HRP20020373A2 - Novel cyclopropanes as cgrp antagonists, medicaments containing said compounds and method for the production thereof - Google Patents

Novel cyclopropanes as cgrp antagonists, medicaments containing said compounds and method for the production thereof Download PDF

Info

Publication number
HRP20020373A2
HRP20020373A2 HR20020373A HRP20020373A HRP20020373A2 HR P20020373 A2 HRP20020373 A2 HR P20020373A2 HR 20020373 A HR20020373 A HR 20020373A HR P20020373 A HRP20020373 A HR P20020373A HR P20020373 A2 HRP20020373 A2 HR P20020373A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
group
carbonyl
groups
amino
general formula
Prior art date
Application number
HR20020373A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Eberlein
Wolfhard Engel
Klaus Rudolf
Henri Doods
Gerhard Hallermayer
Eckhart Bauer
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of HRP20020373A2 publication Critical patent/HRP20020373A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Predloženi izum odnosi se na nove ciklopropane opće formule
[image]
na njihove tautomere, diastereomere, enantiomere, njihove smjese i njihove soli, posebno njihove fiziološki prihvatljive soli s anorganskim ili organskim kiselinama ili bazama, farmaceutske pripravke' koji sadrže te spojeve, njihovu upotrebu i postupke za njihovu pripravu. U gornjoj općoj formuli (I)
R predstavlja zasićenu, mono- ili di-nezasićenu 5- do 7-članu aza, diaza, triaza, oksaza, tiaza, tiadiaza ili S,S-dioksido-tiadiaza heterocikličku skupinu,
pri čemu gore spomenute heteroctkličke skupine su povezane preko ugljikovog ili dušikovog atoma i
mogu sadržavati jednu ili dvije karbonilne skupine susjedne do dušikovog atoma,
mogu biti supstituirane s alkilnim skupinama na jednom dušikovom atomu,
mogu biti supstituirane na jednom ili dva ugljikova atoma sa supstituentom iz niza koji čine alkilna skupina ravnog ili razgranatog lanca, fenil, feni1-metil, naftil, bifenilil, piridinil, diazinil, furil, tienil, pirolil, 1,3-oksazolil, 1,3-tiazolil, izoksazolil, pirazolil, 1-metilpirazolil, imidazolil ili 1-metil-imidazolilna skupina, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti,
i pri čemu olefinska dvostruka veza jedne od gore spomenutih nezasićenih heterocikličkih skupina može biti kondenzirana sa skupinom iz niza koji čine benzen, piridin, diazin, 1,3-oksazol, tiofen, furan, tiazol, pirol, N-metil-pirol, kinolin, imidazol ili N-metil-imidazolni prsten,
dok fenil, piridinil, diazinil, furil, tienil, pirolil, 1,3-oksazolil, 1,3-tiazolil, izoksazolil, pirazolil, 1-metilpirazolil, imidazolil ili 1-metil-imidazolilna skupina sadržana u R i benzo-, tieno-, pirido-i diazino-kondenzirane heterocikličke skupine u ugljikovom kosturu mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane sa supstituentom iz niza koji čine atomi fluora, klora ili broma, alkil, dialkilaminoalkoksi, nitro, alkiltio, alkil-sulfinil, alkilsulfonil, alkilsuLfonilamino, fenil, tri-fluormetil, alkoksikarbonil, alkcisikarbonilalkil, alkoksi-karbonilalkoksi, hidroksikarbonilalkoksi, karboksi, karboksialkil, dialkilaminoalkil, hidroksi, amino, acetil-amino, propionilamino, aminokarhonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, [N-alkil-N-.dialkilaminoalkil)amino]-karbonil, [(hidroksikarronilalkil) amino] karbonil, [(alkoksi-karbonilalkil)amino]karbonil, (4-morfolinil)-karbonil, (1-pirolidinil)karbonil, -(1-piperidinil)karbonil, (heksahidro-1-azepinil)karbonil, (4-metil-1-piperazinil)-karbonil, metilendioksi, aminokarbonilamino, aminokarbonil-aminoalkil, alkilaminokarbonilamino, alkanoil, cijano, tri-fluormetoksi, trifluormetiltio, trifluormetilsulfinil, tri-fluormetilsulfonil ili cikloalkilne skupine s 3 do 8 ugljikovih atoma,
4- do 8-člane alkilenamino skupine pri čemu metilenska skupina u položaju 3, 4 ili 5 može biti zamijenjena s kisikovim atomom ili metilimino skupinom,
alkoksi skupine koje mogu biti supstituirane u položaju ω s 5- do 7-članom heteroalicikličkom skupinom pri čemu je heteroaliciklička skupina povezana preko ugljikovog ili dušikovog atoma i sadrži jedan ili dva heteroatoma koji nisu izravno međusobno povezani i odabrani su između kisika i dušika,
pri čemu je isključena višestruka supstitucija sa cikličkim skupinama ili s onim skupinama koje sadrže karbocikličku ili heterocikličku skupinu i pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti,
i R1 predstavlja fenil, 1-naftil, 2-naftil, 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil, 1H-indol-3-il, 1-metil-1H-indol-3-il, 1-formil-1H-indol-3-il, 4-imidazolil, 1-metil-4-imidazolil, 2-tienil, 3-tienil, tiazolil, 1H-indazol-3-il, 1-metil-1H-indazol-3-il, benzo[b]fur-3-il, benzo[b]tien-3-il, piridinil, kinolinil ili izokinolinilnu skupinu,
dok gore spomenute aromatske i heteroaromatske skupine mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane u ugljikovom kosturu s atomima fluora, klora ili broma, s razgranatim ili nerazgranatim alkilnim skupinama, sa cikloalkilnim skupinama s 3 do 8 ugljikovim atoma, sa supstituentima iz niza koji čine fenilalkil, alkenil, alkoksi, fenil, fenilalkoksi, trifluormetil, alkoksi-karbonilalkil, karboksialkil, alkoksikarbonil, karboksi, dialkilaminoalkil, dialkilaminoalkoksi, nitro, hidroksi, amino, acetilamino, propionilamino, metilsulfoniloksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkanoil, cijano, tetrazolil, fenil, piridinil, tiazolil, furil, trifluormetoksi, trifluormetiltio, trifluormetil-sulfinil ili trifluormetilsulfonilna skupina,
i supstituenti mogu biti jednaki ili različiti,
dok hidroksi, amino, indolil i imidazolilne skupine sadržane u gore spomenutim skupinama mogu biti supstituirane sa zaštitnim skupinama koje su poznate iz kemije peptida, prednosno s acetilnom, benziloksi-karbonilnom ili terc-butiloksikarbonilnom skupinom, i
sve gore spomenute alkilno i alkoksi skupine i alkilne ili alkilenske skupine prisutne u drugim navedenim skupinama mogu sadržavati 1 do 5 ugljikovih atoma, ako nije navedeno drugačije.
Pod zaštitnim skupinama, spomenutim u prethodnim definicijama, misli se na zaštitne skupine koje su poznate iz kemije peptida, posebno
fenilalkoksikarbonilnu skupinu s 1 do 3 ugljikova atoma u alkoksi skupini prema potrebi supstituiranoj u fenilnoj jezgri s halogenim atomom, s nitro ili fenilnom skupinom, s jednom ili dvije metoksi skupine,
na primjer benziloksikarbonil, 2-nitro-benziloksi-karbonil, 4-nitro-benziloksikarbonil, 4-metoksi-benziloksi-karbonil, 2-klor-benziloksikarbonil, 3-klor-benziloksi-karbonil, 4-klor-benziloksikarbonil, 4-bifenilil-α,α-di-metil-benziloksikarbonil ili 3,5-dimetoksi-α,α-dimetil-benziloksikarbonilna skupina,
alkoksikarbonilnu skupinu koja ima ukupno 1 do 5 ugljikovih atoma u alkilnoj skupini,
na primjer metoksikarbonil, etoksikarbonil, n-propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, n-butoksikarbonil, 1-metilpropoksikarbonil, 2-metilpropoksi-karbonil ili terc-butiloksikarbonilna skupina,
aliloksikarbonil, 2,2,2-triklor-(1,1-dimetiletoksi)-karbonil ili 9-fluorenilmetoksikarbonilnu skupinu ili formilnu, acetilnu ili triflucracetilnu skupinu.
Predloženi izum također uključuje pojedinačne diastereomerne parove antipoda opće formule (I), sjedinjene enantiomere i smjese diastereomera i enantiomera koji spadaju pod opću formulu (I).
Posebno prednosni su racemati i enantiomeri koji spadaju pod opću formulu (I) i imaju trans konfiguraciju u odnosu prema ciklopropanskom prstenu.
Spojevi opće formule (I) imaju dragocjena farmakološka svojstva, koja se temelje na njihovim selektivnim CGRP-antagonističkim svojstvima. Izum se, nadalje, odnosi na farmaceutske pripravke koji sadrže te spojeve, na njihovu upotrebu i na njihovu pripravu.
Prednosni spojevi gornje opće formule I su oni u kojima
R predstavlja mono- ili di-nezasićenu 5- do 7-članu aza, diaza, triaza ili tiaza heterocikličku skupinu,
dok gore spomenute heterocikličke skupine su povezane preko ugljikovog ili dušikovog atoma i
mogu sadržavati jednu ili dvije karbonilne skupine susjedne do dušikovog atoma,
mogu biti supstituirane na ugljikovom atomu sa "supstituentom iz niza koji čine fenil, piridinil, diazinil,tienil, pirolil, 1,3-tiazolil, izoksazolil, pirazolil ili 1-metilpirazolilna skupina,
i pri čemu olefinska dvostruka veza jedne od gore spomenutih nezasićenih heterocikličkih skupina može biti kondenzirana na benzenski, piridinski, diazinski ili_ kinolinski prsten,
dok fenil, piridinil, diazinil, tienil, pirolil, 1,3-tiazolil, izoksazolil, pirazolil ili 1-metilpirazolilna skupina sadržana u R i benzo-, pirido- i diazino-kondenzirane heterocikličke skupine u ugljikovom kosturu mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane s atomima fluora, klora ili broma, sa supstituentom iz niza koji čine alkil, dialkilaminoalkoksi, nitro, trifluormetil, alkoksikarbonil, alkoksikarbonilalkil, alkoksikarbonilalkoksi, hidroksikarbonilalkoksi, karboksi, karboksialkil, dialkil-aminoalkil, hidroksi, amino, acetilamino, propionilamino, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, [N-alkil-N-(dialkilaminoalkil)amino]karbonil, [(hidroksi-karbonilalkil)amino]karbonil, [(alkoksikarbonilalkil)-amino]karbonil, aminokarbonilamino, aminokarbonilamino-alkil, alkilaminokarbonilamino, alkanoil ili trifluor-metoksi skupina,
s 5- do 7-članim alkilenimino skupinama, pri čemu metilenska skupina u položaju 3, 4 ili 5 može biti zamijenjena s kisikovim atomom ili s metilamino skupinom,
s alkoksi skupinama koje mogu biti supstituirane u položaju o s 5- do 7-članom heteroalicikličkom skupinom, pri čemu je heteroaliciklička skupina povezana preko ugljikovog ili dušikovog atoma i sadrži jedan ili dva heteroatoma koji nisu međusobno izravno povezani i odabrani su između kisika i dušika,
pri čemu je isključena višestruka supstitucija sa cikličkim skupinama ili onim skupinama ko~je sadrže karbocikličku ili heterocikličku skupinu i pri čemu supstittienti mogu biti jednaki ili različiti,
i R1 predstavlja fenil, 1-naftil ili 2-naftilnu skupinu,
dok gore spomenute aromatske skupine mogu biti mono-, di- ili trisupstituirane s atomima fluora, klora ili broma, s razgranatim ili nerazgranatim alkilnim skupinama, s alkoksi, trifluormetilnom, nitro, hidroksi, amino ili acetilamino skupinom i supstituenti mogu biti jednaki ili različiti,
i pri čemu sve gore spomenute alkilne i alkoksi skupine i alkilne ili alkilenske skupine prisutne u drugim spomenutim skupinama mogu sadržavati 1 do 4 ugljikova atoma, ako nije navedeno drugačije, njihovi tautomeri, diastereomeri, enantiomeri i njihove soli.
Posebno prednosni spojevi gornje opće formule I su oni u kojima R predstavlja mono-nezasićenu 5- do 7-članu diaza ili triaza heterocikličku skupinu, dok gore spomenute heterocikličke skupine su povezane preko dušikovog atoma, i mogu sadržavati karbonilnu skupinu susjednu do dušikovog atoma, i mogu biti supstituirane na ugljikovom atomu s fenilnom skupinom ili olefinska dvostruka veza jedne od gore spomenutih nezasićenih heterocikličkih skupina može biti kondenzirana s benzenskim, piridinskim ili kinolinskim prstenom,
i fenilne skupine sadržane u R kao i benzo- i pirido-kondenzirane heterocikličke skupine u ugljikovom kosturu mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane s atomima fluora, klora ili broma, sa skupinom iz niza koji čine alkil, dialkilaminoalkoksi, nitro, trifluormetil, alkoksi-karboniF, alkoksikarbonilalkoksi, hidroksikarbonilalkoksi, karboksi, hidroksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, [N-alkil-N-(dialkilaminoalkil)-amino]karbonil, [(hidroksikarbonilalkil)amino]karbonil, [(alkoksikarbonilalkil)amino]karbonil, alkanoil ili tri-fluormetoksi skupinama,
s 5- do 7-članim alkilenimino skupinama, pri čemu metilenska skupina položaju u 3 ili 4 može biti zamijenjena s kisikovim atomom ili s metilimino skupinom, kao što su na primjer 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 4-metil-1-piperazinil, 4-metil-1,4-diazaciklohept-1-il ili 4-morfolinilna skupina,
s alkoksi skupinama koje mogu biti supstituirane u položaju ω s 5- ili 6-članom heteroalicikličkom skupinom, pri čemu heteroaliciklička skupina je povezana preko ugljikovog atoma i sadrži kisikov atom u svakom od položaja 2 i 2' ili je povezana preko ugljikovog ili dušikovog atoma i sadrži jedan ili dva dušikova atoma koji nisu izravno međusobno povezani ili kisikov i dušikov atom koji su međusobno odvojeni s najmanje jednom metilenskom skupinom, na primjer metoksi, etoksi, propoksi, 2,5-dioksaciklo-pentilmetoksi, 2,6-dioksacikloheksilmetoksi, 2-(1-pirolidinil)etoksi, 2-(1-piperidinil)etoksi, 2-(4-metil-1-piperazinil)etoksi ili 2-(4-morfolinil)etoksi skupinom,
pri čemu su isključene višestruke supstitucije sa cikličkim skupinama ili s onim skupinama koje sadrže karbocikličku ili heterocikličku skupinu i pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti,
i R1 predstavlja fenilnu skupinu koji može biti mono-, di- ili trisupstituirana s atomima fluora, klora ili broma, s alkoksi, trifluormetilnom, nitro, hidroksi ili amino skupinom, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti,
i pri čemu sve gore spomenute alkilne i alkoksi skupine i alkilne ili alkilenske skupine prisutne u drugim spomenutim skupinama mogu sadržavati 1 do 3 ugljikova atoma, ako nije navedeno drugačije, njihovi tautomeri, diastereomeri, enantiomeri i njihove soli.
Najveću posebnu prednost daje se onim spojevima gornje opće formule (I) u kojima
R predstavlja 3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il, 1,3-dihidro-4-fenil-2H-2-oksoimidazol-1-il, 2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-okso-1,2,4-triazol-2-il, 3,4-dihidro-2(1H)-oksopirido[4,3-d]-pirimidin-3-il, 3,4-dihidro-2(1H)-okso-pirido[3,4-d]pirimidin-3-il ili 1,3-dihidro-2(2H)-okso-imidazo[4,5-c]kinolin-3-ilnu skupinu,
pri čemu gore spomenute mono- i bicikličke heterocikličke skupine mogu biti mono- ili disupstituirane u ugljikovom kosturu s atomima fluora, klora ili broma ili mogu biti monosupstituirane sa supstituentom iz niza koji čine 4-metil-1-piperazinil, 2,5-dioksaciklopentilmetoksi, metoksi, 2-(4-morfolinil)etoksi, 2-dimetilaminoetoksi, 3-dimetilaminopropoksi, metoksikarbonilmetoksi, hidroksi-karbonilmetoksi, nitro, trifluormetil, metoksikarbonil, karboksi, hidroksi, aminokarbonil, dietilaminokarbonil, [N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino]karbonil, [(metoksi-karbonilmetil)amino]karbonil ili [(hidroksikarbonilmetil)-amino]karbonilna skupina,
i R1 predstavlja fenilnu skupinu,
koja može biti mono-, di- ili trisupstituirana s atomma fluora, klora ili broma ili s hidroksi ili amino skupinama, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, na primjer 4-klorfenil, 4-amino-3,5-dibromfenil ili 3,5-di-brom-4-hidroksifenilna skupina, njihovim tautomerima, diastereomerima, enantiomerima i njihovim solima.
Slijedeći spojevi navode se kao primjeri posebno prednosnih spojeva:
(1) cis-3-{1-[2-(4-klorbenzoil)-ciklopropankarbonil]-4-piperidinil}-3,4-dihidro-2(1H)-kinazolinon,
(2) trans-1-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropankarbonil]-4-piperidinil}-1,3-dihidro-4-(3-metoksi-fenil)-2 (2H)-imidazolon,
(3) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropankarbonil]-4-piperidinil}-3,4-dihidro-2(1H)-kinazolinon,
(4) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil}-6-brom-3,4-dihidro-2(1H)-
kinazolinon,
(5) trans-1-{1-[2-{4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil] -4-piperidinil}-1,3-dihidro-4-fenil-2-(2H)-
imidazolon,
(6) trans-1-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil}-1,3-dihidro-4-[3-(trifluor-metil)fenil]-2(2H)-imidazolon,
(7) trans-1-(1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil}-1,3-dihidro-4-(3-hidroksi-
fenil)-2(2H)-imidazolon,
(8) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil}-3,4-dihidro-6-hidroksi-2(1H) -kinazolinon,
(9) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil] -4-piperidinil}-3,4-dihidro-6-[(1,3-dioksolan-2-il)metoksi]-2(1H)-kinazolinon,
(10) trans-1-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil}-4-(3,4-diklorfenil)-1,3-dihidro-2(2H)-imidazolon,
(11) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidihil]-3,4-dihidro-2(1H)-pirido[4,3-
d]pirimidinon,
(12) trans-1-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil}-1,3-dihidro-4-(2-metoksi-
fenil)-2(2H)-imidazolon,
(13) trans-1-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil}-4-(3-klorfenil)-1,3-dihidro-2(2H)-imidazolon,
(14) trans-1-{1-[2-{4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil}-1,3-dihidro-4-(3-nitrofenil)-2(2H)-imidazolon,
(15) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil}-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil}-3,4-dihidro-2(1H)-pirido[3,4-d]pirimidinon,
(16) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil}-3,4-dihidro-6-[2-(dimetil-amino)etoksi]-2(1H)-kinazolinon,
(17) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil}-3,4-dihidro-6-{4-meti1-1-piperazinil)-2(1H)-kinazolinon,
(18) trans-1-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil}-1,3-dihidro-4-[2-(trifluor-metil}fenil]-2(2H)-imidazolon,
(19) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil}-3,4-dihidro-6-[3-(dimetil-amino)propoksi]-2(1H)-kinazolinon,
(20) trans-3-{1-[2-(3,5-dibrom-4-hidroksibenzoil)-ciklo-propankarbonil]-4-piperidinil}-3,4-dihidro-2(1H)-kinazolinon,
(21) trans-1-{1-[2-(3,5-dibrom-4-hidroksibenzoil)-ciklo-propankarbonil]-4-piperidinil}-1,3-dihidro-4-fenil-2-(2H)-imidazolon,
(22) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil}-3,4-dihidro-6-(metoksi-karbonilmetoksi)-2(1H)-kinazolinon,
(23) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil}-3,4-dihidro-6-(hidroksi-karbonilmetoksi)-2(1H)-kinazolinon,
(24) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil}-3,4-dihidro-6-[2-(4-morfolinil)etoksi]-2(1H)-kinazolinon,
(25) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil}-3,4-dihidro-7-metoksi-2(1H)-kinazolinon,
(26) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil}-3,4-dihidro-7-(metoksi-karbonilmetoksi)-2(1H)-kinazolinon,
(27) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil}-7-karboksi-3,4-dihidro-2-(1H)-kinazolinon,
(28) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil}-7-metoksikarbonil-3,4-dihidro-2(1H)-kinazolinon,
(29) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil) -ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil)-1,3-dihidro-2(2H)-imidazo-[4,5-c]kinolinon,
(30) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil}-3,4-dihidro-7-{[(metoksi-karbonilmetil)amino]karbonil}-2(1H)-kinazolinon,
(31) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil}-3,4-dihidro-7-{[N-(2-dimetil-aminoetil)-N-metilamino]karbonil}-2(1H) -kinazolinon,
(32) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil}-7-dietilaminokarbonil-3,4-
dihidro-2(1H)-kinazolinon,
(33) trans-7-aminokarbonil-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrom-benzoil)-ciklopropankarbonil]-4-piperidinil}-374-dihidro-2(1H)-kinazolinon,
(34) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil}-3,4-dihidro-7-{[(hidroksi-karbonilmetil)amino]karbonil}-2(1H)-kinazolinon,
(35) trans-1-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil}-2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-1,2,4-triazolon,
posebno gore spomenuti spojevi (2), (3:, (5), (7), (8), (9), (13), (19), (22), (23) i (35), i njihove soli.
Spojevi opće formule I se proizvode načelno poznatim postupcima. Slijedeće metode su se pokazale posebno prikladne na pripravu spojeva opće formule I prema izumu:
a) Povezivanje karboksilne kiseline opće formule
[image]
u kojoj
R1 je definiran kao gore, sa spojem opće formule
[image]
u kojoj
R je definiran kao gore.
Povezivanje se provodi ponajprije primjenom metoda poznatih iz kemije peptida (vidi npr. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2), na primjer upotrebom karbodiimida kao npr. dicikloheksilkarbodiimida (DCC), diizopropilkarbodiimida (DIC) ili etil-(3-dimetilamino-propil)-karbodiimida, O-(IH-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijevog heksafluorfosfata (HBTU) ili tetra-fluorborata (TBTU) ili 1H-benzotriazol-1-il-oksi-tris-(di-metilamino)-fosfonijevog heksafluorfosfata (BOP). Dodaikom 1-hidroksibenzotriazola (HOBt) ili 3-hidroksi-4-okso-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HOObt) može se, po želji, dodatno potisnutu svaku moguću racemizaciju, ili se može povećati brzinu reakcije. Povezivanje se normalno provodi s ekvimolarnim količinama komponenata povezivanja kao i reagenta povezivanja u otapalima kao što su diklormetan, tetrahidrofuran, acetonitril, dimetilformamid (DMF), dimetilacetamid (DMA), N-metilpirolidon (NMP) ili njihove mješavine i pri teraperaturi između -30 i +30°C, ponajprije -20 i +25°C. Ako je potrebno, kao dodatna pomoćna baza upotrebljava se ponajprije N-etil-diizopropil-amin (DIEA) (Hünigova baza).
Takozvani anhidridni postupak se koristi kao daljnja metoda povezivanja za sintezu spojeva opće formule I (vidi također: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, str. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, str. 21-27). Povoljna je Vaughanova inačica postupka miješanih anhidrida (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)), po kojoj se miješani anhidrid karboksilne kiseline opće formule (III), koji se želi povezati, i monoizobutil karbonat dobije upotrebom izobutil klorkarbonata u prisutnosti baze kao što je 4-metil-morfolin ili 4-etilmorfolin. Priprava tog miješanog anhidrida i povezivanje s aminima provodi se postupkom u jednoj posudi upotrebom gore spomenutih otapala i pri temperaturi između -20 i +25°C, ponajprije 0 i +25°C.
b) Povezivanje spoja opće formule
[image]
u kojoj
R1 je definiran kao gore, i
Nu predstavlja otpusnu skupinu, npr. halogeni atom kao što je atom klora, broma ili joda, alkilsulfoniloksi skupinu s 1 do 10 ugljikovih atoma u alkilnoj skupini, fenilsulfoniloksi ili naftilsulfoniloksi skupinu prema potrebi mono-, di- ili trisupstituiranu s atomima klora ili broma, s metil ili nitro skupinama, dok supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, 1H-imidazol-1-il, IH-pirazol-1-il prema potrebi supstituiran s 1 ili 2 metilne skupine u ugljikovom kosturu, 1H-1,2,4-triazol-1-il, 1H-1,2,3-triazol-1-il, 1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il, vinil, propargil, p-nitrofenil, 2,4-dinitrofenil, triklorfenil, pentaklor-fenil, pentafluorfenil, piranil ili piridinil, dimetil-aminiloksi, 2 (1H)-oksopiridin-1-iloksi, 2,5-diokso-pirolidin-1-iloksi, ftalimidiloksi, 1H-benzotriazol-1-iloksi ili azidnu skupinu, sa spojem opće formule
[image]
u kojoj
R je definiran kao gore.
Reakciju se provodi pod Schotten-Baumannovim ili Einhornovim uvjetima, tj. komponente reagiraju u prisutnosti najmanje jednog ekivalenta pomoćne baze pri temperaturi između -50°C i +120°C, ponajprije -10°C i +30°C, i prema potrebi u prisutnosti otapala. Kao pomoćne baze upotrebljavaju se ponajprije hidroksidi alkalijskih metala i hidroksidi zemno alkalijskih metala, npr. Natrijev hidroksid, kalijev hidroksid ili barijev hidroksid, karbonati alkalijskih metala, npr. natrijev karbonat, kalijev karbonat ili cezijev karbonat," acetati alkalijskih metala, npr. natrijev ili kalijev acetat, kao i tercijarni amini, npr. piridin, 2,4,6-trimetilpiridin, kinolin, trietilamin, N-etil-diizopropilamin, N-etil-dieikloheksil-amin, 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktan ili 1,8-diazabiciklo-[5,4,0]undec-7-en, a kao otapalo se može upotrijebiti, na primjer, diklormetan, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, aceto-nitril, dimetilformamid, dimetilacetamid, N-metil pirolidon ili njihove mješavine; ako se kao pomoćna baza upotrebljavaju hidroksidi alkalijskih metala ili hidroksidi zemno alkalijskih metala, karbonati ili acetati alkalijskih metala, u reakcijsku smjesu se također može dodati vodu kao ko-otapalo.
c) Ciklopropanizacija spoja opće formule
[image]
u kojoj
R i R1 su definirani kao gore.
Ciklopropanizaciju se može provesti katalitički s diazometanom, upotrebom polaznih spojeva formule (V) u kojima olefinska dvostruka veza ima ponajprije (E)-konfigaciju. Reakciju se provodi pri temperaturi između 0°C i + 50°C, ponajprije pri sobnoj temperature. Povoljni katalizatori su paladij (II) spojevi, na primjer PdCl2(FCN)2 ili paladij(II) acetat Pd3(OAc)6. Prikladna otapala uključuju inertne etere, na primjer dietil eter, ugljikovodike i ponajbolje klorirane ugljikovodike kao što je diklormetan ili 1,2-dikloretan, ili mješavine tih otapala (vidi također: H. Abdallah, R. Green i-R. Carrie,Tetrahedron Letters 23, 503-506 (1982)). Ciklopropanizaciju spojeva opće formule V s (E)-konfiguracijom može se također učiniti asimetričnom "upotrebom semicorrin" bakrenog katalizatora koji je opisao A. Pfaltz, Acc. Chem. Res. 26, 339-345 (1993), čime se dobije visoki enantiomerni višak. Potreban diazometan se također može proizvesti in situ dodatkom u mješavinu alkena opće formule (V) u obrocima N-metil-N-nitrozouree, paladijevog katalizatora, organskog otapala i 40% do 50% vodene otopine kalijevog hidroksida; tom metodom, potrebna su općenito najviše 2 mola N-metil-N-nitrozouree po molu alkena opće formule (V). Osim toga, Ciklopropanizacija alkena opće formule (V) u kojoj olefinska dvostruka veza može biti u bilo kojem smjeru, a prednosno ima (E)-konfiguraciju, može se provesti analogno takozvanoj Simmons-Smithovoj reakciji s dijod-metanom i parom cink/bakar (vidi također: Simmons, Cairns, Vladuchik i Hoiness, Org. React. 20, 1-131 (1973); Furukawa i Kawabata, Adv. Organomet. Chem. 12, 83-134 (1974)) ili parom cink/srebro (vidi također: J. M. Denis, C. Girard i J. M. Conia, Synthesis 1972, 549). Par cink/bakar može se proizvesti brojnim alternativnim metodama (vidi na primjer: Shank i Shechter, J. Org. Chem. 24, 1525 (1959); LeGoff, J. Org. Chem. 29, 2048 (1964)), pri čemu je posebno prikladno grijanje cinkovog praha s bakrenim(I) kloridom u dietil eteru i pod dušikom (Rawson i Harrison, J. Org. Chem. 35, 2057 (1970)). Reakcija se također odvija s ne-aktiviranim cinkom u ultrazvučnoj kupelji (vidi također: Repič i Vogt, Tetrahedron Letters 23, 2729 (1982); Repič, Lee i Giger, Org. Prep. Proced. Int. 16, 25 (1984). Spoj koji napada alkene opće formule (V) je organo-cinkov spoj koji nastaje kao intermedijat, bis-(jodmetil)-cink (vidi također: Georg Wittig i Frank Wingler, Chem. Ber. 97, 2146 (1964)) ili adukt (JCH2)2Zn·ZnJ2 (Blanchard i Simmons, J. Amr Chem. Soc. 86, 1337 (1964)), čije otopine su dovoljno postojane za fizičko-kemijska istraživanja. Ciklopropanizacija se odvija stereospecifično sin. Reaktivnbst reagenta može se povisiti dodatkom Lewisove kiseline, na primjer nikal(II) bromida (vidi također: H. Kanai et al., Buli. Chem. Soc. Jap. 56, 1025-1029 (1983), Synthesis 1984, 987), dok se potreban dijodmetan također može proizvesti in situ iz dikrom-metana i natrijevog jodida. U drugoj inačici ciklopropanizacije polazni materijal opće formule (V) reagira s dijodmetanom ili s drugim dihalometanom i dietilcinkom (vidi također: Furukawa, Kawabata i Nishimura, Tetrahedron 24, 53 (1968), Tetrahedron Letters 1968, 3495; Nishimura, Kawabata i Furukawa, Tetrahedron 25, 2647 (1969); Miyano i Hashimoto, Buli. Chem. Soc. Jpn. 46, 892 (1973); Friedrich i Biresaw, J. Org. Cherru 47, 1615 (1982)}. Konačno, potreban reagent može se također proizvesti iz diihalometana i bakra (Kawabata, Kamemura i Naka, J. Am. Chem. Soc. 101, 2139 (1979); Kawabata, Tanimoto i Fujiwara, Tetrahedron 35, 1919 (1979)). Ciklopropanizaciju se prevodi pri temperaturi između 0°C i +70°C, ponajprije pri sobnoj temperaturi, i upotrebom eterskog otapala, na primjer dietil etera ili tetrahidrofurana.
Ciklopropanizaciju alkena opće formule (V) u kojem olefinska dvostruka veza može imati bilo koju željenu orijentaciju, a prednosno (E) konfiguraciju, može se također provesti s dimetiloksosulfonijevim metilidom formule
[image]
ili s dialkilamino-oksosulfonijevim metilidom opće formule
[image]
u kojoj
R2 predstavlja metilnu ili etilnu skupinu.
Reakcija se provodi u dipolarnom aprotonskom otapalu, ponajprije u dimetilsulfoksidu, i pri temperaturi između +10 i +80°C, ponajprije +20 i +60°C. Oksosulfonijevi ilidi VI i VII mogu se staviti kao takovi, međutim oni se također proizvode in situ iz trimetiloksosulfonijevog jodida formule
[image]
djelovanjem metansulfinilmetil natrija (vidi također: E. J. Corey i M. Chaykowski, J. Am. Chem. Soc. 87, 1353 (1965), Org. Syn. 49, 78 (1969); H. Schmidbauer i W. Tronich, Tetrahedron Letters 1968, 5335) ili iz dialkilamino-oksosulfonijevog jodida opće formule
[image]
u kojoj
R2 je definiran kao gore,
djelovanjem natrijevog hidrida (vidi također: C.R. Johnson, E.R. Janiga i M. Haake, J. Am. Chem. Soc. 90, 3890 (1968); C.R. Johnson i C. W. Schroeck, J. Am. Chem. Soc. 90, 6852 (1968); C.R. Johnson i G.F. Katekar, J. Am. Chem. Soc. 92, 5753 (1970); C.R. Johnson, M. Haake i C.W. Schroeck, J. Am. Chem. Soc. 92, 6594 (1970); C.R. Johnson i P.E. Rogers, J. Org. Chem. 38, 1793 (1973) u dimetilsulfoksidu. Ilidi opće formule VII-mogu se također dobiti u optički aktivnom oblku i oni su tako prikladni za asimetričnu sintezu spojeva opće formule (I).
d) Za pripravu-spoja opće formule I, u kojoj najmanje jedna od skupina R i R1 sadrži jednu ili više karboksi skupina, provodi se alkalijska saponifikacija estera karboksilne kiseline opće formule
[image]
u kojoj
Ra i R1d imaju gore data značenja za R i R1, pod uvjetom da najmanje jedna od tih skupina sadrži jednu ili više alkoksikarbonilnih skupina,
i, po želji, zatim se obradi s razrijeđenom organskom ili anorganskom kiselinom da se oslobodi bazičnu karboksilnu kiselinu iz soli koja nastane prva.
Za alkalijsku saponifikaciju estera opće formule (Ia), povoljni su litijev hidroksid, natrijev hidroksid i kalijev hidroksid; međutim, također su prikladni i drugi hidroksidi alkalijskih metala kao što je cezijev hidroksid, ili hidroksidi zemno alkalijskih metala, na primjer barijev hidroksid, ili tetralkilamonijev hidroksid. Postupak se provodi u vodenoj otopini i korisno s dodatkom ko-otapala koje se miješa s vodom, ponajprije alkohola kao što je metanol, etanol ili 2-etoksietanol, ili etera kao što je tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan. Prikladna temperatura za alkalijsku saponifikaciju je između -10°C i vrelišta upotrijebljene mješavine vode i otapala, a ponajprije sobna temperatura. Za oslobađanje bazične karboksilne kiseline iz njezine soli koja nastaje prva, prikladne su razrijeđene vodene organske ili anorganske kiseline, npr. octena kiselina, oksalna kiselina, metansulfon~ska kiselina, solna kiselina, sumporna kiselina i fosforna kiselina.
e) Za pripravu spoja opće formule I u kojoj skupina R u ugljikovom kosturu je također mono-, di- ili tri-supstituirana sa supstituentom iz niza koji čine amino-karbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, [N-alkil-N-(dialkil-aminoalkil)amino]karbonil, hidroksi-karbonilalkilaminokarbonil, alkoksikarbonilalkilaminokarbonil, (4-morfolinil) karbonil, (1-pirolidinil)karbonil, (1-piperidinil)karbonil, (heksahidro-1-azepinil)karbonil ili (4-metil-1-piperazinil)karbonilna skupina:
Povezivanje spoja opće formule
[image]
u kojoj
R1 je definiran kao gore i
skupina Rb ima značenje dato ranije gore za R, pod uvjetom da je ona mono-, di- ili trisupstituirana u ugljikovom kosturu s karboksi skupinom,
s amonijakom, alkilaminima, N-alkil-N-(dialkilamino-alkil)aminima, hidroksikarbonilalkilaminima, alkoksi-karbonilalkilaminima ili dialkilaminima, na primjer 1-metil-piperazinom, morfolinom, pirolidinom, piperidinom ili heksahidroazepinom.
Povezivanje se provodi ponajprije primjenom metoda poznatih iz kemije peptida (vidi, npr. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2), na primjer upotrebom karbodiimida kao što je npr. dicikloheksil-karbodiimid (DCC), diizopropil karbodiimid (DIC) ili etil-(3-dimetilamino-propil)-karbodiimid. O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijev heksafluorfgsfat (HBTU) ili tetrafluorborat (TBTU) ili 1H-benzotriazoI-1-il-oksi-tris-(dimetilamino)-fosfonijev heksafluorfosfat (BOP). Dodatkom 1-hidroksibenzotriazola (HOBt) ili 3-hidroksi-4-okso-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HOObt) može se, po želji, dodatno potisnuti svaku moguću racemizaciju ili se može povećati brzinu reakcije. Povezivanje se normalno provodi s ekvimolarnim količinama kompomenata povezivanja kao i reagenta za povezivanje u otapalu kao što je diklor-metan, tetrahidrofuran, acetonitril, dimetilforniamid (DMF), dimetilacetamid (DMA), N-metilpirolidon (NMP) ili njihove mješavine i pri temperaturi između -30 i +30°C, ponajprije između -20 i +25°C.
Ako je potrebno, kao dodatna pomoćna baze povoljno se može upotrijebiti N-etil-diizopropilamin (DIEA) (Hünigova baza).
Takozvani anhidridni postupak koristi se kao daljnja metoda povezivanja za sintezu spojeva opće formule I (vidi također: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, str. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, str. 21-27). Vaughanova inačica postupka s miješanim anhidridom ima prednost (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)), po kojoj se miješani anhidrid karboksilne kiseline opće formule (III), koju se želi povezati, i monoizobutil karbonata dobije upotrebom izobutil klorkarbonata u prisutnosti baze kao što je 4-metil-morfolin ili 4-etilmorfolin. Priprava tog miješanog anhidrida i povezivanje s aminom se provodi postupkom u jednoj posudi, upotrebom gore spomenutih otapala i pri temperaturi između -20 i +25°C, ponajprije između 0 i +25°C.
Novi ciklopropani opće formule (I) prema izumu sadrže najmanje jedno kiralno središte. Ponekad se spojevi mogu -dobiti u obliku dva diastereomerna para antipoda. Izum uključuje pojedinačne izomere i njihove smjese.
Diastereomeri se mogu rastaviti na osnovi njihovih različitih fizičko-kemijskih svojstava, npr. frakcijskom kristalizacijom iz prikladnog otapala, visokotlačnom tekućinskom ili kromatografijom na stupcu, upotrebom kiralnih ili ponajprije ne-kiralnih stacionarnih faza.
Racemati koje obuhvaća opća formula (I) mogu se rastaviti, na primjer, pomoću HPLC na prikladnim kiralnim štationarnim fazama (npr. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemati koji sadrže bazične ili kisele funkcionalne skupine mogu se također rastaviti preko diastereomernih, optički aktivnih soli koje se dobiju reakcijom s optički aktivnom kiselinom, na primjer (+) ili (-)-vinskom kiselinom, (+) ili (-)-diacetil vinskom kiselinom, (+) ili (-)-monometil vinskom ili (+)-kamforsulfonskom kiselinom, ili s optički aktivnom bazom, na primjer s (R)-(+)-1-fenil-etilaminom, (S)-(-)-1-feniletilaminom ili (S)-brucinom.
U skladu s konvencionalnom metodom za rastavljanje izomera, racemat spoja opće formule (I) reagira s jednom od gore spomenutih optički aktivnih kiselina ili baza u ekvimolarnoj količini otapala i njegove dobivene kristalinične, diastereomerne, optički aktivne soli se rastave na osnovi njihovih različitih topivosti. Tu se reakciju može provesti u bilo kojem tipu otapala pod uvjetom da su dovoljno različita u pogledu topivosti soli. Upotrebljavaju se ponajprije metanol, etanol ili njihove mješavine, na primjer u volumnom omjeru od 50:50. Zatim se svaka optički aktivna sol otopi u vodi, neutralizira se s bazom kao što je natrijev karbonat ili kalijev karbonat, otopina natrijevog hidroksida ili otopina kalijevog hidroksida i na taj način dobije se odgovarajući slobodan spoj u (+) ili (-) obliku.
(R) ili (S) enantiomer sam ili smjesa dvaju optički aktivnih diastereomernih spojeva Koje obuhvaća opća formula I mogu se također dobiti provedbom gore opisane sinteze s odgovarajućim reakcijskim komponentama u (R) ili (S) konfiguraciji.
Polazni spojevi opće formule (1a) i (1b) mogu se proizvesti metodama a) do c) koje su opisane u ovoj patentnoj prijavi. Polazni materijali opće formule II potrebni za sintezu spojeva opće formule I, ako već nisu poznati iz literature, mogu se lako proizvesti na primjer iz odgovarajućih estera karboksilne kiseline, kao što su metil ili etil esteri, saponifikacijom s vodenom otopinom litijevog, natrijevog ili kalijevog hidroksida i zatim se otopinu zakiseli sa solnom kiselinom analogno metodama koje su poznate u struci. Karboksilati potrebni za ovu reakciju mogu se dobiti iz odgovarajućih 4-aril- ili hetaril-4-okso-2-butenoata, na primjer reakcijom s dimetiloksosulfonijevim metilidom analogno postupku opisanom gore u c). Konačno, 4-aril- ili hetaril-4-okso-2-butenoati su poznati iz literature ili se mogu lako dobiti iz 4-aril- ili hetaril-4-okso-2-butenske kiseline koje su poznate iz literature (vidi također objavljene njemačke patentne prijave 047 806 i 2 103 749).
Sekundarni amini opće formule III su poznati ili se mogu sintetizirati, na primjer analogno postupcima opisanim u W0 98/11128.
Polazni spojevi opće formule IV mogu se dobiti iz polaznih spojeva opće formule II sa sadašnjim metodama.
Polazni spojevi opće formule V mogu se lako proizvesti na primjer aciliranjem spojeva formule (III) s derivatima nezasićenih karboksilnih kiselina.
Dobiveni spojevi opće formule I, ako-sadrže prikladnu bazičnu funcionalnu skupinu, mogu se prevesti, posebno za farmceutsku upotrebu, u njihove fiziološki prihvatljive soli s anorganskim ili organskim kiselinama. Prikladne kiseline uključuju, na primjer, solnu kiselinu, bromovodičnu kiselinu, fosfornu kiselinu, dušičnu kiselinu, sumpornu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, p-toluen-sulfonsku kiselinu, octenu kiselinu, fumarnu kiselinu, sukcinsku kiselinu, mliječnu kiselinu, bademovu kiselinu, jabučnu kiselinu, limunsku kiselinu, vinsku kiselinu ili maleinsku kiselinu.
Osim toga, ako novi spojevi formule (I) sadrže kiselu funkcionalnu skupinu, na primjer karboksi skupinu, oni se mogu, po želji, prevesti u njihove adicijske soli s anorganskim ili organskim bazema, posebno za farmaceutsku upotrebu u njihove fiziološki prihvatljive adicijske soli. Prikladne baze za tu svrhu jesu, na primjer, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, amonijak, cikloheksilamin, dicikloheksilamin, etanolamin, dietanolamin i trietanol-amin.
Novi spojevi opće formule I i njihove fiziološki prihvatljive soli imaju CGRP-antagonistička svojstva i pokazuju dobar afinitet u proučavanju vezanja CGRP receptora. Ovi spojevi pokazuju CGRP-antagonistička svojstva u sistemu farmakoloških pokusa koji su opisani u nastavku.
Slijedeći pokusi su bili provedeni da se pokaže afinitet spojeva opće formule I prema humanim CGRP-receptorima i njihova antagonistička svojstva:
A. Proučavanje vezanja sa stanicama SK-N-MC (koje ekspresioniraju humani CGRP receptor)
SK-N-MC stanice su uzgojene u "Dulbeccovom modiTicianom Eagle mediju". Medij je odstranjeni iz srašćenih kultura. Stanice su isprane dva puta s puferom PBS (Gibco 041-04190_ M), odvojene dodatkom pufera PBS, promiješane s 0,02% EDTA, zatim su ponovno odvojene i-izoliranje centrifugiranjem. Nakon ponovnog suspendiranja u 20 ml "izbalansirane otopine _soli" [BSS (u mM) : NaCl 120, KCl 5,4, NaHCO3 16,2, MgSO4 0,8, NaHPO4 1,0, CaCl2 1,8, D-glukoze 5,5, HEPES 30, pH 7,40] stanice su centrifugirane dva puta pri 100 x g i ponovno suspendirane u BSS-u. Nakon utvrđivanja broja stanica, stanice su homogenizirane u Ultra-Turraxu i centrifugirane 10 minuta pri 3000 x g. Supernatant je odbačen i talog je ponovno centrifugiran u Tris puferu (10 mM Tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 7,40), nadopunjen je s 1% albumina iz goveđeg seruma i 0,1% bacitracina) i ponovno suspendiran (1 ml/1000000 stanica). Homogenizirani proizvod je smrznut pri -80°C. Pod tim uvjetima, pripravci membrana su postojani više od 6 tjedana.
Nakon odmrzavanja, homogenizirani proizvod je razrijeđen 1:10 s puferom za pokuse (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 7,40) i homogeniziran 30 sekundi u Ultra-Turraxu. 230 μl homogeniziranog proizvoda inkubirano je 180 minuta pri sobnoj temperaturi s 50 pM 125J-jodtirosil-kalcitonin-genu srodnog peptida (Amersham) i s rastućim koncentracijama ispitnih tvari u ukupnom volumenu od 250 jal. Inkubacija je završena brzom filtracijom kroz GF/B filtere od staklenih vlakana obrađene s polietileniminom (0,1%) upotrebom naprave za skupljanje stanica. Radioaktivnost vezana proteinom izmjerena je pomoću gama brojača. Ne-specifično vezanje je definirano kao vezana radioaktivnost u prisutnosti l |JM humanog CGRP-alfa tijekom inkubacije.
Krivulje koncentracije vezanja su analizirane usporedbom s ne-linearnom krivuljom pomoću računala.
U opisanom ispitivanju, spojevi opće formule I pokazuju vrijednosti IC50 <10000 nM.
B. CGRP antagonizam- u stanicama SK-N-MC
SK-N-MC stanice (1 milijun stanica) su isprane dva puta s 250 μl pufera za inkubaciju (Hanksov HEPES, 1 mM 3-izobutil-1-metilksantin, 1% BSA, pH 7,4) i prethodno su inkubirane 15 minuta pri 37°C. Nakon dodatka CGRP (10 μl) kao agonista u rastućim koncentracijama (10-11 do 10-6 M), ili dodatka tvari u 3 do 4 različite koncentracije, smjesa je inkubirana još 15 minuta.
Zatim je intracelularni cAMP ekstrahiran dodatkom 20 μl 1M HCl i centrifugiran (2000 x g, 4°C, 15 minuta).
Supernatanti su smrznuti u tekućem dušiku i pohranjeni pri -20°C.
Sadržaji cAMP-a u uzorcima određeni su radioimunosnim ispitivanjem (Messrs. Amersham) i vrijednsoti pA2 za antagonističke djelovanje tvari su utvrđene grafički.
Spojevi opće formule I pokazuju CGRP-antagonistička svojstva u opisanom modelu ispitivanja in vitro u rasponu doziranja od 10-11 do 10-5 M.
Imajući u vidu njihova farmakološka svojstva, spojevi opće formule I i njihove soli s fiziološki prihvatljivim kiselinama ili bazama su, dakle, prikladni za akutno i profilaktičko liječenje glavobolja, posebno migrena ili cluster glavobolja. Osim toga, spojevi opće formule I također imaju pozitivan učinak na slijedeće bolesti: dijabetes melitus koji ne ovisi o inzulinu ("NIDDM"), kardiovaskularne bolesti, tolerancija morfina, kožne bolesti, posebno toplinom i zračenjem uzrokovane ozljede kože koje uključuju i opekotine od sunca, upalne bolesti, npr. upalne bolesti zglobova (artritis), upalne "plućne bolesti, alergijski rinitis, astmu, bolesti koje prate prekomjernu- vazodilataciju i zbog toga smanjenu cirkulaciju krvi kroz tkivo, npr. šok i sepsa. Sa CGRP-antagonistima predložene prijave povoljno se utječe na simptome nagle vrućine kod žena s nedostatkom estrogena u menopauzi uzrokovane vazodilatacijom i porastom protoka krvi u preventivnim i mogućim akutnim terapijama, pri čemu se ovaj terapeutski pristup razlikuje od nadomjestaka hormona time što nema sporednih učinaka. Osim toga, spojevi opće formule I imaju ublažujući učinak na bol općenito.
Doziranje potrebno za postizanje odgovarajućeg učinka je uobičajeno 0,001 do 30 mg/kg tjelesne težine, ponajprije 0,01 do 5 mg/kg tjelesne težine kad se daje intravenski ili supkutano i 0,01 do 50 mg/kg tjelesne težine, ponajprije 0,1 do 30 mg/kg tjelesne težine kad se daje oralno, nazalno ili inhalacijom, u svakom slučaju 1 do 3 x dnevno.
U tu svrhu, spojevi opće formule I proizvedeni prema izumu, kombiniraju se prema potrebi s drugim aktivnim tvarima kao što su npr. antiemetici, prokinetici, neuroleptici, antidepresanti, neurokinin antagonisti, anti-konvulzanti, histamine-Hl receptor antagonisti, anti-muskarinici, β-blokeri, α-agonisti i α-antagonisti, ergot alkaloidi, blagi analgetici, ne-steroidna protu-upalna sredstva, kortikosteroidi, antagonisti kalcija, 5-HT1D agonisti ili druga sredstva protiv migrene, zajedno s jednim ili više inertnih konvencionalnih nosača i/ili sredstava za razrjeđivanje, kao što je npr. kukuruzni škrob, laktoza, glukoza, mikrokristalinična celuloza, magnezijev stearat, polivinil pirolidon, limunska kiselina, vinska kiselina, voda, voda/etanol, voda/glicerol, voda/sorbitol, voda/polietilenglikol, propilenglikol, cetilstearil alkohol, karboksimetilceluloza ili masne tvari kao što je tvrda mast ili njihove prikladne mješavine, mogu se formulirati u konvencionalne galenske pripravke kao što su ravne ili prevučene tablete, kapsule, puderi, suspenzije, otopine, odmjerne doze aerosola ili čepići.
Aktivne tvari koje se mogu upotrijebiti za gore spomenute kombinacije uključuju tako, na primjer, meloksikam, ergotamin, dihidroergotamin, metoklopramid, domperidon, difenhidramin, ciklizin, prometazin, klorpromazin, deksametazon, flunarizin, dekstro-propoksifen, meperidin, propranolol, nadolol, atenolol, klonidin, indoramin, karbamazepin, fenitoin, valproat, amitriptilin, lidokain, diltiazem ili sumatriptan i druge 5-HT1D-agoniste kao što su, na primjer, naratriptan, zolmitriptan, avitriptan, rizatriptan i eletriptan. Doziranje ovih aktivnih tvari je svrhovito jednako 1/5 najniže preporučene doze do 1/1 od normalno preporučene doze, tj. na primjer 20 do 100 mg sumatriptana.
Izum se nadalje odnosi na upotrebu spojeva opće formule I kao dragocjenih pomoćnih sredstava za proizvodnju i čišćenje (afinitetnom kromatografijom) antitijela, kao također i, nakon odgovarajućeg radioaktivnog obilježavanja, za, na primjer, izravno obilježavanje prikladnog predkurzora s 125J ili 131J ili tricijacijom, na primjer zamjenom halogenih atoma s tricijem, u RIA i ELISA ispitivanjima, i kao diagnostičkog ili analitičkog pomoćnog sredstva u istraživanju neurotransmitera.
Primjeri koji slijede predviđeni su za prikaz izuma.
Prethodne napomene
Za sve spojeve dobivene su zadovoljavajuće elementarne analize, IR, UV, 1H-NMR i općenito također i maseni spektri. Ako nije navedeno drugačije, Rf vrijednosti su dobivene upotrebom gotovih pločica silika gela TLC 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, proizvod br. 1.05714) bez zasićenja u komori. Ako nije data detaljna informacija o konfiguraciji, tada nije jasno da li se radi o čistom enantiomeru ili je došlo do djelomične ili čak potpune racemizacije. Za ispiranje u kromatografiji upotrijebljena su slijedeća sredstva:
El A = etil acetat/metanol 100/5 v/v
El B = etil acetat/metanol 80/20 v/v
El C = etil acetat/metanol/konc. amonijak 80/20/1 v/v/v
El D = diklormetan/cikloheksan/metanol/konc. Amonijak 70/15/15/2 v/v/v/v
El E = etil acetat/ledena octena kiselina 99/1 v/v
El F = etil acetat/metanol/ledena octena kiselina 90/10/1 v/v/v
El G = diklormetan/metanol/konc. amonijak 90/10/1 v/v/v
El H = petrol eter/etil acetat 1/1 v/v
El I = diklormetan/metanol/ledena octena kiselina 90/10/1,5 v/v/v
El K = diklormetan/izopropanol 9/1 v/v E1l = etil acetat/metanol 9/1 v/v
El M = diklormetan/metanol/konc. amonijak 75/25/0,5 v/v/v
El N = diklormetan/etil acetat 1/1 v/v
El O = diklormetan/metanol 95/5 v/v
El P = diklormetan/etil acetat/cikloheksan/metanol/konc. amonijak 60/16/5/5/0,6 v/v/v/v/v
U opisu pokusa upotrijebljene su slijedeće kratice:
Mp.: talište (tal.)
(D) : (raspadanje)
DIEA: N,N-diizopropil-etilamin
Boe: (1,1-dimetiletoksi)karbonil
TBTU: 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronijev tetrafluorborat
HOBt: 1-hidroksibenzotriazol hidrat
CDT: 1,1'-karbonildi-(1,2,4-triazol)
THF: tetrahidrofuran
DMF: dimetilformamid
EE: etil acetat
PE: petrol eter
LM: otapala
I. No.: Item number (spoj broj)
U nastavku su zbirno prikazana značenja simbola koji se sastoje od slova i brojeva koji su upotrijebljeni u primjerima:
[image]
[image]
A. Priprava intermedijarnih spojeva
Primjer A1
cis-2-(4-klorbenzoil)-ciklopropankarboksilna kiselina
4,5 g (0,040 mola) klorbenzena i 5, O g (0,0446 mola) anhidrida 1,2-ciklopropandikarboksilne kiseline uzastopce se doda kap po kap k mješavini od 60,0 g (0,45 mola) bezvodnog aluminijevog klorida i 9 ml (0,115 mola) bezvodnog dimetilformamida uz održavanje reakcijske temperature od 60 do 70°C i zatim se smjesu drži 1 sat pri 70°C. Kad se ohladi, reakcijsku smjesu se umiješa u mješavinu od 500 g smrvljenog leda i 60 ml konc. solne kiseline, talog se odsisa, ispere temeljito s vodom i osuši preko Siccapenta u vakuumskoj komori za sušenje pri temperaturi od 50°C. Dobije se 7,8 g (87% od teorijskog) bezbojnih kristala, talište 150-153°C.
Primjer A2
trans-2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropankarboksilna kiselina
Proizvedena je analogno primjeru 2 iz metil trans-2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropankarboksilata saponifikacijom s hidratom litijevog hidroksida u mješavini vode i tetrahidrofurana (2/3 v/v), s iskorištenjem od 76% od teorijskog. Bezbojni kristali.
IR (KBr) : 3473,2, 3345,9 (NH2); 1714,4 (C-O) cm-1.
Primjer A3
Metil trans-2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karboksilat
0,45 g (0,01781 mola) 95%-tnog natrijevog hidrida doda se u malim količinama u otopinu od 3,9 g (0,02074 mola) trimetil-oksosulfonijevog jodida u 50 ml bezvodnog dimetil-sulfoksida pri sobnoj temperaturi uz miješanje. Smjesu se miješa još 30 minuta pri sobnoj temperaturi i zatim se kap po kap doda otopinu od 5,8 g (0,01598 mola) metil trans-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-4-okso-butenoata u 50 ml dimetilsulfoksida bez vanjskog grijanja, nakon čega se temperaturu smjese povisi na 35°C i miješanje se nastavi još jedan sat pri sobnoj temperaturi. Smjesu se promiješa u 500 ml zasićene vodene otopine soli, zatim se temeljito ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakti u etil acetatu se osuše preko natrijevog sulfata i ispare u vakuumu. Iz ostatka se, nakon čišćenja kromatografijom na stupcu silika gela (30 do 60 μm) upotrebom EE/cikloheksana (1/1 v/v) za ispiranje, dobije 2,6 g (43% od teorijskog) bezbojnog ulja.
IR (KBr) : 3475, 3363 (NH2); 1728, 1662 (C=O) cm-1
MS: M+ = 375/377/379 (Br2)
Primjer A4
Metil trans-4-(4-amino-3, 5-dibromfenil)-4-okso-butenoat
Smjesu od 5,6 g (0,016 mola) trans-4-(4-amino-3,5-dibromfenil)-4-okso-butenske kiseline, 50- ml bezvodnog metanola i 4,0 g (0,0368 mola) trimetilklorsilana miješa se 3 dana pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani u vakuumu, ostatak se podijeli između etil acetata i 10%-tne otopine natrijevog hidrogen karbonata. Organske faze se osuše preko natrijevog sulfata i ispare još jednom u vakuumu, čime se dobije 5,8 g (100% od teorijskog) bezbojnog ulja koje se upotrebljava bez ikakvog daljnjeg čišćenja.
MS: M+ = 361/363/365 (Br2)
Primjer A5
3,4-dihidro-6-[2-(dimetilamino) etoksi]-3-(4-piperidinil)-2(1H)-kinazolinon
Smjesu od 0,9 g (0,0022 mola) 3,4-dihidro-6-[2-(dimetil-amino)etoksi]-3-(1-fenilmetil-4-piperidinil)-2(1H)-kinazolinona, 10 ml metanola i 0,5 g paladij(II) hidroksida (Pearlmanov katalizator) hidrogenira se do prestanka uzimanja vodika. Katalizator se odfiltrira, filtrat se ispari u vakuumu i dobiveni ostatak se upotrebljava u slijedećem stupnju bez ikakvog daljnjeg čišćenja. Iskorištenje: 0,6 g (86% od teorijskog).
IR (KBr) : 1662 (C=O) cm-1
MS: M+ = 318
Analogno su dobiveni slijedeći spojevi:
[image]
Primjer A6
3,4-dihidro-6-(4-metil-1-piperazinil)-3-(4-piperidinil)-2(1H)-kinazolinan
2 ml trifluoroctene kiseline doda se u ledeno hladnu otopinu od 1,1 g (2,561 mmola) 3,4-dihidro-3-[1-(1,1-dimetiletoksikarbonil)-4-piperidinil]-6-(4-metil-1-piperazinil) -2(1H)-kinazolinona u 20 ml metilen klorida. Reakcijsku smjesu se miješa 15 sati pri sobnoj temperaturi i 5 sati pri 40°C i zatim se ispari do kraja u vakuumu. Dobiveni ostatak se uzme u 5 ml vode, nastalu otopinu se zasiti s kalijevim karbonatom i iscrpno ekstrahira s diklormetanom. Sjedinjeni ekstrakti se ispare do suhog u vakuumu. Dobiveni ostatak se očisti kromatografijom na stupcu silika gela najprije upotrebom diklormetan/metanola 9/1 (v/v), a zatim diklormetan/metanol/konc. amonijaka 70/30/3 (v/v/v) za ispiranje. Odgovarajuće frakcije se ispare do kraja u vakuumu, dobiveni ostatak (0,5 g; 59% od teorijskog) se upotrebljava u slijedećem stupnju bez daljnjeg čišćenja.
Primjer A7
3,4-dihidro-6-[(1,3-dioksolan-2-il)metoksi]-3-(1-fenil-metil-4-piperidinil)-2(1H)-kinazolinon
0,36 g (14,25 ramola) 95%-tnog natrijevog hidrida doda se u obrocima uz miješanje k otopini od 5,0 g (14,82 mmolova) 3,4-dihidro-6-hidroksi-3-(1-fenilmetil-4-piperidinil)-2(1H)-kinazolinona u 120 ml bezvodnog dimetil-formamida pri sobnoj temperaturi i smjesu se zatim drži 15 minuta pri 50°C. Nastane gusta bezbojna kaša. Nakon dodatka 5,0 g (37,04 mmolova) 2-(brom-metil)-1,3-di-oksolana, smjesu se grije 90 minuta pri 90°C. Kad se ohladi, smjesu se umiješa u zasićenu vodenu otopinu soli i iscrpno se ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni ekstrati se osuše preko natrijevog sulfata i ispare do suhog u vakuumu. Dobiveni ostatak se očisti _kromatografijom na stupcu silika gela (30-60 (im) upotrebom diklormetan/EE/cikloheksan/metanol/konc. amonijaka 60/16/5/5/0,6 v/v/v/v/v za ispiranje. Obradom odgovarajućih frakcija dobije se 2,5 g (41% od teorijskog) bezbojnog ulja, Rf = 0,47 (diklor-metan/EE/cikloheksan/metanol/konc. amonijak 60/16/5/5/0,6 v/v/v/v/v).
IR (KBr) : 1662 (C=O) cm-1
Analogno su dobiveni slijedeći spojevi:
[image]
Primjer A8
3,4-dihidro-6-[2-(dimetilamino)etoksi]-3-(1-fenilmetil-4-piperidinil)-2(1H)-kinazolinon
Smjesu od 1,1 g (3,26 mmola) 3,4-dihidro-6-hidroksi-3-(1-fenilmetil-4-piperidinil)-2(1H)-kinazolinona, 50 ml tetrahidrofurana, 0,30 g (3,366 mmola) 2-dimetil-amino-etanola, 0,94 g (3,584 mmola) trifenilfosfina i 0,56 g (3,216 mmola) estera azodikarboksilne kiseline miješa se jedan sat pri sobnoj temperaturi, 6 sati pod refluksom i još 13 sati pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se očisti kromatografijom na stupcu silika gela (30-60 μm) upotrebom diklormetan/EE/ciklo-heksan/metanol/konc. amonijaka 60/16/5/5/0,6 v/v/v/v/v za Ispiranje. Obradom odgovarajućih frakcija dobije se 0,9 g (69% od teorijskog) bezbojne kristalinične tvari, Rf = 0,47 (diklormetan/EE/cikloheksan/metanol/konc. amonijak 6G-/16/5/5/0, 6 v/v/v/v/v).
MS: ESI: (M+H) * = 409; (M+2H)++ = 205; (M+Na)+ = 431
Analogno su dobiveni slijedeći spojevi:
[image]
Primjer A9
3,4-dihidro-3-[l-(l,1-dimetiletoksikarbonil)-4-piperidinil]-6-(4-metil-1-piperazinil)-2(1H)-kinazolinon
Smjesu od 10,0 g (24,372 mmola) 6-brom-3,4-dihidro-3-[1-(1,1-dimetiletoksikarbonil)-4-piperidinil]-2(1H)-kinazolinona, 2,5 g (24,96 mola) 1-metilpiperazina, 4,81 g (50,05 mmolova) natrijevog terc-butoksida, 285 mg (0,4766 mmola) bis-(dibenzilidenaceton)-paladija, 305 mg (1,002 mmola) tris-(o-tolil)-fosfina i 100 ml toluena refluktira se 14 sati. Nakon dodatka još jednom jednake količine 1-metil-piperazina, natrijevog terc-butoksida, bis-(dibenziliden-aceton)-paladija i tris-(o-tolil)-fosfina, smjesu se refluktira još 48 sati. Zatim se smjesu filtrira kroz aktivirani ugljen i filtrat se ispari do suhog u vakuumu. Ostatak se podijeli između diklormetana i vode. Organske faze se ekstrahiraju dva puta s razrijeđenom vodenom otopinom limunske kiseline. Tako dobiveni kiseli ekstrakti se zaluže s natrijevim hidroksidom i ekstrahiraju iscrpno s diklormetanom. Sjedinjeni ekstrakti u diklor-metanu se ispare do suhog u vakuumu, ostatak se očisti kromatografijom na stupcu silika gela (30-60 μm) upotrebom najprije diklormetana, a zatim metanol/konc. amonijaka 9/1 v/v za ispiranje. Nakon uobičajene obrade odgovarajućih eluata dobije se 1,1 g (11% od teorijskog) bezbojne tvari.
IR (KBr) : 1670 (C=O cm-1
M+ = 429
Primjer A10
3,4-dihidro-7-hidroksi-3-(1-fenilmetil-4-piperidinil)-2(1H)-kinazolinon
Smjesu od 18,0 g (0,0512 mola) 3,4-dihidro-7-metoksi-3-(1-fenilmetil-4-piperidinil)-2(1H)-kinazolinona i 100 g piridin hidroklorida grije se 3 sata pri 160°C uz miješanje. Kad se ohladi, proizvod se otopi u 500 ml vode, dobivenu otopinu se oprezno pomiješa sa suviškom krutog natrijevog hidrogen karbonata, nakon čega se istaloži ulje visoke viskoznosti. To ulje se preuzme u 150 ml metanola, nastalu metanolnu otopinu se izbistri preko aktiviranog ugljena i zatim se otapalo odstrani još jednom u vakuumu. Ostatak se pomiješa s 50 ml acetonitrila i zatim se zakuha. Pusti se ohladiti i nastali talog se odsisa i osuši u vakuumu pri sobnoj temperaturi. Iskorištenje: 10,8 g (63% od teorijskog).
Rf = 0,32 (MP F).
IR (KBr) : 1649 (C=O) cm-1
MS: M* = 337
Primjer A11
3,4-dihidro-7-metoksi-3-(1-fenilmetil-4-piperidinil)-2(1H)-kinazolinon
Smjesu od 2,5 g (7,682 mmolova) 2-amino-4-metoksi-N-(1-fenilmetil-4-piperidinil)-benzilamina, 1,62 g (10 mmolova) N,N'-karbonildiimidazola i 25 ml dimetilformamida grije se 2,5 sata pri 90°C uz miješanje. Kad se ohladi, smjesu se promiješa u 100 ml ledene vode, nastalu suspenziju se zasiti s 10 ml terc-butil metil etera, nastali talog se odfiltrira odsisavanjem, ispere s vodom i zatim s terc-butil metil eterom. Nakon sušenja u vakuumu dobije se 1,9 g (70% od teorijskog) bezbojnih kristala.
IR (KBr) : 1664 (C-0) cm-1
MS: M+ = 351
Primjer A12
2-amino-4-metoksi-N-(1-fenilmetil-4-piperidinil)-benzilamin
Otopinu od 3,2 g (9,003 ramolova) 4-metoksi-2-nitro-N-(l-fenilmetil-4-piperidinil)-benzilamina u 30 ml metanola hidrogenira se u prisutnosti 1 g 10%-tnog rodija na ugljenu 5 sati pri sobnoj temperaturi. Katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari do suhog u vakuumu. Dobije se 2,5 g (85% od teorijskog) bezbojnog ulja visoke viskoznosti, koje se dalje obrađuje bez daljnjeg čišćenja.
Rf = 0,34 (MP F).
IR (KBr): no C=O
MS: M* = 325
Primjer A13
4-metoksi-2-nitro-N-(1-fenilmetiI-4-piperidinil)-benzilamin
Smjesu od 3,0 g (16,561 mmolova) 4-metoksi-2-nitro-benzaldehida, 3,2 g (16,817 mmolova) 1-fenilmetil-4-piperidinamina i 30 ml metanola miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda 681 mg (18,0 mmolova) natrijevog borhidrida i miješanje se nastavi još jedan sat pri sobnoj temperaturi. Smjesu se pomiješa u 500 ml ledene vode i oprezno se zakiseli s 10%-tnom solnom kiselinom. Dobivenu otopinu se ispere dva puta s 50 ml terc-butil metil etera, zatim se zaluži s 20%-tnom otopinom natrijevog hidroksida i ekstrahira iscrpno s terc-butil metil eterom. Konačno, dobiveni ekstrakti se sjedine, i«peru se dva puta s 20 ml vode, osuše se preko magnezijevog sulfata i ispare do suhog u vakuumu. Zaostalo bezbojno ulje se upotrebljava u slijedećem stupnju bez ikakvog daljnjeg čišćenja. Iskorištenje: 3,2 g (54% od teoriiskog).
IR (KBr): no C=O
MS: M* = 355
B. Priprava krajnjih spojeva
Primjer 1
cis-3-{1-[2-(4-klorbenzoil)-ciklcpropankarbonil]-4-piperidinil)-3,4-dihidro-2 (1H)-kinazolinon (spoj br. 1)
Smjesu od 1,0 g (4,452 mmola trans-2-(4-klorbenzoil)-ciklopropankarboksilne kiseline, 0,97 g (4,194 mmola) 3,4-dihidro-3-(4-piperidinil)-2(1H)-kinazolinona, 1,4 g (4,36 mmola) TBTU, 0,455 mg (4,5 mmola) trietilamina i 20 ml dimetilformamida miješa se 5 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se oslobodi od otapala u vakuumu, razrijedi se s 300 ml vode i blago se zakiseli s limunskom kiselinom. Nastali talog se odsisa i oprezno ispere s vodom, zatim s 5 ml tetrahidrofurana i konačno se osuši u sušilici s optočnim zrakom pri temperaturi od 60°C. Dobije se 1,3 g (71% od teorijskog) bezbojnog kristaliničnog proizvoda, talište 272-273°C i Rf 0,24 (MP A).
IR (KBr) : 1674,1 cm-1 (C=O) MS:
M+ = 437/439 (Cl)
Analogno su proizvedeni slijedeći spojevi:
[image] [image] [image] [image]
Primjer 2
trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil}-3,4-dihidro-6-(hidroksikarbonil-metoksi)-2(1H)-kinazolinon (spoj br. 23)
Otopinu od 0,15 g (3,57 mmola) litij hidroksid hidrata u 10 ml vode doda se k otopini od 0,6 g (0,903 mmola) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil}-3,4-dihidro-6-(metoksikarbonil-metoksi)-2(1H)-kinazolinona (spoj br. 22) u mješavini od 10 ml THF-a i 10 ml metariola. Nakon miješanje 14 sati pri sobnoj temperaturi, organska otapala se izdestiliraju u vakuumu i dobiveni ostatak se pomiješa s 3,6 ml 1N solne kiseline. Nastali talog se odsisa i osuši u vakuumu pri 30°C. Ostatak se preuzme u tetrahidrofuran, nastalu otopinu se vruću profiltrira i kad se ohladi miješa se s diizopropil eterom do završetka reakcije taloženja. Talog se odsisa. Nakon sušenja u sušilici s optočnim zrakom dobije se 0,25 g (43% od teorijskog) bezbojnih kristala. Rf 0,63 (MP C).
IR (KBr): 1730 cm1 (C=O)
MS: ESI: (M-H+2Na)+ = 693/695/697 (Br2);
(M-H)- = 647/649/651 (Br2);
(M+Na)+ = 671/673/675 (Br2)
Analogno su proizvedeni slijedeći spojevi:
[image]
Primjeri koji slijede pokazuju pripravu nekih farmaceutskih formulacija koje kao aktivan sastojak sadrže bilo koji željeni spoj opće formule I:
Primjer I
Kapsule za inhalaciju praha koje sadrže 1 mg aktivnog sastojka
Sastav:
1 kapsula inhalaciju praha sadrži:
aktivan sastojak 1,0 mg
laktoza 20,0 mg
tvrde želatinske kapsule 50,0 mg
71,0 mg
Postupak priprave:
Aktivan sastojak se usitni do veličine čestica potrebne za inhalaciju tvari. Usitnjeni aktivan sastojak se homogeno pomiješa s laktozom. Smjesu se prenese u tvrde želatinske kapsule.
Primjer II
Inhalacijaka otopina za Respimat® koja sadrže 1 mg aktivnog sastojka
Sastav:
1 udah sadrži:
aktivan sastojak 1,0 mg
benzalkonij klorid 0,002 mg
dinatrijev edetat 0,0075 mg
pročišćena voda ad 15,0 μl
Postupak priprave:
Aktivan sastojak i benzalkonij klorid se otope u vodi i prenesu u umetak za Respimat®.
Primjer III
Inhalacijska otopina za atomizer koja sadrži l mg aktivnog sastojka
Sastav:
1 vijala sadrži:
aktivan sastojak 0,1 g
natrijev klorid 0,18 g
benzalkonij klorid 0,002 g
pročišćena voda ad 20,0 ml
Postupak priprave:
Aktivan sastojak, natrijev klorid i benzalkonijev kloride se otope u vodi.
Primjer IV
Odmjerni aerosol na potisni plin koji sadrži 1 mg aktivnog sastojka
Sastav:
1 udah sadrži:
aktivan sastojak 1,0 mg
lecitin 0,1%
potisni plin ad 50,0 μl
Postupak priprave
Mikronizirani aktivan sastojak se homogeno suspendira u mješavini lecitina i potisnog plina. Suspenziju se prenese u tlačni spremnik s odmjernim ventilom.
Primjer V
Nazalni sprej koji sadrže l mg aktivnog sastojka
Sastav:
aktivan sastojak 1/0 mg
natrijev klorid 0,9 mg
benzalkonij klorid 0,025 mg
dinatrijev edetat 0,05 mg
pročišćena voda ad 0,1 ml
Postupak priprave
Aktivan sastojak i pomoćne tvari se otope u vodi i prenesu u prikladan spremnik.
Primjer VI
Injekcijska otopina koji sadrže 5 mg aktivne tvari u 5 ml
Sastav:
aktivna tvar 5 mg
glukoza 250 mg
albumin iz humanog seruma 10 mg
glikofurol 250 mg
voda za injekcije ad 5 ml
Priprava:
Glikofurol i glukoza se otope u vodi za injekcije (WfI); doda se albumin iz humanog seruma; aktivni sastojak se otopi uz grijanje; nadopuni se do navedenog volumena s Wfl; prenese se u ampule pod plinom dušikom.
Primjer VII
Injekcijska otopina koja sadrži-100 mg aktivne tvari u 20 ml
Sastav:
aktivna tvar 100 mg
monokalijev dihidrogen fosfat = KH2PO4 12 mg
dinatrijev hidrogen fosfat = Na2HPO4 •2H2O 2 mg
natrijev klorid 180 mg
albumin iz humanog seruma 50 mg
polisorbat 80 20 mg
voda za injekcije ad 20 ml
Priprava:
Polisorbat 80, natrijev klorid, monokalijev dihidrogen fosfat i dinatrijev hidrogen fosfat se otope u vodi za injekcije (WfI); doda se albumin iz humanog seruma; aktivan sastojak se otopi uz grijanje; nadopuni se na navedeni volumen s WfI; prenese se u ampule.
Primjer VIII
Liofilizat koji sadrži 10 mg aktivne tvari
Sastav:
aktivna tvar 10 mg
manitol 300 mg
albumin iz humanog seruma 20 mg
Priprava:
Manitol se otopi u vodi za injekcije (WfI); doda se albumin iz humanog seruma; aktivan sastojak se otopi uz grijanje; nadopuni se na navedeni volumen s WfI; prenese se u vijale; osuši se smrzavanjem.
Otapalo za liofilizat:
polisorbat 80 = Tween 80 20 mg
manitol 200 mg voda za injekcije ad 10 ml
Priprava:
Polisorbat 80 i manitol se otope u vodi za injekcije (WfI); prenese se u ampule.
Primjer IX
Tablete koje sadrže 20 mg aktivne tvari
Sastav:
aktivna tvar 20 mg
laktose 120 mg
kukuruzni škrob 40 mg
magnezijev stearat 2 mg
Povidon K 25 18 mg
Priprava:
Aktivna tvar, laktoza i kukuruzni škrob se homogeno pomiješaju; smjesu se granulira s vodenom otopinom Povidona; umiješa se magnezijev stearat; smjesu se preša u tablete; masa tablete 200 mg.
Primjer X
Kapsule koje sadrže 20 mg aktivne tvari
Sastav:
aktivna tvar 20 mg
kukuruzni škrob 30 mg
visoko dispergirani silicijev oksid 5 mg
magnezijev stearat 2,5 mg
Priprava:
Aktivna tvar, kukuruzni škrob i silicijev oksid se homogeno pomiješaju; umiješa se magnezijev stearat; smjesu se pakira u tvrde želatinske kapsule veličine 3 pomoću stroja za punjenje kapsula.
Primjer XI
Čepići koji sadrže 50 mg aktivne tvari
Sastav:
aktivna tvar 50 mg
tvrda mastt (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg
Priprava:
Tvrdu mast- se rastali pri pribi. 38°C; usitnjenu aktivnu tvar se homogeno dispergira u rastaljenoj tvrdoj masti; kad se ohladi na pribl. 35°C prelije se u pothlađene kalupe.
Primjer XII
Injekcijska otopina koja sadrže 10 mg aktivne tvari u 1 ml
Sastav:
aktivna tvar 10 mg
manitol 50 mg
albumin iz humanog seruma 10 mg
voda za injekcije ad 1 ml
Priprava:
Manitol se otopi u vodi za injekcije (WfI); doda se albumin iz humanog seruma; aktivan sastojak se otopi uz grijanje; nadopuni se s WfI na navedeni volumen; prenese se u ampule pod plinom dušikom.

Claims (12)

1. Ciklopropani opće formule [image] naznačeni time, da R predstavlja zasićenu, mono- ili di-nezasićenu 5- do 7-članu aza, diaza, triaza, oksaza, tiaza, tiadiaza ili S,S-dioksido-tiadiaza heterocikličku skupinu, pri čemu gore spomenute heterocikličke skupine su povezane preko ugljikovog ili dušikovog atoma i mogu sadržavati jednu ili dvije karbonilne skupine susjedne do dušikovog atoma, mogu biti supstituirane s alkilnim skupinama na jednom dušikovom atomu, mogu biti supstituirane na jednom ili dva ugljikova atoma, sa supstituentom iz niza koji čine alkilna skupina ravnog ili razgranatog lanca, fenil, feni1-metil, naftil, bifenilil, piridinil, diazinil, furil, tienil, pirolil, 1,3-oksazolil, 1,3-tiazolil, izoksazolil, pirazolil, 1-metilpirazolil, imidazolil ili 1-metil-imidazolilna skupina, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, i pri čemu olefinska dvostruka veza jedne od gore spomenutih nezasićenih heterocikličkih skupina može biti kondenzirana sa skupinom iz niza koji čine benzen, piridin, diazin, 1,3-oksazol, tiofen, furan, tiazol, pirol, N-metil-pirol, kinolin, imidazol ili N-metil-imidazolni prsten, dok fenil, piridinil, diazinil, furil, tienil, pirolil, 1,3-oksazolil, 1,3-tiazolil, izoksazolil, pirazolil, 1-metilpirazolil, imidazolil ili 1-metil-imidazolilna skupina sadržana u R i benzo-, tieno-, pirido-i diazino-kondenzirane heterocikličke skupine u ugljikovom kosturu mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane sa supstituentom iz niza koji čine atomi fluora, klora ili broma, alkil, dialkilaminoalkoksi, nitro, alkiltio, alkil-sulfinil, alkilsulfonil, alkilsulfonilamino, fenil, tri-fluormetil, alkoksikarbonil, alkoksikarbonilalkil, alkoksi-karbonilalkoksi, hidroksikarbonilalkoksi, karboksi, karboksialkil, dialkilaminoalkil, hidroksi, amino, acetil-amino, propionilamino, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, [N-alkil-N-(dialkilaminoalkil)amino]-karbonil, [(hidroksikarbonilalkil)amino]karbonil, [(alkoksi-karbonilalkil)amino]karbonil, (4-morfolinil)-karbonil, (1-pirolidinil)karbonil, (1-piperidinil)karbonil, (heksahidro-1-azepinil)karbonil, (4-metil-1-piperazinil)-karbonil, metilendioksi, aminokarbonilamino, aminokarbonil-aminoalkil, alkilaminokarbonilamino, alkanoil, ciJano, tri-fluormetoksi, trifluormetiltio, trifluormetilsulfinil, tri-fluofmetilsulfonil ili cikloalkilne skupine s 3 do - 8 ugljikovih atoma, 4- do 8-člane alkilenamino skupine pri čemu metilenska skupina u položaju 3, 4 ili 5 može biti zamijenjena s kisikovim atomom ili metilimino skupinom, alkoksi skupine koje mogu biti supstituirane u položaju o s 5- do 7-članom heteroalicikličkom skupinom pri čemu je heteroaliciklička skupina povezana preko ugljikovog ili dušikovog atoma i sadrži jedan ili dva heteroatoma koji nisu izravno međusobno povezani i odabrani su između kisika i dušika, pri čemu je isključena višestruka supstitucija sa cikličkim skupinama ili s onim skupinama koje sadrže karbocikličku ili heterocikličku skupinu i pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, i R1 predstavlja fenil, 1-naftil, 2-naftil, 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil, 1H-indol-3-il, i-metil-1H-indol-3-il, 1-formil-1H-indol-3-il, 4-imidazolil, 1-metil-4-imidazolil, 2-tienil, 3-tienil, tiazolil, 1H-indazol-3-il, 1-metil-1H-indazol-3-il, benzo[b]fur-3-il, benzo[b]tien-3-il, piridinil, kinolinil ili izokinolinilnu skupinu, dok gore spomenute aromatske i heteroaromatske skupine mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane u ugljikovom kosturu s atomima fluora, klora ili broma, s razgranatim ili nerazgranattim alkilnim skupinama, sa cikloalkilnim skupinama s 3 do 8 ugljikovim atoma, sa supstituentima iz niza koji čine fenilalkil, alkenil, alkoksi, fenil, fenilalkoksi, triflucrmetil, alkoksi-karbonilalkil, karboksialkil, alkoksikarbonil, karboksi, dialkilaminoalkil, dialkilaminoalkoksi, nitro, hidroksi, amino, acetilamino, propionilamino, metilsulfoniloksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkanoil, cijano, tetrazolil, fenil, piridinil, tiazolil, furil, trifluormetoksi, trifluormetiltio, tfifluormetil-sulfinil ili trifluormetilsulfonilna skupina, i supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, dok hidroksi, amino, indolil i imidazolilne skupine sadržane u gore spomenutim skupinama mogu biti -supstituirane sa zaštitnim skupinama koje su poznate iz kemije peptida, prednosno s acetilnom, benziloksi-karbonilnom ili terc-butiloksikarbonilnom skupinom, i sve gore spomenute alkilne i alkoksi skupine i alkilne ili alkilenske skupine prisutne u drugim navedenim skupinama mogu sadržavati 1 do 5 ugljikovih atoma, ako nije navedeno drugačije, njihovi tautomeri, diastereomeri, ena:itiomeri, njihove smjese i njihove soli.
2. Spojevi opće formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R predstavlja mono- ili di-nezasićenu 5- do 7-članu aza, diaza, triaza ili tiaza heterocikličku skupinu, dok gore spomenute heterocikličke skupine su povezane preko ugljikovog ili dušikovog atoma i mogu sadržavati jednu ili dvije karbonilne skupine susjedne do dušikovog atoma, mogu biti supstituirane na ugljikovom atomu sa supstituentom iz niza koji čine fenil, piridinil, diazinil, tienil, pirolil, 1,3-tiazolil, izoksazolil, pirazolil ili l-metiIpirazoliIna skupina, i pri čemu olefinska dvostruka veza jedne od gore spomenutih nezasićenih heterocikličkih skupina može biti kondenzirana na benzenski, piridinski, diazinski ili kinolinski prsten, dok fenil, piridinil, diazinil, tienil, pirolil, 1/3-tiazolil, izoksazolil, pirazolil ili 1-metilpirazolilna skupina -sadržana na R i benzo-, pirido- i diazino-kondenzirane heterocikličke skupine u ugljikovom kosturu mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane s atomima fluora, klora ili broma, sa supstituentima iz niza koji čine alkil, dialkilaminoalkoksi, nitro, trifluormetil, alkoksikarbonil, alkoksikarboni Talkil, alkoksikarbonil-alkoksi, hidroksikarbonilalkoksi, karboksi, karboksialkil, dialkilaminoalkil, hidroksi, amino, acetilamino, propionil-amino, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilamino-karbonil, [N-alkil-N-(dialkilaminoalkil)amino]karbonil, [(hidroksi-karbonilalkil)amino]karbonil, [(alkoksikarbonil-alkil)amino]karbonil, aminokarbonilamino, aminokarbonil-aminoalkil, alkilaminokarbonilamino, alkanoil ili trifluor-metoksi skupina, s 5- do 7-članim alkilenimino skupinama, pri čemu metilenska skupina u položaju 3, 4 ili 5 može biti zamijenjena s kisikovim atomom ili s metilamino skupinom, s alkoksi skupinama koje mogu biti supstituirane u položaju ω s 5- do 7-članom heteroalicikličkom skupinom, pri čemu je heteroaliciklička skupina povezana preko ugljikovog ili dušikovog atoma i sadrži jedan ili dva heteroatoma koji nisu međusobno izravno povezani i odabrani su između kisika i dušika, pri čemu je isključena višestruka supstitucija sa cikličkim skupinama ili onim skupinama koje sadrže karbocikličku ili heterocikličku skupinu i pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, i R1 predstavlja fenil, 1-naftil ili 2-naftilnu skupinu, dok gore spomenute aromatske skupine mogu biti mono-, di- ili trisupstituirane s atomima fluora, klora ili broma, s razgranatim ili nerazgranatim alkilnim skupinama, s alkoksi, trifluormetilnom, nitro, hidroksi, amino ili acetilamino skupinom i supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, i pri čemu sve gore spomenute alkilne i alkoksi skupine i alkilne ili alkilenske skupine prisutne u drugim spomenutim skupinama mogu sadržavati 1 do 4 ugljikova-atoma, ako nije navedeno drugačije, njihovi tautomeri, diastereomeri, enantiomeri i njihove soli.
3. Spojevi opće formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R predstavlja mono-r.ezasićenu 5- do 7-članu diaza ili triaza heterocikličku skupinu, dok gore spomenute heterocikličke skupine su povezane preko dušikovog atoma, i mogu sadržavati karbonilnu skupinu susjednu do dušikovog atoma, i mogu biti supstituirane na ugljikovom atomu s fenilnom skupinom ili olefinska dvostruka veza jedne od gore spomenutih nezasićenih heterocikličkih skupina može biti kondenzirana s benzenskim, piridinskim ili kinolinskim prstenom, i fenilne skupine sadržane u R kao i benzo- i pirido-kondenzirane heterocikličke skupine u ugljikovom kosturu mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane s atomima fluora, klora ili broma, sa skupinama iz niza koji čine alkil, dialkilaminoalkoksi, nitro, trifluormetil, alkoksi-karbonil, alkoksikarbonilalkoksi, hidroksikarbonilalkoksi, karboksi, hidroksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, [N-alkil-N-(dialkilaminoalkil)amino]-karbonil, [(hidroksikarbonilalkil)amino]karbonil, [(alkoksikarbonilalkrl)amino]karbonil, alkanoil il-i trifluormetoksi skupina, s 5- do 7 članim alkilenimino skupinama, pri čemu metilenska skupina u položaju 3 ili 4 može biti zamijenjena s kisikovim atomom ili s metilimino skupinom, kao što su na primjer 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 4-metil-1-piperazinil, 4-metil-l,4-diazaciklohept-1-il ili 4-morfolinilna skupina, s alkoksi skupinama koje mogu biti supstituirane u položaju ω s 5- ili 6-članom heteroalicikličkom skupinom, pri čemu heteroaliciklička skupina je povezana preko ugljikovog atoma i sadrži kisikov atom u svakom od položaja 2 i 2' ili je povezana preko ugljikovog ili dušikovog atoma i sadrži jedan ili dva dušikova atoma koji nisu izravno međusobno povezani ili kisikov i dušikov atom koji su međusobno odvojeni s najmanje jednom metilenskom skupinom, na primjer metoksi, etoksi, propoksi, 2,5-dioksaciklo-pentilmetoksi, 2,6-dioksacikloheksilmetoksi, 2-(1-pirolidinil)etoksi, 2-(1-piperidinil)etoksi, 2-(4-metil-1-piperazinil)etoksi ili 2-(4-morfolinil)etoksi skupinom, pri čemu su isključene višestruke supstitucije sa cikličkim skupinama ili onim skupinama koje sadrže karbocikličku ili heterocikličku skupinu i pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, i R predstavlja fenilnu skupinu koja može biti mono-, di- ili trisupstituirana s atomima fluora, klora ili broma, s alkoksi, trifluormetilnom, nitro, hidroksi ili amino skupinom, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, i pri čemu sve gore spomenute alkilne i alkoksi skupine i alkilne ili alkilenske skupine prisutne u drugim spomenutim skupinama mogu sadržavati 1 do 3 ugljikova atoma, ako nije navedeno drugačije, njihovi tautomeri, diastereomeri, enantiomeri i njihove soli.
4. Spojevi opće formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R predstavlja 3,4-dihidro-2(1H)-oksokinazolin-3-il, 1,3-dihidro-4-fenil-2H-2-oksoimidazol-1-il, 2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-okso-1,2,4-triazol-2-il, 3,4-dihidro-2(1H)-oksopirido[4,3-d]-pirimidin-3-il, 3,4-dihidro-2(1H)-okso-pirido[3,4-d]pirimidin-3-il ili 1,3-dihidro-2(2H)-okso-imidazo[4,5-c]kinolin-3-ilnu skupinu, pri čemu gore spomenute mono- i bicikličke heterocikličke skupine mogu biti mono- ili disupstituirane u ugljikovom kosturu s atomima fluora, klora ili broma ili mogu biti monosupstituirane sa supstituentom iz niza koji čine 4-metil-1-piperazinil, 2,5-dioksaciklopentilmetoksi, metoksi, 2-(4-morfolinil)etoksi, 2-dimetilaminoetoksi, 3-dimetilaminopropoksi, metoksikarbonilmetoksi, hidroksi-karbonilmetoksi, nitro, trifluormetil, metoksikarbonil, karboksi, hidroksi, aminokarbonil, dietilaminokarbonil, [N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino]karbonil, [(metoksi-karbonilmetil)amino]karbonil ili [(hidroksikarbonilmetil)-amino]karbonilna skupina, i R1 predstavlja fenilnu skupinu, koja može biti mono-, di- ili trisupstituirana s atomima fluora, klora ili broma ili s hidroksi ili amino skupinama, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, na primjer 4-klorfenil, 4-amino-3,5-dibromfenil ili 3,5-di-brom-4-hidroksifenilna skupina, njihovi tautomeri, diastereomeri, enantiomeri i njihove soli.
5. Spojevi opće formule I prema zahtjevima 1 do 4, naznačeni time, da su to spojevi opisani u primjerima 1 i 2, njihovi tautomeri, diaštereomeri,' enantiomeri i njihove soli.
6. Spojevi opće formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da su to slijedeći spojevi: (a) trans-1-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil}-1,3-dihidro-4-(3-metoksi-fenil)-2(2H)-imidazolon, (b) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil}-3,4-dihidro-2(1H)-kinazolinon, (c) trans-1-{1-[2-{4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil}-1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-imidazolon, (d) trans-1-{1-[2-{4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil}-1,3-dihidro-4-(3-hidroksi-fenil)-2(2H)-imidazolon, (e) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil)-3,4-dihidro-6-hidroksi-2(1H)-kinazolinon, (f) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil}-3,4-dihidro-6-[(1,3-dioksolan-2-il)metoksi]-2(1H)-kinazolinon, (g) trans-1-{1-[2-(4-amino-3, 5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil}-4-(3-klorfenil)-1,3-dihidro-2(2H)-imidazolon, (h) trans-3-(1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil}-3,4-dihidro-6-[3-(dimetil-amino)propoksi]-2(1H)-kinazolinon, (i) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil)-3,4-dihidro-6-(metoksi-karbonilmetoksi)-2(1H)-kinazolinon, (j) trans-3-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil}-3,4-dihidro-6-(hidroksi-karbonilmetoksi)-2 (1H)-kinazolinon i (k) trans-1-{1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoil)-ciklopropan-karbonil]-4-piperidinil}-2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-1,2,4-triazolon i njihove soli.
7. Fiziološki prihvatljive soli, naznačene time, da su to soli spojeva prema najmanje jednom zahtjevu 1 do 6 s anorganskim ili organskim kiselinama ili bazama.
8. Farmaceutski pripravci, naznačeni time, da sadrže spoj prema najmanje jednom zahtjevu 1 do 6 ili fiziološki prihvatljivu sol prema zahtjevu 7 prema potrebi zajedno s jednim ili više inertnih nosača i/ili sredstava za razređivanje.
9. Upotreba spoja prema najmanje jednom zahtjevu 1 do 7, naznačena time, da se on koristi za pripravu farmaceutskog pripravka koji ima CGRP-antagonistička svojstva.
10. Upotreba spoja prema najmanje jednom zahtjevu 1 do 7, naznačena time, da se on koristi za pripravu farmaceutskog pripravka koji je prikladan za akutno i profilaktičko liječenje glavobolje, za liječenje dijabetesa melitusa koji nije ovisan o inzulinu, kardiovaskularnih bolesti, kožnih bolesti, upalnih bolesti, alergijskog rinitisa, astme, bolesti koje prati prekomjerna vazodilatacija i zbog toga smanjeni protok krvi kroz tkivo, tolerancije prema morfinu ili za suzbijanje valunga u menopauzi.
11. Postupak za priprava farmaceutskih pripravaka prema zahtjevu 8, naznačen time, da se spoj prema najmanje jednom zahtjevu 1 do 7 nekemijskim postupkom ugradi u jedan ili više inertnih nosača i/ili sredstava za razređivanje.
12. Postupak na pripravu spojeva opće formule I prema zahtjevima 1 do 7, naznačen time, da se a) karboksilnu kiseline opće formule [image] u kojoj R je definiran kao u zahtjevima 1 do 6, povezuje sa spojem opće formule [image] u kojoj R je definiran kao u zahtjevima 1 do 6, ili b) spoj opće formule [image] u kojoj R1 je definiran kao u zahtjevima 1 do 6, Nu predstavlja otpusnu skupinu, se povezuje sa spojem opće formule [image] u kojoj R1 je definiran kao u zahtjevima 1 do 6, ili c) spoj opće formule [image] u kojoj R i R1 su definirani kao u zahtjevima 1 do 6, se ciklopropanilira, ili d) za pripravu spoja opće formule I u kojoj barem jedna skupina R i R1 sadrži jednu ili više karboksi skupina, ester karboksilne kiseline opće formule [image] u kojoj Ra i Rla imaju značenja data u zahtjevima 1 do 6 za R, odnosno za R1, pod uvjetom da najmanje jedna od tih skupina sadrži jednu ili više alkoksikarbonilnih skupina, se podvrgava alkalijskoj saponifikaciji, i po želji, tako dobivena sol se zatim prevodi osnovnu kiselinu obradom s razrijeđenom organskom ili anorganskom kiselinom, ili e) za pripravu spoja opće formule I u kojoj skupina R u ugljikovom kosturu je također mono-, di- ili trisupstituirana sa supstitentom iz niza koji čine amino-karbonil , alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, [N-alkil-N-(dialkil-aminoalkil)amino]karbonil, hidroksi-karbonilalkilatninokarbonil-, alkoksikarbonilalkilaminokarbonil, (4-morfolinil)karbonil, (1-pirolidinil)karbonil, (1-piperidinil)karbonil, (heksahidro-1-azepinil)karbonil ili (4-metil-1-piperazinil)karbonilna skupina, spoj opće formule [image] u kojoj R1 je definiran kao u zahtjevima 1 do 6, skupina Rb ima značenje dato za R u zahtjevima 1 do 6, pod uvjetom da je mono-, di- ili trisupstituirana u ugljikovom kosturu s karboksi skupinom, se povezuje s amonijakom, s odgovarajućim alkil-aminom, N-alkil-N-(dialkilaminoalkil)aminom, hidroksi-karbonilalkilaminom, alkoksikarbonilalkilaminom ili dialkilaminom, i zatim, po želji, tako dobiven spoj opće formule I se rastavi na njegove diastereomere i/ili enantiomere i/ili tako dobiven spoj opće formule I se prevede u njegovu sol, posebno u njegovu fiziološki prihvatljivu sol.
HR20020373A 1999-10-29 2002-04-26 Novel cyclopropanes as cgrp antagonists, medicaments containing said compounds and method for the production thereof HRP20020373A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19952147A DE19952147A1 (de) 1999-10-29 1999-10-29 Neue Cyclopropane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20020373A2 true HRP20020373A2 (en) 2003-10-31

Family

ID=7927315

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20020373A HRP20020373A2 (en) 1999-10-29 2002-04-26 Novel cyclopropanes as cgrp antagonists, medicaments containing said compounds and method for the production thereof

Country Status (27)

Country Link
US (2) US20030139417A1 (hr)
EP (1) EP1228059B1 (hr)
JP (1) JP3869721B2 (hr)
KR (1) KR20020047290A (hr)
CN (1) CN1177844C (hr)
AT (1) ATE301117T1 (hr)
AU (1) AU781856B2 (hr)
BG (1) BG106638A (hr)
BR (1) BR0015147A (hr)
CA (1) CA2387134C (hr)
CZ (1) CZ20021812A3 (hr)
DE (2) DE19952147A1 (hr)
EA (1) EA005137B1 (hr)
EE (1) EE200200220A (hr)
HK (1) HK1051858A1 (hr)
HR (1) HRP20020373A2 (hr)
HU (1) HUP0203496A3 (hr)
IL (1) IL148975A0 (hr)
MX (1) MXPA02004119A (hr)
NO (1) NO20021799L (hr)
NZ (1) NZ518698A (hr)
PL (1) PL354715A1 (hr)
SK (1) SK7282002A3 (hr)
TR (1) TR200201168T2 (hr)
WO (1) WO2001032648A1 (hr)
YU (1) YU30902A (hr)
ZA (1) ZA200203256B (hr)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7842808B2 (en) 2002-06-05 2010-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Anti-migraine spirocycles
AU2003237255B8 (en) * 2002-06-05 2010-01-07 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
US7220862B2 (en) 2002-06-05 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
AR046787A1 (es) 2003-12-05 2005-12-21 Bristol Myers Squibb Co Agentes antimigrana heterociclicos
BR0318637A (pt) 2003-12-05 2007-02-13 Bristol Myers Squibb Co antagonistas de receptores de peptìdios relacionados com o gene de calcitonina
TW200533398A (en) 2004-03-29 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Novel therapeutic agents for the treatment of migraine
JP2008512459A (ja) * 2004-09-09 2008-04-24 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アリールスピロラクタムｃｇｒｐ受容体拮抗薬
US7384931B2 (en) 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7384930B2 (en) 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7449586B2 (en) 2004-12-03 2008-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of CGRP-receptor antagonists and intermediates thereof
US7834007B2 (en) 2005-08-25 2010-11-16 Bristol-Myers Squibb Company CGRP antagonists
WO2007061677A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-31 Merck & Co., Inc. Spirolactam aryl cgrp receptor antagonists
WO2009034029A2 (de) * 2007-09-07 2009-03-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1-substituierte 4 -heterocyclylpiperidine als cgrp antagonisten
EP2065381A1 (de) 2007-10-18 2009-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP Antagonisten
MX2010003849A (es) 2007-10-18 2010-04-27 Boehringer Ingelheim Int Antagonistas de cgrp.
EP2225223B1 (de) 2007-11-22 2017-01-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Organische verbindungen
US9315449B2 (en) 2008-05-15 2016-04-19 Duke University Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
EA201491606A1 (ru) * 2012-04-05 2015-03-31 Схди Фаундейшн, Инк. Ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы, фармацевтические композиции и способы их применения
US9938252B2 (en) 2013-09-26 2018-04-10 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US9884853B2 (en) 2013-09-26 2018-02-06 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
JP2019040859A (ja) * 2017-08-22 2019-03-14 株式会社エンプラス 発光装置、面光源装置および光束制御部材
CN114957145B (zh) * 2022-04-14 2023-07-18 浙江师范大学 一种1,2,4-苯并三嗪衍生物及其制备方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3655667A (en) * 1968-04-04 1972-04-11 Smith Kline French Lab 1-(2-benzoylcyclopropylmethyl)-4-phenylpiperazines
US3873707A (en) * 1972-10-02 1975-03-25 Robins Co Inc A H 1-Cyclopropyl-3-mono-(and 2,3-di) substituted-1-propanones in compositions and method for treating pain
FR2729855A1 (fr) 1995-01-26 1996-08-02 Oreal Utilisation d'un antagoniste de cgrp dans une composition cosmetique, pharmaceutique ou dermatologique et composition obtenue
IL124557A0 (en) 1995-12-15 1998-12-06 Novo Nordisk As Compositions for reducing blood glucose and/or inhibiting the activity of cgrp
JP2002511836A (ja) * 1996-09-09 2002-04-16 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物および方法
EE04375B1 (et) * 1996-09-10 2004-10-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Modifitseeritud aminohapped, neid ühendeid sisaldavad ravimid ja nende valmistamise meetod
CA2291115A1 (en) 1997-05-22 1998-11-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
AU2825999A (en) * 1998-03-17 1999-10-11 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
DE19911039A1 (de) 1999-03-12 2000-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Abgewandelte Aminosäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR20010108394A (ko) * 1999-03-26 2001-12-07 다비드 에 질레스 신규 화합물
DE19937304C2 (de) 1999-08-10 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen
US6696418B1 (en) * 1999-09-01 2004-02-24 Pfizer Inc. Somatostatin antagonists and agonists that act at the SST subtype 2 receptor
TWI227231B (en) * 2000-07-12 2005-02-01 Novartis Ag 4-benzoyl-piperidine derivatives for treating conditions mediated by CCR-3
AU2002223968A1 (en) * 2000-12-21 2002-07-01 Warner Lambert Company Llc Piperidine derivatives as subtype selective n-methyl-d-aspartate antagonists
JP2005511560A (ja) * 2001-11-01 2005-04-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド コレステロール生合成経路の変調
US6977265B2 (en) * 2001-11-30 2005-12-20 Roche Palo Alto Llc Piperidine CCR-3 receptor antagonists
US7026312B2 (en) * 2002-03-14 2006-04-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substituted piperidines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU7921300A (en) 2001-05-14
DE19952147A1 (de) 2001-05-03
DE50010886D1 (de) 2005-09-08
YU30902A (sh) 2005-07-19
AU781856B2 (en) 2005-06-16
BG106638A (bg) 2003-01-31
EE200200220A (et) 2003-06-16
NZ518698A (en) 2004-12-24
MXPA02004119A (es) 2003-10-06
CA2387134A1 (en) 2001-05-10
JP3869721B2 (ja) 2007-01-17
WO2001032648A1 (de) 2001-05-10
HK1051858A1 (en) 2003-08-22
JP2003513087A (ja) 2003-04-08
PL354715A1 (en) 2004-02-09
US7407963B2 (en) 2008-08-05
US20050267137A1 (en) 2005-12-01
US20030139417A1 (en) 2003-07-24
NO20021799D0 (no) 2002-04-17
BR0015147A (pt) 2002-07-16
TR200201168T2 (tr) 2002-08-21
NO20021799L (no) 2002-04-17
HUP0203496A2 (hu) 2003-02-28
EA005137B1 (ru) 2004-12-30
IL148975A0 (en) 2002-11-10
CZ20021812A3 (cs) 2002-08-14
CN1387526A (zh) 2002-12-25
HUP0203496A3 (en) 2004-01-28
CN1177844C (zh) 2004-12-01
EP1228059B1 (de) 2005-08-03
KR20020047290A (ko) 2002-06-21
SK7282002A3 (en) 2002-11-06
CA2387134C (en) 2008-07-08
EP1228059A1 (de) 2002-08-07
EA200200447A1 (ru) 2002-10-31
ZA200203256B (en) 2003-04-10
ATE301117T1 (de) 2005-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7407963B2 (en) Cyclopropane CGRP antagonists, medicaments containing these compounds, and method for the production thereof
US20040192729A1 (en) Carboxylic acids and the esters thereof, pharmaceutical compositions thereto and processes for the preparation thereof
US6949541B2 (en) Substituted piperidines, medicaments containing these compounds, and methods for the production thereof
KR20070114831A (ko) Ｃｇｒｐ 길항제, 이의 제조 방법 및 약제로서의 이의 용도
JP2003513088A (ja) アリールアルカン、アリールアルケン及びアリール−アザアルカン、これら化合物を含有する製薬組成物及びその調製方法
JP2008189689A (ja) Ｃｇｒｐアンタゴニストとして使用される２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル−ピペリジン
TW200427681A (en) Selected cgrp antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
JP2007532600A (ja) 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用
JP2007532601A (ja) 選択されたｃｇｒｐ−拮抗薬、その調製方法および薬剤としてのその使用
JP4210322B2 (ja) Ｃｇｒｐアンタゴニストとして使用される２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル−ピペリジン

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn