SK7282002A3 - Novel cyclopropanes as cgrp antagonists, medicaments containing said compounds and method for the production thereof - Google Patents
Novel cyclopropanes as cgrp antagonists, medicaments containing said compounds and method for the production thereof Download PDFInfo
- Publication number
- SK7282002A3 SK7282002A3 SK728-2002A SK7282002A SK7282002A3 SK 7282002 A3 SK7282002 A3 SK 7282002A3 SK 7282002 A SK7282002 A SK 7282002A SK 7282002 A3 SK7282002 A3 SK 7282002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- amino
- carbonyl
- groups
- dihydro
- piperidinyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 68
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 150000001942 cyclopropanes Chemical class 0.000 title claims description 11
- 229940127597 CGRP antagonist Drugs 0.000 title abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- -1 phenyl- Chemical group 0.000 claims description 399
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 25
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 22
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 125000005085 alkoxycarbonylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004984 dialkylaminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005331 diazinyl group Chemical group N1=NC(=CC=C1)* 0.000 claims description 8
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004949 alkyl amino carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 3
- OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrole Chemical compound CN1C=CC=C1 OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical group CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000586 2-(4-morpholinyl)ethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- WRIOMYHORIZPQI-QZTJIDSGSA-N 2-[[3-[1-[(1r,2r)-2-(4-amino-3,5-dibromobenzoyl)cyclopropanecarbonyl]piperidin-4-yl]-2-oxo-1,4-dihydroquinazolin-6-yl]oxy]acetic acid Chemical compound C1=C(Br)C(N)=C(Br)C=C1C(=O)[C@H]1[C@H](C(=O)N2CCC(CC2)N2C(NC3=CC=C(OCC(O)=O)C=C3C2)=O)C1 WRIOMYHORIZPQI-QZTJIDSGSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 2
- RLJLQNLYLWGOES-QZTJIDSGSA-N 3-[1-[(1r,2r)-2-(4-amino-3,5-dibromobenzoyl)cyclopropanecarbonyl]piperidin-4-yl]-5-phenyl-1h-imidazol-2-one Chemical compound C1=C(Br)C(N)=C(Br)C=C1C(=O)[C@H]1[C@H](C(=O)N2CCC(CC2)N2C(NC(=C2)C=2C=CC=CC=2)=O)C1 RLJLQNLYLWGOES-QZTJIDSGSA-N 0.000 claims 2
- UTATXYLZLKRHCP-WOJBJXKFSA-N 3-[1-[(1r,2r)-2-(4-amino-3,5-dibromobenzoyl)cyclopropanecarbonyl]piperidin-4-yl]-6-(1,3-dioxolan-2-ylmethoxy)-1,4-dihydroquinazolin-2-one Chemical compound C1=C(Br)C(N)=C(Br)C=C1C(=O)[C@H]1[C@H](C(=O)N2CCC(CC2)N2C(NC3=CC=C(OCC4OCCO4)C=C3C2)=O)C1 UTATXYLZLKRHCP-WOJBJXKFSA-N 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 1
- KUKIMOYIGBFOHW-IAGOWNOFSA-N 3-[1-[(1r,2r)-2-(4-amino-3,5-dibromobenzoyl)cyclopropanecarbonyl]piperidin-4-yl]-1,4-dihydroquinazolin-2-one Chemical compound C1=C(Br)C(N)=C(Br)C=C1C(=O)[C@H]1[C@H](C(=O)N2CCC(CC2)N2C(NC3=CC=CC=C3C2)=O)C1 KUKIMOYIGBFOHW-IAGOWNOFSA-N 0.000 claims 1
- HGPRJNNGQCPFDR-RTBURBONSA-N 3-[1-[(1r,2r)-2-(4-amino-3,5-dibromobenzoyl)cyclopropanecarbonyl]piperidin-4-yl]-5-(3-methoxyphenyl)-1h-imidazol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2NC(=O)N(C3CCN(CC3)C(=O)[C@H]3[C@@H](C3)C(=O)C=3C=C(Br)C(N)=C(Br)C=3)C=2)=C1 HGPRJNNGQCPFDR-RTBURBONSA-N 0.000 claims 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 claims 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N methanimine Chemical group N=C WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003735 calcitonin gene related peptide receptor antagonist Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 33
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 7
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 5
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 5
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 4
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 2
- 125000004747 1,1-dimethylethoxycarbonyl group Chemical group CC(C)(OC(=O)*)C 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMNFALKHOPRVOH-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-n-[(4-methoxy-2-nitrophenyl)methyl]piperidin-4-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(OC)=CC=C1CNC1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 CMNFALKHOPRVOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHQWJBJQHOEFOS-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3,4-dihydro-1h-quinazoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1NC(=O)NC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 KHQWJBJQHOEFOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKLCKXAMZXSINR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=NC=C2NC(=O)NCC2=C1 YKLCKXAMZXSINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTOUNZIAEBIWAW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)NCC2=C1 CTOUNZIAEBIWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGBNOYZKQSXKF-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzylpiperidin-4-yl)-7-methoxy-1,4-dihydroquinazolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC(OC)=CC=C2CN1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 UMGBNOYZKQSXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYFPBOVUBMAMRQ-QZTJIDSGSA-N 3-[1-[(1r,2r)-2-(3,5-dibromo-4-hydroxybenzoyl)cyclopropanecarbonyl]piperidin-4-yl]-5-phenyl-1h-imidazol-2-one Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C(=O)[C@H]1[C@H](C(=O)N2CCC(CC2)N2C(NC(=C2)C=2C=CC=CC=2)=O)C1 TYFPBOVUBMAMRQ-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 2
- UBYKQTHSMCVFGJ-IAGOWNOFSA-N 3-[1-[(1r,2r)-2-(4-amino-3,5-dibromobenzoyl)cyclopropanecarbonyl]piperidin-4-yl]-2-oxo-1,4-dihydroquinazoline-7-carboxamide Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H]1C(=O)N1CCC(CC1)N1CC2=CC=C(C=C2NC1=O)C(=O)N)C1=CC(Br)=C(N)C(Br)=C1 UBYKQTHSMCVFGJ-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVNBEOIRQYISLP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenyl)-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CNC(=O)N1 ZVNBEOIRQYISLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOFBNMBWRVMILK-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2NC(=O)NC=2)=C1 FOFBNMBWRVMILK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAZRFOGMIFTPSS-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound C(F)(F)(F)C1=CC(C2=CNC(=N2)O)=CC=C1 SAZRFOGMIFTPSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUCLXFPLJNDBJO-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound N1C(=O)NC=C1C1=CC=CC=C1 JUCLXFPLJNDBJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSIFCBMOLUDOSJ-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinazolin-2-one Chemical compound N1C(=O)NCC2=CC(O)=CC=C21 LSIFCBMOLUDOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 2
- 108010078311 Calcitonin Gene-Related Peptide Receptors Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-N-nitrosourea Chemical compound O=NN(C)C(N)=O ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 2
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- QINKMEOKKBZIBU-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-2-(4-amino-3,5-dibromobenzoyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Br)C(N)=C(Br)C=C1C(=O)[C@H]1[C@H](C(O)=O)C1 QINKMEOKKBZIBU-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UIKHKLFBHLPAPO-UHFFFAOYSA-N 2,3-diacetyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(C)=O)C(O)=O UIKHKLFBHLPAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBJFSZCDZHSAOP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-4-methoxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC(=O)C(O)C(O)C(O)=O GBJFSZCDZHSAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKIIJIDEWWXQEA-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCC1OCCO1 CKIIJIDEWWXQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- YJVGEKBXSUEJIN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-chlorobutanoate Chemical compound CCC(Cl)C(=O)OCC(C)C YJVGEKBXSUEJIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRAFJHXNLQTXQW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(C)COC(O)=O QRAFJHXNLQTXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYMCEYUYXQXWAX-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzylpiperidin-4-yl)-6-[2-(dimethylamino)ethoxy]-1,4-dihydroquinazolin-2-one Chemical compound C1C2=CC(OCCN(C)C)=CC=C2NC(=O)N1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 UYMCEYUYXQXWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWYQODJWKRSNG-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzylpiperidin-4-yl)-7-hydroxy-1,4-dihydroquinazolin-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC(O)=CC=C2CN1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 FZWYQODJWKRSNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRMYHUFDVLRYPN-UHFFFAOYSA-N 3-oxabicyclo[3.1.0]hexane-2,4-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C2CC12 ZRMYHUFDVLRYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- KLTDQLIGNSBZPO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C([N+]([O-])=O)=C1 KLTDQLIGNSBZPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFSXNTGAFSVILG-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,2-dihydro-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound N1NC(=O)N=C1C1=CC=CC=C1 FFSXNTGAFSVILG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIRYZXXZUSCSCB-UHFFFAOYSA-N 6h-quinazolin-7-one Chemical compound C1=NC=NC2=CC(=O)CC=C21 UIRYZXXZUSCSCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102000014468 Calcitonin Gene-Related Peptide Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100025588 Calcitonin gene-related peptide 1 Human genes 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021585 Nickel(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 238000006932 Simmons-Smith cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical group [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 229950002360 avitriptan Drugs 0.000 description 1
- WRZVGHXUPBWIOO-UHFFFAOYSA-N avitriptan Chemical compound C12=CC(CS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1CCCN(CC1)CCN1C1=NC=NC=C1OC WRZVGHXUPBWIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000008323 calcitonin gene-related peptide receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- DNKYDHSONDSTNJ-XJVRLEFXSA-N chembl1910953 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)N)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CN=CN1 DNKYDHSONDSTNJ-XJVRLEFXSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N cyclizine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003564 cyclizine Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002037 dichloromethane fraction Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 description 1
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=C(CCS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAWDHVVGPXUCN-RNFRBKRXSA-N methyl (1r,2r)-2-(4-amino-3,5-dibromobenzoyl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C(=O)C1=CC(Br)=C(N)C(Br)=C1 RTAWDHVVGPXUCN-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- YGPYQVFZSUYDQE-NSCUHMNNSA-N methyl (e)-4-(4-amino-3,5-dibromophenyl)-4-oxobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)C1=CC(Br)=C(N)C(Br)=C1 YGPYQVFZSUYDQE-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- GZORJAFFPJJJQU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;1-methylpyrrolidin-2-one Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN1CCCC1=O GZORJAFFPJJJQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;oxolane Chemical compound CN(C)C=O.C1CCOC1 CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZUUIOZIRDQBBI-UHFFFAOYSA-N n-[(2-amino-4-methoxyphenyl)methyl]-1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound NC1=CC(OC)=CC=C1CNC1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 WZUUIOZIRDQBBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-ethylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(CC)C1CCCCC1 XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C12=CC(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C1CCN(C)CC1 AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);dibromide Chemical compound [Ni+2].[Br-].[Br-] IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- BSWGGJHLVUUXTL-UHFFFAOYSA-N silver zinc Chemical compound [Zn].[Ag] BSWGGJHLVUUXTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229940086766 sodium chloride 180 mg Drugs 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- HKNVHAXNBHFVBW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxo-1,4-dihydroquinazolin-3-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(NC(=O)N(C2)C3CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C2=C1 HKNVHAXNBHFVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- WEKISHNHYNINFX-UHFFFAOYSA-N zinc;iodomethane Chemical compound [Zn+2].I[CH2-].I[CH2-] WEKISHNHYNINFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1 ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Cyklopropánové zlúčeniny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka cyklopropánových zlúčenín vhodných ako liečivo, ich použitia a spôsobov ich prípravy.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú cyklopropánové zlúčeniny všeobecného vzorca I o
R o
(I) ich tautoméry, diastereoméry a enantioméry, ich zmesi a ich soli, najmä fyziologicky prípustné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami. Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú uvedené zlúčeniny, ich použitia a spôsobu ich prípravy.
V uvedenom všeobecnom vzorci I
R znamená nasýtenú, raz alebo dva razy nenasýtenú päťčlennú až sedemčlennú aza-, diaza-, triaza-, oxaza-, tiaza-, tiadiaza- alebo S,S-dioxido-tiadiaza-heterocyklickú skupinu, pričom uvedené heterocyklické skupiny sú viazané prostredníctvom atómu uhlíka alebo dusíka a môžu v susedstve atómu dusíka obsahovať jednu alebo dve karbonylové skupiny, na niektorom z atómov dusíka môžu byť substituované alkylovou skupinou, na jednom alebo dvoch uhlíkových atómoch môžu byť substituované rozvetvenou alebo nerozvetvenou alkylovou skupinou, skupinou fenyl-, fenylmetyl-,' naftyl-, bifenylyl-, pyridinyl-, diazinyl-, furyl-, tienyl-, pyrolyl-, 1,3-2oxazolyl-, 1,3-tiazolyl-, izoxazolyl-, pyrazolyl-, 1-metylpyrazolyl-, imidazolylalebo 1-metylimidazolyl, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a pričom olefinická dvojitá väzba uvedených nenasýtených heterocyklických
I zlúčenín môže byť kondenzovaná s benzénovým, pyridinovým, diazínovým,
1,3-oxazolovým, tiofénovým, furánovým, tiazolovým, pyrolovým, /V-metylpyrolovým, chinolinovým, imidazolovým alebo /V-metyl-imidazolovým kruhom, pričom v R zahrnutá skupina fenyl-, pyridinyl-, diazinyl-, furyl-, tienyl-,
1,3-oxazolyl-, 1,3-tiazolyl-, izoxazolyl-, pyrazolyl-, 1-metylpyrazolyl-, imidazolyl- alebo 1-metylimidazolyl- ako aj benzo-, tieno-, pyrido- a diazino-kondenzované heterocyklické skupiny môžu byť v uhlíkovom reťazci naviac substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinami alkyl-, dialkylaminoalkoxyl-, nitro-, alkyltio-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, alkylsulfonylamino-, fenyl-, trifluórmetyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, alkoxykarbonylalkoxy-, hydroxykarbonylalkoxy-, karboxy-, karboxyalkyl-, dialkylaminoalkyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, [A/-alkyl-/V-(dialkylaminoalkyl)amino]karbonyl-, [(hydroxykarbonylalkyl)amino]karbonyl-, [(alkoxykarbonylalkyl)amino]karbonyl-, (4-morfolinyl)karbonyl-, (1 -pyrolidinyl)karbonyl-, (1 -piperidinyl)karbonyl-, (hexahydro-1 -azepinyl)karbonyl-, (4-metyl-1 piperazinyl)karbonyl-, metyléndioxy-, aminokarbonylamino-, aminokarbonylaminoalkyl-, alkylaminokarbonylamino-, alkanoyl-, kyano-, trifluórmetoxy-, trifluórmetyltio-, trifluórmetylsulfinyl-, trifluórmetylsulfonyl- alebo skupinou cykloalkyl- s 3 až 8 atómami uhlíka, štvorčlennými až osemčlennými alkyléniminoskupinami, v ktorých metylénová skupina v polohe 3, 4 alebo 5 môže byť nahradená atómom kyslíka alebo skupinou metylimino-, alkoxylovými skupinami, ktoré môžu byť v polohe ω substituované päťčlennou až sedemčlennou heteroalicyklickou skupinou, pričom uvedená heteroalicyklická skupina je viazaná prostredníctvom atómu uhlíka alebo atómu dusíka a obsahuje jeden alebo dva vzájomne nepriamo viazané heteroatómy, vybrané zo skupiny ktorá zahŕňa atóm kyslíka a atóm dusíka, môže byť mono-, di- alebo trisubstituovaná, pričom je vylúčená viacnásobná substitúcia cyklickým zvyškom alebo takými zvyškami, ktoré obsahujú uhlíkový alebo heterocyklický kruh a pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a R1 zahŕňa skupinu fenyl-, 1-naftyl-, 2-naftyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-1-naftyl-, 1H-indol-
3-yl-, 1-metyl-1H-indol-3-yl-, 1 -formyl-1 /-/-indol-3-yl-, 4-imidazolyl-, 1-metyl-4imidazolyl-, 2-tienyl-, 3-tienyl-, tiazolyl-, 1H-indazol-3-yl-, 1-metyl-1/-/-indazol-3-yl-, benzo[b]fur-3-yl-, benzo[b]tien-3-yl-, pyridinyl-, chinolinyl- alebo izochinolinyl-, pričom uvedené aromatické a heteroaromatické zvyšky môžu byť v uhlíkovom reťazci naviac mono-, di- alebo tri- substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, rozvetvenými alebo nerozvetvenými alkylovými skupinami, cykloalkylovými skupinami s 3 až 8 atómami uhlíka, skupinami fenylalkyl-, alkenyl-, alkoxy-, fenyl-, fenylalkoxy-, trifluórmetyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxyakyl-, alkoxykarbonyl-, karboxy-, dialkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkoxy-, nitro-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, metylsulfonyloxy-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, alkanoyl-, kyano-, tetrazolyl-, pyridinyl-, tiazolyl-, furyl-, trifluórmetoxy-, trifluórmetyltio-, trifluórmetylsulfinyl- alebo trifluórmetylšulfonyl-, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom v hore uvedených skupinách obsiahnuté skupiny hydroxy-, amino-, indolyl- a imidazolyl- môžu byť substituované ochrannými skupinami, známymi v oblasti peptidovej chémie, výhodne skupinami acetyl-, benzyloxykarbonyl alebo tercbutyloxykarbonyl-, a všetky hore uvedené alkylové a alkoxylové skupiny ako aj v ďalších zvyškoch zahrnuté alkylové alebo alkylénové časti môžu pozostávať z 1 až 5 atómov uhlíka, pokiaľ sa neuvádza inak.
V hore uvedenom určení ochranných skupín sú zahrnuté skupiny bežne známe v chémii peptidov, najmä
-4fenylalkoxykarbonylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť voliteľne substituovaná atómom halogénu, skupinou nitro- alebo fenyl-, jednou alebo dvoma skupinami metoxy-, napríklad benzyloxykarbonyl-, 2-nitro-benzyloxykarbonyl-, 4-nitro-benzyloxykarbonyl-, 4-metoxy-benzyloxykarbonyl-, 2-chlór-benzyloxykarbonyl-, 3-chlórbenzyloxykarbonyl-, 4-chlór-benzyloxykarbonyl-, 4-bifeny!yl-a,a-dimetylbenzyloxykarbonyl- alebo 3,5-dimetoxy-a,a-dimetyl-benzyloxykarbonyl, alkoxykarbonylová skupina dovedna s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, napríklad skupina metoxykarbonyl-, etoxykarbonyl-, n-propoxykarbonyl-, izopropoxykarbonyl-, π-butoxykarbonyl-, 1-metylpropoxykarbonyl-, 2-metylpropoxykarbonyl- alebo terc-butyloxykarbonyl-, skupina , alyloxykarbonyl-, 2,2,2-trichlór-(1,1-dimetyletoxy)karbonyl,- alebo 9fluorenylmetoxykarbonyl- alebo skupina formyl-, acetyl- alebo trifluóracetyl-.
Vynález zahŕňa tiež jednotlivé diastereomérne antipódne páry všeobecného vzorca I, príslušné enantioméry ako aj zmesi diastereomérov a enantiomérov, ktoré vyhovujú všeobecnému vzorcu I.
V rámci zlúčenín všeobecného vzorca I sú veľmi výhodné tie racemáty a enantioméry, ktoré sú s ohľadom na cyklopropánový kruh konfigurované ako transizoméry.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú cenné farmakologické vlastnosti, ktoré sú založené na ich selektívnom CGRP-antagonistickom pôsobení. Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú uvedené zlúčeniny, použitia uvedených zlúčenín a ich prípravy.
Výhodné zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca I sú také zlúčeniny, v ktorých
R znamená raz alebo dva razy nenasýtený päťčlenný až sedemčlenný aza-, diaza-, triaza- alebo tiaza-heterocyklus, pričom uvedené heterocykly sú viazané prostredníctvom atómu uhlíka alebo atómu dusíka a v susedstve atómu dusíka môžu obsahovať jednu alebo dve karbonylové skupiny,
-5na uhlíkovom atóme môže byť substituovaný skupinou fenyl-, pyridinyl-, diazinyl-, tienyl-, pyrolyl-, 1,3-tiazolyl-, izoxazolyl-, pyrazolyl alebo 1-metylpyrazolyl, a pričom olefinická dvojitá väzba uvedených nenasýtených heterocyklických skupín môže byť kondenzovaná s benzénovým, pyridínovým, diazínovým alebo chinolínovým kruhom, pričom v R obsiahnuté fenylové, pyridinylové, diazinylové, tienylové, pyrolylové, 1,3-tiazolylové, izoxazolylové, pyrazolylové alebo 1-metylpyrazolylové skupiny ako aj nakondenzované benzo-, pyrido- a diazino-heterocyklické skupiny môžu byť naviac v uhlíkovej kostre substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinami alkyl-, dialkylaminoalkoxy-, nitro-, trifluórmetyl-, alkoxykarbonyl-,. alkoxykarbonylalkyl-, alkoxykarbonylalkoxy-, hydroxykarbonylalkoxy-, karboxy-, karboxyalkyl-, dialkylaminoalkyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, [/V-alkyl-/V-(dialkylaminoalkyl)amino]karbonyl-, [(hydroxykarbonylalkyl)amino]karbonyl-, [(alkoxykarbonylalkyl)aminojkarbonyl-, aminokarbonylamino-, aminokarbonylaminoalkyl-, alkylaminokarbonylamino-, alkanoyl- alebo trifluórmetoxy-, päť až sedemčlennými alkylénimino-skupinami, v ktorých metylénová skupina v polohe 3, 4 alebo 5 môže byť nahradená atómom kyslíka alebo metylimínovou skupinou, skupinami alkoxy-, ktoré môžu byť v polohe ω substituované päťčlennou až sedemčlennou heteroalicyklickou skupinou, pričom heteroalicyklická skupina je viazaná prostredníctvom atómu uhlíka alebo atómu dusíka a obsahuje jeden alebo dva vzájomne nepriamo viazané heteroatómy, vybrané zo skupiny ktorá zahŕňa atóm kyslíka a atóm dusíka, môže byť mono-, di- alebo trisubstituovaná, pričom je vylúčená viacnásobná substitúcia cyklickým zvyškom alebo takými zvyškami, ktoré obsahujú uhlíkový alebo heterocyklický kruh a pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a R1 znamená skupinu fenyl-, 1-naftyl- alebo 2-naftyl-,
-6pričom hore uvedené aromatické a heteroaromatické zvyšky môžu byť v uhlíkovom reťazci naviac mono-, di- alebo tri- substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, rozvetvenými alebo nerozvetvenými alkylovými skupinami, skupinami alkoxy-, trifluórmetyl-, nitro-, hydroxy-, amino- alebo acetylamino- a substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a pričom všetky hore uvedené alkylové a alkoxylové skupiny ako aj v ďalších zvyškoch zahrnuté alkylové alebo alkylénové časti môžu pozostávať z 1 až 4 atómov uhlíka, pokiaľ sa neuvádza inak, ich tautoméry, diastereoméry, enantioméry a ich soli.
Veľmi výhodné zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca I sú také zlúčeniny, v ktorých
R znamená raz nenasýtený päťčlenný až sedemčlenný diaza- alebo triaza-heterocyklus, pričom uvedené heterocykly sú viazané prostredníctvom atómu dusíka a v susedstve atómu dusíka obsahujú jednu karbonylovú skupinu a na uhlíkovom atóme môžu byť substituované skupinou fenyl-, alebo olefinická dvojitá väzba uvedených nenasýtených heterocyklických skupín môže byť kondenzovaná s benzénovým, pyridínovým alebo chinolínovým kruhom, a pričom v R obsiahnuté fenylové skupiny ako aj nakondenzované benzo- a pyrido-heterocyklické skupiny môžu byť naviac v uhlíkovej kostre substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinami alkyl-, dialkylaminoalkoxy-, nitro-, trifluórmetyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkoxy-, hydroxykarbonylalkoxy-, karboxy-, hydroxy-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, [/V-alkyl-/V-(dialkylaminoalkyl)amino]karbonyl-, [(hydroxykarbonylalkyl)amino]karbonyl-, [(alkoxykarbonylalkyl)aminojkarbonyl-, alkanoyl- alebo trifluórmetoxy-, päť až sedemčlennými alkylénimino-skupinami, v ktorých môže byť nahradená jedna metylénová skupina v polohe 3 alebo 4 atómom kyslíka alebo skupinou metylimino-, napríklad skupinami 1-pyrolidinyl-, 1 -piperidinyl-,
4-metyl-1-piperazinyl-, 4-metyl-1,4-diazacyklohept-1-yl- alebo 4-morfolinyl-, skupinami alkoxy-, ktoré môžu byť v polohe ω substituované päťčlennou až šesťčlennou heteroalicyklickou skupinou, pričom heteroalicyklická skupina je viazaná prostredníctvom atómu uhlíka a v polohách 2 a 2' obsahuje atóm kyslíka, alebo je viazaná prostredníctvom atómu uhlíka alebo atómu dusíka a obsahuje jeden alebo dva nie priamo vzájomne viazané dusíkové atómy alebo jeden kyslíkový atóm a jeden dusíkový atóm, ktoré sú vzájomne oddelené najmenej jednou metylénovou skupinou; napríklad skupinami metoxy-, etoxy-, propoxy-, 2,5-dioxacyklopentylmetoxy-, 2,6-dioxacyklohexylmetoxy-, 2-(1 -pyrolidinyl)etoxy-, 2-(1 -piperidinyl)etoxy-, 2-(4-metyl-1piperazinyl)etoxy- alebo 2-(4-morfolinyl)etoxy, môžu byť mono-, di- alebo trisubstituované, pričom je vylúčená viacnásobná substitúcia cyklickým zvyškom alebo takými zvyškami, ktoré obsahujú uhlíkový alebo heterocyklický kruh a pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a R1 znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť mono-, di alebo tri- substituovaná atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinami alkoxy-, trifluórmetyl-, nitro-, hydroxy- alebo amino-, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a pričom všetky hore uvedené alkylové a alkoxylové skupiny ako aj v ďalších zvyškoch žahrnuté alkylové alebo alkylénové časti môžu pozostávať z 1 až 3 atómov uhlíka, pokiaľ sa neuvádza inak, ich tautoméry, diastereoméry, enantioméry a ich soli.
Ešte výhodnejšie zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, v ktorých
R znamená skupinu 3,4-dihydro-2(1/-/)-oxochinazolin-3-yl-, 1,3-dihydro- 4-fenyl-2/-/-
2- oxoimidazol-1-yl-, 2,4-dihydro-5-fenyl-3(3/-/)-oxo-1,2,4-triazol-2-yl-, 3,4-dihydro2(1 /-/)-oxopyrido[4,3-d]pyrimidin-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1 /-/)-oxopyrido[3,4-d]pyrimidín-
3- yl- alebo 1,3-dihydro-2(2/-/)-oxoimidazo[4,5-c]chinolín-3-yl-, pričom uvedené mono- a bicyklické heterocyklické skupiny môžu byť v uhlíkovej kostre mono- alebo di- substituované atómami fluóru, chlóru alebo . brómu, alebo monosubstituované skupinou 4-metyl-1-piperazinyl-, 2,5-dioxacyklopentylmetoxy-, metoxy-, 2-(4-morfolinyl)etoxy-, 2-dimetylaminoetoxy-,
3-dimetylaminopropoxy-, metoxykarbonylmetoxy-, hydroxykarbonylmetoxy-, nitro-, trifluórmetyl-, metoxykarbonyl-, karboxy-, hydroxy-, aminokarbonyl-, dietylaminokarbonyl-, [/V-(2-dimetylaminoetyl)-A/-metylamino]karbonyl-, [(metoxykarbonylmetyl)amino]karbonyl- alebo [(hydroxykarbonylmetyl)aminojkarbonyl-, a R1 znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť mono-, di- alebo trisubstituovaná atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinami hydroxy- alebo amino-, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, napríklad 4-chlórfenyl-, 4-amino-3,5dibrómfenyl- alebo 3,5-dibróm-4-hydroxyfenyl-, ich tautoméry, diastereoméry, enantioméry a ich soli.
Ešte výhodnejšie zlúčeniny sú napríklad nasledujúce zlúčeniny:
(1) cis-3-{1 -[2-(4-chlórbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-3,4-dihydro2(1/7)-chinazolinón (2) trans-l-{1 -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-
1.3- dihydro-4-(3-metoxyfenyl)-2(2H)-imidazolón (3) ŕrans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-
3.4- d ihyd ro-2( 1 H)-chinazolinón (4) ŕrans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-6bróm-3,4-dihydro-2(1/7)-chinazolinón (5) trans-1 -{1 -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyí)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-
1.3- dihydro-4-fenyl-2(2H)-imidazolón (6) ŕrans-1-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-
1.3- dihydro-4-[3-(trifluormetyl)fenyl]-2(2/7)-imidazolón (7) trans-1 -{1 -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-
1.3- dihydro-4-(3-hydroxyfenyl)-2(2H)-imidazolón (8) ŕrans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-
3.4- dihydro-6-hydroxy-2(1H)-chinazolinón (9) ŕrans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-
3.4- dihydro-6-[( 1,3-dioxolan-2-yl)metoxy]-2(1 /-/)-chinazolinón (10) trans-1 -{1 -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-
4-(3,4-dichlórfenyl)-1,3-dihydro-2(2/-/)-imidazolón (11) /ra/is-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-
3,4-dihydro-2(1/7)-pyrido[4,3-d]pyrimidinón (12) ŕrans-1-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-
1.3- dihydro-4-(2-metoxyfenyl)-2(2H)-imidazolón (13) trans-1 -{1 -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-
4-(3-chlórfenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-imidazolón (14) ŕrans-1-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-
1.3- dihydro-4-(3-nitrofenyl)-2(2/7)-imidazolón (15) ŕrans-3-{1 -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-
3.4- dihydro-2(1 H)-pyrido[3,4-d]pyrimidinón (16) trans-3-{1 -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-
3.4- dihydro-6-[2-(dimetylamino)etoxy]-2(1H)-chinazolinón .
(17) trans-3-tf -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-
3.4- dihydro-6-(4-metyl-1-piperazinyl)-2(1/-/)-chinazolinón (18) trans-l -{1 -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-
1.3- dihydro-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-2(2/-/)-imidazolón (19) trans-3-tf -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-
3.4- dihydro-6-[3-(dimetylamino)propoxy]-2(1H)-chinazolinón (20) frans-3-{1-[2-(3,5-dibróm-4-hydroxybenzoyl.)cyklopropánkarbo.nyl]-4-piperidinyl}-3,4-dihyd ro-2( 1 /-/)-chinazolinón (21) ŕraris-1-{1-[2-(3,5-dibróm-4-hydroxybenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-1,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-imidazolón (22) ŕrans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoýl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-
3.4- dihydro-6-(metoxykarbonylmetoxy)-2(1/-/)-chinazolinón (23) ŕrans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-
3.4- dihydro-6-(hydroxykarbonylmetoxy)-2(1/-/)-chinazolinón (24) ŕrans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-
3.4- dihydro-6-[2-(4-morfolinyl)etoxy]- 2(1 /7)-chinazolinón (25) ŕrans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}··
3.4- dihydro-7-metoxy-2(1/7)-chinazolinón (26) ŕrans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperídinyl}-
3.4- dihydro-7-(metoxykarbonylmetoxy)-2(1/-/)-chinazolinón (27) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-
7-karboxy-3,4-dihydro-2(1/-/)-chinazolinón (28) frans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-
7-metoxykarbonyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinón , (29) ľrans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-
1.3- dihydro-2(2/7)-imidazo[4,5-c]chinolinón (30) frans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-
3.4- dihydro-7-[(metoxykarbonylmetyl)-amino]karbonyl-2(1/7)-chinazolinón (31) trans-3-{1 -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-
3.4- dihydro-7-[/V-(2- dimetylaminoetyl)-/V-metylamino]karbonyl-2(1/-/)-chinazolinón (32) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-
7-dietylaminokarbonyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinón (33) frans-7-aminokarbonyl-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperid inyl}-3,4-d ihyd ro-2(1 H)-chinazolinón (34) ŕrans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-
3.4- dihydro-7-{[(hydroxykarbonylmetyl)amino]karbonyl}-2(1/-/)-chinazolinón (35) transtí-{1 -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-
2.4- dihydro-5-fenyl-3(3/-/)-1,2,4-triazolón, najmä ale hore uvedené zlúčeniny (2), (3), (5), (7), (8), (9), (13), (19), (22), (23) a (35), ako aj ich soli.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno pripraviť v podstate žnámymi spôsobmi. Na prípravu zlúčenín podľa tohto vynálezu sú vhodné najmä ďalej uvedené postupy:
a) Reakcia karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca II o
o (H) v ktorom
R1 je určené vyššie,
-11 so zlúčeninou všeobecného vzorca III
(III) v ktorom
R je určené vyššie.
