxil-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkil-tio-, merkapto-, amino-, mono- vagy di(rövidszénláncú)alkil-amino-, karboxil-, (rövidszénláncú)alkoxi-karbonil- vagy (rövídszénláncú)alkil-karbonil-csoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek némelyike enol-keto-tautomer rendszert tartalmazhat, ezek a vegyületek enol- és keto-tautomer formában egyaránt létezhetnek.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül előnyösek azok, amelyeknek (1) általános képletében
i) L jelentése (b-l) általános képletű csoport, ahol
Y jelentése -NH-,
X jelentése oxigénatom és
W jelentése hidrogénatom; vagy
L jelentése (b-l) általános képletű csoport, ahol
X jelentése kénatom, -NH- vagy -NCN, t
Y jelentése -NHés
W jelentése 1-piperidinil-, 4morfolinil-csoport vagy (c-l-c) általános képletű csoport, ahol
Z1 jelentése -NRa-csoport, és
W jelentése amino-, nitrocsoport, vagy adott esetben hidroxilcsoporttal, rővidszénláncú alkoxicsoporttal, 4-morfolinil-csoporttal vagy fenilcsoporttal monoszubsztituált, vagy két rővidszénláncú alkoxiesoporttal diszubsztituált rővidszénláncú alkilcsoport;
vagy
L jelentése (b-1) általános képletű csoport, ahol
X jelentése kénatom, -NH- vagy
-NCN-csoport,
Y jelentése -NH-csoport, és
W jelentése rővidszénláncú alkoxi- vagy rővidszénláncú alkil-tio-csoport;
vagy
L jelentése (b-1) általános képletű csoport, ahol
X jelentése (c-l-a) vagy (c-l-b) általános képletű csoport;
ii) L jelentése (b—2) általános képletű csoport, ahol
XI jelentése oxigén- vagy kénatom, és
W3 jelentése (c-l-c) általános képletű csoport, az utóbbi képletben
Z1 jelentése -NR8-csoport, W1 jelentése rővidszénláncú alkilcsoport;
iii) L jelentése (b-3) általános képletű csoport, ahol
Y2 jelentése -NR15-csoport, és
W2 jelentése rővidszénláncú alkilcsoport;
iv) L jelentése (b—4) általános képletű csoport, ahol
T jelentése (c-3-a) általános képletű csoport, az utóbbi képletben
X1 jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése -NH-csoport, és R6 jelentése hidrogénatom vagy rővidszénláncú alkilcsoport;
vagy
T jelentése (c-3-b) általános képletű csoport, az utóbbi képletben R7 jelentése rővidszénláncú alkilcsoport;
v) L jelentése (b-5) általános képletű csoport, ahol
Hét jelentése (c-4-a) általános képleLű csoport; vagy
Hét jelentése (c-4-c) általános képletű csoport; vagy
Hét jelentése az alkilrészben egy hidroxilcsoporttal vagy pirimidinil-amino-(l-4 szénatomos)alkil-tio- vagy pirimidinil-oxi-csoporttal szubsztituált (rővidszénláncú )alkil-f uril-csoport;
vi) L jelentése (b—6) általános képletű csoport;
vii) L jelentése (b-7) általános képletű csoport, ahol
Ar1 jelentése egy hidroxil- vagy rővidszénláncú alkoxiesoporttal szubsztituált fenilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek, és bizonyos kiindulási anyagok és köztitermékek szerkezetének egyszerűsítése céljából a továbbiakban a (c-1) általános képletű molekularészt D szimbólummal jelöljük.
Az (I) általános képletű vegyületeket általában úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű piperidinszármazékkal alkilezünk, a szokásos módon. A fenti képletekben D jelentése (c-1) általános képletű csoport, és Ql és Q2 jelentését úgy választjuk meg, hogy az alkilezés során kialakulhasson az L szimbólummal jelölt molekularész (1. reakcióvázlat).
Például az (I) általános képletű vegyületeket általában úgy állíthatjuk elő, hogy egy Q2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű piperidinszármazékot melyet (Illa) általános képlettel jelölünk egy olyan (II) általános képletű reaktánssal N-alkilezünk, amelynek képletében
Q1 jelentése L-G [(II—a) általános képletű vegyület], a képletben
G jelentése reakcióképes távozó csoport, például halogénatom (klór-, bróm- vagy jódatom), vagy szulfonil-oxi-csoport, így metil-szulfonil-oxi- vagy 4-metil-fenil-szulfonil-oxi-csoport.
A reakciót a 2. reakcióvázlattal szemléltetjük.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
L jelentése (b-1) vagy (b-3) általános képletű csoport, vagy
L jelentése (b-6) vagy (b—2) általános képletű csoport a fenti vegyületeket (I-a-1), (I-a-2), (I-a-3), illetve (I-a-4) általános képlettel jelöljük úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III-b-1), (III-b-l-a), (III-b-1-b), illetve (III-b-2) általános képletű piperidinszármazékot egy (II-b-1), (II—fa—2), (II-b-3), illetve (II-b-4) általános képletű reaktánssal alkilezünk.
A fenti eljárásokat a 3-6. reakcióvázlattal szemléltetjük. A képletekben G1 jelentése azonos a fent G jelentésére megadottal, és abban az esetben, ha G1 egy]^C=X általános képletű csoporthoz kapcsolódik, rövidszén5 láncú alkoxi-, rövidszénláncú aikil-tio-, Ar^-oxi-, Ar2-tio, (rövidszénláncu)-alkil-karbonil-oxivagy (rövidszénláncú )alkoxi-karbonil-oxi-csoportot is jelenthet, vagy ha G1 egy>C=N-R14 általános képletű csoporthoz kapcsolódik - a képletben
R14 jelentése hidrogénatom vagy cianocsoport
-N-(rövidszénláncú)alkil-NO csoportot is jelenthet.
Az (I-a-1), (I-a-2), (l-a-3) általános képletű vegyületeket, valamint azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyek képletében
L jelentése (b—5) általános képletű csoport, ahol
Hét jelentése (c-4-a) vagy (c-4-c) általános képletű csoport - a továbbiakban Het'-nek jelöljük, és az (X) általános képletű vegyületek e szűkebb kórét (I-a-5) képlettel jelöljük -, úgy is előállíthatjuk, hogy egy olyan (III) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Q2 jelentése -Alk-G - a továbbiakban (III-c) általános képletű piperidinszármazékot egy (II-c-1), (II-c-2), (II-c-3), illetve (II—c—4) általános képletű reaktánssal alkilezűnk.
A fenti eljárásokat a 7-10. reakcióvázlatokkal szemléltetjük.
Azokat az (I-a-1) vagy (I-a-4) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében W, illetve W3 jelentése W'-Z1 a továbbiakban (I-a-l-a), illetve (I-a-4-a) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (II-d) általános képletű reaktánst megfelelő 25 C=X kifejlesztő szer - például karbamid, tiokarbamid, l,l*-karbonil-bísz(lH-imidazol), (rövidszénléncú)alkil-(halogén-formiát), karbonil-klorid, tiakarbonil-klorid, vagy egyéb hasonló vegyület - jelenlétében (III-b-1-a) vagy (III—b—2) általános képletű piperidinszármazékkal reagáltatunk, a 11. és 12. reakcióvázlatnak megfelelően.
Az aikilezési reakciót célszerűen inért szerves oldószerben - például egy aromás szénhidrogénben, így benzolban, metil-benzolban, dimetil-benzolban, stb.;
rövidszénláncú alkanolban, igy metanolban, etanolban, 1-butanolban, stb.; ketonban, így 2-propanonban, 4-metil~2-pentanonban, stb.;
éterben, így 1,4-dioxánban, l,l'-oxi-bis2(etán)-ban, tetrahidrofuránban, stb.; Ν,Ν-dimetil-formamidban (DMF); Ν,Ν-dimetil-acetamid bán (DMA); nitro-benzolban;
l-metíl-2-pirrolidonban, vagy egyéb hasonló oldószerben - játszatjuk le.
A reakció során felszabaduló sav megkötésére megfelelő bázist - például egy alkálifém-karbonátot vagy - hidrogén-karbonátot, nátrium-hidridet, vagy szerves bázist, például Ν,Ν-dietil-etánamint vagy N-(l-metil-etil)-2-propánamint - is adhatunk a reakcióelegyhez. Bizonyos körülmények között célszerű egy jodid-sót, előnyösen egy alkálifém-jodídot is adni az elegyhez.
A reakciósebességet a hőmérséklet növelésével fokozhatjuk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletben L jelentése (b-1) általános képletű csoport, ahol
Y jelentése -NH-, és
X jelentése oxigén- vagy kénatom - az X szimbólum e szükebb jelentését XJ-nek jelöljük -, és
W jelentése (c-l-c) általános képletű csoport az (I) általános képletű vegyületek e szükebb körét (I-b-1) képlettel jelöljük a továbbiakban -, általában úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VI) általános képletű izocianát- vagy izotiocianátszármazékot egy (II-d) általános képletű reaktánssal reagáltatunk, a
13. reakcióvázlatnak megfelelően.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
L jelentése (b-1) általános képletű csoport, és az utóbbi képletben Y jelentése -NH- vagy oxigénatom,
X jelentése X1 és
W jelentése (c-l-c) általános képletű csoport, az utóbbi képletben Z1 jelentése NH az (I) általános képletű vegyületek e szűkebb körét a továbbiakban (I-b-2) képlettel jelöljük -, továbbá azokat a vegyületeket, amelyek képletében b jelentése (b-2) általános képletű csoport, az (Utóbbi képletben W3 jelentése (c-l-c) általános képletű csoport, ahol Z1 jelentése -NH- a fenti (I) általános képletű vegyületeket a továbbiakban az lI-b-31 általános képlettel jelöljük úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) vagy (Vll-a) általános képletű izocianátot vagy izotiocianátot egy (III-b-1) vagy (III—b—2) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A fenti eljárásokat a 14. és 15. reakcióvázlattal szemléltetjük.
A (II-d) általános képletú vegyületeket (VI) általános képletű vegyületekkel, illetve a (VII) vagy (Vll-a) általános képletű vegyületeket (III-b-1) vagy (III-b-2) általános képletű vegyületekkel általában megfelelő, a reakció szempontjából inért oldószerben - például éterben, így tetrahidrofuránban vagy egyéb hasonló oldószerben - reagáltatjuk.
-511
A reakciósebességet a hőmérséklet növelésével fokozhatjuk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
L jelentése (b-l) általános képletű csoport, és az utóbbi képletben X jelentése X1 és
W jelentése (c-l-c) általános képletű csoporttól eltérő - a W e szűkebb jelentését Ví4-nek, és a fenti vegyületeket (I-c-1) általános képletű vegyületeknek jelöljük -, vagy azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
L jelentése (b-2) általános képletű csoport, és az utóbbi képletben W jelentése W4 a fenti vegyületeket (I-c-2-) általános képlettel jelöljük - úgy állíthatjuk elő, hogy egy (ΙΠ-b-l) vagy (III—b—2) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű reaktánssal reagáltatunk, a 16. és 17. reakcióvázlatnak megfelelően.
A (III-b-1) vagy (III—b—2) általános képletű vegyületeket általában az önmagában jól ismert észterezési vagy amidálási reakciókörülmények között reagáltatjuk a (VIII) általános képletű vegyületekkel. Például a karbonsavat reakcióképes savszármazékká - igy anhidriddé vagy savhalogeniddé - alakíthatjuk, és a kapott savszármazékot reagáltatjuk ezután a (III- b-l) vagy (III-b-2) általános képletű vegyülettel; vagy a (III-b-1) vagy (III-b-2) és (VIII) általános képletű vegyületeket megfelelő, észter- vagy amidkötés kialakítására alkalmas reagenssel - például diciklohexil-karbodiimiddel, 2-klór-l-metil-piridinium-jodiddal vagy egyéb hasonló vegyülettel - reagáltatjuk. A fenti reakciókat célszerűen megfelelő oldószerben - például egy éterben, így tetrahidrofuránban; halogénezett szénhidrogénben, igy diklór-metánban, triklór-metánban,; vagy poláros, aprotonos oldószerben, így N-N-dimetil-formamidban játszatjuk le.
Bázis - például Ν,Ν-dietil-etánamin - jelenléte is célszerű lehet.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
L jelentése (b-5) általános képletű csoport, és az utóbbi képletben Alk jelentése metiléncsoport,
Hét jelentése szubsztituált 2-furanilcsoport a fenti vegyületeket (I-e) általános képlettel jelöljük - úgy állíthatjuk elő, hogy egy (X) általános képletű szubsztituált furánt egy (Ill-a) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, formaldehid, vagy annak polimer formája jelenlétében, megfelelő oldószerben, a
19. reakcióvázlat szerint. A fenti képletekben R1S jelentése a furángyűrűn lévő, fentebb definiált szubsztituens.
Azokat az (1-e) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
Rl® jelentése 2-pirimidinil-oxi-( 1-4 szénatomos alkil)-csoport a fenti vegyületeket (I-e-1) általános képlettel jelöljük -, vagy azokat az (I-e) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R18 jelentése 2-pirimidinil-amino-(l-4 szénatomos)alkil-tio-(l-4 szénatomos alkil)csoport a fenti vegyületeket (I-e-2) általános képlet10 tel jelöljük - ügy állíthatjuk eló, hogy egy (X-a) vagy (X-b) általános képletű vegyületet egy (XI-a) általános képletű reaktánssal reagáltatunk.
A fenti eljárásokat a 20. és 22. reakció15 vázlatttal szemléltetjük.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
L jelentése (b-3) általános képletű csoport - a fenti vegyületeket (I-f-1) általános kép20 lettel jelöljük -, vagy azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében L jelentése (b-4) általános képletű csoport, és az utóbbi képletben T jelentése (c-3-a) vagy (c-3-b) álta25 lános képletű csoport a fenti vegyületeket (I-f-2), illetve (I-f-3) általános képlettel jelöljük - úgy állíthatjuk eló, hogy egy (ΧΙΙ-a) vagy (XII-b) általános képletű vegyületet egy (ΧΙΠ-a), (XlII-b) vagy (XIII-c) általános képletű reaktánssal reagáltatunk.
A fenti reakciókat a 24-26. reakcióvázlatokkal szemléltetjük.
A (XI) és (X), illetve (XIII) és (XII) ti35 pusú általános képletű vegyületek reagáltatását célszerűen azonos módon végezzük, mint amelyet a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatásával kapcsolatban fent ismertettünk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
L jelentése (b-4) általános képletű csoport, az utóbbi képletben T jelentése (c-3-a) általános képletű csoport, ahol Z jelentése -NH- a fenti vegyületeket (I-g-1) általános képlettel jelöljük - úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XlV-a) általános képletű reaktánst egy (XII— -b) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a 28. reakcióvázlatnak megfelelően.
A (XlV-a) általános képletű vegyületeket célszerűen úgy reagáltatjuk a (XII—b) általárr nos képletű vegyületekkel, mint ahogy a (II— -d) általános képletű vegyületeket a (VI) általános képletű vegyületekkel, vagy a (VII) általános képletű vegyületeket a (III-b-1) vagy (III-b-2) általános képletű vegyületekkel reagáltattuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket a funkciós csoportok átalakításával egymásba is átalakíthatjuk, ismert módon. A fenti átalakításokra néhány példát az alábbiakban
,.r ismertetünk.
(>:i
-613
A nitrocsoport helyettesítőt tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy alakíthatjuk a megfelelő aminszármazékokká, hogy a kiindulási vegyületet kívánt esetben melegítés közben hidrogént tartalmazó közegben keverjük, megfelelő mennyiségű katalizátor - például Raney-nikkel, szénhordozós palládium- vagy szénhordozós platinakatalizátor - jelenlétében.
Oldószerként például alkoholokat - igy metanolt, etanolt vagy egyéb hasonló oldószert - használhatunk.
A fenti rövidszénláncú alkoxi-szubsztituenseket tartalmazó (I) általános képietű vegyületeket savas, vizes közegben - például vizes hidrogén-halogenid-oldatban - végzett hidrolízissel a megfelelő hidroxil- vagy merkaptoszármazékokká alakíthatjuk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y2 jelentése -NH-, olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyek képletében Y2 jelentése NR15 általános képletű csoport, és az utóbbi képletben
R15 jelentése hidrogénatomtól eltérő, úgy, hogy a kiindulási aminokat megfelelő N-alkilező szerekkel - például rövidszénláncú alkil-halogeniddel, igy bróm-etánnal, jód-etánnal reagáltatjuk.
A fenti eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből izolálhatjuk, majd kívánt esetben ismert eljárásokkal tovább tisztíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek bázikus tulajdonságúnk, fenti tulajdonságuk következtében megfelelő savval kezelve gyógyászatilag elfogadható nem-toxikus savaddiciós sókká alakíthatók.
Savként vagy ásványi savat - például hidrogén-halogenidet, így hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot, stb., kénsavat, salétromsavat, foszforsavat vagy egyéb hasonló savat -; vagy egy szerves savat - például ecetsavat, propionsavat, hidroxi-ecetsavat, 2-hidroxi-propánsavat, 2-oxo-propán-savat, etándisavat, propándisavat, butándisavat, (Z)-2-butén-disavat, (E)-2-butén-disavat, 2-hidroxi-butándisavat, 2,3-dihidroxi-butándisavat, 2-hidroxi-l,2,3-propántrikarbonsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, 4-metil-benzolszulfonsavat, ciklohexánszulfaminsavat, 2-hidr oxi-benzoesavat, 4-amino-2-hidroxi-benzoesavat, vagy egyéb hasonló savat - használhatunk.
A sókat viszont lúgos kezeléssel visszaalakíthatjuk szabad bázissá.
A fenti eljárások kiindulási anyagai részben ismert vegyületek, amelyeket a fenti vegyületek, vagy hasonló származékok előállítására ismertetett eljárásokkal állíthatunk elő.
