SK7282002A3

SK7282002A3 - Novel cyclopropanes as cgrp antagonists, medicaments containing said compounds and method for the production thereof

Info

Publication number: SK7282002A3
Application number: SK728-2002A
Authority: SK
Inventors: Wolfgang Eberlein; Wolfhard Engel; Klaus Rudolf; Henri Doods; Gerhard Hallermayer; Eckhart Bauer
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 1999-10-29
Filing date: 2000-10-21
Publication date: 2002-11-06
Also published as: CA2387134A1; US7407963B2; EE200200220A; WO2001032648A1; BR0015147A; ZA200203256B; CA2387134C; CN1177844C; HRP20020373A2; MXPA02004119A; EP1228059B1; NO20021799L; EA005137B1; EA200200447A1; EP1228059A1; CN1387526A; PL354715A1; HUP0203496A3; NO20021799D0; CZ20021812A3

Description

Cyklopropánové zlúčeniny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Oblasť techniky

Vynález sa týka cyklopropánových zlúčenín vhodných ako liečivo, ich použitia a spôsobov ich prípravy.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú cyklopropánové zlúčeniny všeobecného vzorca I o

R o

(I) ich tautoméry, diastereoméry a enantioméry, ich zmesi a ich soli, najmä fyziologicky prípustné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami. Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú uvedené zlúčeniny, ich použitia a spôsobu ich prípravy.

V uvedenom všeobecnom vzorci I

R znamená nasýtenú, raz alebo dva razy nenasýtenú päťčlennú až sedemčlennú aza-, diaza-, triaza-, oxaza-, tiaza-, tiadiaza- alebo S,S-dioxido-tiadiaza-heterocyklickú skupinu, pričom uvedené heterocyklické skupiny sú viazané prostredníctvom atómu uhlíka alebo dusíka a môžu v susedstve atómu dusíka obsahovať jednu alebo dve karbonylové skupiny, na niektorom z atómov dusíka môžu byť substituované alkylovou skupinou, na jednom alebo dvoch uhlíkových atómoch môžu byť substituované rozvetvenou alebo nerozvetvenou alkylovou skupinou, skupinou fenyl-, fenylmetyl-,' naftyl-, bifenylyl-, pyridinyl-, diazinyl-, furyl-, tienyl-, pyrolyl-, 1,3-2oxazolyl-, 1,3-tiazolyl-, izoxazolyl-, pyrazolyl-, 1-metylpyrazolyl-, imidazolylalebo 1-metylimidazolyl, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a pričom olefinická dvojitá väzba uvedených nenasýtených heterocyklických

I zlúčenín môže byť kondenzovaná s benzénovým, pyridinovým, diazínovým,

1,3-oxazolovým, tiofénovým, furánovým, tiazolovým, pyrolovým, /V-metylpyrolovým, chinolinovým, imidazolovým alebo /V-metyl-imidazolovým kruhom, pričom v R zahrnutá skupina fenyl-, pyridinyl-, diazinyl-, furyl-, tienyl-,

1,3-oxazolyl-, 1,3-tiazolyl-, izoxazolyl-, pyrazolyl-, 1-metylpyrazolyl-, imidazolyl- alebo 1-metylimidazolyl- ako aj benzo-, tieno-, pyrido- a diazino-kondenzované heterocyklické skupiny môžu byť v uhlíkovom reťazci naviac substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinami alkyl-, dialkylaminoalkoxyl-, nitro-, alkyltio-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, alkylsulfonylamino-, fenyl-, trifluórmetyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, alkoxykarbonylalkoxy-, hydroxykarbonylalkoxy-, karboxy-, karboxyalkyl-, dialkylaminoalkyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, [A/-alkyl-/V-(dialkylaminoalkyl)amino]karbonyl-, [(hydroxykarbonylalkyl)amino]karbonyl-, [(alkoxykarbonylalkyl)amino]karbonyl-, (4-morfolinyl)karbonyl-, (1 -pyrolidinyl)karbonyl-, (1 -piperidinyl)karbonyl-, (hexahydro-1 -azepinyl)karbonyl-, (4-metyl-1 piperazinyl)karbonyl-, metyléndioxy-, aminokarbonylamino-, aminokarbonylaminoalkyl-, alkylaminokarbonylamino-, alkanoyl-, kyano-, trifluórmetoxy-, trifluórmetyltio-, trifluórmetylsulfinyl-, trifluórmetylsulfonyl- alebo skupinou cykloalkyl- s 3 až 8 atómami uhlíka, štvorčlennými až osemčlennými alkyléniminoskupinami, v ktorých metylénová skupina v polohe 3, 4 alebo 5 môže byť nahradená atómom kyslíka alebo skupinou metylimino-, alkoxylovými skupinami, ktoré môžu byť v polohe ω substituované päťčlennou až sedemčlennou heteroalicyklickou skupinou, pričom uvedená heteroalicyklická skupina je viazaná prostredníctvom atómu uhlíka alebo atómu dusíka a obsahuje jeden alebo dva vzájomne nepriamo viazané heteroatómy, vybrané zo skupiny ktorá zahŕňa atóm kyslíka a atóm dusíka, môže byť mono-, di- alebo trisubstituovaná, pričom je vylúčená viacnásobná substitúcia cyklickým zvyškom alebo takými zvyškami, ktoré obsahujú uhlíkový alebo heterocyklický kruh a pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a R¹ zahŕňa skupinu fenyl-, 1-naftyl-, 2-naftyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-1-naftyl-, 1H-indol-

3-yl-, 1-metyl-1H-indol-3-yl-, 1 -formyl-1 /-/-indol-3-yl-, 4-imidazolyl-, 1-metyl-4imidazolyl-, 2-tienyl-, 3-tienyl-, tiazolyl-, 1H-indazol-3-yl-, 1-metyl-1/-/-indazol-3-yl-, benzo[b]fur-3-yl-, benzo[b]tien-3-yl-, pyridinyl-, chinolinyl- alebo izochinolinyl-, pričom uvedené aromatické a heteroaromatické zvyšky môžu byť v uhlíkovom reťazci naviac mono-, di- alebo tri- substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, rozvetvenými alebo nerozvetvenými alkylovými skupinami, cykloalkylovými skupinami s 3 až 8 atómami uhlíka, skupinami fenylalkyl-, alkenyl-, alkoxy-, fenyl-, fenylalkoxy-, trifluórmetyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxyakyl-, alkoxykarbonyl-, karboxy-, dialkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkoxy-, nitro-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, metylsulfonyloxy-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, alkanoyl-, kyano-, tetrazolyl-, pyridinyl-, tiazolyl-, furyl-, trifluórmetoxy-, trifluórmetyltio-, trifluórmetylsulfinyl- alebo trifluórmetylšulfonyl-, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom v hore uvedených skupinách obsiahnuté skupiny hydroxy-, amino-, indolyl- a imidazolyl- môžu byť substituované ochrannými skupinami, známymi v oblasti peptidovej chémie, výhodne skupinami acetyl-, benzyloxykarbonyl alebo tercbutyloxykarbonyl-, a všetky hore uvedené alkylové a alkoxylové skupiny ako aj v ďalších zvyškoch zahrnuté alkylové alebo alkylénové časti môžu pozostávať z 1 až 5 atómov uhlíka, pokiaľ sa neuvádza inak.

V hore uvedenom určení ochranných skupín sú zahrnuté skupiny bežne známe v chémii peptidov, najmä

-4fenylalkoxykarbonylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť voliteľne substituovaná atómom halogénu, skupinou nitro- alebo fenyl-, jednou alebo dvoma skupinami metoxy-, napríklad benzyloxykarbonyl-, 2-nitro-benzyloxykarbonyl-, 4-nitro-benzyloxykarbonyl-, 4-metoxy-benzyloxykarbonyl-, 2-chlór-benzyloxykarbonyl-, 3-chlórbenzyloxykarbonyl-, 4-chlór-benzyloxykarbonyl-, 4-bifeny!yl-a,a-dimetylbenzyloxykarbonyl- alebo 3,5-dimetoxy-a,a-dimetyl-benzyloxykarbonyl, alkoxykarbonylová skupina dovedna s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, napríklad skupina metoxykarbonyl-, etoxykarbonyl-, n-propoxykarbonyl-, izopropoxykarbonyl-, π-butoxykarbonyl-, 1-metylpropoxykarbonyl-, 2-metylpropoxykarbonyl- alebo terc-butyloxykarbonyl-, skupina , alyloxykarbonyl-, 2,2,2-trichlór-(1,1-dimetyletoxy)karbonyl,- alebo 9fluorenylmetoxykarbonyl- alebo skupina formyl-, acetyl- alebo trifluóracetyl-.

Vynález zahŕňa tiež jednotlivé diastereomérne antipódne páry všeobecného vzorca I, príslušné enantioméry ako aj zmesi diastereomérov a enantiomérov, ktoré vyhovujú všeobecnému vzorcu I.

V rámci zlúčenín všeobecného vzorca I sú veľmi výhodné tie racemáty a enantioméry, ktoré sú s ohľadom na cyklopropánový kruh konfigurované ako transizoméry.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú cenné farmakologické vlastnosti, ktoré sú založené na ich selektívnom CGRP-antagonistickom pôsobení. Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú uvedené zlúčeniny, použitia uvedených zlúčenín a ich prípravy.

Výhodné zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca I sú také zlúčeniny, v ktorých

R znamená raz alebo dva razy nenasýtený päťčlenný až sedemčlenný aza-, diaza-, triaza- alebo tiaza-heterocyklus, pričom uvedené heterocykly sú viazané prostredníctvom atómu uhlíka alebo atómu dusíka a v susedstve atómu dusíka môžu obsahovať jednu alebo dve karbonylové skupiny,

-5na uhlíkovom atóme môže byť substituovaný skupinou fenyl-, pyridinyl-, diazinyl-, tienyl-, pyrolyl-, 1,3-tiazolyl-, izoxazolyl-, pyrazolyl alebo 1-metylpyrazolyl, a pričom olefinická dvojitá väzba uvedených nenasýtených heterocyklických skupín môže byť kondenzovaná s benzénovým, pyridínovým, diazínovým alebo chinolínovým kruhom, pričom v R obsiahnuté fenylové, pyridinylové, diazinylové, tienylové, pyrolylové, 1,3-tiazolylové, izoxazolylové, pyrazolylové alebo 1-metylpyrazolylové skupiny ako aj nakondenzované benzo-, pyrido- a diazino-heterocyklické skupiny môžu byť naviac v uhlíkovej kostre substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinami alkyl-, dialkylaminoalkoxy-, nitro-, trifluórmetyl-, alkoxykarbonyl-,. alkoxykarbonylalkyl-, alkoxykarbonylalkoxy-, hydroxykarbonylalkoxy-, karboxy-, karboxyalkyl-, dialkylaminoalkyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, [/V-alkyl-/V-(dialkylaminoalkyl)amino]karbonyl-, [(hydroxykarbonylalkyl)amino]karbonyl-, [(alkoxykarbonylalkyl)aminojkarbonyl-, aminokarbonylamino-, aminokarbonylaminoalkyl-, alkylaminokarbonylamino-, alkanoyl- alebo trifluórmetoxy-, päť až sedemčlennými alkylénimino-skupinami, v ktorých metylénová skupina v polohe 3, 4 alebo 5 môže byť nahradená atómom kyslíka alebo metylimínovou skupinou, skupinami alkoxy-, ktoré môžu byť v polohe ω substituované päťčlennou až sedemčlennou heteroalicyklickou skupinou, pričom heteroalicyklická skupina je viazaná prostredníctvom atómu uhlíka alebo atómu dusíka a obsahuje jeden alebo dva vzájomne nepriamo viazané heteroatómy, vybrané zo skupiny ktorá zahŕňa atóm kyslíka a atóm dusíka, môže byť mono-, di- alebo trisubstituovaná, pričom je vylúčená viacnásobná substitúcia cyklickým zvyškom alebo takými zvyškami, ktoré obsahujú uhlíkový alebo heterocyklický kruh a pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a R¹ znamená skupinu fenyl-, 1-naftyl- alebo 2-naftyl-,

-6pričom hore uvedené aromatické a heteroaromatické zvyšky môžu byť v uhlíkovom reťazci naviac mono-, di- alebo tri- substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, rozvetvenými alebo nerozvetvenými alkylovými skupinami, skupinami alkoxy-, trifluórmetyl-, nitro-, hydroxy-, amino- alebo acetylamino- a substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a pričom všetky hore uvedené alkylové a alkoxylové skupiny ako aj v ďalších zvyškoch zahrnuté alkylové alebo alkylénové časti môžu pozostávať z 1 až 4 atómov uhlíka, pokiaľ sa neuvádza inak, ich tautoméry, diastereoméry, enantioméry a ich soli.

Veľmi výhodné zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca I sú také zlúčeniny, v ktorých

R znamená raz nenasýtený päťčlenný až sedemčlenný diaza- alebo triaza-heterocyklus, pričom uvedené heterocykly sú viazané prostredníctvom atómu dusíka a v susedstve atómu dusíka obsahujú jednu karbonylovú skupinu a na uhlíkovom atóme môžu byť substituované skupinou fenyl-, alebo olefinická dvojitá väzba uvedených nenasýtených heterocyklických skupín môže byť kondenzovaná s benzénovým, pyridínovým alebo chinolínovým kruhom, a pričom v R obsiahnuté fenylové skupiny ako aj nakondenzované benzo- a pyrido-heterocyklické skupiny môžu byť naviac v uhlíkovej kostre substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinami alkyl-, dialkylaminoalkoxy-, nitro-, trifluórmetyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkoxy-, hydroxykarbonylalkoxy-, karboxy-, hydroxy-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, [/V-alkyl-/V-(dialkylaminoalkyl)amino]karbonyl-, [(hydroxykarbonylalkyl)amino]karbonyl-, [(alkoxykarbonylalkyl)aminojkarbonyl-, alkanoyl- alebo trifluórmetoxy-, päť až sedemčlennými alkylénimino-skupinami, v ktorých môže byť nahradená jedna metylénová skupina v polohe 3 alebo 4 atómom kyslíka alebo skupinou metylimino-, napríklad skupinami 1-pyrolidinyl-, 1 -piperidinyl-,

4-metyl-1-piperazinyl-, 4-metyl-1,4-diazacyklohept-1-yl- alebo 4-morfolinyl-, skupinami alkoxy-, ktoré môžu byť v polohe ω substituované päťčlennou až šesťčlennou heteroalicyklickou skupinou, pričom heteroalicyklická skupina je viazaná prostredníctvom atómu uhlíka a v polohách 2 a 2' obsahuje atóm kyslíka, alebo je viazaná prostredníctvom atómu uhlíka alebo atómu dusíka a obsahuje jeden alebo dva nie priamo vzájomne viazané dusíkové atómy alebo jeden kyslíkový atóm a jeden dusíkový atóm, ktoré sú vzájomne oddelené najmenej jednou metylénovou skupinou; napríklad skupinami metoxy-, etoxy-, propoxy-, 2,5-dioxacyklopentylmetoxy-, 2,6-dioxacyklohexylmetoxy-, 2-(1 -pyrolidinyl)etoxy-, 2-(1 -piperidinyl)etoxy-, 2-(4-metyl-1piperazinyl)etoxy- alebo 2-(4-morfolinyl)etoxy, môžu byť mono-, di- alebo trisubstituované, pričom je vylúčená viacnásobná substitúcia cyklickým zvyškom alebo takými zvyškami, ktoré obsahujú uhlíkový alebo heterocyklický kruh a pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a R¹ znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť mono-, di alebo tri- substituovaná atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinami alkoxy-, trifluórmetyl-, nitro-, hydroxy- alebo amino-, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a pričom všetky hore uvedené alkylové a alkoxylové skupiny ako aj v ďalších zvyškoch žahrnuté alkylové alebo alkylénové časti môžu pozostávať z 1 až 3 atómov uhlíka, pokiaľ sa neuvádza inak, ich tautoméry, diastereoméry, enantioméry a ich soli.

Ešte výhodnejšie zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, v ktorých

R znamená skupinu 3,4-dihydro-2(1/-/)-oxochinazolin-3-yl-, 1,3-dihydro- 4-fenyl-2/-/-

2- oxoimidazol-1-yl-, 2,4-dihydro-5-fenyl-3(3/-/)-oxo-1,2,4-triazol-2-yl-, 3,4-dihydro2(1 /-/)-oxopyrido[4,3-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1 /-/)-oxopyrido[3,4-d]pyrimidín-

3- yl- alebo 1,3-dihydro-2(2/-/)-oxoimidazo[4,5-c]chinolín-3-yl-, pričom uvedené mono- a bicyklické heterocyklické skupiny môžu byť v uhlíkovej kostre mono- alebo di- substituované atómami fluóru, chlóru alebo . brómu, alebo monosubstituované skupinou 4-metyl-1-piperazinyl-, 2,5-dioxacyklopentylmetoxy-, metoxy-, 2-(4-morfolinyl)etoxy-, 2-dimetylaminoetoxy-,

3-dimetylaminopropoxy-, metoxykarbonylmetoxy-, hydroxykarbonylmetoxy-, nitro-, trifluórmetyl-, metoxykarbonyl-, karboxy-, hydroxy-, aminokarbonyl-, dietylaminokarbonyl-, [/V-(2-dimetylaminoetyl)-A/-metylamino]karbonyl-, [(metoxykarbonylmetyl)amino]karbonyl- alebo [(hydroxykarbonylmetyl)aminojkarbonyl-, a R¹ znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť mono-, di- alebo trisubstituovaná atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinami hydroxy- alebo amino-, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, napríklad 4-chlórfenyl-, 4-amino-3,5dibrómfenyl- alebo 3,5-dibróm-4-hydroxyfenyl-, ich tautoméry, diastereoméry, enantioméry a ich soli.

Ešte výhodnejšie zlúčeniny sú napríklad nasledujúce zlúčeniny:

(1) cis-3-{1 -[2-(4-chlórbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-3,4-dihydro2(1/7)-chinazolinón (2) trans-l-{1 -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

1.3- dihydro-4-(3-metoxyfenyl)-2(2H)-imidazolón (3) ŕrans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

3.4- d ihyd ro-2( 1 H)-chinazolinón (4) ŕrans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-6bróm-3,4-dihydro-2(1/7)-chinazolinón (5) trans-1 -{1 -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyí)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

1.3- dihydro-4-fenyl-2(2H)-imidazolón (6) ŕrans-1-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

1.3- dihydro-4-[3-(trifluormetyl)fenyl]-2(2/7)-imidazolón (7) trans-1 -{1 -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

1.3- dihydro-4-(3-hydroxyfenyl)-2(2H)-imidazolón (8) ŕrans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

3.4- dihydro-6-hydroxy-2(1H)-chinazolinón (9) ŕrans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

3.4- dihydro-6-[( 1,3-dioxolan-2-yl)metoxy]-2(1 /-/)-chinazolinón (10) trans-1 -{1 -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

4-(3,4-dichlórfenyl)-1,3-dihydro-2(2/-/)-imidazolón (11) /ra/is-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

3,4-dihydro-2(1/7)-pyrido[4,3-d]pyrimidinón (12) ŕrans-1-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

1.3- dihydro-4-(2-metoxyfenyl)-2(2H)-imidazolón (13) trans-1 -{1 -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

4-(3-chlórfenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-imidazolón (14) ŕrans-1-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

1.3- dihydro-4-(3-nitrofenyl)-2(2/7)-imidazolón (15) ŕrans-3-{1 -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

3.4- dihydro-2(1 H)-pyrido[3,4-d]pyrimidinón (16) trans-3-{1 -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

3.4- dihydro-6-[2-(dimetylamino)etoxy]-2(1H)-chinazolinón .

(17) trans-3-tf -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

3.4- dihydro-6-(4-metyl-1-piperazinyl)-2(1/-/)-chinazolinón (18) trans-l -{1 -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

1.3- dihydro-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-2(2/-/)-imidazolón (19) trans-3-tf -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

3.4- dihydro-6-[3-(dimetylamino)propoxy]-2(1H)-chinazolinón (20) frans-3-{1-[2-(3,5-dibróm-4-hydroxybenzoyl.)cyklopropánkarbo.nyl]-4-piperidinyl}-3,4-dihyd ro-2( 1 /-/)-chinazolinón (21) ŕraris-1-{1-[2-(3,5-dibróm-4-hydroxybenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-imidazolón (22) ŕrans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoýl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

3.4- dihydro-6-(metoxykarbonylmetoxy)-2(1/-/)-chinazolinón (23) ŕrans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

3.4- dihydro-6-(hydroxykarbonylmetoxy)-2(1/-/)-chinazolinón (24) ŕrans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

3.4- dihydro-6-[2-(4-morfolinyl)etoxy]- 2(1 /7)-chinazolinón (25) ŕrans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}··

3.4- dihydro-7-metoxy-2(1/7)-chinazolinón (26) ŕrans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperídinyl}-

3.4- dihydro-7-(metoxykarbonylmetoxy)-2(1/-/)-chinazolinón (27) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

7-karboxy-3,4-dihydro-2(1/-/)-chinazolinón (28) frans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

7-metoxykarbonyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinón , (29) ľrans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

1.3- dihydro-2(2/7)-imidazo[4,5-c]chinolinón (30) frans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

3.4- dihydro-7-[(metoxykarbonylmetyl)-amino]karbonyl-2(1/7)-chinazolinón (31) trans-3-{1 -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

3.4- dihydro-7-[/V-(2- dimetylaminoetyl)-/V-metylamino]karbonyl-2(1/-/)-chinazolinón (32) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

7-dietylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinón (33) frans-7-aminokarbonyl-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperid inyl}-3,4-d ihyd ro-2(1 H)-chinazolinón (34) ŕrans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

3.4- dihydro-7-{[(hydroxykarbonylmetyl)amino]karbonyl}-2(1/-/)-chinazolinón (35) transtí-{1 -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

2.4- dihydro-5-fenyl-3(3/-/)-1,2,4-triazolón, najmä ale hore uvedené zlúčeniny (2), (3), (5), (7), (8), (9), (13), (19), (22), (23) a (35), ako aj ich soli.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno pripraviť v podstate žnámymi spôsobmi. Na prípravu zlúčenín podľa tohto vynálezu sú vhodné najmä ďalej uvedené postupy:

a) Reakcia karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca II o

o (H) v ktorom

R¹ je určené vyššie,

-11 so zlúčeninou všeobecného vzorca III

(III) v ktorom

R je určené vyššie.

Reakcia sa výhodne uskutoční postupmi, známymi v oblasti chémie peptidov (pozri napríklad: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, diel 15/2) pričom sa napríklad použije karbodiimid, napríklad dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diizopropylkarbodiimid (DIC) alebo etyl-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid, 0-(1/7benzotriazol-1 -yl)-A/,A/,A/\/V-tetrametyluróniumhexafluórfosfát (HBTU), alebo -tetrafluórborát (TBTU) alebo 1A7-benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát (BOP). Prídavkom 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) alebo 3hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-bénzotriazínu (HOObt) možno ďalej uskutočniť prípadnú zmenu konfigurácie, prípadne zvýšiť rýchlosť reakcie. Reakcia, sa normálne uskutoční s ekvimolovými podielmi reakčných zložiek a prísad v prostredí rozpúšťadiel ako sú dichlórmetán, tetrahydrofurán, acetonitril, dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid (DMA), /V-metylpyrolidón (NMP) alebo v prostredí ich zmesí a pri teplotách medzi -30 a +30 °C, výhodne medzi -20 a +25 °C. Ak sa vyžaduje prítomnosť prídavnej zásady, výhodnou prídavnou zásadou bude /V-etyl-diizopropylamin (DIEA) (Hunigova-zásada).

Ďalší spôsob uskutočnenia syntézy zlúčenín všeobecného vzorca ľ je takzvaný anhydridový postup (pozri tiež: M. Bodanszky, Peptide Chemistry, Springer-Verlag 1988, strany 58-59; M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag 1984, strany 21-27). Výhodný je zmiešaný anhydridový postup syntézy podľa variantu Vaughana (Vaughan J. R., Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)) s použitím izobutylesteru kyseliny chlóruhličitej v prítomnosti zásad ako je 4-metylmorfolín alebo 4-etylmorfolín; z kopulovanej karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca II a monoizobutylesteru kyseliny uhličitej sa získa zmesný anhydrid. Príprava tohto zmesného anhydridu a reakcia s amínom sa uskutoční v jednej operácii s použitím hore uvedených rozpúšťadiel a pri teplotách medzi -20 a +25 °C, výhodne medzi 0 a +25 °C.

b) Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca IV (IV) v ktorom

R¹ je určené vyššie,

Nu znamená vymeniteľnú skupinu, napríklad atóm halogénu ako je atóm chlóru, brómu alebo jódu, skupinu alkylsulfonyloxy- s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu fenylsulfonyloxy- alebo naftylsulfonyloxy- voliteľne mono-, di- alebo tri- substituované atómom chlóru alebo brómu, skupinou metyl- alebo nitro-, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, skupinu 1 /-/-imidazol-1 -yl-, voliteľne v uhlíkovej kostre substituovanú jednou alebo dvoma metylovými skupinami skupinu 1/7-pyrazol-1-yl-, 1A7-1,2,4-triazol-1-yl-, 1 /7-1,2,3-triazól-1 -yl- alebo 1/7-1,2,3,4tetrazol-1 -yl-, skupinu vinyl-, propargyl-, ρ-nitrofenyl-, 2,4-dinitrofenyl-, trichlórfenyl-, pentachlórfenyl-, pentafluórfenyl-, pyranyl- alebo pyridinyl-, dimetylaminyloxy-, 2(1/7)-oxopyridín-1-yloxy-, 2,5-dioxopyrolidín-1-yloxy-, ftalimidyloxy-, 1/7-benzotriazol-1-yloxy- alebo azidovú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca III

(IH) v ktorom

R je určené vyššie.

Premena sa uskutoční za vhodných podmienok podľa Shottena-Baumanna alebo Einhorna, to znamená, že sa reakčné zložky v prítomnosti najmenej jedného ekvivalentu pomocnej zásady nechajú reagovať pri teplotách v rozmedzí od -50 do +120 °C, výhodne medzi -10 až +30 °C a voliteľne v prítomnosti rozpúšťadiel. Výhodné pomocné zásady zahŕňajú hydroxidy alkalických kovov a kovov alkalických zemín, napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo

-13uhličitan vápenatý, octany alkalických kovov napríklad octan sodný alebo octan draselný, ako aj terciárne amíny, napríklad pyridín, 2,4,6-trimetylpyridín, chinolín, trietylamín, A/-etyl-diizopropylamín, A/-etyl-dicyklohexylamín,1,4-diazabicyklo- [2,2,2]oktán alebo 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-én, ako rozpúšťadlo napríklad ¹ dichlórmetán, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, acetonitril, dimetylformamid, dimetylacetamid, /V-metylpyrolidón alebo ich zmesi; ak sa ako pomocná zásada použije hydroxi,d alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, uhličitan alkalického kovu alebo octan, potom možno ako korozpúšťadlo pridať vodu.

c) Cyklopropánovanie zlúčeniny všeobecného vzorca V o

o (V) v ktorom

R a R¹ sú určené vyššie.

Cyklopropánovanie možno uskutočniť katalytický s diazometánom, pričom sa použijú východiskové zlúčeniny vzorca V, v ktorých je olefinická dvojitá väzba výhodne v (E)-konfigurácii. Reakcia sa uskutoční pri teplotách v rozmedzí od 0 °C do +50 °C, výhodne pri teplote miestnosti. Ako katalyzátor sa výhodne použijú paladnaté zlúčeniny, napríklad Pd(CI)₂(PhCN)2, alebo octan paladnatý Pd₃(OAc)₅. Vhodné rozpúšťadlá zahŕňajú inertné étery, napríklad dietyléter,. uhľovodíky a najvýhodnejšie chlórované uhľovodíky ako je dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán, alebo aj zmesi uvedených rozpúšťadiel (pozri tiež: Abdallah H., Green R. a Carrie R., Tetrahedron Letters 23, 503-506 (1982)). Asymetrické cyklopropánovanie (£)konfigurovaných zlúčenín všeobecného vzorca V možno uskutočniť použitím semicorino-meďnatých katalyzátorov podľa Pfalza (Pfalz A., Acc. Chem. Res. 26, 339-345 (1993)) s cieľom dosiahnuť enantiomérny nadbytok. Potrebný diazometán možno pripravovať in situ pridávaním A/-metyl-A/-nitrózomočoviny po častiach do zmesi alkénu všeobecného vzorca V, paládiového katalyzátora, organického rozpúšťadla a 40 až 50%-ného vodného roztoku hydroxidu draselného; pri tomto

-14postupe sú spravidla nutné najviac 2 móly N-metyl-N-nitrózomočoviny na jeden mol alkénu všeobecného vzorca V.

Cyklopropánovanie alkénov všeobecného vzorca V s ľubovoľnou orientáciou olefinickej dvojitej väzby, pričom výhodná je ale (E)-konfigurácia, možno ďalej uskutočniť obdobne ako Simmonsovu-Smithovu reakciu s dijódmetánom a párom zinok-meď (pozri tiež: Simmons, Cairns, Vladuchik und Hoiness, Org. React. 20, 1131 (1973); Furukawa a Kawabata, Adv. Organomet. Chem. 12, 83-134 (1974)) alebo páru zinok-striebro (pozri tiež: Denis J. M., Girard C. a Conia J. M., Synthesis 1972, 549). Pár zinok-meď možno získať viacerými spôsobmi (pozri napríklad: Shank und Shechter, J. Org. Chem. 24, 1525 (1959); LeGoff, J. Org. Chem. 29, 2048 (1964)), veľmi vhodný je postup zahrievaním zinkového prachu s chloridom meďným v dietyléteri v ochrannej atmosfére dusíka (Rawson a Harrison, J. Org. Chem. 35, 2057 (1970)). reakcia je uskutočniteľná tiež s neaktivovaným zinkom v ultrazvukovom kúpeli (pozri tiež: Repi und Vogt, Tetrahedron Letters 23, 2729 (1982); Repi, Lee und Giger, Org. Prep. Proced. Int. 16, 25 (1984)). Alkény všeobecného vzorca V reagujú s agresívnymi zložkami ako je medziproduktová východisková organozinková zlúčenina bis-(jódmetyl)-zinok (pozri tiež: Wittig Georg und Wingler Frank, Chem. Ber. 97, 2146 (1964)) alebo adukt (ICh^hZn.Znh (Blanchard und Simmons, J. Am. Chem. Soc. 86, 1337 (1964)); ich roztoky sú na fyzikálno-chemické výskumy dostatočne stále. Cyklopropánovanie nastáva stereošpecificky syn. Reaktivitu reaktanta možno výšiť prísadou Lewisovej kyseliny, napríklad bromidu nikelnatého (pozri tiež: Kanai H. a ďalší, Bull. Chem. Soc. Jap. 56, 1025-1029 (1983), Synthesis 1984, 987)). Používaný dijódmetán možno pripraviť tiež in situ z dibrómmetánu a jodidu sodného. Ďalší variant cyklopropánovania je založený na premene substrátu všeobecného vzorca V účinkom dijódmetánu alebo iného dihalogénmetanu a dietylzinku (pozri tiež: Furukawa, Kawabata a Nishimura, Tetrahedron 24, 53 (1968), Tetrahedron Letters 1968, 3495; Nishimura, Kawabata a Furukawa, Tetrahedron 25, 2647 (1969); Miyano a Hashimoto, Bull. Chem. Soc. Japn. 46, 892 (1973); Friedrich a Biresaw, J. Org. Chem. 47, 1615 (1982)). Potrebný reaktant možno nakoniec získať aj z dihalogénmetánov a medi (Kawabata, Kamemura a Naka, J. Am. Chem. Soc. 101, 2139 (1979); Kawabata, Tanimoto a Fujiwara, Tetrahedron 35, 1919 (1979)).

-15Cyklopropánovanie sa uskutoční pri teplotách medzi 0 °C a +70 °C, výhodne pri izbovej teplote a s použitím éterových rozpúšťadiel, napríklad dietyléteru, alebo tetrahydrofuránu.

Cyklopropánovariie alkénu všeobecného vzorca V s ľubovoľnou orientáciou olefinickej dvojitej väzby, pričom výhodná je ale (E)-konfigurácia, možno ďalej uskutočniť tiež s dimetyloxosulfóniummetylidom vzorca VI h₃c_x /

h₃c ,ch₂ (VI)

alebo s dialkylamino-oxosulfóniummetylidom všeobecného vzorca VII

(VII) v ktorom

R² znamená metylovú alebo etylovú skupinu.

Táto premena sa uskutoční v dipolárnych, aprotických rozpúšťadlách, výhodne v prostredí dimetylsulfoxidu, pri teplotách medzi +10 a +80 °C, výhodne medzi +20 a +60 °C. Oxosulfóniumylidy VI a VII sa môžu použiť ako také, ale sa môžu tiež vytvárať in situ z trimetyloxosulfóniumjodidu vzorca VIII

H₃Cs h₃c

(VIII) pôsobením metylsulfinylmetylnátria (pozri tiež: Corey E. J. a Chaykowsky M., J. Am. Chem. Soc. 87, 1353 (1965), Org. Syn. 49, 78 (1969); Schmidbauer H. a Tronich W., Teíraliedroii Leííers 1938, 5335) prípadne z día'kylaminooxosulfóniuinjouidu všeobecného vzorca IX

(IX) v ktorom R² je určené hore, pôsobením hydridu sodného (pozri tiež: Johnson C. R., Janiga E. R. a Haake M., J. Am. Chem. Soc. 90, 3890 (1968); Johnson C. R. a Schroeck C. W., J. Am. Chem. Soc. 90, 6852 (1968); Johnson C. R. a Katekar G. F., J. Am. Chem. Soc. 92, 5753 (1970); Johnson C. R., Haake M. a Schroeck C. W., J. Am. Chem. Soc. 92, 6594 (1970); Johnson C. R. a Rogers P. E., J. Org. Chem. 38, 1793 (1973)) v prostredí dimetylsulfoxidu. Ylidy všeobecného vzorca VII možno pripraviť tiež v ich opticky aktívnych formách a sú preto vhodné na asymetrickú syntézu zlúčenín všeobecného vzorca I.

d) Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorej najmenej jeden zo zvyškov R a R¹ obsahuje jednu alebo viac karboxylových skupín, sa uskutoční zásaditým zmydelnením esteru karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca la o

o (la) v ktorom

R^a a R^1a s výnimkou, že najmenej jeden z týchto zvyškov obsahuje jednu alebo viac alkoxykarbonylových skupín, majú rovnaký význam ako je určený pre R a R¹, a ak sa vyžaduje následným spracovaním so zriedenými organickými alebo anorganickými kyselinami s cieľom uvoľnenia základných karboxylových kyselín z ich najskôr vznikajúcich solí.

Na zásadité zmydelnenie esteru všeobecného vzorca la sú výhodné hydroxid litny, hydroxid sodný a hydroxid draselný; vhodné sú ale tiež ďalšie hydroxidy alkalických kovov; napríklad hydroxid cézny, alebo hydroxidy kovov alkalických

- 17zemín, napríklad hydroxid bárnatý, ale tiež tetralkylamóniumhydroxid. Zmydelnenie nastáva vo vodnom roztoku a výhodne s prísadou korozpúšťadiel do vody, výhodne s prísadou alkoholov ako je metanol, etanol alebo 2-etoxyetanol, alebo éterov, ako je tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán. Na uskutočnenie alkalického zmydelnenia sú vhodné teploty medzi -10 °C a teplotou varu použitých rozpúšťadlových zmesí vody a rozpúšťadla, výhodne ale pri teplote miestnosti. Na uvoľnenie základných karboxylových kyselín z ich najskôr vznikajúcich solí sú, vhodné vodou zriedené, organické alebo anorganické kyseliny, napríklad kyselina octová, kyselina oxálová, kyselina metánsulfónová, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná.

e) Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom zvyšok R v uhlíkovej kostre je rovnomerne mono-, di- alebo tri- substituovaný skupinou aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, [/V-alkyl-/V-(dialkylaminoalkyl)amino]karbonyl-, hydroxykarbonylalkylaminokarbonyl-, alkoxykarbonylalkylaminokarbonyl-, (4-morfolinyl)karbonyl-, (1 -pyrolidinyl)karbonyl-, (l-piperidinyl)karbonyl-, (hexahydro-l-azepinyl)karbonyl- alebo (4-metyl-1-piperazinyl)karbonyl-, sa uskutoční reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca Ib o

o (Ib) v ktorom

R¹ je určené vyššie a zvyšok R^b s výnimkou, že je v uhlíkovej kostre mono-, di- alebo tri substituovaný karboxylovou skupinou, je určený rovnako ako pre R vyššie, s amoniakom,, alkylamínmi, /V-alkyl-/V-(dialkylaminoalkyl)amínmi, hydroxykarbonylalkylamínmi, alkoxykarbonylalkylamínmi alebo dialkylamínmi, napríklad 1-metylpiperazinom, moríolinorn, pyroiidínom, piperidínom alebo hexahydroazepínorn.

-18Premena sa výhodne uskutoční postupmi, známymi z oblasti chémie peptidov (pozri napríklad: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, diel 15/2), pričom sa použije napríklad karbodiimid, napríklad dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diizopropylkarbodiimid (DIC) alebo etyl-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid, O-(1H-benzotriazol-1-yl)-A/,/V-/\/',/\/'-tetrametyluróniumhexafluórfosfát (HBTU) alebo -tetrafluórborát (TBTU) alebo 1H-benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát (BOP). Pridaním 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) alebo 3-hydroxy-4oxo-3,4-dihydro-1,2,3-bénzotriazínu (HOObt) možno naviac potlačiť prípadnú racemizáciu, prípadne zvýšiť rýchlosť reakcie. Reakcia sa normálne uskutoční s ekvimolovými podielmi reaktantov a prostredí rozpúšťadiel ako je dichlórmetán, tetrahydrofurán, acetonitril, dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid (DMA), Nmetylpyrolidón (NMP) alebo ich zmesi pri teplotách medzi -30 a +30 °C, výhodne medzi -20 a +20 °C. Ak treba, možno naviac výhodne použiť ako pomocnú zásadu /V-etyl-diizopropylamín (DIEA) (Húnigova zásada/

Ako ďalší spôsob uskutočnenia reakcie syntézy zlúčenín všeobecného vzorca I možno použiť tak zvaný anhydridový postup (pozri tiež: M. Bodanszky, Peptide Chemistry, Springer-Verlag 1988, strany 58-59; M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag 1984, strany 21-27). Výhodný je zmiešaný anhydridový postup syntézy podľa variantu Vaughana (Vaughan J. R., Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)) s použitím izobutylesteru kyseliny chlóruhličitej v prítomnosti zásad ako je 4-metylmorfolín alebo 4-etylmorfolín, sa z kopulovanej Nechránenej α-aminokyseliny a monoizobutylesteru kyseliny uhličitej získa zmesný anhydrid. Príprava tohto zmesného anhydridu a reakcia s amínom sa uskutoční v jednej operácii s použitím hore uvedených rozpúšťadiel a pri teplotách medzi -20 a +20 °C, výhodne medzi 0 a +20 °C.

Cyklopropány všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu obsahujú najmenej dve chirálne centrá. Preto tieto zlúčeniny možno deliť na dva diastereoizomérne páry antipodov. Vynález zahŕňa jednotlivé izoméry ako aj ich zmesi.

Delenie diastreoizomérov je možné na základe ich rozdielnych fyzikálnochemických vlastností, napríklad frakcionovanou kryštalizáciou z prostredia vhodných rozpúšťadiel, vysokotlakovou kvapalinovou alebo stĺpcovou chromatografiou s použitím chirálnych alebo výhodne achirálnych stacionárnych fáz.

- 19Racemáty všeobecného vzorca I možno úspešne deliť napríklad využitím HPLC na vhodných chirálnych stacionárnych fázach (napríklad Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemáty obsahujúce zásaditú alebo kyslú funkčnú skupinu možno deliť tiež prostredníctvom diastereomérnych, opticky aktívnych solí, ktoré vznikajú pri premene s opticky aktívnou kyselinou, napríklad s kyselinou (+) alebo (-)-vínnou, kyselinou (+) alebo (-)-diacetylvínnou, (+) alebo (-)- monometylvínanom alebo s kyselinou (+)-gáforsulfónovou, prípadne s opticky aktívnou zásadou, napríklad s (R)-(+)-1-fenylamínom, (S)-(-)-1-fenyletylamínom alebo (S)-brucínom.

Podľa zvyčajného postupu delenja izomérov sa racemát zlúčeniny všeobecného vzorca I premení v prostredí vhodného rozpúšťadla s ekvimolovým množstvom niektorej uvedenej opticky aktívnej kyseliny prípadne zásady a získané kryštalické diastéreomérne opticky aktívne soli sa oddelia na základe ich rozdielnej rozpustnosti. Túto premenu možno uskutočniť v akomkoľvek druhu rozpúšťadla, pokiaľ je v použitom rozpúšťadle zreteľný rozdiel v' rozpustnosti soli. Výhodne sa ako rozpúšťadlo použije metanol, etanol alebo ich zmesi, napríklad ich zmes v objemovom pomere 50:50. Potom sa jednotlivé opticky aktívne soli rozpustia vo vode a pomocou zásady, napríklad pomocou uhličitanu sodného alebo uhličitanu draselriého, hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného sa roztok neutralizuje a tým sa uvoľní voľná zlúčenina vo forme (+) alebo (-).

Ak je snaha získať diastereoméme zlúčeniny všeobecného vzorca I iba ako (R)- alebo (S)-enantioméry, prípadne ako ich zmes dvoch opticky aktívnych látok, potom sa hore uvedené syntézy uskutočnia vždy s vhodnými (R)- alebo (S)konfigurovanými reaktantmi.

Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca la a lb možno pripraviť spôsobmi uvedenými hore v bodoch a) až c). Potrebné východiskové látky všeobecného vzorca II na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca I, pokiaľ nie sú známe z literatúry, možno ľahko pripraviť napríklad z príslušných esterov karboxylových kyselín, ako sú metylestery a etylestery, zmydelnením vodným roztokom hydroxidu lítneho, hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného a následným okyslením kyselinou chlorovodíkovou podobne, ako je známe z postupu podľa Fachmanna. Uvádzané estery karboxylových kyselín možno pripraviť z esterov zodpovedajúcich 4-aryl- prípadne heteroaryl-4-oxo-2-buténových kyselín

-20podobne, ako sa opisuje v spôsobe c). Estery 4-aryl- prípadne heteroaryl-4-oxo-2buténových kyselín možno pripraviť alebo spôsobmi opísanými v literatúre, alebo sú dostupné zo známych kyselín 4-aryl- prípadne heteroaryl-4-oxo-2-buténových (pozri tiež zverejnené patentové spisy DE 2 047 806 a 2 103 749).

Sekundárne amíny všeobecného vzorca III sú alebo známe z literatúry, alebo ich možno syntetizovať napríklad podobným postupom, aký sa opisuje v WO 98/1128.

Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca IV možno pripraviť bežnými spôsobmi z východiskových zlúčenín všeobecného vzorca II.

Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca V možno ľahko pripraviť napríklad acyláciou zlúčenín všeobecného vzorca III derivátmi nenasýtených karboxylových kyselín.

Pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca I, pokiaľ obsahujú vhodné zásadité funkčné skupiny možno premeniť organickými alebo anorganickými kyselinami na soli, najmä na ich fyziologicky prípustné soli na použitie vo farmácii. Na tento účel sú vhodné napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina metánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina octová, kyselina fumárová, kyselina mliečna, kyselina mandľová, kyselina jablčná, kyselina citrónová, kyselina vínna alebo kyselina maleínová.

Pokiaľ uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I okrem už uvedeného obsahujú kyslú funkčnú skupinu, napríklad karboxylovú skupinu, možno ich podľa potreby premeniť na adičné soli s anorganickými alebo organickými zásadami, najmä na použitie vo farmácii na ich fyziologicky prípustné adičné soli. Na tento účel sú vhodné napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, amoniak, cyklohexylamín, dicyklohexylamín, etanolamín, dietanolamín a trietanolamín.

Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prípustné soli majú CGRP-antagonistické vlastnosti a v štúdiách CGRP-receptorovej väzby vykazujú dobrú afinitu. CGRP-antagonistické vlastnosti týchto zlúčenín sa zisťovali ďalej opísanými farmakologickými skúšobnými postupmi.

Na zistenie afinity zlúčenín všeobecného vzorca I k humánnym CGRPreceptorom a ich antagonistických vlastností sa vykonali nasledujúce testy:

A. Väzbové testy s humánnymi CGRP-receptor exprimujúcimi SK-N-MC-bunkami

SK-N-MC-bunky sa kultivovali v Eagle-om modifikovanom Dulbeccovom médiu. Médium konfluentných kultúr sa oddelilo. Bunky sa dva raz premyli PBStlmivým roztokom (Gibco 041-04190M), prídavkom PBS tlmivého roztoku s 0,02 % EDTA sa bunky uvoľnili a izolovali odstredením. Po opätovnej dispergácii buniek v 20 ml rovnovážneho soľného roztoku [BSS, (v mM): NaCI 120, KCI 5,4, NaHCO₃16,2, MgSO₄ 0,8, NaHPO₄ 1,0, CaCI₂ 1,8, D-glukóza 5,5, HEPES 30,· pH 7,40]) sa bunky dva razy odstredili pri 100 x g a znova dispergovali v BSS. Po určení počtu buniek sa bunky s pomocou zariadenia Ultra-Turrax homogenizovali a 10 minút odstreďovali pri 3000 x g. Roztok sa vylial a peletky sa znova odstredili a znova dispergovali v prostredí Tris-tlmivého roztoku (10 mM Tris, 50 mM NaCI, 5 mM MgCI₂, 1 mM EDTA, pH 7,40), obohateného 1 % hovädzieho séra s albumínom a 0,1 % bacitracínu na koncentráciu 1Ό⁶ buniek v 1 ml. Homogenát sa zmrazil pri -80 °C. V týchto podmienkach sú membránové preparáty stále viac ako 6 týždňov.

Po roztopení sa homogenát zriedil 1:10 skúšobným tlmivým roztokom (50 mM Tris, 150 mM NaCI, 5 mM MgCI₂, 1 mM EDTA, pH 7,40) a 30 minút sa homogenizoval zariadením Ultra-Turrax. Homogenát (230 μΙ) sa inkuboval 180 minút pri teplote miestnosti s 50 pM ¹²⁵l-jódotyrozyl-kalcitonín-génu podobným peptidom (Amersham) a so stúpajúcimi koncentráciami skúšaných zlúčenín v celkovom objeme 250 μΙ. Rýchlou filtráciou filtrom GF/B zo sklenných vlákien, upraveným s polyetylimínom (0,1 %) sa potom inkubácia ukončila. Rádioaktivita viazaná na proteín sa určila pomocou gama-čítača. Ako nešpecifická väzba sa hodnotila viazaná rádioaktivita v prítomnosti 1 μΜ humánneho CGRP-a.

Analýza kriviek závislosti väzby a koncentrácie skúšaných látok sa uskutočnila pomocou počítačom podporovaného programu nelineárneho vyrovnania kriviek.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I v opísanej skúške vykázali hodnoty IC50 <10 000.

B. CGRP-antagonizmus v SK-N-MC-bunkách

SK-N-MC-bunky (10⁶ buniek) sa dva razy premyli 250 μΙ inkubačného tlmivého roztoku (Hankov HEPES, 1 mM 3-izobutyl-1-metylxantín, 1 % BSA, pH 7,4)

-22a predinkubovali 15 minút pri 37 °C. Po pridaní CGRP (10 μί) ako agonistu v stúpajúcich koncentráciách (10'¹¹ až 10’⁶ M) a prípadne s prídavkom skúšanej látky v 3 až 4 koncentráciách sa ešte raz inkubovali.

Potom sa extrahovali intracelulárne cAMP prídavkom 20 μΙ HCI (chci = 1 mol.dm’³) a odstredením (2 000 x g, 4 °C, 15 minút). Roztok sa zmrazil v tekutom dusíku a uložil pri -20 °C.

Vzorky obsahujúce cAMP sa určovali rádioimunoanalýzou (Amersham) a grafickým spracovaním sa získali hodnoty pA2 antagonistický účinných látok.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I v opísanom in vitro skúšobnom modeli vykázali CGRP-antagonistické vlastnosti v oblasti dávok medzi 10‘¹¹ až 10'⁵ M.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli s fyziologicky prípustnými kyselinami prípadne zásadami sú na základe uvedených farmakologických vlastností vhodné na akútnu alebo profylaktickú liečbu bolestí hlavy, najmä migrénových bolestí hlavy a miestnych bolestí hlavy. Ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca I tiež kladne ovplyvňujú ďalej uvedené ochorenia: diabetes mellitus nezávislú od inzulínu (NIDDM), srdcovocievne ochorenia, morfínovú toleranciu, kožné choroby najmä tepelné poškodenia a žiarením poškodenú kožu vrátane úpalu, zápalové ochorenia, napríklad zápalové ochorenia kĺbov (artritída), zápalové pľúcne ochorenia, alergickú nádchu, astmu, ochorenia ktoré nastávajú pri pretrvávajúcich rozšíreniach ciev a tým nastávajúcom znížení prekrvenia tkanív, napríklad pri šoku alebo sepse. CGRP-antagonistami možno vhodne ovplyvniť symtomatické menopauzálne návaly tepla u žien, deficitných estrogénom, spôsobené rozšírením ciev a zvýšeným krvným prietokom, pričom použitie tejto terapie sa vyznačuje menšími vedľajšími účinkami ako pri liečbe hormonálnou substitúciou. Zlúčeniny všeobecného vzorca I popri uvedenom sa vyznačujú zmierňujúcim účinkom v stavoch bolesti všeobecne.

Na dosiahnutie zodpovedajúceho účinku bude potrebné dávkovanie pri intravenóznom alebo subkutánnom podávaní 0,001 až 30 mg na kilogram telesnej hmotnosti a pri orálnom, nazálnom alebo inhalačnom podávaní bude dávka 0,01 až 50 mg na kilogram telesnej hmotnosti, vždy 1 až 3 razy denne.

-23Zlúčeniny všeobecného vzorca I pripravené podľa tohto vynálezu možno podávať voliteľne v kombinácii s ďalšími účinnými látkami, najmä s tými, ktoré sa používajú na liečbu migrény, napríklad s antimimetikami, prokinetikami, neuroleptikami, antidepresívami, neurokinínovými antagonistami, antikonvulzívami, antagonistami histamín-H1-receptorov, antimuskarinikami, β-blokátormi, a-agonistami a α-antagonistami, ergoalkaloidmi, miernymi analgetikami, nesterolovými antiflogistikami, kortikosteroidmi, vápnikovými antagonistami, 5-HT-id agonistami alebo ďalšími amtimigrénovými prostriedkami, zapracované spolu s jedným alebo viacerými bežnými inertnými nosičmi a/alebo riedidlami, napríklad s kukuričným škrobom, mliečnym cukrom, trstinovým cukrom, mikrokryštalickou celulózou, stearanom horečnatým, polyvinylpyrolidónom, kyselinou citrónovou, kyselinou vínnou, vodou, vodou/etanolom, vodou/glycerolom, vodou/sorbitolom, vodou/ polyetylénglykolom, propylénglykolom, cetylstearylalkoholom, karboxymetylcelulózou alebo s tukovými látkami ako je stužený tuk, alebo s vhodnými zmesami uvedených látok, v bežnej galenickej liekovej forme qko sú tablety, dražé, kapsuly, prášky, suspenzie, roztoky, dávkované aerosóly alebo čapíky.

Na hore uvedené kombinácie možno ako ďalšie účinné látky brať v úvahu napríklad meloxicam, ergótamín, dihydroergotamín, metoclopramid, domperidon, difenhydramín, cyklizín, prometazín, chlórpromazín, dexametazón, flunarizín, dextropropoxyfén, meperidín, propranolol, nadolol, atenolol, clonidín, indoramín, karbamazepín, fenytoin, valproat, amitryptilín, lidocaín, diltiazem alebo sumatriptan a ďalšie 5-HT₁₀-, 5-HTi_B/d- alebo 5-HTi_F-agonisty ako napríklad naratriptan, zolmitriptan, avitriptan, rizatriptan a eletriptan. Dávky týchto účinných látok sú tu účelne 1/5 bežne volených najnižších dávkovaní, teda napríklad 20 až 100 mg sumatriptanu.

Z ďalšieho hľadiska sa vynález týka použitia uvedených zlúčenín všeobecného vzorca I ako cenných pomocných látok na prípravu a čistenie (afinitnou chromatografiou) protilátok (po predchádzajúcom vhodnom rádioaktívnom označení napríklad priamym značením ¹²⁵l alebo ¹³¹1 alebo triciovaním, použitím atómov halogénu alebo trícia) v RIA- a ELISA- analýzach a ako diagnostického prípadne analytického pomocného činidla vo výskume neurotransmitérov.

Vynález sa bližšie objasňuje v ďalej uvedených Príkladoch.

-24Príklady uskutočnenia vynálezu

Všeobecné poznámky

Zo všetkých zlúčenín sa vykonali prvkové analýzy, IČ analýzy, UV analýzy, ¹H-NMR analýzy a spravidla sa tiež zaznamenali hmotnostné spektrá. Pokiaľ sa neuvádza inak, hodnoty Rf sa stanovovali s použitím DC-hotových dosiek s gélom kyseliny kremičitej 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, výrobok číslo 5729) bez sýtenia v komore. Pokiaľ chýbajú niektoré bližšie údaje o konfigurácii, ostáva otvorené, či sa jednalo o čistý enantiomér alebo či čiastočne alebo celkom nenastala racemizácia. Pri chromatografii sa použili nasledujúce kvapaliny, prípadne zmesi kvapalín (pomery sa udávajú v pomeroch objemov):

FM A = etylester kyseliny octovej/metanol, 100/5,

FM B = etylester kyseliny octovej/metariol, 80/20,

FM C = etylester kyseliny octovej/metanol/koncentrovaný amoniak, 80/20/1, FM D = dichlórmetán/cyklohexán/metanol/koncentrovaný amoniak, 70/15/15/2, FM E = etylester kyseliny octovej/ľadová kyselina octová, 99/1,

FM F = etylester kyseliny octovej/metanol/ľadová kyselina octová, 90/10/1,

FM G = dichlórmetán/metanol/koncentrovaný amoniak, 90/10/1,

FM H = petroléter/etylester kyseliny octovej, 1/1,

FM I = dichlórmetán/metanol/ľadová kyselina octová, 90/10/1,5,

FM K = dichlórmetán/izopropanol, 9/1,

FM L = etylester kyseliny octovej/metanol, 9/1,

FM M = dichlórmetán/metanol/koncentrovaný amoniak, 75/25/5,

FM N = dichlórmetán/etylester kyseliny octovej, 1/1,

FM O = dichlórmetán/metanol, 95/5,

FM P = dichlórmetán/etylester kyseliny octovej/cyklohexán/metanol/koncentrovaný amoniak, 60/16/5/5/0,6,

V opise Príkladov sa používajú nasledujúce skratky:

Fp.: teplota topenia (Schmelzpunkt) (Z): rozklad (Zersetzung)

DIEA: Λ/,/V-diizopropyletylamín

Boe:	(1,1-dimetyletoxy)-karbonyl
TBTU:	2-(1F/-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluróniumtetrafluórborát
HOBt:	1-hydroxybenzotriazol hydrát
CDT:	1,1'-karbonyldi(1,2,4-triazol)
THF:	tetrahydrofurán
DMF:	dimetylformamid
EE:	etylester kyseliny octovej
PE:	petroléter
LM:	rozpúšťadlo
P.č.:	poradové číslo zlúčeniny
BK:	bezfarebná kryštalická látka
VT:	výťažok V Príkladoch sa na označenie používajú symboly z písmen a číslic a ich

význam je zrejmý z ďalej uvedeného prehľadu:

H N1

H N10

Η Ν31

Ο

Ä. Príprava medziproduktových zlúčenín

Príklad A1

Kyselina c/s-2-(4-chlórbenzoyl)-cyklopropánkarboxylová

Do zmesi 60,0 g (0,45 molu) bezvodého chloridu hlinitého a 9 ml (0,115 molu) bezvodého dimetylformamidu sa pri udržiavaní teploty· od 60 do 70 °C postupne pridali po kvapkách 4,5 g (0,040 molu) chlórbenzénu a .5,0 g (0,0446 molu) anhydridu kyseliny 1,2-cyklopropándikarboxylovej. Teplota zmesi sa ešte hodinu po pridaní udržiavala na 70 °C. Ochladená reakčná zmes sa potom naliala do zmesi 500 g roztlčeného ľadu a 60 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a zamiešala; vylúčená zrazenina sa zachytila na filtri s odsávaním, dôkladne premyla vodou a vysušila vo vákuovej sušiarni nad vysušovadlom Siccapent pri 50 °C. Získalo sa 7,6 g (87 % teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 150 až 153 °C.

Príklad A2

Kyselina írans-2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarboxylová

-28V nadpise uvedená kyselina sa pripravila podobne ako sa opisuje v Príklade 2 z metylesteru kyseliny ŕrans-2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoylpropánkarboxylovej zmydelnením hydrátom hydroxidu lítneho v zmesi vody a tetrahydrofuránu (2/3, objemovo) s výťažkom 76 % teoretického výťažku vo forme bezfarebnej kryštalickej látky.

IČ (KBr): 3473,2, 3345,9 cm·¹ (NH₂); 1714,4 cm-¹ (C = O).

Príklad A3

Metylester kyseliny ŕrans-2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarboxylovej

Do roztoku 3,9 g (0,02074 molu) trimetyl-oxosulfóniumjodidu v 50 ml bezvodého dimetylsulfoxidu sa pri teplote miestnosti a za miešania pridalo v malých dávkach 0,45 g (0,01781 molu) 95%-ného hydridu sodného, zmes sa potom 10 minút miešala pri teplote miestnosti a potom sa po kvapkách pridal roztok 5,8 g (0,01598 molu) metylesteru kyseliny frans-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-4-oxobuténovej v 50 ml dimetylsulfoxidu bez vonkajšieho zahrievania, pričom teplota reakčnej zmesi stúpla na 35 °C; reakčná zmes sa miešala ďalšiu hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom zamiešala do 500 ml vodného nasýteného roztoku kuchynskej soli a dôkladne extrahovala etylesterom kyseliny octovej, spojené esterové extrakty sa sušili nad bezvodým síranom sodným, a odparili vo vákuu. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej (30 až 60 μητι) s použitím EE/cyklohexánu (1/1, objemovo) ako elučným činidlom. Získalo sa 2,6 g (43 % teoretického výťažku) bezfarebnej olejovitej látky. IČ (KBr): 3475, 3363 cm’¹ (NH₂); 1728, 1662 cm*¹ (C = O).

MS: M⁺ = 375/377/379 (Br₂).

Príklad A4

Metylester kyseliny ŕrans-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-oxo-buténovej

Zmes 5,6 g (0,016 molu) kyseliny ŕrans-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-oxobuténovej, 50 ml bezvodého metanolu a 4,0 g (0,0368 molu) trimetylchlórsilánu sa miešala tri dni pri teplote miestnosti. Potom sa vo vákuu odstránilo rozpúšťadlo,

-29zvyšok sa rozdelil medzi etylester kyseliny octovej a 10%-ný vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa sušila nad bezvodým síranom sodným, odparila vo vákuu a získalo sa 5,8 g (100 % teoretického výťažku) bezfarebnej olejovitej látky, ktorá sa bez čistenia použila v ďalšom reakčnom kroku. MS: M^f = 361/363/365 (Br₂).

Príklad A5

3,4-Dihydro-6-[2-(dimetylamino)etoxy]-3-(4-piperidinyl)-2(1/7)-chinazolinón

Zmes 0,9 g (0,0022 molu) 3,4-dihydro-6-[2-(dimetylamino)etoxy]-3-(1-fenylmetyl-4-piperidinyl)-2(1/7)-chinazolinónu, 10 ml metanolu a 0,5 g hydridu paladnatého (Pearlemanov katalyzátor) sa hydrogenovala vodíkom až do ukončenia príjmu vodíka. Katalyzátor sa odfiltroval, filtrát sa vo vákuu odparil a ostatok sa bez ďalšieho čistenia použil v nasledujúcom reakčnom kroku.

Výťažok: 0,6 g (86% teoretického výťažku).

IČ(KBr): 1662 cm'¹ (C = O).

MS: M⁺ = 318.

Obdobne sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:

N	B	C	Poznámky	Výťažok, %	FM	R_f	IČ [cm'¹]
N8	H		z N8-CH₂Ph, H_2i 10% Pd-C, MeOH	⁹²	D	0,23	1665 (C=O)
N18	H		zN18-CH₂Ph, H₂, Pd(OH)₂, MeOH	81	D	0,26
N19	H		zN19-CH₂Ph, H₂, Pd(OH)₂, MeOH	85
N21	H		zN21-CH₂Ph, H₂, Pd(OH)₂, MeOH	100	D	0,27
N23	H		zN18-CH₂Ph, H₂, Pd(OH)₂, MeOH	74	D	0,35

-30Príklad A6

3.4- Dihydro-6-(4-metyl-1-piperazinyl)-3-(4-piperidinyl)-2(1/7)-chinazolinón

Do vychladeného roztoku 1,1 g (2,561 mmólu) 3,4-dihydro-3-[1-(1,1-dimetyletoxykarbonyl)-4-piperidinyl]-6-(4-metyl-1-piperazinyl)-2(1/7)-chinazolinónu v 20 ml metylénchloridu sa pridali 2 ml kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa 15 hodín miešala pri teplote miestnosti a päť hodín pri 40 °C; potom sa skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok po odparení sa rozmiešal v 5 ml vody, vzniklý roztok sa nasýtil uhličitanom draselným a dôkladne extrahoval dichlórmetánom. Spojené extrakty sa skoncentrovali vo vákuu. Získaný zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej s použitím najprv dichlórmetánu/metanolu (9/1) a potom dichlórmetánu/metanolu/koncentrovaného amoniaku (70/30/3) (všetky pomery v objemoch). Spojené podiely sa odparili vo vákuu, zvyšok (0,5 g, 59 % teoretického výťažku) sa bez ďalšieho čistenia použil v ďalšom reakčnom kroku.

Príklad A7

3.4- Dihyd ro-6-[( 1,3-dioxolán-2-yl)metoxy]-3-(1 -fenylmetyl-4-piperidinyl)-2(1 /7)chinazolinón

Do roztoku 5,0 g (14,82 mmólu) 3,4-dihydro-6-hydroxy-3-(1-fenylmetyl-4piperidinyl)-2(1/7)-chinazolinónu v 120 ml bezvodého dimetylformamidu sa po častiach za miešania a pri teplote miestnosti pridalo 0,36 g (14,25 mmólu) 95%ného hydridu sodného. Po pridaní sa zmes 15 minút udržiavala na teplote 50 °C. Vytvorila sa pritom hustá kašovitá látka. Po pridaní 5,0 g (37,04 mmolov) 2-(brómmetyl)-1,3-dioxolánu sa reakčná zmes 90 minút zahrievala na 90 °C. Ochladená zmes sa potom zamiešala do nasýteného vodného roztoku kuchynskej soli a dôkladne extrahovala etylesterom kyseliny octovej. Spojené extrakty sa sušili nad bezvodým síranom sodným a odparili vo vákuu. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej (30 až 60 μηη) s použitím dichlórmetánu/EE/cyklohexánu/metanolu/koncentrovaného amoniaku (60/16/5/5/0,6, objemové pomery) ako elučného činidla. Spracovaním príslušných frakcií sa získalo 2,5 g (41

-31 % teoretického výťažku) bezfarebnej olejovitej látky, R_f = 0,47 (dichlórmetán/EE/cyklohexán/metanol/koncentrovaný amoniak 60/16/5/5/0,6 (objemové pomery)).

IČ (KBr): 1662 cm·¹ (C = O).

Obdobne sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:

N	B	C	Poznámky	Výťažok, %	FM	Rf
N19		CH₂Ph	z N7-CH₂Ph, BrCH₂CO₂CH₃ a NH i v DMF	63
N23		CH₂Ph	z N33-CH₂Ph, BrCH₂CO₂CH₃ a NH v DMF	17	D	0,74

Príklad A8

3,4-Dihydro-6-[2-(dimetylamino)etoxy]-3-(1-fenylmetyl-4-piperidinyl)-2(1H)chinazolinón

Zmes 1,1 g (3,26 mmólu) 3,4-dihydro-6-hydroxy-3-(1-fenylmetyl-4piperidinyl)-2(1/7)-chinazolinónu, 50 ml tetrahydrofuránu, 0,30 g (3,366 mmólu) 2dimetylaminoetanolu, 0,94 g (3,584 mmolú) trifenylfosfínu a 0,56 g (3,216 mmólu) etylesteru kyseliny azodikarboxylovej sa hodinu miešala pri teplote miestnosti, potom 6 hodín pri teplote varu pod spätným chladičom a 13 hodín opäť pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej (30 až 60 μπι) s použitím dichlórmetánu/EE/cyklohexánu/metanolu/koncentrovaného amoniaku (60/16/5/5/0,6, objemové pomery) ako elučného činidla. Spracovaním príslušných frakcií sa získalo 0,9 g (69 % teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky, Rf = 0,47 (dichlórmetán/EE/cyklohexán/metanol/koncentrovaný amoniak 60/16/5/5/0,6 (objemové pomery)).

MS (ESI): (M+H)⁺ = 409; (M+2H)⁺⁺ = 205; (M+Na)⁺ = 431.

Obdobne sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:

N	B	C	Poznámky	Výťažok %	FM	Rr	MS	ίδ [cm'¹]
N18		CH₂Ph	z N7-CH₂Ph, (CH₃)₂NCH₂CH₂CH₂OH, PPh₃ a (NCO₂Et)₂ v THF	59	P	0,12	M⁺= 422	3357,3271 (NH); 1622 (C=O,C=C)
N21		CH₂Ph	z N7-CH₂Ph, O[(CH₃)2]₂ nch₂ch₂oh, PPh₃ a (NCO₂Et)₂ v THF	45

Príklad A9

3,4-Dihydro-3-[1-(1,1-dimetyletoxykarbonyl)-4-piperidinyl]-6-(4-metyl-1-piperazinyl)2(1H)-chinazolinón

Zmes 10,0 g (24,372 mmolov) 6-bróm-3,4-dihydro-3-[1-(1,1- dimetyletoxykarbonyl)-4-piperidinyl]-2(1/7)-chinazolinónu, 2,5 g (24,96 mmolov) 1-metylpiperazínu, 4,81 g (50,05 mmolov) terc-butylátu sodného, 285 mg (0,4766 mmolu) bis-(dibenzylidénacetón)-paládia, 305 mg (1,002 mmolu) tris-(o-tolyl)-fosfínu a 100 ml toluénu sa 14 hodín varila pod spätným chladičom. Po pridaní rovnakých množstiev 1-metylpiperazínu, terc-butylátu sodného, bis-(dibenzylidénacetón)paládia a tris-(o-tolyl)-fosfínu sa zmes varila pod spätným chladičom ďalších 48 hodín. Zmes sa potom filtrovala s aktívnym uhlím a filtrát sa vo vákuu skoncentroval. Zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa dva razy extrahovala zriedeným vodným roztokom kyseliny citrónovej. Získaný kyslý podiel sa zalkalizoval hydroxidom sodným a dôkladne sa extrahoval dichlórmetánom. Spojené dichlórmetánové podiely sa odparili vo vákuu, zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej (30 až 60 μηη) s použitím najprv dichlórmetánu, potom metanolu/koncentrovaného amoniaku (9/1, podľa objemov) ako elučných činidiel. Po bežnom ďalšom spracovaní skoncentrovaného eluátu sa získalo 1,1 g (11 % teoretického výťažku) bezfarebnej látky. IČ(KBr): 1670 cm'¹ (C = O).

MS: M⁺ = 429.

-33Príklad Α10

3.4- Dihydro-7-hydroxy-3-(1-fenylmetyl-4-piperidinyl)-2(1H)-chinazolinón . Zmes 18,0 g (0,0512 molu) 3,4-dihydro-7-metoxy-3-(1-fenylmetyl-4f piperidinyl)-2(1/-/)-chinazolinónu a 100 g pyridín hydrochloridu sa 3 hodiny zahrievala na 160 °C. Po ochladení sa produkt rozpustil v 500 ml vody, získaný roztok sa opatrne presýtil pevným hydrogénuhličitanom sodným, pričom sa oddelila vysokoviskózna olejovitá látka. Táto sa rozmiešala v 150 ml metanolu, získaný roztok sa vyčíril pomocou aktívneho uhlia a vo vákuu sa odparilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozmiešal s 50 ml acetonitrilu a krátko povaril. Potom sa ochladil, vylúčená zrazenina sa zachytila na filtri s odsávaním, vysušila vo vákuu pri teplote miestnosti.

Výťažok produktu bol 10,8 g (63 % teoretického výťažku).

R_f = 0,32 (FM F).

IČ (KBr): 1649 cm’¹ (C = O).

MS: M⁺ = 337.

Príklad A11

3.4- Dihydro-7-metoxy-3-(1-fenylmetyl-4-piperidinyl)-2(1/-/)-chinazolinón

Zmes 2,5 g (7682 mmolov) 2-amino-4-metoxy-/\/-(1-fenylmetyl-4-piperidinyl)benzylamínu, 1,62 g (10 mmolov) Λ/,Λ/'-karbonyldiimidazolu a 25 ml dimetylformamidu sa. za miešania zahrievala 2,5 hodiny na 90 °C. Po ochladení sa zmes zamiešala do 100 ml ľadovej vody, vznikla suspenzia, ktorá sa prevrstvila 10 ml terc-butylmetyléteru, vylúčená zrazenina sa zachytila na filtri s odsávaním, premyla vodou a potom terc-butylmetyléterom. Po vysušení vo vákuu sa získalo 1,9 g (70 % teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky.

IČ (KBr): 1664 cm’¹ (C = O).

MS: M⁺ = 351.

Príklad A12

2-Amino-4-metoxy-A/-(1-fenylmetyl-4-piperidinyl)-benzylamín

Roztok 3,2 g (9,003 mmolov) 4-metoxy-2-nitro-/V-(1-fenylmetyl-4-piperidinyl)benzylamínu v 30 ml metanolu sa v prítomnosti 1 g 10%-ného rodia na uhlí nechal 5 hodín hydrogenovať pri teplote miestnosti. Potom sa katalyzátor odfiltroval, filtrát sa odparil vo vákuu. Získalo sa 2,5 g (85 % teoretického výťažku) bezfarebnej vysokoviskóznej olejovitej látky, ktorá sa bez ďalšieho čistenia použila v ďalšom reakčnom kroku.

R_f = 0,34 (FM F).

IČ (KBr): žiadna (C = O).

MS: M⁺ = 325.

Príklad A13

4-Metoxy-2-nitro-/V-(1 -fenylmetyl-4-piperidinylj-benzylamín

Zmes 3,0 g (16,561 mmolov) 4-metoxy-2-nitrobenzaldehydu, 3,2 g (16,817 mmolov) 1-fenylmetyl-4-piperidínamínu a 30 ml metanolu sa 2 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 681 mg (18,0 mmolov) borohydridu sodného a zmes sa znova hodinu miešala pri teplote miestnosti. Zmes sa potom zamiešala do 500 ml ľadovej vody a pozorne sa okyslila 10%-nou kyselinou chlorovodíkovou. Získaný roztok sa dva razy premyl vždy s 50 ml terc-butylmetyléteru, potom sa zalkalizoval 20%-ným roztokom hydroxidu sodného a dôkladne vyextrahoval tercbutylmetyléterom. Extrakty sa čistili, dva razy premyli vždy s 20 ml vody, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a odparili vo vákuu. Bezfarebný olejovitý zvyšok sa použil bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom reakčnom kroku.

Výťažok: 3,2 g (54 % teoretického výťažku).

IČ (KBr): žiadna (C = O).

MS: M⁺ = 355.

B. Príprava konečných zlúčenín

Príklad 1 c/s-3-{1-[2-(4-Chlórbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-3,4-dihydro-2(1H)chinazolinón (Poradové číslo zlúčeniny: 1)

-35Zmes 1,0 g (4,452 mmolov) kyseliny fra/7S-2-(4-chlórbenzoyl)-cyklopropánkarboxylovej, 0,97 g (4,194 mmolov) 3,4-dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1/-/)chiazolinónu, 1,4 g (4,36 mmolov) TBTU, 0,455 g (4,5 mmolov) trietylamínu a 20 ml dimetylformamidu sa 5 hodín miešala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom vo vákuu zbavila rozpúšťadla, zriedila 300 ml vody, a mierne okyslila roztokom kyseliny citrónovej. Vzniklá zrazenina sa zachytila na filtri s odsávaním, starostlivo premyla vodou a potom tetrahydrofuránom a nakoniec vysušila pri 60 °C v sušiarni s cirkuláciou vzduchu. Získalo sa 1,3 g (71 % teoretického výťažku) bezfarebného kryštalického produktu, ktorý mal teplotu topenia 272 až 273 °C a Rf = 0,24 (FM A).

IČ(KBr): 1674 cm'¹ (C = O).

MS: M⁺= 437/439 (Cl).

Obdobne sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:

P.č. / N	B	C	Poznámky	VT %	FM	Rf	MS	IČ [cm’¹]	Fp [°C]
2 / N2	B1	C2	THF ako LM; DIEA ako zásada	49	A	0,63	M⁺= 616/ 618/620, (Br₂); ESI:(M+H)⁺=617/ 619/621 (Br₂)	1684 (C=O)	BK
3 / N2	B1	C2	THF ako LM; DIEA ako zásada	42	A	0,78	M⁺=574/576/578 (Br₂)	1668 (C=O)	BK
4 / N3	B1	C2	THF ako LM; DIEA ako zásada	58	D A	0,78 0,84	M⁺=652/657/656/ 658 (Br₃)	1670 (C=O)
5 / N4	B1	C2	DMF ako LM; DIEA ^jako zásada	57	A	0,66	ESI:(M+H)⁺=587/ 589/591 (Br₂); (M+Na)⁺=609/611/ 613 (Br₂)	1684 (C=O)

6 / Ν5	Β1	C2	DMF ako LM; DIEA ako zásada	28	D A	0,4 0,73	M⁺=654/656/658 (Br₂);	3456,3383 (NH, NH₂); 1685 (C=O); 1205, 1165, 1124 (CF₂)
7 / Ν6	Β1	C2	DMF ako LM; DIEA ako zásada	31	D A	0,4 0,61	M⁺=602/604/606 (Br₂);	1676 (C=O);	BK
8 / Ν7	Β1	C2	DMF ako LM; DIEA ako zásada	13	D A	0,7 0,73	M⁺=590/592/594 (Br₂);	3379 (OH, NH); 1709, 1653 (C=O)
9 / Ν8	Β1	C2	DMF ako ‘ LM; DIEA ako zásada	62	D A	0,5 0,74	M⁺=676/678/680 (Br₂);	3460,3332 (NH,NH₂); 1666 (C=O)
10 / Ν9	Β1	C2	DMF ako LM; DIEA ako zásada	52	D A	0,6 0,75	M⁺=654/656/658/ 660 (Br₂);	3462,3383 (NH,NH₂); 1685 (C=O)
11 / Ν10	Β1	C2	DMF ako LM; DIEA ako zásada	65	A	0,36	M⁺=575/577/579 (Br₂);	3444 (NH,NH₂); 1676 (C=O)
12 / Ν11	Β1	C2	DMF ako LM; DIEA ako zásada	68	D A	0,75 0,69	ESI:(M+H)⁺=617/6 19/621 (Br₂); (M+Na)⁺= 639/641/643	1682 (C=O)
13 / Ν12	Β1	C2	DMF ako LM; DIEA ako zásada	76	D A	0,7 0,75	M⁺=620/622/624 (Br₂,CI);	1684(0=0)
14 / Ν13	Β1	C2	DMF ako LM; DIEA ako zásada	63	D A	0,65 0,73	M⁺=631/633/635 (Br₂);	3458,3379 (NH,NH₂); 1684 (C=O)

15 / Ν14	Β1	C2	THF/DMF 1/1 ako LM; NEt₃ako zásada	62	G A	0,39 0,52	M⁺=575/577/579 (Br₂);	1668 (C=O)	BK
16 / Ν15	Β1	C2	DMF ako LM; DIEA ako zásada	24	C	0,20	M⁺=661/663/665 (Br₂);	1666 (C=O)	235 (AcOEt)
17 / Ν16	Β1	C2	THF/DMF 1/1 ako LM; NEt₃ako zásada	11	C	0,23	M⁺=672/674/676 (Br₂);	1666 (C=O)
18 / Ν17	Β1	C2	DMF ako LM; DIEA ako zásada	11	A	0,71	M⁺=654/656/658 (Br₂);	3460, 3383 (ŇH,NH₂); 1687 (C=O)	248 (AcOEt)
19 / Ν18	Β1	C2	THF/DMF 1/1 ako LM; NEt₃ako zásada	21	C	0,11	M⁺=675/677/679 (Br₂);	1665 (C=O)
20 / Ν1	Β1	C3	THF ako LM; DIEA ako zásada	48	A	0,58		1657 (C=O)	BK
21 / Ν4	Β1	C3	THF ako LM; DIEA ako zásada	78			M⁺=687/689/691 (Br₂);	1676 (C=O)	BK
22 / Ν19	Β1	C2	THF/DMF 10/1 ako LM; NEt₃ako zásada	50	A	0,69	M⁺=662/664/666 (Br₂);	1739, 1666 (C=O)	BK
24 / Ν21	Β1	C2	THF ako LM; NEt₃ ako zásada	50	A C	0,15 0,85	M⁺=703/705/707 (Br₂);	1664 (C=O)

25 / Ν22	Β1	C2	DMF ako LM; NEt₃ako zásada	76	A	0,74	M⁺=604/606/608 (Br₂);	1666 (C=O)	BK
26 / Ν23	Β1	C2	THF ako LM; NEt₃ ako zásada	24	A	0,73	M⁺=662/664/666 (Br₂);	3379, (NH,NH₂) 1668 (C=O)	BK
28 / Ν25	Β1	C2	THF/DMF 10/1 ako LM; NEt₃ako zásada	91	A D	0,78 0,75	M⁺=632/634/636 (Br₂);	3454, 3379 (NH, NH₂); 1720,1670 (C=O)	BK
28 / Ν26	Β1	C2	DMF ako LM; NEt₃ako zásada	20	A D	0,60 0,75	M⁺=611/613/615 (Br₂);	1730 (C=O)	BK
30 / Ν27	Β1	C2	THF ako LM; DIEA ako zásada;z MeO₂CCH₂N H₂.HCI a N24-B1-C2	64	A	0,53	M⁺=689/691/693 (Br₂);	1751, 1666 (C=O)
31 / Ν28	Β1	C2	THF ako LM; DIEA ako zásada; z Me₂NCH₂CH ₂NHCH₃ a N24-B1-C2	49	C	0,08	M⁺=702/704/706 (Br₂);	1666 (C=O)
32 / Ν29	Β1	C2	THF ako LM; DIEA ako zásada;z Et₂NH a N24-B1-C2	20	A D	0,49 0,55	M⁺=673/675/677 (Br₂);	1664 (C=O)

33 / N30	B1	C2	THF ako LM; DIEA ako zásada; z (NH₄)₂CO₃ a N24-B1-C2	40	A D	0,31 0,48	M⁺=617/619/621 (Br₂);	3363 (NH,NH₂); 1666 (C=O)	BK
35 / N32	B1	C2	THF ako LM; DIEA ako zásada	57	A	0,70	M⁺=587/589/591 (Br₂); (M-H)‘ = 586/588/590; (M+Na)⁺=610/612/ 614 (Br₂)	3437 (NH,NH₂); 1684 (C=O)

Príklad 2 ŕrans-3-{1-[2-(4-Amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-3,4dihydro-6-(hydroxykarbonylmetoxy)-2(1H)-chinazolinón (Poradové číslo zlúčeniny:

23)

Do roztoku 0,6 g (0,903 mmólu) ŕrans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-3,4-dihydro-6-(metoxykarbonylmetoxy)-2(1H)chinazolinónu (poradové číslo zlúčeniny: 22) v zmesi 10 ml THF a 10 ml metanolu sa pridal roztok 0,15 g (3,57 mmólu) hydrátu hydroxidu lítneho v 10 ml vody. Po 14hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa organické rozpúšťadlo oddestilovalo vo vákuu, zvyšok sa rozpustil v 3,6 mí kyseliny chlorovodíkovej (chci = 1 mol.dm’³). Vylúčená zrazenina sa zachytila na filtri s odsávaním a sušila pri 30 °C vo vákuu. Zvyšok sa rozmiešal v tetrahydrofuráne, získaný roztok sa za horúca filtroval a po ochladení sa pridával diizopropyléter kým sa tvoril zákal. Zrazenina sa opäť zachytila na filtri s odsávaním a po vysušení v sušiarni s cirkulujúcim vzduchom sa získalo 0,25 g (43 % teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky. R_fproduktu bolo 0,63 (FM C).

IČ (KBr): 1730 cnT¹ (C = O).

MS ESI: (M-H+2Na)⁺ = 693/695/697 (Br₂);

(Μ-H)’ = 647/649/651 (Br₂);

(M+Na)⁺ = 671/673/675 (Br₂).

-40Obdobne sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:

P.č. / N	B	C	Poznámky	VT %	FM	R_f	MS	IČ [cm’¹]	Fp [°C]
27 / N24	B1	C2	Zmydelnenie metylesteru por.č. 28 s NaOH v zmesi voda/MeOH 1/1 (obj.)	48	C F	0,51 0,5	M⁺=618/ 620/622, (Br₂); ESI:(M-H)' =617/ 619/621 (Br₂)	3379 (NH, NH₂); 1666 (C=O)	BK
34 / N31	B1	C2	Zmydelnenie metylesteru por.č. 30 s LiOH v zmesi voda/THF 1/1 (obj.)	73	C F	0,37 0,27	ESI: (M-H+2Na)⁺= 720/722/724 (Br₂); (M+Na)⁺= 698/700/702 (Br₂)	1738, 1660 (C=O)	BK

Ďalej uvedené príklady opisujú prípravu farmaceutických liekových foriem, ktoré obsahujú ktorúkoľvek zo zlúčenín všeobecného vzorca I.

Príklad F1

Kapsuly na práškovú inhaláciu s 1 mg účinnej látky

Zloženie:

kapsula na práškovú inhaláciu obsahuje účinná látka 1,0 mg mliečny cukor 20,0 mg kapsula z tvrdej želatíny 50,0 mg spolu 71,0 mg

-41 Postup pri príprave: účinná látka sa pomelie na veľkosť zrna potrebnú do inhalačných prostriedkov. Pomletá účinná látka sa zmieša na homogénnu zmes s mliečnym cukrom. Zmes sa naplní do želatínových kapsúl.

Príklad F2 ^!

Inhalačný roztok do zariadenia Respimat®, roztok obsahuje 1 mg účinnej látky

Zloženie:

1 náplň obsahuje účinná látka	1,0 mg
benzalkóniumchlorid	0,002 mg
dinatriumedetát·	0,0075 mg
čistená voda do	15 μΙ

Postup pri príprave: účinná látka a chlorid benzalkónia sa rozpustia vo vode a roztok sa naplní do Respimatových kartuší.

Príklad F3

Inhalačný roztok do rozprašovača, roztok obsahuje 1 mg účinnej látky

Zloženie:

1 fľaštička obsahuje účinná látka	0,1 g
chlorid sodný benzalkóniumchlorid	0,18 g 0,002 g
čistená voda do	20 ml

Postup pri príprave: účinná látka, chlorid sodný a chlorid benzalkónia sa rozpustia vo vode.

Príklad F4

Dávkovací aerosól s nosným plynom a s obsahom 1 mg účinnej látky

-42Zloženie:

1 náplň obsahuje účinná látka	1,0 mg
lecitín	0,1 %
nosný plyn do	50,0 μΙ

Postup pri príprave: mikronizovaná účinná látka sa homogénne disperguje v zmesi lecitínu a nosného plynu. Suspenzia sa naplní do tlakového zásobníka s dávkovacím ventilom.

Príklad F5

Nazálny sprej s 1 mg účinnej látky

Zloženie:

účinná látka	1,0 mg
chlorid sodný benzalkóniumchlorid	0,9 mg 0,025 mg
dinátriumedetát	0,05 mg
čistená voda	0,1 ml

Postup pri príprave: účinná látka a pomocné látky sa rozpustia vo vode a roztok sa naplní do vhodného obalu.

Príklad F6

Injekčný roztok s 5 mg účinnej látky v 5 ml

Zloženie:

účinná látka	5 mg
glukóza humánny sérový albumín glykofurol voda na injekčné účely do	250 mg 10 mg 250 mg 5 ml

-43Príprava: glykofurol a glukóza sa rozpustí vo vode na injekčné účely; pridá sa humánny sérový albumín, za tepla sa rozpustí účinná látka, doplní sa na požadovaný objem vodou na injekčné účely, za súčasného odplynenia pomocou dusíka sa roztok naplní do ampúl.

Príklad F7

Injekčný roztok s 100 mg účinnej látky v 20 ml

Zloženie:

účinná látka ‘100mg dihydrogenfosforečnan draselný KH2PO412 mg hydogenfosforečnan disodný Na2HPO₄.2H2O 2 mg chlorid sodný 180 mg humánny sérový albumín50 mg polysorbát 80 20mg voda na injekčné účely do20 ml

Príprava: polysorbát 80, chlorid sodný, dihydrogenfosforečnan draselný a hydrogenfosforečnan disodný sa rozpustí vo vode na injekčné účely; pridá sa humánny sérový albumín, za tepla sa rozpustí účinná látka; vodou na injekčné účely sa doplní na vyžadovaný objem; naplní sa do ampúl.

Príklad F8

Lyofilyzát s 10 mg účinnej látky

Zloženie:

účinná látka manit humánny sérový albumín mg

300 mg mg

-44Príprava: vo vode na injekčné účely sa rozpustí manit; pridá sa humánny sérový albumín; za tepla sa rozpustí účinná látka; vodou na injekčné účely sa doplní na vyžadovaný objem; vysuší sa vymrazovaním.

Rozpúšťadlo pre lyofilizát

Polysorbát 80 = Tween 80 manit voda na injekčné účely mg

200 mg ml

Príprava: polysorbát 80 a manit sa rozpustia vo vode na injekčné účely; roztok sa naplní do ampúl.

Príklad F9

Tablety obsahujúce 20 mg účinnej látky

Zloženie:

účinná látka	20 mg
laktóza	120 mg
kukuričný škrob	40 mg
stearan horečnatý	2 mg
povidón K 25	18 mg

Príprava: účinná látka, laktóza a kukuričný škrob sa homogénne rozmiešajú; zmes sa granuluje pomocou vodného roztoku povidónu, primieša sa stearan horečnatý; lisuje sa na tabletovacom lise; hmotnosť tablety 200 mg.

Príklad F10

Kapsuly s 20 mg účinnej látky

Zloženie: účinná látka mg

-45kukuričný škrob 80 mg vysokodisperzný oxid kremičitý 5 mg stearan horečnatý 2,5 mg

Príprava: účinná látka, kukuričný škrob a oxid kremičitý sa rozmiešajú ná homogénnu zmes; primieša sa stearan horečnatý; zmes sa plničkou kapsúl plní do kapsúl (veľkosť 3) z tvrdej želatíny .

Príklad F11

Čapíky s 50 mg účinnej látky

Zloženie:

účinná látka 50 mg

Stužený tuk (Adeps solidus) q.s. do 1700 mg

Príprava: stužený tuk sa pri približne 38 °C roztopí; v roztopenom tuku sa homogénne rozmieša účinná látka; tavenina sa po ochladení na približne 35 °C nalieva do vopred mierne ochladených čapíkových foriem.

Príklad F12

Injekčný roztok obsahujúci 10 mg účinnej látky v 1 ml

Zloženie:

účinná látka 10mg manitol 50mg humánny sérový albumín 10mg voda na injekčné účely do 1ml

Príprava: manitol sa rozpustí vo vode na injekčné účely; pridá sa humánny sérový albumín; za tepla sa rozpustí účinná látka; vodou na injekčné účely sa doplní na vyžadovaný objem; za súčasné ho odplynenia dusíkom sa roztok plní do ampúl.

γρ ^.2^-1002.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Cyklopropánové zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom

R znamená nasýtenú, raz alebo dva razy nenasýtenú, päťčlennú až sedemčlennú aza-, diaza-, triaza-, oxaza-, tiaza-, tiadiaza- alebo S,S-dioxido-tiadiaza-heterocyklickú skupinu, pričom uvedené heterocyklické skupiny sú viazané prostredníctvom atómu uhlíka alebo dusíka a môžu v susedstve atómu dusíka obsahovať jednu alebo dve karbonylové skupiny, na niektorom z atómov dusíka môžu byť substituované alkylovou skupinou, na jednom alebo dvoch uhlíkových atómoch môžu byť substituované rozvetvenou alebo nerozvetvenou alkylovou skupinou, skupinou fenyl-, fenylmetyl-, naftyl-, bifenyl-, pyridinyl-, diazinyl-, furyl-, tienyl-, pyrolyl-, 1,3oxazolyl-, 1,3-tiazolyl-, izoxazolyl-, pyrazolyl-, 1-metylpyrazolyl-, imidazolylalebo 1-metylimidazolyl, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a pričom olefinická dvojitá väzba uvedených nenasýtených heterocyklických zlúčenín môže byť kondenzovaná s benzénovým, pyridínovým, diazínovým,

1,3-oxazolovým, tiofénovým, furánovým, tiazolovým, pyrolovým, /V-metylpyrolovým, chinolínovým-, imidazolovým alebo /V-metyl-imidazolovým kruhom, pričom v R zahrnutá skupina fenyl-, pyridinyl-, diazinyl-, furyl-, tienyl-,

1,3-oxazolyl-, 1,3-tiazolyl-, izoxazolyl-, pyrazolyl-, 1-metylpyrazolyl-, irnidazolyl- alebo 1-metylirnidazolyl- ako aj benzo-, tieno-, pyriao- a diazino-kondenzované heterocyklické zlúčeniny môžu byť v uhlíkovom reťazci naviac substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinami alkyl-, dialkylaminoalkoxyl-, nitro-, alkyltio-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, alkylsulfonylamino-, fenyl-, trifluórmetyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, alkoxykarbonylalkoxy-, hydroxykarbonylalkoxy-, karboxy-, karboxyalkyl-, dialkylaminoalkyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkyl-aminokarbonyl-, [/V-alkyl-/V-(dialkylaminoalkyl)amino]karbonyl-, [(hydroxykarbonylaľkyl)amino]karbonyl-, [(alkoxykarbonylalkyl)amino]karbonyl-, (4-morfolinyl)karbonyl-, (l-pyrolidinyl)karbonyl-, (l-piperidinyl)karbonyl-, (hexahydro-l-azepinyl)karbonyl-, (4-metyl-1piperazinyl)karbonyl-, metyléndioxy-, aminokarbonylamino-, aminokarbonylaminoalkyl-, alkylaminokarbonylamino-, älkanoyl-, kyano-, trifluórmetoxy-, trifluórmetyltio-, trifluórmetylsulfinyl-, trifluórmetyl. sulfonyl- alebo skupinou cykloalkyl- s 3 až 8 atómami uhlíka, štvorčlennými až osemčlennými alkyléniminoskupinami, v ktorých metylénová skupina v polohe 3, 4 alebo 5 môže byť nahradená atómom kyslíka alebo skupinou metylimino-, alkoxylovými skupinami, ktoré môžu byť v polohe ω substituované päťčlennou až sedemčlennou heteroalicyklickou skupinou, pričom uvedená heteroalicyklická skupina je viazaná prostredníctvom atómu uhlíka alebo atómu dusíka a obsahuje jeden alebo dva vzájomne nepriamo viazané heteroatómy, vybrané zo skupiny ktorá zahŕňa atóm kyslíka a atóm dusíka, môže byť mono-, di- alebo trisubstituovaná, pričom je vylúčená viacnásobná substitúcia cyklickým zvyškom alebo takými zvyškami, ktoré obsahujú uhlíkový alebo heterocyklický kruh a pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a R¹ zahŕňa skupinu fenyl-, 1-naftyl-, 2-naftyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-1-naftyl-, 1/7-indol-

3-yl-, 1-metyl-1H-indol-3-yl-, 1-formyl-1/7-indol-3-yl-, 4-imidazolyl-, 1-metyl-4imidazolyl-, 2-tienyl-, 3-tienyl-, tiazolyl-, 1 H-indazol-3-yl-, 1-metyl-1/-/-indazol-3-yl-, benzo[b]fur-3-yl-, benzo[b]tien-3-yl-, pyridinyl-, chinolinyl- alebo izochinolinyl-. pričom uvedené aromatické a heteroaromatické zvyšky môžu byť v uhlíkovom reťazci naviac mono-, di- alebo tri- substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, rozvetvenými alebo nerozvetvenými alkylovými skupinami, cykloalkylovými skupinami s 3 až 8 atómami uhlíka, skupinami fenylalkyl-, alkenyl-, alkoxy-, fenyl-, fenyalkoxy-, trifluórmetyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxyakyl-, alkoxykarbonyl-, karboxy-, dilakylaminoalkyl-, dialkylaminoalkoxy-, nitro-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, metylsulfonyloxy-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, alkanoyl-, kyano-, tetrazolyl-, pyridinyl-, tiazolyl-, furyl-, trifluórmetoxy-, trifluórmetyltio-, trifluórmetylsulfinyl- alebo trifluórmetylsulfonyl- a substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom v hore uvedených skupinách obsiahnuté skupiny hydroxy-, amino-, indolyl- a imidazolyl- môžu byť substituované ochrannými skupinami, známymi v oblasti peptidovej chémie, a všetky hore uvedené alkylové a alkoxylové skupiny, ako aj v ďalších zvyškoch zahrnuté alkylové alebo alkylénové časti môžu pozostávať z 1 až 5 atómov uhlíka pokiaľ nie je uvedené inak, ich tautoméry, diastereoméry, enantioméry, ich zmesi a soli.
2. Cyklopropánové zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých R znamená raz alebo dva razy nenasýtený päťčlenný až sedemčlenný aza-, diaza-, triaza- alebo tiaza-heterocyklus, pričom uvedené heterocykly sú viazané prostredníctvom atómu uhlíka alebo atómu dusíka a v susedstve atómu dusíka môže obsahovať jednu alebo dve karbonylové skupiny, na uhlíkovom atóme môže byť substituovaný skupinou fenyl-, pyridinyl-, diazinyl-, tienyl-, pyrolyl-, 1,3-tiazolyl-, izoxazolyl-, pyrazolyl alebo 1-metylpyrazolyl, a pričom olefinická dvojitá väzba uvedených nenasýtených heterocyklických skupín môže byť kondenzovaná s benzénovým, pyridínovým, diazínovým alebo chinolínovým kruhom,

-49pričom v R obsiahnuté fenylové, pyridinylové, diazinylové, tienylové, pyrolylové, 1,3-tiazolylové, izoxazolylové, pyrazolylové alebo 1-metylpyrazolylové skupiny ako aj nakondenzované benzo-, pyrido- a diazino-heterocyklické skupiny môžu byť naviac v uhlíkovej kostre substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinami alkyl-, dialkylaminoalkoxy-, nitro-, trifluórmetyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, alkoxykarbonylalkoxy-, hydroxykarbonylalkoxy-, karboxy-, karboxyalkyl-, dialkylaminoalkyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, [A/-alkyl-/\/-(dialkylaminoalkyl)amino]karbonyl-, [(hydroxykarbonylalkyljaminojkarbonyl-, [(alkoxykarbonylalkyl)aminojkarbonyl-, aminokarbonylamirio-, aminokarbonylaminoalkyl-, alkylaminokarbonylamino-, alkanoyl- alebo trifluórmetoxy-, päť až sedemčlennými alkylénimino-skupinami, v ktorých metylénová skupina v polohe 3, 4 alebo 5 môže byť nahradená atómom kyslíka alebo metylénimínovou skupinou, skupinami alkoxy-, ktoré môžu byť v polohe ω substituované päťčlennou až sedemčlennou heteroalicyklickou skupinou, pričom heteroalicyklická skupina je viazaná prostredníctvom atómu uhlíka alebo atómu dusíka a obsahuje jeden alebo dva vzájomne nepriamo' viazané heteroatómy, výbrané zo skupiny ktorá zahŕňa atóm kyslíka a atóm dusíka, môže byť mono-, di- alebo trisubstituovaná, pričom je vylúčená viacnásobná substitúcia cyklickým zvyškom alebo takými zvyškami, ktoré obsahujú uhlíkový alebo heterocyklický kruh a pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a R¹ znamená skupinu fenyl-, naftyl- alebo 2-naftyl-, pričom hore uvedené aromatické a heteroaromatické zvyšky môžu byť v uhlíkovom reťazci naviac mono-, di- alebo tri- substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, rozvetvenými alebo nerozvetvenými alkylovými skupinami, skupinami alkoxy-, trifluórmetyl-, nitro-, hydroxy-, amino- alebo acetylamino- a substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne,

-50a pričom všetky hore uvedené alkylové a alkoxylové skupiny ako aj v ďalších zvyškoch zahrnuté alkylové alebo alkylénové časti môžu pozostávať z 1 až 4 atómov uhlíka pokiaľ nie je uvedené inak, ich tautoméry, diastereoméry, enantioméry a ich soli.
3. Cyklopropánové zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých R znamená raz nenasýtený päťčlenný až sedemčlenný diaza- alebo triaza-heterocyklus, pričom uvedené heterocykly sú viazané prostredníctvom atómu dusíka a v susedstve atómu dusíka obsahujú jednu karbonylovú skupinu a na uhlíkovom atóme môžu byť substituované skupinou fenyl-, a pričom olefinická dvojitá väzba uvedených nenasýtených heterocyklických skupín môže byť kondenzovaná s benzénovým, pyridínovým alebo chinolínovým kruhom, a pričom v R obsiahnuté fenylové skupiny ako aj nakondenzované benzo- a pyrido-heterocyklické skupiny môžu byť naviac v uhlíkovej kostre substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinami alkyl-, dialkylaminoalkoxy-, nitro-, trifluórmetyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkoxy-, hydroxykarbonylalkoxy-, karboxy-, hydroxy-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, [/V-alkyl/\/-(dialkylaminoalkyl)amino]karbonyl-, [(hydroxykarbonylalkyl)amino]karbonyl-, [(alkoxykarbonylalkyl)aminojkarbonyl-, alkanoyl- alebo trifluórmetoxy-, päť až sedemčlennými alkylénimino-skupinami, v ktorých môže byť jedna metylénová skupina v polohe 3 alebo 4 nahradená atómom kyslíka alebo skupinou metylimino-, napríklad skupinami 1 -pyrolidinyl-, 1 -piperidinyl-, 4-metyl-1-piperazinyl-, 4-metyl-1,4-diazacyklohept-1-ylalebo 4-morfolinyl-, skupinami alkoxy-, ktoré môžu byť v polohe ω substituované päťčlennou alebo šesťčlennou heteroalicyklickou skupinou, pričom heteroalicyklická skupina je viazaná prostredníctvom atómu uhlíka a v polohách 2 a 2' obsahuje atóm kyslíka, alebo je viazaná

-51 prostredníctvom atómu uhlíka alebo atómu dusíka a obsahuje jeden alebo dva nie priamo vzájomne viazané dusíkové atómy alebo jeden kyslíkový atóm a jeden dusíkový atóm, ktoré sú vzájomne oddelené najmenej jednou metylénovou skupinou; napríklad skupinami metoxy-, etoxy-, propoxy-, 2,5-dioxacyklopentylmetoxy-, 2,6-dioxacyklohexylmetoxy-, 2-(1-pyrolidinyl)etoxy-, 2-(1-piperidinyl)etoxy-, 2-(4-metyl-1 piperazinyl)etoxy- alebo 2-(4-morfolinyl)etoxy, môžu byť mono-, di- alebo trisubstituované, pričom je vylúčená viacnásobná substitúcia cyklickým zvyškom alebo takými zvyškami, ktoré obsahujú uhlíkový alebo heterocyklický kruh a pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a R¹ znamená fehylovú skupinu, ktorá môže byť mono-, di alebo tri- substituovaná atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinami alkoxy-, trifluórmetyl-, nitro-, hydroxy- alebo amino-, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a pričom všetky hore uvedené alkylové a alkoxylové skupiny ako aj v ďalších zvyškoch zahrnuté alkylové alebo alkylénové časti môžu pozostávať z 1 až 3 atómov uhlíka, pokiaľ sa neuvádza inak, ich tautoméry, diastereoméry, enantioméry a ich soli.
4. Cyklopropánové zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých R znamená skupinu 3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 1,3-dihydro-4-fenyl-2H-

2- oxoimidazol-1-yl-, 2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-yl-, 3,4-dihydro2(1 /-/)-oxopyrido[4,3-d]pyrimidín-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1 /-/)-oxopyrido[3,4-d]pyrimidín-

3- yl- alebo 1,3-dihydro-2(2/-/)-oxoimidazo[4,5-c]chinolín-3-yl-, pričom uvedené monocyklické a bicyklické heterocyklické skupiny môžu byť v uhlíkovej kostre mono- alebo di- substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, alebo monosubstituované skupinou 4-metyl-1-piperazinyl-, 2,5-dioxacyklopentylmetoxy-, metoxy-, 2-(4-morfolinyl)etoxy-, 2-dimetylaminoetoxy-,

3-dimetylaminopropoxy-, metoxykarbonylmetoxy-, hydroxykarbonylmetoxy-, nitro-, trifluórmetyl-, metoxykarbonyl-, karboxy-, hydroxy-, aminokarbonyl-, dietylaminokarbonyl-, [N-(2-dimetylaminoetyl)-/\/-metylamino]karbonyl-, [(metoxykarbonylmetyl)amino]karbonyl- alebo [(hydroxykarbonylmetyl)aminojkarbonyl-, a R¹ znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť mono-, di- alebo trisubstituovaná atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinami hydroxy- alebo amino-, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, napríklad 4-chlórfenyl-, 4-amino-3,5-dibrómfenyl- alebo 3,5-dibróm-4-hydroxyfenyl-, ich tautoméry, diastereoméry, enantioméry a ich soli.
5. Cyklopropánové zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 4, opísané v Príkladoch 1 a 2, ich tautoméry, diastereoméry, enantioméry a ich soli.
6. Cyklopropánové zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 vybrané zo skupiny zahrnujúcej:

(a) trans-l -{1 -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

1.3- dihydro-4-(3-metoxyfenyl)-2(2H)-imidazolón (b) írans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

3.4- dihydro-2(1 H)-chinazolinón (c) trans-l -{1 -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

1.3- dihydro-4-fenyl-2(2H)-imidazolón (d) trans-1 -{1 -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

1.3- dihydro-4-(3-hydroxyfenyl)-2(2/-/)- imidazolón (e) ŕrans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

3.4- dihydro-6-hydroxy-2(1H)-chinazolinón (f) ŕrans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

3.4- dihyd ro-6-[( 1,3-dioxolan-2-yl)metoxy]-2(1 H)-chinazolinón (g) trans-Ί-{1 -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-4(3-chlórfenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-imidazolón (h) ŕrans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

3.4- dihydro-6-[3-(dimetylamino)propoxy]-2(1/-/)-chinazolinón (i) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

3.4- dihydro-6-(metoxykarbonylmetoxy)-2(1/-/)-chinazolinón (j) frans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-

3,4-dihydro-6-(hydroxykarbonylmetoxy)-2(1 H)-chinazolinón a (k) trans-l -{1 -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}2_I4-dihydro-5-fenyl-3(3/-/)-1,2,4-triazolón, ako aj ich soli.
7. Fyziologicky prípustné soli cyklopropánových zlúčenín podľa najmenej jedného z nárokov 1 až 6 s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami.
8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 6 alebo jej fyziologicky prípustnú soľ podľa nároku 7 voliteľne popri jednom alebo viacerých nosičoch a/alebo riedidlách.
9. Použitie zlúčeniny určenej najmenej jedným z nárokov 1 až 7 na prípravu liečiva, ktoré má CGRP-antagonistické vlastnosti.
10. Použitie cyklopropánovej zlúčeniny podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 7 na výrobu lieku na akútnu alebo profylaktickú liečbu bolestí hlavy, na liečbu diabetes mellitus nezávislej od inzulínu (NIDDM), srdcovo-cievnych ochorení, kožných chorôb, zápalových ochorení, alergickej nádchy, astmy, ochorení ktoré nastávajú pri pretrvávajúcich rozšíreniach ciev a tým nastávajúceho zníženia prekrvenia tkanív, morfínovej tolerancie alebo na potláčanie menopauzálnych návalov tepla.
11. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým.žésa cyklopropánové zlúčenina podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 7 zapracuje nechemickou cestou do jedného alebo viac nosičov a/alebo riedidiel.
12. Spôsob výroby cyklopropánových zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 7, v y z n a č u j ú c i sa, tým, že

a) sa na karboxylovú kyselinu všeobecného vzorca II (H) v ktorom

R¹ je určené v nárokoch 1 až 6, pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca III

C) v ktorom

R je určené v nárokoch 1 až 6, alebo

b) sa na zlúčeninu všeobecného vzorca IV (IV) v ktorom

R¹ je určené v nárokoch 1 až 6 a Nu znamená vymeniteľnú skupinu, pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca III v ktorom

R je určené v nárokoch 1 až 6, alebo

c) sa zlúčenina všeobecného vzorca V (V) v ktorom

R a R¹ sú určené v nárokoch 1 až 6, sa cyklopropanuje, alebo

d) na prípravu cyklopropánovej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom najmenej jeden zo zvyškov R a R¹ obsahuje jednu alebo viac karboxylových skupín, sa použije ester karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca la o

o v ktorom

R^a a R^1a s výnimkou, že najmenej jeden z týchto zvyškov obsahuje jednu alebo, viac alkoxykarbonylových skupín, majú rovnaký význam ako je určený pre R a R¹ v nárokoch 1 až 6, ktorý sa zmydelní v zásaditom prostredí a ak sa vyžaduje, následným spracovaním najskôr vznikajúcej soli sa zriedenými organickými alebo anorganickými kyselinami z nej uvoľní základná karboxylová kyselina, alebo

e) príprava cyklopropánovej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Zvyšok R v uhlíkovej kostre je rovnomerne mono-, di- alebo trisubstituovaný skupinou aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, [/V-alkyl-/V-(dialkylaminoalkyl)amino]karbonyl-, hydroxykarbonylalkylaminokarbonyl-, alkoxy-karbonylalkylaminokarbonyl-, (4-morfolinyl)karbonyl-, (1pyrolidinyl)karbonyl-, (l-piperidinyl)karbonyl-, (hexahydro-l-azepinyl)karbonyl- alebo (4-metyl-1-piperazinyl)-karbonyl-, sa uskutoční reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca Ib o

R

O

-56v ktorom

R¹ je určené v nárokoch 1 až 6 a zvyšok R^b s výnimkou, že je v uhlíkovej kostre mono-, di- alebo tri substituovaný karboxylovou skupinou, je určený rovnako ako R v nárokoch 1 až 6, s amoniakom, s príslušným alkylamínom, A/-alkyl-/V-(dialkylaminoalkyl)amínom, hydroxykarbonylalkylamínom, alkoxykarbonylalkylamínom alebo dialkylamínom a ak sa vyžaduje, pripravená cyklopropánová zlúčenina všeobecného vzorca I sa delí na jej diastereoméry a/alebo enantioméry a/alebo pripravená cyklopropánová zlúčenina všeobecného vzorca I sa premení na soľ, najmä na jej fyziologicky prípustnú soľ.