KR20020047290A - Cgrp-길항제로서의 신규한 사이클로프로판, 이를함유하는 약제 및 이의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이의 토우토머, 디아스테레오머 및 에난티오머, 이의 혼합물 및 이의 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 CGRP 길항제 특성을 포함하는 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명은 추가로 상기 화합물을 함유하는 약제, 이의 용도 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 I
상기식에서, R 및 R1은 청구범위 제1항에서 정의된 바와 같다.
Description
본 발명은 화학식 I의 신규한 사이클로프로판, 이의 토우토머, 디아스테레오머, 에난티오머, 이의 혼합물 및 이의 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 이의 생리학적으로 허용되는 염, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이의 용도 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서,
R은 포화된, 또는 일- 또는 이-불포화된 5- 내지 7-원 아자, 디아자, 트리아자, 옥스아자, 티아자, 티아디아자 또는 S,S-디옥시도-티아디아자 헤테로사이클릭 그룹{여기서, 상기 언급된 헤테로사이클릭 그룹은 탄소 또는 질소 원자를 통해 결합되며, 질소 원자에 인접하는 하나 또는 두 개의 카보닐 그룹을 함유할 수 있고, 질소 원자 중 하나에서 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있으며, 하나 또는 두 개의 탄소 원자에서 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹에 의해, 및 페닐, 페닐메틸, 나프틸, 비페닐릴, 피리디닐, 디아지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 1,3-옥사졸릴, 1,3-티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 1-메틸피라졸릴, 이미다졸릴 또는 1-메틸이미다졸릴 그룹에 의해 치환될 수 있고, 이때, 상기 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며,
상기 언급된 불포화된 헤테로사이클릭 그룹 중 하나의 올레핀계 이중 결합은 벤젠, 피리딘, 디아진, 1,3-옥사졸, 티오펜, 푸란, 티아졸, 피롤, N-메틸-피롤, 퀴놀린, 이미다졸 또는 N-메틸-이미다졸 환으로 융합될 수 있으며,
R에 함유된 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 1,3-옥사졸릴, 1,3-티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 1-메틸피라졸릴, 이미다졸릴 또는 1-메틸이미다졸릴 그룹 및 탄소 주쇄에서 벤조-, 티에노-, 피리도- 및 디아지노-융합된 헤테로사이클릭 그룹은 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해, 알킬, 디알킬아미노알콕시, 니트로, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설포닐아미노, 페닐, 트리플루오로메틸, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알콕시카보닐알콕시, 하이드록시카보닐알콕시, 카복시, 카복시알킬, 디알킬아미노알킬, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, [N-알킬-N-(디알킬아미노알킬)아미노]카보닐, [(하이드록시카보닐알킬)아미노]카보닐, [(알콕시카보닐알킬)아미노]카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, (1-피롤리디닐)카보닐, (1-피페리디닐)카보닐, (헥사하이드로-1-아제피닐)카보닐, (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐, 메틸렌디옥시, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐아미노알킬, 알킬아미노카보닐아미노, 알카노일, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐, 트리플루오로메틸설포닐 또는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 그룹에 의해, 3-, 4- 또는 5-위치에서 메틸렌 그룹이 산소 원자 또는 메틸이미노 그룹에 의해 교체될 수 있는 4- 내지 8-원 알킬렌이미노 그룹에 의해, 또는 5- 내지 7-원 헤테로지환족 그룹(이때, 헤테로지환족 그룹은 탄소 또는 질소 원자를 통해 연결되며 산소 및 질소로부터 선택된 서로 직접적으로 결합되지 않은 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유한다)에 의해 ω-위치에서 치환될 수 있는 알콕시 그룹에 의해 추가적으로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있으며,
여기서, 사이클릭 그룹, 또는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 함유하는 그룹에 의한 다중 치환은 제외되며, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다}이며;
R1은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일, 1-포르밀-1H-인돌-3-일, 4-이미다졸릴, 1-메틸-4-이미다졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 티아졸릴, 1H-인다졸-3-일, 1-메틸-1H-인다졸-3-일, 벤조[b]푸르-3-일, 벤조[b]티엔-3-일, 피리디닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 그룹{여기서, 상기 언급된 방향족 및 헤테로방향족 그룹들은 탄소 주쇄에서 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해, 측쇄 또는 비측쇄 알킬 그룹에 의해, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 그룹에 의해, 페닐알킬, 알케닐, 알콕시, 페닐, 페닐알콕시, 트리플루오로메틸, 알콕시카보닐알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐, 카복시, 디알킬아미노알킬, 디알킬아미노알콕시, 니트로, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노,프로피오닐아미노, 메틸설포닐옥시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알카노일, 시아노, 테트라졸릴, 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, 푸릴, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹에 의해 추가로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있으며, 이때, 상기 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다}이며,
상기 언급된 그룹들에 함유된 하이드록시, 아미노, 인돌릴 및 이미다졸릴 그룹은 펩타이드 화학에서 친숙한 보호 그룹, 바람직하게는 아세틸, 벤질옥시카보닐 또는 3급 부틸옥시카보닐 그룹으로 치환될 수 있으며,
모든 상기 언급된 알킬 및 알콕시 그룹 및 상술된 기타 그룹내에 존재하는 알킬 또는 알킬렌 잔기는 특별한 언급이 없는 한, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유할 수 있다.
상기 정의에서 언급된 보호 그룹은 펩타이드 화학에서 친숙한 보호 그룹, 특히, 페닐 핵에서 치환되지 않거나 할로겐 원자에 의해, 니트로 또는 페닐 그룹에 의해, 하나 또는 두 개의 메톡시 그룹에 의해 치환되는 알콕시 잔기내에서 탄소수 1 내지 3의 페닐알콕시카보닐 그룹(예를 들면, 벤질옥시카보닐, 2-니트로-벤질옥시카보닐, 4-니트로-벤질옥시카보닐, 4-메톡시-벤질옥시카보닐, 2-클로로-벤질옥시카보닐, 3-클로로-벤질옥시카보닐, 4-클로로-벤질옥시카보닐, 4-비페닐릴-α,α -디메틸-벤질옥시카보닐 또는 3,5-디메톡시-α,α-디메틸-벤질옥시카보닐 그룹), 알킬 잔기내에서 전체 탄소수 1 내지 5의 알콕시카보닐 그룹(예를 들면, 메톡시카보닐,에톡시카보닐, n-프로필카보닐, 이소프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐, 1-메틸프로폭시카보닐, 2-메틸프로폭시-카보닐 또는 3급 부틸옥시카보닐 그룹), 알릴옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로-(1,1-디메틸에톡시)카보닐 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐 그룹, 또는 포르밀, 아세틸 또는 트리플루오로아세틸 그룹을 의미한다.
본 발명은 또한 화학식 I에 속하는, 화학식 I의 대장체의 각각의 디아스테레오머쌍, 관련된 에난티오머 및 디아스테레오머 및 에난티오머의 혼합물을 포함한다.
특히 바람직한 것은 화학식 I에 속하며 사이클로프로판 환과 관련하여 트랜스-배위인 라세미체 및 에난티오머이다.
화학식 I의 화합물은 이의 선택적인 CGRP-길항제적 특성에 기초하여, 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명은 추가로 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이의 용도 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 화학식 I의 바람직한 화합물은,
R이 일- 또는 이-불포화된 5- 내지 7-원 아자, 디아자, 트리아자 또는 티아자 헤테로사이클릭 그룹{여기서, 상기 언급된 헤테로사이클릭 그룹은 탄소 또는 질소 원자를 통해 결합되며, 질소 원자에 인접하는 하나 또는 두 개의 카보닐 그룹을 함유할 수 있으며, 하나의 탄소 원자에서 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 티에닐, 피롤릴, 1,3-티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 또는 1-메틸피라졸릴 그룹에 의해 치환될 수 있으며,
상기 언급된 불포화된 헤테로사이클릭 그룹 중 하나의 올레핀계 이중 결합은벤젠, 피리딘, 디아진 또는 퀴놀린 환으로 융합될 수 있으며,
R에 함유된 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 티에닐, 피롤릴, 1,3-티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 또는 1-메틸피라졸릴 그룹 및 탄소 주쇄에서 벤조-, 피리도- 및 디아지노-융합된 헤테로사이클릭 그룹은 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해, 알킬, 디알킬아미노알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알콕시카보닐알콕시, 하이드록시카보닐알콕시, 카복시, 카복시알킬, 디알킬아미노알킬, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, [N-알킬-N-(디알킬아미노알킬)아미노]카보닐, [(하이드록시카보닐알킬)아미노]카보닐, [(알콕시카보닐알킬)아미노]카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐아미노알킬, 알킬아미노카보닐아미노, 알카노일 또는 트리플루오로메톡시 그룹에 의해, 3-, 4- 또는 5-위치에서 메틸렌 그룹이 산소 원자 또는 메틸이미노 그룹에 의해 교체될 수 있는 5- 내지 7-원 알킬렌이미노 그룹에 의해, 또는 5- 내지 7-원 헤테로지환족 그룹(이때, 헤테로지환족 그룹은 탄소 또는 질소 원자를 통해 연결되며 산소 및 질소로부터 선택된 서로 직접적으로 결합되지 않은 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유한다)에 의해 ω-위치에서 치환될 수 있는 알콕시 그룹에 의해 추가적으로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있으며,
여기서, 사이클릭 그룹, 또는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 함유하는 그룹에 의한 다중 치환은 제외되며, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다}이며;
R1이 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸 그룹{여기서, 상기 언급된 방향족 그룹들은 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해, 측쇄 또는 비측쇄 알킬 그룹, 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 하이드록시, 아미노 또는 아세틸아미노 그룹에 의해 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있으며, 상기 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다}이며,
모든 상기 언급된 알킬 및 알콕시 그룹 및 상술된 기타 그룹내에 존재하는 알킬 또는 알킬렌 잔기가 특별한 언급이 없는 한, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 화합물, 이의 토우토머, 디아스테레오머, 에난티오머 및 이의 염이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은,
R이 일-불포화된 5- 내지 7-원 디아자 또는 트리아자 헤테로사이클릭 그룹{여기서, 상기 언급된 헤테로사이클릭 그룹은 질소 원자를 통해 결합되며, 질소 원자에 인접하는 하나의 카보닐 그룹을 함유할 수 있으며, 하나의 탄소 원자에서 페닐 그룹에 의해 치환될 수 있거나,
상기 언급된 불포화된 헤테로사이클릭 그룹 중 하나의 올레핀계 이중 결합은 벤젠, 피리딘 또는 퀴놀린 환으로 융합될 수 있으며,
R에 함유된 페닐 그룹 및 탄소 주쇄에서 벤조- 및 피리도-융합된 헤테로사이클릭 그룹은 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해, 알킬, 디알킬아미노알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알콕시, 하이드록시카보닐알콕시, 카복시, 하이드록시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, [N-알킬-N-(디알킬아미노알킬)아미노]카보닐, [(하이드록시카보닐알킬)아미노]카보닐, [(알콕시카보닐알킬)아미노]카보닐, 알카노일 또는 트리플루오로메톡시 그룹에 의해, 3- 또는 4-위치에서 메틸렌 그룹이 산소 원자 또는 메틸이미노 그룹에 의해 교체될 수 있는 5- 내지 7-원 알킬렌이미노 그룹(예를 들면, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 4-메틸-1,4-디아자사이클로헵트-1-일 또는 4-모르폴리닐 그룹)에 의해, 또는 5- 내지 6-원 헤테로지환족 그룹(이때, 헤테로지환족 그룹은 탄소 원자를 통해 연결되며 2- 및 2'-위치에서 각각 산소 원자를 함유하거나 탄소 또는 질소 원자를 통해 결합되며 서로 직접적으로 결합되지 않는 하나 또는 두 개의 질소 원자 또는 하나 이상의 메틸렌 그룹에 의해 서로 분리되어 있는 산소 및 질소 원자를 함유한다)에 의해 ω-위치에서 치환될 수 있는 알콕시 그룹(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2,5-디옥사사이클로펜틸메톡시, 2,6-디옥사사이클로헥실메톡시, 2-(1-피롤리디닐)에톡시, 2-(1-피페리디닐)에톡시, 2-(4-메틸-1-피페라지닐)에톡시 또는 2-(4-모르폴리닐)에톡시 그룹)에 의해 추가적으로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있으며,
여기서, 사이클릭 그룹, 또는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 함유하는 그룹에 의한 다중 치환은 제외되며, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다}이며;
R1이 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해, 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 하이드록시 또는 아미노 그룹에 의해 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있는 페닐 그룹을 의미하며, 이때, 상기 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있고,
모든 상기 언급된 알킬 및 알콕시 그룹 및 상술된 기타 그룹내에 존재하는 알킬 또는 알킬렌 잔기가 특별한 언급이 없는 한, 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 화합물, 이의 토우토머, 디아스테레오머, 에난티오머 및 이의 염이다.
가장 특히 바람직한 화합물은,
R이 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일, 1,3-디하이드로-4-페닐-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 2,4-디하이드로-5-페닐-3(3H)-옥소-1,2,4-트리아졸-2-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소피리도[4,3-d]-피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3-일 또는 1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일 그룹{여기서, 상기 언급된 모노- 및 바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹은 탄소 주쇄에서 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해 일- 또는 이-치환될 수 있거나 4-메틸-1-피페라지닐, 2,5-디옥사사이클로펜틸메톡시, 메톡시, 2-(4-모르폴리닐)에톡시, 2-디메틸아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 메톡시카보닐메톡시, 하이드록시카보닐메톡시, 니트로, 트리플루오로메틸, 메톡시카보닐, 카복시, 하이드록시, 아미노카보닐, 디에틸아미노카보닐, [N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노]카보닐, [(메톡시카보닐메틸)아미노]카보닐 또는 [(하이드록시카보닐메틸)아미노]카보닐 그룹에 의해 일-치환될 수 있다}이며,
R1이 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해, 또는 하이드록시 또는 아미노 그룹에 의해 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있는 페닐 그룹(이때, 상기 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다), 예를 들면, 4-클로로페닐, 4-아미노-3,5-디브로모페닐 또는 3,5-디브로모-4-하이드록시페닐 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 토우토머, 디아스테레오머, 에난티오머 및 이의 염이다.
하기는 특히 바람직한 화합물의 예로서 언급된다:
(1) 시스-3-{1-[2-(4-클로로벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-3,4-디하이드로-2(1H)-퀴나졸리논,
(2) 트랜스-1-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-1,3-디하이드로-4-(3-메톡시페닐)-2(2H)-이미다졸론,
(3) 트랜스-3-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-3,4-디하이드로-2(1H)-퀴나졸리논,
(4) 트랜스-3-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-6-브로모-3,4-디하이드로-2(1H)-퀴나졸리논,
(5) 트랜스-1-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-이미다졸론,
(6) 트랜스-1-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-1,3-디하이드로-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2(2H)-이미다졸론,
(7) 트랜스-1-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-1,3-디하이드로-4-(3-하이드록시페닐)-2(2H)-이미다졸론,
(8) 트랜스-3-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-3,4-디하이드로-6-하이드록시-2(1H)-퀴나졸리논,
(9) 트랜스-3-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-3,4-디하이드로-6-[(1,3-디옥솔란-2-일)메톡시]-2(1H)-퀴나졸리논,
(10) 트랜스-1-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-4-(3,4-디클로로페닐)-1,3-디하이드로-2(2H)-이미다졸론,
(11) 트랜스-3-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-3,4-디하이드로-2(1H)-피리도[4,3-d]피리미디논,
(12) 트랜스-1-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-1,3-디하이드로-4-(2-메톡시페닐)-2(2H)-이미다졸론,
(13) 트랜스-1-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-4-(3-클로로페닐)-1,3-디하이드로-2(2H)-이미다졸론,
(14) 트랜스-1-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-1,3-디하이드로-4-(3-니트로페닐)-2(2H)-이미다졸론,
(15) 트랜스-3-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-3,4-디하이드로-2(1H)-피리도[3,4-d]피리미디논,
(16) 트랜스-3-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-3,4-디하이드로-6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2(1H)-퀴나졸리논,
(17) 트랜스-3-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-3,4-디하이드로-6-(4-메틸-1-피페라지닐)-2(1H)-퀴나졸리논,
(18) 트랜스-1-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-1,3-디하이드로-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-2(2H)-이미다졸론,
(19) 트랜스-3-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-3,4-디하이드로-6-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2(1H)-퀴나졸리논,
(20) 트랜스-3-{1-[2-(3,5-디브로모-4-하이드록시벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-3,4-디하이드로-2(1H)-퀴나졸리논,
(21) 트랜스-1-{1-[2-(3,5-디브로모-4-하이드록시벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-이미다졸론,
(22) 트랜스-3-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-3,4-디하이드로-6-(메톡시카보닐메톡시)-2(1H)-퀴나졸리논,
(23) 트랜스-3-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-3,4-디하이드로-6-(하이드록시카보닐메톡시)-2(1H)-퀴나졸리논,
(24) 트랜스-3-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-3,4-디하이드로-6-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-2(1H)-퀴나졸리논,
(25) 트랜스-3-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-3,4-디하이드로-7-메톡시-2(1H)-퀴나졸리논,
(26) 트랜스-3-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-3,4-디하이드로-7-(메톡시카보닐메톡시)-2(1H)-퀴나졸리논,
(27) 트랜스-3-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-7-카복시-3,4-디하이드로-2(1H)-퀴나졸리논,
(28) 트랜스-3-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-7-메톡시카보닐-3,4-디하이드로-2(1H)-퀴나졸리논,
(29) 트랜스-3-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-1,3-디하이드로-2(2H)-이미다조[4,5-c]퀴놀리논,
(30) 트랜스-3-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-3,4-디하이드로-7-{[(메톡시카보닐메틸)-아미노]카보닐}-2(1H)-퀴나졸리논,
(31) 트랜스-3-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-3,4-디하이드로-7-{[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노]카보닐}-2(1H)-퀴나졸리논,
(32) 트랜스-3-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-7-디에틸아미노카보닐-3,4-디하이드로-2(1H)-퀴나졸리논,
(33) 트랜스-7-아미노카보닐-3-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-3,4-디하이드로-2(1H)-퀴나졸리논,
(34) 트랜스-3-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-3,4-디하이드로-7-{[(하이드록시카보닐메틸)-아미노]카보닐}-2(1H)-퀴나졸리논,
(35) 트랜스-1-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-2,4-디하이드로-5-페닐-3(3H)-1,2,4-트리아졸론,
특히, 상기 언급된 화합물 (2), (3), (5), (7), (8), (9), (13), (19), (22), (23) 및 (35), 및 이의 염.
화학식 I의 화합물은 원칙적으로 공지된 방법에 의해 제조된다. 하기 방법들은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는데 특히 적합한 것으로 입증되었다.
a) 화학식 II의 카복실산과 화학식 III의 화합물의 커플링
상기식에서,
R 및 R1은 상기 정의된 바와 같다.
상기 커플링은 펩타이드 화학[참조: 예를 들면, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2]에서 공지된 방법들, 예를 들면, 카보디이미드, 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필 카보디이미드(DIC) 또는 에틸-(3-디메틸아미노-프로필)-카보디이미드, O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 1H-벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP)를 사용하여 바람직하게 수행된다. 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로-1,2,3-벤조트리아진(HOObt)을 부가함으로써 바람직한 경우, 가능한 모든 라세미화가 추가적으로 억제될 수 있거나, 상기 반응 속도가 증가될 수 있다. 상기 커플링은 커플링 성분 등몰량 뿐만 아니라 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈(NMP), 또는 이의 혼합물 같은 용매 중 커플링화제를 사용하여 -30 내지 +30℃, 바람직하게는 -20 내지 +25℃의 온도에서 수행된다. 경우에 따라, N-에틸-디이소프로필아민(DIEA)(훼니그 염기)을 부가적인 보조 염기로서 사용하는 것이 바람직하다.
소위 무수물 공정은 화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 추가의 커플링 방법으로서 사용된다[참조: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1998, p. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, p. 21-27]. 혼합된 무수물 공정의 바우한(Vaughan) 변형법[J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)]이 바람직하며, 이러한 방법에서 커플링시키고자 하는 화학식 III의 카복실산 및 모노이소부틸 카보네이트의 혼합된 무수물은 염기 예를 들면, 4-메틸-모르폴린 또는 4-에틸모르폴린의 존재하에서 이소부틸 클로로카보네이트를 사용하여 수득한다. 이러한 혼합된 무수물의 제조 및 아민과의 커플링은 상기 언급된 용매를 사용하여 -20 내지 +25℃, 바람직하게는 0 내지 +25℃의 온도에서 원-폿 공정(one-pot process)으로 수행된다.
b) 화학식 IV의 화합물과 화학식 III의 화합물의 커플링
화학식 III
상기식에서,
R 및 R1은 상기 정의된 바와 같고,
Nu는 이탈 그룹, 예를 들면, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 같은 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 10의 알킬 잔기를 갖는 알킬설포닐옥시 그룹, 치환되지 않거나 염소 또는 브롬 원자에 의해 또는 메틸 또는 니트로 그룹에 의해 일-, 이- 또는 삼-치환되는 페닐설포닐옥시 또는 나프틸설포닐옥시 그룹을 나타내며, 이때, 상기 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있으며, 1H-이미다졸-1-일, 치환되지 않거나 탄소 주쇄 중 1 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 치환되는 1H-피라졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 1H-1,2,3,4-테트라아졸-1-일, 비닐, 프로파길, p-니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 트리클로로페닐, 펜타클로로페닐, 펜타플루오로페닐, 피라닐 또는 피리디닐, 디메틸아미닐옥시, 2(1H)-옥소피리딘-1-일옥시, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일옥시, 프탈리미딜옥시, 1H-벤조트리아졸-1-일옥시 또는 아지드 그룹일 수 있다.
상기 반응은 스코텐-바우만(Schotten-Baumann) 조건 또는 아인호른(Einhorn) 조건하에서 수행되며, 즉 성분들은 하나 이상의 보조 염기 등가물의 존재하에서 -50 내지 +120℃, 바람직하게는 -10 내지 +30℃의 온도에서 용매의 존재 또는 부재하에서 반응된다. 사용되는 보조 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨, 알칼리 금속 탄산염, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산칼슘, 알칼리 금속 아세테이트, 예를 들면 아세트산 나트륨 또는 아세트산 칼륨, 뿐만 아니라 3급 아민, 예를 들면, 피리딘, 2,4,6-트리메틸피리딘, 퀴놀린, 트리에틸아민, N-에틸-디이소프로필아민, N-에틸-디사이클로헥실아민, 1,4-디아자바이사이클로[2,2,2]옥탄 또는 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]운덱-7-엔이며, 사용되는 용매는 예를 들면, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸 피롤리돈 또는 이의 혼합물일 수 있으며; 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염 또는 아세테이트가 보조 염기로 사용되는 경우, 물이 또한 보조 용매로서 반응 혼합물에 부가될 수 있다.
c) 화학식 V의 화합물의 사이클로프로판화
상기식에서,
R 및 R1은 상기 정의된 바와 같다.
사이클로프로판화는 올레핀계 이중 결합이 바람직하게는 (E)-배위인 화학식 V의 출발 화합물을 사용하여, 디아조메탄과 함께 촉매적으로 수행할 수 있다. 반응은 0 내지 +50℃의 온도, 바람직하게는 주위 온도에서 수행된다. 바람직한 촉매는 팔라듐(II) 화합물, 예를 들면, PdCl2(PhCN)2또는 팔라듐(II)-아세테이트 Pd3(OAc)6이다. 적합한 용매는 불활성 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 탄화수소 및 가장 바람직하게는 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄 같은 클로로탄화수소, 또는 이들 용매의 혼합물을 포함한다[참조: H. Abdallah, R. Green and R. Carrie, Tetrahedron Letters 23, 503-506 (1982)]. (E)-배위의 화학식 V의 화합물의 사이클로프로판화는 또한 문헌[A. Pfaltz, Acc. Chem. Res. 26, 339-345 (1993)]에 기술된 세미코린 구리 촉매를 사용하여 비대칭적으로 수행하여, 높은 과량의 에난티오머를 수득할 수 있다. 필요한 디아조메탄은 또한 N-메틸-N-니트로소우레아를 배치식으로, 화학식 V의 알켄, 팔라듐 촉매, 유기 용매 및 40% 내지 50%의 수산화칼륨 수용액의 혼합물에 부가함으로써 동일 반응계내에서 제조할 수 있으며, 이러한 방법을 사용하는 경우, 화학식 V의 알켄 1mol 당 N-메틸-N-니트로소우레아 2mol 이하가 일반적으로 필요하다.
또한, 올레핀계 이중 결합이 모든 배향일 수 있지만 바람직하게는 (E)-배위인 화학식 V의 알켄의 사이클로프로판화는 디요오도메탄 및 아연/구리 쌍[참조: Simmons, Cairns, Vladuchik and Hoiness, Org. React. 20, 1-131 (1973); Furukawa and Kawabata, Adv. Organomet. Chem. 12, 83-134 (1974)] 또는 아연/은 쌍[참조: J. M. Denis, C. Girard and J. M. Conia, Synthesis 1972, 549]을 사용하는 소위 시몬스-스미스(Simmons-Smith) 반응과 유사하게 수행할 수 있다. 아연/구리 쌍은 수 많은 선택적인 방법[참조: 예를 들면, Shank and Shechter, J. Org. Chem. 24, 1525 (1959); LeGoff, J. Org. Chem. 29, 2048 (1964)]으로 제조할 수 있으며, 이중에 아연 분말을 디에틸 에테르 중 염화구리(I)와 함께 질소하에서 가열하는 방법[Rawson and Harrison, J. Org. Chem. 35, 2057 (1970)]이 특히 적합하다. 상기 반응은 또한 초음파 욕에서 비-활성화 아연을 사용하여 수행된다[참조: Repic and Vogt, Tetrahedron Letters 23, 2729 (1982); Repic, Lee and Giger, Org. Prep. Proced. Int. 16, 25 (1984)]. 화학식 V의 알켄을 공격하는 종들은 중간체로서 발생하는 유기-아연 화합물인 비스-(요오도메틸)-아연[참조: Georg Wittig and Frank Wingler, Chem. Ber. 97, 2146 (1964)] 또는 부가물 (ICH2)2Zn·ZnI2[Blanchard and Simmons, J. Am. Chem. Soc. 86, 1337 (1964)]이며,이의 용액은 물리화학적 연구용으로 충분히 안정하다. 사이클로프로판화는 스테레오특이적으로 일어난다. 반응제의 반응성은 루이스산, 예를 들면, 니켈(II) 브로마이드[참조: H. Kanai et al., Bull. Chem. Soc. Jap. 56, 1025-1029 (1983), Synthesis 1984, 987]를 부가함으로써 증가될 수 있는 반면, 요구되는 디요오도메탄은 또한 디브로모메탄 및 요오드화나트륨으로부터 동일 반응계내에서 생성될 수 있다. 사이클로프로판화의 또 다른 변형법에서, 화학식 V의 기질은 디요오도메탄 또는 또 다른 디할로메탄 및 디에틸아연과 반응된다[참조: Furukawa, kawabata and Nishimura, Tetrahedron 24, 53 (1968), Tetrahedron Letters 1968, 3495; Nishimura, Kawabata and Furukawa, Tetrahedron 25, 2647 (1969); Miyano and Hashimoto, Bull. Chem. Soc. Jpn. 46, 892 (1973); Friedrich and Biresaw, J. Org. Chem. 47, 1615 (1982)]. 최종적으로, 요구되는 반응제는 또한 디할로메탄 및 구리로부터 생성시킬 수 있다[Kawabata, kamemura and Kaka, J. Am. Chem. Soc. 101, 2139 (1979); Kawabata, Tanimoto and Fujiwara, Tetrahedron 35, 1919 (1979)]. 사이클로프로판화는 0 내지 +70℃의 온도, 바람직하게는 주위 온도에서 에테르계 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란을 사용하여 수행된다.
올레핀계 이중 결합이 모든 바람직한 배향일 수 있지만, 바람직하게는 (E)-배위인 화학식 V의 알켄의 사이클로프로판화는 또한 화학식 VI의 디메틸옥소설포늄 메틸라이드 또는 화학식 VII의 디알킬아미노-옥소설포늄 메틸라이드를 사용하여 수행할 수 있다.
상기식에서,
R2는 메틸 또는 에틸 그룹이다.
상기 반응은 이극성 비양성자성 용매, 바람직하게는 디메틸설폭사이드에서 +10 내지 +80℃, 바람직하게는 +20 내지 +60℃의 온도에서 수행된다. 옥소설포늄 일라이드 VI 및 VII은 그대로 도입될 수 있지만, 또한 디메틸설폭사이드 중 메탄설피닐메틸 나트륨의 작용에 의해 화학식 VIII의 트리메틸옥소설포늄 요오다이드로부터[참조: E. J. Corey and M. Chaykowsky, J. Am. Chem. Soc. 87, 1353 (1965), Org. Syn. 49, 78 (1969); H. Schmidbauer and W. Tronich, Tetrahedron Letters 1968, 5335] 또는 수산화나트륨의 작용에 의해 화학식 IX의 디알킬아미노옥소설포늄 요오다이드로부터[참조: C. R. Johnson, E. R. Janiga and M. Haake, J. Am. Chem. Soc. 90, 3890 (1968); C. R. Johnson and C. W. Schroeck, J. Am. Chem. Soc. 90, 6852 (1968); C. R. Johnson and G. F. Katekar, J. Am. Chem. Soc. 92,5753 (1970); C. R. Johnson, M. Haake and C. W. Schroeck, J. Am. Chem. Soc. 92, 6594 (1970); C. R. Johnson and P. E. Rogers, J. Org. Chem. 38, 1793 (1973)], 동일 반응계에서 생성된다. 화학식 VII의 일라이드는 또한 광학 활성형으로 수득될 수 있으며 이로써 화학식 I의 화합물의 비대칭적 합성에 적합하다.
상기식에서,
R2는 상기 정의된 바와 같다.
d) 그룹 R 및 R1중 적어도 하나가 하나 이상의 카복시 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한, 화학식 Ia의 카복실산 에스테르의 알칼리 비누화 및 경우에 따라, 최초 형성된 염으로부터 염기성 카복실산을 유리시키기 위한 희석 유기 또는 무기산을 사용한 후속적인 처리
상기식에서,
Ra및 R1a는 각각 R 및 R1에 대해 상기 정의된 의미를 가지며, 단 이러한 그룹 중 적어도 하나는 하나 이상의 알콕시카보닐 그룹을 함유한다.
화학식 Ia의 에스테르의 알칼리 비누화를 위해서, 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨이 바람직하지만, 수산화세슘 같은 기타 알칼리 금속 수산화물, 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면, 수산화바륨 또는 테트라알킬암모늄 수산화물이 또한 적합하다. 공정은 수용액 중에서 유리하게는 수-혼화성 보조-용매, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 2-에톡시에탄올 같은 알콜, 또는 테트라하이드로푸란 또는 1,4-디옥산 같은 에테르를 부가하여 수행된다. 알칼리 비누화에 적합한 온도는 -10℃ 내지 사용되는 물/용매의 혼합물의 비점 사이이지만, 주위 온도가 바람직하다. 희석 수성 유기 또는 무기산, 예를 들면, 아세트산, 옥살산, 메탄설폰산, 염산, 황산 및 인산이 최초 형성된 염으로부터 염기성 카복실산을 유리시키는데 적합하다.
e) 탄소 주쇄 중 R 그룹이 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐,[N-알킬-N-(디알킬아미노알킬)아미노]카보닐, 하이드록시카보닐알킬아미노카보닐, 알콕시카보닐알킬아미노카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, (1-피롤리디닐)카보닐, (1-피페리디닐)카보닐, (헥사하이드로-1-아제피닐)카보닐 또는 (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐 그룹으로 유사하게 일-, 이- 또는 삼-치환되는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한, 화학식 Ib의 화합물과 암모니아, 알킬아민, N-알킬-N-(디알킬아미노알킬)아민, 하이드록시카보닐알킬아민, 알콕시카보닐알킬아민 또는 디알킬아민, 예를 들면, 1-메틸피페라진, 모르폴린, 피롤리딘, 피페리딘 또는 헥사하이드로아제핀의 커플링
상기식에서,
R1은 상기 정의된 바와 같고,
Rb는 상기 R에 대해서 정의된 바와 같으며, 단 이는 탄소 주쇄에서 카복시 그룹에 의해 일-, 이- 또는 삼-치환된다.
상기 커플링은 바람직하게는 예를 들면, 카보디이미드, 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필 카보디이미드(DIC), 에틸-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드, O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), 테트라플루오로보레이트(TBTU), 또는 1H-벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP)를 사용하여, 펩타이드 화학에 공지된 방법[참조: 예를 들면, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2]을 사용하여 수행된다. 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로-1,2,3-벤조트리아졸(HOObt)를 부가함으로써, 바람직한 경우, 모든 가능한 라세미화를 추가로 억제시킬 수 있으며, 상기 반응 속도는 증가시킬 수 있다. 상기 커플링은 일반적으로 커플링 성분 등몰량 뿐만 아니라 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈(NMP), 또는 이의 혼합물 같은 용매 중 커플링화제를 사용하여 -30 내지 +30℃, 바람직하게는 -20 내지 +25℃의 온도에서 수행된다. 경우에 따라, N-에틸-디이소프로필아민(DIEA)(훼니그 염기)을 부가적인 보조 염기로서 사용하는 것이 바람직하다.
소위 무수물 공정은 화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 추가의 커플링 방법으로서 사용된다[참조: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1998, p. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, p. 21-27]. 혼합된 무수물 공정의 바우한(Vaughan) 변형법[J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)]이 바람직하며, 이러한 방법에서, 커플링시키고자 하는 화학식 III의 카복실산 및 모노이소부틸 카보네이트의 혼합된 무수물은 염기 예를 들면, 4-메틸-모르폴린 또는 4-에틸모르폴린의 존재하에서 이소부틸 클로로카보네이트를 사용하여 수득한다. 이러한 혼합된 무수물의 제조 및 아민과의 커플링은 상기 언급된 용매를 사용하여 -20 내지 +25℃, 바람직하게는 0 내지 +25℃의 온도에서 원-폿 공정(one-pot process)으로 수행된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 신규한 사이클로프로판은 하나 이상의 키랄 중심을 함유한다. 경우에 따라서, 상기 화합물은 대장체의 두 가지 디아스테레오머 쌍의 형태로 생성될 수 있다. 본 발명은 개별적인 이성체 및 이의 혼합물을 포함한다.
디아스테레오머는 이의 상이한 물리-화학적 특성에 기초하여, 예를 들면, 적합한 용매로부터 분별 결정화에 의해서, 키랄성 또는 바람직하게는 비-키랄성 정지상을 사용한 고압 액체 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해서 분리될 수 있다.
화학식 I에 포함되는 라세미체는 예를 들면, 적합한 키랄성 정지상(예를 들면, 키랄 AGP, 키랄팍 AD) 상에서의 HPLC에 의해 분리될 수 있다. 염기성 또는 산성 작용기를 함유하는 라세미체는 또한 광학 활성 산, 예를 들면, (+) 또는 (-)-타르타르산, (+) 또는 (-)-디아세틸 타르타르산, (+) 또는 (-)-모노메틸 타르트레이트 또는 (+)-캄포설폰산, 또는 광학 활성 염기, 예를 들면, (R)-(+)-1-페닐에틸아민, (S)-(-)-1-페닐에틸아민 또는 (S)-브루신과의 반응에서 생성되는 디아스테레오머성의 광학 활성 염을 통해서 분리될 수 있다.
이성체를 분리하는 통상적인 방법에 따라서, 화학식 I의 화합물의 라세미체는 용매 중 등몰량의 상기 언급된 광학 활성 산 또는 염기 중 하나와 반응시키며 수득되는 결정성인 이의 디아스테레오머성의 광학 활성 염을 이의 상이한 용해도를사용하여 분리한다. 상기 반응은 염의 용해도 관점에서 충분히 상이하다면 모든 유형의 용매 중에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 메탄올, 에탄올 또는 예를 들면, 50:50의 용적비의 이의 혼합물이 사용된다. 이후, 각각의 광학 활성 염을 물에 용해시키고, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액 같은 염기를 사용하여 중화시킨 후, 이러한 방식으로 상응하는 유리 화합물을 (+) 또는 (-) 형태로 수득한다.
화학식 I에 포함되는 두 개의 광학 활성 디아스테레오머성 화합물의 (R) 또는 (S) 에난티오머 단독 또는 이의 혼합물을 (R) 또는 (S) 배위 중 적합한 반응 성분을 사용하여 상기 기술된 합성법을 수행하여 또한 수득할 수 있다.
화학식 Ia 및 Ib의 출발 화합물을 본원에서 기술된 방법 a) 내지 c)에 의해 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 합성에 필요한 화학식 II의 출발 물질이 선행 문헌에서 이미 공지되지 않은 경우에는, 예를 들면, 메틸 또는 에틸 에스테르 같은 상응하는 카복실산 에스테르로부터, 수성 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 용액을 사용하여 비누화시킨 후, 당해 분야에 공지된 방법과 유사하게 염산을 사용하여 산성화시켜 용이하게 제조할 수 있다. 이 경우 필요한 카복실레이트는 상응하는 4-아릴- 또는 헤트아릴-4-옥소-2-부테노에이트로부터, 예를 들면, 상기 c)에서 기술된 방법과 유사하게 디메틸옥소설포늄 메틸라이드와 함께 반응시켜 수득할 수 있다. 최종적으로, 4-아릴- 또는 헤트아릴-4-옥소-2-부테노에이트는 문헌으로부터 공지되어져 있거나 문헌[참조: 독일 특허원 제2 047 806호 및 제2 103 749호]으로부터 공지된 4-아릴- 또는 헤트아릴-4-옥소-2-부텐산으로부터 용이하게 수득할 수 있다.
화학식 III의 2급 아민은 공지되어져 있거나 예를 들면, 문헌[WO 제98/11128호]에 기술된 방법과 유사하게 합성될 수 있다.
화학식 IV의 출발 화합물은 공지된 방법들에 의해 화학식 II의 출발 화합물로부터 수득될 수 있다.
화학식 V의 출발 화합물은 예를 들면, 화학식 III의 화합물을 불포화된 카복실산 유도체로 아실화시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다.
수득된 화학식 I의 화합물은 이들이 적합한 염기성 작용기를 함유하는 경우, 특히 약제학적 용도를 위해서, 무기 또는 유기산과의 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 적합한 산은 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 만델산, 말산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산을 포함한다.
또한, 화학식 I의 신규한 화합물은 이들이 산 작용기, 예를 들면, 카복시 그룹을 함유하는 경우, 바람직한 경우에 무기 또는 유기 염기와의 부가염으로, 특히 약제학적 용도를 위해서, 이의 생리학적으로 허용되는 부가염으로 전환될 수 있다. 이를 위해서 적합한 염기는 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아, 사이클로헥실아민, 디사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민을 포함한다.
화학식 I의 신규한 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염은 CGRP-길항제 특성을 가지며 CGRP 수용체 결합 연구에서 우수한 친화도를 나타낸다. 상기 화합물은 이후 기술되는 약리학적 시험 시스템에서 CGRP-길항제 특성을 나타낸다.
하기 실험들은 화학식 I의 화합물의 사람 CGRP-수용체에 대한 친화도 및 이의 길항제 특성을 입증하기 위해서 수행되었다.
A. SK-N-MC 세포(사람 CGRP 수용체를 발현함)와의 결합 연구
SK-N-MC 세포를 "둘베코 변형된 이글 배지(Dulbeco's modified Eagle medium)"에서 배양시킨다. 상기 배지는 컨플루언트(confluent)하게 성장한 배양물로부터 제거된다. 상기 세포를 PBS 완충액(제조원: Gibco, 041-04190 M)으로 2회 세척하고 PBS 완충액을 부가하여 떼어내고, 0.02% EDTA와 혼합한 후 다시 떼어낸 후 원심분리시켜 분리한다. "균형잡힌 염 용액"[BSS(Balanced Salts Solution)(mM 단위): NaCl 120, KCl 5.4, NaHCO316.2, MgSO40.8, NaHPO41.0, CaCl21.8, D-글루코오스 5.5, HEPES 30, pH 7.40] 20㎖에 재현탁시킨 후, 세포를 100 x g에서 2회 원심분리시키고 BSS에 재현탁시킨다. 세포 수를 결정한 후, 세포를 울트라-투랙스(Ultra-Turrax)를 사용하여 균질화시킨 후, 3000 x g에서 10분 동안 원심분리시킨다. 상등액을 폐기하고 펠렛을 트리스 완충액(10mM 트리스, 50mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM EDTA, pH 7.40)에서 재원심분리시키고, 1% 소 혈청 알부민 및 0.1% 바시트라신으로 농축시킨 후 재현탁(1㎖/백만개 세포)시킨다. 균질화된 생성물을 -80℃에서 동결시킨다. 막 제제는 이러한 조건하에서 6주 이상 동안 안정하다.
해동시킨 후, 균질화된 생성물을 분석 완충액(50mM 트리스, 150mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM EDTA, pH 7.40)과 1:10으로 희석시키고 울트라-투랙스를 사용하여 30초 동안 균질화시킨다. 균질화된 생성물 230㎕를 50pM125I-요오도티로실-칼시토닌-유전자-관련된 펩타이드(제조원: Amersham) 및 농도를 증가시키는 시험 물질과 함께 전체 용적 250㎕ 중에서 180 분 동안 주위 온도에서 항온처리한다. 상기 항온처리는 세포 수거기를 사용하여 폴리에틸렌이민(0.1%)으로 처리된 GF/B-유리 섬유 필터를 통해 급속히 여과시킴으로써 종결된다. 단백질-결합된 방사능을 감마 계수기를 사용하여 측정한다. 비-특이적인 결합은 항온처리 동안 1μM 사람 CGRP-알파의 존재하에서의 결합된 방사능으로서 정의된다.
농도 결합 곡선은 컴퓨터화된 비-선형 곡선 정합을 사용하여 분석한다.
화학식 I의 화합물은 상기 시험에서 10000 nM 이하의 IC50값을 나타내었다.
B. SK-N-MC 세포에서의 CGRP 길항 작용
SK-N-MC 세포(1백만개 세포)를 항온처리 완충액(Hanks' HEPES, 1mM 3-이소부틸-1-메틸크산틴, 1% BSA, pH 7.4) 250㎕로 2회 세척하고 37℃에서 15분 동안 예비-항온처리한다. 증가량(10-11내지 10-6M)의 효능제로서 CGRP(10㎕)를 부가한 후, 또는 부가적으로 3 내지 4개의 상이한 농도의 상기 물질을 부가한 후, 상기 혼합물을 추가로 15분 동안 항온처리한다.
세포내 cAMP를 1M HCl 20㎕를 부가하여 추출하고 원심분리(2000 x g, 4℃, 15분 동안)시킨다. 상등액을 액체 질소에서 동결시키고 -20℃에서 저장한다.
샘플 중 cAMP 함량은 방사능면역검정(제조원: Amersham)으로 측정하며 길항제로 작용하는 물질의 pA2값은 그래프로 측정된다.
화학식 I의 화합물은 기술된 시험관내 시험 모델에서 CGRP-길항제 특성을 10-11내지 10-5M의 투여량 범위에서 나타낸다.
이의 약리학적 특성 측면에서, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이의 염은 급성 두통 및 두통의 예방적 치료, 특히 편두통 또는 군발성 두통(cluster headache)의 치료에 적합하다. 또한, 화학식 I의 화합물은 또한, 비-인슐린-의존성 진성 당뇨병("NIDDM"), 심혈관계 질환, 모르핀 내성, 피부 질환, 특히 일광 화상(sunburn)을 포함하는 열 및 방사능-유도된 피부 손상, 염증성 질환, 예를 들면, 관절의 염증성 질환(관절염), 염증성 폐 질환, 알레르기성 비염, 천식, 과도한 혈관 팽창 및 후속하는 조직을 통한 혈액 순환 감소에 의해 수반되는 질환, 예를 들면, 쇼크 및 패혈증에 양성 효과를 갖는다. 혈관 팽창 및 혈류 증가에 의해 야기되는 에스트로겐-결핍 여성에서의 폐경기 안면 홍조 증상에 대해 예방적이고 급성-치료 능력에서 본 발명의 CGRP-길항제가 유리하게 작용하며, 이러한 치료 방법은 부작용이 없어 호르몬 보충요법(hormone replacement)과는 구별된다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 일반적인 통증 경감 효과를 갖는다.
상응하는 효과를 달성하기 위해 필요한 투여량은 편리하게는 정맥내 투여 또는 피하 투여시 0.001 내지 30㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.01 내지 5㎎/㎏ 체중이고 경구, 비내 또는 흡입에 의한 투여시에는 0.01 내지 50㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.1 내지 30㎎/㎏ 체중이며, 각각의 경우 1일 1 내지 3회 투여한다.
이를 위해서, 본 발명에 따라 제조된 화학식 I의 화합물은 경우에 따라서, 다른 활성 물질 예를 들면, 진토제, 위장관 운동 개선제, 신경이완제, 항우울제, 뉴로키닌 길항제, 항경련제, 히스타민-H1 수용체 길항제, 항무스카린 작용제, β-차단제, α-효능제 및 α-길항제, 맥각 알칼로이드, 온화한 진통제, 비-스테로이드성 소염제, 코르티코스테로이드, 칼슘 길항제, 5-HT1D효능제 또는 다른 항편두통제와 함께 배합하여, 하나 이상의 불활성의 통상적인 담체 및/또는 희석제, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토오스, 글루코오스, 미세결정성 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/솔비톨, 물/폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 세틸스테아릴 알콜, 카복시메틸셀룰로오스 또는 경질 지방 같은 지방 물질 또는 이의 적합한 혼합물과 혼합되어, 단순 정제 또는 제피정, 캡슐제, 산제, 현탁제, 용제, 계량된 투여량 에어로졸 또는 좌제 같은 통상적인 생약(galenic preparation)으로 제형화될 수 있다.
상기 언급된 배합용으로 사용될 수 있는 활성 물질은 예를 들면, 멜록시캄, 에르고타민, 디하이드로에르고타민, 메토클로프라미드, 돔페리돈, 디펜하이드라민, 사이클리진, 프로메타진, 클로르프로마진, 덱사메타손, 플루나리진, 덱스트로프로폭시펜, 메페리딘, 프로프라놀롤, 나돌롤, 아테놀롤, 클로니딘, 인도라민, 카밤아제핀, 페니토인, 발프로에이트, 아미트립틸린, 리도카인, 딜티아젬 또는 서마트립탄 및 기타 5-HT1D-효능제(예를 들면, 나라트립탄, 졸미트립탄, 아비트립탄, 리자트립탄 및 엘레트립탄)을 포함한다. 이러한 활성 물질의 투여량은 적절하게는 최저 추천량의 1/5 내지 정상적인 추천량의 1/1, 즉 예를 들면, 서마트립탄의 경우 20 내지 100㎎이다.
본 발명은 추가로 항체의 생산 및 (친화도 크로마토그래피에 의한) 정제를 위한 유용한 보조제로서 뿐만 아니라, RIA 및 ELISA 검정에서125I 또는131I를 사용한 직접적인 표지화에 의해 또는 적합한 전구체의 삼중수소화, 예를 들면, 할로겐 원자를 삼중 수소로 교체시킴에 의해 적합하게 방사능 표지화 후에, 및 신경전달물질 연구에서 진단 또는 분석 보조제로서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것이다.
예비 언급:
모든 화합물에 대해서 충분한 원소 분석 즉, IR, UV,1H-NMR 및 일반적으로 또한 질량 분광분석을 수행하였다. 특별한 언급이 없는 한, Rf값은 챔버 포화 없이 예비-준비된 실리카 겔 TLC 플레이트 60 F254(E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05714)를 사용하여 수득하였다. 형태에 대한 상세한 정보가 제시되지 않는 경우, 순수한 에난티오머인지 부분적인 또는 매우 완전한 라세미체화가 일어났는지가 명확치 않은 것이다. 하기 용출제 또는 용출제 혼합물을 크로마토그래피에 사용하였다.
El A = 에틸 아세테이트/메탄올 100/5 v/v
El B = 에틸 아세테이트/메탄올 80/20 v/v
El C = 에틸 아세테이트/메탄올/농축 암모니아 80/20/1 v/v/v
El D = 디클로로메탄/사이클로헥산/메탄올/농축 암모니아 70/15/15/2 v/v/v/v
El E = 에틸 아세테이트/빙초산 99/1 v/v
El F = 에틸 아세테이트/메탄올/빙초산 90/10/1 v/v/v
El G = 디클로로메탄/메탄올/농축 암모니아 90/10/1 v/v/v
El H = 석유 에테르/에틸 아세테이트 1/1 v/v
El I = 디클로로메탄/메탄올/빙초산 90/10/1.5 v/v/v
El K = 디클로로메탄/이소프로판올 9/1 v/v
El L = 에틸 아세테이트/메탄올 9/1 v/v
El M = 디클로로메탄/메탄올/농축 암모니아 75/25/0.5 v/v/v
El N = 디클로로메탄/에틸 아세테이트 1/1 v/v
El O = 디클로로메탄/메탄올 95/5 v/v
El P = 디클로로메탄/에틸 아세테이트/사이클로헥산/메탄올/농축 암모니아 60/16/5/5/0.6 v/v/v/v/v
하기 약어들은 실험에 대한 설명에서 사용된다:
Mp.:융점
(D):(분해)
DIEA:N,N-디이소프로필-에틸아민
Boc:(1,1-디메틸에톡시)카보닐
TBTU:2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
HOBt:1-하이드록시벤조트리아졸 수화물
CDT:1,1'-카보닐디-(1,2,4-트리아졸)
THF:테트라하이드로푸란
DMF:디메틸포름아미드
EE:에틸 아세테이트
PE:석유 에테르
LM:용매
I. No.:항목 번호
실시예에서 사용되는 문자 및 숫자로 이루어진 기호의 의미는 하기 요약에서 나타낸다.
A. 중간체 화합물의 제조
실시예 A1
시스-2-(4-클로로벤조일)-사이클로프로판카복실산
반응 온도를 60 내지 70℃로 유지하면서 클로로벤젠 4.5g(0.040mol) 및 1,2-사이클로프로판디카복실산 무수물 5.0g(0.0446mol)을 연속적으로 무수 염화알루미늄 60.0g(0.45mol) 및 무수 디메틸포름아미드 9㎖(0.115mol)의 혼합물에 적가하고 혼합물을 1시간 동안 70℃로 유지시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 500g 및 농축 염산 60㎖의 혼합물내로 교반시켜 넣고, 침전물을 흡입 여과하고, 물을 사용하여 완전히 세척한 후 진공 건조 챔버내에서 시카펜트(Siccapent) 상에서 50℃의 온도에서 건조시켰다. 무색 결정 7.8g(이론치의 87%)을 수득하였다. 융점 150 내지 153℃.
실시예 A2
트랜스-2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카복실산
물-테트라하이드로푸란 혼합물(2/3 v/v) 중 수산화리튬 수화물을 사용한 사포닌화에 의해 메틸 트랜스-2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카복실레이트로부터 실시예 2와 유사하게 제조되며, 수율은 이론치의 76%이었다. 무색 결정.
IR (KBr): 3473.2, 3345.9 (NH2); 1714.4 (C=O) ㎝-1.
실시예 A3
메틸 트랜스-2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카복실레이트
95% 수소화나트륨 0.45g(0.01781mol)을 주위 온도에서 교반시키면서 무수 디메틸설폭사이드 50㎖ 중 트리메틸옥소설포늄 요오다이드 3.9g(0.02074mol)의 용액에 소량씩 부가하였다. 상기 혼합물을 추가로 30분 동안 주위 온도에서 교반시키고 디메틸설폭사이드 50㎖ 중 메틸 트랜스-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-4-옥소-부테노에이트 5.8g(0.01598mol)의 용액을 외부 가열 없이 적가하고, 이때 혼합물의 온도는 35℃까지 상승하며, 교반을 주위 온도에서 추가로 1시간 동안 계속하였다. 혼합물을 포화 식염수 500㎖에 내로 교반시켜 넣고 철저하게 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출액을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에서 증발시켰다. 잔사는 용출제로서 EE/사이클로헥산(1/1 v/v)을 사용하여 실리카 겔(30 내지 60㎛) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 무색이고 수율이 2.6g(이론치의 43%)이었다.
IR (KBr): 3475, 3363 (NH2); 1728, 1662 (C=O) ㎝-1
MS : M+= 375/377/379 (Br2).
실시예 A4
메틸 트랜스-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-4-옥소-부테노에이트
트랜스-4-(4-아미노-3,5-디브로모페닐)-4-옥소-부텐산 5.6g(0.016mol), 무수 메탄올 50㎖ 및 트리메틸클로로실란 4.0g(0.0368mol)의 혼합물을 주위 온도에서 3일 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 10% 탄산수소나트륨 용액 사이에서 분배하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 1회 이상 진공에서 증발시킨 후 무색 오일 5.8g(이론치의 100%)을 수득하여 추가의 정제없이 사용하였다.
MS: M+= 361/363/365 (Br2).
실시예 A5
3,4-디하이드로-6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-3-(4-피페리디닐)-2(1H)-퀴나졸리논
3,4-디하이드로-6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-3-(1-페닐메틸-4-피페리디닐)-2(1H)-퀴나졸리논 0.9g(0.0022mol), 메탄올 10㎖ 및 팔라듐(II) 수산화물(펄만 촉매) 0.5g의 혼합물을 수소 흡수가 종결될 때까지 수소화시켰다. 상기 촉매를 여과시켜 제거하고, 여액을 진공에서 증발시킨 후 잔류하는 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
수율: 0.6g(이론치의 86%).
IR (KBr): 1662 (C=O) ㎝-1
MS: M+= 318.
하기가 상응하게 수득되었다:
N | B | C | 언급 | 수율(%) | El | Rf | IR[㎝-1] |
N8 | H | - | N8-CH2Ph, 10% Pd-C, MeOH로부터 | 92 | D | 0.23 | 1665 (C=O) |
N18 | H | - | N18-CH2Ph, H2, Pd(OH)2, MeOH로부터 | 81 | D | 0.26 | |
N19 | H | - | N19-CH2Ph, H2, Pd(OH)2, MeOH로부터 | 85 | |||
N21 | H | - | N21-CH2Ph, H2, Pd(OH)2, MeOH로부터 | 100 | D | 0.27 | |
N23 | H | - | N23-CH2Ph, H2, Pd(OH)2, MeOH로부터 | 74 | D | 0.35 |
실시예 A6
3,4-디하이드로-6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-(4-피페리디닐)-2(1H)-퀴나졸리논
트리플루오로아세트산 2㎖를 메틸렌 클로라이드 20㎖ 중 3,4-디하이드로-3-[1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-피페리디닐]-6-(4-메틸-1-피페라지닐)-2(1H)-퀴나졸리논 1.1g(2.561mmol)의 빙냉 용액에 부가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 및 40℃에서 5시간 동안 교반시키고 진공하에 증발시켰다. 잔류하는 잔사를 물 5㎖에 넣고, 형성된 용액을 탄산칼륨으로 포화시키고 디클로로메탄으로 완전히 추출하였다. 합한 추출액을 진공에서 증발시켰다. 수득된 잔사를 디클로로메탄/메탄올 9/1 (v/v)로 시작하여 용출액으로서 디클로로메탄/메탄올/농축 암모니아 70/30/3 (v/v/v)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적합한 분획들을 진공에서 증발시켜 잔류하는 잔사(0.5g, 이론치의 59%)를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 A7
3,4-디하이드로-6-[(1,3-디옥솔란-2-일)메톡시]-3-(1-페닐메틸-4-피페리디닐)-2(1H)-퀴나졸리논
95% 수소화나트륨 0.36g(14.25mmol)을 주위 온도에서 무수 디메틸포름아미드 120㎖ 중 3,4-디하이드로-6-하이드록시-3-(1-페닐메틸-4-피페리디닐)-2(1H)-퀴나졸리논 5.0g(14.82mmol)의 용액에 교반과 함께 배치식으로 부가하고 혼합물을 50℃에서 15분 동안 유지시켰다. 두꺼운 무색 슬러리가 형성되었다. 2-(브로모메틸)-1,3-디옥솔란 5.0g(37.04mmol)을 부가한 후, 혼합물을 90분 동안 90℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 포화된 식염수내로 교반시켜 넣고 에틸 아세테이트로 완전히 추출하였다. 합한 추출액을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발시킨 후, 잔류하는 잔사를 용출액으로써 디클로로메탄/EE/사이클로헥산/메탄올/농축 암모니아 60/16/5/5/0.6 v/v/v/v/v를 사용하여 실리카 겔(30 내지 60㎛) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 상응하는 분획을 후처리하여 무색 오일 2.5g(이론치의 41%)를 수득하였으며, Rf= 0.47(디클로로메탄/EE/사이클로헥산/메탄올/농축 암모니아 60/16/5/5/0.6 v/v/v/v/v)이었다.
IR (KBr): 1662 (C=O) ㎝-1.
하기가 상응하게 수득되었다.
N | B | C | 언급 | 수율(%) | El | Rf |
N19 | - | CH2Ph | DMF 중 N7-CH2Ph, BrCH2CO2CH3및 NaH부터 | 63 | ||
N23 | - | CH2Ph | DMF 중 N33-CH2Ph, BrCH2CO2CH3및 NaH부터 | 17 | D | 0.74 |
실시예 A8
3,4-디하이드로-6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-3-(1-페닐메틸-4-피페리디닐)-2(1H)-퀴나졸리논
3,4-디하이드로-6-하이드록시-3-(1-페닐메틸-4-피페리디닐)-2(1H)-퀴나졸리논 1.1g(3.26mmol), 테트라하이드로푸란 50㎖, 2-디메틸아미노에탄올 0.30g (3.366mmol), 트리페닐포스핀 0.94g(3.584mmol) 및 아조디카복실산 에스테르 0.56g(3.216mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안, 환류 온도에서 6시간 및 주위 온도에서 추가로 13시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 용출액으로써 디클로로메탄/EE/사이클로헥산/메탄올/농축 암모니아 60/16/5/5/0.6 v/v/v/v/v를 사용하여 실리카 겔(30 내지 60㎛) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 상응하는 분획을 후처리하여 무색 결정성 물질 0.9g(이론치의 69%)을 수득하였으며, Rf = 0.47(디클로로메탄/EE/사이클로헥산/메탄올/농축 암모니아 60/16/5/5/0.6 v/v/v/v/v)이었다.
MS: ESI: (M+H)+= 409; (M+2H)++= 205; (M+Na)+= 431.
하기가 상응하게 수득되었다.
N | B | C | 언급 | 수율(%) | El | Rf | MS | IR[㎝-1] |
N18 | - | CH2Ph | THF 중 N7-CH2Ph,(H3C)2NCH2CH2CH2OH,P Ph3및 (NCO2Et)2부터 | 59 | P | 0.12 | M+=422 | 3357, 3271(NH); 1622(C=O, C=C) |
N21 | - | CH2Ph | THF 중 N7-CH2Ph,O[(H2C)2]2NCH2CH2CH2OH,P Ph3및 (NCO2Et)2부터 | 45 |
실시예 A9
3,4-디하이드로-3-[1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-피페리디닐]-6-(4-메틸-1-피페라지닐)-2(1H)-퀴나졸리논
6-브로모-3,4-디하이드로-3-[1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-피페리디닐]-2(1H)-퀴나졸리논 10.0g(24.372mmol), 1-메틸피페라진 2.5g(24.96mol), 나트륨 3급 부톡사이드 4.81g(50.05mmol), 비스-(디벤질리덴아세톤)-팔라듐 285㎎(0.4766mmol) , 트리스-(o-톨릴)-포스핀 305㎎ (1.002mmol) 및 톨루엔 100㎖의 혼합물을 14시간 동안 환류시켰다. 추가로 동일량의 1-메틸피페라진, 나트륨 3급-부톡사이드, 비스-(디벤질리덴아세톤)-팔라듐 및 트리스-(o-톨릴)-포스핀을 부가한 후, 혼합물을 추가로 48시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 활성탄을 통해 여과시키고 여액을 진공하에 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄 및 물 사이에서 분배하였다. 유기상을 희석 시트르산 수용액으로 2회 추출하였다. 이렇게 수득된 산성 추출액을 수산화나트륨으로 알칼리화시키고 디클로로메탄으로 완전히 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출액을 진공하에 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄으로 출발하여 용출액으로써 메탄올/농축 암모니아 9/1 v/v을 사용하여 실리카 겔(30 내지 60㎛) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적합한 용출액을 통상적인 후처리 후에 무색 물질 1.1g(이론치의 11%)을 수득하였다.
IR (KBr): 1670 (C=O) ㎝-1
MS : M+= 429.
실시예 A10
3,4-디하이드로-7-하이드록시-3-(1-페닐메틸-4-피페리디닐)-2-(1H)-퀴나졸리논
3,4-디하이드로-7-메톡시-3-(1-페닐메틸-4-피페리디닐)-2(1H)-퀴나졸리논 18.0g(0.0512mol) 및 피리딘 하이드로클로라이드 100g의 혼합물을 3시간 동안 교반과 함께 160℃까지 가열하였다. 냉각시킨 후, 생성물을 물 500㎖에 용해시키고, 수득된 용액을 과량의 고체 탄산수소나트륨으로 조심스럽게 처리하고, 이때, 높은 점성 오일이 침전되었다. 상기 오일을 메탄올 150㎖에 넣고, 형성된 메탄올계 용액을 활성탄 상에서 정화시키고 진공하에서 1회 이상 용매로부터 제거하였다. 잔사를 아세토니트릴 50㎖와 함께 교반시키고 비등시켰다. 이를 냉각시키고 형성된 침전물을 흡입 여과한 후 주위 온도에서 진공하에 건조시켰다.
수율: 10.8g(이론치의 63%).
Rf= 0.32 (MP F).
IR (KBr): 1649 (C=O) ㎝-1
MS : M+= 337
실시예 A11
3,4-디하이드로-7-메톡시-3-(1-페닐메틸-4-피페리디닐)-2(1H)-퀴나졸리논
2-아미노-4-메톡시-N-(1-페닐메틸-4-피페리디닐)-벤질아민 2.5g(7.682mmol), N,N'-카보닐디이미다졸 1.62g(10mmol) 및 디메틸포름아미드 25㎖의 혼합물을 2.5시간 동안 교반과 함께 90℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수 100㎖에 교반시켜 넣고, 형성된 현탁액을 3급 부틸메틸에테르 10㎖로 덮고, 형성된 침전물을 흡입 여과시키고, 물로 세척한 후 3급 부틸메틸에테르로 세척시켰다. 진공하에 건조시킨 후, 무색 결정 1.9g(이론치의 70%)을 수득하였다.
IR (KBr): 1664 (C=O) ㎝-1
MS : M+= 351.
실시예 A12
2-아미노-4-메톡시-N-(1-페닐메틸-4-피페리디닐)-벤질아민
메탄올 30㎖ 중 4-메톡시-2-니트로-N-(1-페닐메틸-4-피페리디닐)-벤질아민 3.2g(9.003mmol)의 용액을 10% 로듐 탄 1g의 존재하에서 주위 온도에서 5시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 진공하에 증발시켰다. 무색의 고점성 오일 2.5g(이론치의 85%)을 수득하여 정제없이 추가로 가공하였다.
Rf= 0.34 (MP F).
IR (KBr): no C=O
MS : M+= 325
실시예 A12
4-메톡시-2-니트로-N-(1-페닐메틸-4-피페리디닐)-벤질아민
4-메톡시-2-니트로벤즈알데하이드 3.0g(16.561mmol), 1-페닐메틸-4-피페리딘아민 3.2g(16.817mmol) 및 메탄올 30㎖의 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 이후, 수소화브롬나트륨 681㎎(18.0mmol)을 부가하고 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 빙수 500㎖내로 교반시켜 넣고 10% 염산으로 조심스럽게 산성화시켰다. 수득된 용액을 3급 부틸메틸에테르 50㎖로 2회 세척한 후, 20% 수산화나트륨 용액으로 알칼리화시키고 3급 부틸메틸에테르로 완전히 추출하였다. 수득된 최종 추출액을 합하고, 물 20㎖로 2회 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에서 증발시켰다. 잔류하는 무색 오일을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
수율: 3.2g(이론치의 54%).
IR (KBr): no C=O
MS : M+= 355.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 1
시스-3-{1-[2-(4-클로로벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-3,4-디하이드로-2(1H)-퀴나졸리논(Item No. 1)
트랜스-2-(4-클로로벤조일)-사이클로프로판카복실산 1.0g(4.452mmol), 3,4-디하이드로-3-(4-피페리디닐)-2(1H)-퀴나졸리논 0.97g(4.194mmol), TBTU 1.4g(4.36mmol), 트리에틸아민 0.455㎎(4.5mmol) 및 디메틸포름아미드 20㎖의 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에서 용매로부터 제거하고, 물 300㎖로 희석시키고 시트르산으로 약산성화시켰다. 형성된 침전물을 흡입 여과시키고 물로 조심스럽게 세척한 후, 테트라하이드로푸란 5㎖로 세척하고 최종적으로 순환성 공기 건조기내에서 60℃의 온도로 건조시켰다. 무색 결정성 생성물 1.3g(이론치의 71%)가 수득되었다. 융점 272 내지 273℃ 및 Rf0.24 (MP A).
IR (KBr): 1674.1 ㎝-1(C=O)
MS : M+= 437/439 (C1).
하기가 유사하게 제조되었다:
실시예 2
트랜스-3-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-3,4-디하이드로-6-(하이드록시카보닐메톡시)-2(1H)-퀴나졸리논(Item No. 23)
물 10㎖ 중 수산화리튬 수화물 0.15g(3.57mmol)의 용액을 THF 10㎖ 및 메탄올 10㎖의 혼합물 중 트랜스-3-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-3,4-디하이드로-6-(메톡시카보닐메톡시)-2(1H)-퀴나졸리논(Item No. 22) 0.6g(0.903mmol)의 용액에 부가하였다. 주위 온도에서 14시간 동안 교반시킨 후, 유기 용매를 진공하에서 증류시키고 잔류하는 잔사를 1N 염산 3.6㎖와 함께 혼합하였다. 형성된 침전물을 흡입 여과시키고 진공하에서 30℃에서 건조시켰다. 잔사를 테트라하이드로푸란에 넣고, 형성된 용액을 뜨거운 동안 여과시키고, 냉각시킨 후, 첨전 반응이 종결될 때까지 디이소프로필 에테르와 혼합하였다. 침전물을 흡입 여과하였다. 순환성 공기 건조기내에서 건조시킨 후, 무색 결정 0.25g(이론치의 43%)을 수득하였다.
Rf0.63 (MP C).
IR (KBr): 1730 ㎝-1(C=O)
MS : ESI: (M-H+2Na)+= 693/695/697 (Br2);
(M-H)-= 647/649/651 (Br2);
(M+Na)+= 671/673/675 (Br2)
하기가 유사하게 제조되었다.
Item no. | N | B | C | 언급 | 수율(%) | El | Rf | MS | IR[㎝-1] | 융점[℃] |
27 | N24 | B12 | C2 | 물/MeOH 1/1 (v/v) 중 NaOH를 사용한메틸 에스테르Item No. 28의비누화 | 48 | CF | 0.510.5 | M+=618/620/622(Br2);ESI:(M-H)-= 617/619/621(Br2) | 3379(NH, NH2); 1666(C=O) | 무색결정 |
34 | N31 | B1 | C2 | 물/THF 1/1 (v/v) 중 LiOH를 사용한메틸 에스테르Item No. 30의비누화 | 73 | CF | 0.370.27 | ESI:(M-H+2Na)+= 720/722/724(Br2); (M+Na)+= 698/700/702(Br2) | 1738, 1660(C=O) | 무색결정 |
하기 실시예는 활성 성분으로써 임의의 바람직한 화학식 I의 화합물을 함유하는 특정 약제학적 제형의 제제화를 예시한다.
실시예 I
활성 성분 1㎎을 함유하는 산제 흡입용 캡슐
조성:
산제 흡입용 캡슐 하나는 다음을 함유한다:
활성 성분1.0㎎
락토오스20.0㎎
경질 젤라틴 캡슐50.0㎎
71.0㎎
제조 방법
활성 성분을 흡입되는 물질에 필요한 입자 크기로 분쇄시킨다. 분쇄된 활성 성분을 락토오스와 균질하게 혼합한다. 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐내로 옮긴다.
실시예 II
활성 성분 1㎎을 함유하는 레스피매트
(Respimat
)용 흡입가능한 용제
조성:
1회 흡입분은 다음을 함유한다:
활성 성분1.0㎎
벤즈알코늄 클로라이드0.002㎎
이나트륨 에데테이트0.0075㎎
정제수 적량15.0㎕
제조 방법
활성 성분 및 벤즈알코늄 클로라이드를 물에 용해시키고 레스피매트카트리지내로 옮긴다.
실시예 III
활성 성분 1㎎을 함유하는 분무제용 흡입가능한 용제
조성:
바이알 1개는 다음을 함유한다:
활성 성분 0.1g
염화나트륨0.18g
벤즈알코늄 클로라이드0.002g
정제수 적량20.0㎖
제조 방법
활성 성분, 염화나트륨 및 벤즈알코늄 클로라이드를 물에 용해시킨다.
실시예 IV
활성 성분 1㎎을 함유하는 추진 가스-작동된 계량된 에어로졸
조성:
1회 흡입분은 다음을 함유한다:
활성 성분 1.0㎎
레시틴0.1%
추진 가스 적량50.0㎕
제조 방법
미분된 활성 성분을 레시틴 및 추진 가스의 혼합물에 현탁시킨다. 현탁액을 계량 밸브를 장착한 가압 용기내로 옮긴다.
실시예 V
활성 성분 1㎎을 함유하는 비내 분무제
조성:
활성 성분1.0㎎
염화나트륨0.9㎎
벤즈알코늄 클로라이드0.025㎎
이나트륨 에데테이트0.05㎎
정제수 적량0.1㎖
제조 방법
활성 성분 및 부형제를 물에 용해시키고 적합한 용기내로 옮긴다.
실시예 VI
5㎖ 당 활성 성분 5㎎을 함유하는 주사가능한 용제
조성:
활성 성분5㎎
글루코오스250㎎
사람 혈청 알부민10㎎
글리코푸롤250㎎
주사용 수 적량5㎖
제조 방법
글리코푸롤 및 글루코오스를 주사용 수(WfI)에 용해시키고, 사람 혈청 알부민을 부가하고, 활성 성분을 가열과 함께 용해시킨 후, WfI를 사용하여 특정 용적으로 만들고 질소 가스하에서 앰풀내로 옮긴다.
실시예 VII
20㎖ 당 활성 물질 100㎎을 함유하는 주사가능한 용제
조성:
활성 물질100㎎
인산이수소일칼륨
= KH2PO412㎎
인산수소이나트륨
= Na2HPO4ㆍ2H2O2㎎
염화나트륨180㎎
사람 혈청 알부민50㎎
폴리솔베이트 8020㎎
주사용 수 적량20㎖
제조 방법
폴리솔베이트 80, 염화나트륨, 인산이수소일칼륨 및 인산수소이나트륨을 주사용 수(WfI)에 용해시키고, 사람 혈청 알부민을 부가하고 활성 성분을 가열과 함께 용해시키고, WfI로 특정 용적으로 만든 후 앰풀내로 넣는다.
실시예 VIII
활성 성분 10㎎을 함유하는 동결건조물
조성:
활성 성분10㎎
만니톨300㎎
사람 혈청 알부민20㎎
제조 방법
만니톨을 주사용 수(WfI)에 용해시키고, 사람 혈청 알부민을 부가하고, 활성 성분을 가열과 함께 용해시키고, WfI로 특정 용적을 만든 후 바이알로 옮겨 동결 건조시킨다.
동결건조물을 위한 용매
폴리솔베이트 80 = 트윈 8020㎎
만니톨200㎎
주사용 수 적량10㎖
제조 방법
폴리솔베이트 80 및 만니톨을 주사용 수(WfI)에서 용해시키고 앰풀내로 옮긴다.
실시예 IX
활성 물질 20㎎을 함유하는 정제
조성:
활성 성분20㎎
락토오스120㎎
옥수수 전분40㎎
마그네슘 스테아레이트2㎎
포비돈(Povidon) K 2518㎎
제조 방법
활성 성분, 락토오스 및 옥수수 전분을 균질하게 혼합하고, 포비돈 수용액과 함께 입상화한 후 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 타정 프레스에서 압축하여 중량 200㎎의 정제를 제조한다.
실시예 X
활성 물질 20㎎을 함유하는 캡슐
조성:
활성 성분20㎎
옥수수 전분80㎎
고분산성 실리카5㎎
마그네슘 스테아레이트2.5㎎
제조 방법
활성 성분, 옥수수 전분 및 실리카를 균질하게 혼합하고, 마그네슘 스테아레이트와 함께 혼합하고, 혼합물을 캡슐 충전기에서 크기 3의 경질 젤라틴 캡슐내로 포장한다.
실시예 XI
활성 물질 50㎎을 함유하는 좌제
조성:
활성 물질50㎎
경질 지방 적량
[아데프스 솔리두스(Adeps dolidus)]1700㎎
제조 방법
경질 지방을 약 38℃에서 용융시키고, 분쇄시킨 활성 물질을 용융된 경질 지방내에 균질하게 분산시키고 약 35℃로 냉각시킨 후 이를 냉각시킨 주형내로 붓는다.
실시예 XII
1㎖ 당 활성 물질 10㎎을 함유하는 주사가능한 용제
조성:
활성 물질10㎎
만니톨50㎎
사람 혈청 알부민10㎎
주사용 수 적량1㎖
제조 방법
만니톨을 주사용 수(WfI)에 용해시키고, 사람 혈청 알부민을 부가하고, 활성 성분을 가열과 함께 용해시키고 WfI로 특정 용적으로 만든 후 질소 가스하에서 앰풀내로 옮긴다.
Claims (12)
- 화학식 I의 사이클로프로판, 이의 토우토머, 디아스테레오머, 에난티오머, 이의 혼합물 및 이의 염.화학식 I상기식에서,R은 포화된, 또는 일- 또는 이-불포화된 5- 내지 7-원 아자, 디아자, 트리아자, 옥스아자, 티아자, 티아디아자 또는 S,S-디옥시도-티아디아자 헤테로사이클릭 그룹{여기서, 상기 언급된 헤테로사이클릭 그룹은 탄소 또는 질소 원자를 통해 결합되며, 질소 원자에 인접하는 하나 또는 두 개의 카보닐 그룹을 함유할 수 있고, 질소 원자 중 하나에서 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있으며, 하나 또는 두 개의 탄소 원자에서 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹에 의해, 및 페닐, 페닐메틸, 나프틸, 비페닐릴, 피리디닐, 디아지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 1,3-옥사졸릴, 1,3-티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 1-메틸피라졸릴, 이미다졸릴 또는 1-메틸이미다졸릴 그룹에 의해 치환될 수 있고, 이때, 상기 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며,상기 언급된 불포화된 헤테로사이클릭 그룹 중 하나의 올레핀계 이중 결합은 벤젠, 피리딘, 디아진, 1,3-옥사졸, 티오펜, 푸란, 티아졸, 피롤, N-메틸-피롤, 퀴놀린, 이미다졸 또는 N-메틸-이미다졸 환과 융합될 수 있으며,R에 함유된 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 1,3-옥사졸릴, 1,3-티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 1-메틸피라졸릴, 이미다졸릴 또는 1-메틸이미다졸릴 그룹 및 탄소 주쇄에서 벤조, 티에노, 피리도- 및 디아지노-융합된 헤테로사이클릭 그룹은 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해, 알킬, 디알킬아미노알콕시, 니트로, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설포닐아미노, 페닐, 트리플루오로메틸, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알콕시카보닐알콕시, 하이드록시카보닐알콕시, 카복시, 카복시알킬, 디알킬아미노알킬, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, [N-알킬-N-(디알킬아미노알킬)아미노]카보닐, [(하이드록시카보닐알킬)아미노]카보닐, [(알콕시카보닐알킬)아미노]카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, (1-피롤리디닐)카보닐, (1-피페리디닐)카보닐, (헥사하이드로-1-아제피닐)카보닐, (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐, 메틸렌디옥시, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐아미노알킬, 알킬아미노카보닐아미노, 알카노일, 시아노, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐, 트리플루오로메틸설포닐 또는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 그룹에 의해, 3-, 4- 또는 5-위치에서 메틸렌 그룹이 산소 원자 또는 메틸이미노 그룹에 의해 교체될 수 있는 4- 내지 8-원 알킬렌이미노 그룹에 의해, 또는 5- 내지 7-원 헤테로지환족 그룹(이때, 헤테로지환족 그룹은 탄소 또는 질소 원자를 통해 연결되며 산소 및 질소로부터 선택된 서로 직접적으로 결합되지 않은 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유한다)에 의해 ω-위치에서 치환될 수 있는 알콕시 그룹에 의해 추가적으로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있으며,여기서, 사이클릭 그룹, 또는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 함유하는 그룹에 의한 다중 치환은 제외되며, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다}이며;R1은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일, 1-포르밀-1H-인돌-3-일, 4-이미다졸릴, 1-메틸-4-이미다졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 티아졸릴, 1H-인다졸-3-일, 1-메틸-1H-인다졸-3-일, 벤조[b]푸르-3-일, 벤조[b]티엔-3-일, 피리디닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 그룹{여기서, 상기 언급된 방향족 및 헤테로방향족 그룹들은 탄소 주쇄에서 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해, 측쇄 또는 비측쇄 알킬 그룹에 의해, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 그룹에 의해, 페닐알킬, 알케닐, 알콕시, 페닐, 페닐알콕시, 트리플루오로메틸, 알콕시카보닐알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐, 카복시, 디알킬아미노알킬, 디알킬아미노알콕시, 니트로, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 메틸설포닐옥시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알카노일, 시아노, 테트라졸릴, 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, 푸릴, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐 그룹에 의해 추가로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있으며, 이때, 상기 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다}이며,상기 언급된 그룹들에 함유된 하이드록시, 아미노, 인돌릴 및 이미다졸릴 그룹은 펩타이드 화학에서 친숙한 보호 그룹, 바람직하게는 아세틸, 벤질옥시카보닐 또는 3급 부틸옥시카보닐 그룹으로 치환될 수 있으며,모든 상기 언급된 알킬 및 알콕시 그룹 및 상술된 기타 그룹내에 존재하는 알킬 또는 알킬렌 잔기는 특별한 언급이 없는 한, 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유할 수 있다.
- 제1항에 있어서,R이 일- 또는 이-불포화된 5- 내지 7-원 아자, 디아자, 트리아자 또는 티아자 헤테로사이클릭 그룹{여기서, 상기 언급된 헤테로사이클릭 그룹은 탄소 또는 질소 원자를 통해 결합되며, 질소 원자에 인접하는 하나 또는 두 개의 카보닐 그룹을 함유할 수 있으며, 하나의 탄소 원자에서 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 티에닐, 피롤릴, 1,3-티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 또는 1-메틸피라졸릴 그룹에 의해 치환될 수 있으며,상기 언급된 불포화된 헤테로사이클릭 그룹 중 하나의 올레핀계 이중 결합은 벤젠, 피리딘, 디아진 또는 퀴놀린 환으로 융합될 수 있으며,R에 함유된 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 티에닐, 피롤릴, 1,3-티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 또는 1-메틸피라졸릴 그룹 및 탄소 주쇄에서 벤조-, 피리도- 및 디아지노-융합된 헤테로사이클릭 그룹은 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해, 알킬, 디알킬아미노알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알콕시카보닐알콕시, 하이드록시카보닐알콕시, 카복시, 카복시알킬, 디알킬아미노알킬, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, [N-알킬-N-(디알킬아미노알킬)아미노]카보닐, [(하이드록시카보닐알킬)아미노]카보닐, [(알콕시카보닐알킬)아미노]카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐아미노알킬, 알킬아미노카보닐아미노, 알카노일 또는 트리플루오로메톡시 그룹에 의해, 3-, 4- 또는 5-위치에서 메틸렌 그룹이 산소 원자 또는 메틸이미노 그룹에 의해 교체될 수 있는 5- 내지 7-원 알킬렌이미노 그룹에 의해, 또는 5- 내지 7-원 헤테로지환족 그룹(이때, 헤테로지환족 그룹은 탄소 또는 질소 원자를 통해 연결되며 산소 및 질소로부터 선택된 서로 직접적으로 결합되지 않은 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유한다)에 의해 ω-위치에서 치환될 수 있는 알콕시 그룹에 의해 추가적으로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있으며,여기서, 사이클릭 그룹, 또는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 함유하는 그룹에 의한 다중 치환은 제외되며, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다}이며;R1이 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸 그룹{여기서, 상기 언급된 방향족 그룹들은 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해, 측쇄 또는 비측쇄 알킬 그룹, 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 하이드록시, 아미노 또는 아세틸아미노 그룹에 의해 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있으며, 상기 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다}이며,모든 상기 언급된 알킬 및 알콕시 그룹 및 상술된 기타 그룹내에 존재하는 알킬 또는 알킬렌 잔기가 특별한 언급이 없는 한, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유할 수 있는, 화학식 I의 화합물, 이의 토우토머, 디아스테레오머, 에난티오머 및 이의 염.
- 제1항에 있어서,R이 일-불포화된 5- 내지 7-원 디아자 또는 트리아자 헤테로사이클릭 그룹{여기서, 상기 언급된 헤테로사이클릭 그룹은 질소 원자를 통해 결합되며, 질소 원자에 인접하는 하나의 카보닐 그룹을 함유할 수 있으며, 하나의 탄소 원자에서 페닐 그룹에 의해 치환될 수 있거나,상기 언급된 불포화된 헤테로사이클릭 그룹 중 하나의 올레핀계 이중 결합은 벤젠, 피리딘 또는 퀴놀린 환으로 융합될 수 있으며,R에 함유된 페닐 그룹 및 탄소 주쇄에서 벤조- 및 피리도-융합된 헤테로사이클릭 그룹은 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해, 알킬, 디알킬아미노알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알콕시, 하이드록시카보닐알콕시, 카복시, 하이드록시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, [N-알킬-N-(디알킬아미노알킬)아미노]카보닐, [(하이드록시카보닐알킬)아미노]카보닐, [(알콕시카보닐알킬)아미노]카보닐, 알카노일 또는 트리플루오로메톡시 그룹에 의해, 3- 또는 4-위치에서 메틸렌 그룹이 산소 원자 또는 메틸이미노 그룹에 의해 교체될 수 있는 5- 내지 7-원 알킬렌이미노 그룹(예를 들면, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 4-메틸-1,4-디아자사이클로헵트-1-일 또는 4-모르폴리닐 그룹)에 의해, 또는 5- 내지 6-원 헤테로지환족 그룹(이때, 헤테로지환족 그룹은 탄소 원자를 통해 연결되며 2- 및 2'-위치에서 각각 산소 원자를 함유하거나 탄소 또는 질소 원자를 통해 결합되며 서로 직접적으로 결합되지 않는 하나 또는 두 개의 질소 원자, 또는 하나 이상의 메틸렌 그룹에 의해 서로 분리되어 있는 산소 및 질소 원자를 함유한다)에 의해 ω-위치에서 치환될 수 있는 알콕시 그룹(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2,5-디옥사사이클로펜틸메톡시, 2,6-디옥사사이클로헥실메톡시, 2-(1-피롤리디닐)에톡시, 2-(1-피페리디닐)에톡시, 2-(4-메틸-1-피페라지닐)에톡시 또는 2-(4-모르폴리닐)에톡시 그룹)에 의해 추가적으로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있으며,여기서, 사이클릭 그룹, 또는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 함유하는 그룹에 의한 다중 치환은 제외되며, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다}이며;R1이 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해, 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 하이드록시 또는 아미노 그룹에 의해 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있는 페닐 그룹(이때, 상기 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)을 의미하며,모든 상기 언급된 알킬 및 알콕시 그룹 및 상술된 기타 그룹내에 존재하는 알킬 또는 알킬렌 잔기가 특별한 언급이 없는 한, 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유할 수 있는, 화학식 I의 화합물, 이의 토우토머, 디아스테레오머, 에난티오머 및 이의 염.
- 제1항에 있어서,R이 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소퀴나졸린-3-일, 1,3-디하이드로-4-페닐-2H-2-옥소이미다졸-1-일, 2,4-디하이드로-5-페닐-3(3H)-옥소-1,2,4-트리아졸-2-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소피리도[4,3-d]-피리미딘-3-일, 3,4-디하이드로-2(1H)-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3-일 또는 1,3-디하이드로-2(2H)-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일 그룹{여기서, 상기 언급된 모노- 및 바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹은 탄소 주쇄에서 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해 일- 또는 이-치환될 수 있거나 4-메틸-1-피페라지닐, 2,5-디옥사사이클로펜틸메톡시, 메톡시, 2-(4-모르폴리닐)에톡시, 2-디메틸아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 메톡시카보닐메톡시, 하이드록시카보닐메톡시, 니트로, 트리플루오로메틸, 메톡시카보닐, 카복시, 하이드록시, 아미노카보닐, 디에틸아미노카보닐, [N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노]카보닐, [(메톡시카보닐메틸)아미노]카보닐 또는 [(하이드록시카보닐메틸)아미노]카보닐 그룹에 의해 일-치환될 수 있다}이며,R1이 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해, 또는 하이드록시 또는 아미노 그룹에 의해 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있는 페닐 그룹(이때, 상기 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다), 예를 들면, 4-클로로페닐, 4-아미노-3,5-디브로모페닐 또는 3,5-디브로모-4-하이드록시페닐 그룹인, 화학식 I의 화합물, 이의 토우토머, 디아스테레오머, 에난티오머 및 이의 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 실시예 1 및 실시예 2에서 기술된 것임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물, 이의 토우토머, 디아스테레오머, 에난티오머 및 이의 염.
- 제1항에 있어서,(a) 트랜스-1-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-1,3-디하이드로-4-(3-메톡시페닐)-2(2H)-이미다졸론,(b) 트랜스-3-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-3,4-디하이드로-2(1H)-퀴나졸리논,(c) 트랜스-1-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-1,3-디하이드로-4-페닐-2(2H)-이미다졸론,(d) 트랜스-1-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-1,3-디하이드로-4-(3-하이드록시페닐)-2(2H)-이미다졸론,(e) 트랜스-3-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-3,4-디하이드로-6-하이드록시-2(1H)-퀴나졸리논,(f) 트랜스-3-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-3,4-디하이드로-6-[(1,3-디옥솔란-2-일)메톡시]-2(1H)-퀴나졸리논,(g) 트랜스-1-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-4-(3-클로로페닐)-1,3-디하이드로-2(2H)-이미다졸론,(h) 트랜스-3-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-3,4-디하이드로-6-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2(1H)-퀴나졸리논,(i) 트랜스-3-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-3,4-디하이드로-6-(메톡시카보닐메톡시)-2(1H)-퀴나졸리논,(j) 트랜스-3-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-3,4-디하이드로-6-(하이드록시카보닐메톡시)-2(1H)-퀴나졸리논, 및(k) 트랜스-1-{1-[2-(4-아미노-3,5-디브로모벤조일)-사이클로프로판카보닐]-4-피페리디닐}-2,4-디하이드로-5-페닐-3(3H)-1,2,4-트리아졸론인 화학식 I의 화합물 및 이의 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제7항에 따른 생리학적으로 허용되는 염을 단독으로 또는 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 함유하는 약제학적 조성물.
- CGRP-길항제 특성을 갖는 약제학적 조성물을 제조하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 급성 두통 및 두통의 예방적 치료, 비-인슐린-의존성 진성 당뇨병, 심혈관계질환, 피부 질환, 염증성 질환, 알레르기성 비염, 천식, 과도한 혈관 팽창 및 후속하는 조직을 통한 혈류 감소에 의해 수반되는 질환 및 모르핀 내성의 치료, 또는 폐경기 안면 홍조 증상의 조절에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 비-화학적인 방법으로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제내로 혼입함을 특징으로 하는, 제8항에 따른 약제학적 조성물의 제조 방법.
- a) 화학식 II의 카복실산을 화학식 III의 화합물과 커플링시키거나,b) 화학식 IV의 화합물을 화학식 III의 화합물과 커플링시키거나,c) 화학식 V의 화합물을 사이클로프로파닐화시키거나,d) 그룹 R 및 R1중 적어도 하나가 하나 이상의 카복시 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서, 화학식 Ia의 카복실산 에스테르를 알칼리 비누화 반응시키고, 경우에 따라 수득되는 염을 후속적으로 희석 유기 또는 무기산으로 처리하여 염기성 산으로 전환시키거나,e) 탄소 주쇄 중 그룹 R이 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, [N-알킬-N-(디알킬아미노알킬)아미노]카보닐, 하이드록시카보닐알킬아미노카보닐, 알콕시카보닐알킬아미노카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, (1-피롤리디닐)카보닐, (1-피페리디닐)카보닐, (헥사하이드로-1-아제피닐)카보닐 또는 (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐 그룹에 의해 유사하게 일-, 이- 또는 삼-치환되는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서, 화학식 Ib의 화합물을 암모니아, 상응하는 알킬아민, N-알킬-N-(디알킬아미노알킬)아민, 하이드록시카보닐알킬아민, 알콕시카보닐알킬아민 또는 디알킬아민과 커플링시키고,후속적으로 경우에 따라, 이렇게 수득된 화학식 I의 화합물을 이의 디아스테레오머 및/또는 에난티오머로 분리시키고/시키거나, 이렇게 수득된 화학식 I의 화합물을 이의 염으로, 특히 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.화학식 Ia화학식 Ib화학식 II화학식 III화학식 IV화학식 V상기식에서,R 및 R1은 제1항 내지 제6항에서 정의된 바와 같고,Nu는 이탈 그룹이며,Ra및 R1a는 제1항 내지 제6항에서 각각 R 및 R1에 대해서 정의된 바와 같고 단, 이들 중 적어도 하나는 하나 이상의 알콕시카보닐 그룹을 함유하며,Rb는 제1항 내지 제6항에서 R에 대해서 정의된 바와 같고 단, 이는 탄소 주쇄에서 카복시 그룹에 의해 일-, 이- 또는 삼-치환된다.
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