Reakcia sa výhodne uskutoční postupmi, známymi v oblasti chémie peptidov (pozri napríklad: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, diel 15/2) pričom sa napríklad použije karbodiimid, napríklad dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diizopropylkarbodiimid (DIC) alebo etyl-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid, 0-(1/7benzotriazol-1 -yl)-A/,A/,A/\/V-tetrametyluróniumhexafluórfosfát (HBTU), alebo -tetrafluórborát (TBTU) alebo 1A7-benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát (BOP). Prídavkom 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) alebo 3hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-bénzotriazínu (HOObt) možno ďalej uskutočniť prípadnú zmenu konfigurácie, prípadne zvýšiť rýchlosť reakcie. Reakcia, sa normálne uskutoční s ekvimolovými podielmi reakčných zložiek a prísad v prostredí rozpúšťadiel ako sú dichlórmetán, tetrahydrofurán, acetonitril, dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid (DMA), /V-metylpyrolidón (NMP) alebo v prostredí ich zmesí a pri teplotách medzi -30 a +30 °C, výhodne medzi -20 a +25 °C. Ak sa vyžaduje prítomnosť prídavnej zásady, výhodnou prídavnou zásadou bude /V-etyl-diizopropylamin (DIEA) (Hunigova-zásada).
Ďalší spôsob uskutočnenia syntézy zlúčenín všeobecného vzorca ľ je takzvaný anhydridový postup (pozri tiež: M. Bodanszky, Peptide Chemistry, Springer-Verlag 1988, strany 58-59; M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag 1984, strany 21-27). Výhodný je zmiešaný anhydridový postup syntézy podľa variantu Vaughana (Vaughan J. R., Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)) s použitím izobutylesteru kyseliny chlóruhličitej v prítomnosti zásad ako je 4-metylmorfolín alebo 4-etylmorfolín; z kopulovanej karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca II a monoizobutylesteru kyseliny uhličitej sa získa zmesný anhydrid. Príprava tohto zmesného anhydridu a reakcia s amínom sa uskutoční v jednej operácii s použitím hore uvedených rozpúšťadiel a pri teplotách medzi -20 a +25 °C, výhodne medzi 0 a +25 °C.
b) Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca IV (IV) v ktorom
R1 je určené vyššie,
Nu znamená vymeniteľnú skupinu, napríklad atóm halogénu ako je atóm chlóru, brómu alebo jódu, skupinu alkylsulfonyloxy- s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu fenylsulfonyloxy- alebo naftylsulfonyloxy- voliteľne mono-, di- alebo tri- substituované atómom chlóru alebo brómu, skupinou metyl- alebo nitro-, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, skupinu 1 /-/-imidazol-1 -yl-, voliteľne v uhlíkovej kostre substituovanú jednou alebo dvoma metylovými skupinami skupinu 1/7-pyrazol-1-yl-, 1A7-1,2,4-triazol-1-yl-, 1 /7-1,2,3-triazól-1 -yl- alebo 1/7-1,2,3,4tetrazol-1 -yl-, skupinu vinyl-, propargyl-, ρ-nitrofenyl-, 2,4-dinitrofenyl-, trichlórfenyl-, pentachlórfenyl-, pentafluórfenyl-, pyranyl- alebo pyridinyl-, dimetylaminyloxy-, 2(1/7)-oxopyridín-1-yloxy-, 2,5-dioxopyrolidín-1-yloxy-, ftalimidyloxy-, 1/7-benzotriazol-1-yloxy- alebo azidovú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca III
(IH) v ktorom
R je určené vyššie.
Premena sa uskutoční za vhodných podmienok podľa Shottena-Baumanna alebo Einhorna, to znamená, že sa reakčné zložky v prítomnosti najmenej jedného ekvivalentu pomocnej zásady nechajú reagovať pri teplotách v rozmedzí od -50 do +120 °C, výhodne medzi -10 až +30 °C a voliteľne v prítomnosti rozpúšťadiel. Výhodné pomocné zásady zahŕňajú hydroxidy alkalických kovov a kovov alkalických zemín, napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo
-13uhličitan vápenatý, octany alkalických kovov napríklad octan sodný alebo octan draselný, ako aj terciárne amíny, napríklad pyridín, 2,4,6-trimetylpyridín, chinolín, trietylamín, A/-etyl-diizopropylamín, A/-etyl-dicyklohexylamín,1,4-diazabicyklo- [2,2,2]oktán alebo 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-én, ako rozpúšťadlo napríklad 1 dichlórmetán, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, acetonitril, dimetylformamid, dimetylacetamid, /V-metylpyrolidón alebo ich zmesi; ak sa ako pomocná zásada použije hydroxi,d alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, uhličitan alkalického kovu alebo octan, potom možno ako korozpúšťadlo pridať vodu.
c) Cyklopropánovanie zlúčeniny všeobecného vzorca V o
o (V) v ktorom
R a R1 sú určené vyššie.
Cyklopropánovanie možno uskutočniť katalytický s diazometánom, pričom sa použijú východiskové zlúčeniny vzorca V, v ktorých je olefinická dvojitá väzba výhodne v (E)-konfigurácii. Reakcia sa uskutoční pri teplotách v rozmedzí od 0 °C do +50 °C, výhodne pri teplote miestnosti. Ako katalyzátor sa výhodne použijú paladnaté zlúčeniny, napríklad Pd(CI)2(PhCN)2, alebo octan paladnatý Pd3(OAc)5. Vhodné rozpúšťadlá zahŕňajú inertné étery, napríklad dietyléter,. uhľovodíky a najvýhodnejšie chlórované uhľovodíky ako je dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán, alebo aj zmesi uvedených rozpúšťadiel (pozri tiež: Abdallah H., Green R. a Carrie R., Tetrahedron Letters 23, 503-506 (1982)). Asymetrické cyklopropánovanie (£)konfigurovaných zlúčenín všeobecného vzorca V možno uskutočniť použitím semicorino-meďnatých katalyzátorov podľa Pfalza (Pfalz A., Acc. Chem. Res. 26, 339-345 (1993)) s cieľom dosiahnuť enantiomérny nadbytok. Potrebný diazometán možno pripravovať in situ pridávaním A/-metyl-A/-nitrózomočoviny po častiach do zmesi alkénu všeobecného vzorca V, paládiového katalyzátora, organického rozpúšťadla a 40 až 50%-ného vodného roztoku hydroxidu draselného; pri tomto
-14postupe sú spravidla nutné najviac 2 móly N-metyl-N-nitrózomočoviny na jeden mol alkénu všeobecného vzorca V.
Cyklopropánovanie alkénov všeobecného vzorca V s ľubovoľnou orientáciou olefinickej dvojitej väzby, pričom výhodná je ale (E)-konfigurácia, možno ďalej uskutočniť obdobne ako Simmonsovu-Smithovu reakciu s dijódmetánom a párom zinok-meď (pozri tiež: Simmons, Cairns, Vladuchik und Hoiness, Org. React. 20, 1131 (1973); Furukawa a Kawabata, Adv. Organomet. Chem. 12, 83-134 (1974)) alebo páru zinok-striebro (pozri tiež: Denis J. M., Girard C. a Conia J. M., Synthesis 1972, 549). Pár zinok-meď možno získať viacerými spôsobmi (pozri napríklad: Shank und Shechter, J. Org. Chem. 24, 1525 (1959); LeGoff, J. Org. Chem. 29, 2048 (1964)), veľmi vhodný je postup zahrievaním zinkového prachu s chloridom meďným v dietyléteri v ochrannej atmosfére dusíka (Rawson a Harrison, J. Org. Chem. 35, 2057 (1970)). reakcia je uskutočniteľná tiež s neaktivovaným zinkom v ultrazvukovom kúpeli (pozri tiež: Repi und Vogt, Tetrahedron Letters 23, 2729 (1982); Repi, Lee und Giger, Org. Prep. Proced. Int. 16, 25 (1984)). Alkény všeobecného vzorca V reagujú s agresívnymi zložkami ako je medziproduktová východisková organozinková zlúčenina bis-(jódmetyl)-zinok (pozri tiež: Wittig Georg und Wingler Frank, Chem. Ber. 97, 2146 (1964)) alebo adukt (ICh^hZn.Znh (Blanchard und Simmons, J. Am. Chem. Soc. 86, 1337 (1964)); ich roztoky sú na fyzikálno-chemické výskumy dostatočne stále. Cyklopropánovanie nastáva stereošpecificky syn. Reaktivitu reaktanta možno výšiť prísadou Lewisovej kyseliny, napríklad bromidu nikelnatého (pozri tiež: Kanai H. a ďalší, Bull. Chem. Soc. Jap. 56, 1025-1029 (1983), Synthesis 1984, 987)). Používaný dijódmetán možno pripraviť tiež in situ z dibrómmetánu a jodidu sodného. Ďalší variant cyklopropánovania je založený na premene substrátu všeobecného vzorca V účinkom dijódmetánu alebo iného dihalogénmetanu a dietylzinku (pozri tiež: Furukawa, Kawabata a Nishimura, Tetrahedron 24, 53 (1968), Tetrahedron Letters 1968, 3495; Nishimura, Kawabata a Furukawa, Tetrahedron 25, 2647 (1969); Miyano a Hashimoto, Bull. Chem. Soc. Japn. 46, 892 (1973); Friedrich a Biresaw, J. Org. Chem. 47, 1615 (1982)). Potrebný reaktant možno nakoniec získať aj z dihalogénmetánov a medi (Kawabata, Kamemura a Naka, J. Am. Chem. Soc. 101, 2139 (1979); Kawabata, Tanimoto a Fujiwara, Tetrahedron 35, 1919 (1979)).
-15Cyklopropánovanie sa uskutoční pri teplotách medzi 0 °C a +70 °C, výhodne pri izbovej teplote a s použitím éterových rozpúšťadiel, napríklad dietyléteru, alebo tetrahydrofuránu.
Cyklopropánovariie alkénu všeobecného vzorca V s ľubovoľnou orientáciou olefinickej dvojitej väzby, pričom výhodná je ale (E)-konfigurácia, možno ďalej uskutočniť tiež s dimetyloxosulfóniummetylidom vzorca VI h3cx /
h3c ,ch2 (VI)
alebo s dialkylamino-oxosulfóniummetylidom všeobecného vzorca VII
(VII) v ktorom
R2 znamená metylovú alebo etylovú skupinu.
Táto premena sa uskutoční v dipolárnych, aprotických rozpúšťadlách, výhodne v prostredí dimetylsulfoxidu, pri teplotách medzi +10 a +80 °C, výhodne medzi +20 a +60 °C. Oxosulfóniumylidy VI a VII sa môžu použiť ako také, ale sa môžu tiež vytvárať in situ z trimetyloxosulfóniumjodidu vzorca VIII
H3Cs h3c
(VIII) pôsobením metylsulfinylmetylnátria (pozri tiež: Corey E. J. a Chaykowsky M., J. Am. Chem. Soc. 87, 1353 (1965), Org. Syn. 49, 78 (1969); Schmidbauer H. a Tronich W., Teíraliedroii Leííers 1938, 5335) prípadne z día'kylaminooxosulfóniuinjouidu všeobecného vzorca IX
(IX) v ktorom R2 je určené hore, pôsobením hydridu sodného (pozri tiež: Johnson C. R., Janiga E. R. a Haake M., J. Am. Chem. Soc. 90, 3890 (1968); Johnson C. R. a Schroeck C. W., J. Am. Chem. Soc. 90, 6852 (1968); Johnson C. R. a Katekar G. F., J. Am. Chem. Soc. 92, 5753 (1970); Johnson C. R., Haake M. a Schroeck C. W., J. Am. Chem. Soc. 92, 6594 (1970); Johnson C. R. a Rogers P. E., J. Org. Chem. 38, 1793 (1973)) v prostredí dimetylsulfoxidu. Ylidy všeobecného vzorca VII možno pripraviť tiež v ich opticky aktívnych formách a sú preto vhodné na asymetrickú syntézu zlúčenín všeobecného vzorca I.
d) Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorej najmenej jeden zo zvyškov R a R1 obsahuje jednu alebo viac karboxylových skupín, sa uskutoční zásaditým zmydelnením esteru karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca la o
o (la) v ktorom
Ra a R1a s výnimkou, že najmenej jeden z týchto zvyškov obsahuje jednu alebo viac alkoxykarbonylových skupín, majú rovnaký význam ako je určený pre R a R1, a ak sa vyžaduje následným spracovaním so zriedenými organickými alebo anorganickými kyselinami s cieľom uvoľnenia základných karboxylových kyselín z ich najskôr vznikajúcich solí.
Na zásadité zmydelnenie esteru všeobecného vzorca la sú výhodné hydroxid litny, hydroxid sodný a hydroxid draselný; vhodné sú ale tiež ďalšie hydroxidy alkalických kovov; napríklad hydroxid cézny, alebo hydroxidy kovov alkalických
- 17zemín, napríklad hydroxid bárnatý, ale tiež tetralkylamóniumhydroxid. Zmydelnenie nastáva vo vodnom roztoku a výhodne s prísadou korozpúšťadiel do vody, výhodne s prísadou alkoholov ako je metanol, etanol alebo 2-etoxyetanol, alebo éterov, ako je tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán. Na uskutočnenie alkalického zmydelnenia sú vhodné teploty medzi -10 °C a teplotou varu použitých rozpúšťadlových zmesí vody a rozpúšťadla, výhodne ale pri teplote miestnosti. Na uvoľnenie základných karboxylových kyselín z ich najskôr vznikajúcich solí sú, vhodné vodou zriedené, organické alebo anorganické kyseliny, napríklad kyselina octová, kyselina oxálová, kyselina metánsulfónová, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná.
e) Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom zvyšok R v uhlíkovej kostre je rovnomerne mono-, di- alebo tri- substituovaný skupinou aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, [/V-alkyl-/V-(dialkylaminoalkyl)amino]karbonyl-, hydroxykarbonylalkylaminokarbonyl-, alkoxykarbonylalkylaminokarbonyl-, (4-morfolinyl)karbonyl-, (1 -pyrolidinyl)karbonyl-, (l-piperidinyl)karbonyl-, (hexahydro-l-azepinyl)karbonyl- alebo (4-metyl-1-piperazinyl)karbonyl-, sa uskutoční reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca Ib o
o (Ib) v ktorom
R1 je určené vyššie a zvyšok Rb s výnimkou, že je v uhlíkovej kostre mono-, di- alebo tri substituovaný karboxylovou skupinou, je určený rovnako ako pre R vyššie, s amoniakom,, alkylamínmi, /V-alkyl-/V-(dialkylaminoalkyl)amínmi, hydroxykarbonylalkylamínmi, alkoxykarbonylalkylamínmi alebo dialkylamínmi, napríklad 1-metylpiperazinom, moríolinorn, pyroiidínom, piperidínom alebo hexahydroazepínorn.
-18Premena sa výhodne uskutoční postupmi, známymi z oblasti chémie peptidov (pozri napríklad: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, diel 15/2), pričom sa použije napríklad karbodiimid, napríklad dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diizopropylkarbodiimid (DIC) alebo etyl-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid, O-(1H-benzotriazol-1-yl)-A/,/V-/\/',/\/'-tetrametyluróniumhexafluórfosfát (HBTU) alebo -tetrafluórborát (TBTU) alebo 1H-benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát (BOP). Pridaním 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) alebo 3-hydroxy-4oxo-3,4-dihydro-1,2,3-bénzotriazínu (HOObt) možno naviac potlačiť prípadnú racemizáciu, prípadne zvýšiť rýchlosť reakcie. Reakcia sa normálne uskutoční s ekvimolovými podielmi reaktantov a prostredí rozpúšťadiel ako je dichlórmetán, tetrahydrofurán, acetonitril, dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid (DMA), Nmetylpyrolidón (NMP) alebo ich zmesi pri teplotách medzi -30 a +30 °C, výhodne medzi -20 a +20 °C. Ak treba, možno naviac výhodne použiť ako pomocnú zásadu /V-etyl-diizopropylamín (DIEA) (Húnigova zásada/
Ako ďalší spôsob uskutočnenia reakcie syntézy zlúčenín všeobecného vzorca I možno použiť tak zvaný anhydridový postup (pozri tiež: M. Bodanszky, Peptide Chemistry, Springer-Verlag 1988, strany 58-59; M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag 1984, strany 21-27). Výhodný je zmiešaný anhydridový postup syntézy podľa variantu Vaughana (Vaughan J. R., Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)) s použitím izobutylesteru kyseliny chlóruhličitej v prítomnosti zásad ako je 4-metylmorfolín alebo 4-etylmorfolín, sa z kopulovanej Nechránenej α-aminokyseliny a monoizobutylesteru kyseliny uhličitej získa zmesný anhydrid. Príprava tohto zmesného anhydridu a reakcia s amínom sa uskutoční v jednej operácii s použitím hore uvedených rozpúšťadiel a pri teplotách medzi -20 a +20 °C, výhodne medzi 0 a +20 °C.
Cyklopropány všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu obsahujú najmenej dve chirálne centrá. Preto tieto zlúčeniny možno deliť na dva diastereoizomérne páry antipodov. Vynález zahŕňa jednotlivé izoméry ako aj ich zmesi.
Delenie diastreoizomérov je možné na základe ich rozdielnych fyzikálnochemických vlastností, napríklad frakcionovanou kryštalizáciou z prostredia vhodných rozpúšťadiel, vysokotlakovou kvapalinovou alebo stĺpcovou chromatografiou s použitím chirálnych alebo výhodne achirálnych stacionárnych fáz.
- 19Racemáty všeobecného vzorca I možno úspešne deliť napríklad využitím HPLC na vhodných chirálnych stacionárnych fázach (napríklad Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemáty obsahujúce zásaditú alebo kyslú funkčnú skupinu možno deliť tiež prostredníctvom diastereomérnych, opticky aktívnych solí, ktoré vznikajú pri premene s opticky aktívnou kyselinou, napríklad s kyselinou (+) alebo (-)-vínnou, kyselinou (+) alebo (-)-diacetylvínnou, (+) alebo (-)- monometylvínanom alebo s kyselinou (+)-gáforsulfónovou, prípadne s opticky aktívnou zásadou, napríklad s (R)-(+)-1-fenylamínom, (S)-(-)-1-fenyletylamínom alebo (S)-brucínom.
Podľa zvyčajného postupu delenja izomérov sa racemát zlúčeniny všeobecného vzorca I premení v prostredí vhodného rozpúšťadla s ekvimolovým množstvom niektorej uvedenej opticky aktívnej kyseliny prípadne zásady a získané kryštalické diastéreomérne opticky aktívne soli sa oddelia na základe ich rozdielnej rozpustnosti. Túto premenu možno uskutočniť v akomkoľvek druhu rozpúšťadla, pokiaľ je v použitom rozpúšťadle zreteľný rozdiel v' rozpustnosti soli. Výhodne sa ako rozpúšťadlo použije metanol, etanol alebo ich zmesi, napríklad ich zmes v objemovom pomere 50:50. Potom sa jednotlivé opticky aktívne soli rozpustia vo vode a pomocou zásady, napríklad pomocou uhličitanu sodného alebo uhličitanu draselriého, hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného sa roztok neutralizuje a tým sa uvoľní voľná zlúčenina vo forme (+) alebo (-).
Ak je snaha získať diastereoméme zlúčeniny všeobecného vzorca I iba ako (R)- alebo (S)-enantioméry, prípadne ako ich zmes dvoch opticky aktívnych látok, potom sa hore uvedené syntézy uskutočnia vždy s vhodnými (R)- alebo (S)konfigurovanými reaktantmi.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca la a lb možno pripraviť spôsobmi uvedenými hore v bodoch a) až c). Potrebné východiskové látky všeobecného vzorca II na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca I, pokiaľ nie sú známe z literatúry, možno ľahko pripraviť napríklad z príslušných esterov karboxylových kyselín, ako sú metylestery a etylestery, zmydelnením vodným roztokom hydroxidu lítneho, hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného a následným okyslením kyselinou chlorovodíkovou podobne, ako je známe z postupu podľa Fachmanna. Uvádzané estery karboxylových kyselín možno pripraviť z esterov zodpovedajúcich 4-aryl- prípadne heteroaryl-4-oxo-2-buténových kyselín
-20podobne, ako sa opisuje v spôsobe c). Estery 4-aryl- prípadne heteroaryl-4-oxo-2buténových kyselín možno pripraviť alebo spôsobmi opísanými v literatúre, alebo sú dostupné zo známych kyselín 4-aryl- prípadne heteroaryl-4-oxo-2-buténových (pozri tiež zverejnené patentové spisy DE 2 047 806 a 2 103 749).
Sekundárne amíny všeobecného vzorca III sú alebo známe z literatúry, alebo ich možno syntetizovať napríklad podobným postupom, aký sa opisuje v WO 98/1128.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca IV možno pripraviť bežnými spôsobmi z východiskových zlúčenín všeobecného vzorca II.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca V možno ľahko pripraviť napríklad acyláciou zlúčenín všeobecného vzorca III derivátmi nenasýtených karboxylových kyselín.
Pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca I, pokiaľ obsahujú vhodné zásadité funkčné skupiny možno premeniť organickými alebo anorganickými kyselinami na soli, najmä na ich fyziologicky prípustné soli na použitie vo farmácii. Na tento účel sú vhodné napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina metánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina octová, kyselina fumárová, kyselina mliečna, kyselina mandľová, kyselina jablčná, kyselina citrónová, kyselina vínna alebo kyselina maleínová.
Pokiaľ uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I okrem už uvedeného obsahujú kyslú funkčnú skupinu, napríklad karboxylovú skupinu, možno ich podľa potreby premeniť na adičné soli s anorganickými alebo organickými zásadami, najmä na použitie vo farmácii na ich fyziologicky prípustné adičné soli. Na tento účel sú vhodné napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, amoniak, cyklohexylamín, dicyklohexylamín, etanolamín, dietanolamín a trietanolamín.
Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prípustné soli majú CGRP-antagonistické vlastnosti a v štúdiách CGRP-receptorovej väzby vykazujú dobrú afinitu. CGRP-antagonistické vlastnosti týchto zlúčenín sa zisťovali ďalej opísanými farmakologickými skúšobnými postupmi.
Na zistenie afinity zlúčenín všeobecného vzorca I k humánnym CGRPreceptorom a ich antagonistických vlastností sa vykonali nasledujúce testy:
A. Väzbové testy s humánnymi CGRP-receptor exprimujúcimi SK-N-MC-bunkami
SK-N-MC-bunky sa kultivovali v Eagle-om modifikovanom Dulbeccovom médiu. Médium konfluentných kultúr sa oddelilo. Bunky sa dva raz premyli PBStlmivým roztokom (Gibco 041-04190M), prídavkom PBS tlmivého roztoku s 0,02 % EDTA sa bunky uvoľnili a izolovali odstredením. Po opätovnej dispergácii buniek v 20 ml rovnovážneho soľného roztoku [BSS, (v mM): NaCI 120, KCI 5,4, NaHCO3 16,2, MgSO4 0,8, NaHPO4 1,0, CaCI2 1,8, D-glukóza 5,5, HEPES 30,· pH 7,40]) sa bunky dva razy odstredili pri 100 x g a znova dispergovali v BSS. Po určení počtu buniek sa bunky s pomocou zariadenia Ultra-Turrax homogenizovali a 10 minút odstreďovali pri 3000 x g. Roztok sa vylial a peletky sa znova odstredili a znova dispergovali v prostredí Tris-tlmivého roztoku (10 mM Tris, 50 mM NaCI, 5 mM MgCI2, 1 mM EDTA, pH 7,40), obohateného 1 % hovädzieho séra s albumínom a 0,1 % bacitracínu na koncentráciu 1Ό6 buniek v 1 ml. Homogenát sa zmrazil pri -80 °C. V týchto podmienkach sú membránové preparáty stále viac ako 6 týždňov.
Po roztopení sa homogenát zriedil 1:10 skúšobným tlmivým roztokom (50 mM Tris, 150 mM NaCI, 5 mM MgCI2, 1 mM EDTA, pH 7,40) a 30 minút sa homogenizoval zariadením Ultra-Turrax. Homogenát (230 μΙ) sa inkuboval 180 minút pri teplote miestnosti s 50 pM 125l-jódotyrozyl-kalcitonín-génu podobným peptidom (Amersham) a so stúpajúcimi koncentráciami skúšaných zlúčenín v celkovom objeme 250 μΙ. Rýchlou filtráciou filtrom GF/B zo sklenných vlákien, upraveným s polyetylimínom (0,1 %) sa potom inkubácia ukončila. Rádioaktivita viazaná na proteín sa určila pomocou gama-čítača. Ako nešpecifická väzba sa hodnotila viazaná rádioaktivita v prítomnosti 1 μΜ humánneho CGRP-a.
Analýza kriviek závislosti väzby a koncentrácie skúšaných látok sa uskutočnila pomocou počítačom podporovaného programu nelineárneho vyrovnania kriviek.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I v opísanej skúške vykázali hodnoty IC50 <10 000.
B. CGRP-antagonizmus v SK-N-MC-bunkách
SK-N-MC-bunky (106 buniek) sa dva razy premyli 250 μΙ inkubačného tlmivého roztoku (Hankov HEPES, 1 mM 3-izobutyl-1-metylxantín, 1 % BSA, pH 7,4)
-22a predinkubovali 15 minút pri 37 °C. Po pridaní CGRP (10 μί) ako agonistu v stúpajúcich koncentráciách (10'11 až 10’6 M) a prípadne s prídavkom skúšanej látky v 3 až 4 koncentráciách sa ešte raz inkubovali.
Potom sa extrahovali intracelulárne cAMP prídavkom 20 μΙ HCI (chci = 1 mol.dm’3) a odstredením (2 000 x g, 4 °C, 15 minút). Roztok sa zmrazil v tekutom dusíku a uložil pri -20 °C.
Vzorky obsahujúce cAMP sa určovali rádioimunoanalýzou (Amersham) a grafickým spracovaním sa získali hodnoty pA2 antagonistický účinných látok.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I v opísanom in vitro skúšobnom modeli vykázali CGRP-antagonistické vlastnosti v oblasti dávok medzi 10‘11 až 10'5 M.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli s fyziologicky prípustnými kyselinami prípadne zásadami sú na základe uvedených farmakologických vlastností vhodné na akútnu alebo profylaktickú liečbu bolestí hlavy, najmä migrénových bolestí hlavy a miestnych bolestí hlavy. Ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca I tiež kladne ovplyvňujú ďalej uvedené ochorenia: diabetes mellitus nezávislú od inzulínu (NIDDM), srdcovocievne ochorenia, morfínovú toleranciu, kožné choroby najmä tepelné poškodenia a žiarením poškodenú kožu vrátane úpalu, zápalové ochorenia, napríklad zápalové ochorenia kĺbov (artritída), zápalové pľúcne ochorenia, alergickú nádchu, astmu, ochorenia ktoré nastávajú pri pretrvávajúcich rozšíreniach ciev a tým nastávajúcom znížení prekrvenia tkanív, napríklad pri šoku alebo sepse. CGRP-antagonistami možno vhodne ovplyvniť symtomatické menopauzálne návaly tepla u žien, deficitných estrogénom, spôsobené rozšírením ciev a zvýšeným krvným prietokom, pričom použitie tejto terapie sa vyznačuje menšími vedľajšími účinkami ako pri liečbe hormonálnou substitúciou. Zlúčeniny všeobecného vzorca I popri uvedenom sa vyznačujú zmierňujúcim účinkom v stavoch bolesti všeobecne.
Na dosiahnutie zodpovedajúceho účinku bude potrebné dávkovanie pri intravenóznom alebo subkutánnom podávaní 0,001 až 30 mg na kilogram telesnej hmotnosti a pri orálnom, nazálnom alebo inhalačnom podávaní bude dávka 0,01 až 50 mg na kilogram telesnej hmotnosti, vždy 1 až 3 razy denne.
-23Zlúčeniny všeobecného vzorca I pripravené podľa tohto vynálezu možno podávať voliteľne v kombinácii s ďalšími účinnými látkami, najmä s tými, ktoré sa používajú na liečbu migrény, napríklad s antimimetikami, prokinetikami, neuroleptikami, antidepresívami, neurokinínovými antagonistami, antikonvulzívami, antagonistami histamín-H1-receptorov, antimuskarinikami, β-blokátormi, a-agonistami a α-antagonistami, ergoalkaloidmi, miernymi analgetikami, nesterolovými antiflogistikami, kortikosteroidmi, vápnikovými antagonistami, 5-HT-id agonistami alebo ďalšími amtimigrénovými prostriedkami, zapracované spolu s jedným alebo viacerými bežnými inertnými nosičmi a/alebo riedidlami, napríklad s kukuričným škrobom, mliečnym cukrom, trstinovým cukrom, mikrokryštalickou celulózou, stearanom horečnatým, polyvinylpyrolidónom, kyselinou citrónovou, kyselinou vínnou, vodou, vodou/etanolom, vodou/glycerolom, vodou/sorbitolom, vodou/ polyetylénglykolom, propylénglykolom, cetylstearylalkoholom, karboxymetylcelulózou alebo s tukovými látkami ako je stužený tuk, alebo s vhodnými zmesami uvedených látok, v bežnej galenickej liekovej forme qko sú tablety, dražé, kapsuly, prášky, suspenzie, roztoky, dávkované aerosóly alebo čapíky.
Na hore uvedené kombinácie možno ako ďalšie účinné látky brať v úvahu napríklad meloxicam, ergótamín, dihydroergotamín, metoclopramid, domperidon, difenhydramín, cyklizín, prometazín, chlórpromazín, dexametazón, flunarizín, dextropropoxyfén, meperidín, propranolol, nadolol, atenolol, clonidín, indoramín, karbamazepín, fenytoin, valproat, amitryptilín, lidocaín, diltiazem alebo sumatriptan a ďalšie 5-HT10-, 5-HTiB/d- alebo 5-HTiF-agonisty ako napríklad naratriptan, zolmitriptan, avitriptan, rizatriptan a eletriptan. Dávky týchto účinných látok sú tu účelne 1/5 bežne volených najnižších dávkovaní, teda napríklad 20 až 100 mg sumatriptanu.
Z ďalšieho hľadiska sa vynález týka použitia uvedených zlúčenín všeobecného vzorca I ako cenných pomocných látok na prípravu a čistenie (afinitnou chromatografiou) protilátok (po predchádzajúcom vhodnom rádioaktívnom označení napríklad priamym značením 125l alebo 1311 alebo triciovaním, použitím atómov halogénu alebo trícia) v RIA- a ELISA- analýzach a ako diagnostického prípadne analytického pomocného činidla vo výskume neurotransmitérov.
Vynález sa bližšie objasňuje v ďalej uvedených Príkladoch.
-24Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecné poznámky
Zo všetkých zlúčenín sa vykonali prvkové analýzy, IČ analýzy, UV analýzy, 1H-NMR analýzy a spravidla sa tiež zaznamenali hmotnostné spektrá. Pokiaľ sa neuvádza inak, hodnoty Rf sa stanovovali s použitím DC-hotových dosiek s gélom kyseliny kremičitej 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, výrobok číslo 5729) bez sýtenia v komore. Pokiaľ chýbajú niektoré bližšie údaje o konfigurácii, ostáva otvorené, či sa jednalo o čistý enantiomér alebo či čiastočne alebo celkom nenastala racemizácia. Pri chromatografii sa použili nasledujúce kvapaliny, prípadne zmesi kvapalín (pomery sa udávajú v pomeroch objemov):
FM A = etylester kyseliny octovej/metanol, 100/5,
FM B = etylester kyseliny octovej/metariol, 80/20,
FM C = etylester kyseliny octovej/metanol/koncentrovaný amoniak, 80/20/1, FM D = dichlórmetán/cyklohexán/metanol/koncentrovaný amoniak, 70/15/15/2, FM E = etylester kyseliny octovej/ľadová kyselina octová, 99/1,
FM F = etylester kyseliny octovej/metanol/ľadová kyselina octová, 90/10/1,
FM G = dichlórmetán/metanol/koncentrovaný amoniak, 90/10/1,
FM H = petroléter/etylester kyseliny octovej, 1/1,
FM I = dichlórmetán/metanol/ľadová kyselina octová, 90/10/1,5,
FM K = dichlórmetán/izopropanol, 9/1,
FM L = etylester kyseliny octovej/metanol, 9/1,
FM M = dichlórmetán/metanol/koncentrovaný amoniak, 75/25/5,
FM N = dichlórmetán/etylester kyseliny octovej, 1/1,
FM O = dichlórmetán/metanol, 95/5,
FM P = dichlórmetán/etylester kyseliny octovej/cyklohexán/metanol/koncentrovaný amoniak, 60/16/5/5/0,6,
V opise Príkladov sa používajú nasledujúce skratky:
Fp.: teplota topenia (Schmelzpunkt) (Z): rozklad (Zersetzung)
DIEA: Λ/,/V-diizopropyletylamín
Boe: | (1,1-dimetyletoxy)-karbonyl |
TBTU: | 2-(1F/-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluróniumtetrafluórborát |
HOBt: | 1-hydroxybenzotriazol hydrát |
CDT: | 1,1'-karbonyldi(1,2,4-triazol) |
THF: | tetrahydrofurán |
DMF: | dimetylformamid |
EE: | etylester kyseliny octovej |
PE: | petroléter |
LM: | rozpúšťadlo |
P.č.: | poradové číslo zlúčeniny |
BK: | bezfarebná kryštalická látka |
VT: | výťažok V Príkladoch sa na označenie používajú symboly z písmen a číslic a ich |
význam je zrejmý z ďalej uvedeného prehľadu:
H N1
H N10
Η Ν31
Ο
Ä. Príprava medziproduktových zlúčenín
Príklad A1
Kyselina c/s-2-(4-chlórbenzoyl)-cyklopropánkarboxylová
Do zmesi 60,0 g (0,45 molu) bezvodého chloridu hlinitého a 9 ml (0,115 molu) bezvodého dimetylformamidu sa pri udržiavaní teploty· od 60 do 70 °C postupne pridali po kvapkách 4,5 g (0,040 molu) chlórbenzénu a .5,0 g (0,0446 molu) anhydridu kyseliny 1,2-cyklopropándikarboxylovej. Teplota zmesi sa ešte hodinu po pridaní udržiavala na 70 °C. Ochladená reakčná zmes sa potom naliala do zmesi 500 g roztlčeného ľadu a 60 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a zamiešala; vylúčená zrazenina sa zachytila na filtri s odsávaním, dôkladne premyla vodou a vysušila vo vákuovej sušiarni nad vysušovadlom Siccapent pri 50 °C. Získalo sa 7,6 g (87 % teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 150 až 153 °C.
Príklad A2
Kyselina írans-2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarboxylová
-28V nadpise uvedená kyselina sa pripravila podobne ako sa opisuje v Príklade 2 z metylesteru kyseliny ŕrans-2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoylpropánkarboxylovej zmydelnením hydrátom hydroxidu lítneho v zmesi vody a tetrahydrofuránu (2/3, objemovo) s výťažkom 76 % teoretického výťažku vo forme bezfarebnej kryštalickej látky.
IČ (KBr): 3473,2, 3345,9 cm·1 (NH2); 1714,4 cm-1 (C = O).
Príklad A3
Metylester kyseliny ŕrans-2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarboxylovej
Do roztoku 3,9 g (0,02074 molu) trimetyl-oxosulfóniumjodidu v 50 ml bezvodého dimetylsulfoxidu sa pri teplote miestnosti a za miešania pridalo v malých dávkach 0,45 g (0,01781 molu) 95%-ného hydridu sodného, zmes sa potom 10 minút miešala pri teplote miestnosti a potom sa po kvapkách pridal roztok 5,8 g (0,01598 molu) metylesteru kyseliny frans-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-4-oxobuténovej v 50 ml dimetylsulfoxidu bez vonkajšieho zahrievania, pričom teplota reakčnej zmesi stúpla na 35 °C; reakčná zmes sa miešala ďalšiu hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom zamiešala do 500 ml vodného nasýteného roztoku kuchynskej soli a dôkladne extrahovala etylesterom kyseliny octovej, spojené esterové extrakty sa sušili nad bezvodým síranom sodným, a odparili vo vákuu. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej (30 až 60 μητι) s použitím EE/cyklohexánu (1/1, objemovo) ako elučným činidlom. Získalo sa 2,6 g (43 % teoretického výťažku) bezfarebnej olejovitej látky. IČ (KBr): 3475, 3363 cm’1 (NH2); 1728, 1662 cm*1 (C = O).
MS: M+ = 375/377/379 (Br2).
Príklad A4
Metylester kyseliny ŕrans-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-oxo-buténovej
Zmes 5,6 g (0,016 molu) kyseliny ŕrans-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-oxobuténovej, 50 ml bezvodého metanolu a 4,0 g (0,0368 molu) trimetylchlórsilánu sa miešala tri dni pri teplote miestnosti. Potom sa vo vákuu odstránilo rozpúšťadlo,
-29zvyšok sa rozdelil medzi etylester kyseliny octovej a 10%-ný vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa sušila nad bezvodým síranom sodným, odparila vo vákuu a získalo sa 5,8 g (100 % teoretického výťažku) bezfarebnej olejovitej látky, ktorá sa bez čistenia použila v ďalšom reakčnom kroku. MS: Mf = 361/363/365 (Br2).
Príklad A5
3,4-Dihydro-6-[2-(dimetylamino)etoxy]-3-(4-piperidinyl)-2(1/7)-chinazolinón
Zmes 0,9 g (0,0022 molu) 3,4-dihydro-6-[2-(dimetylamino)etoxy]-3-(1-fenylmetyl-4-piperidinyl)-2(1/7)-chinazolinónu, 10 ml metanolu a 0,5 g hydridu paladnatého (Pearlemanov katalyzátor) sa hydrogenovala vodíkom až do ukončenia príjmu vodíka. Katalyzátor sa odfiltroval, filtrát sa vo vákuu odparil a ostatok sa bez ďalšieho čistenia použil v nasledujúcom reakčnom kroku.
Výťažok: 0,6 g (86% teoretického výťažku).
IČ(KBr): 1662 cm'1 (C = O).
MS: M+ = 318.
Obdobne sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
N | B | C | Poznámky | Výťažok, % | FM | Rf | IČ [cm'1] |
N8 | H | z N8-CH2Ph, H2i 10% Pd-C, MeOH | 92 | D | 0,23 | 1665 (C=O) | |
N18 | H | zN18-CH2Ph, H2, Pd(OH)2, MeOH | 81 | D | 0,26 | ||
N19 | H | zN19-CH2Ph, H2, Pd(OH)2, MeOH | 85 | ||||
N21 | H | zN21-CH2Ph, H2, Pd(OH)2, MeOH | 100 | D | 0,27 | ||
N23 | H | zN18-CH2Ph, H2, Pd(OH)2, MeOH | 74 | D | 0,35 |
-30Príklad A6
3.4- Dihydro-6-(4-metyl-1-piperazinyl)-3-(4-piperidinyl)-2(1/7)-chinazolinón
Do vychladeného roztoku 1,1 g (2,561 mmólu) 3,4-dihydro-3-[1-(1,1-dimetyletoxykarbonyl)-4-piperidinyl]-6-(4-metyl-1-piperazinyl)-2(1/7)-chinazolinónu v 20 ml metylénchloridu sa pridali 2 ml kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa 15 hodín miešala pri teplote miestnosti a päť hodín pri 40 °C; potom sa skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok po odparení sa rozmiešal v 5 ml vody, vzniklý roztok sa nasýtil uhličitanom draselným a dôkladne extrahoval dichlórmetánom. Spojené extrakty sa skoncentrovali vo vákuu. Získaný zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej s použitím najprv dichlórmetánu/metanolu (9/1) a potom dichlórmetánu/metanolu/koncentrovaného amoniaku (70/30/3) (všetky pomery v objemoch). Spojené podiely sa odparili vo vákuu, zvyšok (0,5 g, 59 % teoretického výťažku) sa bez ďalšieho čistenia použil v ďalšom reakčnom kroku.
Príklad A7
3.4- Dihyd ro-6-[( 1,3-dioxolán-2-yl)metoxy]-3-(1 -fenylmetyl-4-piperidinyl)-2(1 /7)chinazolinón
Do roztoku 5,0 g (14,82 mmólu) 3,4-dihydro-6-hydroxy-3-(1-fenylmetyl-4piperidinyl)-2(1/7)-chinazolinónu v 120 ml bezvodého dimetylformamidu sa po častiach za miešania a pri teplote miestnosti pridalo 0,36 g (14,25 mmólu) 95%ného hydridu sodného. Po pridaní sa zmes 15 minút udržiavala na teplote 50 °C. Vytvorila sa pritom hustá kašovitá látka. Po pridaní 5,0 g (37,04 mmolov) 2-(brómmetyl)-1,3-dioxolánu sa reakčná zmes 90 minút zahrievala na 90 °C. Ochladená zmes sa potom zamiešala do nasýteného vodného roztoku kuchynskej soli a dôkladne extrahovala etylesterom kyseliny octovej. Spojené extrakty sa sušili nad bezvodým síranom sodným a odparili vo vákuu. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej (30 až 60 μηη) s použitím dichlórmetánu/EE/cyklohexánu/metanolu/koncentrovaného amoniaku (60/16/5/5/0,6, objemové pomery) ako elučného činidla. Spracovaním príslušných frakcií sa získalo 2,5 g (41
-31 % teoretického výťažku) bezfarebnej olejovitej látky, Rf = 0,47 (dichlórmetán/EE/cyklohexán/metanol/koncentrovaný amoniak 60/16/5/5/0,6 (objemové pomery)).
IČ (KBr): 1662 cm·1 (C = O).
Obdobne sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
N | B | C | Poznámky | Výťažok, % | FM | Rf |
N19 | CH2Ph | z N7-CH2Ph, BrCH2CO2CH3 a NH i v DMF | 63 | |||
N23 | CH2Ph | z N33-CH2Ph, BrCH2CO2CH3 a NH v DMF | 17 | D | 0,74 |
Príklad A8
3,4-Dihydro-6-[2-(dimetylamino)etoxy]-3-(1-fenylmetyl-4-piperidinyl)-2(1H)chinazolinón
Zmes 1,1 g (3,26 mmólu) 3,4-dihydro-6-hydroxy-3-(1-fenylmetyl-4piperidinyl)-2(1/7)-chinazolinónu, 50 ml tetrahydrofuránu, 0,30 g (3,366 mmólu) 2dimetylaminoetanolu, 0,94 g (3,584 mmolú) trifenylfosfínu a 0,56 g (3,216 mmólu) etylesteru kyseliny azodikarboxylovej sa hodinu miešala pri teplote miestnosti, potom 6 hodín pri teplote varu pod spätným chladičom a 13 hodín opäť pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej (30 až 60 μπι) s použitím dichlórmetánu/EE/cyklohexánu/metanolu/koncentrovaného amoniaku (60/16/5/5/0,6, objemové pomery) ako elučného činidla. Spracovaním príslušných frakcií sa získalo 0,9 g (69 % teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky, Rf = 0,47 (dichlórmetán/EE/cyklohexán/metanol/koncentrovaný amoniak 60/16/5/5/0,6 (objemové pomery)).
MS (ESI): (M+H)+ = 409; (M+2H)++ = 205; (M+Na)+ = 431.
Obdobne sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
N | B | C | Poznámky | Výťažok % | FM | Rr | MS | ίδ [cm'1] |
N18 | CH2Ph | z N7-CH2Ph, (CH3)2NCH2CH2CH2OH, PPh3 a (NCO2Et)2 v THF | 59 | P | 0,12 | M+= 422 | 3357,3271 (NH); 1622 (C=O,C=C) | |
N21 | CH2Ph | z N7-CH2Ph, O[(CH3)2]2 nch2ch2oh, PPh3 a (NCO2Et)2 v THF | 45 |
Príklad A9
3,4-Dihydro-3-[1-(1,1-dimetyletoxykarbonyl)-4-piperidinyl]-6-(4-metyl-1-piperazinyl)2(1H)-chinazolinón
Zmes 10,0 g (24,372 mmolov) 6-bróm-3,4-dihydro-3-[1-(1,1- dimetyletoxykarbonyl)-4-piperidinyl]-2(1/7)-chinazolinónu, 2,5 g (24,96 mmolov) 1-metylpiperazínu, 4,81 g (50,05 mmolov) terc-butylátu sodného, 285 mg (0,4766 mmolu) bis-(dibenzylidénacetón)-paládia, 305 mg (1,002 mmolu) tris-(o-tolyl)-fosfínu a 100 ml toluénu sa 14 hodín varila pod spätným chladičom. Po pridaní rovnakých množstiev 1-metylpiperazínu, terc-butylátu sodného, bis-(dibenzylidénacetón)paládia a tris-(o-tolyl)-fosfínu sa zmes varila pod spätným chladičom ďalších 48 hodín. Zmes sa potom filtrovala s aktívnym uhlím a filtrát sa vo vákuu skoncentroval. Zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa dva razy extrahovala zriedeným vodným roztokom kyseliny citrónovej. Získaný kyslý podiel sa zalkalizoval hydroxidom sodným a dôkladne sa extrahoval dichlórmetánom. Spojené dichlórmetánové podiely sa odparili vo vákuu, zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej (30 až 60 μηη) s použitím najprv dichlórmetánu, potom metanolu/koncentrovaného amoniaku (9/1, podľa objemov) ako elučných činidiel. Po bežnom ďalšom spracovaní skoncentrovaného eluátu sa získalo 1,1 g (11 % teoretického výťažku) bezfarebnej látky. IČ(KBr): 1670 cm'1 (C = O).
MS: M+ = 429.
-33Príklad Α10
3.4- Dihydro-7-hydroxy-3-(1-fenylmetyl-4-piperidinyl)-2(1H)-chinazolinón . Zmes 18,0 g (0,0512 molu) 3,4-dihydro-7-metoxy-3-(1-fenylmetyl-4f piperidinyl)-2(1/-/)-chinazolinónu a 100 g pyridín hydrochloridu sa 3 hodiny zahrievala na 160 °C. Po ochladení sa produkt rozpustil v 500 ml vody, získaný roztok sa opatrne presýtil pevným hydrogénuhličitanom sodným, pričom sa oddelila vysokoviskózna olejovitá látka. Táto sa rozmiešala v 150 ml metanolu, získaný roztok sa vyčíril pomocou aktívneho uhlia a vo vákuu sa odparilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozmiešal s 50 ml acetonitrilu a krátko povaril. Potom sa ochladil, vylúčená zrazenina sa zachytila na filtri s odsávaním, vysušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Výťažok produktu bol 10,8 g (63 % teoretického výťažku).
Rf = 0,32 (FM F).
IČ (KBr): 1649 cm’1 (C = O).
MS: M+ = 337.
Príklad A11
3.4- Dihydro-7-metoxy-3-(1-fenylmetyl-4-piperidinyl)-2(1/-/)-chinazolinón
Zmes 2,5 g (7682 mmolov) 2-amino-4-metoxy-/\/-(1-fenylmetyl-4-piperidinyl)benzylamínu, 1,62 g (10 mmolov) Λ/,Λ/'-karbonyldiimidazolu a 25 ml dimetylformamidu sa. za miešania zahrievala 2,5 hodiny na 90 °C. Po ochladení sa zmes zamiešala do 100 ml ľadovej vody, vznikla suspenzia, ktorá sa prevrstvila 10 ml terc-butylmetyléteru, vylúčená zrazenina sa zachytila na filtri s odsávaním, premyla vodou a potom terc-butylmetyléterom. Po vysušení vo vákuu sa získalo 1,9 g (70 % teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky.
IČ (KBr): 1664 cm’1 (C = O).
MS: M+ = 351.
Príklad A12
2-Amino-4-metoxy-A/-(1-fenylmetyl-4-piperidinyl)-benzylamín
Roztok 3,2 g (9,003 mmolov) 4-metoxy-2-nitro-/V-(1-fenylmetyl-4-piperidinyl)benzylamínu v 30 ml metanolu sa v prítomnosti 1 g 10%-ného rodia na uhlí nechal 5 hodín hydrogenovať pri teplote miestnosti. Potom sa katalyzátor odfiltroval, filtrát sa odparil vo vákuu. Získalo sa 2,5 g (85 % teoretického výťažku) bezfarebnej vysokoviskóznej olejovitej látky, ktorá sa bez ďalšieho čistenia použila v ďalšom reakčnom kroku.
Rf = 0,34 (FM F).
IČ (KBr): žiadna (C = O).
MS: M+ = 325.
Príklad A13
4-Metoxy-2-nitro-/V-(1 -fenylmetyl-4-piperidinylj-benzylamín
Zmes 3,0 g (16,561 mmolov) 4-metoxy-2-nitrobenzaldehydu, 3,2 g (16,817 mmolov) 1-fenylmetyl-4-piperidínamínu a 30 ml metanolu sa 2 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 681 mg (18,0 mmolov) borohydridu sodného a zmes sa znova hodinu miešala pri teplote miestnosti. Zmes sa potom zamiešala do 500 ml ľadovej vody a pozorne sa okyslila 10%-nou kyselinou chlorovodíkovou. Získaný roztok sa dva razy premyl vždy s 50 ml terc-butylmetyléteru, potom sa zalkalizoval 20%-ným roztokom hydroxidu sodného a dôkladne vyextrahoval tercbutylmetyléterom. Extrakty sa čistili, dva razy premyli vždy s 20 ml vody, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým a odparili vo vákuu. Bezfarebný olejovitý zvyšok sa použil bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom reakčnom kroku.
Výťažok: 3,2 g (54 % teoretického výťažku).
IČ (KBr): žiadna (C = O).
MS: M+ = 355.
B. Príprava konečných zlúčenín
Príklad 1 c/s-3-{1-[2-(4-Chlórbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-3,4-dihydro-2(1H)chinazolinón (Poradové číslo zlúčeniny: 1)
-35Zmes 1,0 g (4,452 mmolov) kyseliny fra/7S-2-(4-chlórbenzoyl)-cyklopropánkarboxylovej, 0,97 g (4,194 mmolov) 3,4-dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1/-/)chiazolinónu, 1,4 g (4,36 mmolov) TBTU, 0,455 g (4,5 mmolov) trietylamínu a 20 ml dimetylformamidu sa 5 hodín miešala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom vo vákuu zbavila rozpúšťadla, zriedila 300 ml vody, a mierne okyslila roztokom kyseliny citrónovej. Vzniklá zrazenina sa zachytila na filtri s odsávaním, starostlivo premyla vodou a potom tetrahydrofuránom a nakoniec vysušila pri 60 °C v sušiarni s cirkuláciou vzduchu. Získalo sa 1,3 g (71 % teoretického výťažku) bezfarebného kryštalického produktu, ktorý mal teplotu topenia 272 až 273 °C a Rf = 0,24 (FM A).
IČ(KBr): 1674 cm'1 (C = O).
MS: M+= 437/439 (Cl).
Obdobne sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
P.č. / N | B | C | Poznámky | VT % | FM | Rf | MS | IČ [cm’1] | Fp [°C] |
2 / N2 | B1 | C2 | THF ako LM; DIEA ako zásada | 49 | A | 0,63 | M+= 616/ 618/620, (Br2); ESI:(M+H)+=617/ 619/621 (Br2) | 1684 (C=O) | BK |
3 / N2 | B1 | C2 | THF ako LM; DIEA ako zásada | 42 | A | 0,78 | M+=574/576/578 (Br2) | 1668 (C=O) | BK |
4 / N3 | B1 | C2 | THF ako LM; DIEA ako zásada | 58 | D A | 0,78 0,84 | M+=652/657/656/ 658 (Br3) | 1670 (C=O) | |
5 / N4 | B1 | C2 | DMF ako LM; DIEA j ako zásada | 57 | A | 0,66 | ESI:(M+H)+=587/ 589/591 (Br2); (M+Na)+=609/611/ 613 (Br2) | 1684 (C=O) |
6 / Ν5 | Β1 | C2 | DMF ako LM; DIEA ako zásada | 28 | D A | 0,4 0,73 | M+=654/656/658 (Br2); | 3456,3383 (NH, NH2); 1685 (C=O); 1205, 1165, 1124 (CF2) | |
7 / Ν6 | Β1 | C2 | DMF ako LM; DIEA ako zásada | 31 | D A | 0,4 0,61 | M+=602/604/606 (Br2); | 1676 (C=O); | BK |
8 / Ν7 | Β1 | C2 | DMF ako LM; DIEA ako zásada | 13 | D A | 0,7 0,73 | M+=590/592/594 (Br2); | 3379 (OH, NH); 1709, 1653 (C=O) | |
9 / Ν8 | Β1 | C2 | DMF ako ‘ LM; DIEA ako zásada | 62 | D A | 0,5 0,74 | M+=676/678/680 (Br2); | 3460,3332 (NH,NH2); 1666 (C=O) | |
10 / Ν9 | Β1 | C2 | DMF ako LM; DIEA ako zásada | 52 | D A | 0,6 0,75 | M+=654/656/658/ 660 (Br2); | 3462,3383 (NH,NH2); 1685 (C=O) | |
11 / Ν10 | Β1 | C2 | DMF ako LM; DIEA ako zásada | 65 | A | 0,36 | M+=575/577/579 (Br2); | 3444 (NH,NH2); 1676 (C=O) | |
12 / Ν11 | Β1 | C2 | DMF ako LM; DIEA ako zásada | 68 | D A | 0,75 0,69 | ESI:(M+H)+=617/6 19/621 (Br2); (M+Na)+= 639/641/643 | 1682 (C=O) | |
13 / Ν12 | Β1 | C2 | DMF ako LM; DIEA ako zásada | 76 | D A | 0,7 0,75 | M+=620/622/624 (Br2,CI); | 1684(0=0) | |
14 / Ν13 | Β1 | C2 | DMF ako LM; DIEA ako zásada | 63 | D A | 0,65 0,73 | M+=631/633/635 (Br2); | 3458,3379 (NH,NH2); 1684 (C=O) |
15 / Ν14 | Β1 | C2 | THF/DMF 1/1 ako LM; NEt3ako zásada | 62 | G A | 0,39 0,52 | M+=575/577/579 (Br2); | 1668 (C=O) | BK |
16 / Ν15 | Β1 | C2 | DMF ako LM; DIEA ako zásada | 24 | C | 0,20 | M+=661/663/665 (Br2); | 1666 (C=O) | 235 (AcOEt) |
17 / Ν16 | Β1 | C2 | THF/DMF 1/1 ako LM; NEt3ako zásada | 11 | C | 0,23 | M+=672/674/676 (Br2); | 1666 (C=O) | |
18 / Ν17 | Β1 | C2 | DMF ako LM; DIEA ako zásada | 11 | A | 0,71 | M+=654/656/658 (Br2); | 3460, 3383 (ŇH,NH2); 1687 (C=O) | 248 (AcOEt) |
19 / Ν18 | Β1 | C2 | THF/DMF 1/1 ako LM; NEt3ako zásada | 21 | C | 0,11 | M+=675/677/679 (Br2); | 1665 (C=O) | |
20 / Ν1 | Β1 | C3 | THF ako LM; DIEA ako zásada | 48 | A | 0,58 | 1657 (C=O) | BK | |
21 / Ν4 | Β1 | C3 | THF ako LM; DIEA ako zásada | 78 | M+=687/689/691 (Br2); | 1676 (C=O) | BK | ||
22 / Ν19 | Β1 | C2 | THF/DMF 10/1 ako LM; NEt3ako zásada | 50 | A | 0,69 | M+=662/664/666 (Br2); | 1739, 1666 (C=O) | BK |
24 / Ν21 | Β1 | C2 | THF ako LM; NEt3 ako zásada | 50 | A C | 0,15 0,85 | M+=703/705/707 (Br2); | 1664 (C=O) |
25 / Ν22 | Β1 | C2 | DMF ako LM; NEt3 ako zásada | 76 | A | 0,74 | M+=604/606/608 (Br2); | 1666 (C=O) | BK |
26 / Ν23 | Β1 | C2 | THF ako LM; NEt3 ako zásada | 24 | A | 0,73 | M+=662/664/666 (Br2); | 3379, (NH,NH2) 1668 (C=O) | BK |
28 / Ν25 | Β1 | C2 | THF/DMF 10/1 ako LM; NEt3ako zásada | 91 | A D | 0,78 0,75 | M+=632/634/636 (Br2); | 3454, 3379 (NH, NH2); 1720,1670 (C=O) | BK |
28 / Ν26 | Β1 | C2 | DMF ako LM; NEt3 ako zásada | 20 | A D | 0,60 0,75 | M+=611/613/615 (Br2); | 1730 (C=O) | BK |
30 / Ν27 | Β1 | C2 | THF ako LM; DIEA ako zásada;z MeO2CCH2N H2.HCI a N24-B1-C2 | 64 | A | 0,53 | M+=689/691/693 (Br2); | 1751, 1666 (C=O) | |
31 / Ν28 | Β1 | C2 | THF ako LM; DIEA ako zásada; z Me2NCH2CH 2NHCH3 a N24-B1-C2 | 49 | C | 0,08 | M+=702/704/706 (Br2); | 1666 (C=O) | |
32 / Ν29 | Β1 | C2 | THF ako LM; DIEA ako zásada;z Et2NH a N24-B1-C2 | 20 | A D | 0,49 0,55 | M+=673/675/677 (Br2); | 1664 (C=O) |
33 / N30 | B1 | C2 | THF ako LM; DIEA ako zásada; z (NH4)2CO3 a N24-B1-C2 | 40 | A D | 0,31 0,48 | M+=617/619/621 (Br2); | 3363 (NH,NH2); 1666 (C=O) | BK |
35 / N32 | B1 | C2 | THF ako LM; DIEA ako zásada | 57 | A | 0,70 | M+=587/589/591 (Br2); (M-H)‘ = 586/588/590; (M+Na)+=610/612/ 614 (Br2) | 3437 (NH,NH2); 1684 (C=O) |
Príklad 2 ŕrans-3-{1-[2-(4-Amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-3,4dihydro-6-(hydroxykarbonylmetoxy)-2(1H)-chinazolinón (Poradové číslo zlúčeniny:
23)
Do roztoku 0,6 g (0,903 mmólu) ŕrans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-3,4-dihydro-6-(metoxykarbonylmetoxy)-2(1H)chinazolinónu (poradové číslo zlúčeniny: 22) v zmesi 10 ml THF a 10 ml metanolu sa pridal roztok 0,15 g (3,57 mmólu) hydrátu hydroxidu lítneho v 10 ml vody. Po 14hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa organické rozpúšťadlo oddestilovalo vo vákuu, zvyšok sa rozpustil v 3,6 mí kyseliny chlorovodíkovej (chci = 1 mol.dm’3). Vylúčená zrazenina sa zachytila na filtri s odsávaním a sušila pri 30 °C vo vákuu. Zvyšok sa rozmiešal v tetrahydrofuráne, získaný roztok sa za horúca filtroval a po ochladení sa pridával diizopropyléter kým sa tvoril zákal. Zrazenina sa opäť zachytila na filtri s odsávaním a po vysušení v sušiarni s cirkulujúcim vzduchom sa získalo 0,25 g (43 % teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky. Rf produktu bolo 0,63 (FM C).
IČ (KBr): 1730 cnT1 (C = O).
MS ESI: (M-H+2Na)+ = 693/695/697 (Br2);
(Μ-H)’ = 647/649/651 (Br2);
(M+Na)+ = 671/673/675 (Br2).
-40Obdobne sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
P.č. / N | B | C | Poznámky | VT % | FM | Rf | MS | IČ [cm’1] | Fp [°C] |
27 / N24 | B1 | C2 | Zmydelnenie metylesteru por.č. 28 s NaOH v zmesi voda/MeOH 1/1 (obj.) | 48 | C F | 0,51 0,5 | M+=618/ 620/622, (Br2); ESI:(M-H)' =617/ 619/621 (Br2) | 3379 (NH, NH2); 1666 (C=O) | BK |
34 / N31 | B1 | C2 | Zmydelnenie metylesteru por.č. 30 s LiOH v zmesi voda/THF 1/1 (obj.) | 73 | C F | 0,37 0,27 | ESI: (M-H+2Na)+= 720/722/724 (Br2); (M+Na)+= 698/700/702 (Br2) | 1738, 1660 (C=O) | BK |
Ďalej uvedené príklady opisujú prípravu farmaceutických liekových foriem, ktoré obsahujú ktorúkoľvek zo zlúčenín všeobecného vzorca I.
Príklad F1
Kapsuly na práškovú inhaláciu s 1 mg účinnej látky
Zloženie:
kapsula na práškovú inhaláciu obsahuje účinná látka 1,0 mg mliečny cukor 20,0 mg kapsula z tvrdej želatíny 50,0 mg spolu 71,0 mg
-41 Postup pri príprave: účinná látka sa pomelie na veľkosť zrna potrebnú do inhalačných prostriedkov. Pomletá účinná látka sa zmieša na homogénnu zmes s mliečnym cukrom. Zmes sa naplní do želatínových kapsúl.
Príklad F2 !
Inhalačný roztok do zariadenia Respimat®, roztok obsahuje 1 mg účinnej látky
Zloženie:
1 náplň obsahuje účinná látka | 1,0 mg |
benzalkóniumchlorid | 0,002 mg |
dinatriumedetát· | 0,0075 mg |
čistená voda do | 15 μΙ |
Postup pri príprave: účinná látka a chlorid benzalkónia sa rozpustia vo vode a roztok sa naplní do Respimatových kartuší.
Príklad F3
Inhalačný roztok do rozprašovača, roztok obsahuje 1 mg účinnej látky
Zloženie:
1 fľaštička obsahuje účinná látka | 0,1 g |
chlorid sodný benzalkóniumchlorid | 0,18 g 0,002 g |
čistená voda do | 20 ml |
Postup pri príprave: účinná látka, chlorid sodný a chlorid benzalkónia sa rozpustia vo vode.
Príklad F4
Dávkovací aerosól s nosným plynom a s obsahom 1 mg účinnej látky
-42Zloženie:
1 náplň obsahuje účinná látka | 1,0 mg |
lecitín | 0,1 % |
nosný plyn do | 50,0 μΙ |
Postup pri príprave: mikronizovaná účinná látka sa homogénne disperguje v zmesi lecitínu a nosného plynu. Suspenzia sa naplní do tlakového zásobníka s dávkovacím ventilom.
Príklad F5
Nazálny sprej s 1 mg účinnej látky
Zloženie:
účinná látka | 1,0 mg |
chlorid sodný benzalkóniumchlorid | 0,9 mg 0,025 mg |
dinátriumedetát | 0,05 mg |
čistená voda | 0,1 ml |
Postup pri príprave: účinná látka a pomocné látky sa rozpustia vo vode a roztok sa naplní do vhodného obalu.
Príklad F6
Injekčný roztok s 5 mg účinnej látky v 5 ml
Zloženie:
účinná látka | 5 mg |
glukóza humánny sérový albumín glykofurol voda na injekčné účely do | 250 mg 10 mg 250 mg 5 ml |
-43Príprava: glykofurol a glukóza sa rozpustí vo vode na injekčné účely; pridá sa humánny sérový albumín, za tepla sa rozpustí účinná látka, doplní sa na požadovaný objem vodou na injekčné účely, za súčasného odplynenia pomocou dusíka sa roztok naplní do ampúl.
Príklad F7
Injekčný roztok s 100 mg účinnej látky v 20 ml
Zloženie:
účinná látka ‘100mg dihydrogenfosforečnan draselný KH2PO412 mg hydogenfosforečnan disodný Na2HPO4.2H2O 2 mg chlorid sodný 180 mg humánny sérový albumín50 mg polysorbát 80 20mg voda na injekčné účely do20 ml
Príprava: polysorbát 80, chlorid sodný, dihydrogenfosforečnan draselný a hydrogenfosforečnan disodný sa rozpustí vo vode na injekčné účely; pridá sa humánny sérový albumín, za tepla sa rozpustí účinná látka; vodou na injekčné účely sa doplní na vyžadovaný objem; naplní sa do ampúl.
Príklad F8
Lyofilyzát s 10 mg účinnej látky
Zloženie:
účinná látka manit humánny sérový albumín mg
300 mg mg
-44Príprava: vo vode na injekčné účely sa rozpustí manit; pridá sa humánny sérový albumín; za tepla sa rozpustí účinná látka; vodou na injekčné účely sa doplní na vyžadovaný objem; vysuší sa vymrazovaním.
Rozpúšťadlo pre lyofilizát
Polysorbát 80 = Tween 80 manit voda na injekčné účely mg
200 mg ml
Príprava: polysorbát 80 a manit sa rozpustia vo vode na injekčné účely; roztok sa naplní do ampúl.
Príklad F9
Tablety obsahujúce 20 mg účinnej látky
Zloženie:
účinná látka | 20 mg |
laktóza | 120 mg |
kukuričný škrob | 40 mg |
stearan horečnatý | 2 mg |
povidón K 25 | 18 mg |
Príprava: účinná látka, laktóza a kukuričný škrob sa homogénne rozmiešajú; zmes sa granuluje pomocou vodného roztoku povidónu, primieša sa stearan horečnatý; lisuje sa na tabletovacom lise; hmotnosť tablety 200 mg.
Príklad F10
Kapsuly s 20 mg účinnej látky
Zloženie: účinná látka mg
-45kukuričný škrob 80 mg vysokodisperzný oxid kremičitý 5 mg stearan horečnatý 2,5 mg
Príprava: účinná látka, kukuričný škrob a oxid kremičitý sa rozmiešajú ná homogénnu zmes; primieša sa stearan horečnatý; zmes sa plničkou kapsúl plní do kapsúl (veľkosť 3) z tvrdej želatíny .
Príklad F11
Čapíky s 50 mg účinnej látky
Zloženie:
účinná látka 50 mg
Stužený tuk (Adeps solidus) q.s. do 1700 mg
Príprava: stužený tuk sa pri približne 38 °C roztopí; v roztopenom tuku sa homogénne rozmieša účinná látka; tavenina sa po ochladení na približne 35 °C nalieva do vopred mierne ochladených čapíkových foriem.
Príklad F12
Injekčný roztok obsahujúci 10 mg účinnej látky v 1 ml
Zloženie:
účinná látka 10mg manitol 50mg humánny sérový albumín 10mg voda na injekčné účely do 1ml
Príprava: manitol sa rozpustí vo vode na injekčné účely; pridá sa humánny sérový albumín; za tepla sa rozpustí účinná látka; vodou na injekčné účely sa doplní na vyžadovaný objem; za súčasné ho odplynenia dusíkom sa roztok plní do ampúl.
γρ ^.2^-1002.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Cyklopropánové zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktoromR znamená nasýtenú, raz alebo dva razy nenasýtenú, päťčlennú až sedemčlennú aza-, diaza-, triaza-, oxaza-, tiaza-, tiadiaza- alebo S,S-dioxido-tiadiaza-heterocyklickú skupinu, pričom uvedené heterocyklické skupiny sú viazané prostredníctvom atómu uhlíka alebo dusíka a môžu v susedstve atómu dusíka obsahovať jednu alebo dve karbonylové skupiny, na niektorom z atómov dusíka môžu byť substituované alkylovou skupinou, na jednom alebo dvoch uhlíkových atómoch môžu byť substituované rozvetvenou alebo nerozvetvenou alkylovou skupinou, skupinou fenyl-, fenylmetyl-, naftyl-, bifenyl-, pyridinyl-, diazinyl-, furyl-, tienyl-, pyrolyl-, 1,3oxazolyl-, 1,3-tiazolyl-, izoxazolyl-, pyrazolyl-, 1-metylpyrazolyl-, imidazolylalebo 1-metylimidazolyl, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a pričom olefinická dvojitá väzba uvedených nenasýtených heterocyklických zlúčenín môže byť kondenzovaná s benzénovým, pyridínovým, diazínovým,1,3-oxazolovým, tiofénovým, furánovým, tiazolovým, pyrolovým, /V-metylpyrolovým, chinolínovým-, imidazolovým alebo /V-metyl-imidazolovým kruhom, pričom v R zahrnutá skupina fenyl-, pyridinyl-, diazinyl-, furyl-, tienyl-,1,3-oxazolyl-, 1,3-tiazolyl-, izoxazolyl-, pyrazolyl-, 1-metylpyrazolyl-, irnidazolyl- alebo 1-metylirnidazolyl- ako aj benzo-, tieno-, pyriao- a diazino-kondenzované heterocyklické zlúčeniny môžu byť v uhlíkovom reťazci naviac substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinami alkyl-, dialkylaminoalkoxyl-, nitro-, alkyltio-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, alkylsulfonylamino-, fenyl-, trifluórmetyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, alkoxykarbonylalkoxy-, hydroxykarbonylalkoxy-, karboxy-, karboxyalkyl-, dialkylaminoalkyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkyl-aminokarbonyl-, [/V-alkyl-/V-(dialkylaminoalkyl)amino]karbonyl-, [(hydroxykarbonylaľkyl)amino]karbonyl-, [(alkoxykarbonylalkyl)amino]karbonyl-, (4-morfolinyl)karbonyl-, (l-pyrolidinyl)karbonyl-, (l-piperidinyl)karbonyl-, (hexahydro-l-azepinyl)karbonyl-, (4-metyl-1piperazinyl)karbonyl-, metyléndioxy-, aminokarbonylamino-, aminokarbonylaminoalkyl-, alkylaminokarbonylamino-, älkanoyl-, kyano-, trifluórmetoxy-, trifluórmetyltio-, trifluórmetylsulfinyl-, trifluórmetyl. sulfonyl- alebo skupinou cykloalkyl- s 3 až 8 atómami uhlíka, štvorčlennými až osemčlennými alkyléniminoskupinami, v ktorých metylénová skupina v polohe 3, 4 alebo 5 môže byť nahradená atómom kyslíka alebo skupinou metylimino-, alkoxylovými skupinami, ktoré môžu byť v polohe ω substituované päťčlennou až sedemčlennou heteroalicyklickou skupinou, pričom uvedená heteroalicyklická skupina je viazaná prostredníctvom atómu uhlíka alebo atómu dusíka a obsahuje jeden alebo dva vzájomne nepriamo viazané heteroatómy, vybrané zo skupiny ktorá zahŕňa atóm kyslíka a atóm dusíka, môže byť mono-, di- alebo trisubstituovaná, pričom je vylúčená viacnásobná substitúcia cyklickým zvyškom alebo takými zvyškami, ktoré obsahujú uhlíkový alebo heterocyklický kruh a pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a R1 zahŕňa skupinu fenyl-, 1-naftyl-, 2-naftyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-1-naftyl-, 1/7-indol-3-yl-, 1-metyl-1H-indol-3-yl-, 1-formyl-1/7-indol-3-yl-, 4-imidazolyl-, 1-metyl-4imidazolyl-, 2-tienyl-, 3-tienyl-, tiazolyl-, 1 H-indazol-3-yl-, 1-metyl-1/-/-indazol-3-yl-, benzo[b]fur-3-yl-, benzo[b]tien-3-yl-, pyridinyl-, chinolinyl- alebo izochinolinyl-. pričom uvedené aromatické a heteroaromatické zvyšky môžu byť v uhlíkovom reťazci naviac mono-, di- alebo tri- substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, rozvetvenými alebo nerozvetvenými alkylovými skupinami, cykloalkylovými skupinami s 3 až 8 atómami uhlíka, skupinami fenylalkyl-, alkenyl-, alkoxy-, fenyl-, fenyalkoxy-, trifluórmetyl-, alkoxykarbonylalkyl-, karboxyakyl-, alkoxykarbonyl-, karboxy-, dilakylaminoalkyl-, dialkylaminoalkoxy-, nitro-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, metylsulfonyloxy-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, alkanoyl-, kyano-, tetrazolyl-, pyridinyl-, tiazolyl-, furyl-, trifluórmetoxy-, trifluórmetyltio-, trifluórmetylsulfinyl- alebo trifluórmetylsulfonyl- a substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, pričom v hore uvedených skupinách obsiahnuté skupiny hydroxy-, amino-, indolyl- a imidazolyl- môžu byť substituované ochrannými skupinami, známymi v oblasti peptidovej chémie, a všetky hore uvedené alkylové a alkoxylové skupiny, ako aj v ďalších zvyškoch zahrnuté alkylové alebo alkylénové časti môžu pozostávať z 1 až 5 atómov uhlíka pokiaľ nie je uvedené inak, ich tautoméry, diastereoméry, enantioméry, ich zmesi a soli.
- 2. Cyklopropánové zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých R znamená raz alebo dva razy nenasýtený päťčlenný až sedemčlenný aza-, diaza-, triaza- alebo tiaza-heterocyklus, pričom uvedené heterocykly sú viazané prostredníctvom atómu uhlíka alebo atómu dusíka a v susedstve atómu dusíka môže obsahovať jednu alebo dve karbonylové skupiny, na uhlíkovom atóme môže byť substituovaný skupinou fenyl-, pyridinyl-, diazinyl-, tienyl-, pyrolyl-, 1,3-tiazolyl-, izoxazolyl-, pyrazolyl alebo 1-metylpyrazolyl, a pričom olefinická dvojitá väzba uvedených nenasýtených heterocyklických skupín môže byť kondenzovaná s benzénovým, pyridínovým, diazínovým alebo chinolínovým kruhom,-49pričom v R obsiahnuté fenylové, pyridinylové, diazinylové, tienylové, pyrolylové, 1,3-tiazolylové, izoxazolylové, pyrazolylové alebo 1-metylpyrazolylové skupiny ako aj nakondenzované benzo-, pyrido- a diazino-heterocyklické skupiny môžu byť naviac v uhlíkovej kostre substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinami alkyl-, dialkylaminoalkoxy-, nitro-, trifluórmetyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkyl-, alkoxykarbonylalkoxy-, hydroxykarbonylalkoxy-, karboxy-, karboxyalkyl-, dialkylaminoalkyl-, hydroxy-, amino-, acetylamino-, propionylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, [A/-alkyl-/\/-(dialkylaminoalkyl)amino]karbonyl-, [(hydroxykarbonylalkyljaminojkarbonyl-, [(alkoxykarbonylalkyl)aminojkarbonyl-, aminokarbonylamirio-, aminokarbonylaminoalkyl-, alkylaminokarbonylamino-, alkanoyl- alebo trifluórmetoxy-, päť až sedemčlennými alkylénimino-skupinami, v ktorých metylénová skupina v polohe 3, 4 alebo 5 môže byť nahradená atómom kyslíka alebo metylénimínovou skupinou, skupinami alkoxy-, ktoré môžu byť v polohe ω substituované päťčlennou až sedemčlennou heteroalicyklickou skupinou, pričom heteroalicyklická skupina je viazaná prostredníctvom atómu uhlíka alebo atómu dusíka a obsahuje jeden alebo dva vzájomne nepriamo' viazané heteroatómy, výbrané zo skupiny ktorá zahŕňa atóm kyslíka a atóm dusíka, môže byť mono-, di- alebo trisubstituovaná, pričom je vylúčená viacnásobná substitúcia cyklickým zvyškom alebo takými zvyškami, ktoré obsahujú uhlíkový alebo heterocyklický kruh a pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a R1 znamená skupinu fenyl-, naftyl- alebo 2-naftyl-, pričom hore uvedené aromatické a heteroaromatické zvyšky môžu byť v uhlíkovom reťazci naviac mono-, di- alebo tri- substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, rozvetvenými alebo nerozvetvenými alkylovými skupinami, skupinami alkoxy-, trifluórmetyl-, nitro-, hydroxy-, amino- alebo acetylamino- a substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne,-50a pričom všetky hore uvedené alkylové a alkoxylové skupiny ako aj v ďalších zvyškoch zahrnuté alkylové alebo alkylénové časti môžu pozostávať z 1 až 4 atómov uhlíka pokiaľ nie je uvedené inak, ich tautoméry, diastereoméry, enantioméry a ich soli.
- 3. Cyklopropánové zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých R znamená raz nenasýtený päťčlenný až sedemčlenný diaza- alebo triaza-heterocyklus, pričom uvedené heterocykly sú viazané prostredníctvom atómu dusíka a v susedstve atómu dusíka obsahujú jednu karbonylovú skupinu a na uhlíkovom atóme môžu byť substituované skupinou fenyl-, a pričom olefinická dvojitá väzba uvedených nenasýtených heterocyklických skupín môže byť kondenzovaná s benzénovým, pyridínovým alebo chinolínovým kruhom, a pričom v R obsiahnuté fenylové skupiny ako aj nakondenzované benzo- a pyrido-heterocyklické skupiny môžu byť naviac v uhlíkovej kostre substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinami alkyl-, dialkylaminoalkoxy-, nitro-, trifluórmetyl-, alkoxykarbonyl-, alkoxykarbonylalkoxy-, hydroxykarbonylalkoxy-, karboxy-, hydroxy-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, [/V-alkyl/\/-(dialkylaminoalkyl)amino]karbonyl-, [(hydroxykarbonylalkyl)amino]karbonyl-, [(alkoxykarbonylalkyl)aminojkarbonyl-, alkanoyl- alebo trifluórmetoxy-, päť až sedemčlennými alkylénimino-skupinami, v ktorých môže byť jedna metylénová skupina v polohe 3 alebo 4 nahradená atómom kyslíka alebo skupinou metylimino-, napríklad skupinami 1 -pyrolidinyl-, 1 -piperidinyl-, 4-metyl-1-piperazinyl-, 4-metyl-1,4-diazacyklohept-1-ylalebo 4-morfolinyl-, skupinami alkoxy-, ktoré môžu byť v polohe ω substituované päťčlennou alebo šesťčlennou heteroalicyklickou skupinou, pričom heteroalicyklická skupina je viazaná prostredníctvom atómu uhlíka a v polohách 2 a 2' obsahuje atóm kyslíka, alebo je viazaná-51 prostredníctvom atómu uhlíka alebo atómu dusíka a obsahuje jeden alebo dva nie priamo vzájomne viazané dusíkové atómy alebo jeden kyslíkový atóm a jeden dusíkový atóm, ktoré sú vzájomne oddelené najmenej jednou metylénovou skupinou; napríklad skupinami metoxy-, etoxy-, propoxy-, 2,5-dioxacyklopentylmetoxy-, 2,6-dioxacyklohexylmetoxy-, 2-(1-pyrolidinyl)etoxy-, 2-(1-piperidinyl)etoxy-, 2-(4-metyl-1 piperazinyl)etoxy- alebo 2-(4-morfolinyl)etoxy, môžu byť mono-, di- alebo trisubstituované, pričom je vylúčená viacnásobná substitúcia cyklickým zvyškom alebo takými zvyškami, ktoré obsahujú uhlíkový alebo heterocyklický kruh a pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a R1 znamená fehylovú skupinu, ktorá môže byť mono-, di alebo tri- substituovaná atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinami alkoxy-, trifluórmetyl-, nitro-, hydroxy- alebo amino-, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a pričom všetky hore uvedené alkylové a alkoxylové skupiny ako aj v ďalších zvyškoch zahrnuté alkylové alebo alkylénové časti môžu pozostávať z 1 až 3 atómov uhlíka, pokiaľ sa neuvádza inak, ich tautoméry, diastereoméry, enantioméry a ich soli.
- 4. Cyklopropánové zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých R znamená skupinu 3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl-, 1,3-dihydro-4-fenyl-2H-2- oxoimidazol-1-yl-, 2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxo-1,2,4-triazol-2-yl-, 3,4-dihydro2(1 /-/)-oxopyrido[4,3-d]pyrimidín-3-yl-, 3,4-dihydro-2(1 /-/)-oxopyrido[3,4-d]pyrimidín-3- yl- alebo 1,3-dihydro-2(2/-/)-oxoimidazo[4,5-c]chinolín-3-yl-, pričom uvedené monocyklické a bicyklické heterocyklické skupiny môžu byť v uhlíkovej kostre mono- alebo di- substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, alebo monosubstituované skupinou 4-metyl-1-piperazinyl-, 2,5-dioxacyklopentylmetoxy-, metoxy-, 2-(4-morfolinyl)etoxy-, 2-dimetylaminoetoxy-,3-dimetylaminopropoxy-, metoxykarbonylmetoxy-, hydroxykarbonylmetoxy-, nitro-, trifluórmetyl-, metoxykarbonyl-, karboxy-, hydroxy-, aminokarbonyl-, dietylaminokarbonyl-, [N-(2-dimetylaminoetyl)-/\/-metylamino]karbonyl-, [(metoxykarbonylmetyl)amino]karbonyl- alebo [(hydroxykarbonylmetyl)aminojkarbonyl-, a R1 znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť mono-, di- alebo trisubstituovaná atómami fluóru, chlóru alebo brómu, skupinami hydroxy- alebo amino-, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne, napríklad 4-chlórfenyl-, 4-amino-3,5-dibrómfenyl- alebo 3,5-dibróm-4-hydroxyfenyl-, ich tautoméry, diastereoméry, enantioméry a ich soli.
- 5. Cyklopropánové zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 4, opísané v Príkladoch 1 a 2, ich tautoméry, diastereoméry, enantioméry a ich soli.
- 6. Cyklopropánové zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 vybrané zo skupiny zahrnujúcej:(a) trans-l -{1 -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-1.3- dihydro-4-(3-metoxyfenyl)-2(2H)-imidazolón (b) írans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-3.4- dihydro-2(1 H)-chinazolinón (c) trans-l -{1 -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-1.3- dihydro-4-fenyl-2(2H)-imidazolón (d) trans-1 -{1 -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-1.3- dihydro-4-(3-hydroxyfenyl)-2(2/-/)- imidazolón (e) ŕrans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-3.4- dihydro-6-hydroxy-2(1H)-chinazolinón (f) ŕrans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-3.4- dihyd ro-6-[( 1,3-dioxolan-2-yl)metoxy]-2(1 H)-chinazolinón (g) trans-Ί-{1 -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-4(3-chlórfenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-imidazolón (h) ŕrans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-3.4- dihydro-6-[3-(dimetylamino)propoxy]-2(1/-/)-chinazolinón (i) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-3.4- dihydro-6-(metoxykarbonylmetoxy)-2(1/-/)-chinazolinón (j) frans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}-3,4-dihydro-6-(hydroxykarbonylmetoxy)-2(1 H)-chinazolinón a (k) trans-l -{1 -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-cyklopropánkarbonyl]-4-piperidinyl}2I4-dihydro-5-fenyl-3(3/-/)-1,2,4-triazolón, ako aj ich soli.
- 7. Fyziologicky prípustné soli cyklopropánových zlúčenín podľa najmenej jedného z nárokov 1 až 6 s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami.
- 8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 6 alebo jej fyziologicky prípustnú soľ podľa nároku 7 voliteľne popri jednom alebo viacerých nosičoch a/alebo riedidlách.
- 9. Použitie zlúčeniny určenej najmenej jedným z nárokov 1 až 7 na prípravu liečiva, ktoré má CGRP-antagonistické vlastnosti.
- 10. Použitie cyklopropánovej zlúčeniny podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 7 na výrobu lieku na akútnu alebo profylaktickú liečbu bolestí hlavy, na liečbu diabetes mellitus nezávislej od inzulínu (NIDDM), srdcovo-cievnych ochorení, kožných chorôb, zápalových ochorení, alergickej nádchy, astmy, ochorení ktoré nastávajú pri pretrvávajúcich rozšíreniach ciev a tým nastávajúceho zníženia prekrvenia tkanív, morfínovej tolerancie alebo na potláčanie menopauzálnych návalov tepla.
- 11. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým.žésa cyklopropánové zlúčenina podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 7 zapracuje nechemickou cestou do jedného alebo viac nosičov a/alebo riedidiel.
- 12. Spôsob výroby cyklopropánových zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 7, v y z n a č u j ú c i sa, tým, žea) sa na karboxylovú kyselinu všeobecného vzorca II (H) v ktoromR1 je určené v nárokoch 1 až 6, pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca IIIC) v ktoromR je určené v nárokoch 1 až 6, alebob) sa na zlúčeninu všeobecného vzorca IV (IV) v ktoromR1 je určené v nárokoch 1 až 6 a Nu znamená vymeniteľnú skupinu, pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca III v ktoromR je určené v nárokoch 1 až 6, aleboc) sa zlúčenina všeobecného vzorca V (V) v ktoromR a R1 sú určené v nárokoch 1 až 6, sa cyklopropanuje, alebod) na prípravu cyklopropánovej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom najmenej jeden zo zvyškov R a R1 obsahuje jednu alebo viac karboxylových skupín, sa použije ester karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca la oo v ktoromRa a R1a s výnimkou, že najmenej jeden z týchto zvyškov obsahuje jednu alebo, viac alkoxykarbonylových skupín, majú rovnaký význam ako je určený pre R a R1 v nárokoch 1 až 6, ktorý sa zmydelní v zásaditom prostredí a ak sa vyžaduje, následným spracovaním najskôr vznikajúcej soli sa zriedenými organickými alebo anorganickými kyselinami z nej uvoľní základná karboxylová kyselina, aleboe) príprava cyklopropánovej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Zvyšok R v uhlíkovej kostre je rovnomerne mono-, di- alebo trisubstituovaný skupinou aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, [/V-alkyl-/V-(dialkylaminoalkyl)amino]karbonyl-, hydroxykarbonylalkylaminokarbonyl-, alkoxy-karbonylalkylaminokarbonyl-, (4-morfolinyl)karbonyl-, (1pyrolidinyl)karbonyl-, (l-piperidinyl)karbonyl-, (hexahydro-l-azepinyl)karbonyl- alebo (4-metyl-1-piperazinyl)-karbonyl-, sa uskutoční reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca Ib oRO-56v ktoromR1 je určené v nárokoch 1 až 6 a zvyšok Rb s výnimkou, že je v uhlíkovej kostre mono-, di- alebo tri substituovaný karboxylovou skupinou, je určený rovnako ako R v nárokoch 1 až 6, s amoniakom, s príslušným alkylamínom, A/-alkyl-/V-(dialkylaminoalkyl)amínom, hydroxykarbonylalkylamínom, alkoxykarbonylalkylamínom alebo dialkylamínom a ak sa vyžaduje, pripravená cyklopropánová zlúčenina všeobecného vzorca I sa delí na jej diastereoméry a/alebo enantioméry a/alebo pripravená cyklopropánová zlúčenina všeobecného vzorca I sa premení na soľ, najmä na jej fyziologicky prípustnú soľ.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19952147A DE19952147A1 (de) | 1999-10-29 | 1999-10-29 | Neue Cyclopropane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
PCT/EP2000/010391 WO2001032648A1 (de) | 1999-10-29 | 2000-10-21 | Neue cyclopropane als cgrp-antagonisten, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK7282002A3 true SK7282002A3 (en) | 2002-11-06 |
Family
ID=7927315
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK728-2002A SK7282002A3 (en) | 1999-10-29 | 2000-10-21 | Novel cyclopropanes as cgrp antagonists, medicaments containing said compounds and method for the production thereof |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20030139417A1 (sk) |
EP (1) | EP1228059B1 (sk) |
JP (1) | JP3869721B2 (sk) |
KR (1) | KR20020047290A (sk) |
CN (1) | CN1177844C (sk) |
AT (1) | ATE301117T1 (sk) |
AU (1) | AU781856B2 (sk) |
BG (1) | BG106638A (sk) |
BR (1) | BR0015147A (sk) |
CA (1) | CA2387134C (sk) |
CZ (1) | CZ20021812A3 (sk) |
DE (2) | DE19952147A1 (sk) |
EA (1) | EA005137B1 (sk) |
EE (1) | EE200200220A (sk) |
HK (1) | HK1051858A1 (sk) |
HR (1) | HRP20020373A2 (sk) |
HU (1) | HUP0203496A3 (sk) |
IL (1) | IL148975A0 (sk) |
MX (1) | MXPA02004119A (sk) |
NO (1) | NO20021799D0 (sk) |
NZ (1) | NZ518698A (sk) |
PL (1) | PL354715A1 (sk) |
SK (1) | SK7282002A3 (sk) |
TR (1) | TR200201168T2 (sk) |
WO (1) | WO2001032648A1 (sk) |
YU (1) | YU30902A (sk) |
ZA (1) | ZA200203256B (sk) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100558728C (zh) * | 2002-06-05 | 2009-11-11 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 降钙素基因相关肽受体拮抗剂 |
US7220862B2 (en) | 2002-06-05 | 2007-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Calcitonin gene related peptide receptor antagonists |
US7842808B2 (en) | 2002-06-05 | 2010-11-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-migraine spirocycles |
AR046787A1 (es) | 2003-12-05 | 2005-12-21 | Bristol Myers Squibb Co | Agentes antimigrana heterociclicos |
BR0318637A (pt) | 2003-12-05 | 2007-02-13 | Bristol Myers Squibb Co | antagonistas de receptores de peptìdios relacionados com o gene de calcitonina |
TW200533398A (en) | 2004-03-29 | 2005-10-16 | Bristol Myers Squibb Co | Novel therapeutic agents for the treatment of migraine |
AU2005285292B2 (en) * | 2004-09-09 | 2011-03-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl spirolactam CGRP receptor antagonists |
US7384931B2 (en) | 2004-11-03 | 2008-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists |
US7384930B2 (en) | 2004-11-03 | 2008-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists |
US7449586B2 (en) | 2004-12-03 | 2008-11-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Processes for the preparation of CGRP-receptor antagonists and intermediates thereof |
US7834007B2 (en) | 2005-08-25 | 2010-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | CGRP antagonists |
JP2009515972A (ja) * | 2005-11-18 | 2009-04-16 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | スピロラクタムアリールcgrp受容体アンタゴニスト |
WO2009034029A2 (de) * | 2007-09-07 | 2009-03-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 1-substituierte 4 -heterocyclylpiperidine als cgrp antagonisten |
EP2065381A1 (de) | 2007-10-18 | 2009-06-03 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | CGRP Antagonisten |
AU2008313733A1 (en) | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | CGRP antagonists |
US8829006B2 (en) | 2007-11-22 | 2014-09-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US9315449B2 (en) | 2008-05-15 | 2016-04-19 | Duke University | Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators |
UA105182C2 (ru) | 2008-07-03 | 2014-04-25 | Ньюрексон, Інк. | Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность |
WO2013151707A1 (en) | 2012-04-05 | 2013-10-10 | Chdi Foundation, Inc. | Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
EP3049077A4 (en) | 2013-09-26 | 2017-02-15 | CHDI Foundation, Inc. | Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
JP6449893B2 (ja) | 2013-09-26 | 2019-01-09 | シーエイチディーアイ ファウンデーション,インコーポレーテッド | キヌレニン−3−モノオキシゲナーゼ阻害薬、医薬組成物、及びこれらの使用方法 |
JP2019040859A (ja) * | 2017-08-22 | 2019-03-14 | 株式会社エンプラス | 発光装置、面光源装置および光束制御部材 |
CN114957145B (zh) * | 2022-04-14 | 2023-07-18 | 浙江师范大学 | 一种1,2,4-苯并三嗪衍生物及其制备方法 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3655667A (en) * | 1968-04-04 | 1972-04-11 | Smith Kline French Lab | 1-(2-benzoylcyclopropylmethyl)-4-phenylpiperazines |
US3873707A (en) * | 1972-10-02 | 1975-03-25 | Robins Co Inc A H | 1-Cyclopropyl-3-mono-(and 2,3-di) substituted-1-propanones in compositions and method for treating pain |
FR2729855A1 (fr) | 1995-01-26 | 1996-08-02 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de cgrp dans une composition cosmetique, pharmaceutique ou dermatologique et composition obtenue |
AU704825B2 (en) | 1995-12-15 | 1999-05-06 | Novo Nordisk A/S | Novel method |
EP0934068A1 (en) * | 1996-09-09 | 1999-08-11 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds and methods |
TR199900537T2 (xx) | 1996-09-10 | 1999-07-21 | Dr. Karl Thomae Gmbh | D�n��t�r�lm�� amino asitler, bunlar� i�eren farmas�tik preparatlar. |
BR9809147A (pt) | 1997-05-22 | 2000-08-01 | Searle & Co | Composto pirazol substituìdo, composição farmacêutica, processos para tratar um distúrbio mediado por tnf, um distúrbio mediado por quinase p38, inflamação e artrite, e, para preparar pirazóis |
JP2002506863A (ja) * | 1998-03-17 | 2002-03-05 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規ヘテロ環式化合物 |
DE19911039A1 (de) | 1999-03-12 | 2000-09-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Abgewandelte Aminosäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
JP2002540204A (ja) * | 1999-03-26 | 2002-11-26 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規化合物 |
DE19937304C2 (de) | 1999-08-10 | 2003-08-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen |
US6696418B1 (en) * | 1999-09-01 | 2004-02-24 | Pfizer Inc. | Somatostatin antagonists and agonists that act at the SST subtype 2 receptor |
TWI227231B (en) * | 2000-07-12 | 2005-02-01 | Novartis Ag | 4-benzoyl-piperidine derivatives for treating conditions mediated by CCR-3 |
MXPA03004652A (es) * | 2000-12-21 | 2003-09-05 | Warner Lambert Co | Derivados de piperidina como antagonistas selectivos de subtipo de n-metil-d-aspartato. |
US20030191110A1 (en) * | 2001-11-01 | 2003-10-09 | Martyn Botfield | Modulators of the cholesterol biosynthetic pathway |
US6977265B2 (en) * | 2001-11-30 | 2005-12-20 | Roche Palo Alto Llc | Piperidine CCR-3 receptor antagonists |
US7026312B2 (en) * | 2002-03-14 | 2006-04-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Substituted piperidines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof |
-
1999
- 1999-10-29 DE DE19952147A patent/DE19952147A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-10-21 EA EA200200447A patent/EA005137B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-21 IL IL14897500A patent/IL148975A0/xx unknown
- 2000-10-21 CZ CZ20021812A patent/CZ20021812A3/cs unknown
- 2000-10-21 CN CNB008151490A patent/CN1177844C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-21 HU HU0203496A patent/HUP0203496A3/hu unknown
- 2000-10-21 BR BR0015147-5A patent/BR0015147A/pt not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-21 SK SK728-2002A patent/SK7282002A3/sk unknown
- 2000-10-21 PL PL00354715A patent/PL354715A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-10-21 KR KR1020027005386A patent/KR20020047290A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-10-21 MX MXPA02004119A patent/MXPA02004119A/es unknown
- 2000-10-21 WO PCT/EP2000/010391 patent/WO2001032648A1/de not_active Application Discontinuation
- 2000-10-21 CA CA002387134A patent/CA2387134C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-21 AU AU79213/00A patent/AU781856B2/en not_active Ceased
- 2000-10-21 TR TR2002/01168T patent/TR200201168T2/xx unknown
- 2000-10-21 AT AT00969529T patent/ATE301117T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-21 YU YU30902A patent/YU30902A/sh unknown
- 2000-10-21 EP EP00969529A patent/EP1228059B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-21 NZ NZ518698A patent/NZ518698A/xx unknown
- 2000-10-21 DE DE50010886T patent/DE50010886D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-21 EE EEP200200220A patent/EE200200220A/xx unknown
- 2000-10-21 JP JP2001534799A patent/JP3869721B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-04-12 US US10/121,872 patent/US20030139417A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-17 NO NO20021799A patent/NO20021799D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-04-23 BG BG106638A patent/BG106638A/bg active Pending
- 2002-04-24 ZA ZA200203256A patent/ZA200203256B/en unknown
- 2002-04-26 HR HR20020373A patent/HRP20020373A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-06-11 HK HK03104096A patent/HK1051858A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-27 US US11/169,078 patent/US7407963B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK7282002A3 (en) | Novel cyclopropanes as cgrp antagonists, medicaments containing said compounds and method for the production thereof | |
EP1300398B1 (en) | Propane-1,3-dione derivatives | |
BG64848B1 (bg) | Циклични аминопроизводни и използването им като лекарства | |
WO2017201069A1 (en) | Oxoindoline derivatives as protein function modulators | |
MX2007011527A (es) | Nuevos antagonistas de cgrp, procedimiento para su preparacion, asi como su uso como medicamentos. | |
EA019192B1 (ru) | Пиперидинильные производные в качестве модуляторов активности хемокинового рецептора | |
CZ20011760A3 (cs) | Pyrrolidinové deriváty jako antagonisty CCR-3 receptorů | |
MX2007011526A (es) | 2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il-piperidinas utilizadas como antagonistas de cgrp. | |
JP2003513088A (ja) | アリールアルカン、アリールアルケン及びアリール−アザアルカン、これら化合物を含有する製薬組成物及びその調製方法 | |
UA74850C2 (en) | Amide derivatives as nmda receptor antagonists | |
DE10211770A1 (de) | Neue substituierte Piperidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE10300973A1 (de) | Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
SK9412002A3 (en) | Substituted piperidines, medicaments containing these compounds, and methods for the production thereof | |
KR20140040104A (ko) | 대사 및 염증 질병의 치료에 유용한 아제티딘 유도체 | |
CN112313236A (zh) | 噻吩并嘧啶酮化合物 | |
CA2824536A1 (en) | Protease activated receptor 2 (par2) antagonists | |
WO2004046107A1 (en) | Indole derivatives as somatostatin agonists or antagonists | |
JP4210322B2 (ja) | Cgrpアンタゴニストとして使用される2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロ−1,3−ベンゾジアゼピン−3−イル−ピペリジン | |
US20030158222A1 (en) | 2-3-dihydro-1H-isoindole derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors (an-tipsychotic agents) | |
JP2001122784A (ja) | 1−[(1−置換−4−ピペリジニル)メチル]−4−ピペリジン誘導体からなる医薬 | |
KR20140009308A (ko) | 글리신 트랜스포터 저해 물질 |