A {III—a) általános képletű kiindulási vegyületeket célszerűen egy (XV) általános képletű tiokarbamidszármazékokból - a képletben
P jelentése megfelelő védócsoport, például (rövid szén láncú )alkoxi-kar bonil-, Ar^CHí-0C0-, Ar^-CHí-csoporl, vagy egyéb hasonló csoport állíthatjuk elő, ciklodeszulfurálással, majd a kapott (XVI) általános képletű vegyület védőcsoportjának eltávolításával.
A fenti cíklodeszulfuráiást ügy folytatjuk le, hogy a (XV) általános képletű vegyületet megfelelő alkil-halogeniddel - előnyösen jód-metánnal - reagáltatjuk, a reakció szempontjából inért szerves oldószerben, például rövidszénláncú alkanolban, így metanolban, etanolban, 2-propar,ólban, vagy egyéb hasonló oldószerben.
A ciklodeszulfurálást úgy is lejátszathatjuk, hogy a (XV) általános képietű vegyületet megfelelő fém-oxiddal vagy sóval reagáltatjuk, megfelelő oldószerben, ismert módon. Például a (XVI) általános képletű vegyületeket célszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy a (XV) általános képletű vegyületet Hg(II)- vagy Pb(II)-oxiddal vagy -sóval így HgO-dal, HgCh-dal, Hg(0Ac)2-tal, PbO-dai vagy PbiC>Ac)2-tal - reagáltatjuk
Bizonyos esetekben a reakcióelegyhez célszerűen kis mennyiségű kenet is adunk. Ciklodeszulfuráló szerként metán-diimineket, közelebbről N,N’-metántetrail-bisz(ciklohexánamin)-t is használhatunk.
A (XVI) általános képletű vegyületekből a P védócsoportot ismert módon - például lúgos vagy savas vizes közegben végzett hidrolízissel - távolíthatjuk el.
A (III-b-1), (in-b-l-a), (III-b-1-b) és (III-c) általános képletű vegyületeket a megfelelő (Ill-a) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, oly módon, hogy az utóbbi vegyületeket egy megfelelő reaktánssal N-alkilezzük ismert módon.
Például azokat a (III-b-1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében HY-Alk- általános képletű molekularész egy
H2N-CH2-Alk’ - általános képletű csoportot jelent - azaz (lll-b-l-a') általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk eló, hogy' egy (III—a) általános képletű köztiterméket egy (XVII) általános képletű nitrilszármazékkal N-alkilezünk ismert módon, majd a kapott (XVIII) általános képletű nitrilt ismert redukálási eljárással a megfelelő (III-b-1-a1) általános képietű aminná alakítjuk.
A redukálást például katalitikus hidrogénezéssel vagy egyéb hasonló módon hajtjuk végre.
A fenti eljárást a 29. reakcióvázlattal szemléltetjük.
A fenti reakcióvázlatban szereplő képletekben
Alk’ jelentése azonos az Alk jelentéssel, azzal a megkötéssel, hogy a szénlánc egy metiléncsoporttal rövidebb Alk’ esetén.
-715
Azokat a (ΠΙ-b-l) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében HY-Alk- jelentése HY-CH2-CH2- általános képletű csoport - továbbiakban (III-b-1-c) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatjuk, hogy egy (ΪΠ-a) általános képletű vegyületet egy (XIX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, keverés, és kívánt esetben melegítés közben, megfelelő oldószerben, a 30. reakcióvázlatnak megfelelően.
A (III-b-l) általános képletű vegyületeket úgy alakíthatjuk át (III-c) általános képletű köztitermékekké, hogy a HY általános képletű molekularészt megfelelő távozó csoporttá alakítjuk. Például abban az esetben, ha
Y oxigénatomot jelent - a fenti köztitermékeket (ΠΙ-b-l-b) általános képlettel jelöljük a hidroxilcsoportot tionil-kloriddal, foszforil-kloriddal vagy egyéb hasonló szerrel klóratomra cseréljük, a 31. reakcióvázlatnak megfelelően.
A (ΠΙ-b-l-a’) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy megfelelő, karbonilcsoportot tartalmazó vegyületet hidroxil-aminnal reagáltatunk, és a kapott oximszármazékot ismert módon - például katalitikus hidrogénezóssel vagy egyéb redukciós eljárással - redukáljuk.
A (111-b-l) vagy (III-b-2) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (III—a) általános képletű vegyületet olyan reaktánssal reagáltatunk, amely mind védett Y vagy -NH-funkciós csoportot, mind karbonil-funkciós csoportot tartalmaz, és a kapott köztiterméket ismert módon - például katalitikus hidrogénezéssel - redukáljuk, majd az Y védöcsoportját eltávolítjuk.
Például az olyan (III-b-2) általános képletű vegyületet, amelynek képletében D 4-piperidinilcsoporttal van szubsztituálva - a fenti vegyületeket a továbbiakban (III-b-2-a) általános képlettel jelöljük - úgy állithatjuk elő, hogy egy (Ill-a) általános képletű vegyületet egy (XX) általános képletű vegyülettel reagálatunk, a kapott köztiterméket redukáljuk, majd a P védőcsoportot eltávolítjuk, a 32. reakcióvázlatnak megfelelően.
A (VI) általános képletű vegyületeket célszerűen úgy állithatjuk elő, hogy a (III— -b-l-a’) általános képletű vegyületek aminocsoportját önmagában ismert módon izocianáto- vagy izotiocianétocsoportté alakítjuk, például oly módon, hogy a fenti aminocsoportot szén-diszulfiddal reagáltatjuk, etil-(klór-formiát) vagy egyéb hasonló vegyület jelenlétében.
A (X-b) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a (X-a) általános képletű ve16 gyületek megfelelő reaktánssal való tioalkilezésével.
A (ΧΙΙ-a) általános képletű vegyületeket űgj állíthatjuk elő, hogy egy (ΠΙ-b-l) általános képletű vegyületet megfelelő aromás reaktánssal reagáltatunk; a (XII—fo) általános képletű vegyületeket például a 4 219 559 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő.
A (XV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXII-a) vagy (ΧΧΐΙ-b) általános képletű piperidinszármazékot egy (XXIII-a) vagy (ΧΧΠΙ-b) általános képletű reaktánssal reagáltatunk.
A fenti reakciókat a 33. és 34. reakcióváz'atokkal szemléltetjük.
A fenti reakciók bármelyikében azokat a vegyületeket, amelyek képletében R8 és/vagy R15 jelentése hidrogénatom, önmagéban ismert N-alkilezési, vagy reduktív N-alkilezési eljárásokkal olyan vegyületekké alakíthatjuk, amelyek képletében R8 és/vagy R15 jelentése hidrogénatomtól eltérő.
Az (I) általános képletű vegyületek számos aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak. A fenti királis centrumok mindegyike Rvagy S-konfigurációhan is jelen lehet, az Rés S-konfiguráciő alatt a [J. Org. Chem. 35 (9) 2849-2867 (1970)] irodalmi helyen ismertetett szabálynak megfelelő szerkezetét értjük.
Az (I) általános képletű vegyületek tiszta sztereokémiái izomer formáit szakemberek álta’ jól ismert módon állithatjuk elő. A diasztereomereket fizikai elválasztási módszerekkel - például szelektív kristályosítással és kromatográfiás eljárásokkal, például ellenáramú megoszlásos kromatogfáfiával -, az enantiomereket optikailag aktív savakkal képzett diasztereomer sóik szelektív kristályosításával választhatjuk szét egymástól.
A tiszta sztereokémiái izomer formákat úgy is előállíthatjuk, hogy kiindulási anyagként sztereokémiailag tiszta izomereket használunk, feltéve, hogy az előállítási reakció maga is sztereospecifikus.
A cisz- és transz-diasztereomer racemátokat cisz(+), cisz(-), transz(+), transz(-) optikai izomerjeikre rezolválhatjuk, önmagában ismert eljárások segítségével.
A találmány tárgykörébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek geometriai izomer formáinak előállítása is.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek hisztamin-antagonista hatással, néhány vegyület ezenkívül szerotonin-antagonista hatással is rendelkezik.
Az (I) általános képletű vegyületek antihisztainin-aktivitását a következőképpen határozzuk meg.
-817
48/80 vegyülettel szembeni védőhatás patkányban
A 48/80 jelű vegyület - amely 4-metoxi-N-metil-benzoletánamin és formaldehid kondenzálásával kapott oligomerek elegye - ismerten erős hisztamin-felszabaditó szer [Int. Arch. Allergy, 13, 336 (1958)]. A vizsgálandó vegyületek antihísztamin-aktivitását legegyszerűbben ügy határozhatjuk meg, hogy 1 meghatái’ozzuk a vegyület védőhatását a 48/80 vegyülettel kiváltott halálos keringési elégtelenséggel szemben. A vizsgálatot 240-260 g átlagos tömegű him patkányokon végezzük (Wistar törzs, beltenyészet). Az álla- 1 tokát egy éjszakán ét éheztetjük, majd kondicionált laboratóriumban helyezzük el (hőmérséklet: 21 ± 1 °C, relatív nedvességtartalom: 65 ± 5%). Az állatokat szubkután módon vagy orálisan a vizsgálandó vegyületekkel, 2 vagy az oldószerrel - 0,9 %-os nátrium-klorid-oldat - kezeljük. A kezelés után 1 órával 0,5 mg/kg dózisban (0,2 ml/100 g testőmeg) desztillált vízben frissen oldott 48/80 vegyületet injektálunk intravénásán az állatoknak. A kontroll kísérletben 250 oldószerrel kezelt állatnak standard dózisban adtuk a 48/80 vegyületet, az állatoknak legfeljebb 2,8%-a volt életben 4 óra múlva. Ezért a 4 órás túlélést tekintjük biztonságos kritikus értéknek a vizsgálandó vegyületek védőhatásának szempontjából.
Az (I) általános képletű vegyületek EDso értékeit az 1. táblázatban adjuk meg. A fenti EDso érték alatt azt a dózist érjük mg/testtómeg kg-ban kifejezve, amely dózisban a vizsgált vegyület az állatok 50%-át megvédi a
48/80 vegyület letális hatásától.
Az 1. táblázatban közölt - a találmány szerinti eljárásokkal előállított - vegyületeket természetesen nem a korlátozás szándékával adtuk meg, pusztán a farmakológiai hatást kívántuk bizonyítani ezekre és valószínűsíteni a találmány szerinti eljárással előállított összes (1) általános képletű vegyületre.
1. táblázat: (I-h) általános képletű vegyületek fizikai állandói és farmakológiai tulajdonságai
| Vegyü- L let száma | R1 | -A'^Ai-A^-A4- | Bázis vagy só forma | O.p. l°C) | 48/80 vegyület elleni védőhatás EDso (mg/kg) |
| 47. HOCH2.y>jy-CH2- | 4-F-C6H4CH2- | -CH=CH-CH=CH- | bázis | 148.8 | 0.08 |
| 50. ^(C.kSCH^Clk- | 4-F-C6H4CH2- | -CH=CH-CH=CH- | bázis | 128.9 | 0.16 |
| 5. » <A-CH2-CH2- | 4-F-C6H4CH2- | -CH=CH-CH=CH- | bázis | 245.8 | 0.08 |
| 2. 4-CH3OC6H4(CH2)2- | 4-F-C6H4CH2- | -CH=CH-CH=N- | bázis | 186.8 | 0.08 |
| 3. 4-CH3OC6Hí(CH2)2- | 4-F-C6H4CH2- | -CH=CH-N=CH- | bázis | 184.5 | 0.16 |
| 59. 4-HOC6Hí(CH2)2- | (4-tiazolil)CH2- | -OH=CH-CH=CH- | 2HBr | 291.0 | 0.08 |
| 13. 4-CH3OC6H4(CH2)2- | (2-pirazinil)CH2- | -CH=CH-CH=CH- | bázis | 127.4 | 0.04 |
| 17. 4-CH3OC6H4(CH2)2- | (4-tiazolil)CH2- | -CH=CH-CH=CH- | 2HBr 2H2O | 239.2 | 0.08 |
| 23. HN=C-NH(CH2)21 NH-N02 | 4-F-C6H4CH2 | -C‘H=CH-CH=CH- | bázis | 146.7 | 0.08 |
| 25. (CH3)2N-C-NH(CH2)2II N-CN | 4-F-C6H4CH2 | -CH=CH-CH=CH- | bázis | 110.5 | 0.08 |
| 24. CH3O-CHCH2NHCNH(CH2)2- | 4-F-C6H4CH2 | -CH=CH-CH=CH- | (E)-2- | 173.1 | 0.16 |
| // buténdioát (1:2)
| CHsO N-CN | |||||
| 21. CH3S-C-NH(CH2)2- | 4-F-C6H4CH2 | -N=CH-CH=CH- | bázis | 172.2 | 0.16 |
jl-CN
-919
| Vegyület száma | L | R« | -λ'=α2-α3=α<- | Bázis vagy só forma | O.p. (Cl | 48/80 vegyidet elleni védöhatás EDso (mg/kg) |
| 26. o/~tí-(CH2)2NHCNH(CH2)2>—> II | 4-F-C6H4CH2 | -CH=CH-CH=CH- | H2O | 125.6 | 0.16 | |
| • N-CN | ||||||
| 35. (C2HsO)-i | 0-NH(CH2)2- | 4-F-C6H4CH2 | -CH-CH-CH=CH- | bázis | 148.6 | 0.16 |
-S
34. H2N-NH-C-NH(CH2)24-F-C6H4CH2 -CH-CH-CH=CH- H2O 183.8
0.02
31. (CH3)2NH-C-NH(CH2)2-
| 4-F-C6H4CH2 | -CH-CH-CH=CH- | bázis | 162.7 | 0.16 |
| 4-F-C6H4CH2 | -CH:=CH-CH=CH- | bázis | 191.6 | 0.16 |
| 4-F-C6H4CH2 | -CH“CH-CH=CH- | bázis | 159.7 | 0.08 |
4-F-C6H4CH2
-CH~CH-CH=CH- bázis
175.5
0.16
II s
S
32. (C2Hs)2NH-C-NH(CH2)2-
| 30. | HO(CH2)3NH-C-NH(CH2)2II s |
| 36. | CH3-NH-CO-'n2^- |
| 37. | CHs-NH-CS-nQ^ |
| 45. | HCO-NH-(CH2)2- |
| 46. | HCO-NH-(CH2)2- |
| 56. | H2N-CO-NH^2^r(CH2)2(CzHsjN-Ac* |
| 52. | /O |
^_J\/-C-NH-(CH2)2-
| 4-F-C6H4CH2 | -CH:=CH-CH=CH- | H2O | 124.6 | 0.08 |
| -4-F-C6H4CH2 | -CH=CH-CH=CH- | H2O | 152.4 | 0.16 |
| -4-F-C6H4CH2 | -CH-CH-CH=CH- | bázis | 218.8 | 0.08 |
| -4-F-C6H4CH2 | -CH-CH-CH=CH- | bázis | 153.2 | 0.08 |
| (2-furanil)CH2- | -CH=CH-CH=CH- | 1/2H2O | 125.2 | 0.16 |
| -4-F-C6H4CH2- | -CH-CH-CH=CH- | bázis | 186.9 | 0.04 |
| -4-F-C6H4CH2- | -CH=CH-CH=CH- | (E)-2- | 175.2 | 0.31 |
butén-dioát (1:2)
NH-Ac* 51. /0
(^_y-C-NH-(CH2)21. CH2=CH-O-(CH2)257. CH3-NH-CO-NH-^^-(CH2)253. CH3SO2NH-<^h(CH2)2-
| -4-F-C6H4CH2- | -CH=CH-CH=CH- | bázis | 170.9 | 0.16 |
| -4-F-C6H4CH2- | -CH=CH-CH=CH- | bázis | 138.5 | 0.08 |
| -4-F-C6H4CH2- | -CH-CH-CH=CH- | bázis | 300 | 0.08 |
| -4-F-C6H4CH2- | -CH-CH-CH=CH- | H2O | 191.0 | 0.16 |
| -4-F-C6H4CH2- | -CH=CH-CH=CH- | bázis | 168.4 | 0.16 |
| (2-furanil)CH2- | -CH=CH-CH=CH- | HzO | 133.2 | 0.08 |
| (2-furanil)CIÍ2- | -N=CH-CH=CH- | bázis | 171.5 | 0.01 |
-1021
Vegyü- L let száma
16.
20. CHa N-=\ [_N-(cH;)z6tX°X (CH2)z-
| R1 | -A1=A2-A3=A4- | Bázis vagy forma | O.p. só (°C) | 48/80 vegyület elleni védóhatás EDso (mg/kg) |
| -4-F-C6H4CH2- | -N=CH-CH=CH- | H2O | 167.1 | 0.04 |
| -4-F-C6H4CH2- | -CH=CH-CH=CH- | bázis | 170.5 | 0.31 |
| (4-tiazolil)CH2- | -CH=CH-CH=CH- | 2HC1 1 1/2 | 187.2 H2O | 0.16 |
| (2-piridinil)CH2- | -N=CH-CH=CH- | 3HC1 2 H2O | 190.6 | 0.04 |
| (2-tienil)CH2- | -CH=CH-CH=CH- | bázis | 167.6 | 0.16 |
| (2-piridinil)CH2- | -CH=CH-CH=CH- | 2HC1 2 H2O | 185.1 | 0.08 |
| (3-piridinil)CH2- | -CH=CH-CH=CH- | H2O | 147.3 | 0.31 |
* : Ac =acetilcsoport
Antihisztamin-aktivitásuk miatt az (1) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat allergiás rendellenességek - például allergiás nátha, allergiás kötóhártyagyulladás, krónikus csalánkiütés, allergiás asztma és egyéb hasonló betegségek - kezelésére használhatjuk, gyógyszerkészítmények hatóanyagaként.
A találmány szerinti eljárás értelmében a fenti gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatásos mennyiségű (I) általános képletű hatóanyagot, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal alaposan összekeverjük, és gyógyszerkészítménnyé formáljuk. A hordozóanyagot a gyógyszerkészítmény formájától függően választjuk meg.
A találmány szerinti eljárással előnyösen egységdózis formájú készítményeket állítunk elő, amelyeket orálisan, parenterális injekció formájában, vagy rektáiisan adagolhatunk. Orális alkalmazásra szánt gyógyszerkészítményeket például a szokásos hordozóanyagokkal - igy vízzel, glikolokkal, olajokkal, alkoholokkal - állíthatunk elő orális cseppfolyós készítmények - igy szuszpenziók, szirupok, elixirek és oldatok - esetén; vagy szilárd hordozóanyagokkal - így keményítőkkel, cukrokkal, kaolinnal, csúsztatóanyagokkal, kötőanyagokkal, szétesést elősegítő anyagokkal vagy egyéb hasonló szerekkel - szilárd orális készítmények - igy pirulák, tabletták, pózok vagy kapszulák - esetén. Könnyű adagolhatóságuk miatt a legelőnyösebb orális dózisegység formák a tabletták és a kap45 szülék, ebben az esetben természetesen szilárd hordozóanyagokat használunk. A parenterális készítmények esetén a hordozóanyag rendszerint steril viz, legalábbis legnagyobb részben, amelyben egyéb adalékanyagok 50 például oldódást elősegítő anyagok - is lehetnek. Az injekciós oldatok például hordozóanyagként sóoldatot, glükózoldatot, vagy a két oldat elegyét tartalmazzák. Injektálható szuszpenziókat is előállíthatunk, ebben az esetben megfelelő cseppfolyós hordozóanyagokat, szuszpendálószereket és egyéb hasonló segédanyagokat használunk. A vizes készítmények hatóanyagaként előnyösen savaddiciós só formájában tartalmazzák a ható60 anyagot, azok nagyobb vízoldékonysága miatt.
Az alkalmazás és a dózis egységessége szempontjából a fenLi gyógyszerkészítményeket különösen előnyösen dózisegység forma65 je bán állítjuk elő. Dózisegység alatt olyan fi-1123 zikailag elkülönülő, egységes dozirozásra alkalmas egységeket értünk, amelyek mindegyike előre meghatározott mennyiségű, kivánt terápiás hatást biztosító hatóanyagot tartalmaz, megfelelő hordozóanyagok mellett. Dózisegység formára példaként a tablettákat (bevonatos vagy érdes felületű tablettákat egyaránt), kapszulákat, pirulákat, porcsomagokat, ostyákat, injekciós oldatokat és szuszpenziókat, teáskanál- vagy evőkanál adagolási formákat, vagy azok többszöröseit értjük.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekkel vagy gyógyászatilag elfogadható sóikkal oly módon kezeljük az allergiás rendellenességeket, hogy a kezelendő melegvérű alanynak antiallergiás hatást biztosító mennyiségben adjuk a fenti hatóanyagot.
A napi dózis 0,1 és 100 mg között változhat, előnyösen napi 1-50 mg lehet.
A találmány szerinti eljárást közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni.
A. Köztiterniékek előállítása
1. példa tömegrész 4-klór-3-nitro-piridin, 71 tömegrész 4-fluor-fenil-metánamin, 63 tömegrész nátrium-karbonát és 900 tömegrész N,N-dimetil-acetamid elegyét 50 °C-on 1 órán át keverjük. Az elegyhez vizet adunk és 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket leszűrjük és szárítjuk. 106 tömegrész (75%) N-[ (4-fluor-fenil )-metil]-3-nitro-piridin-4-amint kapunk. (1. köztitermék), olvadáspontja 136,8 °C.
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is:
NM (4-f luor-f enil)-metil]-piridin-2,3-diamin, maradékként (2. köztitermék), N-[(4-fluor-fenil)-metilJ-4-nitro-pÍridin-3-amin-l-oxid (3. köztitermék),
2- nitro-N-(2-tienil-metil)-benzolamin (4. köztitermék),
N-(3-nitro-2-piridinil)-piridin-2-metánamin (5. köztitermék), olvadáspontja 113,6 °C, és
3- nitro-N-(2-tienil-metil)-piridin-2-amin (6.
köztitermék), olvadáspontja 100 °C.
2. példa
8,7 tömegrész N-[(4-fluor-fenil)-metil]-4-nitro-piridin-3-amin-l-oxid és 150 tömegrész triklór-metán kevert és 0 °C-ra hűtött oldatához 10,2 tömegrész foszfor-triklorid 75 tömegrész triklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és a keverést viszszafolyató hűtő alatti forralás közben 1 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot triklór-metánnal keverjük. A terméket szűrjük és szárítjuk. 9 tömegrész N-[(4-fluor-fenil)-metil]-4-nitro-piridin-3-amin-mono(hidrogér.-klorid)-ot kapunk. (7. köztitermék).
3. példa tömegrész N-[(4-fluor-fenil)-metil]-4-nitro-piridin-3-amin-mono(hidrogén-klorid), tömegrész 4%-os etanolos tiofénoldat és 240 tömegrész ammóniával telített metanol elegyét atmoszférikus nyomáson, szobahőmérsékleten tömegrész 5% fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele utón az elegyet felmelegítjük, a katalizátort leszűrjük, és 2-metoxi-etanollal mossuk. A szűrletet bepároljuk és a maradékot acetonitrilben melegítjük. Keverés és lehűtés után a terméket leszűrjük és szárítjuk. 6,5 tömegrész (58%) N3-[(4-fluor-fenil)-metil]-piridin-3,4-diamin-mono(hidrogén-klorid)-ot kapunk (8. köztitermék), olvadáspontja 208,9 °C.
A fentiek szerint eljárva állítjuk eló az alábbi köztitermékeket is:
N2- (2-furanil-metil)-piridin-2,3-diamin, mint maradék (9. köztitermék), N‘*-[(4-fluor-fenil)-metil]-piridin-3,4-diamin (10. kőztitermék), olvadáspontja 163,7 °C, NL(2-tienil-metil)-benzol-l,2-diamin (11. köztitermék),
N2-(2-piridinil-metil)-piridin-2,3-diamin (12.
köztitermék), olvadáspontja 134,9 °C, és N2-(2-tienil-metil)-piridin-2,3-diamin (13.
köztitermék), olvadáspontja 92,1 °C.
4. példa tömegrész nátrium-hidroxid és 60 tömtgrész viz kevert és hütött elegyéhez 10 °C alatti hőmérsékleten 7,9 tömegrész szén-diszulfidot, majd 17,2 tömegrész 4-amínc-piperidin-l-karbonsav-etil-észtert adunk. Az elegyet a fenti hőmérsékleten 30 percen ét tovább keverjük. Ezután hozzácsepegtetünk 10,9 tömegrész klór-hangyasav-etil-észtert (exoterm reakció, a hőmérséklet kb. 35 °C-ra emelkedik). Az elegyet ezután 60 °C-on két órán át tovább keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, a terméket metil-benzcllal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 22 tömegrész (100%)
4-izotiocianáto-piperidin-l-karbonsav-etii-észtert kapunk (14. kőztitermék), bepárlási maradékként.
5. példa
84,7 tömegrész 4-izotiocianáto-piperidin13
-1225
-1-karbonsav-etil-észter, 86,8 tőmegrész N4-[(4-fluor-fenil)-metil]-piridín-3,4-diamin és 450 tömegrész tetrahidrofurán elegyét keverés közben 3 órán ét visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 90 tőmegrész (52%) 4-[{[{4-[{{4-fluor-fenil)-metil}-amino]-3-piridil)-amino-]-tioxo-metil}-amino]-piperidin-l-karbonsav-etil-észtert (15. köztitermék) kapunk, olvadáspontja 166 °C.
A fentiek szerint eljárva, ekvivalens mennyiségű megfelelő kiindulási anyagból kiindulva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is;
4-[{[{2-[(2-furanil-metil)-amino]-fenil)-amino]-tioxo-metil)-amino]-piperídin-l-karbonsav-etil-észter, mint maradék (16. köztitermék),
4-[{[3-{[(4-fluor-fenil)-metil]-amino}-2-piridinil]-amino}-tioxo-metil-amino]-piperidin-l-karbonsav-etil-ószter, mint maradék (17.
köztitermék),
4-[{[2-{(2-furanil-metil)-amino)-3-piridinil]-amino-tioxo-metil}-amino]-piperidin-l-karbonsav-etil-észter, (18. köztitermék), olvadáspontja 132,7 °C,
4~[{í 3-{[(4-fluor-fenil)-metil]-amino}-4-piridinil]-amino-tioxo-metíl}-amino]-piperidin-l-karbonsav-etil-észter, mint maradék (19. köztitermék),
4-({[2-{(2-tienil-metil)-amino}-fenil]-amino-tioxo-metil}-amino]-piperidin-l-karbonsav-eti)-észter, mint maradék (20. köztitermék), •4—[ {[ 2— {(2-piridinil-me til)-amino}- 3-piridinil ]-amino-tioxo-metil)-amin]-piperidin-l-karbonsav-etil-észter, mint maradék (21. köztitermék),
4-[{[2-{(2-tienil-metil)-amino}-3-piridinil]-amino-tioxo-metil}-amino]-piperidin-l-karbonsav-etil-észter, mint maradék (22. köztitermék).
6. példa tömegrész 4-[{[2-{(2-furanil-metil)-amino)-3-piridinil]-amino-tioxo-meti]}-aminoJ-piperidin-1-karbonsav-etil-észter, 96 tőmegrész higany(II)-oxid, 0,1 tömegrész kén és 800 tömegrész etanol elegyet keverés közben 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet Hyflo-szűrőn átszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonitrilböl kristályosítjuk. 52,5 tömegrész (79%) 4-[{3-(2-furanil-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-amino]-píperidin-l-karbonsav-etil-észtert (23. köztitermék) kapunk, olvadáspontja 149,2 °C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi kőztitermékeket is:
4-[{l-(2-furanil-metil)—ÍH— benzimidazol-2-il}-aminol-piperidin-l-karbonsav-etil-észter (24. köztitermék), olvadáspontja 135,8 °C,
4-[ {1—[ (4-fluor-fenil )-metil]-l H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il}-amino)-piperidin-l-karbonsav-etil-észter, (25. köztitermék), olvadáspontja
212,5 °C,
4-( (l-[(4~f luor-f enil)-metil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-amino-piperidin-l-karbonsav-etil-észter-di(hidrogén-klorid)-monohidrát (26. köztitermék),
4-[(3-[(4-fluor-fenil)-metil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il}-aminol-piperidin-l-karbonsav-etil-észter-di( hidrogén-klorid )-monohidrát (27. köztitermék), olvadáspontja 168,6 °C, 4-({l-(2-tienil-metil)-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-pí peridin-1-karboiisav-e til-észter (28. köztitermék), olvadáspontja 142,7 °C, 4-[{3-(2-piridinil-metil)-3H-imidazo(4,5-b)piridin-2-il)-amino]-piperidin-l-karbonsav-etil-észter (29. köztitermék), olvadáspontja 141,3 °C, és
4-[{3-(2-tienil-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-il}-amino]-piperidin-l-karbonsav-etil-észter, mint maradék (30. köztitermék).
7. példa
14,5 tömegrész 4-(lH-benzimidazol-2-il-amino)-piperidin-l-karbonsav-etil-észter, 13 tömegrész 2-(klór-metil)-pirazin, 10,5 tömegrész nátrium-karbonát és 135 tömegrész N,N- dimetil-formamid elegyét 3 órán át 50 °C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután egy éjszakán át 70 °C-on tovább keverjük, majd lehűtjük, és vízbe öntjük. A terméket 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A t'szta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 2-propanonban hidrogén-bromid-sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük és szárítjuk. 8,7 tömegrész (32%) 4-((1-(2- pirazinil-metil)-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-piperidin-l-karbonsav-etil-észter-di( hidrogén-bromid )-monohidrátot (31. köztitermék) kapunk, olvadáspontja 178,5-179,3 °C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is:
4-[{l-(4-tiazolil-metil)-lH-benzimidazol-2-il)-amino]-piperidin-l-karbonsav-etilészter (32. köztitermék), olvadáspontja 156,2 °C, 4-[{l-(3-píridinil-metil)-lH-benzimidazol-2-il}-aminoj-piperidin-1-karbonsav-etil-észter (23. köztitermék), olvadáspontja 191,4 °C, és 4- l{l-(2-piridinil-metil)-lH-benzimidazol-2-il)-amino]-piperidin- 1-karbonsav-etil-észter (34. köztitermék), olvadáspontja 161,5 °C.
8. példa tömegrész 4-[{3-(2-furanil-metil)-3H-ÍTvidazo(4,5-b]-piridin-2- il}-amino]-piperidin-1-karbonsav-etil-észter, 50 tömegrész kálium-hidroxid, 400 súlyrész 2-propanol és 20 csepp víz elegyét keverés közben közel 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A
-1327 reakcióelegyet bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A terméket 4-metil-2-pentanonnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A szilárd maradékot l,l’-oxi-bisz(etán)-nal elkeverjük. A terméket szűrjük és szárítjuk. 34 tömegrész (85%) 3-(2-furanil-metil)-N-(4-piperidinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amint (35. köztitermék) kapunk, olvadáspontja 159,0 °C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is:
l-(2-furanil-metil)-N-(4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amin (36. köztitermék), olvadáspontja 211,0 °C,
N-(4-piperidinil)-l-(2-tienil-metil)-lH-benzimidazol-2-amin (37. köztitermék), és N-(4-piperidinil)-3-(2-tienil-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin (38. kóztitermék), olvadáspontja 189,6-193,5 °C.
9. példa
23,8 tömegrész 4-[{3-[(4-fluor-fenil)-metil]-3H-imidazo[4,5-c]-piridin-2-il}-amino]-piperidin-l-karbonsav-etil-észter és 275 tömegrész 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat elegyét egy éjszakán át 80 °C-on keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot etanolból kristályosítjuk. 14,7 tömegrész (48%) 3-[(4/fluor-fenil)-metil]-N-(4-piperidinil)-3H-imidazo[4,5-c]-piridin-2-amin-di(hidrogén-bromid)-monohidrátot (39. köztitermék) kapunk, olvadáspontja 291,6 °C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is: l-[(4-fluor-fenil)-metil]-N-(4-piperidinil)-lH-imidazo[4,5-b]-piridin-2-amin-di(hidrogén-broraid) (40. köztitermék), olvadáspontja
300,6 °C,
1—[ (4-fluor-fenil )-me til]-N-(4-piperidinil 1-1H-imidazo[4,5-c]-piridin-2-amin-dí(hidrogén-bromid) (41. köztitermék), olvadáspontja
279.4 °C,
N-(4-piperidinil)-l-(4-tiazolil-metil)-lH-benzimidazol-2-amin-di(hidrogén-bromid)-monohidrát (42. köztitermék), olvadáspontja 223,5 °C, N-(4-piperidinil)-l-(2-pirazinil-metíl)-lH-benzimidazol-2-amin-tri( hidrogén-bromid) (43. kóztitermék),
N-(4-piperidinil)-l-(3-piridinil-metil)-lH-benzimidazol-2-amin-tri(hidrogén-bromid) (44. kóztitermék), olvadáspontja >260 °C, N-(4-piperidinil)-3-(2-piridinil-metil)-3H-imidazo- [ 4,5- b Ipiridin-2-amin-tri( hid ro gén-bromid) (45. kóztitermék), olvadáspontja
265.5 °C, és
N-(4-piperidinil)-l-[(2-piridinil)-metil]-lH-benzimidazol-2-amin-tri (hidrogén-bromid) (46. kóztitermék), olvadáspontja 295,9 °C,
10. példa
8,62 tömegrész 2-klór-acetonitril, 37 tömegrész {cisz+ transz >— 1—[ (4—/luor-f enil)-metil]-N-(3-metil-4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amin, 15,9 tömegrész nátrium-karbonát és 270 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 40 °C-on 2 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet vízbe öntjük. A terméket kétszer extraháljuk 4-metil-2-pentanonnal. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot l,l’-oxi-bisz(etán)-ból kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. 25,1 tömegrész (57%) (cisz+transz)-4-[{l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-3-metil-piperidin-l-acetonitrilt (47. köztitermék) kapunk, olvadáspontja
150,1 °C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is: 4-[{l-[(2-furanil)-metil]-lH-benzimidazol-2-ii)-amino]-piperidin-l-acetonitril (48. köztitermék), olvadáspontja 194,4 °C, és 4-[ {3-[ (4-fluor-fenil )-metilJ-3H-imidazo[4,5-t ]piridin-2-il)-amino]-piperidin- 1-acetonitril (49. köztitermék), olvadáspontja 183,7 °C.
11. példa tömegrész 4-[{3-[(4-fluor-fenil)-metil]-3H-imidazo[4,5-b Ipiridin-2-il}-amino]-piperidin-l-acetonitril és 400 tömegrész ammóniával telített metanol elegyét szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 3 tömegrész Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonitril és 2,2’-oxi-bisz(propán) elegyéből kristályosítjuk. 10 tömegrész (68%) N-[l-(2amíno-etil)-4-piperidinil]-3-[(4-fluor-fenil)-metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amint (50. kóztitermék) kapunk, olvadáspontja 174,5 °C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is: N-[l-(2-amino-etil)-4-piperidinil]-l-(2-furanil-metil)-lH-benzimidazol-2-amin (51. köztitermék), olvadáspontja 163,0 °C, és (cisz+transz)-N-[l~(2-amino-etil)-3-metil-4-piperidinil]-l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzímidazol-2-amin (52. kóztitermék), olvadáspontja
132,2 °C.
12. példa tömegrész oxirán, 3,24 tömegrész 1-[(4-fluor-fenil)-metil]-N-(4-piperidinn)-lH-benzimidazoi-2-amin és 400 tömegrész metanol elegyét egy éjszakán át szobahömérsék15
-1429 létén, majd 4 órán át 50 °C-on keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 4-metil-2-pentanon és 2,2’-oxi-bisz(propán) elegyéből kristályosítjuk. 15 tömegrész 4—[{l— -[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-aminoj-piperidin-l-metanolt (53. köztitermék) kapunk, olvadáspontja 138,7 °C.
13. példa tömegrész tiofénoldathoz - melyet úgy készítünk, hogy 2 tömegrész tiofént 40 tömegrész etanolban oldunk - 15 tőmegrész 4-oxo-piperidin-l-karbonsav-etil-észtert, 25 tömegrész l-[(4-fluor-fenil)-metil]-N-(4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amint és 200 tömegrész metanolt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 5 tőmegrész 5% fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklórmetán ée metanol 90:10 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanolban és 2-propanonban hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. A sót szűrjük és szárítjuk. 13,6 tőmegrész 4-[{l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-[l»4’-bipiperidin]-l’-karbonsav-etil-észter-di(hidrogén-klorid)-monohidrátot kapunk (54. köztitermék), olvadáspontja 260 °C.
A fentiek szerint eljárva, ekvivalens mennyiségű megfelelő kiindulási anyagokból állítjuk eló az alábbi kőztiterméket is: l-[(4-fluor-fenil)-metil]-N-{l’-(fenil-metil)-[l,3’-bipiperidin]-4-il)-lH-benzimidazol-2-amin (55. köztitermék), olvadáspontja
174,6 °C.
14. példa
21. tömegrész 4-[{l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il)-amino]-[l,4’-bipiperidinj-l'-karbonsav-etil-észter és 450 tömegrész 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat elegyét 16 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékból a szabad bázist a szokásos módon, vizes nátrium-hidroxid-oldattal felszabadítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 8 tömegrész (50%) N—[l— -{(4-fluor-fenil)-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-[l,4’-bipiperidjn]-4-amint kapunk (56. köztitermék), bepárlási maradékként.
15. példa
11,3 tömegrész l-[(4-fluor-fenil)-metil]- N-{1'-(fenil-metil)-[ 1,3bipiperidin]-4-il}~
- lH-benzimidazol-2-amin és 200 tömegrész metanol elegyét szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 2 tőmegrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 2,2’-oxi-bisz(propán)-ban szuszpendáljuk. A terméket leszűrjük és szárítjuk. 8,5 tömegrész (91,5%) N-[(l,3'-bipiperidin)-4-il]-l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-amint (57. köztitermék) kapunk.
16. példa
4,1 tömegrész 2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion és 31,5 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamid kevert, forró (50 °C-os) elegyéhez 50 °C-on cseppenként 9,4 tömegrész N-[l-(2-amino-etil)-4-piperidinil]-l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimídazol-2-amín 31,5 tömegrész N,N- dimetil-formamid dal készült oldatát adjuk. Az elegyet ezután 50 °C-on további 3 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá, és a terméket 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitriíből kristályosítjuk. 9,8 tömegrész (80%) 2-amino-N-[2-{4- {l-[(4-fluor-fenil)-raetil]-lH-benzimidazol-2-:l}-amino)-]-piperidinil}-etil)-benzamidot kapunk (58. köztitermék), olvadáspontja 1?1,7 °C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi köztiterméket is:
2-(etil-amino)-N-[2-{4-[{l-[4-(fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il)-amino)-l-piperidinil)-etil]-benzamid-monohidrát (59. kóztitermék), olvadáspontja 139,8 °C.
17. példa tömegrész 3-(2-hidroxi-etil)-pirimidin-2,4(lH,3H)-dion és 45 tömegrész triklór-metán kevert elegyéhez 8 tömegrész tionil-kloridot csepegtetünk. Ezután az elegyet 1 órán át az elegy forráspontjának hőmérsékletén keverjük, majd lehűtjük és a kicsapódott terméket leszűrjük, végül 2-propanolból kristályosítjuk, 3,1 tömegrész 3-(2-klór-etil)-pirimidin-2,4(lH,3H)-diont kapunk (60. köztitermék), olvadáspontja 170 °C.
B. Végtermékek előállítása
18. példa
1,6 tömegrész l-klór-2-(etenil-oxi)-etán,
7,3 tömegrész l-[(4-fluor-fenil)-metil]-N-(4-1531
-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amin-di( hidrogén-bromid), 3,1 tömegrész nátrium-karbonét, 0,1 tömegrész kálium-jodid és 135 tömegrész Ν,Ν-dimetil-for mamid elegyét egy éjszakán át 70 °C-on keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és a terméket 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és ammóniával telitett metanol 96:4 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilból kristályosítjuk. 1,9 tömegrész (32%) N-{l-[2-(etenil-oxi)-etil}-4-piperidinil)-l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-amint (1. vegyület) kapunk, olvadáspontja 138,5 °C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:
l-[(4-fluor-fenil)-metíl]-N-{l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil}-lH-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin (2. vegyület), olvadáspontja
186,8 °C, l-l(4-fluor-fenil)-metil]-N-{l-[2-(4-metoxí-fenil)-etil]-4-piperidinil}-lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-amin (3. vegyület), olvadáspontja
184.5 °C,
3-[(4-fluor-fenil)-metilJ-N-(l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil}-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-amin-(E)-2-buténdioát (1:2) (4.
vegyület), olvadáspontja 202,8 °C,
3-(2-{4-[{l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-l-piperidinil}-etil]-pirimidin-2,4(lH,3H)-dion (5. vegyület), olvadáspontja 245,8 °C,
3-[2-{4-[{[(4-tiazolil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-l-piperidinil}-etil]-2H-l-benzopirán-2-on-di(hidrogén-klorid )-szeszkvihidrát (6. vegyület), olvadáspontja 187,2 °C,
3-[2-{4-[{3-[(2-piridinil)-metil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-2-il)-amino]-l-piperidinil}-etilJ-2H-l-benzopirán-2-on-tri(hidrogén-klorid)-dihidrát (7. vegyület), olvadáspontja
190.6 °C,
3-[ 2-{4- [ {1- [ (2-tienil )-metil ]-lH-benzimi dazol-2-il}-amino]-l-piperidinil}-etil]-2H-l-benzopirán-2-on (8. vegyület), olvadáspontja
167.6 °C,
3-[2-(4-( (1—t (2-piridinil )-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-l-piperidinil}-etil]-2H-l-benzopirén-2-on-di(hidrogén-klorid (-dihidrát (9. vegyület), olvadáspontja 185,1 °C,
3-[2-{4-[{l-((3-piridinil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-l-piperidinil}-etil]-2H-l-benzopirán-2-on-monohidrát (10. vegyület), olvadáspontja 147,3 °C, és
3-[2-{4-[{3-((2-tienil)-metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-amino)-l-piperidinil}-etil]-2H-l-benzopirán-2-on (11. vegyület), olvadáspontja 164,6 °C.
19. példa
3,8 tömegrész 3-(2-bróm-etil)-2H-l-benzopiran-2-on, 7,3 tömegrész l-[(4-fluor-feniI)-metill-N-(4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amin-di(hidrogén-bromid), 4,8 tömegrész nátrium-kar bonét és 135 tömegrész N,N-dimetil-formamid elegyét egy éjszakén át 70 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük. A terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és ammóniával telített metanol 96; 4 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat egyesítjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 1,6 tömegrész (21,5%) 3—12— -{4-[{l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino)-l-piperidinil}-etil-2H-l-benzopirén-2-ont (12. vegyület) kapunk, olvadáspontja 168,4 °C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:
N-(l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil}-l-[(2-pirazinil)-metil]-lH-benzimidazol-2-amin (13. vegyület), olvadáspontja 127,4 °C,
3-l2-(4-([l-(2-furanil-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-amino}-l-piperidinil}-etil]-2H-l-benzopir.án-2-on-monohidrát (14. vegyület), olvadáspontja 133,2 °C,
3-[:2-{4-[{3-(2-furanil-metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-amino]-l-piperidinil}-etil]-2H-l-benzopirán-2-on (15. vegyület), olvadáspontja 171,5 °C,
3-[2-{4-[{3-[(4-fluor-fenil)-metil]-3H-imidazo[4,5-b)piridin-2-il}-amino)-l-piperidinil}-etil]-2H-l-benzopirán-2-on-monohidrát (16. vegyület), olvadáspontja 167,1 °C, és 3-[2-{4-[{3-[ (5-metil-2-furanil)-metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilj-amino]-l-piperidinil}-etil]-2H-l-benzopírán-2-on, olvadáspontja 151,0 °C.
20. példa
4,1 tömegrész l-(2-klór-etil)-4-metoxi-benzol, 14 tömegrész N-(4-piperidinil)-l-(4-tiazolil-metil)-lH-benzimidazol-2-amin-di( hidrogén-bromid )-monohidrét, 15 tömegrész nátrium-karbonát, 0,3 tömegrész nátrium-jodid és 90 tömegrész Ν,Ν-dimetil-acetamid elegyét egy éjszakán át 80 °C-on keverjük. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk és a terméket 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az olajos maradékot etanolban hidrogén-bromid-sóvé alakítjuk. A sót szűrjük és szárítjuk. 9 tömegrész N-{l-(2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4piperidinil)-l-[(4-tiazolil)-metin-lH-benzimidazol-2-amin-di( hidrogén-bromid )-dihidrátot (17. vegyület) kapunk, olvadáspontja
239,2 °C.
21. példa tömegrész N-{[ l-(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-[l,4’-bipiperidin)-417
-1633
-amin, 1 tömegrész Ν,Ν-dietil-etánamin és 91 tömegrész diklór-metán elegyéhez keverés közben cseppenként 1,6 tömegrész 4-fluor-benzoil-kloridot adunk 39 tömegrész diklór-metánban oldva. A reakció enyhén exoterm, a hőmérséklet 25 °C-ról 30 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten egy órán ét keverjük. Az elegyet nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként triklór-metén, hexán és metanol 45:45:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. 1,8 tömegrész (34%) l’-(4-fluor-benzoil)-N-[l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-[l,4’-bipiperidin]-4-amint (18. vegyület) kapunk, olvadáspontja 194,3 “C.
Hasonlóképpen eljárva, ekvivalens mennyiségű megfelelő kiindulási anyagokból állítjuk elő az alábbi vegyületet is; N,N-dietil-4-[l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2-il-amino]-[l,4’-bipiperidin]-l’-karboxamid (19. vegyület), olvadáspontja
176,6 °C.
22. példa
1,64 tömegrész 2-metil-lH-imidazol, 9,2 tömegrész N-[l-(2-klór-etil)-4-piperidinil]-l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2-amindi(hidrogén-klorid), 6,4 tömegrész nátrium-karbonát és 135 tömegrész N,N-dimetil-formamid elegyét egy éjszakán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet vizbe öntjük. A terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és ammóniával telített metanol 96:4 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. 2,6 tömegrész (30%) l-[(4-fluor-fenil)-metil]-N-{l-[2-(2-metil-lH-imidazol-l-il)-etil]-4-piperidinil}-lH-benzimiazol-2-amint (20. vegyület) kapunk, olvadáspontja 170,5 °C.
23. példa
1,9 tőmegrész N-ciano-ditiokarbamidsav-dimetil-észter, 4,8 tömegrész N-[l-(2-amino-etil)-4-piperidinil]-3-[(4-fluor-fenil)-metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin és 80 tömegrész metanol elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakciólelegyet bepároljuk és a maradékot acetonitrilből étkristályosítjuk. 4,5 súlyrész (74%) N’-ciano-N-[2-{4-[ í 3—[ (4-fluor-fenil )-metil]-3H-imidazo[4,5-b ]piridin-2-il)-amino]-l-piperidinil}-etil]-S-metil-izotiokarbamidot (21. vegyület) kapunk, olvadáspontja 172,2 °C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületet is:
N:-ciano-N-[2-{4-[{l-[{(4-fluor-fenil)-metil}-'H-benzimidazol-2-il]-amino)-l-piperidinil}-etil]-S-metil-ízotiokarbamid (22. vegyület,.
24. példa
1,5 tömegrész N-metil-N’-nitro-N-nitrozo-guanidin, 3,7 tömegrész N-[l-(2-amino-etil)-4-piperidinil]-l-(4-fluor-fenil-metil,-lH-benzimidazol-2-amin és 80 tömegrész 50%-os etanol elegyét szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és ammóniával telitett metanol 96:4 térfogatarányú elegyével végezzük. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük és egy éjszakán át 110 °C-on szárítjuk. 1,5 tömegrész (33%) N-[2-{4-[(l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-l-piperidinil}-etil]-N’-nitro-guanidint (23. vegyület, kapunk, olvadáspontja
146,7 °C.
25. példa
1,6 tömegrész 2,2-dietoxi-etánamin, 4,6 tömegrész N’-ciano-N-[2-{4-[{l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-l-piperidinil}-etil]—S-metil-izotiokarbamid és 40 tömegrész 1-butanol elegyét keverés közben agy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az eluálást triklór-metán és metanol 93:7 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot etanolban
E)-2-butén-dioát-sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük és szárítjuk. 2 tőmegrész N”-ciano-N-(2,2-dimetoxi-etil)-N’-[2-{4-[ {l-( (4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-l-piperidinil}-etil]-guanidin-(E)-2-buténdioát (1:2) sót kapunk (24. vegyület), olvadáspontja 173,1 °C.
Hasonlóképpen eljárva, ekvivalens mennyiségű megfelelő kiindulási anyagokból állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
N”-ciano-N-[2-{4-[{l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-l-piperidinil}-etil]-N’,N’-dimetil-guanidin (25. vegyület), olvadáspontja 110,5 °C, és
N”-ciano-N-[2-{4-[{l-[{4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino)-l-piperidinil}—etil]—N ’-[ 2- (4-morfolinil)-etil)-guanidin- monohidrát (26. vegyület), olvadáspontja
125,6 °C.
-1735
26. példa
5,71 tőmegrész (cisz+transz)-N-[l-(2-amino-etil)-3-metil-4-piperidinil]-l-[ (4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-amin és 2,84 tőmegrész l,l’-tiokarbonil-bisz[lH-imidazol] 180 tömegrész tetrahidrofuránnal készült oldatát szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az elegyen 30 percen át 0,9 tömegrész gáz halmazállapotú N-metil-metánamint buborékoltatunk át. A keverést egy éjszakén át szobahőmérsékleten folytatjuk. Az elegyet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az eluálást triklór-metán és metanol 100:0-90:10 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot 2,2’-oxi-bisz(propán)-nal keverjük. A terméket leszűrjük és szárítjuk.
2,3 tömegrész (32,7%) cisz-N-[2-{4-[{l-[ (4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-3-metil-l-piperidinil}-etil]-N’,N’-dimetil-tiokarbamidot (27. vegyület) kapunk, olvadáspontja 126,7 °C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületet is:
N-[2-{4-[{l-[(4-fluor-fenil,-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-l-piperidinil}-etil)-morfolin-4-karbotioamid (28. vegyület), olvadáspontja 191,6 °C.
27. példa
0,9 tömegrész piperidin, 4,1 tömegrész l-[(4-fluor-fenil)-metil]-N-[ l-(2-izotiocianáto-etil)-4-piperidinil]-lH-benzimidazol-2-amin és 135 tömegrész tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és ammóniával telített metanol 96:4 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 1 tömegrész (20,2%) N-[2-{4-[{l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-araino]-l-piperidinil}-etil]-piperidin-l-karbotioamidot kapunk (29. vegyület), olvadáspontja 175,6 °C.
28. példa
3,75 tömegrész 3-amino-1-propanol, 20,5 tömegrósz l-[ (4-f luor-fe nil )-metil]-N-[ l-(2-izotiocianáto-etil)-4-piperidinil]-lH-benzimidazol-2-amin és 450 tömegrész tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilból kristályosít juk. 16 tömegrész (64%) N-[2- (4-((1-1 (4-fluor-fenil)-metilJ- lH-benzimidazcl-2-il}-amino]-l-piperidinil)-etil]-N'-(3-hidroxi-propil)-tiokarbamid-monohidrstot kapunk (30. vegyület), olvadáspontja 124,6 °C.
A fentiek szerint eljárva, ekvivalens mennyiségű megfelelő kiindulási anyagból kiindulva állítjuk elő az alábbi vegyületeket: N- [2-{4-[ {1—[ (4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidezol-2-il}-amino]-l-piperidinil}-etil]-N’,N’dimetil-tiokarbamid (31. vegyület), olvadáspontja 159,7 °C,
N,N-dietil-N’-[2-{4-r{l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-l-piperidinil}-etilj-tiokarbamid (32. vegyület), olvadáspontja 175,5 °C,
N- [ 2— (4—[ {1—[ (4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidezol-2-il}-amino]-l-piperidinil}-etil]-N’-(2-fenil-etil)-tiokarbamid-(E)-2-buténdioát (1:2) (33. vegyület), olvadáspontja 196,8 °C,
N-[ 2-{4—[ {l-[ (4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidszol-2-il}-amino]-l-piperidinil}-etil]-hidrazinc-karbotioamid-monohidrát (34. vegyület), olvadáspontja 183,8 °C.
29. példa
1,3 tömegrész 3-klór-piridin-3-amin, 4,1 tömegrész l-[ (4-fluor-fenil)-metil]-N-[ 1-(2-izotiocianáto-etil)-4-piperidinil]-lH-benzimidazol-2-amin és 80 tömegrész etanol elegyét keverés közben egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékhoz vizet és ammóniát adunk, és a terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároijuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat öszszcgyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket leszűrjük és szárítjuk. 1,4 tömegrész [2-{4-[{l-[(4-fluor-feni))]-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-l-piperidini)}-etil|-tiokarbamidsav-etil-észtert (35. vegyület) kapunk, olvadáspontja 148,6 °C.
30. példa
0,55 tömegrész izocianáto-metán, 4 tömegrész N-[l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-( l,4’-bipiperidin]-4-amin, 80 tőmegrész etanol és 65 tőmegrész diklór-metán elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot szilikagélen nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást triklór-metán, hexán és ammóniával telített metanol 45:45:10 térfogataranyű elegy éve) végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 1 tömegrész
-1837 (25%) 4-{[ 1-(4-fluor- fenil )-metil|-lH-benziroidazol-2-il-amino)-N-metil-( 1,4 ’-bipiperidin J-l’-karboxamid-monohidrátot kapunk (36. vegyület), olvadáspontja 152,4 °C.
31. példa
0,8 tömegrész izotiocianáto-metán, 4-tömegrész N-l (1,3’-bipiperidin)—4—il ]—1—[ (4—f luor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-amin és 90 tömegrész tetrahidrofurán elegyét egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és ammóniával telített metanol 96:4 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilböl kristályosítjuk. 3,7 tömegrész (77%)
4-[{l-( (4-fluor-fenil )-metil)-lH-benzimidazol-2-il)-amino)-N-metil-[l,3’-bipiperidin 1-1’-karbotioamidot kapunk (37. vegyület), olvadáspontja 218,8 °C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:
4—[{1—[ (4-fluor-fenil )-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-N-metil-[ 1,4 ’-bipiperidin J-1 ’-karboxamid (38. vegyület), olvadáspontja
222.7 °C,
N-ciklohexil-N’-[ 2-{4-[{l-[ (4-fluor-f enil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il)-aminoJ-l-piperidinil}-etil]-tiokarbamid (39. vegyület), olvadáspontja 177 °C,
N—[2—{4—[ {1—((4-fluor-fenil)-metil ]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-l-piperidinil}-etil]-N’-fenil-tiokarbaraid (40. vegyület), olvadáspontja
162.7 °C, és
N-[2-{4-[{l-[(4-fluor-fenil)-metil 1-lH-benzimidazol-2-il}-aminoJ-l-piperidinil}~etilJ-N’-(4-metoxi-fenil)-tiokarbamid (41. vegyület), olvadáspontja 165,9 °C.
32. példa
1,9 tömegrész 2-oxo-2H-benzopirán-3-karbonsav, 4,04 tómegrész N,N-dietil-etánamin és 195 tömegrész diklór-metán elegyéhez keverés közben 2,55 tömegrész 2-klór-l-metil-piridinium-jodidot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át tovább keverjük. Ezután hozzáadunk 3,68 tömegrész
4-[ l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2-il-amino]-piperidin-l-etanolt 130 tömegrész diklór-metánban oldva, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órón ót keverjük. Az elegyet vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároijuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és ammóniával telített metanol 96:4 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot metanolban (E)-2-buténdioát-sóvá alakítjuk.
A sót szűrjük és szárítjuk. 0,3 tömegrész (4%) [2-{4-l(l-l(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il)-amino]-l-piperidinil}-etilJ-2-oxo-2H-benzopirán-3-karboxilát-(E)-2-buténdioát (1:2) sót kapunk (42. vegyület), olvadáspontja 205,0 °C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületet is, ekvivalens mennyiségű, megfelelő kiindulási anyagokból:
N-[2-{4-[ {1-[ (4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il)-amino]-l-piperidinil)-etil]-4-oxo-4H-benzopirán-2-karboxamid-(E)-2-buténdioát (1:2) (43. vegyület), olvadáspontja
248,7 °C.
33. példa
3,8 tömegrész 2-oxo-2H-l-benzopirán-3- karbonsav, 2,2 tömegrész Ν,Ν-dietil-etánamin és 225 tömegrész triklór-metán kevert és 10 °C alá hűtött elegyéhez cseppenként hozzáadjuk 1,9 tömegrész klór-hangyasav-metil-észter 75 tőmegrész triklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 30 percen ét tovább keverjük. A fenti oldatot cseppenként hozzáadjuk 6,6 tőmegrész N-[ l-(2-amino-etil)-4-piperidinil]-l- [ (4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-amin 75 tőmegrész triklór-metánnal készült, E °C-ra hűtött, kevert oldatához. A reakcióelegyet 1 órón ót keverjük, és közben szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az elegyet vizzel, 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd ismét vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot metarolban (E)-2-buténdioét-sóvá alakítjuk. A kapott sót leszűrjük, és szárítjuk. 6,6 tömegrész (47,5%) N-[2-{4-[{l-[(4-fluor-fenil)-raetil]-lH-benzimidazol-2-il)-amino]-l-piperidinil)-etil]-2-oxo-2H-l-benzopirán-3-karboxamid-(E)-2- buténdioétot kapunk (44. vegyület), olvadáspontja 216,8 °C.
34. példa
4,4 tömegrész N-(5-bróm-l,3,4-tiadiazol-2-il)-acetamid, 7,3 tömegrész N-[l-(2-amino-etil)-4-piperidinilJ-l-r (4-fluor-fenil )-meti) ]-lH-benzimidazol-2-amin, 3,18 tömegrész nátrium-karbonát és 135 tömegrész N,N-dimetil-formamid elegyét egy éjszakán át 80-90 °C-on keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitril és 2,2'-oxi-bisz( propán) elegyéből
-1939 kristályosítjuk. 1,7 tömegrész Ν-[2-{4-[{1-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}amino)-l-piperidinil}-etil]-formamidot kapunk (45. vegyület), olvadáspontja 153,2 °C.
35. példa
5,09 tőmegrész N-[l-(2-amino-etil)-4-piperidinil]-l-(2-furanil-metil)-lH-benzimidazol-2-amin és 54 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 50 °C-on keverjük, és cseppenként hozzáadjuk a 2,8 tömegrész 2-fenil-glutársavanhidrid 18 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet egy éjszakán át 50 °C-on tovább keverjük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és ammóniával telített metanol 90:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitril és 2,2’-oxi-bisz(propén) elegyéből kristályosítjuk.
1,8 tömegrész N-[2-{4-[{l-(2-furanil-metil)-lH-benzimidazol-2-il)-amino]-l-piperidinil}-etilj-formamid-hemihidrátot kapunk (46. vegyüiet), olvadáspontja 125,2 °C.
36. példa tömegrész furán-2-metanol, 300 tömegrész 4%-os vizes formaldehid oldat és 145 tömegrész l-[(4-fluor-f enii )-metil]-N-l piperidinil )-lH-benzimidazol-2-amin-di (hidrogén-bromid) elegyét 3 °C-on keverjük. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd a keverést szobahőmérsékleten 3 napon át folytatjuk. A reakcióelegyét meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot (E)-2-butén-dioát-sóvá alakítjuk, majd a szabad fázist újra felszabadítjuk a szokásos módon. Az anyagot 2-propanon és 2,2’-oxi—bisz(propán) elegyéből kristályosítjuk. 57 tömegrész (44%) 5-[{4-[{l-[(4-fluor-fenil)-metii]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-l-piperidinil}-metil)-furán-2-metanolt kapunk (47. vegyület), olvadáspontja 148,8 °C.
37. példa
6,5 tömegrész 5-[{4-[{l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimídazol-2-il)-amino]-l-piperidinil)-metil)-furán-2-metanol 180 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült, kevert oldatához szobahőmérsékleten, részletekben 1 tömegrész 50%-os nátrium-hidrid-diszperziót adunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd hozzácsepegtetjük 1,6 tömegrész 2-klór-pirimidin Ν,Ν-dimetil-formamidos oldatát. Ezután a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten tovább keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást először triklór-metánnal, majd triklór-metán és metanol 90:5 térfogatarányú elegyével végezzük. Az első frakciót összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot 4-metil-2-pentanon és 2,2’-oxi-bisz(propén) elegyéből kristályosítjuk. 2,1 tömegrész l-[(4-fluor-fenil)-metil)-N-[l-{[5-{(2-pirimidinil-oxi)-metil}-2-furanil]-metil}-4-piperidinil]-lH-benzimidazol 2-amint kapunk (48. vegyület), olvadáspontja 167,8 °C.
38. példa
11,4 tömegrész 2-amino-etántiol-hidrogén-klorid 48 tömegrész tömény sósavoldattal készült 0 °C-os, kevert oldatához részletekben 25 tömegrész 5-[{4-[{l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-l-piperidinil)-metil]-furán-2-metanolt adunk. Az elegyet ezután 0 °C-on egy éjszakán át, majd szobahőmérsékleten 4 napon át tovább keverjük. A reakcióelegyet híg kálium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljük. A maradékot szilikagélen szűrve tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és ammóniával telített metanol 90:10 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. 24 tömegrész (88,5%) N-(l-{I5-{(2-amino-etil)-tio-metil}-2-furanil]-metil}-4-piperidinil]-l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-amint kapunk (49. vegyület), olajos maradék formájában.
1,14 tömegrész 2-klór-pirimidin, 5 tömegrész N-[l-{[5-{(2-amino-etil)-tio-metil)-2-furanil]-metil}-4-piperidinil]-l-[(4-fluor-fenil)- metil]-lH-benzimidazol-2-amin, 8 tömegrész nátrium-hidrogén-karbonát és 80 tömegrész etanol elegyét keverés közben egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyével végezzük. A fő frakciót összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot l,l’-oxi-bisz(etán)-ból kristályosítjuk. 1,2 tömegrész (21%) l-[(4-fluor-fenil)-metil]-N-[ 1- {[5- {[ 2- (2-pirimidinil-amino)-e til ]-tio-metii}-2-furanil]-metil)-4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amint kapunk (50. vegyület), olvadáspontja 128,9 °C.
-2041
39. példa
7,7 tömegrész 2-amino-N-[2-(4-[{l-((4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il)-amino]-l-piperidinil}-etil]-benzamid, 20 tömegrész ecetsavanhidrid és 80 tömegrész víz elegyét 4 órán át 100 °C-on keverjük. Az elegyhez vizet adunk, és ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük és acetonitrilből átkristályosítjuk.
7,7 tömegrész 2-(acetil-amino)-N-[2-(4-[(l-[(4-fluor-fenÍl)-metil]-lH-benzimidazoi-2-il}-amino]-l-piperidinil}-etil]-benzamidot kapunk (51. vegyület), olvadáspontja 170,9 °C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületet is:
2- (N-etil-acetil-amino)-N-[ 2- (4- [ {l-[ (4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amin]-l-piperidinil}-etil]-benzamid-(E)-2-buténdioát (1:2) (52. vegyület), olvadáspontja 175,2 °C.
40. példa
4,4 tömegrész N-[l-(2-(4-amino-fenil)-etil}-4-piperidinil]-l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2-amin, 1,05 tömegrész N,N-dietil-etánamin és 195 tömegrész diklór-metán kevert oldatához 1,14 tömegrész metánszulfonil-kloridot csepegtetünk. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán ét tovább keverjük. Az elegyhez vizet adunk, és nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást triklór-metán, hexán és metanol 45:45:10 térfogatarányú elegyével végezzük. Az első frakciót összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 1,8 tömegrész N-[4(2-[4-{[l-{(4-fluor-fenil)-metil}-lH-benzimidazol-2-il]-amino}-l-piperidinil]-etil)-fenil]-metánszulfonamid-monohidrétot kapunk (53. vegyület), olvadáspontja 191,0 °C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk eló az alábbi vegyületeket is:
N-[4-{2-[4-{[l-((4-fluor-fenil)-metil}-lH-benzimidazol-2-il]-amino}-l-piperidinil)-etil}-fenilj-benzolamid-mono(hidrogén-kloríd) (54. vegyület), olvadáspontja 217,3 °C, és N-[4-{2-[4-{[l-((4-fluor-fenil)-metil}-lH-benzimidazol-2-il]-amino)-l-piperidinil]-etil}-fenil J-acetamid (55. vegyület), olvadáspontja 227,2 °C.
41. példa
4,4 tömegrész N-[l-{2-(4-amino-fenil)-etil)-4-piperidinil]-l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2-amin, 16 tömegrész ecetsav és 32 tömegrész viz kevert elegyéhez cseppenként hozzáadjuk 1,2 tömegrész kálium-izocianát 33 tömegrész vizzel készült oldatát. Az elegyet ezután egy éjszakánt át szobahőmérsékleten tovább keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot vízben és diklór-metánban felvesszük. Az elegyet nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kicsapódott terméket leszűrjük és szilikagélen nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást triklór-metán, és metanol 90:10 terfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilböl kristályosítjuk. 1,3 tömegrész N—í 4—{2—[ 4—{[ 1—{(4-fluor-fenil)-metil}-lH-benzimidazol-2-il]—amino}-1-piper idinil]-etil}-fenil]-karbamidot kapunk (56. vegyület), olvadáspontja 186,9 °C.
42. példa
0,6 tömegrész izocianáto-metán, 4,43 tömegrész N-(l-[2-(4-amino-fenil)-etilJ-4-pipeiidinil}-l~(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2-amin és 135 tömegrész tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A kicsapódott terméket leszűrjük és acetonitrilből kristályosítjuk. 2 tömegrész (39,9%) N-[4-{2-[4-([l-{(4-fluor-fenil)-metil}- lH-benzimidazol-2-il]-amino}- l-piperídinil]-eti)}-fenil]-N’-metil-karbamidot kapunk (57. vegyület), olvadáspontja 300 °C.
Hasonlóképpen eljárva, ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagokat alkalmazva állítjuk eló az alábbi vegyületet is: N-[4-{2-[4-(ll-{(4-fluor-fenil)-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-amino}-l-piperidinil]-etil}-fenii)-N’-metil-tiokarbamid-monohidrát (58. vegyület), olvadáspontja 120,2 °C.
43. példa tömegrész N-(l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil)-4-piperidinil}-l-(4-tiazolil-metil)-lH-benzimidazol-2-amin és 150 tömegrész 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat elegyét keverés közben egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk és a szilárd maradékot 80%-os etanolból kristályosítjuk. 4 tömegrész 4-(2-{4-[{l-l4-tiazolil-roetil)-lH-benzimidazol-2-il}-amino J-l-piperidinilJ-etil )-fenol-di( hidrogén-bromid )—ot kapunk (59. vegyület), olvadáspontja 291,0 °C.
44, példa tömegrész N”-ciano-N-(2,2-dimetoxi—etil )-N’-[ 2-(4-( {1—[(4-f luor- fenil )-me till- 1H-benzimidazol-2-il)-amino]-l-piperidinil)-etil)-guanidin és 60 tömegrész tömény sósavoldat
-2143 elegyét keverés közben 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyhez vizet adunk és ammóniával meglúgositjuk. A terméket 4-raetil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitril és 2,2’-oxí-bisz(propán) elegyéből kristályosítjuk. 1 tömegrész N-{l-[2-(2-amino-lH-imidazol-l-il)-etil]-4-piperidinil}l-l[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-amin-monohidrátot kapunk (60. vegyület), olvadáspontja 171,4 °C.
C. Gyógyszerkészítmények előállítása
Az alábbi példák szerint előállított dózisegység formájú gyógyszerkészítmények a humán- és állatgyógyászat területén egyaránt alkalmazhatók szisztémás adagolás céljára. A példákban hatóanyag alatt egy (I) általános képletű vegyületet, vagy annak geometriai izomer formáját vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját értjük.
45. példa
Orális csepp előállítása
500 g hatóanyagot 0,5 1 2-hidroxi-propánsav és 1,5 1 polietilénglikol elegyében oldunk 60-80 °C-on. Az oldatot 30-40 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 35 1 polietilénglikolt, és az elegyet alaposan összekeverjük. Ezután hozzáadunk 1750 g nátrium-szacharint 2,5 1 tisztított vízben oldva, és keverés közben 2,5 1 kakaóaromát adunk az oldathoz, majd térfogatát polietilénglíkollal 50 l-re egészítjük ki. Orális adagolásra alkalmas oldatot kapunk, amely milliliterenként 10 mg hatóanyagot tartalmaz. Az oldatot megfelelő tartóba töltjük.
46. péida
Orális oldat előállítása g 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert és 1 g 4-hidroxi-benzoesav-propil-észtert 4 1 forrásban lévő tisztított vízben oldunk. A kapott oldat 3 1-ében először 10 g 2,3-dihidroxi-butándisavat, majd 20 g hatóanyagot oldunk. A kapott oldatot és az előzőleg kapott oldat maradékát egyesítjük, és hozzáadunk 12 1 1,2,3-propántriolt és 3 1 70%-os szorbitoldatot. 40 g nátrium-szacharint 0,5 1 vízben oldunk, és hozzáadunk 2 ml málna- és 2 ml egresaromát. A kapott oldatot az előző oldathoz adjuk, majd a térfogatot vízzel 20 l-re kiegészítjük. Orális oldatot kapunk, amely 5 ml-enként (1 teáskanál) 20 mg hatóanyagot tartalmaz. Az oldatot megfelelő tartóba töltjük.
7. példa
Kapszulák előállítása g hatóanyagot, 6 g nátrium-lauril-szulfátot, 56 g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloidális szilicium-dioxidot és 1,2, g magnézium-sztearátot alaposan összekeverünk. A kapott elegyet ezután 1000 db kemény zselatin kapszulába töltjük. A készítmény kapszulánként 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
48. példa
Film-bevonatos tabletta előállítása
Tabletta-mag előállítása
100 g hatóanyagot, 570 g laktózt és 200 g keményítőt jól összekeverünk, majd a keveréket 5 g nátrium-dodecil-szulfát és 10 g poli(vinil-pirrolidon) kb. 200 ml vízzel készült oldatával megnevesitjűk. A nedves porelegyet szitáljuk, szárítjuk és újra szitáljuk. Ezután hozzáadunk 100 g mikrokristályos cellulózt és 15 g hirogénezett növényi olajat. Az elegyet jól összekeverjük, majd tabletákká préseljük. 10 000 db tablettát kapunk, amelyek mindegyike 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
Bevonat g metil-cellulóz 75 ml denaturált etanollal készült oldatához 5 g etil-cellulóz 150 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk. Ezután hozzáadunk 75 ml diklór-metánt és
2,5 ml 1,2,3-propántriolt. 10 g polietilénglikolt megömlesztünk és 75 ml diklór-metánban oldjuk. Az utóbbi oldatot az előző oldathoz adjuk, hozzáadunk 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g poli(vinil-pirrolidon)-t és 30 ml tömény festékszuszpenziót (Opaspray K-l-2109). majd az elegyet homogenizáljuk.
A tabletta-magot a fenti módon kapott eleggyel vonjuk be, arra alkalmas készülékben.
49. példa
Injekciós oldat előállítása
1,8 g 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert és 0,2 g 4-hidroxi-benzoesav propil-észtert !
0,5 1 forrásban lévő, injekciókészitésre alkal23
-2245 más vízben oldunk. Az oldatot közel 50 °C-ra hűtjük, majd keverés közben hozzáadunk 4 g tejsavat, 0,05 g propilénglikolt és 4 g hatóanyagot. Az oldatot szobahőmérsékletre hütjük, majd injekciókészítésre alkalmas vízzel 1 1-re egészítjük ki térfogatát. Milliliterenként 4 mg hatóanyagot tartalmazó oldatot kapunk. Az oldatot szűréssel sterilezzük (U.S.P. XVII, 811. oldal), majd steril tartókba töltjük.
50. példa
Kúpok előállítása g 2,3-dihidroxi-butándisav 25 ml polietilénglikol 400-zal készült oldatában 3 g hatóanyagot oldunk. 12 g felületaktív anyagot és 288 g trigliceridet összeömlesztűnk. Az utóbbi elegyet jól összekeverjük az előbbi oldattal. A kapott elegyet 37-38 °C-on küp-formába öntjük. 100 g kúpot kapunk, amelyek mindegyike 30 mg hatóanyagot tartalmaz.
Claims (1)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű új N-(4-piperidinil)-helyettesitett, biciklusos, kondenzált 2-imidazolil-amin-származékok - a a képletben az-A'=A2-A3=A4- szimbólummal jelölt molekularész jelentése (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) vagy (a-5) képletű kétértékű csoport,R jelentése hidrogénatom vagy1-4 szénatomos alkilcsoport,R1 jelentése mono-halogén-fenil-, tiazolil-, pirazinil-, piridinil-, tienilcsoporttal, vagy a furán-gyürüben adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált furilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, ésL jelentése- (b-1) általános képletű csoport, a képletben Y jelentése -NH-csoport vagy oxigénatom,X jelentése kén-, oxigénatom, =NH vagy =NCN-CBoport,W jelentése hidrogénatom, morfolinocsoport, piperidinocsoport, (c-l-a) vagy (c-l-b) általános képletű csoport, vagy (c-l-c) általános képletű csoport, aholW1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, nitro-,4-6 szénatomos cikloalkil-, (1-4 szénatomos )-alkoxi-f enil-, amino-, difi—4 szénatomos (-alkoxi-(1-4 szénatomos (alkil-, morfolino- (1-4 szénatomos Jalkil-, fenil-, hidroxi-(1-4 szénatomos Jalkil-csoport, vagy fenil-(l-4 szénatomos )alkil-c§oport, ésZ1 jelentése -NR6 általános képletű csoport, aholR8 jelentése hidrogénatom, vagy W1 1-4 szénatomos alkilcsoport jelentése esetén 1-4 szénatomos alkilcsoport is lehet;vagyW1 1-4 szénatomos alkilcsoport jelentése eseténZ1 jelentése oxigén-, vagy kénatom is lehet;ésAlk jelentése 1-4 szénatomos alkándiilcsoport, (b-2) általános képletű csoport, a képletben X1 jelentése oxigén- vagy kénatom,W3 jelentése mono-halogén-fenil-csoport vagy (c1-c) általános képletű csoport, aholW1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ésZ1 jelentése -NR8 csoport, aholR8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;(b—3) általános képletű csoport, a képletben Y2 jelentése -NR15 általános képletű csoport, ahol R15 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,W2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ésAlk jelentése a fent megadott;(b—4) általános képletű csoport, a képletben T jelentése (c-3-a) vagy-2347 (c-3-b) általános képle- azzal tű csoport, a képletekbenZ jelentése -NH-csoport vagy közvetlen 5 kötés,X1 jelentése oxigén, vagy kénatom,R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos 10 alkilcsoport vagy fenilcsoport, ésR7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és 15Alk jelentése a fent megadott;(b-5) általános képletű csoport, a képletben Hét jelentése az alkil-rész- 20 ben egy hidroxil-, pirimidinil-amino-( 1-4 szénatomos)-alkil-tio- vagy pirimidini)-oxi-csoporttal szubsztituált (1-4 szén- 25 atomos )-alkil-furil-csoport, (c-4-a) képletű csoport, (c-l-a) általános képletű csoport, vagy (c-4-c) általános 30 képletű csoport, a képletbenR13 jelentése aminocsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, 35 ésa) ha
Alk jelentése a fent meg- adott; (b—6) általános képletű csoport, a képletben Alk jelentése a megadott; vagy fent -A1=A2-A3=A4- jelen- tése (a-3), (a—4) vagy (a-5) képletű ha csoport, vagy - A3=A2- A3=A4- jele ntése (a-l) vagy (a-2) képletű csoport, és 50R1 jelentése pirazinil- vagy tiazolilcsoporttal szubsztituált vagy1-4 szénatomos 55 c) alkilcsoport, akkor (b-7) általános képletű csoport is lehet, aholAr1 jelentése egy hidroxil- 60 p vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport.tal szubsztituált fenilcsoport, ésAlk jelentése a fent megadott; 65 a megkötéssel, hogy ha -A1=A2-A3=A4- jelentése (a-l) vagy (a-2) képletű csoport, és L jelentése (b-l) általános képletű csoport, aholW jelentése hidrogénatomtól, vagy (c-l-a)) általános képletű csoporttól vagy (c-l-b) általános képletű csoporttól eltérő, akkor X jelentése oxigénatomtól eltérő; vagy ha L jelentése (b-l) általános képletű csoport, aholW jelentése (c-l-c) általános képletű csoport, és az utóbbi képletbenZ1 jelentése -NH-, csoport, akkorWl jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő -, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddlciós sóik és geometriai izomer formáik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (III—a.) általános képletű piperidint - a képletbenD jelentése (c—l) általános képletű csoport, aholR, R1 és -A1=A2-A3=A4- jelentése a tárgyi körben megadott egy (II—a) általános képletű alkil-halogeniddel - a képletbenG jelentése halogénatom, és L jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatunk, a reakció szempontjából inért oldószerben;az (I-a-4) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben W3 és X1 jelentése a tárgyi körben megadott, ésD jelentése a fenti egy (II—b—4) általános képletű karbonsavszármazékot - a képletben W3 és X1 jelentése a tárgyi körben megadott, ésG1 jelentése halogénatom egy (III-b-2) általános képletű piperidinnel - a képletbenD jelentése a fent megadott reagáltatunk, a reakció szempontjából inért oldószerben;az (I-a-1) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben W, X, Y és Alk jelentése a tárgyi körben megadott, és jelentése a fenti egy (II—b—11 általános képletű karbonsavszármazékot - a képletben W és X jelentése a tárgyi körben megadott, és-2449G1 jelentése halogénatom, 1-4 szénatoinos alkil-tio-csoport vagy N-nitrozo-N-alkil-amino-csoport egy (III-b-l) általános képletű alkilpiperidinnel - a képletben Y és Alk jelentése a tárgyi körben megadott, ésD jelentése a fenti reagáltatunk;vagyd) az (I-a-5) általános képletű vegyületek előállítására - a képletbenHét’ jelentése (c-4-c) általános képletű csoport,Alk és D jelentése a fenti egy (II-c-4) általános képletű imidazolszármazékot - a képletbenHét’ jelentése a fent megadott egy (III—c) általános képletű alkil-piperidinnel - a képletben G, Alk és D jelentése a fent megadott reagáltatunk, a reakció szempontjából inért oldószerben;vagy »e) az (I-a-l-a) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben W1, Z1, Alk és X jelentése a tárgyi körben megadott, ésD jelentése a fenti egy (ΙΙ-d) általános képletű amint, alkoholt vagy merkaptánt - a képletben W1 és Z1 jelentése a fent megadott egy (III-b-1-a) általános képletű amino-alkil-piperidinnel - a képletben Alk és D jelentése a fent megadott reagáltatunk, a reakció szempontjából inért oldószerben, N-ciano-ditiokarbamidsav-dimetil-észter vagy l,l’-tiokarbonil-bisz(lHimidazol), mint C=X kifejlesztő szer jelenlétében;vagyf) Az (I-b-1) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben W1, Ζ1, X1, Alk és D jelentése a fent megadott - egy fent megadott (II-d) általános képletű amint, alkoholt vagy merkaptánt egy (VI) általános képletű piperidinnel - a képletbenX1, Alk és D jelentése a fent megadott - reagáltatunk, a reakció szempontjából inért oldószerben;vagyg) az (I-b-3) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben W3-4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ésX1 és D jelentése a fent megadott egy (VII) általános képletű izocianátot vagy izotiocianátot - a képletbenW3*a és X1 jelentése a fent megadott egy (III—b—2) általános képletű dipiperidinnel - a képletben D jelentése a fent megadott reagáltatunk, a reakció szempontjából inért oldószerben;vagyh) az (I-c-1) általános képletű vegyületek előállítására -a képletbenW4 jelentése (c-l-a) vagy (c-l-b) általános képletű csoport,X1 jelentése oxigénatom és Y, Alk és D jelentése a fent megadott egy (VIII) általános képletű karbonsavszármazékot - a képletben W4 jelentése a fent megadott és X1 jelentése oxigénatom egy (III-b-1) általános képletű piperidinnel - a képletben Y, Alk és D jelentése a fent megadott reagáltatunk, dieiklohexil-karbodiimid vagy N-alkil-2-halogén-piridinium-halogenid jelenlétében, vagy a fenti (VIII) általános képletű vegyületet 1-4 szénatomos alkil-klör-formiáttal reagáltatva aktív észterré alakítva reagáltatjuk a fenti (III—b—1) áltaiános képletű vegyülettel, vagyi) az (I-e) általános képletű vegyületek előállítására - a képletbenR18 jelentése egy hidroxil-, pirimidilamino- (1—4 szénatomos )alkil-tiovagy pirimidil-oxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport egy (ΙΠ-a) általános képletű vegyületet - a képletbenD jelentése a fent megadott egy (X) általános képletű furánszármazékkal - a képletbenR18 jelentése a fent megadott reagáltatunk, formaldehid, vagy annak polimer formája jelenlétében;vagyj) az (I-e-2) általános képletű vegyületek előállítására - a képletbenAlk és D jelentése a fent megadott egy (X-b) általános képletú f uránszármazékot - a képletbenAlk és D jelentése a fent megadott egy (ΧΙ-a) általános képletű pírimidin-halogeníddel reagáltatunk, a reakció szempontjából inért oldószerben;vagyk) az (I-f-1) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben W2, Y2, Alk és D jelentése a fent megadott egy (XIII—a) általános képletű róvid-2551 szénláncú alkánsav - a képletben W2 jelentése a fent megadott 6avhalogenidjét vagy savanhidridjét egy (ΧΠ-a) általános képletű benzolszármazékkal - a képletbenY2, Alk és D jelentése a fent megadott reagáltatjuk.vagyl) az (I-f-3) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R7, Alk és D jelentése a fent megadott egy (XII—b) általános képletű anilinszármazékot - a képletbenAlk és D jelentése a fent megadott egy (XXII-c) általános képletű szulfonsavszármazékkal - a képletben G1 jelentése halogénatom ésR7 jelentése a fent megadott reagáltatunk, a reakció szempontjából inért oldószerben;vagym) az (I-g-1) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R®, X1, Alk és D jelentése a fent megadott - egy (XlV-a) általános képletű izocianátot vagy izotiocianátot a képletbenR® és X1 jelentése a fent megadott egy fenti (ΧΠ-b) általános képletű anilinszármazékkal reagáltatunk, a reakció szempontjából inért oldószerben, vagyn) az (I-b-2-a) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben W3*® jelentése ciklohexilcsoport vagy adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, ésX1 jelentése a fent megadott egy (VII—b) általános képletű izocianátot vagy izotiocianátot - a képletbenW3-® és X1 jelentése a fent megadott- egy (III-b-1-a) általános képletű amino-alkilpiperidinnel - a képletbenAlk és D jelentése a fent megadott- reagáltatunk, vagyo) az (X-f-2-b) általános képletű vegyületek előállítására - a képletbenR®-“ jelentése fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, ésX1, Alk és D jelentése a fent megadott egy (XII—b) általános képletű vegyületet - a képletbenAlk és D jelentése a fent megadott egy (XIII-b-1) általános képletű vegyülettel - a képletben r®-b, χΐ és Gl jelentése a fent megadott - reagáltatunk, és kívánt esetbeni) L jelentésében (b-1) és a W jelentésében W*-NR8 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy kapott,L jelentésében (b-1) általános képletű csoportot, ésW jelentésében 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy W3-NHR8 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy ii) L jelentésében (b-7) és az Ar1 jelentésében hidroxi-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy kapott,L jelentésében általános csoportot, és (b-7) képletű Ar1 jelentésében 1-4 szénatomos alkoxi- -fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, vagy iii) egy kapott,L jelentésében (b-1), W jelentésében szénatomos -etil-, di(l-4 alkoxi)- X jelentésében és =N-CN, Y jelentésében -NH- -csoportot tartalmazóL (I) általános képletű vegyületet gyűrüzárással jelentésében (b-5), Hét jelentésében (c-4-c) R13 csoportot, és jelentésében 2-ami- no-csoportot tartal- mazó (1.1 általános képletű vegyületté alakítunk, vagy iv) az (I-e-1) általános képletű vegyületek előállítására - a képletbenAlk és D jelentése a fent megadott egy kapott (X-a) általános képletű furánszármazékot - a képletben-2653Alk és D jelentése a fent megadott egy (ΧΙ-a) általános képletű pirimidin-halogeniddel - a képletbenG jelentése halogénatom - reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savval gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk; vagy egy savaddíciós só formában kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben bázissal szabad bázis formába alakítunk. (Elsőbbsége: 1984. 10. 15.)2. Eljárás az (I) általános képletű üj N-(4-piperidil)-helyettesített, biciklusos, kondenzált 2-imidazolil-amin-származékok - a képletben az-A1=A2-A3=A4- szimbólummal jelölt molekularész jelentése (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) vagy (a-5) képletű kétértékű csoport,R jelentése hidrogénatom vagy1-4 szénatomos alkilcsoport,R1 jelentése mono-halogén-fenil-, tiazolil-, pirazinil-, piridinil-, tienilcsoporttal, vagy a furán-gyürüben adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált furilcsoporttal helyettesitett 1-4 szénatomos alkilcsoport, ésL jelentése (b-1) általános képletű csoport, a képletben Y jelentése -NH-csoport vagy oxigénatom,X jelentése kén-, oxigénatom, =NH vagy =NCNcsoport,W jelentése hidrogénatom, morfolinocsoport, piperidinocsoport, (c-l-a) vagy (c-l-b) általános képletű csoport, vagy (c-l-c) általános képletű csoport, aholW1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, nitro-,4-6 szénatomos cikloalkil-, (1-4 szénatomos )-alkoxi-f enil-, amino-, di( 1-4 szénatomos )-alkoxi-( 1-4 szénatomoslalkil-, morfolino-( 1-4 szénatomoslalkil-, fenil-, hidroxi-(1-4 szénatomos Jalkil-csoport, vagy fenil-(l-4 szénatomos )alkil-csoport, ésZ1 jelentése -NR8 általános képletű cso28 port, aholRs jelentése hidrogénatom, vagy W1 1-4 szénatomos alkilcsoport jelentése esetén 1-4 szénatomos alkilcsoport is lehet; vagyW1 1-4 szénatomos alkilcsoport jelentése eseténZ1 jelentése oxigén-, vagy kénatom is lehet;ésAlk jelentése 1—4 szénatomos alkándiilcsoport, (b-2) általános képletű csoport, a képletben X1 jelentése oxigén- vagy kénatom,W3 jelentése mono-halogénfenil-csoport vagy (c-1-c) általános képletű csoport, aholW1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ésZ1 jelentése -NR8 csoport, aholRs jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;(b-3) általános képletű csoport, a képletbenY2 jelentése -NR15 általános képletű csoport, ahol R15 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatoinos alkilcsoport,W2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ésAlk jelentése a fent megadott;(b-4) általános képletű csoport, a képletben T jelentése (c-3-a) vagy (c-3-b) általános képletű csoport, a képletekbenZ jelentése -NH-csoport vagy közvetlen kötés,X1 jelentése oxigén, vagy kénatom,R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, ésR7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ésAlk jelentése a fent meg-2755 adott;- (b-5) általános képletű csoport, a képletben Hét jelentése az alkil-részben egy hidroxil-, piri- 5 midinil-amino-(l-4 szénatomos )-alkil-tio- vagy pirimidinil-oxi-csoporttal szubsztituált (1-4 szénatomos )-alkil-furil-cso- 10 port, (c-4-a) képletű csoport vagy (c-l-a) általános képletű csoport, ésAlk jelentése a fent meg- 15 adott;(b—6) általános képletű csoport, a képletben Alk jelentése a fent megadott; 20 vagy ha —A1=A2—A3=A4— jelentése (a-3), (a-4) vagy (a-5) képletű csoport, vagy 25 ha -A1=A2-A3=A4-jelentése (a—1) vagy (a-2) képletű csoport, ésR1 jelentése pira- 30 zinil- vagy tiazolilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, 35 akkor (b—7) általános képletű csoport is lehet, ahol Ar1 jelentése egy hidroxilvagy 1-4 szénatomos al- 40 koxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, ésAlk jelentése a fent megadott;azzal a megkötéssel, hogy 45 ha -A1=A2-A3=A4- jelentése (a-1) vagy (a-2) képletű csoport, és L jelentése (b-l) általános képletű csoport, aholW jelentése hidrogénatomtól, 50 vagy (c-l-a)) általános képletű csoporttól vagy (c-l-b) általános képletű csoporttól eltérő, akkorX jelentése oxigénatomtól eltérő; 55 vagy ha L jelentése (b-l) általános képletű csoport, aholW jelentése (c-l-c) általános képletű csoport, és az utóbbi 60 képletbenZ1 jelentése -NH-, csoport, akkorW1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő -, 65 valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik és geometriai izomer formáik előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (ΠΙ-a) általános képletű piperidint - a képletbenD jelentése (c-1) általános képletű csoport, aholR, R1 és -A1=A2-A3=A4- jelentése a tárgyi körben megadott egy (ΙΙ-a) általános képletű alkil-halogeniddel - a képletben G jelentése halogénatom, és L jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatunk, a reakció szempontjából inért oldószerben;vagyb) az (I-a-4) általános képletű vegyületek előállítására - a képletbenW3 és X1 jelentése a tárgyi körben megadott, és D jelentése a fenti - egy (II-b-4) általános képletű karbon- savszármazékot - a képletbenW3 és X1 jelentése a tárgyi körben megadott, és G jelentése halogénatom egy (III-b-2) általános képletű piperi- dinnel - a képletbenD jelentése a fent megadott reagáltatunk, a reakció szempontjából inért oldószerben;vagy cl az (I-a-1) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben W, X, Y és Alk jelentése a tárgyi körben megadott, ésD jelentése a fenti egy (Π-b-l) általános képletű karbonsavszármazékot - a képletbenW és X jelentése a tárgyi körben megadott, ésG1 jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport vagy N-nitrozo-N-alkil-amino-csoport egy (III-b-l) általános képletű alkil-piperidinnel - a képletben Y és Alk jelentése a tárgyi körben megadott, ésD jelentése a fenti reagáltatunk;vagyd) az (I-a-l-a) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben W1, Z1, Alk és X jelentése a tárgyi körben megadott, és D jelentése a fenti egy (II-d) általános képletű amint, alkoholt vagy merkaptánt - a képletben W4 és Z1 jelentése a fent megadott egy (III-b-1-a) általános képletű amino29-2857 alkil-piperidinnel - a képletbenAlk és D jelentése a fent megadott reagáltatunk, a reakció szempontjából inért oldószerben, N-ciano-ditiokarbamidsav-dimetil-észter vagy l,l’-tiokarbonil-bisz(lH-imidazol), mint C=X kifejlesztő szer jelenlétében;vagye) az (I-b-1) általános képletű vegyületek előállításéra - a képletbenW1, Z1, X1, Alk és D jelentése a fent megadott - egy fent megadott (II—d) általános képletű amint, alkoholt vagy merkaptánt egy (VI) általános képletű piperidinnel - a képletbenX1, Alk és D jelentése a fent megadott reagáltatunk, a reakció szempontjából inért oldószerben;vagyf) az (I-b-3) általános képletű vegyületek előállítására - a képletbenW3*a jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ésX1, és D jelentése a fent megadott egy (VII) általános képletű izocianátot vagy izotiocianátot - a képletbenW3 8 és X1 jelentése a fent megadott egy (III—b—2) általános képletű dipiperidinnel - a képletbenD jelentése a fent megadott reagáltatunk, a reakció szempontjából inért oldószerben;vagyg) az (I-c-1) általános képletű vegyületek előállítására - a képletbenW4 jelentése (c-l-a) vagy (c-l-b) általános képletű csoport,X1 jelentése oxigénatom ésY, Alk és D jelentése a fent megadott egy (VIII) általános képletű kabonsavszérmazékot - a képletbenW4 jelentése a fent megadott ésX1 jelentése oxigénatom egy (III-b—1) általános képletű piperidinnel - a képletbenY, Alk és D jelentése a fent megadott reagáltatunk, diciklohexil-karbodiimid vagy N-alkil-2-halogén-piridinium-halogenid jelenlétében, vagy a fenti (VIII) általános képletű vegyületet 1-4 szénatomos alkil-klórformiáttal reagáltatva aktiv észterré alakítva reagáltatjuk a fenti (III—b—1) általános képletű vegyülettel;vagyh) az (I-e) általános képletű vegyületek előállítására - a képletbenR18 jelentése egy hidroxil-, pirimidil-amino-(l-4 szénatomos)alkil-tio- vagy pirimidil-oxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport egy (III—a) általános képletű vegyüle30 tét - a képletben D jelentése a fent megadott egy (X) általános képletű furánszarmazékkal - a képletbenR18 jelentése a fent megadott reagáltatunk, formaldehid, vagy annak polimer formája jelenlétében;vagyi) az (I-e-2) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben Alk és D jelentése a fent megadott egy (X-b) általános képletű furánszármazékot - a képletbenAlk és D jelentése a fent megadott egy (ΧΙ-a) általános képletű pirimidin-halogeniddel reagáltatunk, a reakció szempontjából inért oldószerben;vagyJ) az (I-f-1) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben W2, Y2, Alk és D jelentése a fent megadott egy (ΧΙΙΙ-a) általános képletű rövidszénláncú alkánsav - a képletben W2 jelentése a fent megadott savhalogenidjét vagy savanhidridjét egy (ΧΠ-a) általános képletű benzolszármazékkal - a képletbenY2, Alk és D jelentése a fent megadott reagáltatjuk.vagyk) az (I-f-3) általános képletű vegyületek előállítására - a képletbenR7, Alk és D jelentése a fent megadott egy (XII-c) általános képletű anilinszármazékot - a képletbenAlk és D jelentése a fent megadott egy (XIII—c) általános képletű szulfonsavszármazékkal - a képletben G1 jelentése halogénatom ésR7 jelentése a fent megadott reagáltatunk, a reakció szempontjából inért oldószerben;vagyl) az (I—g—1) általános képletű vegyületek előállítására - a képletbenR6, X1, Alk és D jelentése a fent megadott - egy (XlV-a) általános képletű izocianátot vagy izotiocianátot - a képletbenR6 és X1 jelentése a fent megadott egy fenti (ΧΠ-c) általános képletű anilinszármazékkal reagáltatunk, a reakció szempontjából inért oldószerben, vagy ni) az (I-b-2-a) általános képletű vegyüle-2959 tek előállítására - a képletbenW3*1 jelentése ciklohexilcsoport vagy adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, ésX1 jelentése a fent megadott egy (VII-b) általános képletű izocianátot vagy izotiocianátot - a képletbenW3*1· és X1 jelentése a fent megadott- egy (ΙΠ-b-l-a) általános képletű amino-alkil-piperidinnel - a képletbenAlk és D jelentése a fent - reagáltatunk, megadott vagy n) az (I-f-2-b) általános képletű vegyüle- tek előállítására - a képletben R6-a jelentése port vagy atomos port, és fenilcso1-4 szénalkilcso- X1, Alk és D jelentése megadott - a fent egy (ΧΠ-bJ általános képletű vegyületet - a képletbenAlk és D jelentése a fent megadott egy (ΧΙΠ-b-l) általános képletű vegyülettel - a képletbenR6'a, X1 és G1 jelentése a fent megadott - reagáltatunk, és kívánt esetbeni) L jelentésében (b-l) és a W jelentésében W^-NR® csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy kapott,L jelentésében (b-l) általános képletű csoportot, ésW jelentésében 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy W3-NHRS általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy ii) L jelentésében (b-7) és az Ar1 jelentésében hidroxi-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy kapott,L jelentésében (b-7) általános képletű csoportot, ésAr1 jelentésében 1-4 szénatomos alkoxifenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, vagy iii) az (I-e-1) általános képletű vegyületek előállítására - a képletbenAlk és D jelentése a fent megadott egy (X-a) általános képletű furánszármazékot - a képletbenAlk és D jelentése a fent megadott egy (XI-a) általános képletű pirimidinhalogeniddel - a képletbenG jelentése halogénatom reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savval gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk; vagy egy savaddíciós só formában kapott (I) általános képletű vegyületet kivánt esetben bázissal szabad bázis formába alakítunk. (Elsőbbsége: 1984. 01. 09.)3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben -Α1=Α2-Α3=Α4-, R, R1 és L jelentése az 1.igénypontban megadott -, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját vagy geometriai izomer formáját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.(Elsőbbsége: 1984. 10. 15.)4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben -A1=A2-A3=A4-, R, R1 és L jelentése a 2.igénypontban megadott -, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját vagy geometriai izomer formáját a gyógyszerkészitésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.(Elsőbbsége: 1984. 01. 09.)5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan vegyületet használunk, amelynek (I) általános képletebenL jelentése olyan (b-l) általános képletű csoport, aholY jelentése -NH-csoport,X jelentése oxigénatom, ésW jelentése hidrogénatom;vagy olyan (b-l) általános képletű csoport, aholX jelentése kénatom, -NCN-csoport, -NH- vagy Y jelentése -NH-csoport, és w jelentése l-piperidinilnil-csoport, vagy (c-1 képletű csoport, ahol -, 4-morfoli-c, általános Z1 jelentése -NR®-csoport, és w1 jelentése amino- vagy nitrocsoport, vagy adott esetben egy hidroxil-, 4morfolinil- vagy fenil-csoporttal, vagy két 1-4 szénatomos alkoxiesoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;vagy olyan (b-l) általános képletű csoport, ahol-3061X jelentése kénatom, -NH- vagy -NCN-csoport,Y jelentése -NH-csoport, és W jelentése 1-4 szénatomos alkoxivagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport;vagy olyan (b—1) általános képletű csoport, aholW jelentése (c-l-a) vagy (c-l-b) általános képletű csoport;vagyL jelentése olyan (b—2) általános képletű csoport, aholXI jelentése oxigén- vagy kénatom, és W3 jelentése olyan (c-l-c) általános képletű csoport, aholZ1 jelentése -NR^-csoport, ésW1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;vagyL jelentése olyan (b—3) általános képletű csoport, aholY2 jelentése -NR15-csoport, és W2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;vagyL jelentése olyan (b-4) általános képletű csoport, aholT jelentése olyan (c-3-a) általános képletű csoport, ahol X1 jelentése oxigénatom vagy kénatom,Z jelentése -NH-csoport, és R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagyT jelentése olyan (c-3-b) általános képletű csoport, ahol R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;vagyL jelentése olyan (b-5) általános csoport, ahol képletű Hét jelentése (c-4-a) általános csoport, vagy ahol képletű Hét jelentése (c-4-c) általános csoport, vagy ahol képletű Hét jelentése egy hidroxi-(l-4 szénato- mos)-alkil-csoporttal szubsztituált furilcsoport, vagy az alkil-részben pirimidinil-amino-( 1-4 szénatomos)alkil-tio- vagy pirimidinil-oxicsoporttal szubsztituált (1-4 szénatomos )alkil-furil-csoport;vagyL jelentése (b-6) általános képletű csoport, vagyL jelentése olyan (b-7) általános képletű csoport, aholAr1 jelentése egy hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoporttal szubsztituált fenilcsoport.(Elsőbbsége: 1984. 10. 15.)6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan vegyületet használunk, amelynek (I) általános képletébenL jelentése olyan (b-1) általános képletű csoport, aholY jelentése -NH-csoport,X jelentése oxigénatom, és W jelentése hidrogénatom; vagy olyan (b-1) általános képletű csoport, aholX jelentése kénatom, -NH- vagy -NCNcsoport,Y jelentése -NH-csoport, ésW jelentése 1-piperidinil-, 4-morfolinil-csoport, vagy (c-l-c) általános képletű csoport, aholZ1 jelentése -NR^csoport, és W1 jelentése amino- vagy nitrocsoport, vagy adott esetben egy hidroxil-, 4morfolinil- vagy fenilcsoporttal, vagy két 1-4 szénatomos alkoxiesoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;vagy olyan (b-1) általános képletű csoport, aholX jelentése kénatom, -NH- vagy -NCN-csoport,Y jelentése -NH-csoport, ésW jelentése 1-4 szénatomos alkoxivagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport;vagy olyan (b-1) általános képletű csoport, aholW jelentése (c-l-a) vagy (c-l-b) általános képletű csoport;vagyL jelentése olyan (b-2) általános képletű csoport, aholXI jelentése oxigén- vagy kénatom, és W3 jelentése olyan (c-l-c) általános képletű csoport, ahol Z1 jelentése -NR^csoport, és W1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;vagyL jelentése olyan (b—3) általános képletű csoport, aholY2 jelentése -NR15-csoport, és W2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;vagyL jelentése olyan (b-4) általános képletű csoport, aholT jelentése olyan (c-3-a) általános képletű csoport, aholX1 jelentése oxigénatom vagy kénatom,Z jelentése -NH-csoport, ésR6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagyT jelentése olyan (c-3-b) általános képletű csoport, ahol R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;-3163 vagyL jelentése olyan (b-5) általános képletű csoport, aholHét jelentése (c-4-a) általános képletű csoport, vagy ahol 5Hét jelentése egy hidroxi-! 1-4 szénatomos)-alkil-csoporttal szubsztituált furilcsoport, vagy az alkil-részben pirimidinil-amino-(1-4 szénatomos)alkil-tio- vagy pirimidinil-oxi-csoporttal szubsztituált alkil-furil-cso- 10 port;vagyL jelentése (b-6) általános képletű csoport, vagyL jelentése olyan (b-7) általános képletű csoport, aholAr1 jelentése egy hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport.(Elsőbbsége: 1984. 01. 09.) lap rajzA kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója89.1245.66-4 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Benkő István vezérigazgató-32196389Nemzetközi osztályozás;C 07 D 401/12 C 07 D 471/04 C 07 D 405/14 C 07 D 409/14 C 07 D 417/14 C 07 D 401/14 C 07 D 413/14 A 61 K 31/415R1L-N^3—b NVT -NH-C--NH—AlkχΐR6-°-C-NH—f A-AlkW3-0- N=C = X1 (VII-b) r6-q_c_g1 »1 (XIII-b (I) (l-h) (l-b-2-α)D (l-f-2-b) )NH—R1 (XV) (xvi)-33196389Nemzetközi osztályozás: C 07 D 401/12 C 07 D 471/04 C 07 D 405/14 C 07 D 409/14 C 07 D 417/14 C 07 D 401/14 C 07 D 413/14 A 61 K 31/415CH=CH-CH=CH — (a-1,CH=N-CH=CH — (a—3)CH=CH-CH=N — (a-5) (b-2)W2—C—Y2· —N=CH—CH=CH — (a-2) —CH=CH-N=CH— (a-4)XIIW—C—Y—Alk — (b-1)IIC—N—Alk — (b-3)-34196389Nemzetközi osztályozás: C 07 D 401/12 C 07 D 471/04 C 07 D 405/14 C 07 D 409/14 C 07 D 417/14 C 07 D 401/14 C 07 D 413/14 A 61 K 31/415Hét—Alk — (b-5) (b-6) (b-7) (c-1-α) 0 (c-1 —b) w’-z1— (e-1-c) (e-3-α) R7—S02-NH— (c-3-b) (c-4-α)-35196389Nemzetközi osztályozás: C 07 D 401/12 C 07 D 471/04 C 07 D 405/14 C 07 D 409/14 C 07 D 417/14 C 07 D 401/14 C 07 D 413/14 A 61 K 31/415 N=\R13—|- fi- (c-4-c) .(rövidszénláncú alkil—0)j —CH—CHj—NH—C — NH—Alk — N—CN (d—2)NHzN=<I N—Alk— (d-3) (c-1)-36196389Nemzetközi osztályozás: C 07 D 401/12 C 07 D 471/04 C 07 D 405/14 C 07 D 409/14 C 07 D 417/14 C 07 D 401/14 C 07 D 413/14 A 61 K 31/415 t reakcióvázlatQ1 + Q2-D (II) (III) — L-D (I)2. reakcióvázlatL—6 + H—D (ll-a) (III a)N—alkilezes (I)3. reakcióvázlatXW—C—G1 + HY -Alk-D (ll-b-1) (lll-b-1)XIIW—C—Y —Alk—D (l-a-1)-37196389Nemzetközi osztályozás: C 07 D 401/12 C 07 D 471/04 C 07 D 405/14 C 07 D 409/14 C 07 D 417/14 C 07 D 401/14 C 07 D 413/14 A 61 K 31/4154. reakcióvázlat , 11W2-C—Y (ll-b-2)H^N-Alk-D y— C— G1 + (lll-b-1-α.) —2.Alk-D (l-a-2)5. reakcióvázlotHO-Alk-L (rővidszénláncú alkenil)—G + (lll-b-1-b) — — (ll-b-3) (rővidszénláncü alkenil) —0 —Alk—D (l-a-3)6. reakcióvázlat wM-G1 + -*- W—C— (ll-b-4) (lll-b-2) (l-a-4)-38196389Nemzetközi osztályozás: C 07 D 401/12 C 07 D 471/04 C 07 D 405/14 C 07 D 409/14 C 07 D 417/14 C 07 D 401/14 C 07 D 413/14 A 61 K 31/4157. reakcióvázlatXIIW—C—Y H (ll-c-1) + G -Alk —D (lll-c,8. reakcióvázlat0 II -> O líW-C — Y —c— NHJ+ (lll-c) -- (l-n-2) (ll-c-2)9. reakcióvózlat (rövidszénláncű alkenil)-Q-H + (lll-c) -*- (l-a-3) (ll-c-3)10. reakcióvózlatHet'H + (lll-c) (ll-c-4)Het'-Alk—D (l-a-5)-39196389Nemzetközi osztályozás: C 07 D 401/12 C 07 D 471/04 C 07 D 405/14 C 07 D 409/14 C 07 D 417/14 C 07 D 401/14 C 07 D 413/14 A 61 K 31/41511. reakciovazlatH^N-Alk-DW1—Z1H + (|||-b-1 -a) + /C=X -» (ll-d) kitejlesztő szerX1 IIW1 — Z1-C — NH— Alk (I—a—1—a)12.reakcióvázlatCll-d) + (lll-b-l) + '^:c=x< kifejlesztő szer (I-a- 4-a)13. reakcióvázlatX1 w’-Z’-H + X1 = C=N-Alk-D -— W1-Z1-C-NH-Alk-D (ll-d) (VI) (l-b-1)-40196389Nemzetközi osztályozás: C 07 D 401/12 C 07 D 471/04 C 07 D 405/14 ' C 07 D 409/14 C 07 D 417/14 C 07 D 401/14 C 07 D 413/14 A 61 K 31/41514. reakcióvázlatW’-N=C=X1 (Vll) + HY — Alk—D (lll-b-1)X1 «W1-NH-C — Y —Atk-D (l-b-2)15. reakcióvázlatWV-N=C=^ (VlküO-l- HN, σ' (l-b-3) (lll-b-2)X1 í, HW —C—OH + (Vili)16. reakcióvázlat (lll-b-1) χΐIIWA-C—Y -Alk-D (l-c-1)17. reakcióvázlat (Vili) + (lll-b-2)X1Wf—C—Ν Λ (l-c-2)-41196389Nemzetközi osztályozás: C 07 D 401/12 C 07 D 471/04 C 07 D 405/14 C 07 D 409/14 C 07 D 417/14 C 07 D 401/14 C 07 D 413/14 A 61 K 3L/41519. reakcióvázlat (X) + HjCO + (lll-a) (l-e)20. reakcióvazlatΊ- szénatomos oJkil)—-f- -|-Alk-L (Xl-a) (X-a) szénodcíncs alkil)4-Alk-D (l-e-1)-42196389Nemzetközi osztályozás: C 07 D 401/12 C 07 D 471/04 C 07 D 405/14 C 07 D 409/14 C 07 D 417/14 C 07 D 401/14 C 07 D 413/14 A 61 K 31/41522. reakcióvázlat .N^^G + H^N-Íí szjönatoíhos alkil)-S-0-h szenafowos 1 CLÍkíl) -El· Alk-L (Xl-o) (X-b) szénatomos alkil) -ó szénatomos alkil) Alk-L-43196389Nemzetközi osztályozás: C 07 D 401/12 C 07 D 471/04 C 07 D 405/14 C 07 D 409/14 C 07 D 417/14 C 07 D 401/14 C 07 D 413/14 A 61 K 31/41524. reakcióvázlat , II w2-c-0H (Xlll-a)II c—NW—AJk— D (Xlt-o)IIC —HH—Alk — D25. reakcióvázlat (XHI-b) (Xll-b)R6 ií —Z— C— NH—Alk—D-44196389Nemzetközi osztályozás: C 07 D 401/12 C 07 D 471/04 C 07 D 405/14 C 07 D 409/14 C 07 D 417/14 C 07 D 401/14 C 07 D 413/14 A 61 K 31/41526. reakcióvózlatR7- SO2- G1 + ΗχΝ (Xlll-c,Alk—D (Xll-b,Alk—0CI-+-3)-45196389Nemzetközi osztályozás: C 07 D 401/12 C 07 D 471/04 C 07 D 405/14 C 07 D 409/14 C 07 D 417/14 C 07 D 401/14 C 07 D 413/14 A 61 K 31/41528. reakcióvózlatR6—N=C=X1 + H2N-^2~Alk~~D (XIV-a) (Xll-b)X1R®—NH—C—NH Alk —DO-g-O29. reakcióvózlat (lll-a)NC-Alk'-GN-alkilezós (XVII)NC— Alk'-D (XVIIl) nitril redukciója aminnóHjN—CH2 -Alk’—D (lll-b-1 -a’)-46196389Nemzetközi osztályozás: C 07 D 401/12 C 07 D 471/04 C 07 D 405/14 C 07 D 409/14 C 07 D 417/14 C 07 D 401/14 C 07 D 413/14 A 61 K 3L/41530. reakcióvázlatCH2—CH2 + (lll-a) -— HY -CH^-C^-D 'γ (XIX) (lll-b-1-C,31. reakcióvázlatHO-Alk-D (lll-b-1 -b)OH-csoport átalakítása távozó csoporttáUll-c)32. reakcióvázlatP— + (lll-a) (XX)P—D (XXI)P védócsoport eltávolításaC lll-b-2-α) (XXII-a)Nemzetközi osztályozás: C 07 D 401/12 C 07 D 471/04 C 07 D 405/14 C 07 D 409/14 C 07 D 417/14 C 07 D 401/14 C 07 D 413/14 A 61 K 31/41533. reakcióvázlat |4 11 — (XV)V-A^ (XXIII—a)34. reakcióvázlat (XXII-b) + HjN—C = C—NH—R11, — (XY)W (XXIII-b)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US56911584A | 1984-01-09 | 1984-01-09 | |
| US06/660,670 US4588722A (en) | 1984-01-09 | 1984-10-15 | N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT37780A HUT37780A (en) | 1986-02-28 |
| HU196389B true HU196389B (en) | 1988-11-28 |
Family
ID=27074987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU8562A HU196389B (en) | 1984-01-09 | 1985-01-08 | Process for producing n-(4-piperidyl)-substituted bicyclic condensed 2-imidazolylamine derivatives and pharmaceutics comprising these compounds as active ingredient |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4588722A (hu) |
| EP (1) | EP0151824B1 (hu) |
| KR (1) | KR870001046B1 (hu) |
| AT (1) | ATE51621T1 (hu) |
| AU (1) | AU575612B2 (hu) |
| BG (1) | BG47033A3 (hu) |
| CA (1) | CA1246070A (hu) |
| DE (1) | DE3481841D1 (hu) |
| DK (1) | DK8885A (hu) |
| ES (1) | ES8604203A1 (hu) |
| FI (1) | FI83781C (hu) |
| GR (1) | GR850059B (hu) |
| HU (1) | HU196389B (hu) |
| IE (1) | IE57968B1 (hu) |
| IL (1) | IL74017A (hu) |
| MA (1) | MA20322A1 (hu) |
| NO (1) | NO850084L (hu) |
| NZ (1) | NZ210675A (hu) |
| PH (1) | PH21554A (hu) |
| PT (1) | PT79808B (hu) |
| RO (1) | RO91075B (hu) |
| SU (1) | SU1400509A3 (hu) |
| ZW (1) | ZW585A1 (hu) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3484096D1 (de) * | 1983-11-30 | 1991-03-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Bizyklisches heterozyklyl aufveisende n-(bizyklisches heterozyklyl-4-piperidinamine. |
| US4839374A (en) * | 1984-01-09 | 1989-06-13 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 4-((Bicyclic heterocyclyl)-methyl and -hetero)-piperidines |
| PH23995A (en) * | 1984-01-09 | 1990-02-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines |
| EP0181793B1 (fr) * | 1984-10-16 | 1988-07-27 | Synthelabo | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| GB8515934D0 (en) * | 1985-06-24 | 1985-07-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | (4-piperidinomethyl and-hetero)purines |
| FR2587029B1 (fr) * | 1985-09-11 | 1987-10-30 | Synthelabo | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| EP0232937B1 (en) * | 1986-02-03 | 1992-08-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines |
| US4943580A (en) * | 1987-03-09 | 1990-07-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives |
| NZ223654A (en) * | 1987-03-09 | 1990-03-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions |
| US5006527A (en) * | 1987-06-19 | 1991-04-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pharmacologically active N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives |
| US4897401A (en) * | 1987-06-19 | 1990-01-30 | Janssen Pharmaceutical N.V. | N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases |
| US4988689A (en) * | 1987-07-01 | 1991-01-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | ((Pharmacologically active bicyclic heterocyclic)methyl and -heteroatom) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines |
| CA1317939C (en) * | 1987-07-01 | 1993-05-18 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines |
| GB8900380D0 (en) * | 1989-01-09 | 1989-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-aminopyrimidinone derivatives |
| US5272150A (en) * | 1989-04-07 | 1993-12-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hydroxyalkylfuranyl derivatives |
| PH30434A (en) * | 1989-04-07 | 1997-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hydroxyalkylfuranyl derivatives |
| KR100190299B1 (ko) * | 1990-07-19 | 1999-06-01 | 디르크 반테 | 신규한 옥사졸릴 유도체 |
| NZ238863A (en) * | 1990-07-19 | 1993-03-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives |
| DE4129603A1 (de) * | 1991-09-06 | 1993-03-11 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| CA2161876A1 (en) * | 1993-05-20 | 1994-12-08 | Den-Ichi Momose | 1-(2-benzimidazolyl)-1,5-diazacyclooctane compounds |
| TW531537B (en) * | 1995-12-27 | 2003-05-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives |
| US5922737A (en) * | 1996-02-21 | 1999-07-13 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
| TW527186B (en) | 1996-03-19 | 2003-04-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fused imidazole derivatives as multidrug resistance modulators |
| US5817823A (en) * | 1997-04-17 | 1998-10-06 | Sepracor Inc. | Method for synthesizing 2-substituted imidazoles |
| PL200674B1 (pl) | 1999-06-28 | 2009-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pochodna benzoimidazolu lub imidazopirydyny i sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania |
| PL200694B1 (pl) | 1999-06-28 | 2009-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pochodna benzoimidazolu lub imidazopirydyny, sposób jej otrzymywania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania |
| WO2001000611A1 (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Respiratory syncytial virus replication inhibitors |
| AR033517A1 (es) | 2000-04-08 | 2003-12-26 | Astrazeneca Ab | Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos |
| JP2001302635A (ja) * | 2000-04-21 | 2001-10-31 | Suntory Ltd | 新規複素環化合物 |
| ES2258642T3 (es) | 2001-07-02 | 2006-09-01 | Astrazeneca Ab | Derivados de piperidina utiles como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina. |
| GB0120461D0 (en) | 2001-08-22 | 2001-10-17 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| AR036366A1 (es) | 2001-08-29 | 2004-09-01 | Schering Corp | Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit |
| GB0122503D0 (en) | 2001-09-18 | 2001-11-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US6949590B2 (en) * | 2002-01-10 | 2005-09-27 | University Of Washington | Hydrogels formed by non-covalent linkages |
| SE0200843D0 (sv) * | 2002-03-19 | 2002-03-19 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| SE0200844D0 (sv) * | 2002-03-19 | 2002-03-19 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| SE0202838D0 (sv) * | 2002-09-24 | 2002-09-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| SE0300850D0 (sv) * | 2003-03-25 | 2003-03-25 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| SE0300957D0 (sv) * | 2003-04-01 | 2003-04-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| SE0400925D0 (sv) * | 2004-04-06 | 2004-04-06 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| ATE478075T1 (de) | 2005-03-08 | 2010-09-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Diazaspiro-ä4,4ü-nonanderivate als neurokinin- (nk1)-antagonisten |
| TW200722419A (en) * | 2005-05-27 | 2007-06-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US20080200505A1 (en) * | 2005-05-27 | 2008-08-21 | Astrazeneca Ab | Piperidines for the Treatment of Chemokine Mediated Diseases |
| EP1912941B1 (en) * | 2005-07-21 | 2012-11-14 | AstraZeneca AB | Piperidine derivatives |
| CN104910894B (zh) * | 2015-05-05 | 2017-05-03 | 山东大学 | 一种苯并咪唑类hERG钾离子通道的小分子荧光探针及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2971005A (en) * | 1958-10-17 | 1961-02-07 | Merck & Co Inc | Nu-substituted derivatives of 2-benzylaminobenzimidazoles |
| GB1260857A (en) * | 1968-07-10 | 1972-01-19 | Hexachimie | IMIDAZO-3H-(4,5-b)-PYRIDINE DERIVATIVES |
| BE788065A (fr) * | 1971-08-26 | 1973-02-26 | Degussa | Nouvelles aza-benzimidazoles et procede pour leur preparation |
| US4219559A (en) * | 1979-01-10 | 1980-08-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-Heterocyclyl-4-piperidinamines |
| US4634704A (en) * | 1983-10-06 | 1987-01-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines |
| DE3484096D1 (de) * | 1983-11-30 | 1991-03-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Bizyklisches heterozyklyl aufveisende n-(bizyklisches heterozyklyl-4-piperidinamine. |
| PH23995A (en) * | 1984-01-09 | 1990-02-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines |
-
1984
- 1984-10-15 US US06/660,670 patent/US4588722A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-02 PH PH31396A patent/PH21554A/en unknown
- 1984-12-04 CA CA000469245A patent/CA1246070A/en not_active Expired
- 1984-12-06 AT AT84201812T patent/ATE51621T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-06 DE DE8484201812T patent/DE3481841D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-06 EP EP84201812A patent/EP0151824B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-20 NZ NZ210675A patent/NZ210675A/en unknown
- 1984-12-29 KR KR1019840008561A patent/KR870001046B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-12-31 ES ES539266A patent/ES8604203A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-01-07 RO RO117231A patent/RO91075B/ro unknown
- 1985-01-07 AU AU37363/85A patent/AU575612B2/en not_active Ceased
- 1985-01-08 PT PT79808A patent/PT79808B/pt unknown
- 1985-01-08 MA MA20546A patent/MA20322A1/fr unknown
- 1985-01-08 NO NO850084A patent/NO850084L/no unknown
- 1985-01-08 DK DK8885A patent/DK8885A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-01-08 IE IE41/85A patent/IE57968B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-01-08 IL IL74017A patent/IL74017A/xx unknown
- 1985-01-08 ZW ZW5/85A patent/ZW585A1/xx unknown
- 1985-01-08 HU HU8562A patent/HU196389B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-01-08 FI FI850078A patent/FI83781C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-01-09 GR GR850059A patent/GR850059B/el unknown
- 1985-01-09 BG BG68328A patent/BG47033A3/xx unknown
- 1985-10-08 SU SU853838812A patent/SU1400509A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MA20322A1 (fr) | 1985-10-01 |
| IL74017A (en) | 1988-03-31 |
| US4588722A (en) | 1986-05-13 |
| KR850005437A (ko) | 1985-08-26 |
| ZW585A1 (en) | 1986-07-30 |
| PT79808B (en) | 1987-01-07 |
| FI83781B (fi) | 1991-05-15 |
| GR850059B (hu) | 1985-01-11 |
| HUT37780A (en) | 1986-02-28 |
| IE850041L (en) | 1985-07-09 |
| FI850078L (fi) | 1985-07-10 |
| IE57968B1 (en) | 1993-06-03 |
| PH21554A (en) | 1987-12-11 |
| AU575612B2 (en) | 1988-08-04 |
| RO91075A (ro) | 1987-02-27 |
| CA1246070A (en) | 1988-12-06 |
| RO91075B (ro) | 1987-02-28 |
| ES8604203A1 (es) | 1986-01-16 |
| NO850084L (no) | 1985-07-10 |
| PT79808A (en) | 1985-02-01 |
| FI83781C (fi) | 1991-08-26 |
| KR870001046B1 (ko) | 1987-05-26 |
| AU3736385A (en) | 1985-08-01 |
| ATE51621T1 (de) | 1990-04-15 |
| NZ210675A (en) | 1987-05-29 |
| FI850078A0 (fi) | 1985-01-08 |
| BG47033A3 (en) | 1990-04-16 |
| ES539266A0 (es) | 1986-01-16 |
| IL74017A0 (en) | 1985-04-30 |
| EP0151824A2 (en) | 1985-08-21 |
| DK8885D0 (da) | 1985-01-08 |
| EP0151824A3 (en) | 1985-10-09 |
| EP0151824B1 (en) | 1990-04-04 |
| SU1400509A3 (ru) | 1988-05-30 |
| DK8885A (da) | 1985-07-10 |
| DE3481841D1 (de) | 1990-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU196389B (en) | Process for producing n-(4-piperidyl)-substituted bicyclic condensed 2-imidazolylamine derivatives and pharmaceutics comprising these compounds as active ingredient | |
| EP0099139B1 (en) | Novel n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines | |
| US5041448A (en) | (4-piperidinylmethyl and -hetero) purines | |
| US5258380A (en) | (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines | |
| CA1259609A (en) | 4-¬(bicyclic heterocyclyl)-methyl and -hetero|- piperidines | |
| EP0145037B1 (en) | N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines | |
| AU593720B2 (en) | Novel 1-alkyl substituted benzimidazole derivatives | |
| US4988689A (en) | ((Pharmacologically active bicyclic heterocyclic)methyl and -heteroatom) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines | |
| EP0297661B1 (en) | [(Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero] substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines | |
| US4897401A (en) | N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases | |
| US4943580A (en) | Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives | |
| US4839374A (en) | 4-((Bicyclic heterocyclyl)-methyl and -hetero)-piperidines | |
| US5151424A (en) | Pharmacologically active (Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines | |
| USRE33833E (en) | Novel N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines | |
| US4820822A (en) | Novel N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines | |
| US4760074A (en) | Novel-N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines | |
| US5071846A (en) | Anti-hystaminic [(bicyclic heterocyclyl) methyl and --hetero] substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines | |
| CZ16485A3 (cs) | Způsob přípravy 4-/(bicyklyl heterocyklyl) methyl a hetero/-piperidinů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |