KR20070114831A - Ｃｇｒｐ 길항제, 이의 제조 방법 및 약제로서의 이의 용도 - Google Patents
Ｃｇｒｐ 길항제, 이의 제조 방법 및 약제로서의 이의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20070114831A KR20070114831A KR1020077024324A KR20077024324A KR20070114831A KR 20070114831 A KR20070114831 A KR 20070114831A KR 1020077024324 A KR1020077024324 A KR 1020077024324A KR 20077024324 A KR20077024324 A KR 20077024324A KR 20070114831 A KR20070114831 A KR 20070114831A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- mmol
- oxo
- methyl
- salts
- Prior art date
Links
- 0 *c1cc(N)cc(*)c1* Chemical compound *c1cc(N)cc(*)c1* 0.000 description 12
- MXHAHSBTOVFDBK-UHFFFAOYSA-N CCc(cc(C)cc1C)c1O Chemical compound CCc(cc(C)cc1C)c1O MXHAHSBTOVFDBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZFBSGSUSSNUMK-UHFFFAOYSA-N CN(CC1)CCC1N(c(cnc1c2cccc1)c2N1)C1=O Chemical compound CN(CC1)CCC1N(c(cnc1c2cccc1)c2N1)C1=O YZFBSGSUSSNUMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHBZRKXQEKPDHR-UHFFFAOYSA-N CN(CC1)CCC1N1N=C(c2ccccc2)NC1=O Chemical compound CN(CC1)CCC1N1N=C(c2ccccc2)NC1=O GHBZRKXQEKPDHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZZSICKORKQPKW-VVFDLSFLSA-N Cc(cc(C[C@@H](CC(CCC(CC1)CCC1N(CCc1ccccc1N1)C1=O)=O)C(N(CC1)CCN1C1CCOCC1)=O)cc1Cl)c1N Chemical compound Cc(cc(C[C@@H](CC(CCC(CC1)CCC1N(CCc1ccccc1N1)C1=O)=O)C(N(CC1)CCN1C1CCOCC1)=O)cc1Cl)c1N XZZSICKORKQPKW-VVFDLSFLSA-N 0.000 description 1
- DDXCSGTUBMUOJB-JGCGQSQUSA-N Cc1c2[nH]c(N(C)C)nc2cc(C[C@H](C(N(CC2)CCN2C2CCOCC2)=O)OC(N(CC2)CCC2N(CCc2ccccc2N2)C2=O)=O)c1 Chemical compound Cc1c2[nH]c(N(C)C)nc2cc(C[C@H](C(N(CC2)CCN2C2CCOCC2)=O)OC(N(CC2)CCC2N(CCc2ccccc2N2)C2=O)=O)c1 DDXCSGTUBMUOJB-JGCGQSQUSA-N 0.000 description 1
- NLDDLJBGRZJASZ-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(C)c(N)nc1 Chemical compound Cc1cc(C)c(N)nc1 NLDDLJBGRZJASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARGLCVKFUNCUFU-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(N)cc(OC)c1O Chemical compound Cc1cc(N)cc(OC)c1O ARGLCVKFUNCUFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPGRSGGSBRJBAX-UHFFFAOYSA-N NN(CC1)CCC1N(CCc(cccc1)c1N1)C1=O Chemical compound NN(CC1)CCC1N(CCc(cccc1)c1N1)C1=O ZPGRSGGSBRJBAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMYWCCCMKQQYFB-UHFFFAOYSA-N NN(CC1)CCC1N(Cc(cccc1)c1N1)C1=O Chemical compound NN(CC1)CCC1N(Cc(cccc1)c1N1)C1=O PMYWCCCMKQQYFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBQJZWGBFZAUEV-UHFFFAOYSA-N Nc(cc1)cc(Br)c1O Chemical compound Nc(cc1)cc(Br)c1O CBQJZWGBFZAUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N Nc(cc1)ccc1O Chemical compound Nc(cc1)ccc1O PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 화학식 I의 CGRP 길항제, 이의 호변이성질체, 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 이들의 수화물, 이들의 혼합물 및, 이들의 염 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적 혼화성 염에 관한 것이고, 이들 화학식 I의 화합물에서 하나 이상의 수소 원자는 중수소에 의해 대체된다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 함유하는 약제, 이의 용도 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4 및 X는 제1항에서 정의한 바와 같다.
CGRP 길항제, CGRP 수용체, 수화물, 호변이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 편두통, 비-인슐린 의존형 당뇨병.
Description
본 발명은 화학식 I의 CGRP 길항제, 이의 호변이성질체, 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 수화물, 혼합물 및 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염뿐만 아니라, 하나 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 치환된 화학식 I의 당해 화합물, 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이의 용도 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4 및 X는 제1항과 같이 정의된다.
종래 기술
국제 특허 출원 제PCT/EP97/04862호 및 제PCT/EP03/11762호는 편두통 치료를 위한 CGRP 길항제를 이미 기재하고 있다.
제1양태는 화학식 I, 이의 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 이들의 수화물, 이들의 혼합물 및, 이들의 염 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
X는 CH2, NH, C1 -3-알킬-N, O 또는 S을 나타내고,
R1은
로부터 선택된 그룹을 나타내고,
여기서 R1 .1은 H, 할로겐, HO, F3C 또는 C1 -6-알킬-O를 나타내고,
R2는 화학식 II의 그룹을 나타내고,
상기 화학식 II에서,
R2 .1은 H, 할로겐, C1 -3-알킬-O, C1 -3-알킬 또는 F3C을 나타내고,
R2 .2는 H, H2N, HO, H3C-O, H-C(O)-O 또는 C1 -3-알킬-C(O)-O을 나타내고,
R2 .3은 H, 할로겐, C1 -3-알킬 또는 F3C을 나타내고, 또는
R2는
로부터 선택된 그룹을 나타내고,
여기서 R2 .4는 H 또는 H3C를 나타내고,
R3는 화학식 III의 그룹을 나타내고,
상기 화학식 III에서,
R3 .1은 H, C1 -3-알킬 또는 R3 .1.1-(O)C를 나타내고,
R3 .1.1은 HO 또는 C1 -6-알킬-O을 나타내고,
R3 .2는 H 또는 C1 -3-알킬을 나타내고,
R3 .3은 자유 전자쌍 또는 산소 원자를 나타내고,
R4는 R4 .1에 의해 임의로 치환된 4 내지 7원 옥시사이클로알킬 그룹을 나타내고,
여기서 R4 .1은 NC, HO, C1 -3-알킬 또는 C1 -3-알킬-O을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 제1양태는 상기 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 이들의 수화물, 이들의 혼합물 및, 이들의 염 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하고, 여기서
R1, R2, R3 및 R4는 제1양태에서 상기와 같이 정의되고,
X는 CH2, NH 또는 O를 나타낸다.
본 발명의 제2양태는 상기 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 이들의 수화물, 이들의 혼합물 및, 이들의 염 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하고, 여기서 X, R1, R3 및 R4는 제1양태에서 상기와 같이 정의되고,
R2는 화학식 II의 그룹을 나타내고,
화학식 II
상기 화학식 II에서,
R2 .1은 H, 할로겐, C1 -3-알킬-O, C1 -3-알킬 또는 F3C를 나타내고,
R2 .2는 H, H2N, HO, H3C-O, H-C(O)-O 또는 C1 -3-알킬-C(O)-O을 나타내고,
R2 .3은 H, 할로겐, C1 -3-알킬 또는 F3C를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 제2양태는 상기 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 이들의 수화물, 이들의 혼합물 및, 이들의 염 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하고,
여기서 R1, R2, R3 및 R4는 제2양태에서 상기와 같이 정의되고,
X는 CH2, NH 또는 O를 나타낸다.
본 발명의 제3양태는 상기 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 이들의 수화물, 이들의 혼합물 및, 이들의 염 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하고,
여기서 X는 CH2, NH 또는 O를 나타내고,
R1은
로부터 선택된 그룹을 나타내고,
여기서 R1 .1은 H, Cl, Br, HO, F3C 또는 H3C-O를 나타내고,
R2는 화학식 II의 그룹을 나타내고,
화학식 II
상기 화학식 II에서,
R2 . 1는 H, Cl, Br, H3C-O, H3C, F3C 또는 H3C-H2C를 나타내고,
R2 .2는 H2N, HO, H3C-O, H-C(O)-O 또는 H3C-C(O)-O를 나타내고,
R2 . 3는 H, Cl, Br, H3C 또는 F3C를 나타내고, 또는
R2는
로부터 선택된 그룹을 나타내고,
여기서 R2 .4는 H 또는 H3C를 나타내고,
R3는 화학식 III의 그룹을 나타내고,
화학식 III
상기 화학식 III에서,
R3 .1은 H 또는 H3C를 나타내고,
R3 .2는 H 또는 H3C를 나타내고,
R3 .3은 자유 전자 쌍 또는 산소 원자를 나타내고,
R4는 R4 .1에 의해 임의로 치환된 4 내지 7원 옥시사이클로알킬 그룹을 나타내고,
여기서 R4 .1은 HO 또는 C1 -3-알킬을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 제3양태는 상기 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 이들의 수화물, 이들의 혼합물 및, 이들의 염 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하고,
여기서 X, R1, R2 및 R3은 제2양태에서 상기와 같이 정의되고,
R4는
로부터 선택된 그룹을 나타낸다.
본 발명의 제4양태는 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 이들의 수화물, 이들의 혼합물 및, 이들의 염 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하고,
여기서 X, R1, R3 및 R4는 제3양태에서 상기와 같이 정의되고,
R2는 화학식 II의 그룹을 나타내고,
상기 화학식 II에서,
R2 .1은 H, Cl, Br, H3C-O, H3C, F3C 또는 H3C-H2C를 나타내고,
R2 .2는 H2N, HO, H3C-O, H-C(O)-O 또는 H3C-C(O)-O를 나타내고,
R2 .3은 H, Cl, Br, H3C 또는 F3C를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 제4양태는 상기 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 이들의 수화물, 이들의 혼합물 및, 이들의 염 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하고,
여기서 X, R1, R2 및 R3은 제4양태에서 상기와 같이 정의되고,
R4는
로부터 선택된 그룹을 나타낸다.
본 발명의 제5양태는 상기 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 이들의 수화물, 이들의 혼합물 및, 이들의 염 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하고,
여기서 X는 CH2, NH 또는 O를 나타내고,
R1은
로부터 선택된 그룹을 나타내고,
여기서 R1 .1은 H 또는 H3C-O를 나타내고,
R2는
로부터 선택된 그룹을 나타내고,
여기서 R2 .1은 H3C 또는 F3C를 나타내고,
R2 .2는 H2N 또는 HO를 나타내고,
R2 .4는 H 또는 H3C를 나타내고,
R3는
로부터 선택된 그룹을 나타내고,
R4는
로부터 선택된 그룹을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 제5양태는 상기 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 이들의 수화물, 이들의 혼합물 및, 이들의 염 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하고,
여기서 R1, R2 및 X는 제5양태에서 상기와 같이 정의되고, -R3-R4는 함께
로부터 선택된 그룹을 나타낸다.
본 발명의 제6양태는 상기 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 이들의 수화물, 이들의 혼합물 및, 이들의 염 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하고,
여기서 X, R1, R3 및 R4는 제5양태에서 상기와 같이 정의되고
R2는
로부터 선택된 그룹을 나타내고,
여기서 R2 .1은 H3C 또는 F3C를 나타내고,
R2 .2는 H2N 또는 HO를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 제6양태는 상기 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 이들의 수화물, 이들의 혼합물 및, 이들의 염 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하고,
R1, R2 및 X는 제6양태에서 상기와 같이 정의되고 -R3-R4는 함께
로부터 선택된 그룹을 나타낸다.
본 발명의 제7양태는 상기 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 이들의 수화물, 이들의 혼합물 및, 이들의 염 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하고,
여기서 R1은
로부터 선택된 그룹을 나타내고,
R2는
로부터 선택된 그룹을 나타내고,
R3는
로부터 선택된 그룹을 나타내고,
R4는
로부터 선택된 그룹을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 제7양태는 상기 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 이들의 수화물, 이들의 혼합물 및, 이들의 염 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하고,
여기서 X, R1, R3 및 R4는 제7양태에서 상기와 같이 정의되고,
R2는
로부터 선택된 그룹을 나타낸다.
본 발명의 제8양태는 상기 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 이들의 수화물, 이들의 혼합물 및, 이들의 염 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하고,
여기서 R1은
로부터 선택된 그룹을 나타내고,
R2는
로부터 선택된 그룹을 나타내고,
R3-R4는 함께
로부터 선택된 그룹을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 제8양태는 상기 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 이들의 수화물, 이들의 혼합물 및, 이들의 염 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하고,
여기서 X, R1, R3 및 R4 는 제8양태에서 상기와 같이 정의되고
R2는
로부터 선택된 그룹을 나타낸다.
하기 화합물은 또한 가장 특히 바람직한 상기 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 이들의 수화물, 이들의 혼합물 및, 이들의 염 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염의 예로 언급될 수 있다:
하기 화합물은 또한 더욱 바람직한 상기 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 이들의 수화물, 이들의 혼합물 및, 이들의 염 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 언급될 수 있다:
사용된 용어 및 정의
다른 언급이 없으면, 모든 치환체는 서로 독립적이다. 예를 들어, 하나의 그룹이 많은 C1 -6-알킬 그룹을 치환체로 갖는 경우, 서로 독립적인 3개의 치환체의 경우, 하나의 C1 -3-알킬은 메틸을 나타낼 수 있고, 하나는 에틸을 나타낼 수 있고 하나는 n-프로필 또는 이소-프로필을 나타낼 수 있다.
본 출원의 범주 내에서, 가능한 치환체의 정의에서 이들은 또한 구조식의 형태로 나타낼 수 있다. 치환체의 구조식 내의 *는 분자 나머지 부분에의 결합 지점 으로 이해된다.
이의 염을 포함한 본 발명의 화합물이 또한 본 발명의 대상에 포함되고, 여기서 하나 이상의 수소 원자, 예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개의 수소 원자가 중수소에 의해 치환된다.
용어 "C1 -3-알킬"(다른 그룹의 일부인 것들 포함)은 1 내지 3개의 탄소 원자가 있는 측쇄 및 직쇄 알킬 그룹을 의미하고, 용어 "C1 -6-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자가 있는 측쇄 및 직쇄 알킬 그룹을 나타낸다. 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸 또는 헥실이 포함된다. 다음의 약어는 또한 임의로 상술한 그룹 Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu 등에 대해 사용할 수 있다. 다른 언급이 없는 한, 정의 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실에는 당해 그룹의 이성질체 형태가 포함된다. 따라서, 예를 들어 프로필에는 n-프로필 및 이소-프로필이 포함되고, 부틸에는 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸 등이 포함된다.
용어 "4 내지 7원 옥시사이클로알킬 그룹"은 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 그룹을 의미하고, 이 때 각각의 경우 CH2 그룹은 산소 원자에 의해 대체된다. 예에는
가 포함된다.
상술한 옥시사이클로알킬 그룹은 하이드록시 또는 메틸 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 범주 내의 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 이에 반하여 언급되지 않으면, 불소, 염소 및 브롬이 바람직한 할로겐으로 간주된다.
화학식 I의 화합물은 산 그룹, 주로 카복실 그룹, 및/또는 염기성 그룹, 예를 들어 아미노 작용기를 가질 수 있다. 따라서 화학식 I의 화합물은 내부 염, 예를 들어 브롬산, 인산, 질산, 염산, 황산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 무기산, 또는 예를 들어 말산, 숙신산, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 만델산, 락트산, 타르타르산, 시트르산과 같은 유기산과의 약제학적으로 사용가능한 염, 또는 약제학적으로 사용가능한 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물과 같은 염기, 예를 들어 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨, 또는 카보네이트, 암모니아, 아연 또는 수산화암모늄, 또는 특히 예를 들어 디에틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 사이클로헥실아민, 디사이클로헥실아민과 같은 유기 아민과의 염으로 존재할 수 있다.
본 발명은 임의로 개별 광학 이성질체, 개별 거울상 이성질체의 혼합물 또는 라세미체의 형태, 호변이성질체의 형태뿐 아니라 유리 염기, 또는 예를 들어 염산 또는 브롬산과 같은 할로겐산과의 산 부가 염, 또는 예를 들어 옥살산, 푸마르산, 디글리콜산 또는 메탄술폰산과 같은 유기산인 약리학적으로 허용되는 산과의 상응하는 산 부가 염의 형태인 당해 화합물에 관한 것이다.
본원에 따른 화합물은 단지 하나의 키랄 성분을 갖는다면 라세미체로 존재할 수 있지만, 이는 또한 순수 이성질체, 즉 (R) 또는 (S) 형태로 수득할 수 있다. 바람직한 화합물은 라세미체 또는 (R) 형태(X가 메틸렌 그룹을 나타내지 않는 화합물에 대해) 또는 (S) 형태(X가 메틸렌 그룹을 나타내는 화합물에 대해)로 존재하는 것들이다.
그러나, 본 출원은 또한 화학식 I의 화합물에 하나 이상의 키랄 성분이 있는 경우 존재하는 거울상 이성질체의 개별 부분입체이성질체 쌍 또는 이의 혼합물뿐 아니라, 상술한 라세미체를 구성하는 개별 광학 활성 거울상 이성질체를 포함한다.
제조 방법
화학식 I의 화합물은 원칙적으로 공지된 방법에 의해 제조한다. R1, R2, R3 및 R4가 상기에서 정의된 바와 같고 X가 -CH2, -NH 또는 -C1 -3-알킬레닐-N 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 이미 국제 특허 출원 제PCT/EP97/04862호 및 제PCT/EP03/11762호에 기재되어 있다. R1을 제조하는 방법이 또한 국제 특허 출원 제PCT/EP97/04862호 및 제PCT/EP03/11762호뿐만 아니라 제EP 1 619 187 A1호에도 기재되어 있다.
하기 방법은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물(X가 산소 원자를 나타낸다)의 제조에 특히 적합한 것으로 밝혀졌다:
(a) 모든 그룹이 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여:
화학식 IV의 카복실산을 화학식 V의 아민과 커플링시키고, 결합은 R3의 질소 원자를 통해 만들어진다.
상기 화학식 IV 및 V에서,
R1, R2, R3 및 R4는 상기에서 정의된 바와 같다.
반응이 수행되기 전 화학식 H-R3-R4의 아민 그룹에 존재하는 임의의 카복실산 작용기, 1급 또는 2급 아미노 작용기 또는 하이드록시 작용기를 통상의 보호 그룹에 의해 보호할 수 있고, 사용되는 임의의 보호 그룹은 반응이 수행된 후, 당업자에게 익숙한 방법을 사용하여 다시 제거할 수 있다.
상기 커플링은 바람직하게는 펩티드 화학으로부터 공지된 방법을 사용하여(참조: 예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2), 예를 들어 카보디이미드, 예를 들어 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필 카보디이미드(DIC) 또는 에틸-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드, O-(1H-벤조트리아졸-1-일)- N,N-N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 1H-벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP)를 사용하여 수행할 수 있다. 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로-1,2,3-벤조트리아진(HOObt)을 첨가하여 반응 속도를 증가시킬 수 있다. 상기 커플링은 통상적으로 같은 몰수의 커플링 성분뿐 아니라 커플링 시약과 함께, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드(DMF), 디메틸 아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 이의 혼합물과 같은 용매 내에서, -30 ℃ 내지 +30 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 +25 ℃의 온도에서 수행한다. 필요한 경우, 바람직하게는 N-에틸-디이소프로필아민(Hunig 염기)을 추가적인 보조 염기로 사용한다.
소위 "무수물 공정"은 화학식 I의 화합물을 합성하는 추가의 커플링 방법으로 사용한다(또한 문헌[M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, p. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, p. 21-27]을 참조). "혼합된 무수물 공정"의 Vaughan 변형이 바람직하고(참조: J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)), 여기서 커플링될 화학식 IV의 카복실산 및 모노이소부틸 카보네이트의 혼합된 무수물이 수득되고, 4-메틸모르폴린 또는 4-에틸모르폴린과 같은 염기의 존재 하에서 이소부틸 클로로카보네이트를 사용한다. 혼합된 무수물의 제조 및 화학식 V의 아민과의 커플링을 단일 용기 공정에서, 상술한 용매를 사용하여 -20 내지 +25 ℃, 바 람직하게는 0 ℃ 내지 +25 ℃의 온도에서 수행한다.
(b) 모든 그룹이 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여:
화학식 VI의 화합물을 화학식 V의 아민과 커플링시킨다.
화학식 V
H-R3-R4
상기 화학식 V에서, 모든 그룹은 상기에서 정의된 바와 같고 결합은 아민 R3의 질소 원자를 통해 이루어지고, 상기 화학식 VI에서, R1 및 R2가 상기에서 정의된 바와 같고 Nu는 이탈 그룹, 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자, 알킬 잔기에 1 내지 10개의 탄소 원자가 있는 알킬술포닐옥시 그룹, 염소 또는 브롬 원자에 의해, 메틸 또는 니트로 그룹에 의해 임의로 1, 2 또는 3치환되고 여기서 치환체는 동일하거나 상이할 수 있는 페닐술포닐옥시 또는 나프틸술포닐옥시 그룹, 1H-이미다졸-1-일, 탄소 주쇄에 1 또는 2개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 1H-피라졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일, 비닐, 프로파길, p-니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 트 리클로로페닐, 펜타클로로페닐, 펜타플루오로페닐, 피라닐 또는 피리디닐, 디메틸아미닐옥시, 2(1H)-옥소피리딘-1-일-옥시, 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일옥시, 프탈이미딜옥시, 1H-벤조트리아졸-1-일옥시 또는 아자이드 그룹을 나타낸다.
반응 전 화학식 V의 아민 그룹에 존재하는 임의의 카복실산 작용기, 1급 또는 2급 아미노 작용기 또는 하이드록시 작용기를 통상의 보호 그룹에 의해 보호할 수 있고, 사용되는 임의의 보호 그룹은 반응 후, 당업자에게 익숙한 방법을 사용하여 다시 제거할 수 있다.
상기 반응을 숏텐-바우만(Schotten-Baumann) 또는 아인호른(Einhorn) 조건에서, 즉 성분들이 1당량 이상의 보조 염기의 존재하에서, -50 ℃ 내지 +120 ℃, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 +30 ℃에서, 임의로 용매의 존재하에서 반응하는 조건에서 수행한다. 사용되는 보조 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들어 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 또는 수산화 바륨, 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘, 알칼리 금속 아세트산염, 예를 들어 아세트산 나트륨 또는 칼륨뿐 아니라, 3급 아민, 예를 들어 피리딘, 2,4,6-트리메틸피리딘, 퀴놀린, 트리에틸아민, N-에틸-디이소프로필아민, N-에틸-디사이클로헥실아민, 1,4-디아자바이사이클로[2,2,2]옥탄 또는 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]운데크-7-엔이고, 사용되는 용매는 예를 들어, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, N-메틸-피롤리돈 또는 이의 혼합물이고; 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염 또는 아세트산염이 보조 염기로 사용되는 경우, 물 을 또한 반응 혼합물에 공용매로 첨가할 수 있다.
본원에 따른 화학식 I의 신규의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유한다. 예를 들어 2개의 키랄 중심이 있는 경우 화합물은 2 쌍의 거울상 이성질체의 부분 입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 개별 이성질체뿐 아니라 이의 혼합물을 포함한다.
상기 부분입체 이성질체는 이의 상이한 물리화학적 특성에 기초하여, 예를 들어 적합한 용매로부터의 분별 결정에 의해, 키랄성 또는 바람직하게는 키랄성이 아닌 정지상을 사용한 고압 액체 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다.
화학식 I에 포함되는 라세미체는 예를 들어 적합한 키랄성 정지상(예를 들어, Chiral AGP, Chiralpak AD)에서의 HPLC에 의해 분리할 수 있다. 염기성 또는 산성 작용기를 함유하는 라세미체를 또한 광학적으로 활성인 산, 예를 들어 (+) 또는 (-)-타르타르산, (+) 또는 (-)-디아세틸 타르타르산, (+) 또는 (-)-모노메틸 타르트레이트 또는 (+) 또는 (-)-캄포르술폰산, 또는 광학적으로 활성인 염기, 예를 들어 (R)-(+)-1-페닐에틸아민, (S)-(-)-1-페닐에틸아민 또는 (S)-브루신과 반응하여 제조된 부분입체 이성질체인, 광학적으로 활성인 염을 통해 분리할 수 있다.
이성질체를 분리하는 통상의 방법에 따라, 화학식 I의 화합물의 라세미체는 용매 내에서 같은 몰수의 상술한 광학적으로 활성인 산 또는 염기와 반응하고 생성된 이의 결정질 부분입체 이성질체인 광학적으로 활성인 염을 이들의 상이한 용해도를 사용하여 분리한다. 염의 용해도에 있어서 충분히 상이하다는 조건 하에서 상 기 반응은 임의의 유형의 용매 내에서 수행할 수 있다. 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 이의 혼합물을 예를 들어 50:50의 부피 비율로 사용한다. 이어서 각각의 광학적으로 활성인 염을 물에 용해시키고, 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨과 같은 염기, 또는 묽은 염산 또는 수성 메탄술폰산과 같은 적합한 산으로 조심스럽게 중화시키고, 이러한 방식으로 상응하는 유리 화합물을 (+) 또는 (-) 형태로 수득한다.
화학식 I의 화합물에 포함되는 (R) 또는 (S)형 거울상 이성질체 단독, 또는 2개의 광학적으로 활성인 부분입체 이성질체 화합물의 혼합물을 또한 (R) 또는 (S) 배위의 적합한 반응 성분과의 상술한 합성을 수행하여 수득할 수 있다.
출발 화합물로 필요한 화학식 IV의 카복실산을, 화학식 VII의 피페리딘을 화학식 VIII의 탄산 유도체 및 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 수득한다.
상기 화학식 VII, VIII 및 IX에서,
R1은 상기에서 정의된 바와 같고,
Y1 및 Y2는 이핵성 그룹을 나타내고, 이는 동일하거나 상이한, 바람직하게는 염소 원자, p-니트로페녹시 또는 트리클로로메톡시 그룹일 수 있고,
R2는 상기에서 정의된 바와 같고 Z1은 카복시 그룹에 대한 보호 그룹, 예를 들어 C1 -6-알킬 또는 임의로 치환된 벤질 그룹을 나타내고, 여기서 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 벤질 그룹은 1 또는 2개의 메톡시 그룹에 의해 치환될 수 있다.
바람직하게는 Z1은 메틸, 에틸, 3급-부틸 또는 벤질 그룹을 나타낸다. 반응 전 화학식 V의 그룹 R2에 존재하는 임의의 하이드록시 작용기를 통상의 보호 그룹에 의해 보호할 수 있고 사용되는 임의의 보호 그룹은 당업자에게 익숙한 방법에 의해 반응 후 다시 제거될 수 있다.
첫 번째 단계에서 화학식 VII의 화합물이 용매, 예를 들어 디클로로메탄, THF, 피리딘 또는 이의 혼합물 내에서, -20 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서, 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘 또는 에틸디이소프로필아민의 존재 하에서 화학식 VIII의 탄산 유도체와 반응한다. 생성된 중간체를 정제하거나 정제없이 추가로 반응시킬 수 있다.
이러한 중간체와 화학식 IX의 화합물의 반응을 또한 상술한 용매 중 하나에서, 상기 특정된 온도에서, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에서, 예를 들어 4-디메틸아미노피리딘과 같은 활성화 시약을 추가하거나 추가하지 않고 수행한다. 이들을 활성화시키기 위하여 화학식 IX의 화합물을 또한 예를 들어 NaH 또는 KH와 같은 금속 수소화물을 사용하여 탈양성자화 시킬 수 있고, 이 경우 염기 또는 활성화 시약의 사용을 생략하는 것이 가능하다.
화학식 VII 및 VIII의 출발 화합물은 문헌으로부터 공지되어 시판되거나, 문헌으로부터 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법이 예를 들어 국제 특허 출원 제PCT/EP97/04862호 및 제PCT/EP03/11762호 및 제EP 1 619 187 A1호에 기재되어 있다.
화학식 IX의 화합물을 수득하는 한 방법은 화학식 X의 알데히드를 알칼리 금속 아세트산염, 바람직하게는 아세트산 나트륨 또는 칼륨의 존재 하에서, 적합한 온도, 바람직하게는 80-130 ℃에서, 용매로서 아세트산 무수물 내의 N-아세틸글리신과 반응시키는 것이다.
1차 생성물로 수득한 아즈락톤을 분리하지 않고 가수분해시켜 화학식 XI의 화합물을 형성한다.
또는 화학식 XII의 엔아미드를 화학식 XIII의 화합물과 메틸 2-아세틸아미노아크릴레이트를 커플링 반응시켜 수득할 수 있다.
상기 반응은 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 1,4-디옥산 또는 아세토니트릴, 바람직하게는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 내에서, 대기 온도 내지 120 ℃, 바람직하게는 50 ℃ 내지 80 ℃의 온도에서, 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민, 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 적합한 보조 염기, 및 적합한 촉 매 시스템의 존재 하에서 일어난다. 적합한 촉매 시스템은 팔라듐 종, 예를 들어 팔라듐(II)아세테이트 또는 비스(아세토니트릴)-팔라듐-디클로라이드, 바람직하게는 팔라듐(II)아세테이트, 및 적합한 포스판 리간드, 예를 들어 트리페닐- 또는 트리스-o-톨릴-포스판, 바람직하게는 트리스-o-톨릴-포스판의 배합물이다.
수성 무기산, 예를 들어 황산, 인산 또는 염산, 그러나 바람직하게는 염산의 존재 하에서 화학식 XI의 화합물 및 화학식 XII의 화합물을 추가로 반응시켜, 화학식 XIV의 화합물을 수득한다.
이어서 이들을 적합한 환원제를 사용하여 화학식 XV의 화합물로 전환시킨다.
상기 화학식 X, XI, XII, XIII, XIV 및 XV에서, R2는 상기에서 정의된 바와 같고, Hal은 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
적합한 환원제는 알칼리 금속 수소화붕소, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 수소화붕소이다. 다른 적합한 환원제는 클로로디알킬보란, 예를 들어 클로로디사이클로헥실보란이다. 키랄성 클로로디알킬보란, 예를 들어 B-클로로디이소피노캄페닐보란이 사용되는 경우, 화학식 XIII의 화합물을 순수한 거울상 이성질체 형태로 분리할 수 있다. 화학식 XIII의 화합물의 화학식 IX의 화합물로의 추가의 반응이 알코올성 매질, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 내에서, 적합한 산, 예를 들어 염산의 존재 하에서 일어난다. 상기 반응은 또한 알코올성 용매, 바람직하게는 메탄올 내에서 티오닐 클로라이드와의 반응에 의해 수행할 수 있다.
1급 또는 2급 아미노, 하이드록시 또는 하이드록시카보닐 작용기를 함유하는 화학식 I의 모든 화합물은 바람직하게는 보호 그룹과 함께 제공되는 전구체로부터 수득한다. 아미노 작용기에 대한 보호 그룹의 예에는 예를 들어 벤질옥시카보닐, 2-니트로벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 4-메톡시-벤질옥시카보닐, 2-클로로-벤질옥시카보닐, 3-클로로-벤질옥시카보닐, 4-클로로-벤질옥시카보닐, 4-비페닐일-α,α-디메틸-벤질옥시-카보닐 또는 3,5-디메톡시-α,α-디메틸-벤질옥시카보닐 그룹, 알킬 잔기에 총 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카보닐 그룹, 예를 들어 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐, 1-메틸프로폭시카보닐, 2-메틸프로폭시-카보닐 또는 3급-부틸옥시-카보닐 그룹, 알릴옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로-(1,1-디메틸에톡시)카보닐 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐 그룹 또는 포르밀, 아세틸 또는 트리플루오로아세틸 그룹이 포함된다.
하이드록시 작용기에 대한 보호 그룹의 예에는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필, 3급-부틸디메틸실릴 또는 3급-부틸디페닐실릴 그룹, 3급-부틸, 벤질, 4-메톡시벤질 또는 3,4-디메톡시벤질 그룹이 포함된다.
하이드록시카보닐 작용기에 대한 보호 그룹은 예를 들어, 총 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 알릴, 2,2,2-트리클로로에틸, 벤질 또는 4-메톡시벤질 그룹일 수 있다.
화학식 I의 신규의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 이들의 선택적 CGRP-길항성 특성에 기초한 중요한 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명은 추가로 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이의 용도 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
상술한 신규의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 CGRP-길항성 특성을 갖고 CGRP 수용체 결합 연구에서 우수한 친화도를 나타낸다. 당해 화합물은 하기에 기재되어 있는 약리학적인 시험 시스템에서 CGRP-길항성 특성을 나타낸다.
하기의 실험은 사람 CGRP 수용체에 대한 상술한 화합물의 친화도 및 이의 길항성 특성을 증명하기 위해 수행한다:
A. SK-N-MC 세포(사람 CGRP 수용체를 나타냄)와의 결합 연구
SK-N-MC 세포를 "둘베코 개질된 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle medium) 속에서 배양한다. 상기 배지를 융합 배양으로부터 제거한다. 세포를 PBS 완충액[깁코(Gibco) 041-04190 M]으로 2회 세척하고, 0.02 % EDTA와 혼합된 PBS 완충액을 첨가하여 떼어내고, 원심분리하여 분리시킨다. 당해 세포를 20 ml "평형 염 용액"[BSS(단위: mM): NaCl 120, KCl 5.4, NaHCO3 16.2, MgSO4 0.8, NaHPO4 1.0, CaCl2 1.8, D-글루코즈 5.5, HEPES 30, pH 7.40] 속에 다시 현탁시킨 후, 세포를 100 x g에서 2회 원심분리하고, BSS 속에 다시 현탁시킨다. 세포의 수를 측정한 후, 세포를 울트라 투락스(Ultra-Turrax)를 사용하여 균질화시키고, 3000 x g에서 10분 동안 원심분리한다. 상청액을 버리고, 펠렛을 트리스 완충액(소 혈청 알부민 1 % 및 바시트라신 0.1 %가 첨가된 10 mM 트리스, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 7.40) 속에서 다시 원심분리하고, 다시 현탁시킨다(1 ml/1,000,000세포). 균질화된 생성물을 -80 ℃에서 냉각시킨다. 제조된 막은 이러한 조건하에서 6주 이상 안정하다.
균질화된 생성물을 해동시킨 후, 분석 완충제(50 mM 트리스, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 7.40)로 1:10으로 희석하고, 울트라 투락스로 30초 동안 균질화시킨다. 균질화된 생성물 230 ㎕를 50 pM 125I-아이오도티로실-칼시토닌-유전자 관련 펩티드[Amersham]로 총 용적 250㎕에서 시험 물질의 증가된 농도에서 대기 온도에서 180분 동안 배양한다. 세포 수집기를 사용하여 폴리에틸렌이민(0.1 %)으로 처리된 GF/B-유리 섬유 필터를 통해 급속 여과시켜, 배양을 종료한다. 단백질 결합 방사능을 감마 계수기를 사용하여 측정한다. 비특이 결합은 배양 동안 1 μM의 사람 CGRP-알파의 존재하의 결합 방사능으로 정의한다.
농도 결합 곡선을 컴퓨터를 이용한 비선형 곡선 적합법(non-linear curve matching)을 사용하여 분석한다.
상술한 화합물은 상기한 시험에서 10,000 nM 이하의 IC50 값을 나타낸다.
B. SK-N-MC 세포 내의 CGRP 길항 작용
SK-N-MC 세포(1,000,000 세포)를 250 ㎕ 배양 완충액(Hanks' HEPES, 1 mM 3-이소부틸-1-메틸크산틴, 1 % BSA, pH 7.4)으로 2회 세척하고, 37 ℃에서 15분 동안 예비 배양한다. 작용제로서 CGRP(10 ㎕)를 증가된 농도(10-11 내지 10-6 M)로, 또는 당해 물질을 3개 내지 4개의 상이한 농도로 추가로 첨가한 후, 혼합물을 추가로 15분 동안 배양한다.
이후, 1M HCl 20 ㎕를 첨가하고, 원심분리(2,000 x g, 4 ℃, 15분 동안)하여 세포내 cAMP를 추출한다. 상청액을 액체 질소 속에서 냉각시키고, -20 ℃에서 저장 한다.
샘플의 cAMP 함량은 방사 면역 검정(Messrs. Amersham)으로 측정하고, 길항성으로 작용하는 물질의 pA2 값은 그래프 상에서 측정한다.
본원에 따른 화합물은 10-12 내지 10-5 M의 용량 범위에서 상기한 시험관내 시험 모델에서 CGRP-길항성 특성을 나타낸다.
증상의 유형
약리학적인 특성의 관점에서, 본원에 따른 화합물 및 생리학적으로 허용되는 산과의 이들의 염은 이에 따라 두통, 특히 편두통, 군발성 두통 및 긴장성 두통의 급성 또는 예방 치료에 적합하다. 더욱이, 본원에 따른 화합물은 또한 비-인슐린 의존형 당뇨병("NIDDM"), 심혈관 질환, 모르핀 내성, 클로스트리디움 독소에 의해 유발된 설사, 피부 질환, 특히 일광화상, 태선, 양선, 양진성 톡시더미(pruriginous toxidermies) 및 심한 가려움증을 포함하는 열 및 방사선 유발된 피부 질환, 염증성 질환, 예를 들어, 관절의 염증성 질환(골관절염, 류마티스성 관절염, 신경성 관절염), 전신 연조직 류마티스(섬유 근육통), 구강 점막의 신경성 염증, 염증성 폐 질환, 알러지성 비염, 천식, COPD, 과도한 혈관확장 및 이로 인한 조직에의 감소된 혈액 공급에 의해 수반되는 질환, 예를 들어, 쇼크 및 패혈증, 만성 통증, 예를 들어 당뇨병성 신경병증, 화학요법에 의해 유발된 신경병증, HIV-유발 신경병증, 포진후 신경병증, 조직 외상에 의해 유발된 신경병증, 삼차 신 경통, 턱관절 기능장애, CRPS(복합 부위 통증 증후군), 요통 및 내장 질환, 예를 들어 과민성 대장 증후군(IBS), 염증성 장 질환에 긍정적인 효과를 갖는다. 추가로, 본원에 따른 화합물은 통상의 통증 완화 효과를 갖는다. 혈관확장에 의해 유발된 폐경후 안면홍조 및 에스트로겐 결핍 여성 및 호르몬 치료를 받은 전립선 암종 환자 및 거세된 남성에서의 증가된 혈류 증상은 예방적 및 급성 치료 영역에서 본 발명의 CGRP-길항제로부터 유리한 영향을 받을 수 있고, 이러한 치료적인 접근은 부작용이 없다는 점에서 호르몬 대체 요법과는 구별된다.
바람직하게는, 본원에 따른 화합물은 편두통 및 군발성 두통의 급성 및 예방적 치료, 과민성 대장 증후군(IBS)의 치료 및 에스트로겐 결핍 여성에서의 안면홍조의 예방적 및 급성 치료적 치료에 적합하다.
상응하는 효과를 성취하는 데에 필요한 용량은 편의상 정맥내 투여 또는 경피 투여시, 체중당 0.0001 내지 3 mg/kg, 바람직하게는 0.01 내지 1 mg/kg이고, 경구, 비강으로 또는 흡입으로 투여시, 체중당 0.01 내지 10 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg이고, 각각의 경우 1일당 1회 내지 3회 투여한다.
CGRP 길항제 및/또는 CGRP 방출 억제제로의 치료가 통상의 호르몬 대체요법에의 보충물로 주어지는 경우, 복용량을 감소시키는 것이 바람직하고, 이 때 용량은 상술한 하한의 1/5로부터 특정된 상한의 1/1까지일 수 있다.
본원은 추가로 예를 들어 적합한 전구체의 삼중 수소화에 의해, 예를 들어 삼중 수소와의 촉매 수소화 또는 할로겐 원자 대신 삼중 수소로 대체한 적합한 방사능 활성 표지 이후, RIA 및 ELISA 분석에서 뿐 아니라, 항제의 제조 및 정제(친 화도 크로마토그래피에 의함)에 중요한 보조제로서, 또한 신경 전달 물질 연구에서의 진단 또는 분석용 보조제로의 본원에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
배합물
배합물에 사용될 수 있는 활성 물질의 범주에는 예를 들어, 구토 방지제, 위장 운동 촉진제(prokinetics), 신경 이완제, 항우울제, 뉴로키닌 길항제, 항경련제, 히스타민-H1-수용체 길항제, β-차단제, α-작용제 및 α-길항제, 맥각 알칼로이드, 온화한 진통제, 비스테로이드성 항염증제, 코티코스테로이드, 칼슘 길항제, 5-HT1B /1D 작용제 또는 기타 편두통 치료제가 포함되고, 이는 하나 이상의 불활성의 통상의 담체 및/또는 희석제, 예를 들어, 옥수수 전분, 락토즈, 글루코즈, 미세결정성 셀룰로즈, 스테아르산 마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알코올, 카복시메틸셀룰로즈 또는 지방 물질, 예를 들어, 경지방 또는 적합한 이들의 혼합물이 포함되고, 이를 종래의 갈레노스파 제제, 예를 들어, 단순 정제 또는 피복된 정제, 캡슐, 분말, 현탁액, 용액, 정량된 용량의 에어로졸 또는 좌제로 제형화할 수 있다.
따라서, 상술한 배합물에 사용될 수 있는 기타 활성 물질에는 예를 들어 비스테로이드성 항염증제 아세클로페낙, 아세메타신, 아세틸-살리실산, 아세트아미노펜(파라세타몰), 아자티오프린, 디클로페낙, 디플루니살, 펜부펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 레플루노미드, 로르녹시캄, 메페남산, 나프록센, 페닐부타존, 피록시캄, 술파살라진, 조메피락 또는 약제학적 으로 허용되는 이의 염뿐 아니라 기타 선택적 COX2-억제제, 예를 들어 로페코시브, 발데코시브, 파레코시브, 에토리코시브 및 셀레코시브 뿐만 아니라, 프로스타글란딘 합성의 초기 또는 후기 단계를 억제하는 물질 또는 프로스타글란틴 수용체 길항제, 예를 들어 EP2-수용체 길항제 및 IP-수용체 길항제가 포함된다.
또한 에르고타민, 디하이드로에르고타민, 메토클로프라미드, 돔페리돈, 디펜히드라민, 씨클리진, 프로메타진, 클로르프로마진, 비가바트린, 티몰롤, 이소메테프텐, 피조티펜, 보톡스, 가바펜틴, 프레가발린, 둘록세틴, 토피라메이트, 리보플라빈, 몬테루카스트, 리시노프릴, 미카르디스, 프로클로로페라진, 덱사메타존, 플루나리진, 덱스트로프로폭시펜, 메페리딘, 메토프롤롤, 프로프라놀롤, 나돌롤, 아테놀롤, 클로니딘, 인도라민, 카바마제핀, 페니토인, 발프로에이트, 아미트립틸린, 이미프라민, 벤라팍신, 리도카인 또는 딜티아젬 및 기타 5-HT1B /1D-작용제, 예를 들어 알모트립탄, 아비트립탄, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄, 수마트립탄 및 졸미트립탄을 사용하는 것이 가능하다.
추가로, CGRP-길항제는 바닐로이드 수용체 길항제, 예를 들어 VR-1 길항제, 글루타메이트 수용체 길항제, 예를 들어 mGlu5-수용체 길항제, mGlu1-수용체 길항제, iGlu5-수용체 길항제, AMPA-수용체 길항제, 푸린 수용체 차단제, 예를 들어 P2X3 길항제, NO-합성효소 억제제, 예를 들어 iNOS 억제제, 칼슘 채널 차단제, 예를 들어 PQ형 차단제, N형 차단제, 칼륨 채널 개방제, 예를 들어 KCNQ 채널 개방제, 나트륨 채널 차단제, 예를 들어 PN3 채널 차단제, NMDA-수용체 길항제, 산-감지 이온 채널 길항제, 예를 들어 ASIC3 길항제, 브라디키닌 수용체 길항제, 예를 들어 B1-수용체 길항제, 카나비노이드 수용체 작용제, 예를 들어 CB2 작용제, CB1 작용제, 소마토스타틴 수용체 작용제, 예를 들어 sst2 수용체 작용제와 결합할 수 있다.
이러한 활성 물질의 용량은 편리하게는 통상적으로 추천되는 용량의 1/5 내지 통상적으로 추천되는 용량의 1/1, 즉, 예를 들어, 수마트립탄 20 내지 100 mg이다.
제형
본원에 따라 제조된 화합물은 이들 자체로 또는 편두통 치료를 위한 기타 활성 물질과 임의로 배합하여 정맥내, 경피, 근육내, 관절내, 직장내 또는 비강 내 경로에 의해, 흡입, 국부, 경피 또는 구강으로 투여할 수 있고, 이때 에어로졸 제형이 특히 흡입에 적합하다. 상기 배합물을 동시에 또는 연속적으로 투여할 수 있다.
투여에 적합한 형태에는 예를 들어 정제, 캡슐, 용액, 시럽, 에멀젼 또는 흡입 분말 또는 에어로졸이 포함된다. 약제학적 활성 화합물 또는 화합물들의 비율이 총 조성물의 0.1 내지 90 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 50 중량% 범위 내에 있어야 하고, 이는 상술한 용량 범위에 도달하기 위해 충분한 양이다.
제제는 정제, 분말, 캡슐(예를 들어, 경질 젤라틴 캡슐) 내의 분말의 형태, 또는 용액 또는 현탁액으로 경구적으로 주어질 수 있다. 흡입에 의해 수용되는 경우, 활성 물질 배합물을 분말, 수성 또는 수성 에탄올성 용액으로, 또는 추진제 기 체 제형에 의해 투여할 수 있다.
따라서, 바람직하게는 약제학적 제형은 상술한 바람직한 양태에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 것을 특징으로 한다.
화학식 I의 화합물이 경구적으로 투여되는 것이 특히 바람직하고, 1일 1 또는 2회 투여되는 것이 가장 바람직하다. 적합한 정제는 예를 들어 활성 물질(들)을 공지된 부형제, 예를 들어 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 락토즈와 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 스테아르산 마그네슘 또는 활석과 같은 윤활제 및/또는 카복시메틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐아세테이트와 같은 방출 지연제와 혼합하여 수득할 수 있다. 상기 정제는 또한 수 개의 층을 포함할 수 있다.
피복된 정제는 정제 피복에 통상적으로 사용되는 물질, 예를 들어 콜리돈 또는 셸락, 검 아라빅, 활석, 이산화티타늄 또는 당을 갖는 정제와 유사하게 핵을 피복하여 적절하게 제조할 수 있다. 방출을 지연시키거나 불화합성을 방지하기 위하여 핵은 또한 많은 층으로 이루어질 수 있다. 유사하게 정제 피복은 많은 층으로 이루어져 방출을 지연시킬 수 있고, 이때 정제에 대해 상술한 부형제를 사용할 수 있다.
본원에 따른 활성 물질 또는 이의 배합물을 함유하는 시럽은 추가적으로 감미료, 예를 들어 사카린, 시클라메이트, 글리세롤 또는 당, 및 향미 증진제, 예를 들어 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 향미료를 추가로 함유할 수 있다. 이는 현탁 보조제 또는 농축제, 예를 들어 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 습윤제, 예를 들 어 지방 알코올과 에틸렌 산화물의 축합 생성물, 또는 방부제, 예를 들어 p-하이드록시벤조에이트를 또한 함유할 수 있다.
하나 이상의 활성 물질 또는 활성 물질의 배합물을 함유하는 캡슐을 예를 들어 활성 물질을 락토즈 또는 소르비톨과 같은 불활성 담체와 혼합하고 이를 젤라틴 캡슐로 포장하여 제조할 수 있다. 적합한 좌제는 예를 들어 상기 목적을 위해 제공된 담체, 예를 들어 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 혼합하여 제조할 수 있다.
사용될 수 있는 부형제에는 예를 들어, 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들어 파라핀(예를 들어, 석유 유분(fraction)), 식물성 오일(예를 들어, 땅콩유 또는 호마유), 일가 또는 다가 알코올(예를 들어, 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들어, 천연 무기 분말(예를 들어, 카올린, 점토, 활석, 백악(chalk)), 합성 무기 분말(예를 들어, 고분산 규산 및 규산염), 당(예를 들어, 사탕수수, 락토즈 및 글루코즈), 유화제(예를 들어, 리그닌, 사용한 아황산염 액, 메틸셀룰로즈, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 활석, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 술페이트)가 포함될 수 있다.
경구 사용을 위해 정제는 특정된 담체 이외에 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘 및 인산 이칼슘과 같은 첨가제를 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 같은 다양한 추가 물질과 함께 명백하게 함유할 수 있다. 스테아르산 마그네슘, 나트륨 라우릴 술페이트 및 활석과 같은 윤활제를 또한 사용하여 정제를 제조할 수 있다. 수성 현탁액의 경우 활성 물질은 상술한 부형제 이외에 다양한 향미 증진제 또는 착색제와 결합할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 흡입에 의해 투여하는 것, 특히 바람직하게는 이를 1일 1 또는 2회 투여하는 것이 또한 바람직하다. 이러한 목적을 위하여, 화학식 I의 화합물을 흡입에 적절한 형태로 이용가능하도록 만들어야한다. 흡입 제제에는 통상의 생리학적으로 허용되는 부형제와 임의로 혼합된 흡입 분말, 추진제를 함유하는 정량된 용량의 에어로졸 또는 추진제 비함유 흡입액이 포함된다.
본 발명의 범주 내에서, 용어 추진제 비함유 흡입액은 또한 즉시 사용가능한 농축물 또는 멸균성 흡입액을 포함한다. 본 발명의 범주 내에서 사용될 수 있는 제형은 명세서의 다음 부분에 더욱 상세하게 기재된다.
흡입 분말
화학식 I의 화합물이 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합되어 존재하는 경우, 하기의 생리학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 본원에 따른 흡입 분말을 제조하는데 사용할 수 있다: 단당류(예를 들어, 글루코즈 또는 아라비노즈), 이당류(예를 들어, 락토즈, 사카로즈, 말토즈), 올리고당 및 다당류(예를 들어, 덱스트란), 다가알코올(예를 들어, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨), 염(예를 들어, 염화 나트륨, 탄산 칼슘) 또는 이들 부형제와 상호 간의 혼합물. 바람직하게는 단당류 또는 이당류가 사용되고, 이 때 락토즈 또는 글루코즈, 특히, 그러나 배타적이지는 않게, 이의 수화물의 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 본원의 목적을 위해서 락토즈가 특히 바람직한 부형제이고, 이 때 락토즈 일수화물이 가장 특히 바람직하다. 분쇄 및 미분화 및 최종적으로 성분들을 함께 혼합하는 것에 의해 본원 에 따른 흡입 분말을 제조하는 방법이 종래 기술로부터 공지되어 있다.
추진제 함유 흡입제 에어로졸
본원에 따라 사용될 수 있는 추진 기체를 포함하는 흡입제 에어로졸은 추진 기체에 또는 분산된 형태로 용해된 화학식 I의 화합물을 함유할 수 있다. 본원에 따른 흡입제 에어로졸을 제조하기 위해 사용될 수 있는 추진 기체가 종래 기술로부터 공지되어 있다. 적합한 추진제 기체는 n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄과 같은 탄화수소, 및 바람직하게는 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 플루오르화된 유도체와 같은 할로겐화탄화수소 중에서 선택된다. 상술한 추진제 기체를 이들 자체로 또는 이의 혼합물로 사용할 수 있다. 특히 바람직한 추진제 기체는 TG134a(1,1,1,2-테트라플루오로에탄), TG227 (1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판) 및 이의 혼합물로부터 선택된 플루오르화된 알칸 유도체이다. 본원에 따른 목적에 사용될 수 있는 추진제 유도 흡입제 에어로졸은 또한 공용매, 안정화제, 계면 활성제, 항산화제, 운활제 및 pH 조절제와 같은 기타 성분을 함유할 수 있다. 모든 이러한 성분은 기술 분야에 공지되어 있다.
추진제 비함유 흡입액
화학식 I의 화합물을 사용하여 바람직하게는 추진제 비함유 흡입액 및 흡입 현탁액을 제조한다. 사용된 상기 용매는 수성 또는 알코올성, 바람직하게는 에탄올성 용액일 수 있다. 상기 용매는 물 자체 또는 물 및 에탄올의 혼합물일 수 있다. 상기 용액 또는 현탁액을 적합한 산을 사용하여 pH 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 5로 조절한다. 상기 pH를 무기 또는 유기산으로부터 선택된 산을 사용하여 조절할 수 있다. 특히 적합한 무기산의 예에는 염산, 브롬산, 질산, 황산 및/또는 인산이 포함된다. 특히 적합한 유기산의 예에는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 숙신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및/또는 프로피온산 등이 포함된다. 바람직한 무기산은 염산 및 황산이다. 활성 물질 중 하나를 갖는 산 부가 염을 이미 형성한 산을 사용하는 것이 또한 가능하다. 유기산 중, 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 바람직하다. 필요한 경우, 상기 산의 혼합물을 특히 산성화 특성 이외에 다른 특성, 예를 들어 향미료, 항산화제 또는 착화제와 같은 특성을 갖는 산, 예를 들어 시트르산 또는 아스코르브산의 경우 사용할 수 있다. 본원에 따라, pH를 조절하기 위해 염산을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
공용매 및/또는 기타 부형제를 본 발명에 따른 추진제 비함유 흡입액에 첨가할 수 있다. 바람직한 공용매는 하이드록실 그룹 또는 기타 극성 그룹, 예를 들어, 알코올 - 특히 이소프로필 알코올, 글리콜 - 특히 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리콜에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알코올 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르를 함유하는 것들이다.
본 명세서에서 용어 부형제 및 첨가제는 활성 물질은 아니지만, 활성 물질 제형의 정성적 특성을 개선하기 위하여 약리학적으로 적합한 용매 내에서 활성 물질 또는 물질들로 제형화될 수 있는 임의의 약리학적으로 허용되는 물질을 나타낸다. 바람직하게는, 이들 물질은 약리학적 효과를 갖지 않고, 또는 필요한 치료와 관련하여, 분명한 효과 또는 적어도 바람직한 약리학적 효과가 없다. 부형제 및 첨가제에는 예를 들어, 계면활성제, 예를 들어, 대두 레시틴(soya lecithin), 올레산, 소르비탄 에스테르, 예를 들어 폴리소르베이트, 폴리비닐피롤리돈, 기타 안정화제, 착화제, 항산화제 및/또는 완성된 약리학적 제형의 저장 수명을 보장 또는 연장하는 방부제, 향미료, 비타민 및/또는 기술 분야에 공지된 기타 첨가제가 포함된다. 첨가제는 또한 약리학적약리학적장이 없는 염, 예를 들어 염화 나트륨 또는 등장성 약제를 포함한다. 바람직한 부형제에는 예를 들어 아스코르브산, 예를 들어 pH를 조절하기 위해 이미 사용되지 않았다는 조건에서, 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 유사 비타민 및 인체에 존재하는 프로비타민이 포함된다. 방부제를 사용하여 병원균에 의한 오염으로부터 제형을 보호할 수 있다. 적합한 방부제는 기술 분야에 공지된 것, 특히 종래 기술로부터 공지된 농도의 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤조산 또는 벤조산 나트륨과 같은 벤조산염이다.
실험 부분
일반적으로, IR, 1H-NMR 및/또는 질량 스펙트럼을 제조된 화합물을 위해 수득하였다. 다른 언급이 없으면, Rf 값을 챔버를 포화시키지 않은 미리 제조된 실리카 겔 TLC 플레이트 60 F254(E. Merck, Darmstadt, 제품 번호 1.05714)를 사용하여 수득한다. 선행 폴리그램-알록스(Polygram-Alox) 하에서 측정한 Rf 값을 Macherey-Nagel(Duren, 제품 번호 802 021)에 의해 제조된 미리 제조된 폴리그램-알록스 N/UV254 TLC 필름(0.2 mm 산화 알루미늄으로 피복됨)을 사용하여 수득한다. 용리액에 대해 주어진 비율은 당해 용매의 단위 부피에 관한 것이다. NH3에 대해 특정된 단위 부피는 물 내의 NH3의 농축된 용액을 나타낸다.
다른 언급이 없는 한, 반응 용액의 후처리를 위해 사용되는 상기 산, 염기 및 염 용액은 특정된 농도의 수성 시스템이다.
크로마토그래피 정제를 위해, Millipore (MATREX TM , 35-70 ㎛)에 의해 제조된 실리카 겔을 사용한다. 크로마토그래피 정제를 위해, ICN Biomedicals(Eschwege, 제품 번호 02090)에 의해 제조된 알루미늄 산화물(Alox)을 사용한다. 제조자의 지시에 따라 요구되는 활성 단계를 사용 전 제조한다.
주어진 HPLC 데이터를 하기 나타난 파라미터를 사용하여 측정한다:
공정 A:
| 시간 (분) | 물의 용적% (0.1 % 포름산 포함) | 아세토니트릴의 용적% (0.1 % 포름산 포함) |
| 0 | 95 | 5 |
| 4.5 | 10 | 90 |
| 5 | 10 | 90 |
| 5.5 | 90 | 10 |
분석 컬럼: Zorbax 컬럼(애질런트 테크놀로지스:Agilent Technologies), SB(안정한 결합) C18; 3.5 ㎛; 4.6 x 75 mm; 컬럼 온도: 30 ℃; 유속: 1.6 mL/분; 주입 부피: 5 ㎕; 254 nm에서 측정
공정 B:
| 시간 (분) | 물의 용적% (0.1 % 포름산 포함) | 아세토니트릴의 용적% (0.1 % 포름산 포함) |
| 0 | 95 | 5 |
| 9 | 10 | 90 |
| 10 | 10 | 90 |
| 11 | 95 | 5 |
분석 컬럼: Zorbax 컬럼(애질런트 테크놀로지스), SB(안정한 결합) C18; 3.5 ㎛; 4.6 x 75 mm; 컬럼 온도: 30 ℃; 유속: 0.8 mL/분; 주입 부피: 5 ㎕; 254 nm에서 측정
공정 C:
| 시간 (분) | 물의 용적% (0.1 % 포름산 포함) | 아세토니트릴의 용적% (0.1 % 포름산 포함) |
| 0 | 95 | 5 |
| 4 | 50 | 50 |
| 4.5 | 10 | 90 |
| 5 | 10 | 90 |
| 5.5 | 90 | 10 |
분석 컬럼: Zorbax 컬럼(애질런트 테크놀로지스), SB(안정한 결합) C18; 3.5 ㎛; 4.6 x 75 mm; 컬럼 온도: 30 ℃; 유속: 1.6 mL/분; 주입 부피: 5 ㎕; 254 nm에서 측정
공정 D:
| 시간 (분) | 물의 용적% (0.04 % TFA포함) | 아세토니트릴의 용적% (0.04 % TFA포함) |
| 0 | 80 | 20 |
| 15 | 20 | 80 |
| 17 | 20 | 80 |
분석 컬럼: Symmetry C8 Waters - 4.6 X 150 mm; 5 마이크론, 유속: 1.3 mL/분, 컬럼 온도: 25 ℃, 254 nm에서 측정.
공정 E:
| 시간 (분) | 물의 용적% (0.1 % 포름산 포함) | 아세토니트릴의 용적% (0.1 % 포름산 포함) |
| 0 | 95 | 5 |
| 8 | 50 | 50 |
| 9 | 10 | 90 |
| 10 | 10 | 90 |
| 11 | 90 | 10 |
분석 컬럼: Zorbax 컬럼(애질런트 테크놀로지스), SB(안정한 결합) C18; 3.5 ㎛; 4.6 x 75 mm; 컬럼 온도: 30 ℃; 유속: 0.8 mL/분; 주입 부피: 5 ㎕; 254 nm에서 측정
공정 F:
| 시간 (분) | 물의 용적% (0.1 % 포름산 포함) | 아세토니트릴의 용적% (0.1 % 포름산 포함) |
| 0 | 95 | 5 |
| 2 | 10 | 90 |
| 5 | 10 | 90 |
| 5.5 | 90 | 10 |
분석 컬럼: Zorbax 컬럼(애질런트 테크놀로지스), SB(안정한 결합) C18; 3.5 ㎛; 4.6 x 75 mm; 컬럼 온도: 30 ℃; 유속: 1.6 mL/분; 주입 부피: 5 ㎕; 254 nm에서 측정
공정 G:
| 시간 (분) | 물의 용적% (0.04 % TFA포함) | 아세토니트릴의 용적%(0.04 % TFA포함) |
| 0 | 80 | 20 |
| 30 | 20 | 80 |
분석 컬럼: Waters Symmetry C8, 5 mm, 4.6 x 50 mm; 컬럼 온도: 25 ℃, 유속: 1.3 mL/분, 주입 부피: 5 mL, 254 nm에서 측정.
일반적으로 준비 HPLC 정제에서 분석 HPLC 데이터를 모으는데 사용되었던 것과 동일한 성분을 사용한다.
생성물을 질량 조절 하에서 모으고 생성물을 함유하는 유분을 결합하고 동결 건조시킨다.
배위에 대해 상세한 정보가 주어지지 않는 경우, 순수한 거울상 이성질체인지 부분적으로 또는 심지어 완전한 라세미화가 일어났는지는 명확하지 않다.
다음의 약어가 실험의 설명에 사용한다:
CDT 1,1'-카보닐-디-(1,2,4-트리아졸)
Cyc 사이클로헥산
DCM 디클로로메탄
DIPE 디이소프로필에테르
DMF N,N-디메틸포름아미드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트
AcOH 아세트산
i.vac. 진공 중(진공 하의)
MCPBA m-염화과산화벤조산
MeOH 메탄올
NaOAc 나트륨 아세테이트
PE 석유 에테르
RT 대기 온도
TBME 3급-부틸메틸에테르
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
아민 A1
1-(4-메틸-테트라하이드로피란-4-일)-피페라진
A1a) 4-(4-벤질-피페라진-1- 일 )-테트라하이드로피란-4-카보니트릴
얼음으로 냉각시키면서 6.5 g(99.8 mmol)의 시안화 칼륨을 25 mL의 4 M HCl 및 50 mL의 물 내의 10.0 g(96.9 mmol)의 테트라하이드로피란-4-온 및 17.1 g(97.0 mmol)의 1-벤질-피페라진 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 40분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척하고 건조시켰다.
수율: 22.0 g (이론값의 76 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 286
A1b) 1-벤질-4-(4- 메틸 - 테트라하이드로피란 -4-일)-피페라진
질소 대기 하에서 200 mL의 무수 THF 내의 6.00 g(21.02 mmol)의 4-(4-벤질-피페라진-1-일)-테트라하이드로피란-4-카보니트릴을 제조하고, 30 mL의 염화 에틸마그네슘 용액(90.0 mmol, 3 M, 디에틸 에테르 내)을 적가하고, 반응 용액을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반 하고, 디에틸 에테르로 완전히 추출하고 합해진 유기상을 Na2SO4에서 건조하였다. 건조제 및 용액을 제거한 후, 잔류물을 크로마토그래피(Alox, 활성 단계 II-III, DCM/MeOH 구배 100:1에서 50:1)에 의해 정제하였다.
수율: 4.85 g (이론값의 84 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 275
A1c) 1-(4-메틸-테트라하이드로피란-4- 일 )-피페라진
100 mL의 MeOH 내의 4.84 g(17.6 mmol)의 1-벤질-4-(4-메틸-테트라하이드로피란-4-일)-피페라진 및 400 mg의 10 % Pd/C 현탁액을 50 ℃, 3447 hPa 수소압에서 4시간 동안 수소화시켰다. 반응을 완료하기 위하여 1 mL의 농축 HCl을 첨가하고 혼합물을 추가로 18시간 동안 50 ℃, 3447 hPa 수소압에서 수소화시켰다. 촉매를 흡입 여과하고 여액을 증발시켜 건조시켰다. 염화 수소 염으로 수득된 생성물을 정제 없이 추가로 반응시켰다.
수율: 4.00 g (이론값의 100 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 185
실시예
1
(R)-1-(4-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈옥사졸-6-일메틸)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
1a) 4- 메틸 -3 H - 벤즈옥사졸 -2-온
1 L의 DCM 내의 76.0 g(0.45 mol)의 CDI를 0 ℃에서 1 L의 DCM 내의 50.0 g (0.39 mol) 5-아미노-m-크레졸 및 210 mL의 에틸디이소프로필아민(1.2 mol) 용액에 적가하였다. 반응이 끝난 후, 반응 혼합물을 250 mL의 물과 합하고, 유기상을 분리해내고 250 mL의 1 M KHSO4 용액 및 250 mL의 물로 2회 세척하고 MgSO4에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후 수득된 잔류물을 200 mL의 EtOAc에 용해시키고, 환류시키고, 100 mL의 PE와 합하고, 천천히 RT로 냉각시키고, 형성된 침전물을 흡입 여과하고 건조시켰다.
수율: 39.2 g (이론값의 67 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 150
Rf = 0.65 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
1b) 6-브로모-4- 메틸 -3 H - 벤즈옥사졸 -2-온
35.8 g(199.1 mmol)의 N-브로모숙신이미드를 200 mL AcOH 내의 29.5 g(197.8 mmol)의 4-메틸-3H-벤즈옥사졸-2-온 용액에 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 800 mL의 물과 합하고, 15분 동안 RT에서 교반하고, 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척하고, 60 ℃에서 진공 건조 장치에서 건조시켰다.
수율: 43.0 g (이론값의 95 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 226/228 (Br)
Rf = 0.35 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
1c) 메틸 ( Z , E )-2- 아세틸아미노 -3-(4- 메틸 -2-옥소-2,3- 디하이드로 - 벤즈옥사졸 -6-일)- 아크릴레이트
질소 대기 하에서 5.4 g(23.9 mmol)의 Pd(OAc)2 및 7.5 g(24.0 mmol)의 트리-o-톨릴-포스판을 800 mL 아세토니트릴 및 480 mL 트리에틸아민 내의 38.3 g(168.0 mmol)의 6-브로모-4-메틸-3H-벤즈옥사졸-2-온 및 28.0 g(191.7 mmol)의 메틸 2-아세틸아미노-아크릴레이트 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 80 ℃에서 교반한 다음 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 100 mL 물 및 50 mL EtOAc와 합하고 침전물을 여과해냈다. 결정을 MeOH/DCM 1:1에서 환류에 의해 용해시키고, 활성탄과 합하고, 여과해내고 여액을 증발시켜 건조시켰다.
수율: 31.2 g (이론값의 64 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 291
Rf = 0.38 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
1d) 3-(4- 메틸 -2-옥소-2,3- 디하이드로 - 벤즈옥사졸 -6-일)-2-옥소-프로피온산
160 mL의 4 M HCl을 320 mL의 1,4-디옥산 내의 31.2 g(107.5 mmol)의 메틸 (Z,E)-2-아세틸아미노-3-(4-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈옥사졸-6-일)-아크릴레이트 용액에 첨가하고, 반응 용액을 5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 침전물을 여과해내고, 물로 세척하고, 진공 건조 장치에서 60 ℃에서 건조하였다.
수율: 24.9 g (이론값의 98 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 236
Rf = 0.38 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
1e) ( R )-2- 하이드록시 -3-(4- 메틸 -2-옥소-2,3- 디하이드로 - 벤즈옥사졸 -6-일)-프로피온산
질소 대기 하에서 200 mL의 THF 내의 60.0 g(187.1 mmol)의 (1R)-B-클로로-디이소피노캄페닐보란 용액을 400 mL의 THF 내의 내의 24.9 g(105.9 mmol)의 3-(4-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈옥사졸-6-일)-2-옥소-프로피온산 및 20.0 mL(143.9 mmol)의 트리에틸아민 용액에 적가하고, -35 ℃로 15분 이내에 냉각시키고 반응 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응 용액을 5 ℃에서 1 M의 NaOH로 조심스럽게 알칼리성으로 만들고, 400 mL의 EtOAc와 합하고 15분 동안 교반하였 다. 유기상을 분리해내고, 100 mL의 1 M NaOH 및 100 mL의 물로 2회 추출하였다. 합해진 수성 상을 각각의 경우 반농축된(semiconc.) HCl로 산성화시키고 150 mL의 EtOAc로 추출하였다. 합해진 유기상을 MgSO4에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다.
수율: 20.8 g (이론값의 83 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 238
Rf = 0.10 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
1f) 메틸 ( R )-2-하이드록시-3-(4-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로- 벤즈옥사졸 -6- 일 )-프로피오네이트
23.0 g(97.0 mmol)의 (R)-2-하이드록시-3-(4-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈옥사졸-6-일)-프로피온산을 200 mL의 메탄올성 HCl(1.3 M)에 용해시키고, RT에서 밤새 교반한 다음 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 200 mL의 EtOAc와 합하고, 15 % K2CO3 용액으로 세척하고, 유기상을 Na2SO4에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후 잔류물을 DIPE와 합하고, 결정을 여과해내고 진공 건조 장치에서 50 ℃에서 건조시켰다.
수율: 14.6 g (이론값의 60 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 252
Rf = 0.44 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
1g) ( R )-1-카복시-2-(4-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로- 벤즈옥사졸 -6- 일 )-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5,- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
질소 대기 하에서 20 mL의 THF 내의 4.1 g(20.1 mmol)의 4-니트로페닐 클로로포르메이트를 10분 이내에 60 ℃의 욕 온도에서 40 mL의 피리딘으로 계량하고, 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 5.0 g(19.9 mmol)의 메틸 (R)-2-하이드록시-3-(4-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈옥사졸-6-일)-프로피오네이트 및 20 mL의 피리딘을 첨가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 4.9 g(20.0 mmol)의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온과 합하고 2시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 반응이 끝난 후 혼합물을 150 mL의 EtOAc와 합하고, 70 mL의 1 M KHSO4 용액으로 3회, 50 mL의 15 % K2CO3 용액으로 12회 세척하고 유기상을 MgSO4에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후 잔류물을 60 mL의 THF 내에 용해시키고, 10 mL의 물 내의 250 mg의 LiOH와 합하고 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. THF를 진공에서 제거하고, 수성 잔류물을 60 mL의 TBME와 합하고, 불용성 성분을 여과해내고, 유기상을 분리해내고 수성상을 1 M의 HCl로 산성화하였다. RT에서 1시간 후 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척하고, 60 ℃의 진공 건조 장치에서 건조시켰다.
수율: 2.5 g (이론값의 25 %)
ESI-MS: (M-H)- = 507
Rf = 0.10 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
1h) ( R )-1-(4- 메틸 -2-옥소-2,3- 디하이드로 - 벤즈옥사졸 -6- 일메틸 )-2-옥소-2-[4-( 테트라하이드로피란 -4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테 트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
30 mg(0.18 mmol)의 1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진을 RT에서 1 mL의 DMF 내의 70 mg(0.14 mmol)의 (R)-1-카복시-2-(4-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈옥사졸-6-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5,-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트, 50 mg(1.12 mmol)의 TBTU 및 25 ㎕(0.18 mmol)의 트리에틸아민 용액에 첨가하고, 반응 용액을 밤새 교반하였다. 이를 임의의 추가의 후처리 없이 HPLC에 의해 정제하고; 생성물을 함유하는 유분을 합하고 동결건조하였다.
수율: 69 mg (이론값의 68 %)
ESI-MS: (M-H)- = 659
잔류 시간 (HPLC): 2.7 분 (공정 A)
실시예
2
(R)-1-(3,4-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈옥사졸-6-일메틸)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테 트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
2a) 3,4- 디메틸 -3 H - 벤즈옥사졸 -2-온
200 mL의 THF 내의 10.0 g(67.0 mmol)의 4-메틸-3H-벤즈옥사졸-2-온 용액을 8.0 g(70.6 mmol)의 칼륨-3급부톡사이드와 합하고, RT에서 30분 동안 교반한 다음, 7.0 mL(110.3 mmol)의 아이오도메탄과 합하고, RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 100 mL의 EtOAc와 합하고, 50 mL의 포화 NaCl 용액으로 2회 추출하고, 유기상을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc 2:1와 합하고, 침전물을 흡입 여과하고, 60 ℃의 진공 건조 장치에서 건조하였다.
수율: 9.0 g (이론값의 82 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 164
Rf = 0.56 (실리카 겔, PE/EtOAc 2:1)
2b) 6- 브로모 -3,4-디메틸-3 H - 벤즈옥사졸 -2-온
11.0 g(60.0 mmol)의 N-브로모숙신이미드를 50 mL의 AcOH 내의 9.0 g(55.2 mmol)의 3,4-디메틸-3H-벤즈옥사졸-2-온 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤 새 교반하였다. 반응 용액을 300 mL의 물과 합하고, RT에서 15분 동안 교반하고, 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척하고, 60 ℃의 진공 건조 장치에서 건조하였다.
수율: 12.7 g (이론값의 95 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 242/244 (Br)
Rf = 0.52 (실리카 겔, PE/EtOAc 2:1)
2c) 메틸 ( Z , E )-2- 아세틸아미노 -3-(3,4-디메틸-2-옥소-2,3- 디하이드로 - 벤즈옥사졸 -6-일)- 아크릴레이트
질소 대기 하에서 1.8 g(8.0 mmol)의 Pd(OAc)2 및 2.5 g(8.0 mmol)의 트리-o-톨릴-포스판을 250 mL의 아세토니트릴 및 160 mL의 트리에틸아민 내의 13.2 g(54.5 mmol)의 6-브로모-3,4-디메틸-3H-벤즈옥사졸-2-온 및 9.0 g(61.6 mmol)의 메틸 2-아세틸아미노-아크릴레이트 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 100 mL의 물 및 50 mL의 EtOAc와 합하고, 침전물을 여과해냈다. 이를 MeOH/DCM(1:1)에 용해시키고, 활성탄과 합하고, 여과해내고, 여액을 증발시켜 건조시켰다.
수율: 8.7 g (이론값의 52 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 305
Rf = 0.47 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
2d) 3-(3,4- 디메틸 -2-옥소-2,3-디하이드로- 벤즈옥사졸 -6- 일 )-2-옥소-프로피온산
40 mL의 4 M HCl를 80 mL의 1,4-디옥산 내의 8.7 g (28.6 mmol) 메틸 (Z,E)-2-아세틸아미노-3-(3,4-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈옥사졸-6-일)-아크릴레이트 용액에 첨가하고, 반응 용액을 5시간 동안 환류시킨 다음 실온에 밤새 두었다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 침전된 생성물을 여과해내고, 이를 물로 세척하고, 60 ℃의 진공 건조 장치에서 건조시켰다.
수율: 6.6 g (이론값의 93 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 250
Rf = 0.13 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
2e) ( R )-3-(3,4-디메틸-2-옥소-2,3- 디하이드로 - 벤즈옥사졸 -6-일)-2- 하이드록시 -프로피온산
질소 대기 하에서 50 mL의 THF 내의 15.0 g(46.8 mmol)의 (1R)-B-클로로디이소피노캄페닐보란 용액을 100 mL의 THF 내의 6.6 g(26.5 mmol)의 3-(3,4-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈옥사졸-6-일)-2-옥소-프로피온산 및 5.0 mL(36.0 mmol)의 트리에틸아민 용액에 15분 이내에 적가하고, -35 ℃로 냉각시키고, 반응 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 이어서 5 ℃에서 혼합물을 60 mL의 1 M NaOH 및 100 mL의 EtOAc과 합하고, 15분 동안 교반하고, 유기상을 분리해내고, 30 mL의 1 M NaOH 및 40 mL의 물로 2회 추출하였다. 합해진 수성상을 반농축 HCl로 산성화시키고 100 mL EtOAc로 2회 추출하였다. 합해진 유기상을 MgSO4에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다.
수율: 3.4 g (이론값의 51 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 252
Rf = 0.13 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
2f) 메틸 ( R )-3-(3,4-디메틸-2-옥소-2,3- 디하이드로 - 벤즈옥사졸 -6-일)-2-하이드록시- 프로피오네이트
3.4 g(13.5 mmol)의 (R)-3-(3,4-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈옥사졸-6-일)-2-하이드록시-프로피온산을 40 mL의 메탄올성 HCl(1.3 M)에 용해시키고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 200 mL의 EtOAc에 녹이고, 물로 세척하고, 15 % K2CO3 용액으로 세척하고 유기상을 Na2SO4에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후 잔류물을 정제 없이 추가로 반응시켰다.
수율: 2.5 g (이론값의 70 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 266
Rf = 0.54 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
2g) (R)-1-카복시-2-(3,4- 디메틸 -2-옥소-2,3-디하이드로- 벤즈옥사졸 -6-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5,- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
질소 대기 하의 60 ℃에서, 10 mL의 THF 내의 2.0 g(10.0 mmol)의 4-니트로페닐 클로로포르메이트 용액을 20 mL의 피리딘에 10분 이내에 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 이어서 10 mL 피리딘 내의 2.5 g(9.4 mmol)의 메틸 (R)-3-(3,4-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈옥사졸-6-일)-2-하이드록시-프로피오네이트 용액을 첨가하고, 혼합물을 추가로 2.5시간 동안 60 ℃에서 교반한 다음 2.5 g(10.0 mmol)의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온과 합한다. 반응 용액을 100 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 150 mL의 EtOAc와 합하고, 유기상을 40 mL의 1 M KHSO4 용액으로 3회, 30 mL의 15 % K2CO3 용액으로 12회 세척하고, MgSO4에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후 잔류물을 60 mL의 THF에 용해시키고, 10 mL의 물 내의 250 mg의 LiOH와 합하고, 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. THF를 진공에서 제거하고, 수성상을 60 mL의 EtOAc로 희석하고, 여과하여 임의의 불용성 성분 및 유기상을 제거하였다. 수성상을 15 mL의 1 M HCl로 산성화하고, 50 mL의 EtOAc로 3회 추출하고, 합해진 유기상을 MgSO4에서 건조시켰다. 건조제 및 용 매를 제거한 후 잔류물을 80 ℃에서 30 mL의 이소프로판올에 용해시켰다. 용액을 밤새 천천히 냉각되도록 두고, 침전물을 흡입 여과하고, 이소프로판올로 세척하고, 60 ℃의 진공 건조 장치에서 건조시켰다.
수율: 1.1 g (이론값의 22 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 523
Rf = 0.31 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
2h) (R)-1-(3,4-디메틸-2-옥소-2,3- 디하이드로 - 벤즈옥사졸 -6- 일메틸 )-2-옥소-2-[4-( 테트라하이드로피란 -4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
70 mg(0.13 mmol)의 (R)-1-카복시-2-(3,4-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤즈옥사졸-6-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5,-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 및 25 mg(0.15 mmol)의 1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진으로부터 실시예 1h와 유사하게 제조하였다.
수율: 70 mg (이론값의 66 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 675
Rf = 0.63 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
실시예
3
(R)-1-(7-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일메틸)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
3a) 메틸 ( Z , E )-2- 아세틸아미노 -3-(4-아미노- 메틸 -5-니트로- 페닐 )- 아크릴레이트
아르곤 대기 하에서 0.7 g(2.9 mmol)의 Pd(OAc)2 및 0.9 g(2.9 mmol)의 트리-o-톨릴-포스판을 100 mL의 아세토니트릴 및 100 mL의 트리에틸아민 내의 9.0 g(39.0 mmol)의 4-브로모-2-메틸-6-니트로-페닐아민 및 10.0 g(69.9 mmol)의 메틸 2-아세틸아미노-아크릴레이트 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃의 욕 온도에서 24시간 동안 교반하고, 진공에서 증발시키고, 잔류물을 200 mL의 물 및 200 mL의 EtOAc과 합하고, 침전물을 여과해내었다. 결정을 환류에 의해 500 mL의 MeOH에 용해시키고, 고온에서 여과해내고, 여액을 증발시켜 진공에서 건조시켰다.
수율: 8.0 g (이론값의 70 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 294
3b) 3-(4-아미노-3-메틸-5-니트로-페닐)-2-옥소-프로피온산
60 mL의 4 M의 HCl를 60 mL 1,4-디옥산 내의 8.0 g(53.1 mmol) 메틸 (Z,E)-2-아세틸아미노-3-(4-아미노-메틸-5-니트로-페닐)-아크릴레이트로 계량하였고, 교반하면서 3시간 동안 환류하였고, 반응 용액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 얼음과 합하였다. 침전물을 여과해내고, 얼음물로 세척하고 건조시켰다.
수율: 6.5 g (이론값의 95 %)
EI-MS: (M)+ = 238
3c) ( R )-3-(4-아미노-3-메틸-5-니트로-페닐)-2-하이드록시-프로피온산
질소 대기 하에서 40 mL의 THF 내의 12.0 g(37.4 mmol)의 (1R)-B-클로로디이소피노캄페닐보란 용액을 15분 이내에 -35 ℃로 냉각된 100 mL의 THF 내의 6.5 g(26.0 mmol)의 3-(4-아미노-3-메틸-5-니트로-페닐)-2-옥소-프로피온산 및 4.5 mL(32.4 mmol)의 트리에틸아민 용액에 적가하고 RT에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응 용액을 5 ℃에서 조심스럽게 60 mL의 1 M NaOH 및 150 mL의 디에틸 에테르와 합하고 15분 동안 교반하였다. 유기상을 분리해내고, 40 mL의 1 M NaOH로 3회, 40 mL의 물로 1회 추출하였다. 합해진 수성상을 빙욕으로 냉각시키면서 반농축 HCl로 산성화시키고 각각 120 mL의 EtOAc로 2회 추출하였다. 합해진 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 조생성물을 수득하고, 이를 정제 없이 추가로 반응시켰다.
수율: 6.0 g (이론값의 67 %)
3d) 메틸 ( R )-3-(4-아미노-3-메틸-5-니트로-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트
4.0 mL(54.8 mmol)의 SOCl2를 얼음/아세톤으로 냉각시키면서 0 ℃에서 천천히 90 mL의 MeOH에 적가하고 10 mL의 MeOH 내의 6.0 g(17.5 mmol)의 (R)-3-(4-아미노-3-메틸-5-니트로-페닐)-2-하이드록시-프로피온산을 또한 적가하였다. 반응 용액을 0 ℃에서 1시간 동안 및 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc과 합하고, 포화 NaHSO4 용액으로 세척하고 Na2SO4에서 건조하였다. 건조제 및 용매를 제거한 후 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다(실리카 겔, DCM/MeOH 구배 100:1 내지 50:1).
수율: 3.4 g (이론값의 76 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 255
Rf = 0.43 (Polygram, DCM/MeOH 50:1)
3e) (R)-2-(4-아미노-3-메틸-5-니트로-페닐)-1-메톡시 카보닐 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
질소 대기 하에서 25 mL 피리딘 내의 1.8 g(14.7 mmol)의 4-디메틸아미노피리딘을 먼저 빙욕으로 냉각시키면서 2.7 g(13.4 mmol)의 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 합하고, RT에서 30분 동안 교반한 다음, 15 mL의 피리딘 내의 3.4 g(13.2 mmol)의 메틸 (R)-3-(4-아미노-3-메틸-5-니트로-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이 트와 합하고, RT에서 2시간 동안 다시 교반한 다음, 3.5 g(14.3 mmol)의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온과 합하고, RT에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 합하고, 유기상을 10 % KHSO4 용액 및 포화 NaHSO4 용액으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다(실리카 겔, DCM/MeOH 25:1).
수율: 3.7 g (이론값의 50 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 526
Rf = 0.42 (Polygram, DCM/MeOH 25:1)
3f) (R)-1- 메톡시카보닐 -2-(7- 메틸 -1 H - 벤즈이미다졸 -5-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
1.2 g(2.3 mmol)의 (R)-2-(4-아미노-3-메틸-5-니트로-페닐)-1-메톡시카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트를 50 mL의 포름산 내에 용해시키고, 300 mg의 10 % Pd/C와 합하였다. 혼합물을 Parr 장치에서 60 ℃, 3447 hPa의 수소압에서 2시간 동안 수소화시켰다. 이어서 결정을 여과해내고, 여액을 진공에서 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다(Alox, DCM/MeOH 구배 40:1 내지 30:1).
수율: 880 mg (이론값의 76 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 506
Rf = 0.40 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 25:1)
3g) (R)-1-카복시-2-(7-메틸-1 H - 벤즈이미다졸 -5- 일 )-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
5 mL의 물 내의 96 mg(4.0 mmol)의 LiOH 용액을 12 mL의 THF 내의 910 mg(1.8 mmol)의 (R)-1-메톡시카보닐-2-(7-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 용액에 적가하고, 반응 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 1 mL의 4 M HCl과 합하고 진공에서 증발시켜 건조시켰다.
수율: 980 mg (이론값의 100 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 492
3h) (R)-1-(7- 메틸 -1 H - 벤즈이미다졸 -5- 일메틸 )-2-옥소-2-[4-( 테트라하이드로피란 -4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3- 벤조디 아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
120 mg(0.22 mmol)의 (R)-1-카복시-2-(7-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 및 50 mg(0.29 mmol)의 1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진으로부터 실시예 1h와 유사하게 제조하였다.
수율: 70 mg (이론값의 45 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 644
잔류 시간 (HPLC): 2.0 분 (공정 A)
실시예
4
(R)-1-(2-디메틸아미노-7-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일메틸)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
4a) (R)-2-(3,4-디 아미노 -5-메틸-페닐)-1-메톡시 카보닐 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
100 mL MeOH 내의 2.00 g(3.24 mmol)의 (R)-2-(4-아미노-3-메틸-5-니트로-페닐)-1-메톡시-카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 용액(실시예 3e, 순도 85 %)를 3.5 시간 동안 50 ℃ 및 3447 hPa의 수소압에서 수소화시켰다. 촉매를 여과해내고, 여액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다(Alox, 활성 단계 II-III, DCM/MeOH 구배 30:1 내지 15:1).
수율: 1.35 g (이론값의 84 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 496
4b) (R)-2-(2-디메틸아미노-7- 메틸 -1 H - 벤즈이미다졸 -5-일)-1-메톡시카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
질소 대기 하에서 230 mg(0.72 mmol)의 TBTU를 30 mL의 1,4-디옥산 내의 310 mg(0.63 mmol)의 (R)-2-(3,4-디아미노-5-메틸-페닐)-1-메톡시카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 및 140 ㎕(1.00 mmol)의 트리에틸아민 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 유기상을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다(Alox, 활성 단계 II-III, DCM/MeOH 30:1). 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH 구배 12:1 내지 6:1)에 의해 추가의 정제를 수행하였다.
수율: 85 mg (이론값의 25 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 549
Rf = 0.50 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 25:1)
4c) (R)-1-카복시-2-(2- 디메틸아미노 -7-메틸-1 H - 벤즈이미다졸 -5- 일 )-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
0.5 mL의 물 내의 9.0 mg(0.38 mmol)의 LiOH 용액을 4 mL의 THF 내의 80 mg(0.15 mmol)의 (R)-2-(2-디메틸아미노-7-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1-메톡시카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 100 ㎕의 4 M HCl을 첨가하고, 혼합물을 진공에서 증발시키고, 조생성물을 건조한 다음 정제없이 추가로 반응시켰다.
ESI-MS: (M+H)+ = 535
잔류 시간 (HPLC): 2.8 분 (공정 A)
4d) (R)-1-(2-디메틸아미노-7- 메틸 -1 H - 벤즈이미다졸 -5- 일메틸 )-2-옥소-2-[4-( 테트라하이드로피란 -4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
90 mg(0.14 mmol, 순도 85 %)의 (R)-1-카복시-2-(2-디메틸-아미노-7-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 및 35 mg(0.21 mmol)의 1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진으로부터 실시예 1h와 유사하게 제조하였다.
수율: 25 mg (이론값의 25 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 687
잔류 시간 (HPLC): 2.5 분 (공정 A)
실시예
5
(R)-1-(2-메톡시-7-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일메틸)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
5a) (R)-1-메톡시 카보닐 -2-(2-메톡시-7-메틸-1 H - 벤즈이미다졸 -5- 일 )-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
20 mL의 MeOH 내의 1.00 g(2.02 mmol)의 (R)-2-(3,4-디아미노-5-메틸-페닐)-1-메톡시카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 4a), 2.0 mL(15.0 mmol)의 테트라메톡시메탄 및 40 mg의 p-톨루엔술폰산-1수화물 용액을 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다(Alox, 활성 단계 II-III, DCM/MeOH 20:1).
수율: 0.99 g (이론값의 92 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 536
5b) (R)-1-카복시-2-(2-메톡시-7-메틸-1 H - 벤즈이미다졸 -5- 일 )-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3- 일 )-피페리딘-1-카복실레이트
6 mL의 물 내의 100 mg(4.18 mmol)의 LiOH 용액을 18 mL의 THF 내의 980 mg(1.83 mmol)의 (R)-1-메톡시카보닐-2-(2-메톡시-7-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 1.05 mL의 4 M HCl을 첨가하고, THF를 진공에서 증발시키고, 이에 의해 조생성물을 오일 형태로 제조하였다. 물을 가만히 따라내고, 잔류물을 DCM/MeOH에 용해시키고, Na2SO4에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후 잔류물을 정제 없이 추가로 반응시켰다.
수율: 0.80 g (이론값의 80 %)
ESI-MS: (M-H)- = 520
5c) (R)-1-(2-메톡시-7-메틸-1 H - 벤즈이미다졸 -5- 일메틸 )-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
90 mg(0.16 mmol)의 (R)-1-카복시-2-(2-메톡시-7-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트 및 40 mg(0.24 mmol)의 1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진으로부터 실시예 1h와 유사하게 제조하였다.
수율: 33 mg (이론값의 30 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 674
잔류 시간 (HPLC): 2.8 분 (공정 A)
실시예
6
(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-부탄-1,4-디온
10 mL의 THF 내의 100 mg(0.18 mmol)의 (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산, 65 mg(0.20 mmol)의 TBTU 및 35 ㎕(0.18 mmol)의 트리에틸아민 용액을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 40 mg(0.24 mmol)의 1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진을 첨가하고, 반응 용액을 밤새 교반하였다. 20 mL의 반농축된 NaHCO3 용액을 첨가하고, 40 mL의 EtOAc로 2회 추출하고, 합해진 유기상을 Na2SO4에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였고; 생성물을 함유하는 유분을 합하고 동결 건조시켰다.
수율: 84 mg (이론값의 66 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 705/707 (Cl)
잔류 시간 (HPLC): 6.3 분 (공정 B)
실시예
7
(R)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
7a) 2-벤질 옥시 -5-브로모-1,3- 디메틸벤젠
39.9 g(286 mmol)의 K2CO3을 500 mL의 DMF 내의 50.0 g(249 mmol)의 2,6-디메틸-4-브로모페놀 용액에 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 이어서 34.0 mL(286 mmol)의 염화 벤질을 천천히 적가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 100 ℃의 욕 온도에서 교반하였다. 반응이 끝난 후 혼합물을 500 mL의 물에 넣고, EtOAc로 완전히 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다.
수율: 정량적
GC-MS: (M+) = 290/292 (Br)
Rf = 0.87 (실리카 겔, Cyc/EtOAc 3:1)
7b) 메틸 2- 아세틸아미노 -3-(4- 벤질옥시 -3,5-디메틸- 페닐 )- 아크릴레이트
질소 대기 하에서 420 mL의 트리에틸아민 및 200 mL의 아세토니트릴 내의 40.0 g(137 mmol)의 2-벤질옥시-5-브로모-1,3-디메틸벤젠 및 24.1 g(165 mmol)의 메틸 2-아세틸아미노-아크릴레이트 혼합물을 3.5 g(11.2 mmol)의 트리-o-톨릴-포스판 및 2.5 g(11.1 mmol)의 Pd(OAc)2와 합하고 80 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 침전물을 흡입 여과하고, 여액을 진공에서 증발시키고, 800 mL의 DCM 및 800 mL의 물과 합하였다. 유기상을 분리해내고, Na2SO4를 통해 흡입 여과하고, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 함께 교반하고, 흡입 여과하고, 진공에서 건조시켰다.
수율: 31.1 g (이론값의 64 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 354
잔류 시간 (HPLC-MS): 8.6 분 (공정 B)
7c) 3-(4-벤질 옥시 -3,5- 디메틸 -페닐)-2-옥소-프로피온산
150 mL의 1,4-디옥산 내의 31.1 g(88.1 mmol)의 메틸 2-아세틸아미노-3-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-아크릴레이트를 125 mL의 4 M HCl와 합하고, 7시간 동안 환류시키고, RT에서 밤새 교반하였다. 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척하고, 45 ℃의 진공 건조 장치에서 건조시켰다.
수율: 14.3 g (이론값의 54 %)
EI-MS: (M)+ = 298
잔류 시간 (HPLC-MS): 9.0 분 (공정 B)
7d) ( R )-3-(4- 벤조일 -3,5-디메틸- 페닐 )-2- 하이드록시 -프로피온산
질소 대기 하에서 170 mL의 THF 내의 14.3 g(47.8 mmol)의 3-(4-벤질-옥시-3,5-디메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산 및 8.3 mL(59.8 mmol)의 트리에틸아민 용액을 -35 ℃에서 70 mL의 THF 내의 22.1(69.0 mmol)의 (1R)-B-클로로디이소피노캄페닐보란 용액과 30분 이내에 합하였다. 첨가가 끝난 후, 냉각욕을 제거하고 , 반응 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 70 mL의 1 M NaOH으로 0 ℃에서 알칼리성으로 만들고, 100 mL의 TBME와 합하고, 15분 동안 교반하고, 상들을 분리하였다. 유기상을 50 mL의 물로 세척하고, 50 mL의 1 M NaOH로 3회 세척하였다. 합해진 수성상을 반농축 HCl로 산성화시키고, EtOAc로 완전히 추출하고, 합해진 유기상을 Na2SO4에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후 잔류물을 정제 없이 추 가로 반응시켰다.
수율: 14.0 g (이론값의 98 %)
ESI-MS: (M-H)- = 299
잔류 시간 (HPLC-MS): 7.9 분 (공정 B)
7e) 메틸 ( R )-3-(4- 벤질옥시 -3,5-디메틸- 페닐 )-2- 하이드록시 - 프로피오네이트
2.0 mL(27.4 mmol)의 SOCl2를, 0 ℃로 냉각시켜 150 mL의 MeOH 내의 14.0 g(23.3 mmol)의 (R)-3-(4-벤조일-3,5-디메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피온산 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다(실리카 겔, Cyc/EtOAc 3:1).
수율: 5.7 g (이론값의 78 %)
ESI-MS: (M+NH4)+ = 332
잔류 시간 (HPLC-MS): 9.1 분 (공정 B)
7f) (R)-2-(4-벤질 옥시 -3,5- 디메틸 -페닐)-1-메톡시 카보닐 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
질소 대기 하에서 1.93 g(9.58 mmol)의 4-니트로페닐 클로로포르메이트를 50 mL의 피리딘 내의 1.17 g(9.58 mmol)의 4-디메틸아미노피리딘 용액에 첨가하고, RT에서 1.5 시간 동안 교반하고, 3.0 g(9.58 mmol)의 메틸 (R)-3-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트와 합하고, RT에서 20분 동안 교반하였다. 이어서 2.35 g(9.58 mmol)의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온을 첨가하고 혼합물을 RT에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 유기상을 10 % KHSO4 및 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, Cyc/EtOAc 구배 1:1 내지 1:2 )에 의해 정제하였다.
수율: 3.21 g (이론값의 57 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 586
잔류 시간 (HPLC-MS): 10.4 분 (공정 B)
7g) (R)-2-(4-벤질 옥시 -3,5- 디메틸 -페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
80 mL의 THF 내의 3.21 g(5.48 mmol)의 (R)-2-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-1-메톡시-카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 용액을 40 mL의 물 내의 200 mg(8.35 mmol)의 LiOH 용액과 합하고 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에 서 증발시키고, 잔류물을 100 mL의 물에 녹이고, 2 M의 HCl로 산성화시키고, 침전물을 흡입 여과하고, 40 ℃의 진공 건조 장치에서 건조시켰다.
수율: 정량적
ESI-MS: (M+H)+ = 572
잔류 시간 (HPLC-MS): 9.2 분 (공정 B)
7h) (R)-2-(4-하이드록시-3,5- 디메틸 -페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
50 mL의 DCM 내의 3.72 g(6.51 mmol)의 (R)-2-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트를 300 mg의 10 % Pd/C와 합하고 반응이 종결될 때까지 RT 및 3000 hPa 수소압에서 진탕시켰다. 촉매를 흡입 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로 분쇄시키고 흡입 여과하였다.
수율: 2.41 g (이론값의 77 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 482
잔류 시간 (HPLC-MS): 7.0 분 (공정 B)
7i) (R)-1-(4-하이드록시-3,5- 디메틸 -벤질)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4- 일 )-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아 제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
1 mL의 DMF 내의 70 mg(0.15 mmol)의 (R)-2-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트, 51 mg(0.16 mmol)의 TBTU 및 25 ㎕(0.18 mmol)의 트리에틸아민 용액을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 25 mg(0.15 mmol)의 1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진을 첨가하고, 반응 용액을 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 임의의 추가의 후처리 없이 HPLC에 의해 정제하였고; 생성물을 함유하는 유분을 합하고 동결 건조시켰다.
수율: 36 mg (이론값의 39 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 634
잔류 시간 (HPLC-MS): 5.7 분 (공정 B)
실시예
7.1
(R)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-2-[4-옥시-4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
30 mg(0.17 mmol)의 MCPBA를 3 mL 클로로포름 내의 100 mg(0.16 mmol)의 (R)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 용액에 0 ℃로 냉각시켜 첨가하고, 반응 용액을 2시간 동안 교반하였다. 용매가 제거된 후, 잔류물을 1 mL의 DMF에 녹이고, HPLC에 의해 정제하였고; 생성물을 함유하는 유분을 합하고 동결 건조시켰다.
수율: 70 mg (이론값의 69 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 650
잔류 시간 (HPLC-MS): 4.1 분 (공정 C)
실시예
7.2
(R)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-[4-(4-메틸-테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
50 mg(0.23 mmol)의 1-(4-메틸-테트라하이드로피란-4-일)-피페라진(아민 A1, 염화수소 염으로 사용)을 1 mL의 DMF 내의 90 mg(0.19 mmol)의 (R)-2-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 7h), 70 mg(0.22 mmol)의 TBTU 및 70 ㎕(0.50 mmol)의 트리에틸아민 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 20시간 동안 교반하였다. 반포화된 NaHCO3 용액을 첨가하고, 침전물을 여과해내고 건조시켰다. 정제를 크로마토그래피(Alox, 활성 단계 II-III, DCM/MeOH 30:1)에 의해 수행하였다. 용매가 제거된 후 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄시키고, 흡입 여과하고 건조시켰다.
수율: 56 mg (이론값의 44 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 648
잔류 시간 (HPLC-MS): 3.1 분 (공정 A)
실시예
7.3
(R)-1-(4-아세톡시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
5 mL의 아세트산 무수물 내의 42 mg(0.07 mmol)의 (R)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 7i) 용액을 2시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 유분을 합하고 동결 건조시켰다.
수율: 16 mg (이론값의 37 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 676
잔류 시간 (HPLC-MS): 2.8 분 (공정 A)
실시예
7.4
(R)-1-(4-포르밀옥시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
1 mL의 DCM 내의 25 ㎕의 아세트산 무수물 및 0.5 mL의 포름산 용액을 RT에서 2시간 동안 교반하였다(혼합된 무수물의 형성). 이어서, 38 mg(0.06 mmol)의 (R)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트를 첨가하고(실시예 7i), 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 증발시키고 잔류물을 다시 혼합된 무수물의 용액에 첨가하고 RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고 잔류물을 HPLC에 의해 정제 하였다. 생성물을 함유하는 유분을 합하고 동결 건조시켰다.
수율: 19 mg (이론값의 45 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 662
잔류 시간 (HPLC-MS): 7.2 분 (공정 E)
실시예
7.5
(R)-1-(4-메톡시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
7.5a) (R)-2-(4-하이드록시-3,5- 디메틸 -페닐)-1-메톡시 카보닐 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
30 mL의 MeOH 내의 1.00 g(1.75 mmol)의 (R)-2-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 7g) 및 150 mg의 10 % Pd/C 현탁액을 RT 및 3000 hPa의 수소압에서 반응이 끝날 때까지 수소화시켰다. 촉매를 흡입 여과하고 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc)에 의해 정제하였다.
수율: 370 mg (이론값의 43 %)
ESI-MS: (M-H)- = 494
잔류 시간 (HPLC-MS): 4.1 분 (공정 A)
7.5b) (R)-2-(4-메톡시-3,5- 디메틸 -페닐)-1-메톡시 카보닐 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
19 ㎕(0.30 mmol)의 아이오도메탄을 2 mL의 DMF 내의 100 mg(0.20 mmol)의 (R)-2-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-메톡시카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 용액에 첨가하고 혼합물을 RT에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 131 mg(0.40 mmol)의 Cs2CO3를 첨가하고 반응 용액을 3시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 침전물을 여과하고, 여액을 1 mL로까지 증발시켜 감소시키고 3 mL의 물과 합하였다. 침전물을 흡입 여과하고, 건조시키고, 정제 없이 추가로 반응시켰다.
수율: 84 mg (이론값의 82 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 510
잔류 시간 (HPLC-MS): 4.6 분 (공정 A)
7.5c) (R)-2-(4- 메톡시 -3,5-디메틸- 페닐 )-1- 카복시 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
8 mL의 물 내의 11.3 mg(0.47 mmol)의 LiOH*H2O 용액을 15 mL의 THF 내의 160 mg(0.31 mmol)의 (R)-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)-1-메톡시카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 150 mL의 물에 녹이고, 2 M의 HCl로 산성화하였다. 형성된 침전물을 분리해내고 건조시켰다.
수율: 138 mg (이론값의 89 %)
ESI-MS: (M-H)- = 494
잔류 시간 (HPLC-MS): 4.0 분 (공정 A)
7.5d) (R)-1-(4-메톡시-3,5- 디메틸 -벤질)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4- 일 )-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
1 mL의 DMF 내의 40 mg(0.08 mmol)의 (R)-2-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트, 29 mg(0.09 mmol)의 TBTU 및 14 ㎕(0.10 mmol)의 트리에틸아민 용액을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 15 mg(0.09 mmol)의 1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진을 첨가하고 혼합물을 RT에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 임의의 추가의 후처리 없이 HPLC에 정제하였고; 생성물을 함유하는 유분을 합하고 동결 건조시켰다.
수율: 19 mg (이론값의 37 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 648
잔류 시간 (HPLC-MS): 3.3 분 (공정 A)
실시예
8
(R)-1-(3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤질)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
8a) 2-에틸-6-메틸-페놀
19.4 mL(0.23 mmol)의 농축된 HCl 및 물(약 70 mL) 내의 16.1 g(0.23 mmol)의 아질산 나트륨 용액을 135 mL의 EtOH 내의 30 g(222 mmol)의 2-에틸-6-메틸-아닐린 용액에 0 ℃에서 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 45 ℃에서 300 mL의 물 내의 10.5 mL의 농축된 H2SO4 용액에 첨가하고, 첨가가 끝난 후 70 ℃로 가열하였다. 수성상을 RT로 냉각시키고 EtOAc로 완전히 추출하였다. 합해진 유기상을 1 M의 NaOH 용액으로 추출하였다. 수성상을 DCM으로 세척하고, 4 N의 HCl 용액으로 pH 1로 산성화시키고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 조생성물을 다음 반응 에서 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다.
수율: 12.0 g (이론값의 40 %)
8b) 4- 브로모 -2-에틸-6- 메틸 -페놀
RT에서 10 mL의 클로로포름 내의 12.7 mL(247 mmol)의 브롬 용액을 350 mL의 클로로포름 내의 33.6 g(247 mmol)의 2-에틸-6-메틸-페놀 용액에 적가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHSO3 용액과 합하고 20분 동안 교반하였다. 상들을 분리하고 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, Cyc/EtOAc 9:1)로 생성물을 수득하였다.
수율: 39.8 g (이론값의 75 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 214/216 (Br)
잔류 시간 (HPLC-MS): 6.3 분 (공정 D)
8c) 2-벤질 옥시 -5-브로모-1-에틸-3-메틸-벤젠
450 mL의 아세토니트릴 내의 39.8 g(185 mmol)의 4-브로모-2-에틸-6-메틸-페놀, 63.9 g(0.46 mmol)의 K2CO3 및 22.0 mL(185 mmol)의 벤질브로마이드 현탁액을 3시간 동안 환류시키고, RT로 냉각시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와 합하고, 유기상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다.
수율: 54.5 g (이론값의 96 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 304/306 (Br)
잔류 시간 (HPLC-MS): 9.4 분 (공정 D)
8d) 메틸 ( Z , E )-2- 아세틸아미노 -3-(4- 벤질옥시 -3-에틸-5- 메틸 - 페닐 )- 아크릴레이트
50.4 g(165.1 mmol)의 2-벤질옥시-5-브로모-1-에틸-3-메틸-벤젠 및 28.9 g(198.2 mmol)의 메틸 2-아세틸아미노-아크릴레이트로부터 실시예 7b와 유사하게 제조하였다.
수율: 41.0 g (이론값의 68 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 368
잔류 시간 (HPLC-MS): 4.5 분 (공정 A)
8e) 3-(4-벤질 옥시 -3-에틸-5-메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산
200 mL의 4 M HCl를 300 mL의 1,4-디옥산 내의 41.0 g(111.6 mmol)의 메틸 (Z,E)-2-아세틸아미노-3-(4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-페닐)-아크릴레이트 용액에 첨가하고, 반응 용액을 130 ℃(욕 온도)로 7시간 동안 가열하였다. 유기상을 고온에 서 분리해내고, 진공에서 증발시키고, 수득된 잔류물을 톨루엔으로부터 재결정화하였다.
수율: 9.6 g (이론값의 28 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 312
잔류 시간 (HPLC-MS): 4.1 분 (공정 A)
8f) ( R )-3-(4-벤질 옥시 -3-에틸-5-메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피온산
아르곤 대기 하에서, 25 mL의 THF 내의 9.59 g(30.7 mmol)의 3-(4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산 용액을 4.26 mL(31.0 mmol)의 트리에틸아민과 합하고, 5분 동안 교반하고 -30 ℃로 냉각시킨다(내부 온도). 35 mL의 THF 내의 19.7 g(61.0 mmol)의 (1R)-B-클로로디이소피노캄페닐보란 용액을 적가하고, 첨가가 끝난 후 반응 용액을 냉각시키지 않으면서 30분 동안 교반하였다. 15 mL의 4 N NaOH를 첨가하고(온도가 20 ℃로 상승), 혼합물을 5분 동안 교반하고, 0 ℃로 냉각시키고, 50 mL의 MTBE와 합하고 20분 동안 교반하였다. 유기상을 분리해내고 Na2SO4에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후 잔류물을 정제 없이 추가로 반응시켰다.
수율: 10.3 g (이론값의 100 %)
ESI-MS: (M-H)- = 313
잔류 시간 (HPLC-MS): 4.2 분 (공정 A)
8g) 메틸 ( R )-3-(4- 벤질옥시 -3-에틸-5- 메틸 - 페닐 )-2- 하이드록시 - 프로피오네이트
10.3 g(30.7 mmol)의 (R)-3-(4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피온산 및 4.71 mL(64.5 mmol)의 티오닐 클로라이드로부터 실시예 7e와 유사하게 제조하였다. 조생성물을 정제 없이 추가로 반응시켰다.
8h) (R)-2-(4- 벤질옥시 -3-에틸-5- 메틸 - 페닐 )-1- 메톡시카보닐 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
30 mL의 THF 내의 7.12 g(34.3 mmol)의 4-니트로페닐-클로로포르메이트 용액을 10분 이내에 60 ℃(욕 온도)로 가열된 75 mL의 피리딘 용액에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 50 mL의 피리딘 내의 실시예 8g로부터의 10.0 g의 조생성물 용액을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 6.72 g(27.4 mmol)의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온과 합하고 욕 온도를 100 ℃로 상승시켰다(2시간). 형성된 침전물을 여과하고, 여액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 150 mL의 EtOAc와 합하고, 유기상을 50 mL의 1 M KHSO4 용액으로 2회 및 50 mL의 15 % K2CO3 용액으로 10회 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/Cyc 2:1)에 의해 정제하였다.
수율: 2.28 g (이론값의 14 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 600
잔류 시간 (HPLC-MS): 5.4 분 (공정 A)
8i) (R)-2-(4-벤질 옥시 -3-에틸-5-메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
5 mL의 물 내의 50 mg(2.09 mmol)의 LiOH 용액을 15 mL의 THF 내의 800 mg(1.33 mmol)의 (R)-2-(4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-페닐)-1-메톡시-카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 50 mL의 물에 녹이고 산성 반응물을 수득할 때까지 2 M의 HCl을 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과해내고, 물로 세척하고 건조시켰다. 150 mL의 물로 달이고(decocting), 여과하고 다시 건조시켜 추가로 정제하였다.
수율: 정량적
ESI-MS: (M+H)+ = 586
잔류 시간 (HPLC-MS): 4.8 분 (공정 A)
8k) (R)-1- 카복시 -2-(3-에틸-4- 하이드록시 -5- 메틸 - 페닐 )-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
25 mL의 MeOH 내의 810 mg(1.38 mmol)의 (R)-2-(4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트를 80 mg의 10 % Pd/C와 합하고 RT 및 3000 hPa 수소압에서 반응이 끝날 때까지 수소화시켰다. 촉매를 흡입 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로 분쇄시키고, 흡입 여과하고 건조시켰다.
수율: 639 mg (이론값의 93 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 496
잔류 시간 (HPLC-MS): 3.7 분 (공정 A)
8l) (R)-1-(3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤질)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4- 일 )-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
30 mg(0.18 mmol)의 1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진을 RT에서 1 mL의 DMF 내의 80 mg(0.16 mmol)의 (R)-1-카복시-2-(3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트, 57 mg(0.18 mmol)의 TBTU 및 28 ㎕(0.20 mmol)의 트리에틸아민에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 임의의 추가의 후처리 없이 HPLC에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 유분을 합하고 동결 건조시켰다.
수율: 75 mg (이론값의 72 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 648
잔류 시간 (HPLC-MS): 3.2 분 (공정 A)
실시예
9
(R)-1-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸-벤질)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
9a) 4-브로모-2-메톡시-6-메틸-페놀
1700 mL의 AcOH 내의 56.2 g(0.32 mol)의 N-브로모숙신이미드 용액을 5.5 시간 이내에 450 mL의 AcOH 내의 42.3 g(0.31 mol)의 2-메톡시-6-메틸-페놀 용액에 적가하였고, 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 DCM에 녹였다. 유기상을 5 %의 NaHCO3 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 적색 오일을 임의의 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다.
수율: 65.9 g (이론값의 66 %)
Rf = 0.32 (실리카 겔, 헥산/EtOAc 4:1)
잔류 시간 (HPLC-MS): 11.1 분 (공정 D)
9b) 2-벤질 옥시 -5-브로모-1-메톡시-3-메틸-벤젠
45.7 g(0.33 mol)의 K2CO3 및 40.3 mL(0.33 mol)의 벤질브로마이드 용액을 RT에서 330 mL의 DMF 내의 65.9 g(0.26 mol)의 4-브로모-2-메톡시-6-메틸-페놀 용액에 첨가하였고 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공에서 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르에 녹였다. 유기상을 물, 5 % Na2CO3 및 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 조생성물을 임의의 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다.
수율: 92.2 g (이론값의 81 %)
Rf = 0.56 (실리카 겔, 헥산/EtOAc 4:1)
잔류 시간 (HPLC-MS): 16.3 분 (공정 D)
9c) 4-벤질 옥시 -3-메톡시-5-메틸- 벤즈알데히드
96 mL(240 mmol)의 n-부틸리튬(2.5 M, 헥산 내)을 -75 ℃에서 240 mL의 THF 내의 61.2 g(119.5 mmol)의 2-벤질옥시-5-브로모-1-메톡시-3-메틸-벤젠 용액에 적가하고 혼합물을 15분 동안 -75 ℃에서 교반하였다. 30 mL의 THF 내의 31 mL(402 mmol)의 DMF 용액을 적가하고, 혼합물을 0 ℃로 가열하고 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액과 합하고, 150 mL의 물로 희석하고 상들을 분리 하였다. 수성상을 디에틸 에테르로 완전히 추출하였다. 합해진 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/EtOAc 85:15)로 황색 오일을 수득하였다.
수율: 27.1 g (이론값의 88 %)
Rf = 0.32 (실리카 겔, 헥산/EtOAc 4:1)
잔류 시간 (HPLC-MS): 13.3 분 (공정 D)
9d) 2- 아세틸아미노 -3-(4-벤질 옥시 -3-메톡시-5-메틸-페닐)-아크릴산
120 mL의 아세트산 무수물 내의 27.0 g(105.4 mmol)의 4-벤질옥시-3-메톡시-5-메틸-벤즈알데히드, 18.5 g(158.0 mmol)의 N-아세틸글리신 및 12.96 g(158.0 mmol)의 NaOAc 현탁액을 질소 하에서 3.5 시간 동안 115 ℃로 가열하였다. 100 ℃에서 60 mL의 물을 천천히 적가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물에 넣고 수성상을 EtOAc로 완전히 추출하였다. 합해진 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 이소프로판올로 분쇄시키고, 수득된 고체를 이소프로판올, 디에틸 에테르 및 소량의 아세톤으로 세척하고, 진공에서 45 ℃에서 건조시켰다.
수율: 21.2 g (이론값의 57 %)
Rf = 0.24 (실리카 겔, 헥산/EtOAc 4:1)
잔류 시간 (HPLC-MS): 9.4 분 (공정 D)
9e) 3-(4-벤질 옥시 -3-메톡시-5-메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산
20.0 g(56.3 mmol)의 2-아세틸-아미노-3-(4-벤질옥시-3-메톡시-5-메틸-페닐)-아크릴산으로부터 출발하여 실시예 7c와 유사하게 생성물을 수득하였다. 조생성물을 임의의 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다.
수율: 15.6 g (이론값의 53 %)
잔류 시간 (HPLC-MS): 11.9 분 (공정 D)
9f) ( R )-3-(4- 벤질옥시 -3- 메톡시 -5- 메틸 - 페닐 )-2- 하이드록시 -프로피온산
생성물을 16.0 g(50.90 mmol)의 3-(4-벤질옥시-3-메톡시-5-메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산로부터 출발하여 실시예 7d와 유사하게 제조하였다.
수율: 7.63 g (이론값의 47 %)
잔류 시간 (HPLC-MS): 9.8 분 (공정 D)
9g) 메틸 ( R )-3-(4- 벤질옥시 -3- 메톡시 -5- 메틸 - 페닐 )-2- 하이드록시 - 프로피오네이트
7.6 g(24.02 mmol)의 (R)-3-(4-벤질옥시-3-메톡시-5-메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피온산으로부터 출발하여 실시예 7e와 유사하게 생성물을 제조하였다.
수율: 6.84 g (이론값의 86 %)
잔류 시간 (HPLC-MS): 11.7 분 (공정 D)
9h) (R)-2-(4- 벤질옥시 -3- 메톡시 -5- 메틸 - 페닐 )-1- 메톡시카보닐 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
아세토니트릴 내의 6.8 g(20.6 mmol)의 메틸 (R)-3-(4-벤질옥시-3-메톡시-5-메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트로부터 출발하여 실시예 7f와 유사하게 생성물을 제조하였다.
수율: 8.16 g (이론값의 66 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 602
잔류 시간 (HPLC-MS): 14.1 분 (공정 D)
9i) (R)-2-(4- 벤질옥시 -3- 메톡시 -5- 메틸 - 페닐 )-1- 카복시 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
8.16 g(13.65 mmol)의 (R)-2-(4-벤질옥시-3-메톡시-5-메틸-페닐)-1-메톡시카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 출발하여 실시예 7g와 유사하게 생성물을 제조하였다.
수율: 7.83 g (이론값의 98 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 588
잔류 시간 (HPLC-MS): 12.2 분 (공정 D)
9k) (R)-1-카복시-2-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
7.80 g(13.27 mmol)의 (R)-2-(4-벤질옥시-3-메톡시-5-메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 출발하여 실시예 7h와 유사하게 생성물을 제조하였다.
수율: 5.33 g (이론값의 80 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 498
잔류 시간 (HPLC-MS): 8.4 분 (공정 D)
9l) (R)-1-(4- 하이드록시 -3- 메톡시 -5- 메틸 -벤질)-2-옥소-2-[4-( 테트라하이드로피란 -4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
84 mg(0.22 mmol)의 HATU를 RT에서 질소 하에서 5 mL의 DMF 내의 100 mg(0.20 mmol)의 (R)-1-카복시-2-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트, 110 ㎕(0.64 mmol)의 에틸디이소프로필아민 및 59 mg(0.24 mmol)의 1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진(비스-염화수소 염으로 사용) 용액에 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 50 ℃에서 증발시키고 조생성물을 HPLC-MS에 의해 정제하고; 생성물을 함유하는 유분을 합하고 동결 건조시켰다.
수율: 112 mg (이론값의 73 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 650
잔류 시간 (HPLC-MS): 3.6 분 (공정 D)
실시예
10
{(R)-1-(3-클로로-4-하이드록시-5-메틸-벤질)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-에틸}-아미드 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
10a) 2-벤질 옥시 -5-브로모-1- 클로로 -3-메틸-벤젠
10.2 g(46.0 mmol)의 4-브로모-2-클로로-6-메틸-페놀, 7.0 mL(57.6 mmol)의 벤질브로마이드, 30.0 g(217.1 mmol)의 K2CO3 및 130 mL의 DMF의 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응이 끝난 후 불용성 물질을 여과해내고, 여액을 진공에서 증발시키고, 물과 합하고 EtAc로 완전히 추출하였다. 유기상을 합하고, Na2SO4에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다.
수율: 14.0 g (이론값의 98 %)
Rf = 0.91 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
10b) 메틸 2- 아세틸아미노 -3-(4-벤질 옥시 -3- 클로로 -5-메틸-페닐)-아크릴레이트
28.0 g(89.8 mmol)의 2-벤질옥시-5-브로모-1-클로로-3-메틸-벤젠, 15.0 g(102.7 mmol)의 메틸 2-아세틸아미노-아크릴레이트, 260 mL의 트리에틸아민, 400 mL의 아세토니트릴, 4.4 g(14.0 mmol)의 트리-o-톨릴-포스판 및 3.2 g(14.2 mmol) Pd(OAc)2로부터 실시예 7b와 유사하게 생성물을 제조하였다.
수율: 12.5 g (이론값의 37 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 374/376 (Cl)
Rf = 0.67 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
10c) 메틸 2- 아세틸아미노 -3-(3- 클로로 -4-하이드록시-5-메틸-페닐)-프로피오네이트
7.40 g(19.8 mmol)의 메틸 2-아세틸아미노-3-(4-벤질옥시-3-클로로-5-메틸-페닐)-아크릴레이트, 300 mL MeOH 및 800 mg의 레이니 니켈의 혼합물을 RT 및 3000 hPa 수소압에서 7시간 동안 진탕시켰다. 반응이 끝난 후 촉매를 여과해내고 잔류물을 진공에서 증발시켰다.
수율: 5.6 g (이론값의 99 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 286/288 (Cl)
잔류 시간 (HPLC-MS): 3.0 분 (공정 A)
10d) 메틸 ( R )-2- 아세틸아미노 -3-(3- 클로로 -4-하이드록시-5-메틸-페닐)-프로피오네이트
6.0 mL의 Alcalase 2.4 L FG(Novozymes A/S; DK 2880 Bagsvaerd)를 100 mL 물 내의 가온된(37 ℃) 7.2 g(40.4 mmol)의 Na2HPO4 이수화물 용액에 첨가하고, NaH2PO4 이수화물을 첨가하여 pH를 7.5로 조절하였다. 이어서 50 mL의 아세톤 내의 5.5 g(19.2 mmol)의 메틸 2-아세틸아미노-3-(3-클로로-4-하이드록시-5-메틸-페닐)-프로피오네이트 용액을 37 ℃에서 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물의 pH 값을 1 M NaOH의 첨가에 의해 pH 7.4-7.6 범위 내로 일정하게 유지시켰다. 첨가가 끝난 후, 혼합물을 4시간 동안 37 ℃에서 교반하였다. RT로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 MTBE로 완전히 추출하고, 합해진 유기 추출물을 15 % K2CO3 용액으로 세척하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후 조생성물(1.6 g)을 정제 없이 추가로 반응시켰다.
ESI-MS: (M+H)+ = 286/288 (Cl)
10e) 메틸 ( R )-2-아미노-3-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -5- 메틸 - 페닐 )- 프로피오네이트
1.5 g의 상기 조생성물 및 8.75 mL의 4 M HCl의 혼합물을 5시간 동안 환류시 켰다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 물에 녹이고, K2CO3 용액을 첨가하여 알칼리성으로 만들었다. 수성상을 4 M의 HCl를 첨가하여 산성화시키고, EtOAc로 완전히 추출하고, 합해진 유기 추출물을 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올성 HCl과 합하고 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 15 % K2CO3 용액에 녹이고 EtOAc로 완전히 추출하였다. 합해진 유기상을 건조시키고 진공에서 증발시켰다.
수율: 0.50 g (이론값의 39 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 244/246 (Cl)
Rf = 0.59 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
10f) 메틸 ( R )-3-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -5- 메틸 - 페닐 )-2-{[4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카보닐 ]-아미노}-프로피오네이트
0.39 g(2.4 mmol)의 CDT를 빙욕에서 냉각된 20 mL의 THF 내의 0.5 g(2.1 mmol)의 메틸 (R)-2-아미노-3-(3-클로로-4-하이드록시-5-메틸-페닐)-프로피오네이트 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 이어서 0.54 g(2.2 mmol)의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온을 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 시켰다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 1 M KHSO4 용액과 합하고, 형성된 침전물을 흡입 여과하고 건조시켰다.
수율: 1.0 g (이론값의 95 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 513/515 (Cl)
Rf = 0.55 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
10g) ( R )-3-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -5- 메틸 - 페닐 )-2-{[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카보닐 ]-아미노}-프로피온산
3 mL의 물 내의 0.07 g(3.0 mmol)의 LiOH 용액을 15 mL의 THF 내의 1.0 g(1.94 mmol)의 메틸 (R)-3-(3-클로로-4-하이드록시-5-메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피오네이트 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. THF를 진공에서 제거하고, 100 mL의 물을 첨가하고 혼합물을 2 M HCl로 산성화하였다. 침전된 생성물을 흡입 여과하고, 50 mL의 물로 세척하고 60 ℃의 건조 장치에서 건조하였다.
수율: 0.9 g (이론값의 93 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 501/503 (Cl)
Rf = 0.08 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
10h) {( R )-1-(3- 클로로 -4-하이드록시-5-메틸-벤질)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4- 일 )-피페라진-1-일]-에틸}-아미드 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3- 일 )-피페리딘-1-카복실레이트
70 mg(0.14 mmol)의 (R)-3-(3-클로로-4-하이드록시-5-메틸-페닐)-2-{[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐]-아미노}-프로피온산 및 27.4 mg(0.16 mmol)의 1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진으로부터 실시예 7i와 유사하게 제조하였다.
수율: 52 mg (이론값의 57 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 653/655 (Cl)
잔류 시간 (HPLC-MS): 2.5 분 (공정 A)
실시예
11
(R)-1-(3-클로로-4-하이드록시-5-메틸-벤질)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
11a) 3-(4-벤질 옥시 -3- 클로로 -5-메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산
18.4 g(49.2 mmol)의 메틸 2-아세틸아미노-3-(4-벤질옥시-3-클로로-5-메틸-페닐)-아크릴레이트(실시예 10b) 및 75 mL 4 M HCl로부터 실시예 7c와 유사하게 제조하였다.
수율: 15.5 g (이론값의 99 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 317/319 (Cl)
Rf = 0.20 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
11b) 메틸 ( R )-3-(4- 벤질옥시 -3- 클로로 -5- 메틸 - 페닐 )-2- 하이드록시 - 프로피오네이트
(R)-3-(4-벤질옥시-3-클로로-5-메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피온산을 15.5 g(48.6 mmol)의 3-(4-벤질옥시-3-클로로-5-메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산 및 27.6 g(86.1 mmol)의 (1R)-B-클로로디이소피노캄페닐보란으로부터 실시예 7d와 유사하게 제조하였다. 조생성물을 150 mL의 메탄올성 HCl(1.25 M)과 합하고 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 70 mL의 15 % K2CO3 용액과 합하고 50 mL EtOAc로 2회 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켰다.
수율: 7.0 g (이론값의 43 %)
ESI-MS: (M+NH4)+ = 352/354 (Cl)
Rf = 0.87 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
11c) (R)-2-(4-벤질 옥시 -3- 클로로 -5-메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
(R)-2-(4-벤질옥시-3-클로로-5-메틸-페닐)-1-메톡시카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트를 7.0 g(20.9 mmol)의 메틸 (R)-3-(4-벤질옥시-3-클로로-5-메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트 및 5.2 g(21.2 mmol)의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온으로부터 실시예 7f와 유사하게 제조하였다. 조생성물을 150 mL의 THF 내에 용해시키고 50 mL의 물 내의 0.50 g(20.6 mmol)의 LiOH 용액과 합하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 물과 합하고 유기 용매를 진공에서 제거하였다. 수성상을 EtOAc로 2회 세척하고 21 mL의 1 M HCl로 산성화시켰다. 생성된 오일을 EtOAc로 완전히 추출하였다. 합해진 유기 추출물 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켰다.
수율: 3.3 g (이론값의 26 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 592/594 (Cl)
Rf = 0.35 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
11d) (R)-1- 카복시 -2-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -5- 메틸 - 페닐 )-에틸 4-(2- 옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
알루미늄 산화물 상의 200 mg의 5 % Rh를 20 mL의 THF 내의 800 mg(1.35 mmol)의 (R)-2-(4-벤질옥시-3-클로로-5-메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 용액에 첨가하였고 현탁액을 12시간 동안 40 ℃ 및 3000 hPa 수소압에서 수소화시켰다. 반응을 완료하기 위하여 혼합물을 5 mL의 DCM/MeOH(1:1)와 혼합하고 추가로 20시간 동안 40 ℃ 및 3000 hPa에서 수소화시켰다. 촉매를 여과해내고, 여액을 증발시키고, 잔류물을 DIPE로 분쇄시키고, 흡입 여과하고 건조시켰다.
수율: 639 mg (이론값의 94 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 502/504 (Cl)
잔류 시간 (HPLC-MS): 3.6 분 (공정 A)
11e) (R)-1-(3- 클로로 -4-하이드록시-5-메틸-벤질)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4- 일 )-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
80 mg(0.16 mmol)의 (R)-1-카복시-2-(3-클로로-4-하이드록시-5-메틸-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 및 29.8 mg(0.18 mmol)의 1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진으로부터 실시예 7i와 유사하게 제조하였다.
수율: 13 mg (이론값의 12 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 654/656 (Cl)
잔류 시간 (HPLC-MS): 3.2 분 (공정 A)
실시예
11.1
(R)-1-(4-하이드록시-3-메틸-벤질)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
11.1a) (R)-1-(4- 벤질옥시 -3- 클로로 -5- 메틸 -벤질)-2-옥소-2-[4-( 테트라하이드로피란 -4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
1.5 mL의 DMF 내의 150 mg(0.25 mmol)의 (R)-2-(4-벤질옥시-3-클로로-5-메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트, 89 mg(0.28 mmol)의 TBTU 및 44 ㎕(0.32 mmol)의 트리에틸아민 용액을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 47 mg(0.28 mmol)의 1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진을 첨가하고 반응 용액을 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 임의의 추가의 후처리 없이 HPLC에 의해 정제하였다; 생성물을 함유하는 유분을 합하고 동결 건조시켰다.
수율: 108 mg (이론값의 57 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 744/746 (Cl)
잔류 시간 (HPLC-MS): 4.1 분 (공정 A)
11.1b) (R)-1-(4- 하이드록시 -3- 메틸 -벤질)-2-옥소-2-[4-( 테트라하이드로피란 -4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
10 mL MeOH 및 0.5 mL 트리에틸아민 내의 108 mg(0.15 mmol)의 (R)-1-(4-벤질옥시-3-클로로-5-메틸-벤질)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 및 30 mg의 10 % Pd/C 현탁액을 RT 및 3000 hPa 수소압에서 이론상 수소의 양이 소모될 때까지 수소화시켰다. 촉매를 여과해내고, 잔류물을 1 mL의 DMF에 용해시키고 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 유분을 합하고 동결 건조시켰다.
수율: 39 mg (이론값의 43 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 620
잔류 시간 (HPLC-MS): 3.0 분 (공정 A)
실시예
12
(S)-2-(3-클로로-4-하이드록시-5-메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-부탄-1,4-디온
12a) 3- 클로로 -4-하이드록시-5-메틸- 벤즈알데히드
n-헥산 내의 79.2 mL의 2.5 M의 n-부틸리튬 용액을 -70 ℃로 냉각시켜서 30분 이내에 20.0 g(90.3 mmol)의 4-브로모-2-클로로-6-메틸-페놀 및 250 mL의 THF 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고 이어서 28.47 mL(370 mmol)의 DMF로 적가하여 합하고 밤새 RT로 가열하였다. 이어서 150 mL의 2 M HCl을 빙욕으로 냉각시키면서 반응 용액에 적가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH를 9-10으로 조절하였다. 유기상을 분리해내고 버리고, 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합해진 유기상을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다.
수율: 15.1 g (이론값의 98 %)
ESI-MS: (M-H)- = 169/171 (Cl)
Rf = 0.93 (실리카 겔, EtOAc)
12b) 1- 메틸 2-[1-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -5- 메틸 - 페닐 )- 메트 -( Z )- 일리덴 ]-숙시네이트
69.5 g(177.0 mmol)의 1-메틸 2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)-숙시네이트를 250 mL의 THF 내의 15.0 g(87.9 mmol)의 3-클로로-4-하이드록시-5-메틸-벤즈알데히드 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 120시간 동안 40 ℃로 가열하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고. 물 및 EtOAc를 잔류물과 합하고, 유기상을 분리해내고, 물로 세척하고 200 mL의 5 % K2CO3 용액으로 각각 3회 세척하였다. 합해진 수성상을 반농축된 HCl로 산성화하고 오일성 침전물을 250 mL의 EtOAc로 각각 2회 추출하였다. 합해진 유기상을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다.
수율: 11.1 g (이론값의 44 %)
EI: (M-H)- = 283/285 (Cl)
Rf = 0.70 (실리카 겔, EtOAc)
12c) 1-메틸 (S)-2-(3- 클로로 -4-하이드록시-5-메틸-벤질)-숙시네이트
질소 대기 하에서 450 mg의 (-)-1,2-비스((2R,5R)-2,5-디에틸-포스폴라노)벤젠(사이클로옥타디엔)로듐(I)테트라플루오로보레이트를 기체를 제거한 150 mL의 MeOH 및 11.0 mL의 트리에틸아민 내의, 11.0 g(38.6 mmol)의 1-메틸 2-[1-(3-클로로-4-하이드록시-5-메틸-페닐)-메트-(Z)-일리덴]-숙시네이트 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 3447 hPa 수소압에서 8시간 동안 수소화시켰다. 이어서 반응 용액을 진공 에서 증발시키고, 잔류물을 100 mL의 EtOAc에 용해시키고, 2 M의 HCl로 2회 세척하고, 15 % K2CO3 용액으로 완전히 추출하였다. 수성상을 농축 HCl로 산성화하고, EtOAc로 완전히 추출하고 유기상을 Na2SO4에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후 목적 생성물을 수득하였다.
수율: 11.0 g (이론값의 99 %)
ESI-MS: (M-H)- = 285/287 (Cl)
잔류 시간 (HPLC-MS): 3.3 분 (공정 A)
12d) 메틸 (S)-2-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -5- 메틸 -벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]- 부타노에이트
6.6 g(27.0 mmol)의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온을 7.0 g(24.4 mmol)의 1-메틸 (S)-2-(3-클로로-4-하이드록시-5-메틸-벤질)-숙시네이트, 8.7 g(27.0 mmol)의 TBTU, 4.65 mL(27 mmol)의 에틸디이소프로필아민, 100 mL의 THF 및 10 mL의 DMF 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 DCM에 녹이고, 유기상을 15 % Na2CO3 용액으로 세척하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후 목적 생성물을 수득하였다.
수율: 12.1 g (이론값의 96 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 514/516 (Cl)
Rf = 0.49 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
12e) (S)-2-(3- 클로로 -4-하이드록시-5-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산
12.1 g(23.5 mmol)의 메틸 (S)-2-(3-클로로-4-하이드록시-5-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부타노에이트 및 848 mg(34.4 mmol)의 LiOH로부터 실시예 7g와 유사하게 제조하였다.
수율: 9.7 g (이론값의 82 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 500/502 (Cl)
Rf = 0.31 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
12f) (S)-2-(3- 클로로 -4-하이드록시-5-메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3- 일 )-피페리딘-1- 일 ]-1-[4-(테트라하이드로피란-4- 일 )-피페라진-1- 일 ]-부탄-1,4-디온
100 mg(0.20 mmol)의 (S)-2-(3-클로로-4-하이드록시-5-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 및 37.5 mg(0.22 mmol)의 1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진으로부 터 실시예 7i와 유사하게 제조하였다.
수율: 33 mg (이론값의 25 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 652/654 (Cl)
잔류 시간 (HPLC-MS): 3.3 분 (공정 B)
실시예
13
(R)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(5-옥소-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-1-일)-피페리딘-1-카복실레이트
13a) (R)-2-(4-벤질 옥시 -3,5- 디메틸 -페닐)-1-메톡시 카보닐 -에틸 4-(5-옥소-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-1-일)-피페리딘-1-카복실레이트
5.0 g(15.9 mmol)의 메틸 (R)-3-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트(실시예 7e) 및 5.98 g(15.9 mmol)의 5-페닐-2-피페리딘-4-일-2,4-디하이드로-1,2,4-트리아졸-3-온(순도 65 %)으로부터 실시예 7f와 유사하게 제조하였다.
수율: 4.96 g (이론값의 53 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 585
잔류 시간 (HPLC-MS): 5.0 분 (공정 A)
13b) (R)-2-(4-벤질 옥시 -3,5- 디메틸 -페닐)-1-카복시-에틸 4-(5-옥소-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-1-일)-피페리딘-1-카복실레이트
30 mL의 물 내의 310 mg(12.93 mmol)의 LiOH 용액을 50 mL의 THF 내의 4.96 g(8.48 mmol)의 (R)-2-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-1-메톡시-카보닐-에틸 4-(5-옥소-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-1-일)-피페리딘-1-카복실레이트 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 7시간 동안 RT에서 교반하였다. 용액을 밤새 -18 ℃에서 저장하고 RT로 가열한 후 310 mg의 LiOH를 이에 첨가하여 반응을 완료하였다. 1시간 후 반응 용액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 150 mL의 물에 녹이고 1 M의 HCl로 산성화하였다. 침전물을 여과해내고 40 ℃에서 건조하였다.
수율: 4.75 g (이론값의 98 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 571
잔류 시간 (HPLC-MS): 4.3 분 (공정 A)
13c) (R)-1-카복시-2-(4-하이드록시-3,5- 디메틸 -페닐)-에틸 4-(5-옥소-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-1-일)-피페리딘-1-카복실레이트
50 mL DCM 내의 2.50 g(4.38 mmol)의 (R)-2-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(5-옥소-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-1-일)-피페리딘-1-카복실레이트 용액을 250 mg의 10 % Pd/C와 합하고 3000 hP의 수소압에서 4.5시간 동안 RT에서 수소화시켰다. 반응을 완료하기 위하여 추가로 250 mg의 촉매를 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 12시간 동안 수소화시키고, 25 mL의 THF 및 250 mg의 촉매와 합하고 추가로 12시간 동안 40 ℃에서 수소화시켰다. 촉매를 흡입 여과하고 여액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 DIPE와 함께 교반하고, 흡입 여과하고 건조시켰다.
수율: 1.87 g (이론값의 89 %)
ESI-MS: (M-H)- = 479
잔류 시간 (HPLC-MS): 3.5 분 (공정 A)
13d) (R)-1-(4-하이드록시-3,5- 디메틸 -벤질)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4- 일 )-피페라진-1-일]-에틸 4-(5-옥소-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-1-일)-피페리딘-1-카복실레이트
1 mL의 DMF 내의 100 mg(0.21 mmol)의 (R)-1-카복시-2-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-에틸 4-(5-옥소-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-1-일)-피페리딘-1-카복실레이트, 74 mg(0.23 mmol)의 TBTU 및 35 ㎕(0.26 mmol)의 트리에틸아민 용액을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 35 mg(0.21 mmol)의 1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진을 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 추가로 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 임의의 추가의 후처리 없이 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 유분을 합하고 동결 건조시켰다.
수율: 39 mg (이론값의 30 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 633
잔류 시간 (HPLC-MS): 2.9 분 (공정 A)
실시예
14
(R)-1-(4-아미노-3-메틸-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
14a) 2-메틸-6-트리 플루오로메틸 -페닐 아민
300 mL의 MeOH 내의 50 g(0.24 mol)의 1-메틸-2-니트로-3-트리플루오로메틸-벤젠 및 4.4 g의 10 %의 Pd/C 현탁액을 RT 및 3000 hPa 수소압에서 이론상 수소의 양이 소모될 때까지 수소화시켰다. 촉매를 여과해내고, MeOH로 세척하고 여액을 증발시켰다. 조생성물을 정제 없이 추가로 반응시켰다.
수율: 정량적
ESI-MS: (M+H)+ = 176
14b) 4- 브로모 -2- 메틸 -6-트리플루오로 메틸 - 페닐아민
질소 대기 하에서 100 mL의 클로로포름 내의 11.0 mL(214 mmol)의 브롬 용액을 350 mL의 클로로포름 내의 35.8 g(204 mmol)의 2-메틸-6-트리플루오로메틸-페닐아민 용액에 적가하고 반응이 끝난 후 반응 혼합물을 3시간 동안 RT에서 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 추가로 20분 동안 RT에서 교반하고, 유기상을 분리해내고 Na2SO4에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후 생성물을 오일로 수득하였고, 이를 정제 없이 추가로 반응시켰다.
수율: 47.0 g (이론값의 52 %)
EI-MS: (M)+ = 253/255 (Br)
14c) 메틸 ( Z , E )-2-아세틸아미노-3-(4-아미노-3-메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴레이트
질소 대기 하에서 5.2 g(23.2 mmol)의 Pd(OAc)2 및 7.2 g(22.9 mmol)의 트리-o-톨릴-포스판을 700 mL 아세토니트릴 및 440 mL 트리에틸아민 내의 37.2 g(146 mmol)의 4-브로모-2-메틸-6-트리플루오로메틸-페닐아민 및 24.5 g(168 mmol)의 메틸 2-아세틸아미노-아크릴레이트 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 80 ℃의 욕 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각 후 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 여액을 증발시켜 건조시키고 잔류물을 100 mL 의 물 및 50 mL의 EtOAc와 합하였다. 침전물을 흡입 여과하고 50 ℃에서 건조하였다.
수율: 21.6 g (이론값의 47 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 317
Rf = 0.41 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
14d) 3-(4-아미노-3-메틸-5-트리플루오로 메틸 -페닐)-2-옥소-프로피온산
200 mL의 1,4-디옥산 및 100 mL의 4 M HCl 내의 21.6 g(68.3 mmol)의 메틸 (Z,E)-2-아세틸아미노-3-(4-아미노-3-메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴레이트 용액을 5시간 동안 환류시켰다. 1,4-디옥산을 진공에서 제거하고, 침전물을 여과해내고, 물로 세척하고 50 ℃에서 건조시켰다.
수율: 11.6 g (이론값의 65 %)
ESI-MS: (M-H)- = 260
Rf = 0.11 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
14e) ( R )-3-(4-아미노-3-메틸-5-트리플루오로 메틸 -페닐)-2-하이드록시-프로피온산
질소 대기 하에서 100 mL의 THF 내의 24.5 g(76.3 mmol)의 (1R)-B-클로로디이소피노캄페닐보란 용액을 15분 이내에 -35 ℃로 냉각된 200 mL의 THF 내의 11.6 g(44.4 mmol)의 3-(4-아미노-3-메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산 및 8.1 mL(58.3 mmol)의 트리에틸아민의 용액에 적가하고, 반응 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 이어서 RT에서 반응 용액을 23 mL의 4 M NaOH으로 조심스럽게 알칼 리성으로 만들고, 200 mL의 MTBE 및 150 mL의 물과 합하고, 1시간 동안 교반하였다. 수성상을 분리해내고, 유기상을 50 mL의 물로 2회 추출하고 합해진 수성 추출물을 4 M HCl로 산성화하였다. 혼합물을 100 mL의 EtOAc로 3회 추출하고 합해진 유기상을 MgSO4에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후 잔류물을 정제 없이 추가로 반응시켰다.
수율: 8.4 g (이론값의 72 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 264
Rf = 0.11 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
14f) 메틸 ( R )-3-(4-아미노-3- 메틸 -5- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2-하이드록시- 프로피오네이트
100 mL의 메탄올성 HCl(1.3 M) 내의 8.4 g(31.9 mmol)의 (R)-3-(4-아미노-3-메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피온산 용액을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 150 mL의 15 % K2CO3 용액과 합하고, 100 mL의 EtOAc로 3회 추출하고 합해진 유기상을 MgSO4에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후 잔류물을 정제 없이 추가로 반응시켰다.
수율: 6.1 g (이론값의 69 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 278
Rf = 0.77 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
14g) (R)-2-(4-아미노-3-메틸-5-트리플루오로 메틸 -페닐)-1-메톡시 카보닐 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
질소 대기 하에서 30 mL의 THF 내의 4.7 g(23.3 mmol)의 4-니트로페닐 클로로포르메이트를 60 mL의 피리딘으로 10분 이내에 60 ℃의 욕 온도에서 계량하고, 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서 40 mL의 피리딘 내의 6.1 g(22.0 mmol)의 메틸 (R)-3-(4-아미노-3-메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트를 첨가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 5.7 g(23.3 mmol)의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온과 합하고 3시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 200 mL의 EtOAc와 합하고, 유기상을 100 mL의 1 M KHSO4 용액으로 3회, 50 mL의 15 % K2CO3 용액으로 12회 세척하고 MgSO4에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후 잔류물을 정제 없이 추가로 반응시켰다.
수율: 9.0 g (이론값의 75 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 549
Rf = 0.64 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
14h) (R)-2-(4-아미노-3-메틸-5-트리플루오로 메틸 -페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
40 mL의 물 내의 0.85 g(34.7 mmol)의 LiOH 용액을 100 mL의 THF 내의 9.0 g(16.4 mmol)의 (R)-2-(4-아미노-3-메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-1-메톡시-카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. THF를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고 50 mL의 MTBE로 2회 추출하고 수성상을 9 mL의 4 M HCl로 산성화하였다. 침전물을 분리해내고, 물로 세척하고 건조시켰다. 50 mL의 MTBE로 분쇄시키고 생성물을 추가로 흡입 여과하여 추가로 정제하였다.
수율: 7.5 g (이론값의 86 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 535
Rf = 0.25 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
14i) (R)-1-(4-아미노-3-메틸-5-트리플루오로 메틸 -벤질)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4- 일 )-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
1 mL의 DMF 내의 100 mg(0.19 mmol)의 (R)-2-(4-아미노-3-메틸-5-트리플루오로메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트, 67 mg(0.21 mmol)의 TBTU 및 50 ㎕(0.36 mmol)의 트리에틸아민 용액을 RT에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 40 mg(0.24 mmol)의 1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진을 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 20시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 용액을 임의의 추가의 후처리 없이 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 유분을 합하고 동결 건조시켰다.
수율: 83 mg (이론값의 65 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 687
잔류 시간 (HPLC-MS): 3.3 분 (공정 A)
실시예
15
(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-부탄-1,4-디온
15a) 에틸 4-아미노-3- 브로모 -5- 클로로 -벤조에이트
150 mL의 AcOH 내의 20.0 g(81.9 mmol)의 에틸 4-아미노-3-브로모-벤조에이 트 용액을 40 ℃로 가열하였다. 이어서 11.0 mL(133 mmol)의 술푸릴 클로라이드를 내부 온도가 45 ℃를 초과하지 않도록 적가하였다. 첨가가 끝난 후 혼합물을 45 ℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 약 50 mL로 증발시키고, 얼음 물에 넣고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과해내고 40 ℃에서 건조시켰다.
수율: 21.8 g (이론값의 96 %)
Rf = 0.62 (실리카 겔, PE/EtOAc 1:1)
15b) 4-아미노-3-브로모-5- 클로로 -벤조산
200 mL의 4 M HCl 및 100 mL의 EtOH 내의 21.0 g(75.4 mmol)의 에틸 4-아미노-3-브로모-5-클로로-벤조에이트 용액을 밤새 환류시켰다. 냉각 후 형성된 침전물을 흡입 여과하고 건조시켰다.
수율: 14.5 g (이론값의 77 %)
ESI-MS: (M-H)- = 248/250/252 (Br/Cl)
15c) (4-아미노-3-브로모-5- 클로로 -페닐)-메탄 올
10.3 g(63.8 mmol)의 CDI를 200 mL의 THF 내의 14.5 g(57.9 mmol)의 4-아미노-3-브로모-5-클로로-벤조산 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT에서 냉각되도록 둔 다음 200 mL의 물 내의 7.67 g(203 mmol)의 나트륨 수소화붕소 용액에 질소 대기 하에서 첨가하고 온도가 30 ℃ 를 초과하지 않게 한다. 첨가가 끝난 후 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반한 다음, 150 mL의 물로 희석하고, 100 mL의 4 M HCl로 산성화시키고 RT에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고 합해진 유기상을 Na2SO4에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후 생성물을 정제 없이 추가로 반응시켰다.
수율: 13.4 g (이론값의 98 %)
ESI-MS: (M-H2O+H)+ = 218/220/222 (Br/Cl)
Rf = 0.44 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
15d) 4-아미노-3-브로모-5- 클로로 - 벤즈알데히드
300 mL의 DCM 내의 13.4 g(56.7 mmol)의 (4-아미노-3-브로모-5-클로로-페닐)-메탄올을 배취식으로 78.0 g(897 mmol)의 산화 망간(IV)과 얼음으로 냉각시키면서 혼합하고 생성 혼합물을 4시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 증발시켰다. 생성물을 정제 없이 추가로 반응시켰다.
수율: 12.9 g (이론값의 97 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 234/236/238 (Br/Cl)
Rf = 0.92 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
15e) 1- 메틸 2-[1-(4-아미노-3- 브로모 -5- 클로로 - 페닐 )- 메트 -( Z )- 일리덴 ]- 숙 시네이트
12.9 g(55.0 mmol)의 4-아미노-3-브로모-5-클로로-벤즈알데히드 및 43.6 g(111 mmol)의 1-메틸 2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)-숙시네이트로부터 실시예 12b와 유사하게 제조하였다.
수율: 12.5 g (이론값의 65 %)
ESI-MS: (M-H)- = 346/348/350 (Br/Cl)
Rf = 0.63 (실리카 겔, EtOAc)
15f) 1-메틸 ( S )-2-(4-아미노-3-브로모-5- 클로로 -벤질)-숙시네이트
12.4 g(35.6 mmol)의 1-메틸 2-[1-(4-아미노-3-브로모-5-클로로-페닐)-메트-(Z)-일리덴]-숙시네이트 및 450 mg의 (-)-1,2-비스((2R,5R)-2,5-디에틸포스폴라노)벤젠(사이클로옥타디엔)로듐(I)테트라플루오로보레이트로부터 실시예 12c와 유사하게 제조하였고, 반응 혼합물을 20시간 동안 수소화시켰다.
수율: 11.3 g (이론값의 91 %)
ESI-MS: (M-H)- = 348/350/352 (Br/Cl)
잔류 시간 (HPLC-MS): 7.1 분 (공정 B)
15g) 메틸 ( S )-2-(4-아미노-3- 브로모 -5- 클로로 -벤질)-4-옥소-4-[4-(2- 옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]- 부타노에이 트
5.4 g(22.0 mmol)의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온을 40 mL의 THF 내의 7.0 g(20.0 mmol)의 1-메틸 (S)-2-(4-아미노-3-브로모-5-클로로-벤질)-숙시네이트, 7.1 g(22.0 mmol)의 TBTU 및 3.78 mL(22.0 mmol)의 에틸디이소프로필아민 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 진탕시켰다. 반응 용액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 15 %의 K2CO3 용액과 합하고 초음파 욕에서 처리하였다. 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척하고, 건조하고, 소량의 DCM에 녹이고 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 내지 DCM/MeOH/NH3 구배 70:30:3)에 의해 정제하였다.
수율: 8.4 g (이론값의 73 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 577/579/581(Br/Cl)
Rf = 0.60 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
15h) 메틸 ( S )-2-(4-아미노-3- 클로로 -5- 메틸 -벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]- 부타노에이트
질소 대기 하에서 0.99 g(16.0 mmol)의 메틸보론산, 15.5 mL의 2 M Na2CO3 용액 및 1.02 g(1.40 mmol)의 Pd(dppf)Cl2를 50 mL의 1,4-디옥산 및 3 mL의 MeOH 내의 8.40 g(14.5 mmol)의 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-브로모-5-클로로-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부타노에이트 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 용액을 고온에서 여과시키고 여액을 EtOAc와 합하였다. 유기상을 반농축된 NaHCO3 용액으로 몇 번 세척하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 이를 활성탄을 통해 여과하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 소량의 DCM에 녹이고 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 내지 DCM/MeOH/NH3 구배 90:10:1)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 유분을 합하고, 진공에서 증발시키고, DIPE로 분쇄시키고, 흡입 여과하고 건조시켰다.
수율: 2.2 g (이론값의 30 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 513/515 (Cl)
잔류 시간 (HPLC-MS): 4.0 분 (공정 A)
15i) ( S )-2-(4-아미노-3- 클로로 -5- 메틸 -벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산
20 mL의 THF 내의 2.20 g(4.29 mmol)의 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부타노에이트 용액을 5 mL의 물 내의 156 mg(6.50 mmol)의 LiOH 용액 과 합하고 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 물에 녹이고, 2 M의 HCl로 산성화하고, 침전물을 흡입 여과하고, 40 ℃의 진공 건조 장치에서 건조시켰다. 이를 소량의 DCM에 녹이고 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 구배 90:10:1 내지 DCM/MeOH/NH3 구배 70:30:3)에 의해 정제하였다.
수율: 1.3 g (이론값의 61 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 499/501 (Cl)
Rf = 0.18 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
15k) ( S )-2-(4-아미노-3- 클로로 -5-메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3- 일 )-피페리딘-1- 일 ]-1-[4-(테트라하이드로피란-4- 일 )-피페라진-1- 일 ]-부탄-1,4-디온
70 mg(0.14 mmol)의 (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 및 27 mg(0.16 mmol)의 1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진으로부터 실시예 7i와 유사하게 제조하였다.
수율: 40 mg (이론값의 44 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 651/653 (Cl)
잔류 시간 (HPLC-MS): 2.6 분 (공정 A)
실시예
16
(S)-2-(3-클로로-4-하이드록시-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-부탄-1,4-디온
16a) 4-하이드록시-3-트리플루오로 메틸 -벤조산
10.0 g(45.4 mmol)의 4-메톡시-3-트리플루오로메틸-벤조산 및 75 g의 피리디늄-염화수소를 잘 혼합한 다음 질소 대기 하에서 5시간 동안 180 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 1 L의 10 % 시트르산 용액에 넣고 50 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 1 L의 물로 세척하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후 생성물을 정제 없이 추가로 반응시켰다.
수율: 11.7 g
ESI-MS: (M-H)- = 205
잔류 시간 (HPLC-MS): 6.1 분 (공정 B)
16b) 3- 클로로 -4-하이드록시-5-트리플루오로 메틸 -벤조산
실시예 16a으로부터의 11.7 g의 조생성물을 40 mL의 AcOH에 40 ℃에서 용해시켰다. 상기 온도에서 5.15 mL(63 mmol)의 술푸릴 클로라이드를 적가하고 첨가가 끝난 후 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 반응을 완료하기 위하여 다른 2.5 mL의 술푸릴 클로라이드를 적가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 반응 용액을 300 mL의 물에 넣고, 200 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 2회 추출하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후 잔류물을 80 mL의 PE로 교반해내고, 침전된 물질을 흡입 여과하고, 20 mL의 PE로 세척하고 건조시켰다.
수율: 7.7 g (2 단계에 걸쳐 이론값의 70 %)
ESI-MS: (M-H)- = 239/241 (Cl)
잔류 시간 (HPLC-MS): 6.5 분 (공정 B)
16c) 2- 클로로 -4-하이드록시 메틸 -6-트리플루오로 메틸 -페놀
5.76 g(36.0 mmol)의 CDI를 100 mL의 THF 내의 7.70 g(32.0 mmol)의 3-클로로-4-하이드록시-5-트리플루오로메틸-벤조산 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. RT로 냉각시킨 후 상기 용액을 조심스럽게 40 mL의 물 내의 3.78 g(100 mmol)의 나트륨 수소화붕소 용액에 질소 대기 하에서 첨가하고, 첨가하는 동안 온도가 30 ℃를 초과하지는 않도록 한다. 첨가가 끝난 후 혼합물을 RT에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 200 mL의 물로 희석하고, 50 mL의 반농축 HCl로 산성화시키고, 1시간 동안 교반하고, EtOAc로 완전히 추출하고 합해진 유기상을 Na2SO4에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후 생성물을 정제 없 이 추가로 반응시켰다.
수율: 5.9 g (이론값의 81 %)
ESI-MS: (M-H)- = 225/227 (Cl)
Rf = 0.85 (실리카 겔, EtOAc)
16d) 3- 클로로 -4-하이드록시-5-트리플루오로 메틸 - 벤즈알데히드
30.0 g(345 mmol)의 산화 망간(IV)을 100 mL의 DCM 내의 5.90 g(26.0 mmol)의 2-클로로-4-하이드록시메틸-6-트리플루오로메틸-페놀 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과해내고, 여액을 진공에서 증발시키고 정제 없이 추가로 반응시켰다.
수율: 3.0 g (이론값의 51 %)
ESI-MS: (M-H)- = 223/225 (Cl)
Rf = 0.5 (실리카 겔, PE/EtOAc 1:1)
16e) 1-메틸 2-[1-(3-클로로-4-하이드록시-5-트리플루오로메틸-페닐)-메트-( Z )-일리덴]-숙시네이트
3.0 g(13.4 mmol)의 3-클로로-4-하이드록시-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 및 10.5 g(26.7 mmol)의 1-메틸 2-(트리페닐-λ5-포스파닐리디엔)-숙시네이트로 부터 실시예 12b와 유사하게 제조하였다. 수득한 조생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, PE/EtOAc 구배 1:1 내지 EtOAc)에 의해 정제하였다.
수율: 2.5 g (이론값의 55 %)
ESI-MS: (M-H)- = 337/339 (Cl)
Rf = 0.75 (실리카 겔, EtOAc)
16f) 1-메틸 ( S )-2-(3- 클로로 -4-하이드록시-5-트리플루오로 메틸 -벤질)-숙시네이트
2.30 g(6.79 mmol)의 1-메틸 2-[1-(3-클로로-4-하이드록시-5-트리플루오로메틸-페닐)-메트-(Z)-일리덴]-숙시네이트 및 100 mg의 (-)-1,2-비스-((2R,5R)-2,5-디에틸포스폴라노)벤젠(사이클로옥타디엔)로듐(I)테트라플루오로보레이트로부터 실시예 12c와 유사하게 제조하였다.
수율: 1.7 g (이론값의 74 %)
ESI-MS: (M-H)- = 339/341 (Cl)
잔류 시간 (HPLC-MS): 7.1 분 (공정 B)
16g) 메틸 ( S )-2-(3- 클로로 -4-하이드록시-5-트리플루오로 메틸 -벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부타노에이트
1.65 g(4.84 mmol)의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온을 30 mL의 DMF 내의 1.19 g(4.85 mmol)의 1-메틸 (S)-2-(3-클로로-4-하이드록시-5-트리플루오로메틸-벤질)-숙시네이트, 1.56 g(4.85 mmol)의 TBTU, 0.73 mL(5.00 mmol)의 트리에틸아민 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 200 mL의 EtOAc에 녹이고, 유기상을 10 %의 시트르산 및 포화 Na2CO3 용액으로 세척하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후 목적 생성물을 수득하였다.
수율: 1.8 g (이론값의 65 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 568/570 (Cl)
잔류 시간 (HPLC-MS): 8.1 분 (공정 B)
16h) ( S )-2-(3- 클로로 -4-하이드록시-5-트리플루오로 메틸 -벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산
50 mL의 물 내의 115 mg(4.80 mmol)의 LiOH 용액을 50 mL의 THF 내의 1.80 g(3.17 mmol)의 메틸 (S)-2-(3-클로로-4-하이드록시-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부타노에이트 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 THF로부터 유리시키고, 150 mL의 물로 희석시키고, 수성상을 150 mL의 EtOAc로 세척하고, 농축 HCl로 산성화하고, 150 mL의 EtOAc로 추출하고, 유기상을 분리해내고 Na2SO4에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후 생성물을 정제 없이 추가로 반응시켰다.
수율: 1.5 g (이론값의 85 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 554/556 (Cl)
잔류 시간 (HPLC-MS): 8.2 분 (공정 B)
16i) ( S )-2-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -5- 트리플루오로메틸 -벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-[4-( 테트라 하이드로피란-4- 일 )-피페라진-1- 일 ]-부탄-1,4-디온
70 mg(0.13 mmol)의 (S)-2-(3-클로로-4-하이드록시-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 및 22 mg(0.13 mmol)의 1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진으로부터 실시예 7i와 유사하게 제조하였다.
수율: 56 mg (이론값의 63 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 706/708 (Cl)
잔류 시간 (HPLC-MS): 6.0 분 (공정 B)
실시예
17
(S)-2-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-부탄-1,4-디온
17a) 4-벤질 옥시 -3,5- 디메틸 - 벤즈알데히드
질소 대기 하에서 60.8 g(440 mmol)의 K2CO3 및 52.3 mL(440 mmol)의 벤질브로마이드를 600 mL의 아세톤 내의 60.1 g(400 mmol)의 4-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈알데히드 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 침전물을 여과해내고, 아세톤으로 세척하고 여액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, Cyc/EtOAc 9:1)에 의해 정제하였다.
수율: 94.8 g (이론값의 99 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 241
Rf = 0.45 (실리카 겔, Cyc/EtOAc 4:1)
17b) 1- 메틸 2-[1-(4- 벤질옥시 -3,5-디메틸- 페닐 )- 메트 -( Z )- 일리덴 ]- 숙시네이트
29.0 g(96.6 mmol)의 4-벤질옥시-3,5-디메틸-벤즈알데히드 및 75.8 g(193 mmol)의 1-메틸 2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)-숙시네이트로부터 실시예 12b와 유사하게 제조하였다.
수율: 5.67 g (이론값의 17 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 355
17c) 1-메틸 ( S )-2-(4-벤질 옥시 -3,5- 디메틸 -벤질)-숙시네이트
질소 대기 하에서 100 mg의 (-)-1,2-비스((2R,5R)-2,5-디에틸포스폴라노)벤젠(사이클로옥타디엔)로듐(I)테트라플루오로보레이트을 기체가 제거된 40 mL의 MeOH 및 5.0 mL의 트리에틸아민 내의 5.67 g(16.0 mmol)의 1-메틸 2-[1-(4-벤질-옥시-3,5-디메틸-페닐)-메트-(Z)-일리덴]-숙시네이트 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 3447 hPa의 수소압에서 7시간 동안 수소화시켰다. 이어서 반응 용액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 80 mL의 15 % K2CO3 용액에 현탁시키고,80 mL의 EtOAc로 추출하고 유기상을 분리해냈다. 수성상을 2 M의 HCl로 산성화시키고, 40 mL의 EtOAc로 2회 추출하고, 합해진 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후 목적 생성물을 수득하였다.
수율: 1.69 g (이론값의 30 %)
ESI-MS: (M-H)- = 355
잔류 시간 (HPLC-MS): 9.2 분 (공정 B)
17d) 메틸 ( S )-2-(4-벤질 옥시 -3,5- 디메틸 -벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부타노에이트
40 mL의 THF 및 5 mL의 DMF 내의 1.69 g(4.74 mmol)의 1-메틸 (S)-2-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-벤질)-숙시네이트, 1.55 g(4.83 mmol)의 TBTU, 0.69 g(5.10 mmol)의 HOBt 및 1.34 mL(7.71 mmol)의 에틸디이소프로필아민 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 1.16 g(4.74 mmol)의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 이어서 RT에서 추가로 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 40 mL의 EtOAc와 합하고, 유기상을 30 mL의 반포화된 NaHCO3로 2회, 40 mL의 포화 NaCl 용액으로 1회 세척하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다(실리카 겔, EtOAc/Cyc 3:1).
수율: 2.43 g (이론값의 88 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 584
잔류 시간 (HPLC-MS): 10.0 분 (공정 B)
17e) ( S )-2-(4-벤질 옥시 -3,5- 디메틸 -벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산
40 mL의 물 내의 200 mg(8.35 mmol)의 LiOH 용액을 80 mL의 THF 내의 2.43 g(4.16 mmol)의 메틸 (S)-2-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부타노에이트 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 100 mL의 물에 녹이고 2 M의 HCl으로 교반하면서 산성화시켰다. 형성된 침전물을 분리해내고 40 ℃에서 건조시켰다.
수율: 2.41 g (이론값의 100 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 570
잔류 시간 (HPLC-MS): 9.0 분 (공정 B)
17f) ( S )-2-(4-하이드록시-3,5- 디메틸 -벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산
50 mL의 DCM 내의 2.41 g(4.23 mmol)의 (S)-2-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 및 300 mg의 10 % Pd/C 현탁액을 RT 및 3447 hPa의 수소압에서 이론상 수소의 양이 소모될 때까지 수소화시켰다. 촉매를 여과해내고 여액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로 분쇄시키고, 흡입 여과하고 건조시켰다.
수율: 1.88 g (이론값의 93 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 480
잔류 시간 (HPLC-MS): 6.7 분 (공정 B)
17g) ( S )-2-(4-하이드록시-3,5- 디메틸 -벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3- 일 )-피페리딘-1- 일 ]-1-[4-(테트라하이드로피란-4- 일 )-피페라진-1- 일 ]-부탄-1,4-디온
1 mL의 DMF 내의 70 mg(0.15 mmol)의 (S)-2-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산, 52 mg(0.15 mmol)의 TBTU 및 25 ㎕(0.18 mmol)의 트리에틸아민 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 25 mg(0.15 mmol)의 1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 이어서 RT에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 임의의 추가의 후처리 없이 HPLC에 의해 정제하였다; 생성물을 함유하는 유분을 합하고 동결 건조시켰다.
수율: 37 mg (이론값의 40 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 632
잔류 시간 (HPLC-MS): 5.6 분 (공정 B)
실시예
18
(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(6-하이드록시-2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-부탄-1,4-디온
18a) 메틸 ( S )-2-(4-아미노-3- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 -벤질)-4-[4-(6- 하이드록시 -2-옥소-1,4- 디하이드로 -2 H - 퀴나졸린 -3-일)-피페리딘-1-일]-4-옥소- 부타노 에이트
10 mL의 DMF 내의 1.37 g(4.04 mmol)의 1-메틸 (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-숙시네이트, 1.42 g(4.40 mmol)의 TBTU, 0.63 mL(4.50 mmol)의 트리에틸아민 및 1.00 g(4.04 mmol)의 6-하이드록시-3-피페리딘-4-일-3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온의 용액을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 300 mL의 포화 NaHCO3 용액에 넣고, 침전된 물질을 흡입 여과하고, 50 mL의 물로 세척하고 60 ℃에서 순환 공기 건조기(circulating air dryer)에서 건조시켰다.
수율: 2.30 g (이론값의 100 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 569/571 (Cl)
잔류 시간 (HPLC): 3.6 분 (공정 A)
18b) ( S )-2-(4-아미노-3- 클로로 -5-트리플루오로 메틸 -벤질)-4-[4-(6-하이드록시-2-옥소-1,4-디하이드로-2 H -퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부탄산
15 mL의 물 내의 144 mg(6.00 mmol)의 LiOH 용액을 30 mL의 THF 내의 2.30 g(4.04 mmol)의 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸- 벤질)-4-[4-(6-하이드록시-2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부타노에이트 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 유기상을 진공에서 제거하고, 잔류물을 50 mL의 물로 희석하고 1 M의 HCl로 산성화하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 10 mL의 물로 세척하고 50 ℃에서 건조시켰다.
수율: 2.20 g (이론값의 98 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 555/557 (Cl)
잔류 시간 (HPLC): 3.2 분 (공정 A)
18c) ( S )-2-(4-아미노-3- 클로로 -5-트리플루오로 메틸 -벤질)-4-[4-(6-하이드록시-2-옥소-1,4- 디하이드로 -2 H - 퀴나졸린 -3-일)-피페리딘-1-일]-1-[4-( 테트라하이드로피란 -4-일)-피페라진-1-일]-부탄-1,4- 디온
80.0 mg(0.14 mmol)의 (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(6-하이드록시-2-옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부탄산 및 24.5 mg(0.14 mmol)의 1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진으로부터 실시예 8l과 유사하게 제조하였다.
수율: 56 mg (이론값의 55 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 707/709 (Cl)
잔류 시간 (HPLC-MS): 2.8 분 (공정 A)
실시예
19
(S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2-디하이드로-이미다조[4,5-c]-퀴놀린-3-일)-피페리딘-1-일]-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-부탄-1,4-디온
19a) 메틸 ( S )-2-(4-아미노-3- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 -벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2- 디하이드로 - 이미다조[4,5- c ]퀴놀린 -3-일)-피페리딘-1-일]-부타노에이트
100 mL의 DMF 내의 3.00 g(8.83 mmol)의 1-메틸 (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-숙시네이트, 3.05 g(9.50 mmol)의 TBTU 및 1.7 mL(9.76 mmol)의 에틸디이소프로필아민 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 2.55 g(9.50 mmol)의 3-피페리딘-4-일-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 이어서 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 DCM에 녹이고, 유기상을 10 %의 시트르산 및 15 %의 K2CO3 용액으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 활성탄을 통한 여과 및 용매의 제거 후 생성물을 정제 없이 추가로 반응시켰다.
수율: 5.20 g (이론값의 100 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 590/592 (Cl)
Rf = 0.66 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
19b) ( S )-2-(4-아미노-3- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 -벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2- 디하이드로 - 이미다조[4,5- c ]퀴놀린 -3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산
12 mL의 물 내의 566 mg(13.22 mmol)의 LiOH*H2O 용액을 29 mL의 THF 내의 5.20 g(8.81 mmol)의 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일)-피페리딘-1-일]-부타노에이트 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 7시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 100 mL의 물과 합하고 1 M의 HCl로 산성화시켰다. 침전물을 흡입 여과하고, EtOAc에 다시 용해시키고, 15 %의 K2CO3 용액으로 추출하고 수성상을 1 M의 HCl로 산성화하였다. 침전물을 흡입 여과하고 건조시켰다.
수율: 2.75 g (이론값의 54 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 576/578 (Cl)
Rf = 0.09 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
19c) ( S )-2-(4-아미노-3- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 -벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2- 디하이드로 - 이미다조 -[4,5- c ]퀴놀린-3-일)-피페리딘-1-일]-1-[4-( 테트라 하이드로피란 -4-일)-피페라진-1-일]-부탄-1,4- 디온
80 mg(0.14 mmol)의 (S)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 및 26.0 mg(0.15 mmol)의 1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진으로부터 실시예 7i와 유사하게 제조하였다.
수율: 38 mg (이론값의 38 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 728/730 (Cl)
잔류 시간 (HPLC-MS): 2.3 분 (공정 H)
실시예
20
(R)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
20a) (R)-2-(4-벤질 옥시 -3,5- 디메틸 -페닐)-1-메톡시 카보닐 -에틸 4-(2-옥소-1,2-디하이드로-이미다조[4,5- c ]퀴놀린-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
질소 대기 하에서 1.28 g(6.36 mmol)의 4-니트로페닐 클로로포르메이트를 RT에서 100 mL의 피리딘 내의 0.78 g(6.36 mmol)의 4-디메틸아미노피리딘 용액에 첨 가하고 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 20 mL의 피리딘 내의 2.00 g(6.36 mmol)의 메틸 (R)-3-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트 용액을 RT에서 적가하고 반응 혼합물을 첨가 종료 후 2시간 동안 교반하였다. 이어서 1.71 g(6.36 mmol)의 3-피페리딘-4-일-1,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 이어서 4시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 형성된 침전물을 여과해내고, 여액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 200 mL의 EtOAc 및 200 mL의 반농축된 KHSO4 용액과 혼합하고, 생성물을 침전물로 수득하였다. 이를 흡입 여과하고 건조시켰다.
수율: 2.50 g (이론값의 65 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 609
잔류 시간 (HPLC-MS): 3.9 분 (공정 A)
20b) (R)-1-카복시-2-(4-벤질 옥시 -3,5- 디메틸 -페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2-디하이드로-이미다조[4,5- c ]퀴놀린-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
10 mL의 물 내의 250 mg(10.42 mmol)의 LiOH 용액을 20 mL의 THF 내의 2.50 g(4.11 mmol)의 (R)-2-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-1-메톡시카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공에서 제거하고, 수성 잔류물을 2 M의 HCL로 산성화하고 EtOAc/DCM(2:1)과 합하였다. 형성 된 침전물을 여과해내고 건조시켰다.
수율: 1.84 g (이론값의 75 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 595
잔류 시간 (HPLC-MS): 3.6 분 (공정 A)
20c) (R)-1-카복시-2-(4-하이드록시-3,5- 디메틸 -페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2-디하이드로-이미다조[4,5- c ]퀴놀린-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
30 mL의 THF 및 30 mL MeOH 내의 1.80 g(3.03 mmol)의 (R)-1-카복시-2-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 및 300 mg의 10 % Pd/C 현탁액을 3000 hPa의 수소압 및 RT에서 48시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 흡입 여과하고, 여액을 증발시키고 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다; 생성물을 함유하는 유분을 합하고 동결 건조시켰다.
수율: 0.25 g (이론값의 16 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 505
잔류 시간 (HPLC-MS): 2.6 분 (공정 A)
20d) (R)-1-(4- 하이드록시 -3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-2-[4-( 테트라하이드로피란 -4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2- 디하이드로 - 이미다조 [4,5- c ] 퀴놀린-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
1 mL의 DMF 내의 100 mg(0.15 mmol)의 (R)-1-카복시-2-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트, 53 mg(0.16 mmol)의 TBTU 및 26 ㎕(0.19 mmol)의 트리에틸아민 용액을 RT에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 28 mg(0.16 mmol)의 1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진을 첨가하고 반응 용액을 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 임의의 추가의 후처리 없이 HPLC에 의해 정제하였다; 생성물을 함유하는 유분을 합하고 동결 건조시켰다.
수율: 42 mg (이론값의 43 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 657
잔류 시간 (HPLC-MS): 2.9 분 (공정 C)
실시예
21
(R)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
21a) (R)-2-(4- 벤질옥시 -3,5-디메틸- 페닐 )-1- 메톡시카보닐 -에틸 4-(2- 옥소-1,2- 디하이드로 -퀴놀린-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
질소 대기 하에서 10 mL의 THF 내의 0.91 g(4.38 mmol)의 4-니트로페닐 클로로포르메이트를 20 mL의 피리딘으로 10분 이내에 60 ℃의 욕 온도에서 계량하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 40 mL의 피리딘 내의 1.38 g(4.38 mmol)의 메틸 (R)-3-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트를 첨가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 1.00 g(4.38 mmol)의 3-피페리딘-4-일-1H-퀴놀린-2-온과 합하고 100 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 유분을 합하고, 진공에서 증발시키고, 잔류물을 15 %의 K2CO3 용액으로 알칼리성으로 만들고, 침전물을 흡입 여과하고, 20 mL의 물로 세척하고 50 ℃에서 건조시켰다.
수율: 0.62 g (이론값의 25 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 569
잔류 시간 (HPLC-MS): 5.1 분 (공정 A)
21b) (R)-2-(4-벤질 옥시 -3,5- 디메틸 -페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
50 mL의 물 내의 38 mg(1.60 mmol)의 LiOH 용액을 30 mL의 THF 내의 600 mg(1.06 mmol)의 (R)-2-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-1-메톡시카보닐-에틸 4-(2- 옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공에서 제거하고, 수성 잔류물을 50 mL의 물로 희석하고 1 M의 HCL로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과해내고, 10 mL의 물로 세척하고 50 ℃에서 건조시켰다.
수율: 600 mg (이론값의 100 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 555
잔류 시간 (HPLC-MS): 4.3 분 (공정 A)
21c) (R)-2-(4-하이드록시-3,5- 디메틸 -페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
50 mL의 이소프로판올 내의 600 mg(1.08 mmol)의 (R)-2-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 및 250 mg의 10 % Pd/C 현탁액을 50 ℃ 및 3447 hPa의 수소압에서 2시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 흡입 여과하고, 여액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 50 mL의 디에틸 에테르로 분쇄시키고, 흡입 여과하고, 20 mL의 디에틸 에테르로 세척하고 50 ℃에서 건조시켰다.
수율: 430 mg (이론값의 86 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 465
잔류 시간 (HPLC-MS): 3.4 분 (공정 A)
21d) (R)-1-(4-하이드록시-3,5- 디메틸 -벤질)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4- 일 )-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3- 일 )-피페리딘-1-카복실레이트
80.0 mg(0.17 mmol)의 (R)-2-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 및 29.2 mg(0.17 mmol)의 1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진으로부터 실시예 8l과 유사하게 제조하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다.
수율: 52 mg (이론값의 49 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 617
잔류 시간 (HPLC-MS): 3.0 분 (공정 A)
실시예
22
(R)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
22a) (R)-2-(4-벤질 옥시 -3,5- 디메틸 -페닐)-1-메톡시 카보닐 -에틸 4-(7-메톡 시-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3- 일 )-피페리딘-1-카복실레이트
1.41 g(3.63 mmol)의 메틸 (R)-3-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트, 0.75 g(3.63 mmol)의 4-니트로페닐 클로로포르메이트 및 1.00 g(3.63 mmol)의 7-메톡시-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온으로부터 실시예 21과 유사하게 제조하였다.
수율: 0.65 g (이론값의 29 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 616
잔류 시간 (HPLC-MS): 5.1 분 (공정 A)
22b) (R)-2-(4-벤질 옥시 -3,5- 디메틸 -페닐)-1-카복시-에틸 4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3- 일 )-피페리딘-1-카복실레이트
0.65 g(1.06 mmol)의 (R)-2-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-1-메톡시카보닐-에틸 4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 및 38.4 mg(1.60 mmol)의 LiOH로부터 실시예 21b와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.64 g (이론값의 100 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 602
잔류 시간 (HPLC-MS): 4.5 분 (공정 A)
22c) (R)-2-(4-하이드록시-3,5- 디메틸 -페닐)-1-카복시-에틸 4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3- 일 )-피페리딘-1-카복실레이트
0.64 g(1.06 mmol)의 (R)-2-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 및 100 mg의 10 % Pd/C로부터 실시예 21c와 유사하게 제조하였다.
수율: 0.50 g (이론값의 92 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 512
잔류 시간 (HPLC-MS): 3.5 분 (공정 A)
22d) (R)-1-(4- 하이드록시 -3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-2-[4-( 테트라하이드로피란 -4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(7- 메톡시 -2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
80.0 mg(0.17 mmol)의 (R)-2-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 및 29.0 mg(0.17 mmol)의 1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진으로부터 실시예 8l과 유사하게 제조하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다.
수율: 78 mg (이론값의 75 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 664
잔류 시간 (HPLC-MS): 2.9 분 (공정 A)
실시예
23
(S)-2-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-1-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-부탄-1,4-디온
23a) 1-메틸 2-[1-(4-벤질옥시-3-메톡시-5-메틸-페닐)-메트-( Z )-일리덴]-숙시네이트
9.80 g(38.2 mmol)의 4-벤질옥시-3-메톡시-5-메틸-벤즈알데히드(실시예 9c) 및 45.0 g(115 mmol)의 1-메틸 2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)-숙시네이트로부터 실시예 12b와 유사하게 제조하였다.
수율: 13.6 g (이론값의 96 %)
잔류 시간 (HPLC-MS): 12.5 분 (공정 D)
23b) 1-메틸 ( S )-2-(4-벤질 옥시 -3-메톡시-5-메틸-벤질)-숙시네이트
6.15 g(16.6 mmol)의 1-메틸 2-[1-(4-벤질옥시-3-메톡시-5-메틸-페닐)-메트-(Z)-일리덴]-숙시네이트로부터, 82 mg(0.17 mmol)의 비스-(1,5-사이클로옥타 디엔)디로듐(I)디클로라이드를 촉매로, 92 mg(0.17 mmol)의 3급-부틸 (2S,4S)-4-디페닐포스파닐-2-[(디페닐포스파닐)-메틸]-피롤리딘-1-카복실레이트를 리간드로 사용하여 실시예 12c와 유사하게 제조하였다.
수율: 5.8 g (이론값의 94 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 373
잔류 시간 (HPLC-MS): 12.1 분 (공정 D)
23c) 메틸 ( S )-2-(4- 벤질옥시 -3- 메톡시 -5- 메틸 -벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]- 부타노에이 트
5.80 g(15.6 mmol)의 1-메틸 (S)-2-(4-벤질옥시-3-메톡시-5-메틸-벤질)-숙시네이트 및 4.20 g(17.13 mmol)의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온으로부터, 3.43 g(17.9 mmol)의 (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카보디이미드 및 2.38 g(19.5 mmol) 4-디메틸아미노-피리딘을 커플링을 위해, 130 mL의 아세토니트릴 및 50 mL의 THF를 용매로 사용하여 실시예 12d와 유사하게 제조하였다.
수율: 7.8 g (이론값의 84 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 600
잔류 시간 (HPLC-MS): 13.2 분 (공정 D)
23d) ( S )-2-(4-벤질 옥시 -3-메톡시-5-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산
7.83 g(13.1 mmol)의 메틸 (S)-2-(4-벤질옥시-3-메톡시-5-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부타노에이트 및 1.25 g(52.2 mmol)의 LiOH로부터 실시예 7g와 유사하게 제조하였다.
수율: 7.6 g (이론값의 99 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 586
잔류 시간 (HPLC-MS): 11.7 분 (공정 D)
23e) ( S )-2-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산
2 mL의 트리에틸아민 및 150 mL의 MeOH 내의 7.60 g(12.98 mmol)의 (S)-2-(4-벤질옥시-3-메톡시-5-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 및 0.76 g의 10 % Pd/C 현탁액을 RT 및 2620 hPa의 수소압에서 16시간 동안 수소화하였다. 반응을 완료하기 위하여 추가의 0.38 g의 10 % Pd/C를 첨가하고 혼합물을 RT에서 3시간 동안 수소화하였다. 셀라이트를 통해 촉매를 여과해내고 여액을 진공에서 증발에 의해 농축시켰다. 생성물을 정제 없이 추가로 반응시켰다.
수율: 7.2 g (이론값의 81 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 496
잔류 시간 (HPLC-MS): 7.7 분 (공정 D)
23f) ( S )-2-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3- 일 )-피페리딘-1- 일 ]-1-[4-(테트라하이드로피란-4- 일 )-피페라진-1- 일 ]-부탄-1,4-디온
100 mg(0.20 mmol)의 (S)-2-(4-하이드록시-3-메톡시-5-메틸-벤질)-4-옥소-4-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-일]-부탄산 및 58.9 mg(0.24 mmol)의 1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진(비스-염화수소 염으로 사용)로부터, 84.4 mg(0.22 mmol)의 HATU를 커플링제로, 111 ㎕(0.65 mmol)의 에틸디이소프로필아민을 염기로 사용하여 실시예 7i와 유사하게 제조하였다.
수율: 91 mg (이론값의 56 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 648
Rf = 0.70 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)
실시예
24
(R)-1-(3,5-디브로모-4-하이드록시-벤질)-2-옥소-2-[4-( 테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
24a) ( Z , E )-3-(4-아세톡시-3,5-디브로모-페닐)-2- 아세틸아미노 -아크릴산
30.0 g(107 mmol)의 3,5-디브로모-4-하이드록시-벤즈알데히드 및 18.8 g(161 mmol)의 N-아세틸글리신으로부터 실시예 9d와 유사하게 제조하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 생성물을 침전시켜내고 여과하고, 물로 세척하고 건조시켰다.
수율: 35.7 g (이론값의 79 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 420/422/424 (2 Br)
Rf = 0.20 (실리카 겔, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)
24b) 3-(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)-2-옥소-프로피온산
35.7 g(84.8 mmol)의 (Z,E)-3-(4-아세톡시-3,5-디브로모-페닐)-2-아세틸아미노-아크릴산 및 325 mL의 4 M HCl로부터, 290 mL의 NMP를 용매로 사용하여 실시예 7c와 유사하게 제조하였다.
수율: 20.5 g (이론값의 72 %)
ESI-MS: (M-H)- = 335/337/339 (2 Br)
Rf = 0.35 (실리카 겔, DCM/MeOH/AcOH 80:20:2)
24c) ( R )-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐)-2-하이드록시-프로피온산
14.5 g(42.9 mmol)의 3-(3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐)-2-옥소-프로피온산 및 30.9 g(96.3 mmol)의 (1R)-B-클로로디이소피노캄페닐보란으로부터 실시예 7d와 유사하게 제조하였다.
수율: 12.7 g (이론값의 87 %)
ESI-MS: (M-H)- = 337/339/341 (2 Br)
Rf = 0.4 (실리카 겔, DCM/MeOH/AcOH 80:20:2)
잔류 시간 (HPLC-MS): 6.4 분 (공정 G)
24d) 메틸 ( R )-3-(3,5- 디브로모 -4- 하이드록시 - 페닐 )-2- 하이드록시 - 프로피오네이트
14.0 g(34.8 mmol)의 (R)-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐)-2-하이드록시-프로피온산으로부터, 메탄올성 HCl(6 M)을 사용하여 실시예 7e와 유사하게 제조하였다.
수율: 7.0 g (이론값의 57 %)
ESI-MS: (M-H)- = 351/353/355 (2 Br)
잔류 시간 (HPLC-MS): 9.8 분 (공정 G)
24e) 메틸 ( R )-3-[3,5-디브로모-4-(2-트리메틸 실라닐 - 에톡시메톡시 )-페닐]-2-하이드록시-프로피오네이트
질소 대기 하에서 11.1 g(76.6 mmol)의 40 % KF/Al2O3를 100 mL의 아세토니트릴 내의 6.78 g(19.2 mmol)의 메틸 (R)-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트 용액에 첨가하고 생성 현탁액을 RT에서 몇 분간 교반하였다. 이어서 20 mL의 아세토니트릴 내의 4.07 mL(23.0 mmol)의 (2-클로로메톡시에틸)-트리메틸-실란을 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, n-헥산/EtOAc 7:3)에 의해 정제하였다.
수율: 5.49 g (이론값의 59 %)
Rf = 0.45 (실리카 겔, n-헥산/EtOAc 1:1)
24f) (R)-2-[3,5-디브로모-4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메톡시 )- 페닐 ]-1- 메톡시 - 카보닐 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)- 피페리 딘-1-카복실레이트
4.63 g(9.56 mmol)의 메틸 (R)-3-[3,5-디브로모-4-(2-트리메틸-실라닐-에톡시메톡시)-페닐]-2-하이드록시-프로피오네이트 및 2.35 g(9.56 mmol)의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온으로부터, 1.23 g(10.04 mmol)의 4-디메틸아미노피리딘를 염기로, 아세토니트릴을 용매로 사용하여 실시예 7f와 유사하게 제조하였다.
수율: 4.35 g (이론값의 69 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 754/756/758 (2 Br)
잔류 시간 (HPLC): 29.2 분 (공정 G)
24g) (R)-2-(3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐)-1-메톡시 카보닐 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
질소 대기 하에서 5.46 mL의 메탄올성 H2SO4(0.5 M)를 40 mL의 THF 및 40 mL의 MeOH 내의 4.30 g(5.69 mmol)의 (R)-2-[3,5-디브로모-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-페닐]-1-메톡시-카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 용액에 첨가하고 반응 용액을 RT에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고 잔류물을 정제 없이 추가로 반응시켰다.
수율: 정량적
ESI-MS: (M+H)+ = 624/626/628 (2 Br)
잔류 시간 (HPLC): 17.3 분 (공정 G)
24h) (R)-1-카복시-2-(3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐)-에틸 4-(2- 옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
0.51 g(21.3 mmol)의 LiOH 용액을 80 mL의 THF 내의 (R)-2-(3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐)-1-메톡시카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 24g로부터의 조생성물) 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. THF를 진공에서 제거하고, 수성상을 EtOAc로 세척하고, 10 %의 HCl로 산성화시키고 수성상을 EtOAc로 완전히 추출하였다. 합해진 유기상을 진공에서 증발시키고, 디에틸 에테르에 현탁시키고, 여과하고, 잔류물을 건조시킨 다음 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)에 의해 정제하였다.
수율: 3.5 g (이론값의 100 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 610/612/614 (2 Br)
잔류 시간 (HPLC): 14.1 분 (공정 G)
24i) (R)-1-(3,5-디브로모-4-하이드록시-벤질)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
100 mg(0.16 mmol)의 (R)-1-카복시-2-(3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 및 30.6 mg(0.18 mmol)의 1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진으로부터 실시예 8l과 유사하게 제조하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다.
수율: 72 mg (이론값의 58 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 762/764/766 (2 Br)
잔류 시간 (HPLC-MS): 3.0 분 (공정 A)
실시예
25
(R)-1-(3-브로모-4-하이드록시-벤질)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
25a) ( Z , E )-3-(4-아세톡시-3-브로모-페닐)-2- 아세틸아미노 -아크릴산
75.0 g(366 mmol)의 3-브로모-4-하이드록시-벤즈알데히드 및 64.2 g(548 mmol)의 N-아세틸글리신으로부터 실시예 9d와 유사하게 제조하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후 생성물을 침전시켜낸 다음 여과하고, 물로 세척하고 건조시켰다.
수율: 69.8 g (이론값의 56 %)
잔류 시간 (HPLC): 7.6 분 (공정 G)
25b) 3-(3-브로모-4-하이드록시-페닐)-2-옥소-프로피온산
69.7 g(204 mmol)의 (Z,E)-3-(4-아세톡시-3-브로모-페닐)-2-아세틸아미노-아 크릴산 및 750 mL의 4 M HCl로부터 실시예 24b와 유사하게 제조하였다.
수율: 45.8 g (이론값의 87 %)
잔류 시간 (HPLC): 7.8 분 (공정 G)
25c) ( R )-3-(3-브로모-4-하이드록시-페닐)-2-하이드록시-프로피온산
45.0 g(174 mmol)의 3-(3-브로모-4-하이드록시-페닐)-2-옥소-프로피온산 및 114.2 g(356 mmol)의 (1R)-B-클로로디이소피노캄페닐보란으로부터 실시예 7d와 유사하게 제조하였다.
수율: 53.7 g (이론값의 89 %)
잔류 시간 (HPLC): 4.0 분 (공정 G)
25d) 메틸 ( R )-3-(3- 브로모 -4- 하이드록시 - 페닐 )-2- 하이드록시 - 프로피오네이트
2.5 mL의 농축된 황산을 250 mL의 MeOH 내의 53.6 g(154 mmol)의 (R)-3-(3-브로모-4-하이드록시-페닐)-2-하이드록시-프로피온산 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 250 mL의 EtOAc에 녹이고, 유기상을 100 mL의 포화 NaHCO3 용액 및 포화 NaCl 용액으로 2회 세척하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후 잔류물을 정제 없이 추가로 반응시켰다.
수율: 정량적
잔류 시간 (HPLC): 6.8 분 (공정 G)
25e) 메틸 ( R )-3-[3- 브로모 -4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메톡시 )- 페닐 ]-2- 하이드록시 - 프로피오네이트
6.7 mL(39.1 mmol)의 에틸디이소프로필아민을 100 mL의 DCM 내의 10.2 g(34.6 mmol)의 메틸 (R)-3-(3-브로모-4-하이드록시-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시켰다. 이어서 20 mL의 DCM 내의 7.9 mL(44.6 mmol)의 (2-클로로메톡시-에틸)-트리메틸-실란 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반한 다음 다른 0.67 mL의 에틸디이소프로필아민 및 0.8 mL(4.5 mmol)의 (2-클로로메톡시-에틸)-트리메틸-실란과 합하여 반응을 완료하고 RT에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5 %의 Na2CO3 용액 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다(실리카 겔, Cyc/EtOAc 75:25).
수율: 9.6 g (이론값의 68 %)
잔류 시간 (HPLC): 15.1 분 (공정 D)
25f) (R)-2-[3- 브로모 -4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메톡시 )- 페닐 ]-1- 메톡시 카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)- 피페리딘-1- 카복실레이트
4.55 g(11.2 mmol)의 메틸 (R)-3-[3-브로모-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-페닐]-2-하이드록시-프로피오네이트 및 2.75 g(11.2 mmol)의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온으로부터 실시예 24f와 유사하게 제조하였다.
수율: 5.46 g (이론값의 72 %)
잔류 시간 (HPLC): 16.5 분 (공정 D)
25g) (R)-2-(3- 브로모 -4- 하이드록시 - 페닐 )-1- 메톡시카보닐 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
5.40 g(7.98 mmol)의 (R)-2-[3-브로모-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시-메톡시)-페닐]-1-메톡시카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 및 7.7 mL(4.2 mmol)의 메탄올성 황산(0.5 M)으로부터 실시예 24g와 유사하게 제조하였다. 조생성물(5.44 g)을 정제없이 추가로 반응시켰다.
수율: 정량적
잔류 시간 (HPLC): 9.9 분 (공정 D)
25h) (R)-2-(3- 브로모 -4- 하이드록시 - 페닐 )-1- 카복시 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
20 mL의 물 내의 0.84 g(34.1 mmol)의 LiOH 용액을 80 mL의 THF 내의 실시예 25g으로부터의 5.44 g의 조생성물 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공에서 수성상을 EtOAc로 세척하고, 10 %의 HCl로 산성화시키고 EtOAc로 완전히 추출하였다. 합해진 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후 잔류물을 90 mL 디에틸 에테르로 분쇄시키고, 여과하고, 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 45 ℃에서 건조하였다.
수율: 4.10 g (이론값의 89 %)
잔류 시간 (HPLC): 8.2 분 (공정 D)
25i) (R)-1-(3-브로모-4-하이드록시-벤질)-2-옥소-2-[4-(테트라하이드로피란-4- 일 )-피페라진-1- 일 ]-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
100 mg(0.19 mmol)의 (R)-2-(3-브로모-4-하이드록시-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 및 35.1 mg(0.21 mmol)의 1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진으로부터 실시예 7i와 유사하게 제조하였다.
수율: 58 mg (이론값의 45 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 684/686 (Br)
잔류 시간 (HPLC-MS): 2.4 분 (공정 A)
실시예
26
(R)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 1',2'-디하이드로-2'-옥소스피로-4H-3',1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘-1-카복실레이트
26a) (R)-2-(4- 벤질옥시 -3,5-디메틸- 페닐 )-1- 카복시 -에틸 1',2'-디하이드로-2'- 옥소스피로 -4 H -3',1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘-1- 카복실레이트
2.00 g(6.36 mmol)의 메틸 (R)-3-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트 및 1.63 g(6.40 mmol)의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온으로부터 실시예 2g와 유사하게 제조하였다. 메틸 에스테르의 가수분해를 310 mg(12.95 mmol)의 LiOH로 수행하였다.
수율: 1.00 g (이론값의 29 %)
ESI-MS: (M+NH4)+ = 562
Rf = 0.12 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
26b) (R)-1-(4-벤질 옥시 -3,5- 디메틸 -벤질)-2-[4-(테트라하이드로피란-4- 일 )-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 1',2'-디하이드로-2'-옥소스피로-4 H -3',1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘-1-카복실레이트
200 mg(0.37 mmol)의 (R)-2-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-1-카복시-에틸 1',2'-디하이드로-2'-옥소스피로-4H-3',1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘-1-카복실레이트 및 70.0 mg(0.41 mmol)의 1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진으로부터 실시예 8l과 유사하게 제조하였다.
수율: 130 mg (이론값의 51 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 697
Rf = 0.42 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
26c) (R)-1-(4-하이드록시-3,5- 디메틸 -벤질)-2-[4-(테트라하이드로피란-4- 일 )-피페라진-1- 일 ]-2-옥소-에틸 1',2'-디하이드로-2'-옥소스피로-4 H -3',1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘-1-카복실레이트
20 mL의 MeOH 내의 120 mg(0.17 mmol)의 (R)-1-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-벤질)-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 1',2'-디하이드로-2'-옥소스피로-4H-3',1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘-1-카복실레이트 및 20 mg의 10 % Pd/C 현탁액을 RT 및 3000 hPa의 수소압에서 7.5 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 흡입 여과하고 여액을 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 DIPE로 분쇄시키고, 흡 입 여과하고 50 ℃에서 건조시켰다.
수율: 95 mg (이론값의 91 %)
ESI-MS: (M+H)+ = 607
Rf = 0.41 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
하기의 실시예에는 활성 물질로서 화학식 I의 임의의 목적하는 화합물을 함유하는 약제학적 제형의 제조 방법이 기재되어 있다:
실시예 I
활성 성분 1
mg
을 함유하는 분말 흡입용 캡슐제
조성:
하나의 분말 흡입용 캡슐제는 하기의 성분을 함유한다:
활성 성분 1.0 mg
락토즈 20.0 mg
경질 젤라틴 캡슐 50.0 mg
71.0 mg
제조 방법: 활성 성분을 흡입되는 물질에 필요한 입자 크기로 분쇄한다. 분쇄된 활성 성분을 균질하게 락토즈와 혼합한다. 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐로 옮긴다.
실시예 II
활성 성분 1
mg
을 함유하는
레스피매트
®
(
Respimat
) 흡입액
조성:
하나의 분무액은 하기의 성분을 함유한다:
활성 성분 1.0 mg
염화벤즈알코늄 0.002 mg
디나트륨 에데테이트 0.0075 mg
정제된 물을 15.0 ㎕가 되도록 첨가한다.
제조방법: 활성 성분 및 염화벤즈알코늄을 물에 용해시키고, 레스피매트® 카트리지로 옮긴다.
실시예 III
활성 성분 1
mg
을 함유하는 분무기용 흡입액
조성:
하나의 바이알은 하기의 성분을 함유한다:
활성 성분 0.1 g
염화나트륨 0.18 g
염화벤즈알코늄 0.002 g
정제된 물을 20.0 ml가 되도록 첨가한다.
제조방법: 활성 성분, 염화나트륨 및 염화벤즈알코늄을 물에 용해시킨다.
실시예 IV
활성 성분 1
mg
을 함유하는 추진제 기체-작동
정량식
에어로졸제
조성:
하나의 퍼프(puff)는 하기의 성분을 함유한다:
활성 성분 1.0 mg
레시틴 0.1 %
추진제 기체를 50.0㎕가 되도록 첨가한다.
제조방법: 미분화된 활성 성분을 레시틴과 추진제 기체와의 혼합물 속에 균질하게 현탁시킨다. 현탁액을 정량 밸브를 갖는 압축 용기 속으로 옮긴다.
실시예 V
활성 성분 1
mg
을 함유하는 비강 분무액
조성:
활성 성분 1.0 mg
염화나트륨 0.9 mg
염화벤즈알코늄 0.025 mg
디나트륨 에데테이트 0.05 mg
정제된 물을 0.1 ml가 되도록 첨가한다.
제조방법: 활성 성분 및 부형제를 물에 용해시키고, 적합한 용기 속으로 옮긴다.
실시예 VI
5
ml
당 활성 물질 5
mg
을 함유하는 주입액
조성:
활성 물질 5 mg
글루코즈 250 mg
사람 혈청 알부민 10 mg
글리코푸롤 250 mg
주입용 물을 5 ml가 되도록 첨가한다.
제조: 글리코푸롤 및 글루코즈를 주입용 물(WfI)에 용해시키고; 사람 혈청 알부민을 첨가하고; 활성 성분을 가열하여 용해시키고; WfI로 특정 용적으로 만들고; 질소 가스 하에 앰플 속으로 옮긴다.
실시예 VII
20
ml
당 활성 물질 100
mg
을 함유하는 주입액
조성:
활성 물질 100 mg
인산2수소칼륨 (= KH2PO4) 12 mg
제2인산나트륨 (= Na2HPO4·2H2O) 2 mg
염화나트륨 180 mg
사람 혈청 알부민 50 mg
폴리소르베이트 80 20 mg
주입용 물을 첨가하여 20 ml가 되도록 한다.
제조: 폴리소르베이트 80, 염화나트륨, 인산2수소칼륨 및 제1인산나트륨을 주입용 물(WfI)에 용해시키고; 사람 혈청 알부민을 첨가하고; 활성 성분을 가열하여 용해시키고; WfI로 특정 용적으로 만들고; 앰플 속으로 옮긴다.
실시예 VIII
활성 물질 10
mg
을 함유하는 동결 건조제
조성:
활성 물질 10 mg
만니톨 300 mg
사람 혈청 알부민 20 mg
주입용 물을 첨가하여 2 ml가 되도록 한다.
제조: 만니톨을 주입용 물(WfI)에 용해시키고; 사람 혈청 알부민을 첨가하고; 활성 성분을 가열하여 용해시키고; WfI로 특정 용적으로 만들고; 바이알 속으로 옮기고; 냉각 건조시킨다.
동결 건조제 용매 :
폴리소르베이트 80 = 트윈 80 20 mg
만니톨 200 mg
주입용 물을 첨가하여 10 ml가 되게 한다.
제조: 폴리소르베이트 80 및 만니톨을 주입용 물(WfI)에 용해시키고; 앰플 속으로 옮긴다.
실시예 IX
활성 물질 20
mg
을 함유하는 정제
조성:
활성 물질 20 mg
락토즈 120 mg
옥수수 전분 40 mg
스테아르산 마그네슘 2 mg
포비돈 K 25 18 mg
제조: 활성 물질, 락토즈 및 옥수수 전분을 균질하게 혼합하고; 포비돈 수용액으로 과립하고; 스테아르산 마그네슘과 혼합하고; 정제 프레스로 압축하고; 정제 200 mg을 계량한다.
실시예 X
활성 물질 20
mg
을 함유하는 캡슐제
조성:
활성 물질 20 mg
옥수수 전분 80 mg
고분산된 실리카 5 mg
스테아르산 마그네슘 2.5 mg
제조: 활성 물질, 옥수수 전분 및 실리카를 균질하게 혼합하고; 스테아르산 마그네슘과 혼합하고; 혼합물을 캡슐 충전기에서 3호 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
실시예 XI
활성 물질 50
mg
을 함유하는 좌제
조성:
활성 물질 50 mg
경지방[아뎁스 솔리더스(Adeps solidus)] 적량을 첨가하여 1700 mg가 되도록 한다.
제조: 경지방을 약 38 ℃에서 용융시키고; 분쇄된 활성 물질을 용융된 경지방에 균질하게 분산시키고; 약 35 ℃로 냉각한 후, 냉각된 성형기에 붓는다.
실시예 XII
1
ml
당 활성 물질 10
mg
을 함유하는 주입액
조성:
활성 물질 10 mg
만니톨 50 mg
사람 혈청 알부민 10 mg
주입용 물을 첨가하여 1 ml가 되도록 한다.
제조: 만니톨을 주입용 물(WfI)에 용해시키고; 사람 혈청 알부민을 첨가하고; 활성 성분을 가열하여 용해시키고; WfI로 특정 용적으로 만들고; 질소 기체 하에 앰플 속으로 옮긴다.
Claims (13)
- 화학식 I의 CGRP 길항제, 이의 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 이들의 수화물, 이들의 혼합물 및, 이들의 염 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.화학식 I
상기 화학식 I에서,X는 CH2, NH, C1 -3-알킬-N, O 또는 S을 나타내고,R1은
로부터 선택된 그룹을 나타내고,여기서 R1 .1은 H, 할로겐, HO, F3C 또는 C1 -6-알킬-O를 나타내고,R2는 화학식 II의 그룹을 나타내고,화학식 II또는
상기 화학식 II에서,R2 .1은 H, 할로겐, C1 -3-알킬-O, C1 -3-알킬 또는 F3C을 나타내고,R2 .2는 H, H2N, HO, H3C-O, H-C(O)-O 또는 C1 -3-알킬-C(O)-O을 나타내고,R2 .3은 H, 할로겐, C1 -3-알킬 또는 F3C을 나타내고, 또는R2는
로부터 선택된 그룹을 나타내고,여기서 R2 .4는 H 또는 H3C를 나타내고,R3는 화학식 III의 그룹을 나타내고,화학식 III,
또는
상기 화학식 III에서,R3 .1은 H, C1 -3-알킬 또는 R3 .1.1-(O)C를 나타내고,R3 .1.1은 HO 또는 C1 -6-알킬-O을 나타내고,R3 .2는 H 또는 C1 -3-알킬을 나타내고,R3 .3은 자유 전자쌍 또는 산소 원자를 나타내고,R4는 R4 .1에 의해 임의로 치환된 4 내지 7원 옥시사이클로알킬 그룹을 나타내고,여기서 R4 .1은 NC, HO, C1 -3-알킬 또는 C1 -3-알킬-O을 나타낸다. - 제1항에 있어서,X는 CH2, NH 또는 O를 나타내고,R1은
로부터 선택된 그룹을 나타내고,여기서 R1 .1은 H, Cl, Br, HO, F3C 또는 H3C-O를 나타내고,R2는 화학식 II의 그룹을 나타내고,화학식 II또는
상기 화학식 II에서,R2 . 1는 H, Cl, Br, H3C-O, H3C, F3C 또는 H3C-H2C를 나타내고,R2 .2는 H2N, HO, H3C-O, H-C(O)-O 또는 H3C-C(O)-O를 나타내고,R2 . 3는 H, Cl, Br, H3C 또는 F3C를 나타내고, 또는R2는
로부터 선택된 그룹을 나타내고,여기서 R2 .4는 H 또는 H3C를 나타내고,R3는 화학식 III의 그룹을 나타내고,화학식 III,
또는
상기 화학식 III에서,R3 .1은 H 또는 H3C를 나타내고,R3 .2는 H 또는 H3C를 나타내고,R3 .3은 자유 전자 쌍 또는 산소 원자를 나타내고,R4는 R4 .1에 의해 임의로 치환된 4 내지 7원 옥시사이클로알킬 그룹을 나타내고,여기서 R4 .1은 HO 또는 C1 -3-알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 이들의 수화물, 이들의 혼합물 및, 이들의 염 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염. - 제1항에 있어서,X는 CH2, NH 또는 O를 나타내고,R1은
로부터 선택된 그룹을 나타내고,여기서 R1 .1은 H 또는 H3C-O를 나타내고,R2는
로부터 선택된 그룹을 나타내고,여기서 R2 .1은 H3C 또는 F3C를 나타내고,R2 .2는 H2N 또는 HO를 나타내고,R2 .4는 H 또는 H3C를 나타내고,R3는
로부터 선택된 그룹을 나타내고,R4는
로부터 선택된 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 이들의 수화물, 이들의 혼합물 및, 이들의 염 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염. - 제1항에 있어서,R1은
로부터 선택된 그룹을 나타내고,R2는
로부터 선택된 그룹을 나타내고,R3는
로부터 선택된 그룹을 나타내고,R4는
로부터 선택된 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 이들의 수화물, 이들의 혼합물 및, 이들의 염 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염. - 제1항에 있어서,R1은
로부터 선택된 그룹을 나타내고,R2는
로부터 선택된 그룹을 나타내고,R3-R4는 함께
로부터 선택된 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 이들의 수화물, 이들의 혼합물 및, 이들의 염 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염. - 제1항에 있어서, 하기의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 이들의 수화물, 이들의 혼합물 및, 이들의 염 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제7항에 따른 생리학적으로 허용되는 염을 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 함유하는 약제학적 조성물.
- 두통, 특히 편두통, 군발성 두통 및 긴장성 두통의 급성 및 예방적 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 비-인슐린 의존형 당뇨병(NIDDM)의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 심혈관 질환, 모르핀 내성, 클로스트리디움 독소에 의해 유발된 설사, 피부 질환, 특히 일광화상, 태선, 양선, 양진성 톡시더미(pruriginous toxidermies) 및 심한 가려움증을 포함하는 열 및 방사선 유발된 피부 질환, 염증성 질환, 예를 들어, 관절의 염증성 질환(골관절염, 류마티스성 관절염 또는 신경성 관절염), 전신 연조직 류마티스(섬유 근육통), 구강 점막의 신경성 염증, 염증성 폐 질환, 알러지성 비염, 천식 및 COPD, 과도한 혈관확장 및 이로 인한 조직에의 감소된 혈액 공급에 의해 수반되는 질환, 예를 들어, 특히 쇼크 및 패혈증, 만성 통증, 예를 들어 당뇨병성 신경병증, 화학요법에 의해 유발된 신경병증, HIV-유발 신경병증, 포진후 신경병증, 조직 외상에 의해 유발된 신경병증, 삼차 신경통, 턱관절 기능장애, CRPS, 요통 및 내장 질환, 예를 들어 IBS(과민성 대장 증후군) 또는 염증성 장 질환의 치료를 위한, 통상의 통증 완화를 위한, 또는 혈관확장에 의해 유발된 폐경후 안면홍조 및 에스트로겐 결핍 여성 및 호르몬 치료를 받은 전립선 암종 환자 및 거세된 남성에서의 증가된 혈류 증상의 예방적 및 급성 치료적 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제에 비화학적 방법으로 혼입함을 특징으로 하는, 제8항에 따른 약제학적 조성물의 제조방법.
- (a) 모든 그룹이 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여:화학식 IV의 카복실산을 화학식 V의 아민과 커플링(여기서, 결합은 R3의 질소 원자를 통해 이루어진다)시키거나(b) 모든 그룹이 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여:화학식 VI의 화합물을 화학식 V의 아민과 커플링(여기서, 결합은 아민 R3의 질소 원자를 통해 이루어진다)시키거나(c) 출발 화합물로서 필요한 화학식 IV의 카복실산을 제조하기 위하여:화학식 VII의 피페리딘을 화학식 VIII의 탄산 유도체 및 화학식 IX의 화합물과 반응시키거나(d) 화학식 IX의 화합물을 제조하기 위하여:화학식 X의 알데히드를 알칼리 금속 아세트산염의 존재 하에 적합한 온도에서 용매로서, 아세트산 무수물 내의 N-아세틸글리신과 반응시키고, 1차로 형성된 아즈락톤을 분리하지 않고 가수분해시켜 화학식 XI의 화합물을 수득하거나,(e) 화학식 XII의 엔아미드를 제조하기 위하여:화학식 XIII의 화합물을 메틸 2-아세틸아미노아크릴레이트와 커플링 반응시키고, 수성 무기산의 존재 하에서 화학식 XI의 화합물 및 화학식 XII의 화합물과 추가로 반응시켜, 화학식 XIV의 화합물을 수득한 다음, 이들을 적합한 환원제를 사용하여 화학식 XV의 화합물로 전환시키고,필요한 경우, 상술한 반응에 사용되는 임의의 보호 그룹을 제거하고/하거나,이로 인해 수득된 화합물의 임의의 전구체 작용기를 전환시키고/시키거나,필요한 경우, 이로 인해 수득된 화학식 I의 화합물을 이의 입체이성질체로 분해하고/하거나,이로 인해 수득된 화학식 I의 화합물을 이의 염으로, 특히 약제학적 용도를 위하여 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.화학식 IV
화학식 VH-R3-R4화학식 VI
화학식 VII
화학식 VIII
화학식 IX
화학식 X
화학식 XI
화학식 XII
화학식 XIIIHal-R2화학식 XIV
화학식 XV
상기 화학식 IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV 및 XV에서,R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같고,Hal은 브롬 또는 요오드 원자를 나타내고,Nu는 이탈 그룹을 나타내고,Y1 및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고, 이핵성 그룹을 나타내고,Z1은 카복시 그룹에 대한 보호 그룹을 나타낸다.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| WOPCT/EP2005/003094 | 2005-03-23 | ||
| PCT/EP2005/003094 WO2005092880A1 (de) | 2004-03-29 | 2005-03-23 | Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
| PCT/EP2005/004104 WO2005103037A2 (de) | 2004-04-22 | 2005-04-18 | Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
| WOPCT/EP2005/004104 | 2005-04-18 | ||
| EP05021283.6 | 2005-09-29 | ||
| EP05021283A EP1770091A1 (de) | 2005-09-29 | 2005-09-29 | CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20070114831A true KR20070114831A (ko) | 2007-12-04 |
Family
ID=36091321
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020077024324A KR20070114831A (ko) | 2005-03-23 | 2006-03-18 | Ｃｇｒｐ 길항제, 이의 제조 방법 및 약제로서의 이의 용도 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7528129B2 (ko) |
| EP (2) | EP1770091A1 (ko) |
| JP (1) | JP2008538209A (ko) |
| KR (1) | KR20070114831A (ko) |
| AU (1) | AU2006226615A1 (ko) |
| BR (1) | BRPI0607577A2 (ko) |
| CA (1) | CA2600909A1 (ko) |
| IL (1) | IL186090A0 (ko) |
| MX (1) | MX2007011527A (ko) |
| WO (1) | WO2006100009A1 (ko) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7595312B2 (en) * | 2002-10-25 | 2009-09-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| DE10250082A1 (de) * | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004015723A1 (de) | 2004-03-29 | 2005-10-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7279471B2 (en) * | 2004-04-15 | 2007-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| US7696195B2 (en) | 2004-04-22 | 2010-04-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| US7491717B2 (en) * | 2005-03-23 | 2009-02-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102005038831A1 (de) * | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP1770086A1 (de) * | 2005-09-29 | 2007-04-04 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102005050892A1 (de) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| AP2008004467A0 (en) | 2005-11-14 | 2008-06-30 | Rinat Neurosciene Corp | Antagonist antibodies directed against calcitonin generelated peptide anf methods using same |
| WO2007141285A1 (en) | 2006-06-08 | 2007-12-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of gastrointestinal disorders with cgrp-antagonists |
| DE102007038250A1 (de) * | 2007-08-13 | 2009-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neues Herstellverfahren |
| DE102007038251A1 (de) | 2007-08-13 | 2009-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neues Herstellverfahren |
| EP2065382A1 (de) * | 2007-10-18 | 2009-06-03 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | CGRP Antagonisten |
| EP2065381A1 (de) * | 2007-10-18 | 2009-06-03 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | CGRP Antagonisten |
| EA201000612A1 (ru) | 2007-10-18 | 2010-10-29 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Антагонисты cgrp-пептиды |
| EP2225223B1 (de) | 2007-11-22 | 2017-01-11 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Organische verbindungen |
| IE20070928A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-09-30 | Giuliani Int Ltd | Multi target ligands |
| JP5537441B2 (ja) * | 2008-03-04 | 2014-07-02 | ファイザー・リミテッド | 慢性疼痛を治療する方法 |
| RU2467765C2 (ru) | 2008-03-04 | 2012-11-27 | Пфайзер Лимитед | Способы лечения воспалительной боли |
| MX2012002464A (es) | 2009-08-28 | 2012-03-14 | Rinat Neuroscience Corp | El uso de anticuerpos antagonistas dirigidos contra el peptido relacionado con el gen de la calcitonina para tratar dolor visceral. |
| CN103153308B (zh) * | 2010-10-12 | 2015-06-03 | 阿克图拉姆生命科学股份公司 | Trpa1受体拮抗剂 |
| HUE054437T2 (hu) | 2011-05-20 | 2021-09-28 | H Lundbeck As | Anti-CGRP készítmények és alkalmazásuk |
| AU2012258976B8 (en) | 2011-05-20 | 2017-07-20 | H. Lundbeck A/S | Use of anti-CGRP or anti-CGRP-R antibodies or antibody fragments to treat or prevent chronic and acute forms of diarrhea |
| EP2709663B1 (en) | 2011-05-20 | 2019-03-20 | AlderBio Holdings LLC | Use of anti-cgrp antibodies and antibody fragments to prevent or inhibit photophobia or light aversion in subjects in need thereof, especially migraine sufferers |
| US10556945B2 (en) | 2014-03-21 | 2020-02-11 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same |
| JP6568099B2 (ja) | 2014-03-21 | 2019-08-28 | テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハーＴｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ | カルシトニン遺伝子関連ペプチドに対するアンタゴニスト抗体及びその使用方法 |
| CN104977383A (zh) * | 2015-06-18 | 2015-10-14 | 中山鼎晟生物科技有限公司 | 一种螺旋藻类食品中微囊毒素的快速定量检测方法 |
| GB201519194D0 (en) | 2015-10-30 | 2015-12-16 | Heptares Therapeutics Ltd | CGRP receptor antagonists |
| GB201519195D0 (en) | 2015-10-30 | 2015-12-16 | Heptares Therapeutics Ltd | CGRP Receptor Antagonists |
| GB201519196D0 (en) | 2015-10-30 | 2015-12-16 | Heptares Therapeutics Ltd | CGRP Receptor Antagonists |
| CA3036632A1 (en) | 2016-09-23 | 2018-03-29 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Treating refractory migraine |
| EP3908606A4 (en) | 2019-01-08 | 2022-11-23 | H. Lundbeck A/S | ACUTE AND RAPID TREATMENT OF HEADACHES USING ANTI-CGRP ANTIBODIES |
| CN112174971A (zh) * | 2020-10-27 | 2021-01-05 | 仙桃吉星新材料股份有限公司 | 一种四氟硼酸螺环季铵盐的提纯方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US634449A (en) * | 1898-12-31 | 1899-10-10 | Peter Joseph Foulon | Apparatus for forming gelatin tubes. |
| JPH07108484B2 (ja) * | 1990-11-30 | 1995-11-22 | 大阪ダイヤモンド工業株式会社 | 歯車研削用砥石並びに歯車加工法 |
| CA2262818A1 (en) | 1996-09-10 | 1998-03-19 | Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Modified amino acids, pharmaceuticals containing these compounds and methods for their production |
| US20030069231A1 (en) * | 1999-10-12 | 2003-04-10 | Klaus Rudolf | Modified aminoacids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production |
| JP2002525371A (ja) | 1998-09-30 | 2002-08-13 | メルク シャープ エンド ドーム リミテッド | Ｃｇｒｐリガンドとしてのベンゾイミダゾリニルピペリジン |
| US6521609B1 (en) * | 1999-08-10 | 2003-02-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Use of CGRP antagonists and CGRP release inhibitors for combating menopausal hot flushes |
| DE19937304C2 (de) | 1999-08-10 | 2003-08-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen |
| DE19963868A1 (de) * | 1999-12-30 | 2001-07-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue substituierte Piperidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US20040063735A1 (en) * | 2002-06-05 | 2004-04-01 | Chaturvedula Prasad V. | Calcitonin gene related peptide receptor antagonists |
| DE10250080A1 (de) | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE10250082A1 (de) * | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7595312B2 (en) * | 2002-10-25 | 2009-09-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| DE10300973A1 (de) | 2003-01-14 | 2004-07-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| TW200533398A (en) | 2004-03-29 | 2005-10-16 | Bristol Myers Squibb Co | Novel therapeutic agents for the treatment of migraine |
| DE102004015723A1 (de) * | 2004-03-29 | 2005-10-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004019492A1 (de) * | 2004-04-22 | 2005-11-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
-
2005
- 2005-09-29 EP EP05021283A patent/EP1770091A1/de not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-03-18 AU AU2006226615A patent/AU2006226615A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-18 CA CA002600909A patent/CA2600909A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-18 EP EP06723538A patent/EP1863799A1/de not_active Withdrawn
- 2006-03-18 BR BRPI0607577-0A patent/BRPI0607577A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-03-18 MX MX2007011527A patent/MX2007011527A/es unknown
- 2006-03-18 KR KR1020077024324A patent/KR20070114831A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-03-18 WO PCT/EP2006/002515 patent/WO2006100009A1/de active Application Filing
- 2006-03-18 JP JP2008502299A patent/JP2008538209A/ja active Pending
- 2006-03-22 US US11/277,177 patent/US7528129B2/en active Active
-
2007
- 2007-09-20 IL IL186090A patent/IL186090A0/en unknown
-
2009
- 2009-01-30 US US12/363,175 patent/US7696209B2/en active Active
-
2010
- 2010-02-18 US US12/707,890 patent/US20100144716A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BRPI0607577A2 (pt) | 2009-09-15 |
| US20100144716A1 (en) | 2010-06-10 |
| IL186090A0 (en) | 2008-01-20 |
| JP2008538209A (ja) | 2008-10-16 |
| US20090186881A1 (en) | 2009-07-23 |
| AU2006226615A1 (en) | 2006-09-28 |
| MX2007011527A (es) | 2007-10-19 |
| EP1770091A1 (de) | 2007-04-04 |
| EP1863799A1 (de) | 2007-12-12 |
| US20060252931A1 (en) | 2006-11-09 |
| WO2006100009A1 (de) | 2006-09-28 |
| US7696209B2 (en) | 2010-04-13 |
| CA2600909A1 (en) | 2006-09-28 |
| US7528129B2 (en) | 2009-05-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20070114831A (ko) | Ｃｇｒｐ 길항제, 이의 제조 방법 및 약제로서의 이의 용도 | |
| US7407963B2 (en) | Cyclopropane CGRP antagonists, medicaments containing these compounds, and method for the production thereof | |
| US7897603B2 (en) | Selected CGRP-antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions | |
| JP2008189689A (ja) | Ｃｇｒｐアンタゴニストとして使用される２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル−ピペリジン | |
| US7625886B2 (en) | Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions | |
| JP2007532600A (ja) | 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用 | |
| JP2007532601A (ja) | 選択されたｃｇｒｐ−拮抗薬、その調製方法および薬剤としてのその使用 | |
| JP2007533689A (ja) | 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用 | |
| JP2007530617A6 (ja) | 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用 | |
| JP2007532602A (ja) | 選択されたｃｇｒｐ拮抗薬、その製造方法、および薬物としてのその使用 | |
| KR20050102621A (ko) | Ｎ-(1-벤질-2-옥소-2-(1-피페라지닐)에틸)-1-피페리딘카복스아미드 유도체 및 두통 치료를 위한ｃｇｒｐ-길항제로서의 이의 용도 | |
| JP4210322B2 (ja) | Ｃｇｒｐアンタゴニストとして使用される２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル−ピペリジン | |
| US20080280887A1 (en) | Selected Cgrp-Antagonists, Processes for Preparing Them and Their Use as Pharmaceutical Compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |