CZ20021812A3

CZ20021812A3 - Nové cyklopropany jako antagonisté CGRP, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a způsob jejich výroby

Info

Publication number: CZ20021812A3
Application number: CZ20021812A
Authority: CZ
Inventors: Wolfgang Eberlein; Wolfhard Angel; Klaus Rudolf; Henri Doods; Gerhard Hallermayer; Eckhart Bauer
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Priority date: 1999-10-29
Filing date: 2000-10-21
Publication date: 2002-08-14
Also published as: EE200200220A; JP3869721B2; DE50010886D1; SK7282002A3; DE19952147A1; YU30902A; CA2387134C; ATE301117T1; NZ518698A; IL148975A0; HUP0203496A3; US7407963B2; EA005137B1; HUP0203496A2; US20050267137A1; CN1177844C; CN1387526A; MXPA02004119A; EA200200447A1; NO20021799D0

Description

Nové cyklópropany jako antagonisté CGRP, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a způsob jejich výroby

Oblast techniky • Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce (I) , kde R a R¹ jsou E ' '-definované způsobem uvedeným v nároku 1,, jejich tautomerů diastereomerů, enantiomerů, směsí a solí, zvláště jejich fyziologicky přijatelných solí s _v anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, které mají cenné farmakologické vlastnosti, zvláště CGRP-antagonistické vlastnosti, farmaceutických prostředků, který obsahují tyto sloučeniny, jejich použití a způsobu jejich výroby.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu jsou nové cyklopropany obecného vzorce (I),

jejich tautomery, diastereomery, enantiomery, směsi a soli, zvláště jejich fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, farmaceutické prostředky on'bsahujícíc tyto sloučeniny, jejich použití a způsob jejich výroby.

Ve výše uvédeném obecném vzorci (I) znamená

R nasycený, jednou nebo dvakrát nenasycený 5- až 7-členný heterocyklus aza, diaza, tiaza, oxaza, thiaza, thiadiaza nebo S,S-dioxido-thiadiaza, přičemž výše uvedené heterocykly jsou vázané atomem uhlíku

Γ ^v nebo dusíku a mohou obsahovat jednu nebo dvě skupiny karbonyl sousedící s atomem dusíku, na některém z atomů dusíku mohou být substituované skupinou alkyl, na jednom nebo dvou atomech uhlíku mohou být substituované rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinou alkyl, skupinou fenyl, fenylmethyl, naftyl, bifenylyl, pyridiny!, diazinyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, 1,3-oxyzolyl, 1,3-thiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, 1-methylpyrazolyl, imidazolyl nebo 1-methylimidazolyl, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, . a přičemž olefinická dvojná vazba jednoho z výše uvedených nenasycených heterocyklů může být kondenzovaná benzolovým, pyridinovým, diazinovým, 1,3-oxazolovým, thiofenovým, furanovým, thiazolovým, pyrrolovým, N-methyl-pyrrolovým, chinolinovým, imidazolovým nebo N-methyl-imidazolovým kruhem, • · _ 2 _ · ···· ··· ···· · •··· · 9 9 9 9 9 ii itii přičemž skupiny fenyi, pyridinyl, diazinyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, 1,3-oxazolyl, 1,3-thiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, 1-methylpyrazolyl, imidazolyl nebo 1-methylimidazolyl obsažené v R a heterocykly kondenzované skupinami benzo, thieno, pyrido a diazino mohou být v uhlíkové struktuře navíc mono-, di- nebo trisubstituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou alkyl, dialkylaminoalkoxy, nitro, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkyl.· sulfonylamino, fenyl, rifiuormethyl, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, alkoxykarbonylalkoxy, hydroxykarbonyl“ alkoxy, karboxy, karboxyalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxy, amino, acetylamino, propionylamino, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, [N-alkyl-N-(dialkylaminoalkyl)-amino]-karbonyl, [(hydroxykarbonylalkyl)amino]-karbonyl, [(alkoxykarbopnylalkyl)-amino]-karbonyl, (4-morfolinyl)-karbonyl, (1 -pyrrolidinyl)-karbonyl, (l-piperidinyl)-karbonyl, (hexahydro-l-azepinyl)-karbonyl, (4-methyl-1-piperazinyl)-karbonyl, methylendioxy, aminokarbonylamino, aminokarbonylaminoalkyl, alkylaminokarbonylamino, alkanoyl, kyan, trifluormethoxy, trifluormethylthio, trifluormethylsulfinyl, trifluormethylsulfonyl nebo cykloalkyl s 3 až 8 atomy uhlíku,

4- až 8-člennými skupinami alkylenimino, kde methylenová skupina v poloze 3, 4 nebo 5 může být nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou methylimino, skupinami alkoxy, které v poloze ω mohou být substituované 5- až 7-členným heterocyklem, přičemž je heterocyklus vázán atomem uhlíku nebo dusíku a obsahuje jeden nebo dva heteroatomy nepřímo na sebe vázané a zvolené z atomu kyslíku a dusíku,

- 4 • · · · · · • · přičemž je vyloučena vícenásobná substituce cyklickými zbytky nebo takovými zbytky, které obsahují jeden karbonebo heterocyklus, a přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, ·· ·

99·· a Rt skupinu fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-naftyl, 1 H-indol-3yl, 1-methyl-1 H-indol-3-yl, 1-formyl-1H-indol-3-yl, 4-imidazolyl, 1-methyl-4-imidazolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, thiazolyl, 1 H-indazol-3-yl, < <t 1-methyl-1H-indazolyl-3-yl, benzo[b]fur-3-yl, benzo[b]thien-3-yl, pyridinyl, chinolinyl nebo isochinolinyl, přičemž výše uvedené aromatické a heteroaromatické zbytky mohou být v uhlíkové struktuře navíc mono-, di- nebo trisubstituované atomy fluoru, chloru nebo bromu, rozvětvenými nebo nerozvětvenými skupinami alkyl, skupinami cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinami fenylakyl, alkenyl, alkoxy, fenyl, fenylakoxy, trifluormethyl, alkoxykarbonylalkyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonyl, karboxy, dialkylaminoalkyl, dialkylaminoalkoxy, nitro, hydroxy, amino, acetylamino, propionylamino, methylsuifonyloxy, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, alkanoyl, kyan, tetrazolyl, fenyl, pyridinyl, thiazolyl, furyl, trifluormethoxy, trifluormethylthio, trifluormethylsulfinyl nebo * trifluormethylsulfonyl a substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, ί* , v přičemž skupiny hydroxy, amino, indoly! a imidazolyl obsažené ve výše uvedených skupinách mohou být substituované ochranými skupinami, které jsou obvyklé v peptidové chemii, výhodně skupinami acetyl, benzyloxykarbonyl nebo terc.-butyloxykarbonyl,

- 5 • · · · · · · π · · • · · · .· ··· · · ·^;······· · ··· · · · · · · · · · eeee · β· ··· ·· ···· a všechny výše uvedené skupiny alkyl a alkoxy a části alkyl nebo alkylen v ostatních uvedených zbytcích mohou obsahovat 1 až 5 atomů uhlíku, pokud není uvedeno jinak.

Ochrannými skupinami ve výše uvedených definicích se rozumí ochranné skupiny běžné v peptidové chemii, zvláště skupina fenylalkoxykarbonyl s 1 až 3 atomy uhlíku v části alkoxy případně substituovaná ve fenylovém jádře atomem halogenu, skupinou nitro nebo ' fenyl, jednou nebo dvěma skupinami methoxy, například skupina benzylkarbonyl, 2-nitro-benzyloxykarbonyl, 4-nitrobenzyloxykarbonyl, 4-methoxy-benzyloxykarbonyl, 2-chlor-benzyloxykarbonyl, 3-chlor-benzyloxykarbonyl, 4-chlor-benzyloxykarbonyl, 4-bifenylyl-a,a-dimethyl-benzyloxykarbonyl nebo 3,5-dimethoxy-a,adimethyl-benzyloxykarbonyl, t

skupina alkoxykarbonyl celkem s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, například skupina methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, n-propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, n-butoxykarbonyl, 1-methylpropoxykarbonyl, 2-methylpropoxy-karbonyl nebo terc.-butyloxykarbonyl, skupina allyloxykarbonyl, 2,2,2-trichlor-(1,1-dimethylethoxy)-karbonyl nebo 9fluorenylmethoxykarbonyl nebo skupina formyl, acetyl nebo trifluoracetyl.

- 6 • ·* ·»β «« ί ί ϊ s

Předkládaný vynález také obsahuje jednotlivé diastereomerní antipodové páry obecného vzorce (I), příslušné enantiomery a směsi diastereomerů a enantiomerú odpovídající obecnému vzorci (I).

Zvláště výhodné jsou racemáty a enantiomery odpovídající obecnému vzorci (I), které mají vzhledem k cyklopropanovému kruhu konfiguraci trans.

Sloučeniny obecného vzorce (I) mají cenné farmakologické vlastnosti, které se týkají jejich selektivních CGRP-antagonistických vlastností. Dalším předmětem vynálezu jsou farmaceutické prostředky, které obsahují tyto sloučeniny, jajich použití a jejich výroba.

Výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (I) jsou sloučeniny, kde znamená

R jednoduchý nebo dvojnásobný nenasycený 5- až 7-členný heterocyklus aza, diaza, triaza nebo thiaza, přičemž výše uvedené heterocykly jsou vázané atomem uhlíku nebo dusíku a mohou obsahovat jednu nebo dvě skupiny karbonyl sousedící s atomem dusíku, mohou být na atomu uhlíku substituované skupinou fenyl, pyridinyl, diazinyl, thienyl, pyrrolyl, 1,3-thiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl nebo 1-methylpyrazolyl,

4 4 4 4' 4 '4 4 4 4 4 ·« • · · 4 4 4 * · 4

4« · 4444 4 4 4 • 44444444 4444 4 _ / _ 4 4 44 4444 ¹ eeee 4 44444 444444 a přičemž olefinická dvojná vazba některého z výše uvedených nenasycených heterocyklú může být kondenzovaná benzolovým, pyridinovým, diazinovým nebo chinolinovým kruhem, přičemž skupiny fenyl, pyridinyl, diazinyl, thienyl, pyrrolyl,

1,3-thiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl nebo 1-methoxypyrazolyl obsažené v R a benzopyridino- a diazinokondenzované heterocykly mohou být v uhlíkové sktruktuře navíc mono-, di- nebo trisubstituované atomy fluoru, chloru nebo bromu, ? skupinami alkyl, dialkylaminolakoxy, nitro, trifluormethyl, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, alkoxykarbonylalkoxy, hydroxykarbonylalkoxy, karboxy, karboxyalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxy, amino, acetylamino, propionylamino, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, [N-alkyl-N-(dialkylaminoalkyl)-amino]-karbonyl, [(hydroxykarbonylalkyl)-amino]-karbonyl, [(alkoxykarbonylalkyl)aminoj-karbonyl, aminokarbonylamino, aminokarbonylaminoalkyl, alkylaminokarbonylamino, alkanoyl nebo trifluormethoxy,

5- až 7-člennými skupinami alkylenimino, kde methylenová skupina může být v poloze 3, 4 nebo 5 nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou methylimino, £

skupinami alkoxy, které mohou být v poloze ω substituované 5- až 7-členným heteroalicyklem, přičemž heteroalicyklus je vázán atomem uhlíku nebo dusíku a obsahuje jeden nebo dva na sebe ne přímo vázané heteroatomy zvolené z atomu kyslíku a dusíku,

- 8 přičemž je vyloučena vícenásobná substituce cyklickými zbytky nebo takovými zbytky, které obsahují karbo nebo heterocyklus, a přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, ·· · ·· ···· ·· tt β '· '· · ·· · · 8 · · ·-· · · <·,··'· · '· · • ···· ··· ···· · • · ·· · β e e β « β β · 9 9 » »· 9 β β··· a R¹ skupinu fenyl, 1 -naftyl nebo 2-naftyl, přičemž výše uvedené aromatické zbytky mohou být mono-, dinebo trisubstituované atomy fluoru, chloru nebo bromu, rozvětvenými nebo nerozvětvenými skupinami alkyl, alkoxy, trifluormethyl, nitro, hydroxy, amino nebo acetylamino a substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, a přičemž všechny výše uvedené skupiny alkyl a alkoxy a části alkyl nebo alkylen v ostatních uvedených zbytcích mohou obsahovat 1 až 4 atomy uhlíku, pokud není uvedeno jinak, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery a soli.

Zvláště výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (I) jsou sloučeniny, kde znamená

R jednoduchý nenasycený 5- až 7-členný heterocyklus diaza nebo triaza, přičemž výše uvedené heterocykly jsou vázané atomem dusíku, obsahují skupinu karboxy sousedící s atomem dusíku a

- 9 mohou být na atomu uhlíku substituované skupinou fenyl nebo

0000 00 0·

0 0 '0 0 ♦

0··· 0 0 0 olefinická dvojná vazba jednoho z výše uvedených nenasycených heterocyklů může být kondenzovaná benzolovým, pyridinovým nebo chinolinovým kruhem, a přičemž skupiny fenyl obsažené obsažené ve skupině R a benzo- a pyrido-kondenzované heterocykly mohou být v uhlíkové struktuře mono-, di- nebo trisubtituované atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupiami alkyl, dialkylaminoalkoxy, nitro, trifluormethyl, alkoxykarbonyi, alkoxykarbonylalkoxy, hydroxykarbonylalkoxy, karboxy, hydroxy, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, [N-alkyl-N-(dialkylaminoalkyl)-aminojkarbonyl, [(hydroxykarbonylalky!)-amíno]-karbonyl, [(alkoxykarbonylalkyl)-amino]-karbonyl, alkanoyl nebo trifluormethoxy,

5- až 7-člennými skupinami alkylenimino, kde methylenová skupina může být v poloze 3 nebo 4 nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou methylimino, například skupinami 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-methyl-1-piperazinyl, 4-methyl-1,4-diazacyklohept1 -yl nebo 4-morfolinyl, skupinami alkoxy, které mohou být v poloze ω substituované 5nebo 6-členným heteroalicyklem, přičemž heteroalicyklus je vázán atomem uhlíku a v každé poloze 2 a 2' obsahuje atom kyslíku nebo je vázán atomem uhlíku nebo dusíku a obsahuje jeden nebo dva ne přímo na sebe vázané atomy dusíku nebo jeden atom kyslíku a jejdn atom dusíku, které jsou od sebe odělené nejméně jednou skupinou methylen, například skupiny methoxy, ethoxy, propoxy, 2,5-dioxacyklopentylmethoxy, 2,6-dioxacyklohexylmethoxy, 2-(1-pyrrolidinyl)-ethoxy, 2-(1-piperidinyl)- 10 ethoxy, 2-(4-methyl-1-piperazinyl)-ethoxy nebo 2-(4-morfolinyl)ethoxy, ·> 999· 99 99

9 9 9 9 9 9

9 999 9 9 9

9999999 9 999 9 9

9 99 9 999

9999 9 99 999 »· 9999 přičemž je vyloučena vícenásobná substituce cyklickými zbytky nebo takovými zbytky, které obsahují karbo- nebo heterocyklus, a přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, a R¹ skupinu fenyl, která může být mono-, di- nebo trisubstituovaná atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinou alkoxy, trifluormethyl, nitro, hydroxy nebo amino, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž všechny uvedené skupiny alkyl a alkoxy a části alkyl nebo alkylen v ostatních uvedených zbytcích mohou obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku, pokud není uvedeno jinak, jejich tautomery, diastereomery, enatiomery a soli.

Nejvýhodnější sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (I) jsou sloučeniny, kde znamená

R skupinu 3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl, 1,3-dihydro-4-fenyl-2H-3oxoimidazol-1-yl, 2,4-dihydro-5-fenyl-3-(3H)-oxo-1,2,4.triazol-2-yl, 3,4dihydro-2(1 H)-oxopyrido[4,3-d]pyrimidin-3-yl, 3,4-dihydro-2(1 H)-oxopyrido[3,4-d]pyrimidín-3-yl nebo 1,3-dihydro-2-(2H)-oxoimidazo[4,5-cjchinolin-3-yl,

- 11 ·· * 4» 44·· 44 ·» • · · · · · 4 4 · 4

4 4 · · ·♦» 9 9 « • 4··· 44 4 4 · » 4 4 • · 44 «444 ···· 4 4« 4*4 44 4444 přičemž výše uvedené mono- a bicyklické heterocykly mohou být v uhlíkové struktuře mono- nebo disubstituované atomy fluoru, chloru nebo bromu nebo monosubstituované skupinou 4-methyl1-piperazinyl, 2,5-dioxacyklopentylmethoxy, methoxy, 2-(4morfolinyl)-ethoxy, 2-dimethylaminoethoxy, 3-dimethyleminopropoxy, methoxykarbonylmethoxy, hydroxykarbonylmethoxy, nitro, trifluormethyl, methoxykarbonyl, karboxy, hydroxy, aminokarbonyl, diethylaminokarbonyl, [N-(2-dimethylaminoethyl)-Nmethylamino]-karbonyl, [(methoxykarbonylmethyl)-amino]karbonyl nebo [(hydroxykarbonylmethyl)-amino]-karbonyl, a R¹ skupinu fenyl, která může být mono-, di- nebo trisubstituovaná atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami hydroxy nebo amino, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, například skupina 4-chlorfenyl, 4-amino-3,5-dibromfenyl nebo 3,5-dibrom-4-hydroxyfenyl, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery a soli.

Jako nejvýhodnější sloučeniny jsou například uvedeny následující:

	(1)	cis-3-{1-[2-(4-Chlorbenzoyl)-cyklopropankarbonyl]-4-piperidinyl}-3,4-
(»		dihydro-2(1 H)-chinazolinon
	(2)	trans-1 -{1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyl j-4- piperidinyl}-1,3-dihydro-4-(3-methoxyfenyl)-2(2H)-imidazolon
	(3)	trans-3-{1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyl]-4piperidinyl}-3,4-dihydro-2(1 H)-chinazolinon
	(4)	trans-3-{1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyl]-4- piperidinyl}-6-brom-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon

• 9 *· • 9 9 9

9 9

9 4 · 9

9499

- 12 9« «

9 9

9« • 999 • · • •ta 9

9« 999* »

· 4» • · · ·· ·«· i* <· (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11) (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18) trans-1-{1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyl]-4piperidinyl}-1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-imidazolon trans-1-{1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyl]-4piperidinyl}-1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)-fenyl]-2(2H)-imidazolon trans-1-{1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyl]-4píperidinyl}-1,3-dihydro-4-(3-hydroxyfenyl)-2(2H)-imidazolon trans-3-{1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyl]-4piperidinyl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-2(1H)-chinazolinon trans-3-{1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyl]-4piperidinyl}-3,4-dihydro-6-[(1,3-dioxolan-2-yl)-methoxy]-2(1 H)-chinazolinon trans-1-{1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyl]-4piperid inyl}-4-(3,4-dichlorfenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-imidazolon trans-3-{1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyl]-4piperidinyl}-3,4-dihyd ro-2(1 H)-pyrido[4,3-d]pyrimidinon trans-1-{1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyl]-4piperidinyl}-1,3-dihydro-4-(2-methoxyfenyl)-2(2H)-imidazolon trans-1-{1-[2-(4-Aino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyl]-4piperidinyl}-4-(3-chlorfenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-imidazolon trans- 1-{1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyl]-4piperid inyl}-1,3-dihydro-4-(3-nitrofenyl)-2(2H)-imidazolon trans-3-{1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyl]-4piperidinyl)-3,4-dihydro-2(1 H)-pyrido[3,4-d]pyrimidinon trans-3-{1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyl]-4piperidinyl}-3,4-dihydro-6-[2-(dimethylamino)-ethoxy]-2(1 H)-chinazolinon trans-3-{1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyl]-4piperidinyl}-3,4-dihydro-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-2(1H)-chinazolinon trans-1-{1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyl]-4piperidinyl}-1,3-dihydro-4-[2-trifluormethyl)-fenyl]-2(2H)-imidazolon

- 13 (19) trans-3-{1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyi]-4piperidinyl}-3,4-dihydro-6-[3-(dimethylamino)-propoxy]-2(1 H)-chinazolinon (20) trans-3-{1-[2-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzoyl)-cyklopropankarbonyl]-4piperid inyl}-3,4-dihydro-2(1 H)-chinazolinon (21) trans-1-{1-[2-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzoyl)-cyklopropankarbonyl]-4piperid inyI}-1,3-dihydro-4-fenyl-2-(2H)-imidazolon (22) trans-3-{1 -[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyf]-4piperidinyl}-3,4-dihydro-6-(methoxykarbonylmethoxy)-2(1 H)chinazolinon (23) trans-3-{1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-cykloparopankarbonyl]-4piperidinyl}-3,4-dihydro-6-(hydroxykarbonylmethoxy)-2(1 H)-chinazolinon (24) trans-3-{1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyl]-4piperidinyl}-3,4-dihydro-6-[2-(4-morfolinyl)-ethoxy]-2(1 H)-chinazolinon (25) trans-3-{1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyl]-4piperidinyl}-3,4-dihydro-7-methoxy-2(1H)-chinazolinon (26) trans-3-{1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyl]-4piperÍdinyl}-3,4-dihydro-7-(méthoxykarbonylmethoxy)-2(1 H)chinazolinon (27) trans-3-{1 -[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyl]-4piperidinyl}-7-karboxy-3,4-dihydro-2(1 H)-chinazolinon (28) trans-3-{1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-cykloparopankarbonyl]-4piperidinyl}-7-methoxykarbonyl-3,4-dihydro-2(1 H)-chinazolinon (29) trans-3-{1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyl]-4<· piperidiny I}-1,3-dihydro-2(2H)-imidazo[4,5-c]chinolinon (30) trans-3-{1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyl]-4piperidinyl}-3,4-dihydro-7-{[(methoxykarbonylmethyl)-amino]-karbonyl}2(1 H)-chinazolinon (31) trans-3-{1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyl]-4piperidinyl}-3,4-dihydro-7-{[N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylemino]karbonyl}-2(1 H)-chinazolinon ·

(32) trans-3-{1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyl]-4piperidinyl}-7-diethylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2(1 H)-chinazolinon (33) trans-7-Aminokarbonyl-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyl]-4-piperidinyl}-3,4-dihydro-2(1 H)-chinazolinon (34) trans-3-{1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyl]-4piperidinyl}-3,4-dihyro-7-{[(hydroxykarbonylmethyl)-amino]-karbonyl}2(1 H)-chinazolinon (35) trans-1 -{1 -[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyl]-4piperidinyl}-2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-1,2,4-triazolon zvláště výše uvedené sloučeniny (2), (3), (5), (7), (8), (9), (13), (19), (22), (23) a (35), a jejich soli.

Sloučeniny obecného vzorce (I) se vyrobí podle principiálně známých metod. Následující způsoby se pro výrobu sloučenin podle vynálezu obecného vzorce (I) zvláště osvědčily:

a) ·· Vazebná reakce karboxylové kyseliny obecného vzorce (II) » o

H· (II) kde

R je definován výše uvedeným způsobem

- 15 se sloučeninou obecného vzorce (III),

R'

(III) , kde

R je definován výše uvedeným způsobem.

Vazebná reakce se výhodně provede použitím způsobů známých z peptidové chemie (viz např. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 15/2), přičemž se například používají karboimidy, jako např. dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIC) nebo ethyl-(3-dimethylaminopropyl)-karbodiimid, O-(1 H-benzotriazol-1 -yl)-N, Ν, Ν', N'-tetramethyluronioumhexafluorofosfát (HBTU) nebo -tetrafluoroborát (TBTU) nebo 1 H-benzotriazol-1 -yl-oxy-tris-(dimethylamino)-fosfoniumhexafluo‘rofosfát (BOP). Přídavkem 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) nebo 3-hydroxy-4-oxo-3,4dihydro-1,2,3-benzotriazinu (HOObt) lze eventuálně navíc podle potřeby potlačit změnu konfigurace popř. zvýšit rychlost reakce. Vazebné reakce se normálně provádějí ekvimolárními podíly složek vazebné reakce a reagencií vazebné reakce a v rozpouštědlech, jako je dichlormethan, tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylformamid (DMF), dimethylacetamid (DMA), N-methylpyrrolidon (NMP) nebo jejich směsi, a při teplotách mezi -30 a +30°C, výhodně -20 a +25°C. Pokud je to žádoucí, jako další pomocná baze se upřednostní N-ethyl-diisopropylamin (DIEA) (Hunigova baze).

Dalším způsobem vazebné reakce pro syntézu sloučenin obecného vzorce (I) se použije takzvaný „ anhydridový způsob“ (viz také: M.Bodanszky, „Peptide Chemistry“, Springer-Veriag 1998, S.58-59;, M.Bodanszky, „Principles od Peptide Synthesis“, Springer-Veriag 1984, S.21-27). Výhodný je „smíšený

- 16 ·· · ·· ···· ·· ·· ··· ··· ·*·· • · · · · ft · · · ······· · · · · · · * e *e e © e e ©eee © ©e eee «e eeee anhydridový způsob“ ve variantě podle Vaughana (J.R.Vaughan Jr.,

J.Amer.Chem.Soc. 73, 3547 (1951)), při které při použití isobutylesteru kyseliny chloruhličité za přítomnosti baze, jako je 4-methylmorfolin nebo 4ethylmorfolin, , se z vazebně reagující karboxylové kyseliny obecného vzorce (II) a monoisobutylesteru kyseliny uhličité získá smíšený anhydrid. Výroba tohoto smíšeného anhydridů a vazebná reakce s aminem probíhá způsobem jednoho reaktoru za použití výše uvedených rozpouštědel a při teplotách mezi -20 a +25°C, výhodně 0 a +25°C.

b) Vazebná reakce sloučeniny obecného vzorce (IV), o

Nu

R‘ o

:iv), kde

R¹ je definován způsobem uvedeným výše a

Nu znamená odstupující skupinu, například atom halogenu, jeko ej atom chloru, bromu nebo jodu, skupinu alkylsulfonyloxy s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu fenylsulfonyloxy nebo naftylsulfonyloxy případně mono-, di- nebo tri- substituovanou atomy chloru nebo bromu, skupinami methyl nebo nitro, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, skupinu 1 H-imidazol-1-yl, skupinu 1 H-pyrazol-1yl, 1H-1,2,4-triazol-1-yl, 1H-1,2,3-triazol-1-yl nebo 1H-1,2,3,4-tetrazol1 -yl případně substituovanou v uhlíkové struktuře 1 nebo 2 skupinami methyl, skupinu vinyl, propargyl, p-nitrofenyl, 2,4-dinitrofenyl, trichlorfenyl, pentachlorfenyl, pentafluorfenyl, pyranyl nebo pyridinyl, dimethylaminyloxy, 2(1 H)-oxopyridin-1-yloxy, 2,5-dioxopyrrolidin-1-yloxy, ftalimidyloxy, 1 H-benzotriazol-1-yloxy nebo azid,

- 17 (III), se sloučeninou obecného vzorce (lil), kde

R je definován výše uvedeným způsobem.

Reakce se provede za podmínek podle Schotten-Baumanna nebo Einhorna, to znamená, že složky reagují za přítomnosti nejméně jednoho ekvivalentu pomocné baze při teplotách mezi -50°C a +120°C, výhodně -10°C a +30°C a případně za přítomnosti rozpouštědel. Jako pomocné baze přicházejí s výhodou v úvahu hydroxidy alkalických kovů a hydroxidy kovů alkalických zemin, například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, např. uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan česný, octany alkalických kovů, např. octan sodný nebo draselný, a terciární aminy, například pyridin, 2,4,6-trimethylpyridin, chinolin, triethylamin, N-ethyl-diisopropylamin, N-ethyl-dicyklohexylamin, 1,4-diaza-bicyklo[2,2,2] oktan nebo 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, jako rozpouštědla například dichlormethan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methyl-pyrrolidon nebo jejich směsi; pokud se jako pomocné baze použijí hydroxidy alkalických kovů nebo hydroxid kovů alkalických zemin, uhličitany alkalických kovů nebo octany alkalických kovů, lze také do reakční směsi přidat vodu jako cosolvens.

c) Cyklopropanizace sloučeniny obecného vzorce (V)

R a R¹ jsou definované výše uvedeným způsobem.

Cyklopropanizace může probíhat katalyticky s diazomethanem, přičemž se použijí výchozí sloučeniny vzorce (V), kde je olefinická dvojná vazba výhodně v konfiguraci (E). Reakce se provede při teplotách mezi 0°C a +50°C, výhodně při pokojové teplotě. Jako katalyzátory se upřednostní sloučeniny paladnaté, například PdCI₂ (PhCN)₂ nebo octan paladnatý Pd₃(OAC)6. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu inertní ethery, například diethylether, uhlovodíky a nejvýhodněji chlorované uhlovodíky, jako dichlormethan nebo

1,2-dichlorethan, nebo také směsi uvedených rozpouštědel (viz také:

H.Abdallah, R.Green a R.Carrie, Tetrahedron Letters 23, 503-506 (1982). Cyklopropanizaci sloučenin v konfiguraci (E) obecného vzorce (V) lze také vytvořit asymetricky za použití katalyzátorů semicorrin-meď popsaných v A.Pfaltz, Acc. Chem.Res.26, 339-345 (1993) při dosažení vysokého přebytku enantiomerů. Požadovaný diazomethan lze také vyrobit in šitu, kde se Nmethyl-N-nitromočovina přidává po částech ke směsi alkenu obecného vzorce (V), katalyzátoru paládia, organického rozpouštědla a 40 až 50% vodného roztoku hydroxidu draselného; při tomto způsobu je zpravidla potřeba nanejvýš 2 mol N-methyl-N-nitromočoviny na mol alkenu obecného vzorce (V).

·· · ·· ···· ·· ·· ····»··«·* • · · · '· 00 · 0 0 *

ΑΛ · »·0· ··· · · · · ·

- ι y - · « © e 0 · · · ββ$β β ββ ββ· β· 0···

Dále může cyklopropanizace alkenů obecného vzorce (V), kde může být - olefinická dvojná vazba libovolně orientovaná, přičemž se ale upřednostní konfigurace (E), analogicky k takzvané reakci podle Simons-Smitha probíhat s dijodmethanem a párem zinek-měď (viz. také: Simons, Cairs, Vladuchik a

Hoiness, Org. React. 20, 1*131 (1973); Furukawa a Kawabata, Adv. organomet. Chem. 12, 83*134 (1974)) nebo párem zinek-stříbro (viz. také:

J.M.Denis, C.Girard a J.M.Conia, Synthesis 1972, 549). Pár zinek-měď lze vyrobit různými způsoby (viz. také např.: Shank a Shechter, J.Org.Chem. 24,

1525 (1959; LeGoff, J.Org.Chem. 29, 2048 (1964)), ze kterých je zvláště vhodné zahřátí zinkového prachu s chloridem měďným v diethyletheru a za

Λ* přítomnosti dusíku (Rawson a Harrison, J.Org.Chem. 35, 2057 (1970)).

Reakce se také úspěšně proběhne s neaktivovaným zinkem v lázni UV-záření (viz také: Repi a Vogt, Tetrahedron Letters 23, 2729 (19.82); Repi, Lee a Ginger, Org.Prep.proced.Int. 16, 25 (1984). Složkou reagující s alkenem obecného vzorce (V) je sloučenina organozinku vyskytující se intermediárně, bis-(jodmethyl)-zinek (viz také: Georg Wittig a Frank Wingler, Chem.ber.97,

2146 (1964)) nebo adukt (ICH₂)₂Zn.ZnJ₂ (Blanchard a Simmons,

J.Am.Chem.Soc. 86, 1337 (1964), jejichž roztoky jsou dostatečně stálé pro fyzikochemická vyšetření. Cyklopropanizace probíhá stereospecificky syn.

Reaktivita reagentů se může zvýšit přídavkem kyseliny podle Lewise, například bromidu nikelnatého (viz také: H-Kanai et al., Bull.Chem.Soc.Jap 56, 1025*1029 (1983), Synthesis 1984, 987), požadovaný dijodmethan se může také vyrobit in šitu z dibrommethanu a jodidu sodného. V další variantě cyklopropanace se provede reakce substrátu obecného vzorce (V) s « dijodmethanem nebo s jiným dihalogenmethariem a diethylzinkem (viz. také:

Furukawa, kawabata a Nishimura, Tetrahedron 24, 53 (1968), Tetrahedron ^l* Letters 1968, 3495; Nishimura, Kawabata a Furukawa, Tetrahedron 25, 2647 (1969); Miyano a Hashimoto, Bull.Chem.Soc.Jpn. 46, 892 (1973); Friedrich a Biresaw, J.Org.Chem.47, 1615 (1982)). Nakonec lze požadované regenty vyrobit z dihalogenmethanů a mědi (Kawabata, Kamemura a Naka,

J.Am.Chem.Soc. 101, 2139 (1979); Kawabata, Tanimoto a Fujiwara, Tetrahedron 35, 1919)). Cyklopropanizace se provádí při teplotách mezi 0°C a +70°C, výhodně při pokojové teplotě, a za použití etherických rozpouštědel, například diethyletheru nebo tetrahydrofuranu.

Cyklopropanizace alkenu obecného vzorce (V), kde olefinická dvojná vázba může být libovolně orientovaná, přičemž se ale upřednostní konfigurace (E), se může také provést s dimethyloxosulfoniummethylidem obecného vzorce (VI), h₃c.

h₃c s

II o

.CH (VI) , nebo s dialkyiamino-oxosulfoniummethylidem obecného vzorce (VII), h₃c.

.CH, kde

N \

R

R² znamená skupinu methyl nebo ethyl.

(VII),

Reakce se provede v dipolárních, aprotických rozpouštědlech, výhodně v dimethylsulfoxidu, a při teplotách mezi +10 a +80°C, výhodně +20 a +60°C. Oxosulfoniummethylid (VI) a (VII) se mohou použít jako takové, mohou se však vyrobit in šitu z trimethyloxyosulfoniumjodidu vzorce (Vlil),

- 21 • · · *

o

CH.

I (VIII) působením methansulfinylmethylnatria (viz. také: E.J.Corey a M.Chaykowsky, J.Am-Chem-Soc. 87, 1353 (1965), Org.Syn. 49, 78 (1969); H-Schmidbauer a W. Tronich, Tetrahedron Letters 1968, 5335) popř. z diiakylaminooxosulfonium jodidu obecného vzorce (IX),

j- (ix) kde

R² je definován výše uvedeným způsobem, působením hydrídu sodného (viz také; C.R.Johnson, E.R.Janiga a M.Haake, J.Am.Chem.Soc.90, 3890 (1968); C.R.Johnson a C.W.Schroeck, J.Am.Chem. Soc. 90, 6852 (1968); C.R.Johnson a G.F.Katekar, J.Am.Chem.Soc. 92, 5753 (1970); C.R.Johnson, M.Haake a C.W.Scroeck, J.Am.Chem.Soc. 92, 6594 (1970); C.R.Johnson a P.E.Rogers, J.Org.Chem. 38, 1793 (1973) v dimethylsulfoxidu. Ylidy obecného vzorce (VII) se také mohou získat v opticky aktivní formě a jsou tak vhodné pro asymetrickou syntézu sloučenin obecného vzorce (I).

- 22 β e β β ® o ·

d)

Pro výrobu sloučeniny obecného vzorce (I), kde nejméně jeden ze zbytků RaR¹ obsahuje jednu nebo více skupin karboxy:

Alkalické zmýdelnění esteru karboxylové kyseliny obecného vzorce (la), o

N

R' la (la) , kde

R^a a R^1a s podmínkou, že nejméně jeden z těchto zbytků obsahuje jednu nebo •J více skupin alkoxykarbonyl, mají významy uvedené pro R popř. R výše, a podle potřeby následné působení zředěnými organickými nebo anorganickými kaselinami za účelem uvolnění karboxylových kyselin, které jsou základem jejich nejdříve vzniklých solí.

Pro alkalické zmýdelnění esterů obecného vzorce (la) je výhodný hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný; vhodné jsou však také ostatní hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid česný, nebo hydroxidy kovů alkalických zemin, například hydroxid barnatý, nebo také tetralkylamoniumhydroxidy. Provedení probíhá ve vodném roztoku a výhodně za přídavku cosolventů mísitelných s vodou, výhodně alkoholů, jako je methanol nebo

2-ethoxyethanol, nebo etherů, jako je tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan. Teploty vhodné pro alkalické zmýdelnění leží mezi -10°C a teplotou varu použité směsi voda-rozpouštědlo, výhodně však pokojová teplota. Pro uvolnění karboxylových kyselin, které jsou základem jejich nejdříve vzniklých solí jsou vhodné zředěné, vodné organické nebo anorganické kyseliny, např.

- 23 kyselina octová, kyselina oxaiová, kyselina methansulfonová, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná.

e) Pro výrobu sloučeniny obecného vzorce (I), kde kde zbytek R je v uhlíkové struktuře stejným způsobem mono-, di- nebo trisubstituován skupinou aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, [N-alkyl-N-(dialky!aminoalkyl)-amino]-karbonyl, hydroxykarbonylalkylaminokarbonyl, alkoxykarbonylalkylaminokarbonyl, (4-morfolinyl)-karbonyl, (l-pyrrolidinyl)-karbonyl, (1.piperidinyl)-karbonyl, (hexahydro-1-azepinyl)karbonyl nebo (4-methyl-1-piperazinyl)-karbonyl:

Vazebná reakce sloučeniny obecného vzorce (lb),

(Ib) , kde

R¹ je definován způsobem uvedeným výše a zbytek R^b s podmínkou, že je v uhlíkové struktuře mono-, di- nebo trisubtituován skupinou karboxy, má významy uvedené pro R výše, se čpavkem, alkylaminem, N-alkyl-N-(dialkylaminoalkyl)-aminem, hydroxykarbonylalkylaminem, alkoxykarbonylalkylaminem nebo dialkyiaminem, například s 1-methylpiperazinem, morfolinem, pyrrolidinem, piperidinem nebo hexahydroazepinem.

·« ···· • ♦ · * '· ··· • · · • β « « β © ě ·

- 24 fi ·· ·· • * · 9

1 1 · · · · β « 9 • < . e e e e

Vazebná reakce se výhodně provádí použitím způsobů známých z peptidové chemie (viz. např. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 15/2), přičemž se například používají karbodiimidy, jako např. dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIC) nebo ethyl-(3-dimethylaminopropyl)-karbodiimid, O-(1 H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorofosfát (HBTU) nebo -tetrafluoroborát (TBTU) nebo 1Hbenzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-fosfoniumhexafluorofosfát (BOP). Přídavkem 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) nebo 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro1,2,3-benzotriazinu (HOObt) lze navíc podle potřeby potlačit eventuální tvorbu racemátů popř. zvýšit rychlost reakce. Vazebné reakce normálně provádí ekvimolárními podíly složek a reagentů vazebné reakce v rozpouštědlech, jako je dichlormethan, tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylformamid (DMF), dimethylacetamid (DMA), N-methylpyrrolidon (NMP) nebo jejich směsi, a při teplotách mezi -30 a +30°C, výhodně -20 a +20°C. Pokud je to žádoucí, jako pomocná baze se upřednostní N-ethyl-diisopropylamin (DIEA) (Hůnigova baze).

Jako další způsob vazebné reakce pro syntézu sloučenin obecného vzorce (I) se použije takzvaný „anhydridový způsob“ (viz také: M.Bodanszky, „Peptide Chemistry“, Springer-Verlag 1988, S.58-59; M.Bodanszky, „Principles of Peptide Synthesis“, Springer-Verlag 1984, S.21-27). Výhodný je „smíšený anhydridový způsob“ ve variantě podle Vaughana (J.R.Vaughan Jr., J.Amer.Chem.Soc. 73, 3547 (1951)), kterým se při použití isobutylesteru kyseliny chloruhličité za přítomnosti baží, jako je 4-methylmorfolin nebo 4ethyl-morfolin, z α-aminokyseliny, která vazebně reaguje a je případně oháněná N₂, a z monoisobutylesteru kyseliny uhličité získá smíšený anhydrid. Výroba tohoto anhydridu a vazebná reakce s aminy probíhá způsobem jednoho reaktoru za použití výše uvedených rozpouštědel a při teplotách mezi -20 a +20°C, výhodně 0 a +20°C.

«»··«« 0 0 0 0 '0' · 0 0 · *

.. , · 0·· 0 0 0

0 0 0 0 0

0 0 0 0

000 00 0000

- 25 Nové cyklopropany podle vynálezu obecného vzorce (I) obsahují alespoň dvě chirální centra. Tím se sloučeniny vyskytují ve formě dvou diastereomerních antipodových párů. Vynález zahrnuje jednotlivé isomery a také jejich směsi.

Dělení diastereomerů se dosáhne na základě jejich rozdílných fyzikálněchemických vlastností, např. frakční krystalizací z vhodných rozpouštědel, vysokotlakou kapalinovou nebo kolonovou chromatografií za použití chirálních nebo výhodně achirálních stacionárních fází.

Dělení racemátů odpovídajících obecnému vzorci (I) se dosáhne například HPLC na vhodných chirálních stacionárních fázích (např. Chiral AGP, Chiralpack AD). Racemáty, které obsahují bazickou nebo kyselou skupinu, lze také dělit diastereomerními, opticky aktivními solemi, které vznikají při reakci s opticky aktivními kyselinami, jako je například (+)- nebo (-)-kyselina vinná, (+)- nebo (-)-kyselina diacetylvinná, (+)- nebo (-)-monomethyltartrát nebo (+)kyselina kafrsulfonová, popř. s opticky aktivními bázemi, jako je např. (R)-(+)1-fenylethylamin, (S)-(-)-1-fenylethylamin nebo (S)-brucin.

Po obvyklém způsobu dělení isomerů se provede reakce racemátů sloučeniny obecného vzorce (I) s výše uvedenými opticky aktivními kyselinami popř. bázemi v ekvimolárním množství v rozpouštědle a získané krystalické, diastereomerní, opticky aktivní soli se dělí využitím jejich rozdílné rozpustnosti.

Tuto reakci lze provést v každém druhu rozpouštědel, pokud jsou soli dostatečně rozdílné vzhledem k jejich rozpustnosti. S výhodou se používá methanol, ethanol nebo jejich směsi, například v objemovém poměru 50:50. Potom se ve vodě rozpustí každá z opticky aktivních solí, neutralizuje se baží, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, a tím se získají odpovídající volné sloučeniny ve formě (+) nebo (-).

4' 4 4 » · 4

4

4 4

- 26 • .· * · · 4 4 · ' « ♦ • .'· 4 4 4

4'··

Pouze (R)- nebo (S) enantiomer popř. směs dvou aktivních, diastereomerních sloučenin odpovídající obecnému vzorci (I) se získají tím, že se výše popsané syntézy provedou s vhodnou reakční složkou s konfigurací (R) popř. (S).

Výchozí sloučeniny obecného vzorce (la) a (lb) lze vyrobit způsoby (a) až c) popsanými v této přihlášce. Výchozí materiály obecného vzorce (II) požadované pro syntézu sloučenin obecného vzorce (I) lze snadno vyrobit například z odpovídajících esterů karboxylových sloučenin, jako jsou methylnebo ethylestery, zmýdelněním vodnými roztoky hydroxidu lithného, sodného nebo draselného a následným okyselením kyselinou chlorovodíkovou analogicky ke způsobům známým odborníkovi, pokud není známo z literatury. Potřebné estery karboxylových kyselin lze získat z odpovídajících esterů kyseliny 4-aryl- popř. hetaryl-4-oxo-2-butanové například reakcí s dimethyloxosulfoniummethylidem analogicky k výše popsanému způsobu c). Ester kyseliny 4-aryl- popř. hetaryl-4-oxo-2-butenové jsou nakonec známé buď z literatury nebo je lze dobře získat z kyseliny 4-aryl- popř- hetaryl-4-oxo2-butenové známé z literatury (viz také německá zveřejněná přihláška č. 2 047 806 a 2 103 749).

Sekundární aminy obecného vzorce (III) jsou buď známé nebo je lze například syntetizovat analogickým způsobem popsaným ve WO 98/11128.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce (IV) lze získat z výchozích sloučenin obecného vzorce (II) obvyklými metodami.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce (V) lze například snadno vyrobit acylací sloučenin obecného vzorce (III) s nenasycenými deriváty karboxylových kyselin.

Získané sloučeniny obecného vzorce (I), pokud obsahují vhodnou bazickou skupinu, se mohou anorganickými nebo organickými kyselinami převést

- 27 • · 4 · · · «» ··· ·» ···· zvláště na své fyziologicky přijatelní soli. Jako kyseliny přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina mandlová, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina vinná nebo kyselina maleinová.

Kromě toho nové sloučeniny vzorce (I), pokud obsahují kyselou skupinu, například skupinu karboxy, lze anorganickými nebo organickými bázemi podle potřeby převést na své adiční soli, zvláště pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné adiční soli. Jako baze zde přicházejí v úvahu například hydroxid sodný, hydroxid draselný, čpavek, cyklohexylamin, dicyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.

Nové sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich fyziologicky přijatelné soli mají CGRP-antogonistické vlastnosti a projevují dobrou afinitu ve studiích vazby CGRP-receptor. Sloučeniny mají v následně popsaných farmakologických testech CGRP-antagonistické vlastnosti.

Pro důkaz afinity sloučenin obecného vzorce (I) na lidské receptory CGRP a jejich antagonistických vlastností byly provedeny následující pokusy:

A. Studie vazby s lidským receptorem CGRP exprimující buňky SK-N-MC

Buňky SK-N-MC se kultivují v prostředí „Dubelco's modified Eagle Medium“. Prostředí konfluentních kultur se odstraní. Buňky se dvakrát promyjí pufrem PBS (Gibco 041-04190M), přídavkem pufru PBS, smícháním s 0,02% EDTA se oddělí a izolují odstředěním. Po resuspenzi ve 20 ml „Balanced Salts Solution“ [BSS (v mM): NaCl 120, KCI 5,4, NaHCO₃ 16,2, MgSO₄ 0,8; Na2HPO₄ 1,0, CaCb 1,8, D-glukóza 5,5, HEPES 30, pH 7,40] se buňky dvakrát odstředí při 100 x g a resuspendují v BSS. Po stanovení počtu buněk _ 9P - · ···· · · · « ^Ο _β < φ · « φφφφ · ««φφφ se buňky pomocí Ultra-Turrax homogenizují a během 10 minut odstřeďují při 3000 x g. Přebytek se odstraní a sbalek se opět odstředí a suspenduje v pufru tris (10mM tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCI₂, 1 mM EDTA, pH 7,40), obohacený 1% hovězího séra albuminu a 0,1% bacitracinu (1ml/1000000 buněk). Homogenát se při teplotě -80°C zmrazí. Membránové preparace jsou při těchto podmínkách více než 6 týdnů stabilní.

Po rozmražení se homogenát zředí testovacím pufrem v poměru 1:10 (50 mM tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCI₂, 1 mM EDTA, pH 7,40) a po dobu 30 sekund homogenizuje v Ultra-Turrax. 230 μΙ homogenátu se během 180 minut při pokojové teplotě inkubuje 50 pM značeným peptidem ¹²⁵J-JodotyrosylCalcitonin-Gene-Related Peptide (Amersham) a zvýšenými koncentracemi testovacích látek o celkovém objemu 250 μΙ. Inkubace se ukončí rychlou filtrací přes filtr se skelnými vlákny GF/B opatřeným polyethyleniminem (0,1%) p.omocí sběrače buněk. Radioaktivita vázaná na protein se stanoví pomocí gamačítače. Jako nespecifická vazba se definuje vázaná radioaktivita podle přítomnoti 1 μΜ lidského CGRP-alfa během inkubace.

Analýza koncentrační vazebné křivky probíhá pomocí nelineárního uzpůsobení křivky za podpory počítačového programu.

Sloučeniny obecného vzorce (I) prokazují v popsaném testu hodnoty IC₅o < 10000 nM.

B. Antagonismus CGRP v buňkách SK-N-MC

Buňky SK-N-MC (1 milion buněk) se dvakrát promyje 250 μΙ inkubačního pufru (Hanks' HEPES, 1 mM 3-isobutyl-1-methylxanthin, 1% BSA, pH 7,4) a během 15 minut předinkúbuje při teplotě 37°C. Po přídavku CGRP (10 μΙ) se jako agonista ještě jednou během 15 minut inkubuje ve stoupajících koncentracích ·· 99

- 29 ·· ♦ 99 ···· • · * · · · «ι· · ·' « 9 99

9999 999 9

9 «9 *

6 9 6 9 fcft 9 9 9

9 9

9999 (10-11 až 10-6 M) popř. navíc po přídavku látky v 3 až 4 různých koncentracích.

Intracelulární cAMP se následně přídavkem 20 μΙ 1M HCl a odstředěním (2000 x g, 4°C během 15 minut) extrahuje. Přebytky se zmrazí v kapalném dusíku a ukládají při teplotě -20°C.

Obsahy cAMP vzorků se stanovují pomocí radioimunoassay (firma Amersham) a hodnoty pA₂ antagonisticky účinných látek se zobrazí graficky.

Sloučeniny obecného vzorce (I) prokazují v popsaném modelu testu in-vitro CGRP-antagonistické vlastnosti v oblasti dávkování mezi 10'¹¹ až 10’⁵ M.

Na základě jejich farmakologických vlastností jsou tak sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami popř. bázemi vhodné pro akutní a profylaktickou léčbu bolesí hlavy, zvláště migrény popř. bolení hlavy podobné migréně. Dále sloučeniny obecného vzorce (I) také pozitivně ovlivňují následující onemocnění; cukrovku nezávislou na inzulínu („NIDDM“), kardiovaskulární onemocnění, morfinovou toleranci, onemocnění kůže, zvláště poškození kůže způsobené teplem nebo zářením včetně solární dermatitídy, zánětlivá onemocnění, např. zánětlivá onemocnění kloubů (artritida), zánětlivá onemocnění plic, alergická rinitída, astma, onemocnění, která jsou spojena se zvýšeným roztažením cév a tím podmíněným sníženým prokrvením tkání, např. šok a sepse. Příznaky menopauzálních návalů horka způsobených rozšířením cév a zvýšeným průtokem krve žen s nedostatkem estrogenu se preventivně akutní léčbou příznivně ovlivní CGRP-anotagonisty předkládaného použití, přičemž se použití této léčby oproti hormonální náhradě vyznačuje malými vedlejšími účinky. Z toho vyplývá, že sloučeniny obecného vzorce (I) prokazují zmírňujícím účinkem na stavy bolesti obecně.

- 30 »· 9 99 ···« ·* ·· • 99 9 9 9 9 9 9 9

999 99 999 99 9 • 9999 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 ··«· · 99 9·9 99 9999

Dávkování potřebné pro dosažení účinku činí podle účelu při intravenozní nebo podkožní aplikaci 0,001 až 30 mg/kg tělesné hmotnostní, výhodně 0,01 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti, a při orální, nosní nebo inhalační aplikaci 0,01 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 0,1 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti, vždy 1 až 3 x denně.

Přitom lze sloučeniny obecného vzorce (I) vyrobené podle vynálezu případně zapracovat v kombinaci s jinými účinnými látkami, zvláště s těmi, které se používají při léčbě migrény, s antiemetiky, prokinetiky, neuroleptiky, antidepresivy, antagonisty neurokininu, antikonvulsivy, receptorovými antagonisty histaminu H1, antimuskariniky, β-blokátroy, α-agonisty a aantagonisty, ergotalkaloidy,slabými analgetiky, nesteroidními antiflogistky, kortikosteroidy, antagonisty vápníku, antagonisty 5-HT_1D nebo jinými prostředky proti migréně, společně s jedním nebo více inertními obvyklými nosiči a/nebo ředidly, např. s kukuřičným škrobem, mléčným cukrem, surovým cukrem, mikrokrystalickou celulózou, stearanem hořečnatým, polyvinylpyrrolidonem, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, vodou, směsí voda/ethanol, voda/glycerin, voda/sorbit, voda/polyethylenglykol, propylenglykolem, cetylstearylalkoholem, karboxymethylcelulózou nebo látkami s obsahem tuku, jako je ztužený tuk, nebo jejich vhodnými směsi na obvyklé galenické prostředky, jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášek, suspenze, roztoky, dávkovači aerosole nebo čípky.

Pro výše uvedené kombinace tak přicházejí jako další účinné látky v úvahu například meloxicam, ergotamin, dihydroergotamin, metoclopramid, domperidon, diphenhydramin, cyklizin, promethazin, chlorpromazin, dexamethazon, flunarizin, dextropropoxyphen, meperidin, propranolol, nadolol, atenolol, klonidin, indoramin, karbamazepin, phenytoin, valproat, amitryptilin, lidocain, diltiazem nebo sumatriptan a jiné antagonisty 5-HT_1D, 5-HTib/d nebo 5-HTif, jako je například naratriptan, zolmitriptan, avitriptan, rizatriptan a eletriptan. Dávka pro tyto účinné látky činí přitom podle účelu 1/5

4* 4* • 44 4

4 4

4*4

4 4

0440 »· ·

4 4 • · 4

4·4· 4

4

44«β 4

- 31 •0 04*·

4 · • 4*4? ·* · · * * · *04 obvykle doporučené nejnižší dávky a 1/1 normálně doporučené dávky, tedy například 20 až 100 mg sumatriptanu.

Dalším předmětem vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce (I) jako cenného pomocného prostředku pro výrobu a čištění (afinitní chromatografie) protilátek a po vhodném radioaktivním značení, například přímým značením pomocí ¹²⁵l nebo ¹³¹l nebo pomocí vhodných předstupňů tritiem, například náhradou atomů halogenu tritiem, v testech RIA a ELISA a jako diagnostický popř. analytický pomocný prostředek při výzkumu přenosu neutronů.

Následující příklad mají vynálezu blíže objasnit.

Příklady provedení vynálezu

Úvodní poznámky:

Pro všechny sloučeniny existují uspokojivé elementární analýzy, IR-, UV-, ¹H-NMR a zpravidla hmotnostní spektra. Pokud není uvedeno jinak, byly hodnoty Rf stanoveny za použití destiček DC silikágel 60 F254 (E.Merck, Darmstadt, Artkel-Nr. 5729) bez komorového sycení. Pokud pro konfiguraci chybí bližší údaje, zůstává oteveřené, zda se jedná o čisté enatiomery nebo zda nastala částečná nebo úplná racemizace. Pro chromatografií se použily následující fluidizační prostředky popř. směsi fluidizačních prostředků:

FM A = ethylester kyseliny octové/methanol 100/5 obj./obj.

FM B = ethylester kyseliny octové/methanol 80/20 obj./obj.

FM C = ethylester kyseliny octové/methanol/konc. čpavek 80/20/1 obj./obj./obj.

• · • · • · • 9 ···· • · ··» · • · 9 · · • · · ·

FM D = dichlormethan/cyklohexan/methanol/konc. čpavek 70/15/15/2 obj./obj./obj./obj.

FM E = ethylester kyseliny octové/ledová kyselina octová 99/1 obj./obj.

FM F = ethylester kyseliny octové/methanol/ledová kyselina octová

90/10/1 obj./obj./obj.

FM G = dichlormethan/methanol/konc. čpavek 90/10/1 obj./obj./obj.

FM H = petrolether/ethylester kyseliny octové 1/1 obj./obj.

FM I = dichlormethan/methanol/ledová kyselina octová 90/10/1,5 obj./obj./obj.

FM K = dichlormethan/isopropanol 9/1 obj./obj.

FM L = ethylester kyseliny octové/methanol 9/1 obj./obj

FM M = dichlormethan/methanol/konc. čpavek 75/25/5 obj./obj./obj.

FM N = dichlormethan/ethylester kyseliny octové 1/1 obj./obj FM O = dichlormethan/methanol 95/5 obj./obj.

FM P = dichlormethan/ethylester kyseliny octové/cyklohexan/methanol/ konc. čpavek 60/16/5/5/0,6 obj./obj./obj./obj./obj.

V popisu pokusů se používají následující zkratky:

Fp.:

teplota tání (Z):

(rozklad)

DIEA:

Boc:

TBTU

N,N-diisopropyl-ethylamin (1,1-dimethylethoxy)-karbonyl

2-(1 H-benzotriazol-1-yl)-1,2,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborát

HOBt

CDT:

1-hydroxybenzotriazol-hydrát

1,1 '-karbonyl-di-(1,2,4-triazol) ··· ······ · · • ··· ·· ··· · ···· · · · ···· · · · · · · ·

-33- .......

···· · ·♦ ·ν· ««

THF:	tetrahydrofuran
DMF:	dimethylformamid
EE:	ethylester kyseliny octové
PE:	petrolether
LM:	rozpouštědlo
Lfd.Nr.:	pořadové číslo
Význam	symbolů složených z písmen a čísel a uvedených v příkladech

vyplývá z následujícího přehledu:

- 34 ο-π

• · 9 • · • · • 999 ··

- 35 9 9 · eee ee oeee

Cl

C2

C3 • · · · · · • · · · ·· • · • ·'

A. Výroba meziproduktů

Příklad A1 cis-2-(4-Chlorbenzovl)-cvklopropankarboxylová kyselina

Do směsi ze 60,0 g (0,45 mol) bezvodého chloridu hlinitého a 9 ml (0,115 mol) bezvodého dimethylformamidu se při udržování reakční teploty 60 až 70°C se přikapalo po sobě 4,5 g (0,040 mol) chlorbenzolu a 5,0 g (0,0446 mol) anhydridů kyseliny 1,2-cyklopropandikarboxylové a směs se udržovala následně ještě 1 hodinu při teplotě 70°C. Ochlazená reakční směs byla zamíchána do směsi z 500 g ledové drtě a 60 ml konc. kyseliny chlorovodíkové, sraženina se zfiltrovala na nuči, řádně promyla vodou a sušila ve vakuové sušárně přes siccapent při teplotě 50°C. Získalo se 7,8 g (87% teoretického výtěžku bezbarvých krystalů o teplotě tání 150-153°C.

Příklad A2 trans-2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-cvklopropankarboxvlová kyselina

Vyrobeno analogicky k příkladu 2 z methylesteru kyseliny trans-2-(4-amino3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarboxylové zmýdelněním pomocí hydrátu hydroxidu lithného ve směsi voda-tetrahydrofuran. (2/3 obj./obj.) ve výtěžku 76% teoretického výtěžku. Bezbarvé krystaly.

IR (KBr): 3473,2; 3345,9 (NH₂); 1714,4 (C=O) cm’¹.

- 37 Příklad A3

Methylester kyseliny trans-2-(4-amino-3,5-dibrombenzoyl)-cvklopropankarboxylové

K roztoku 3,9 g (0,02074 mol) trimethyl-oxosulfoniumjodidu v 50 ml bezvodého dimethylsulfoxidu se přidalo při pokojové teplotě a za míchání po malých částech 0,45 g (0,01781 mol) 96% hydridu sodného, roztok se míchal dalších 30 minut při pokojové teplotě a potom se přikapal roztok 5,8 g (0,1598 mol) methylesteru kyseliny trans-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-4-oxo-butenové v 50 ml dimethylsufoxidu bez vnějšího zahřátí, přičemž teplota směsi stoupla až na 35°C, a roztok se míchal další hodinu při pokojové teplotě. Směs byla zamíchána do 500 ml nasyceného vodného roztoku kuchyňské soli, potom do vyčerpání extrahována ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty byly sušeny nad síranem sodným a odpařeny ve vakuu. Zbytek poskytl po čištění kolonovou chromatografií na silikagelu (30 až 60 μΓη) za použití směsi EE/cyklohexan (1/1 obj./obj.) pro eluci 2,6 g (43% teoretického výtěžku) bezbarvého oleje.

IR (KBr): 3475, 3363 (NH₂); 1728, 1662 (C=O) cm'¹

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 375/377/379 (Br₂)

Příklad A4

Methylester kyseliny trans-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-4-oxo-butenové

Směs z 5,6 g (0,016 mol) kyseliny trans-4-(4-amino-3,5-dibromfenyl)-4-oxobutenové, 50 ml bezvodého methanolu a 4,0 g (0,0368 mol) trimethylchlorsilanu byla tři dny míchána při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu, zbytek se rozdělil mezi ethylacetát a 10% roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organické fáze byly sušeny nad síranem

4* 4

- - 4 4 ♦ ’· 4 4 4

WW «444 4 444«e 4· 4 sodným, opět odpařeny ve vakuu a vzniklo 5,8 g (100 teoretického výtěžku) bezbarvého oleje, který byl použit dále bez dalšího čištění.

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 361/363/365 (Br₂)

Příklad A5

3_l4-Dihvdro-6-[2-(dimethvlamino)-ethoxv1-3-(4-piperidinyl)-2(1H)-chinazolinon

Směs z 0,9 g (0,0022 mol) 3,4-dihydro-6-[2-(dimethyl-amino)-ethoxy]-3-(1fenylmethyl-4-piperidinyl)-2-(1H)-chinazolinonu, 10 ml methanolu a 0,5 g hydroxidu paladnatého (Pearlman's catalyst) se až do ukončení příjmu vodíku hydrogenovala. Katalyzátor se odfiltroval, filtrát se odpařil ve vakuu a zbytek se použil bez dalšího čištění v následujícím stupni.

Výtěžek: 0,6 (86% teoretického výtěžku)

IR(KBr): 1662 (C=O) cm'¹

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 318

Odpovídajícím způsobem se získalo:

N	B	C	Poznámky	% výtěžek	FM	Rf	IR [cm'¹]
N 8	H	-	z N8-CH₂Ph, H₂, 10% Pd-C, MeOH	⁹²	D	0,23	1665 (C=O)
N18	H	-	z N18-CH₂Ph, H₂, Pd(OH)₂, MeOH	81	D	0,26
N19	H	-	z N19-CH₂Ph, H₂, Pd(OH)₂, MeOH	85
N21	H	-	z N21-CH₂Ph, H₂, Pd(OH)₂, MeOH	100	D	0,27
N23	H	-	z N23-CH₂Ph, H₂, Pd(OH)₂, MeOH	74	D	0,35

··»!

-5Q .

Příklad A6

3,4-Dihvdro-6-(4-methvl-1-piperazinvl)-3-(4-piperidinvl)-2(1H)-chinazolinon

K ledově studenému roztoku 1,1 g (2,561 mmol) 3,4-dihydro-3-[1-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-4-piperidinyl]-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-2(1H)-chinazolinonu ve 20 ml methylenchloridu se přidaly 2 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se 15 hodin míchala při pokojové teplotě a 5 hodin při teplotě 40°C a následně se zkoncentrovala ve vakuu. Zbytek se pohltil v 5 ml vody, vzniklý roztok se nasytil uhličitanem draselným a do vyčerpání extrahoval dichlormethanem. Spojené extrakty se zkoncentrovaly ve vakuu. Získaný zbytek se čistil kolonovou chromatografií na silikagelu za použití směsi diehlormethan/methanol 9/1 (obj./obj.) na začátku, potom se použila směs dichlormethan/methanol/koncentrovaný čpavek 70/30/3 (obj./obj./obj.) pro eluci. Spojené frakce se odpařily ve vakuu, zbytek (0,5 g; 59% teoretického výtěžku) se bez dalšího čištění použil v dalším stupni.

Příklad A7

3,4-Dihydro-6-F(1,3-dioxolan-2-vl)-methoxv1-3-(1-fenvlmethvl-4-piperidinyl)2(1H)-chinazolinon

K roztoku 5,0 g (14,82 mmol) 3,4-dihydro-6-hydroxy-3-(1-fenylmethyl-4piperidinyl)-2(1 H)-chinazolinonu ve 120 ml bezvodého dimethylformamidu se po částech za míchání při pokojové teplotě přidávalo 0,36 g (14,25 mmol) 95% hydridu sodného a směs se následně udržovala 15 minut při teplotě 50°C. Přitom se tvořila hustá bezbarvá kaše. Po přídavku 5,0 g (37,04 mmol) 2-(brommethyl)-1,3-dioxolanu se směs zahřívala 90 minut na teplotu 90°C. Ochlazená směs se zavedla do nasyceného vodného roztoku kuchyňské soli a do vyčerpání extrahovala ethylacetátem. Spojené extrakty se sušily nad síranem sodným a odpařovaly ve vakuu, zbytek se čistil kolonovou chromatografií na silikagelu (30-60 μίτι) za použití směsi dichlormethan/EE/ ·* 0

0'· • «000 · • 0 · 0 ·' · ·

• ·· « ·' * · • ·

0' 0 0 · 0 cyklohexan/methanol/konc. čpavek 60/16/5/5/0,6 obj./obj./obj./obj./obj. pro eluci. Zpracováním odpovídajících frakcí vzniklo 2,5 g (41% teoretického výtěžku) bezbarvého oleje o hodnotě Rf = 0,47 (dichlormethan/EE/ cyklohexan/methanol/konc. čpavek 60/16/5/5/0,6 obj./obj./obj./obj./obj.).

IR (KBr): 1662 (C=O) cm’¹

Odpvídajícím způsobem se získalo:

N	B	C	Poznámky	% výtěžku	FM	R_f
N19	-	CH₂Ph	z N7-CH₂Ph, BrCH₂CO₂CH₃ a NaH v DMF	63
N23	-	CH₂Ph	z N33-CH₂Ph, BrCH₂CO₂CH₃ a NaH v DMF	17	D	0,74

Příklad A8

3_l4-Dihvdro-6-í2-(dimethvlamino)-ethoxvj-3-(1-fenvlmethvl-4-piperidinyl)2(1,H)-chinazolinon

Směs 1,1 g (3,26 mmol) 3,4-dihydro-6-hydroxy-3-(1-fenylmethyl-4-piperidinyl)2(1H)-chinazolinonu, 50 ml tetrahydrofuranu, 0,30 g (3,366 mmol) 2-dimethylaminoethanolu, 0,94 g (3,584 mmol) trifenylfosfinu a 0,56 g (3,216 mmol) esteru kyseliny azodikarboxylové se míchala jednu hodinu při pokojové teplotě, 6 hodin při teplotě refluxu a opět 13 hodin při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu, zbytek se čistil kolonovou chromatografií na silikagelu (30-60 pm) za použití směsi dichlormethan/EE/ cyklohexan/methanol/konc. čpavek 60/16/5/5/0,6 obj./obj./ obj./obj./obj. pro eluci. Zpracováním odpovídajících frakcí se získalo 0,9 g (69% teoretického výtěžku) bezbarvé krystalické látky o hodnotě Rf = 0,47 (dichlormethan/EE/ cyklohexan/methanol/konc. čpavek 60/16/5/5/0,6 obj./obj./ obj./obj./obj.). Hmotnostní spektrum: ESI (M+H)⁺ = 408; (M+2H)⁺⁺ = 205; (M+Na)⁺ = 431 • · f* <f

Odpovídajícím způsobem se získalo:

N	B	C		% výtěžku	FM	Rf	MS	IR [cm¹]
N18		CH₂Ph	z N7-CH₂Ph, (H₃C)₂ NCH₂- CH₂CH₂OH, PPh₃ a (NCO₂- Et)₂ v THF	59	P	0,12	M+= 422	3357, 3271 (NH); 1622 (C=O,C=C)
N21		CH₂Ph	z N7-CH₂Ph, O[(H₂C)₂]₂N- CH₂CH₂OH, PPh₃ a (NCO₂- Et)₂ v THF	45

Příklad A9

3,4-Dihydro-3-F1-(1,1-dimethvlethoxvkarbonvl)-4-piperidinvH-6-(4-methyl-1piperazinyl)-2(1 H)-chinazolinon

Směs z 10,0 g (24,372 mmol) 6-brom-3,4-dihydro-3-[1-(1,1-dimethylethoxykarbonyl)-4-piperidinyl]-2(1 H)-chinazolinonu, 2,5 g (24,96 mol) 1-methylpiperazinu, 4,81 g (50,05 mmol) terc.-butylátu sodného, 285 mg (0,4766 mmol) bis-(dibenzylidenaceton)-paládia, 305 mg (1,002 mmol) tris-(o-tolyl)fosfinu a 100 ml toluenu se po dobu 14 hodin vařilo pod refluxem. Po přídavku stejného množství 1-methylenpiperazinu, terc.-butylátu sodného, bis(di-benzylidenaceton)-paládia a tris-(o-tolyl)-fosfinu se směs vařila dalších 48 hodin pod refluxem. Směs se zfiltrovala na aktivním uhlí a filtrát se zkoncentroval ve vakuu. Zbytek se rozdělil mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se dvakrát extrahovala zředěným roztokem kyseliny citrónové. Takto získané kyselé extrakty se alkalicky upravily hydroxidem sodným a do vyčerpání extrahovaly dichlormethanem. Spojené dichlormethanové extrakty se zkoncentrovaly ve vakuu, zbytek se čistil kolonovou chromatografii na silikagelu (30-60 pm) za použití dichlormethanu na začátku, potom směsí ♦, 9 ♦' 9 • 9 9 • ···· • 9 • •94 4

4-4. <««« • «'

9 »·»

4 4 /ΙΟ

4 '·♦ • «- 4 4' • ·* *

9 4 · 4

4 4 4·· methanol/konc. čpavek 9/1 obj./obj. pro elucí. Po obvyklém zpracování vhodných eluátů se získalo 1,1 g (11% teoretického výtěžku) bezbarvé látky. IR(KBr): 1670 (C=O) cm'¹

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 429

Příklad A10

3.4- Dihydro-7-hvdroxv-3-(1-fenylmethyl-4-piperidinvl)-2(1 H)-chinazolinon

Směs z 18,0 g (0,0512 mol) 3,4-dihydro-7-methoxy-3-(1-fenylmethyl-4piperidinyl)-2(1 H)-chinazolinonu a 100 g pyridinu-hydrochloridu se za míchání 3 hodiny zahříval na teplotu 160°C. Po ochlazení se produkt rozpustil v 500 ml vody, získaný roztok se opatrně upravil přebytkem pevného hydrogenuhličitanu sodného, přičemž se oddělil vysoce viskozní olej. Tento olej se pohltil ve 150 ml methanolu , vzniklý methanolický roztok se čistil přes aktivní uhlí, a následně se opět ve vakuu zbavil rozpouštědla. Zbytek se smíchal s 50 ml acetonitrilu a následně začal vařit. Roztok se ochladil, vzniklá sraženina se zfiltřovala na nuči a sušila ve vakuu a při pokojové teplotě.

Výtěžek: 10,8 g (63% teoretického výtěžku)

Hodnota R_f: 0,32 (FM F)

IR(KBr): 1649 (C=O) cm’¹

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 337

Příklad A11

3.4- Dihydro-7-methoxv-3-(1-fenvlmethvl-4-piperidinyl)-2(1 H)-chinazolinon

Směs z 2,5 g (7,682 mmol) 2-amino-4-methoxy-N-(1-fenylmethyl-4piperidinyl)-benzylaminu, 1,62 g (10 mmol) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 25 ml dimethylformamidu se za míchání zahřívala po dobu 2,5 hodiny na 90°C. Po ochlazení se směs zamíchala do 100 ml ledové vody, vzniklá suspenze se v i . vfcsife··překryla 10 ml terc.-butylmethyletheru, vysrážená sraženina se zfiltrovala na nuči, promyla vodou a potom terc.-butylmethyletherem. Po sušení ve vakuu se získalo 1,9 g (70% teoretického výtěžku) bezbarvých krystalů.

IR (KBr): 1664 (C=O) cm'¹

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 351

Příklad A12

2-Amino-4-methoxv-N-(1-fenvlmethvl-4-piperidinyl)-benzylamin

Roztok 3,2 g (9,003 mmol) 4-methoxy-2-nitro-N-(1-fenylmethyl-4-piperidinyl)benzylaminu v 30 ml methanolu se za přítomnosti 1 g 10% rhodia na aktivním uhlí hydrogenoval po dobu 5 hodin při pokojové teplotě. Katalyzátor· se zfiltroval, filtrát se ve vaku odpařoval. Získalo se 2,5 g (85% teoretického výtěžku) bezbarvého vysoce viskozního oleje, který se dále bez dalšího čištění zpracoval.

Hodnota Rf.’ 0,34 (FM F)

IR (KBr): žádný C=O

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 325

Příklad A13

4-Methoxy-2-nitro-N-( 1 -fenylmethvl-4-piperidinvl)-benzylamin

Směs z 3,0 g (16,561 mmol) 4-methoxy-2-nitrobenzaldehydu, 3,2 g (16,817 mmol) 1-fenylmethyl-4-piperidinaminu a 30 ml methanolu se 2 hodiny míchala při pokojové teplotě. Potom se přidalo 681 mg (18,0 mmol) borhydridu sodného a směs se míchala opět jednu hodinu při pokojové teplotě. Směs se zamíchala do 500 ml ledové vody a opatrně se okyselila 10% kyselinou chlorovodíkovou. Získaný roztok se dvakrát promyl vždy po 50 ml terc.butylmethyletheru, následně se alkalicky upravil 20% hydroxidem sodným a = 44 ·'·> ·' '·♦>'· ·* ·* • ' * » 9 * · : · ± * * · · * *·· 4 I « ···· <' · φ * . * · ♦' φ ·'·*·% · * φ τ- ® « “ · ·' ··· ··. ··· do vyčerpání extrahoval terc.-butylmethyletherem. Naposled získané extrakty se spojily, dvakrát se promyly vždy 20 ml vody, sušily nad síranem hořečnatým a odpařovaly ve vakuu. Zbývající bezbarvý olej se bez dalšího čištění použil v dalším stupni.

Výtěžek: 3,2 g (54% teoretického výtěžku)

IR (KBr): žádný C=O

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 355

B. Výroba konečných produktů

Příklad 1 cis-3-{1-f2-(4-Chlorbenzovl)-cvklopropankarbonvn-4-piperidinyl)-3,4-difívdro2(1H)-chinazolinon (poř.č. 1)

Směs z 1,0 g (4,452 mmol) trans-3-(4-chlorbenzoyl)-cyklopropankarboxylové kyseliny, 0,97 g (4,194 mmol) 3,4-dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1 H)-chinazolinonu, 1,4 g (4,36 mmol) TBTU, 0,455 mg (4,5 mmol) triethylaminu a 20 ml dimethylformamidu se míchal 5 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se ve vakuu zbavila rozpouštědla, zředila 300 ml vody a slabě okyselila kyselinou citrónovou. Vzniklá sraženina se zfiltrovala na nuči a pečlivě promyla vodou a potom 5 ml tetrahydofuranu, nakonec se sušila v sušárně s cirkulací vzduchu při teplotě 60°C. Získalo se 1,3 g (71% teoretického výtěžku) bezbarvého krystalického produktu o teplotě tání 272-273°C a hodnotě Rf = 0,24 (FM A).

IR (KBr): 1674,1 cm’¹ (C=O)

Hmotnostní spektrum: M⁺ = 437/439 (Cl) ·· · »< _ '··»· ''· » 9 · ·' · • · '» 9 ⁴ '9' ♦'··· • 9999 ?·' · · ·

9' 9 9 Sř «9 io 9. 9 9. 9 e e

Analogicky se vyrobilo:

Čís.	N	B	C	Poznámky	%výtěžku	FM	Rf	Hmotn. spektrum	IR[cm'¹]	T.t.[°C]
2	N2	B1	C1	THF jako LM; DIEA jako baze	49	A	0,63	M⁺=616/618/620 (Br₂);ESI:(M+H)+ =617/619/621 (Br₂)	1684 (C=O)	bezbarvé krystaly
3	N2	B1	C3	THF jako LM; DIEA jako baze	42	A	0,78	M⁺=574/576/578 (Br₂)	1668 (C=O)	bezbarvé krystaly
4	N3	B1	C2	DMF jako LM; DIEA jako baze	58	D A	0,78 0,84	M⁺=652/654/656/ 658 (Br₂)	1670 (C=O)
5	N4	B1	C2	DMF jako LM; DIEA jako baze	57	A	0,66	ESI:(M+H)⁺=587/ 589/591 (Br2); (M+Na)⁺=6é9/611 / 613 (Br2)	1684 (C=O)
6	N5	B1	C2	DMF jako LM; DIEA jako baze	26	D A	0,4 0,73	M⁺=654/646/658 (Br₂)	3465,3383 (NH, NH₂); 1685(0=0; 1205,1165, 1124(CF₃)
7	N6	B1	C2	DMF jako LM; DIEA jako baze	31	D A	0,4 0,61	M⁺=602/604/606 (Br₂)	1676(0=0)	bezbarvé krystaly
8	N7	Bí	C2	DMF jako LM; DIEA jako baze	13	D A	0,7 0,73	M⁺=590/592/594 (Br₂)	3379(OH, NH);1709, 1653(0=0)
9	N8	B1	C2	DMF jako LM; DIEA jako baze	62	D A	0,5 0,74	M⁺=676/678/680 (Br₂)	3460, 3332 (NH, NH2); 1666(0=0)
10	N9	B1	02	THF jako LM; DIEA jako baze	52	D A	0,6 0,75	M⁺=654/656/658/ 660 (Br₂CI₂)	3462, 3383 (NH.NH2); 1685(0=0)
11	N10	B1	C2	THF jako LM; DIEA jako baze	65	A	0,36	M=575/577/579 (Br₂)	3444(NH, NH₂);1676 (C=O) '
12	N11	B1	C2	DMF jako LM; DIEA jako baze	68	D A	0,75 0,69	ESI:(M+Hf=617/ 619/621 (Br₂); (M + Na)⁺=639/641 /643(Br2);(M+K)⁺=655/657/659 (Br2)	1682(0=0)
13	N12	B1	C2	DMF jako LM; DIEA jako baze	76	D A	0,7 0,75	M⁺=620/622/624 (Br₂CI)	1684(0=0)
14	N13	B1	C2	DMF jako LM; DIEA jako baze	63	D A	0,65 0,73	M⁺=631/633/635 (Br₂)	3458, 3379 (NH,NH₂); 1684(0=0)
15	N14	B1	C2	THF/DMF 1/1 obj./obj.jako LM; Net3 jako baze	62	G A	0,39 0,59	M⁺=575/577/579 (Br₂)	1668(0=0)	bezbarvé krystaly
16	N15	B1	C2	DMF jako LM; DIEA jako baze	24	C	0,20	M⁺=661/663/665 (Br₂)	1666(0=0)	235 (AcOEt)
17	N16	B1	C2	THF/DMF 1/1 obj./obj.jako LM; Net3 jako baze	11	C	0,23	M⁺=672/674/676 (Br₂)	1666(0=0)

.-4λ c

- *“tkJ -

18	N17	B1	C2	DMF jako LM; DIEA jako baze	11	a'	0,71	M*=654/656/658 (Br₂)	3460, 3383 (NH,NH₂); 1687(C=O)	248 (AcOEt)
19	N18	B1	C2	THF/DMF 10/1 obj./obj.jako LM; Net₃ jako baze	21	c	0.11	M⁺=675/677/679 (Br₂)	1665(C=O)
20	N1	B1	C3	THF jako LM; DIEA jako baze	48	A	0,58		1657(C=O)	bezbarvé krystaly
21	N4	B1	C3	THF jako LM; DIEA jako baze	78			M⁺=587/589/591 (Br₂)	1676(C=O)	bezbarvé krystaly
22	N19	B1	C2	THF/DMF 10/1 obj./obj.jako LM; Net₃ jako baze	50	A	0,69	M⁺=662/664/666 (Br₂)	1739, 1666 (C=O)	bezbarvé krystaly
24	N21	B1	C2	THF jako LM; Net₃ jako baze	50	A C	0,15 0,85	M⁺=703(705/707 (Br₂)	1664(C=O)
25	N22	B1	C2	DMF jako LM; Net₃ jako baze	76	A	0,74	M⁺=604/606/608 (Br₂)	1666(C=O)	bezbarvé krystaly
26	N23	B1	C2	THF jako LM; Net₃ jako baze	24	A	0,73	M⁺=662/664/666 (Br₂)	3379(NH, NH₂);1755, 1668(C=O)	bezbarvé krystaly
28	N25	B1	C2	THF/DMF 10/1 obj./obj.jako LM; Net₃ jako baze	91 ·	A D	0,78 0,75	M*=632/634/636 (Br₂)	3454, 3379 (NH, NH₂); 1720, 1670 (C=O)	bezbarvé krystaly
29	N26	B1	C2	DMF jako LM; Net₃ jako baze	20	A D	0,60 0,75	M⁺=611/613/615 (Br₂)	1730(C=O)	bezbarvé krystaly
30	N27	B1	C2	THF jako LM; DIEA jako baze; MeO₂CCH₂NH₂. HCl aN 24-B1C2	64	A	0,53	M⁺=689/691/693 (Br₂)	1751, 1666 (C=O)
31	N28	B1	C2	THF jako LM; DIEA jako baze; Me₂NCH₂CH₂NHCH₃ a N24B1-C2	49	C	0,08	M⁺=702/704/706 (Br₂) .	1666(C=O)
32	N29	B1	C2	THF jako LM; DIEA jako baze; Et₂NH a N24-B1-C2	20	A D	0,49 0,55	M⁺=673/675/677 (Br₂)	1664(C=O)
33	N30	B1	C2	THF jako LM; DIEA jako baze; (NH₄)₂CO₃ a N24-B1-C2	40	A D	0,31 0,48	M⁺=617/619/621 (Br₂)	3363 (NH, NH₂); 1666 (C=O)	bezbarvé krystaly
35	N32	B1	C2	THF jako LM; DIEA jako baze	57	A	0,70	M⁺=587/589/591 (Br2);(M-H)' 586/588/590 (Br2)(M+Na)⁺610/612/614 (Br2)	3437, 3321 (NH₂, NH); 1684(C=O)

• 4 · • ·»>· !«’ * · « · · «

- 47 Příklad 2 trans-3-(1-[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzovl)-cvklopropankarbonyl1-4-piperidinvl)-3,4-dihvdro-6-(hvdroxvkarbonylmethoxv)-2(1 H)-chinazolinon (poř.č.23)

K roztoku o 0,6 g (0,903 mmol) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoyl)cyklopropankarbonyl]-4-piperidinyl}-3,4-dihydro-6-(methoxykarbonylmethoxy)2(1H)-chinazolinonu (poř.č.22) ve směsi z 10 ml THF a 10 ml methanolu se přidal roztok o 0,15 g (3,57 mmol) hydrátu hydoxidu lithného v 10 ml vody. Po 14. hodinovém míchání při pokojové teplotě se organická rozpouštědla oddestilovala ve vakuu, zbytek se smíchal s 3,6 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se zfiltrovala na nuči a při teplotě 30°C se sušila ve vakuu. Zbytek se pohltil v tetrahydofuranu, vzniklý roztok se zfiltroval za horka a po ochlazení se smíchal s diisopropyletherem až do ukončení srážecí reakce. Sraženina se zfiltrovala na nuči. Po usušení v sušárně s cirkulací vzduchu se získalo 0,25 g (43% teoretického výtěžku) bezbarvých krystalů.

Hodnota R_f: 0,63 (FM C)

IR (KBr): 1730 cm’¹ (C=O)

Hmotnostní spektrum: ESI: (M-H+2Na)⁺ = 693/695/697 (Br₂);

(M-H)' = 647/649/651 (Br₂);

(M+Na)⁺ = 671/673/675 (Br₂);

« «

- 48 · ·· ···· • '.9 · · · · • 9 8 9 9 -89 8 • ······ 8 8

8 8 9 8

8 8 8 98 **«

9, « • *

Analogicky se vyrobilo:

Čís.	N	B	C	Poznámky	% výtěžek	FM	Rf	Hmotn.spektrum	IR[cm'¹]	T.t.[°C]
27	N24	B1	C2	Zmýdelněni methylesteru poř.č.28 NaOH ve směsi voda/MeOH 1/1 (obj./obj.)	48	C F	0,51 0,5	M⁺ 618/620/622 (Br₂); ESI:(M-H)· = 617/619/621	3379 (NH, NH₂);1666 (C=O)	bezbarvé krystaly
34	N31	B1	C2	Zmýdelněni methylesteru poř.č.30 LiOH ve směsi voda/THF 1/1 (obj./obj.)	• 73	C F	0,37 0,27	ESI:(M-H+2Na)⁺ 720/722/724(Br₂) ;(M+Na)⁺ = 698/ 700/702 (Br₂)	1738,1660 (C=O)	bezbarvé krystaly

Následující příklady popisují výrobu farmaceutických forem použití, které jako účinnou látku obsahují libovolnou sloučeninu obecného vzorce (I):

Příklad I

Kapsle pro inhalaci prášku s obsahem 1 mg účinné látky

Složení:

Kapsle pro inhalaci prášku obsahuje:

Účinnou látku 1,0 mg

Mléčný cukr 20,0 mg

Kapsli z tvrdé želatiny 50,0 mg

71,0 mg

Způsob výroby:

Účinná látka se umele na velikost zrn požadovanou pro inhalaci. Umletá účinná látka se homogenně smíchá s mléčným cukrem. Směs se naplní do tvrdých želatinových kapslí.

4 44 ·4·4 44 44 • · 9 9 9 9 · · «:· 4' 4 4 4·· · -9 9 • '4444 >'·' · · 4 ⁴·- 4 4 4

4 4 4 4 ‘4 4 *

Příklad 11

Inhalační roztok pro Respimat®s obsahem 1 mg účinné látky

Složení:

Zdvih obsahuje:

Účinnou látku

Benzalkoniumchlorid

Medetát dvojsodný

Vodu, čištěnou

Způsob výroby:

Účinná látka a benzalkoniumchlorid Respimatu®.

Příklad III

1,0 mg 0,002 mg 0,0075 mg ad 15,0 μΙ zorpustí ve vodě a nalní do kartuší

Inhalační roztok pro rozprašovače s obsahem 1 mg účinné látky

Složení:

Lahvička obsahuje: Účinnou látku:

Chlorid sodný Benzalkoniumchlorid

Vodu, čištěnou

0,1 g 0,18 g 0,002 g ad 20,0 ml

- 50 Způsob výroby:

Účinná látka, chlorid sodný a benzalkoniumchlorid se rozpustí ve vodě.

Příklad IV

Dávkovači aerosol s hnacím plynem a s obsahem 1 mg účinné látky

Složení:

Zdvih obsahuje Účinnou látku

Lecitin

Hnací plyn

1,0 mg

0,1% ad 50,0 μΙ

Způsob výroby:

Mikronizovaná účinná látka se homogenně suspenduje ve směsi z lecitinu a hnacího plynu. Suspenze se naplní do tlakové nádobky s dávkovacím ventilem.

Příklad V

Nosní sprej s obsahem 1 mg účinné látky

Chlorid sodný

1,0 mg 0,9 mg

Složení:

Účinná látka •é · ·· ·**· ·© • ©. © · *♦ ♦ < ♦ • i· 9 ,· ♦ »·· · · • ··«·!*►· · · i*l · * • · · « · '· * ··.·· · ·· ··* ·»

Benzalkoniumchlorid

Medetát dvojsodný Voda, čištěná

0,025 mg 0,05 mg ad 0,1 ml

Způsob výroby:

Účinná látka a pomocné látky se rozpustí ve vodě a naplní do odpovídajícího zásobníku.

Příklad VI

Injekční roztok s obsahem 5 mg účinné látky na 5 ml

Složení:

Účinná látka 5 mg

Glukóza 250 mg

Lidské sérum albumin 10 mg

Glykofurol 250 mg

Voda pro injekční účely ad 5 ml

Způsob výroby:

Glykofurol a glukóza se rozpustí ve vodě pro injekční účely; přidá se lidské sérum albumin; při zahřívání se rozpustí účinná látka; vodou pro injekční účely se doplní na použitelné objemy; pod atmosférou dusíku se naplní do ampulí.

po

- Όί. “

»«· 9 9^9 ·· ··

9 9 9 9 9 9

9 999 9 J9 9 • 9 9 9 9 9 9

9 9 '9 9 9

9' 999 9 9 9 9 99

Příklad VII

Injekční roztok s obsahem 100 mg účinné látky na 20 ml

Složení:

Účinná látka

Dihydrogenfosforečnan draselný (KH₂PO₄) Hydrogenfosforečnan dvojsodný (Na₂HPO₄.2H₂O) Chlorid sodný

Lidské sérum albumin

Polysorbát 80

Voda pro injekční účely ad

100	mg
12	mg
2	mg
180	mg
50	mg
20	mg
20	ml

Způsob výroby:

Polysorbát 80, chlorid sodný, dihydrogenfosforečnan draselný a hydrogenfosforečnan dvojsodný se rozpustí ve vodě pro injekční účely; přidá se lidské sérum albumin; při zahřívání se rozpustí účinná látka; vodou pro injekční účely se doplní na použitelné objemy; naplní se do ampuli.

(A

Příklad Vlil

Lyofilizát s obsahem 10 mg účinné látky

Složení:

Účinná látka mg

- 53 Manit

Lidské sérum albumin

300 mg mg

Způsob výroby:

Manmit se rozpustí ve vodě pro injekční účely; přidá se lidské sérum albumin; při zahřívání se rozpustí účinná látka; vodou pro injekční účely se doplní na použitelné objemy; naplní se do zkumavek; vysuší se vymrazením.

Rozpouštědlo pro lyofilizát:

Polysorbát 80 = Tween 80 20 mg

Manit 200 mg

Voda pro injekční účely ad 10 ml

Způsob výroby:

Polysorbát 80 a manit se rozpustí ve vodě pro injekční účely; naplní se do ampulí.

Přiklad IX

Tablety s obsahem 20 mg účinné látky

Složení:

Účinná látka mg

Laktóza

120 mg

Kukuřičný škrob mg

Stearan hořečnatý mg

Povidon K 25 mg »♦ ··♦· * · • · ♦ ·

n* * i :♦ · « ···· • * • · · · ·

- 54 Způsob výroby:

Účinná látka, laktóza a kukuřičný škrob s homogenně smíchají; granulují vodným roztokem povidonu; smíchají se stearanem hořečnatým; lisují na tabletovacím lisu; hmotnost tablet 200 mg.

Příklad X

Kapsle s obsahem 20 mg účinné látky

Složení:

Účinná látka 20 mg

Kukuřičný škrob 80 mg

Kyselina křemičitá, vysoce disperzní 5 mg

Stearan hořečnatý 2,5 mg

Způsob výroby:

Účinná látka, kukuřičný škrob a kyselina křemičitá se homogenně smíchají; přimíchá se stearan hořečnatý; směs se na kapslovacím stroji plní do kapslí z tvrdé želatiny velikosti 3.

Příklad XI

Čípky s obsahem 50 mg účinné látky

Složení:

Účinná látka mg

4

I 4 4 • 4 4 • «444

- 55 Ztužený tuk (adeps solidus) ad 1700 mg * ·

4··· ·

♦*·

44 • 4 4 4

4 4

4 —4 *44

4,4 · 4 4 4

Způsob výroby:

Ztužený tuk se při teplotě ca. 38°C roztaví; namletá účinná látka se v roztaveném tuku homogenně disperguje; po ochlazení na teplotu ca. 35°C se nalije do předchlazených forem.

Příklad XII

Injekční roztok s obsahem 10 mg účinné látky na 1 ml

Složení:

Účinná látka

Manitol

Lidské sérum albumin

Voda pro injekční účely mg 50 mg 10 mg ad 1 ml

Způsob výroby:

Manitol se rozpustí ve vodě pro injekční účely; přidá se lidské sérum albumin; při zahřívání se rozpustí účinnálátka; vodou pro injekční účely se doplní na použitelné objemy; pod atmosférou dusíku se plní do ampulí.

Zastupuje:

Claims

Patentové nároky

1.

Cyklopropany obecného vzorce (I),

R'

kde

R znamená nasycený, jednou nebo dvojnásobně nenasycený 5- až

7-členný heterocyklus aza, diaza, triaza, oxaza, thiaza, thiadiaza nebo S,S-dioxido-thiadiaza, přičemž výše uvedené heterocykly mohou být vázané atomem uhlíku nebo dusíku a mohou obsahovat jednu nebo dvě karbonylové skupiny sousedící s atomem dusíku, mohou být na některém z atomů dusíku substituované skupinou alkyl, mohou být na jednom nebo dvou atomech uhlíku substituované rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinou alkyl, skupinou fenyl, fenylmethyl, naftyl, binaftyl, pyridinyl, diazinyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, 1,3-oxazolyl, 1,3-thiazoiyl, isoxazolyl, pyrazolyl, 1-methylpyrazolyi, imidazolyl nebo «· v ·· ···© * · · · · · • · · · · ··· • ···· 9 · · · · · ee>»e β β® βββ e© ©

eeee

1-methylimidazolyl, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, a přičemž olefinická dvojná vazba jednoho z výše uvedených nenasycených heterocyklů může být kondenzovaná benzolovým, pyridinovým, diazinovým, 1,3-oxazolovým, thiofenovým, furanovým, thiazolovým, pyrrolovým, N-methyl-pyrrolovým, chinolinovým, imidazolovým nebo N-methyl-imidazolovým kruhem, přičemž skupiny fenyl, pyridinyl, diazinyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, 1,3-oxazolyl, 1,3-thiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, 1-methylpyrazolyl, imidazolyl nebo 1-methylimidazolyl obsažené ve skupině R a heterocykly kondenzované benzo, thiono, pyrido a diazino mohou být v uhlíkové struktuře navíc mono-, di- nebo trisubstiruované atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami alkyl, dialkylaminoalkoxy, nitro, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonylamino, fenyl, trifluormethyl, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, alkoxykarbonylalkoxy, hydroxykarbonylalkoxy, karboxy, karboxyalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxy, amino, acetylamino, propionylamino, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, [N-alkyl-N(dilalkyl-aminoalkyl)-aminoj-karbonyl, [(hydroxykarbonylalkyl)-amino]-karbonyl, [(alkoxykarbonylalkyl)aminoj-karbonyl, (4-morfolinyl)-karbonyl, (1-pyrrolidinyl)-karbonyl, (l-piperidinyl)-karbonyl, (hexahydro-1azepinyl)-karbonyl, (4-methyl-1-piperazinyl)-karbonyl, methylendioxy, aminokarbonylamino, aminokarbonylaminoalkyl, alkylaminokarbonylamino, alkanoyl, kyan, trifluormethoxy, trifuormethylthio, trifluormethyl• · · • · · ©· ··©·

- 58 suifinyl, trifluormethylsulfonyl nebo cykloalkyl se 3 až

8 atomy uhlíku, ©· © • · · •v ©··· © · · • · ··· • · · · • · © ©© ©·· ««

4- až 8-člennými skupinami alkylenimino, kde methylenová skupina může být v poloze 3, 4 nebo 5 nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou methylimino, skupinami alkoxy, které mohou být v poloze ω substituované 5- až 7-členným heteroalicyklem, přičemž heteroalicyklus je vázán atomem uhlíku nebo dusíku a obsahuje jeden nebo dva ne přímo na sebe vázané heteroatomy zvolené z atomu kyslíku nebo dusíku, přičemž je vyloučena vícenásobná substituce cyklickými zbytky nebo takovými zbytky, které obsahují karbo- nebo heterocyklus, a přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, a R¹ znamená skupinu fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 1,2,3,4-tetrahydro-lnaftyl, 1 H-indol-3-yl, 1-methyl-1 H-indol-3-yl, 1-formyl-1 H-indol3-yl, 4-imidazolyl, 1-methyl-4-imidazolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, thiazolyl, 1 H-indazol-3-yl, 1-methyl-1 H-indazol-3-yl, benzo[b]fur3-yl, benz[b]thien-3-yl, pyridinyl, chinolinyl nebo isochinolinyl, přičemž výše uvedené aromatické a heteroaromatické zbytky mohou být v uhlíkové struktuře navíc mono-, dinebo trisubstituované atomy fluoru, chloru nebo bromu, rozvětvenými nebo nerozvětvenými skupinami alkyl, skupinami cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinami fenylalkyl, alkenyl, akoxy, fenyl, fenylalkoxy, trifluormethyl, alkoxykarbonylalkyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonyl, karboxy, » · · · · · • · • · · · cn dialkylaminoalkyl, dialkylaminoalkoxy, nitro, hydroxy, amino, acetylamino, propionylamino, methylsulfonyloxy, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, alkanoyl, kyan, tetrazolyl, fenyl, pyridinyl, thiazolyl, furyl, trifluormethoxy, trifluormethylthio, trifluormethylsulfinyl nebo trifluormethylsulfonyl a substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž skupiny hydroxy, amino, indolyl a imidazolyl obsažené ve výše uvedených skupinách mohou být substituované ochrannými skupinami obvyklými z peptidové chemie, a všechny výše uvedené skupiny alkyl a alkoxy a alkylové nebo alkylenové části ostatních uvedených zbytků mohou obsahovat 1 až 5 atomů uhlíku, pokud není uvedeno jinak, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery, směsi a soli.
2. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde

R znamená jednou nebo dvonásobně nenasycený 5- až 7-členný heterocyklus aza, diaza, triaza nebo thiaza, přičemž výše uvedené heterocykly mohou být vázané atomem uhlíku nebo dusíku a mohou obsahovat jednu nebo dvě skupiny karbonyl sousedící s atomem dusíku, mohou být na atomu uhlíku substituované skupinou fenyl, pyridinyl, diazinyl, thienyl, pyrrolyl, 1,3-thiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl nebo 1-methylpyrazolyl, a přičemž olefinická dvojná vazba některého z výše uvedených nenasycených heterocyklů může být kondenzována benzolovým, pyridinovým, diazinovým nebo chinolinovým kruhem, přičemž skupiny fenyl, pyridinyl, diazinyl, thienyl, pyrrolyl, 1,3-thiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl nebo 1-methylpyrazolyl obsažené ve skupině R a heterocykly kondenzované benzo, pyrido a diazino mohou být v uhlíkové struktuře navíc mono-, di- nebo trisubstituované atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinou alkyl, dialkyl, dialkylaminoalkoxy, nitro, trifluormethyl, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, alkoxykarbonylalkoxy, hydroxykarbonylalkoxy, karboxy, karboxyalkyl, dialkylaminolalkyl, hydroxy, amino, acetylamino, propionylamino, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, [N-alkyl-N(dialkylaminoalkyl)-amino]-karbonyl, [(hydroxykarbonylalkyl)-amino]-karbonyl, [(alkoxykarbonylalkyl)-amino]-karbonyl, aminokarbonylamino, aminokarbonylaminoalkyl, alkylaminokarbonylamino nebo trifluormethoxy,

5- až 7-člennými skupinami alkylenimino, kde methylenová skupina může být v poloze 3, 4 nebo 5 nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou methylimino, .5;· Aí-- < J skupinami alkoxy, které mohou být v poloze ω substituované 5- až 7-členným heteroalicyklem, přičemž heteroalicyklus je vázán atomem uhlíku nebo dusíku a obsahuje jeden nebo dva ne přímo na sebe vázané heteroatomy zvolené z atomu kyslíku a dusíku, • · • · • · · · <· přičemž je vyloučena vícenásobná substituce cyklickými zbytky nebo takovými zbytky, které obsahují karbo- nebo heterocyklus, a přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, a R¹ znamená skupinu fenyl, 1-neftyl nebo 2-naftyl, přičemž výše uvedené aromatické zbytky mohou být mono-, di- nebo trisubstituované atomy fluoru, chloru nebo bromu, rozvětvenými nebo nerozvětvenými skupinami alkyl, alkoxy, trifluormethyl, nitro, hydroxy, amino nebo acetylamino a substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, a přičemž všechny výše uvedené skupiny alkyl a alkoxy a alkylové nebo alylenové části ostatních uvedených zbytků mohou obsahovat 1- až 4 ₍· atomy uhlíku, pokud není uvedeno jinak, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery a soli.

- 62 ······· · ··· · ·
3. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde

R znamená jednou nenasycený 5- až 7-členný heterocyklus diaza nebo triaza, přičemž výše uvedené heterocykly jsou vázané atomem dusíku, obsahují skupinu karbonyl sousedící s atomem dusíku a mohu být na atomu uhlíku substituované skupinou fenyl nebo olefinická dvojná vazba některého z výše uvedených nenasycených heterocyklů může být kondenzovaná benzolovým, pyridinovým nebo chinolinovým kruhem, a přičemž skupiny fenyl obsažené ve skupině R a heterocykly kondenzované benzo a pyrido mohou být v uhlíkové struktuře navíc mono-, di- nebo trisubstituované atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami alkyl, dialkylaminoalkoxy, nitro, trifluormethyl, alkoxykarbonyi, alkoxykarbonylalkoxy, hydroxykarbonylalkoxy, karboxy, hydroxy, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, [N-alkyl-N-(dialkylaminoalkyl)-amino]-karbonyl, [(hydroxykarbonylalkyl)-amino]-karbonyl, [(alkoxykarbonylalkyl)aminoj-karbonyl, alkanoyl nebo trifluormethoxy,

- 63 ·· · ·· ···· 0· 89

8 89 · · · · « · · • · · 9 9 9 99 9.8 ·

9 989898 9 999 · · • · ·· 9 9 · ·

9 99 9 9 99 999 · · ····

5- až 7-člennými skupinami alkyienimino, kde methylenové skupina může být v poloze 3 nebo 4 nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou methylimino, například skupinou 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-methyl-1-piperazinyl,
4-methyl-1,4-diazacyklohept-1-yl nebo 4-morfolinyl, skupinami alkoxy, které mohou být v poloze ω substituované 5- nebo 6-členným heteroalicyklem, přičemž heteroalicyklus je vázán atomem uhlíku a obsahuje v poloze 2 a 2' po jednom atomu kyslíku nebo je vázán atomem uhlíku nebo dusíku a obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku, které nejsou na sebe přímo vážené, nebo jeden atom kyslíku a jeden atom dusíku, které jsou od sebe oddělené nejméně jednou methylenovou skupinou, například skupinou methoxy, ethoxy, propoxy, 2,5-dioxacyklopentylmethoxy, 2,6-dioxacyklohexylmethoxy, 2-(1-pyrrolidinyl)-ethoxy, 2-(1-piperidinyl)-ethoxy, 2-(4-methyl-1piperazinyl)-ethoxy nebo 2-(4-morfolinyl)-ethoxy, přičemž je vyloučena vícenásobná substituce cyklickými zbytky nebo takovými zbytky, které obsahují karbo- nebo heterocyklus, a přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, a R¹ znamená skupinu fenyl, která může být mono-, di- nebo trisubstituované atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami alkoxy, trifluormethyl, nitro, hydroxy nebo amino, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné,

-sfc*'. · ·'?·!/·

- 64 přičemž všechny výše uvedené skupiny alkyl a alkoxy a alkylové nebo alkylenové části ostatních uvedených zbytků mohou obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery a soli.

4. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde

R znamená skupinu 3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl, 1,3-dihydro-4-fenyl-2H-2-oxoimidazol-1-yl, 2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)oxo-1,2,4-triazol-2-yl, 3,4-dihydro-2(1 H)-oxopyrido[4,3-d]-pyrimidin-3-yl, 3,4-dihydro-2(1 H)-oxopyrido[3,4-d]pyrimidin-3-yl nebo 1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl, přičemž výše uvedené mono- a bicyklické heterocykly mohou být v uhlíkové struktuře mono- nebo disubstituované atomy fluoru, chloru nebo bromu nebo monosubstituované skupinou 4-methyl-1-piperazinyl, 2,5-dioxacyklopentylmethoxy, methoxy, 2-(4-morfolinyl)-ethoxy, 2-dimethylaminoethoxy, 3-dimethylaminopropoxy, methoxykarbonylmethoxy, hydroxykarbonylmethoxy, nitro, trifluormethyl, methoxykarbonyl, karboxy, hydroxy, aminokarbonyl, diethylaminokarbonyl, [N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoj-karbonyl, [(methoxykarbonylmethyl)-aminoj-karbonyl nebo [(hydroxykarbonylmethyl)-amino]-karbonyl, a R¹ znamená skupinu fenyl, která může být mono-, di- nebo trisubstituovaná atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami hydroxy nebo amino, přičemž ·· ·

- 65 substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, například skupina

4-chlorfenyl, 4-amino-3,5-dibromfenyl nebo 3,5-dibrom-4hydroxyfenyl, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery a soli.
5. Sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 4, které jsou uvedeny v příkladech 1 a 2, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery a soli.
6. Následující sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1:

(a) trans-1 -{1 -[2-(4-Amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonylj4-piperidinyl}-1,3-dihydro-4-(3-methoxyfenyl)-2(2H)-imidazolon, (b) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonylj4-piperidinyl}-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon, (c) trans-1-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyl]4-piperidinyl}-1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-imidazolon, (d) trans-1 -{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonylj4-piperid inyl}-1,3-dihydro-4-(3-hydroxyfenyl)-2(2H)-imidazolon, (e) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyl]4-piperidinyl}-3,4-dihydro-6-hydroxy-2(1 H)-chinazolinon, (f) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonylj4-piperidinyl}-3,4-dihydro-6-[(1,3-dioxolan-2-yl)-methoxy]-2(1H)chinazolinon, (g) trans-1 -{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyl]4-piperidinyl}-4-(3-chlorfenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-imidazolon, « · (h) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyl]4-piperidinyl}-3,4-dihydro-6-[3-(dimethylamino)-propoxy]-2(1H)chinazolinon, (i) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyl]4-piperidinyl}-3,4-dihydro-6-(methoxykarbonylmethoxy)-2(1H)chinazolinon, (j) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyl]4-piperidinyl}-3,4-dihydro-6-(hydroxykarbonylmethoxy)-2(1H)chinazolinon a (k) trans-1-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoyl)-cyklopropankarbonyl]4-piperid inyl}-2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-1,2,4-triazolon a jejich soli.
7. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin podle alespoň některého z nároků 1 až 6 s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.
8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že případně vedle jednoho nebo více inertních nosičů a/nebo ředidel obsahuje sloučeninu podle alespoň některého z nároků 1 až 6 nebo fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku 7.
9. Použití sloučeniny podle alespoň některého z nároků 1 až 7 pro výrobu farmaceutického prostředku, který má CGRP-antagonistické vlastnosti.
10. Použití sloučeniny podle alespoň některého z nároků 1 až 7 pro výrobu farmaceutického prostředku, který je vhodný pro akutní a profylaktickou léčbu bolestí hlavy, pro léčbu cukrovky, která není závislá na inzulínu, kardiovaskulárních onemocnění, onemocnění kůže, zánětlivých

- 67 • · · 999009 9 9 ·· *· · 9 > 9 · · · « • · · 9 9 9 9 · O · ·

9999999 9 999 9 9 « 9 β 9 .9 999 ίβ β 9 09 0 9 9 9 9 0009 onemocnění, alergické rinitídy, astma, onemocnění, která souvisí s nadměrným rozšířením cév a s tím podmíněným snížením prokrvení tkání krví, morfolinové tolerance nebo pro potlačení menopauzálních návalů horka.
11. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 8, vyznačující se tím, že se sloučenina podle alespoň některého z nároků 1 až 7 nechemickou.cestou zapracuje do jednoho nebo více inertních nosičů a/nebo ředidel.
12. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce (I) podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že

a) se provede vazebná reakce karboxyiové kyseliny obecného vzorce (II), kde je definován způsobem uvedeným v nárocích 1 až 6

- 68 44 ♦ ··· 44 44 • · · · 4 4 4 4 4 4 • · · 4 · 4 · 4 4 4 4

4444444 4 4444 4

4 4 4 4 4444

4444 4 44 444 44 4444 se sloučeninou obecného vzorce (III), (III), kde

R je definován způsobem uvedeným v nárocích 1 až 6, nebo

b) se provede vazebná reakce sloučeniny obecného vzorce (IV),

Nu (IV) , kde

R¹ je definován způsobem uvedeným v nárocích 1 až 6 a Nu znamená odstupující skupinu, se sloučeninou obecného vzorce (III), (III),

- 69 9« · ·· ···· ·· ·· • · · · · · « ··«

9 · · · · · · · · · · • ···· ··· · · · · 9 « « * « e 9 e β ceee e ·« »«· *· ββίβ kde

R je definován způsobem uvedeným v nárocích 1 až 6, nebo

c) se provede popanyiace sloučeniny obecného vzorce (V), kde

R a R¹ jsou definované způsobem uvedeným v nárocích 1 až 6, nebo

d) se při výrobě sloučeniny obecného vzorce (I), kde nejméně jeden ze zbytků R a R¹ obsahuje jednu nebo více skupin karboxy, provede alkalické zmýdelnění esteru karboxylové kyseliny obecného vzorce (la), kde

- 70 • · · · «··· · ·

R^a a R^1a s podmínkou, že nejméně jeden z těchto zbytků obsahuje jednu nebo více skupin alkoxykarbonyl, máji významy uvedené v nárocích 1 až 6 pro R popř. R¹, a v případě potřeby se takto získaná sůl následně působením zředěné organické nebo anorganické kyseliny převede na příslušnou kyselinu nebo

e) se při výrobě provede vazebná reakce sloučeniny obecného vzorce (1), kde zbytek

R je v uhlíkové struktuře stejným způsobem mono-, di- nebo trisubstituován skupinami aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, [N-alkyl-N-(dialkylaminoalkyl)-aminojkarbonyl, hydroxykarbonylalkylaminokarbonyl, alkoxykarbonylalkylaminokarbonyl, (4-morfolinyl)-karbonyl, (1-pyrrolidinyl)karbonyl, (l-piperidinyl)-karbonyl, (hexahydro-1-azepinyl)karbonyl nebo (4-methyl-1-piperazinyl)-karbonyl, sloučeniny obecného vzorce (lb), o

R (lb) r· · ► · .· ·· 0 • · · · · ·· ···« » * 0 ι 0000

0000 0 00 000 0β ©00« kde

R¹ je definován způsobem uvedeným v nárocích 1 až 6 a zbytek

R^b s podmínkou, že je v uhlíkové struktuře mono-, di- a trisubstituovaná skupinou karboxy, má významy uvedené v nárocích 1 až 6 pro R, se čpavkem, s odpovídajícím alkylaminem, N-alkyl-N-(dialkylaminoalkyl)-aminem, hydroxykarbonylalkylaminem, alkoxykarbonylalkylaminem nebo s dialkylaminem a v případě potřeby se takto získaná sloučenina obecného vzorce (I) následně rozdělí na své diastereomery a/nebo enantiomery a/nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce (I) převede na své soli, zvláště na fyziologicky přijatelné soli.