JP2012528827A - 新規化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
第1実施形態の上記一般式I中、
Xは、C-H、C-Cl又はNを表し、
Y、Zは、相互独立にそれぞれCH又はNを表し、
ここで、最大で1つだけの置換基X、Y又はZが窒素原子を表し、
(a)R1はHを表し、
R2はR2.1-C0-1-アルキレンを表し、
R2.1は下記基:
Aは-O-、-S-、-S(O)-又は-S(O2)-を表し;或いは
(b)R1がHを表し、
R2がR2.1-CH2-を表し、かつ
R2.1が下記基
(c)R1とR2が、それらが結合している炭素原子と一緒にC4-6-シクロアルキル基(いずれの場合もオキセタン又はテトラヒドロピラン環にスピロ環状に結合している)を表し;或いは
(d)R1とR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に下記基:
R3は、H、-C(O)-O-C1-4-アルキル又はC1-6-アルキル基(1、2、3、4又は5個のフッ素原子で置換されていてもよい)を表し、
Raは、H、F、-OCH3又は-OCF3を表し、
Rbは、H、F、-OCH3又は-OCF3を表し、かつ
Rcは、H、F、-OCH3又は-OCF3を表し、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩。
X、Y、Zがいずれの場合もC-H又はNを表すが、該環中には最大で1個だけNが存在し、 (a)R1がHであり、かつ
R2が下記基
(b)R1とR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に下記基
かつ
R3がH、-C(O)-O-C1-4-アルキル又はC1-6-アルキル基(1、2、3、4又は5個のフッ素原子で置換されていてもよい)を表し、
RaがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、
RbがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、かつ
RcがH、F、-OCH3又は-OCF3を表す、
上記一般式Iの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
X、Y、Zがいずれの場合もC-H又はNを表すが、該環中には最大で1個だけNが存在し、
R1がHであり、
R2が下記基
R3がH、-C(O)-O-C1-4-アルキル又はC1-6-アルキル基(1、2、3、4又は5個のフッ素原子で置換されていてもよい)を表し、
RaがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、
RbがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、かつ
RcがH、F、-OCH3又は-OCF3を表す、
上記一般式Iの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
X、Y、Zがいずれの場合もC-H又はNを表すが、該環中には最大で1個だけNが存在し、
R1がHであり、
R2が下記基
R3がH、-C(O)-O-C1-4-アルキル又はC1-6-アルキル基(1、2、3、4又は5個のフッ素原子で置換されていてもよい)を表し、
RaがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、
RbがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、かつ
RcがH、F、-OCH3又は-OCF3を表す、
上記一般式Iの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
X、Y、Zがいずれの場合もC-H又はNを表すが、該環中には最大で1個だけNが存在し、
R1とR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に下記基
R3がH、-C(O)-O-C1-4-アルキル又はC1-6-アルキル基(1、2、3、4又は5個のフッ素原子で置換されていてもよい)を表し、
RaがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、
RbがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、かつ
RcがH、F、-OCH3又は-OCF3を表す、
上記一般式Iの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
X、Y、Zがいずれの場合もC-H又はNを表すが、該環中には最大で1個だけNが存在し、
R1とR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に下記基
R3がH、-C(O)-O-C1-4-アルキル又はC1-6-アルキル基(1、2、3、4又は5個のフッ素原子で置換されていてもよい)を表し、
RaがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、
RbがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、かつ
RcがH、F、-OCH3又は-OCF3を表す、
上記一般式Iの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
X、Y、Zがいずれの場合もC-H又はNを表すが、該環中には最大で1個だけNが存在し、
R1とR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に下記基
R3がH、-C(O)-O-C1-4-アルキル又はC1-6-アルキル基(1、2、3、4又は5個のフッ素原子で置換されていてもよい)を表し、
RaがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、
RbがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、かつ
RcがH、F、-OCH3又は-OCF3を表す、
上記一般式Iの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
R3はH又はCH3である)
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
R3はH又はCH3である)
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
R3はH又はCH3である)
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
R1、R2、R3、Ra、Rb及びRcが、前記実施形態1、2、3、4、5、6、又は7の定義どおりであり、
XがCH又はNを表し、
YがCHを表し、かつ
ZがCHを表す、
上記一般式Iの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
R1及びR2が、前記実施形態1、2、3、4、5、6、又は7の定義どおりであり、
R3がH又はCH3を表し、
XがCH又はNを表し、
YがCHを表し、かつ
ZがCHを表す、
上記一般式Iaの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
R1及びR2が、前記実施形態1、2、3、4、5、6、又は7の定義どおりであり、
R3がH又はCH3を表し、
XがCH又はNを表し、
YがCHを表し、かつ
ZがCHを表す、
上記一般式Ibの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
R1及びR2が、前記実施形態1、2、3、4、5、6、又は7の定義どおりであり、
R3がH又はCH3を表し、
XがCH又はNを表し、
YがCHを表し、かつ
ZがCHを表す、
上記一般式Icの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
R1はHを表し、
R2は下記基
R4はH又はCH2-C(O)-OR4.1を表し、
R4.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、
R5はH、ベンジル又は-C(O)-OR5.1、
好ましくはH又は-C(O)-O-tert-ブチルを表し、かつ
R5.1はC1-6-アルキル又はベンジルを表す)
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩に関する。
R1はHを表し、
R2は下記基
R4はH又は-CH2-C(O)-OR4.1を表し、
R4.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、
R5はH、ベンジル又は-C(O)-OR5.1、
好ましくはH又は-C(O)-O-tert-ブチルを表し、かつ
R5.1はC1-6-アルキル又はベンジルを表す)
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩に関する。
R1はHを表し、
R2は下記基
R4はH又は-CH2-C(O)-OR4.1を表し、
R4.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、
R5はH、ベンジル又は-C(O)-OR5.1、
好ましくはH又は-C(O)-O-tert-ブチルを表し、かつ
R5.1はC1-6-アルキル又はベンジルを表す)
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩の調製方法であって、以下の工程:
(a)下記一般式III
R5はベンジル又は-C(O)-OR5.1を表し、
R5.1はベンジルを表し、かつ
R6は-O-C1-6-アルキルを表す)
の化合物を下記一般式IV
の化合物と反応させる工程;
(b)工程(a)で得られた下記一般式V
の化合物を例えば高圧高温で水素雰囲気内かつ触媒の存在下、例えば木炭上パラジウムの存在下のような還元条件下で下記一般式VI
の化合物に変換する工程;
(c)工程(b)で得られた一般式VIの化合物を下記一般式VII
R5はベンジル又は-C(O)-OR5.1を表し、かつ
R5.1はC1-6-アルキル又はベンジルを表す)
の化合物に変換する工程;
(d)工程(c)で得られた一般式VIIの化合物を下記一般式VIII
R4.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表す)
の化合物と反応させる工程;及び
(e)工程(d)で得られた一般式II(式中、R1、R2、R4及びR5は前記定義どおりである)の化合物を単離する工程
を含む方法に関する。
別の態様では、本出願は、一般式II(式中、R1、R2、R4及びR5は前記定義どおりである)の化合物、その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩の、CGRP拮抗特性を有する一般式Iの化合物を調製するための使用に関する。
別の態様では、本出願は、一般式IV(式中、LGは前記定義どおりである)の化合物、及び一般式IIの化合物を調製するための成分としてのそれらの使用に関する。
別の態様では、本出願は、下記一般式IX
R8はH又は-CH2-C(O)-O-R8.1を表し、
R8.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、かつ
R9はH、ベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す)
の化合物
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩に関する。
R8はH又は-CH2-C(O)-O-R8.1を表し、
R8.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、かつ
R9はH、ベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す)
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩に関する。
R8はH又は-CH2-C(O)-O-R8.1を表し、
R8.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、かつ
R9はH、ベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す)
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩の調製方法であって、以下の工程:
(a)下記一般式X
の化合物を[1,4]ジオキセンパン-6-オンと、例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロリドのような相間移動触媒の存在下、並びにクロロホルム及び水酸化ナトリウム溶液の存在下で反応させる工程;
(b)工程(a)で得られた下記式XI
(c)工程(b)で得られた式XIの化合物を下記一般式IX
R8はHを表し、かつ
R9はベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す)
の化合物に変換する工程;
(d)工程(c)で得られた一般式IXの化合物を下記一般式VIII
R4.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表す)
の化合物と反応させる工程;及び
(e)工程(d)で得られた下記一般式IX
R8は-CH2-C(O)-O-R8.1を表し、
R8.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルをを表し、かつ
R9はベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す)
の化合物を単離する工程
を含む方法に関する。
工程(c)に記載の変換は一般的に知られている方法に従って、また例えばT.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999に記載されているように行なうことができる。
別の態様では、本出願は、一般式IX(式中、R8及びR9は前記定義どおりである)の化合物、その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩の、CGRP拮抗特性を有する一般式Iの化合物を調製するための使用に関する。
別の態様では、本発明は、下記一般式XII
R8はH又は-CH2-C(O)-O-R8.1を表し、
R8.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、かつ
R9はH、ベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す)
化合物
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩に関する。
別の好ましい態様では、本発明は、下記一般式XIIa
R8はH又は-CH2-C(O)-O-R8.1を表し、
R8.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、かつ
R9はH、ベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す)
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩に関する。
別の態様では、本出願は、下記一般式XII
R8はH又は-CH2-C(O)-O-R8.1を表し、
R8.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、かつ
R9はH、ベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す)
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩の調製方法であって、以下の工程:
(a)下記一般式X
の化合物を3-オキサスピロ[5.5]ウンデカン-9-オンと、例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロリドのような相間移動触媒の存在下、並びにクロロホルム及び水酸化ナトリウム溶液の存在下で反応させる工程;
(b)工程(a)で得られた下記式XIII
(c)工程(b)で得られた式XIIIの化合物を下記一般式XII
R8はHを表し、かつ
R9はベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す)
の化合物に変換する工程;
(d)工程(c)で得られた一般式XIIの化合物を下記一般式VIII
R4.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表す)
の化合物と反応させる工程;及び
(e)工程(d)で得られた下記一般式XII
R8は-CH2-C(O)-O-R8.1を表し、
R8.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、かつ
R9はベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す)
の化合物を単離する工程
を含む方法に関する。
工程(c)に記載の変換は一般的に知られている方法に従って、また例えばT.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999に記載されているように行なうことができる。
別の態様では、本出願は、一般式XII(式中、R8及びR9は前記定義どおりである)の化合物、その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩の、CGRP拮抗特性を有する一般式Iの化合物を調製するための使用に関する。
一般式(II)(式中、R1、R2、R4及びR5は前記定義どおりである)の化合物、一般式(IX)(式中、R8及びR9は前記定義どおりである)の化合物及び一般式(XII)(式中、R8及びR9は前記定義どおりである)の化合物にエステル官能性が存在する場合、これらのエステル官能性をT.W. Greene、P.G.M. Wuts、"Protective Groups in Organic Synthesis"、Wiley、1991 and 1999に記載の一般的に知られている方法によって、対応する酸に変換することができる。
発明のこの説明は、化学結合の慣例及び規則に従って解釈すべきである。この発明によって包含される化合物は、化学的にも安定した当該化合物である。
この出願の範囲内では、可能性がある置換基の定義において、これらの置換基を構造式の形で表すこともある。置換基の構造式中にアスタリスク(*)が存在する場合、これは分子の残部への結合点であると解釈すべきである。例えばフェニル基を以下のように示す。
この発明の要旨は、1個以上の水素原子、例えば1、2、3、4又は5個の水素原子が重水と置き換わっている本発明の化合物をもその塩を含めて包含する。
この発明の要旨は、炭素原子がケイ素と置き換わっている本発明の化合物をもその塩を含めて包含する。
この発明の要旨は、互変異性体として存在する本発明の化合物をも包含する。
用語「C1-4-アルキル」(他の基の一部である場合を含めて)は、1、2、3又は4個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基を意味し、用語「C1-6-アルキル」は、1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基を意味する。例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル又はn-ヘキシルが挙げられる。上記基について任意に略語Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等を使用してもよい。特に断らない限り、定義プロピル及びブチルは、問題の基の全ての可能な異性形を包含する。従って、例えば、プロピルはn-プロピル及びイソプロピルを含み、ブチルはイソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等を包含する。
用語「C1-アルキレン」(他の基の一部である場合を含めて)は、1個の炭素原子を有するメチレン基を意味する。
C0-アルキレンの定義は結合を表す。
「C4-6-シクロアルキル」(他の基の一部である場合を含めて)は、4、5又は6個の炭素原子を有する環式アルキル基を意味する。例として、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられる。
本発明の化合物は、1つだけキラル要素を有する場合はラセミ体として存在し得るが、純粋なエナンチオマーとして、すなわち(R)-形又は(S)-形として得られることもある。
しかし、本出願は、一般式Iの化合物に1つより多くのキラル要素が存在する場合に存在する対掌体の個々のジアステレオマー対又はその混合物、並びに上記ラセミ体を構成する個々の光学活性エナンチオマーをも包含する。
本発明は、必要に応じて個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物又はラセミ体の形態、互変異性体の形態並びに遊離塩基又は薬理学的に許容できる酸との対応する酸付加塩の形態のそれぞれの化合物に関する。
この発明は、一般式Iの化合物から得られる当該代謝物をも包含する。代謝物とは、この文脈では、投与後に一般式Iの化合物からin vivoで形成される化合物を意味する。代謝物の例として以下のものが挙げられる。
− 一般式Iの化合物の二級アミンは、対応する一級アミンに変換され得る(-NR1R2→-NHR1又は-NHR2)
− 一般式Iの化合物の窒素原子は、対応する窒素酸化物に変換され得る(=N-→=N+-(O-)-)。
本発明はさらに下記一般式I
一般式Iの新規化合物及びそれらの前駆体を調製するいくつかの方法を以下の合成スキーム及び実施例で説明する。
場合によっては、反応を単純にするため又は望ましくない副生物を防ぐために反応スキームを実施する順序を変えてよい。以下の実施例を提供して、本発明を完全に理解できるようにする。実施例は本発明を説明することを意図しており、決して本発明を実施例に限定すべきでない。
提供したスキーム及び具体例又は対応するその変更に従って本発明の化合物及びそれらの中間体を調製することができる。当業者には知られているが、ここでは詳述されていない、これらの反応に修正を加えて実施してもよい。本発明の化合物を調製する一般的方法は以下のスキームの研究から明らかになるであろう。
出発化合物は商業的に入手可能であるか或いは文献に記載されているか、技術上周知又は本明細書に記載の方法で調製される。反応を行なう前に、化合物の対応する官能基を通常の保護基で保護してよい。これらの保護基は、反応シーケンス内の適切な段階で当業者によく知られている方法を利用して再び切断され得る。
例えば
− カルボキシル基に適した保護基には、トリメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert.基ブチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基があり、及び
− アミド基に適した保護基には、N-メトキシメチル(MOM)基、N-ベンジルオキシメチル(BOM)基、N-(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEM)基、N-tert-ブチルジメチルシロキシメチル基、N-tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)基、N-トリイソプロピルシリル(TIPS)基、N-ベンジル基、N-4-メトキシベンジル(PMB)基、N-トリフェニルメチル(Tr)基、N-tert-ブトキシカルボニル(BOC)、N-ベンジルオキシカルボニル(Cbz)基又はN-トリメチルシリルエチルスルホニル(SES)基があり、
− アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基に適した保護基には、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、tert.-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基があり、さらにアミノ基には、フタリル基があり得る。
他の保護基及びそれらの切断は、T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999に記載されている。
スキーム1a:
或いは酢酸アンモニウムを用いた還元的アミノ化で一般式(1-3)のアミノケトンを対応するジアミンに変換してよく、これは即座に適切な試験条件下で環化されて一般式(1-6)(式中、R1及びR2は前記定義どおりである)のピペラジノンを形成する。一般式(1-6)のピペラジノンをまず最初に適切な反応条件下で反応させて対応するカルバミン酸tert-ブチルに変換してからブロモ酢酸エチルと反応させて一般式(1-7)(式中、R1及びR2は前記定義どおりである)のエステルを形成し得る。或いは一般式(1-4)(式中、R1及びR2は前記定義どおりである)の化合物から、不活性溶媒中で二炭酸ジ-tert-ブチル及び例えばジイソプロピルエチルアミン等の塩基を用いて一般式(1-7)(式中、R1及びR2は前記定義どおりである)の化合物を調製することができる。前述したように、一般式(1-8)(式中、R1及びR2は前記定義どおりである)の対応する酸を形成するためエステル(1-7)の鹸化を行なってもよい。水とテトラヒドロフランの混合物中でアルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化リチウムを使用することが特に好ましい。
一般式(1-8)の酸のBoc-保護基は、例えばT.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999に記載されているように適切な条件下で切断され得る。好ましくは、常圧下で周囲温度にてジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を使用する。脱保護後に一般式(1-5)(式中、R1及びR2は前記定義どおりである)の酸が得られる。
スキーム1b:
2-ブロモ-1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-エタン(1-9)と一般式(1-2)(式中、R1及びR2は前記定義どおりである)のα-アミノエステルの反応が一般式(1-10)(式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである)のアミノケトンをもたらす。この反応のため、種々の塩基、例えばNaHCO3、K2CO3及びNa3PO4などを使用し得る。適切な反応条件下でグリシンエチルエステルを用いたアミノケトン(1-10)の還元的アミノ化が一般式(1-11)(式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである)のピペラジノンをもたらす。一般式(1-11)(式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである)のエステルを、塩基加水分解若しくは酸加水分解によって(J. March、Advanced Organic Chemistry (New York: J. Wiley and Sons、1985)又は不活性溶媒中でのアルキル金属塩(好ましくはLiI又はNaCN)との反応によって、一般式(1-12)(式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである)の酸に変換することができる。不活性溶媒は、ジアルキルホルムアミド(特に好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド)、ジアルキルアセトアミド(特に好ましくはN,N-ジメチルアセトアミド)、環状アミド(特に好ましくはN-メチルピロリドン)であってよい。不活性溶媒中でアルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムを用いてアルカリ鹸化を行なうことが特に好ましい。適切な不活性溶媒は、水及び環状エーテル、例えば1,4-ジオキサン又はテトラヒドロフラン並びに溶媒混合物である。
或いは酢酸アンモニウムを用いた還元的アミノ化で一般式(1-10)のアミノケトンを対応するジアミンに変換することができ、これは適切な試験条件下で即座に環化されて一般式(1-13)(式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである)のピペラジノンを形成する。一般式(1-13)のピペラジノンをまず最初に適切な反応条件下で反応させて対応するカルバミン酸tert-ブチルを形成してからブロモ酢酸エチルと反応させて一般式(1-14)(式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである)のエステルを形成する。或いは適切な溶媒中で二炭酸ジ-tert-ブチル及び塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン等を用いて一般式(1-11)(式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである)の化合物から、一般式(1-14)(式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである)の化合物を調製することができる。前述したように、一般式(1-15)(式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである)の対応する酸を形成するためエステル(1-14)の鹸化を行なってもよい。水とテトラヒドロフランの混合物中でアルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化リチウムを使用することが特に好ましい。
一般式(1-15)の酸のBoc-保護基は、適切な条件下で例えばT.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999に記載されているように切断され得る。好ましくは、常圧下で周囲温度にてジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を使用する。脱保護後に一般式(1-12)(式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである)の酸が得られる。
下記スキーム2aに示すように、一般式(2-5)(式中、X、Y、Z、R1及びR2は前記定義どおりである)の化合物を調製することができる。
スキーム2a:
場合によっては、例えば置換基の操作によって、最終生成物をさらに誘導体化することができる。これらの操作は、とりわけ、当該技術分野で一般的に知られている操作、例えば酸化、還元、アルキル化、アシル化及び加水分解などであり得るが、必ずしもこれらに限定する必要はない。
スキーム2aに類似して、下記スキーム2bに示すように一般式(2-8)(式中、X、Y、Z、R1、R2、R3、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである)の化合物を調製することができる。
スキーム2b:
中間体として使用するα-アミノエステルは、技術上周知の方法又は文献に記載の方法を利用して合成される。例として、α-アミノエステルの合成を下記スキーム3及びスキーム4に示す。スキーム3及びスキーム4に記載の方法は純粋に説明のつもりであり、それらに限定するものではない。
スキーム3:
スキーム4に示すように、Schollkopf-Hartwig法を用いて一般式(4-4)(式中、R1は前記定義どおりであり、かつR2は好ましくは水素原子を表す)のα-アミノエステルを合成してもよい。
スキーム4:
化合物(5-6)の合成は、国際公開WO2008/020902に記載され(中間体41)、本明細書では下記スキーム5に示される。
スキーム5:
スキーム6:
スキーム7:
スキーム8:
一般式(9-3)(式中、m1は数1又は2の1つを表し、m2は数1又は2の1つを表し、n3は数0又は1の1つを表し、かつn2は数1又は2の1つを表す)の化合物は、下記スキーム9に示すように調製され得る。合成はUS2005/0261501に類似して行なわれる。
スキーム9:
一般式(10-3)(式中、m1は数1又は2の1つを表し、かつm2は数1又は2の1つを表す)の化合物は、下記スキーム10に示すように調製され得る。合成はUS2005/0261501に類似して行なわれる。
スキーム10:
スキーム11:
一般式(12-7)(式中、R1及びR2は前記定義どおりである)のピペラジノンの一般的合成方法を下記スキーム12aに示す。
スキーム12a:
一般式(12-6)の酸のBoc保護基は、適切な条件下で例えばT.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999に記載されているように切断し得る。常圧下で周囲温度にてジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を使用することが好ましい。脱保護後、一般式(12-7)(式中、R1及びR2は前記定義どおりである)の酸が得られる。
下記スキーム12bに示すように、一般式(12-13)(式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである)のピペラジノンは、スキーム12aに類似して調製され得る。
スキーム12b:
一般式(12-12)(式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである)の酸のBoc保護基は、適切な条件下で例えば、T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999に記載されているように切断し得る。常圧下で周囲温度にてジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を使用することが好ましい。脱保護後、一般式(12-13)(式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである)の酸が得られる。
一般式(13-8)(式中、R1及びR2は前記定義どおりである)のピペラジノンの一般的合成方法を下記スキーム13aに示す。
スキーム13a:
一般式(13-7)(式中、R1及びR2は前記定義どおりである)のピペラジノンの脱保護は適切な条件下で例えばT.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999に記載されているように行なってよい。Boc保護基の切断は、例えばジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸又はメタノール塩酸を用いて行なってよい。保護基の切断後に一般式(13-8)(式中、R1及びR2は前記定義どおりである)の酸が得られる。
一般式(13-16)(式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである)のピペラジノンの一般的合成方法を下記スキーム13bに示す。
スキーム13b:
一般式(13-15)(式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである)のピペラジノンの脱保護は適切な条件下で例えばT.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999に記載されているように行なってよい。Boc保護基の切断は例えばジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸又はメタノール塩酸を用いて行なってよい。保護基の切断後に一般式(13-16)(式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである)の酸が得られる。
一般式(14-5)(式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである)の化合物は、下記スキーム14に示すように調製され得る。
スキーム14:
適切な溶媒中で、必要に応じて塩基の助けを借りて一般式(14-2)(式中、R1、R2、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである)の化合物を一般式(14-3)(式中、R3は前記定義どおりであり、かつLGは脱離基を表す)の化合物と反応させることができる。ブロミド及びヨージド、トリフルオロメタンスルホナート、メタンスルホナート及びトルエンスルホナートが脱離基LGとして作用し得るが、それらに限定する必要はない。最も特に好ましくは、ヨージドが脱離基LGである。最も特に好ましくはメチルがR3である。アセトニトリルが適切な溶媒であり、炭酸カリウムが適切な塩基である。一般式(14-5)(式中、R1、R2、R3、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである)の対応する酸を形成するための一般式(14-4)(式中、R1、R2、R3、Ra、Rb及びRcは前記定義どおりである)のエステルの鹸化は、不活性溶媒中で塩基加水分解又は酸加水分解によって行い得る(J. March, Advanced Organic Chemistry (New York: J. Wiley and Sons, 1985)。水とテトラヒドロフランの混合物中でアルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化リチウムを使用するのが特に好ましい。
ジアステレオマーをそれらの異なる物理化学的性質に基づいて、例えば適切な溶媒からの分別結晶によって、或いはキラル固定相又は好ましくは非キラル固定相を用いて高速液体クロマトグラフィー又はカラムクロマトグラフィーによって分離することができる。
一般式Iに包含されるラセミ体及びそれらの中間体は、例えば適切なキラル固定相(例えばChiral AGP, Chiralpak AD)上のHPLCによって分離し得る。塩基性又は酸性官能を含むラセミ体は、光学活性酸、例えば(+)又は(-)-酒石酸、(+)又は(-)-ジアセチル酒石酸、(+)又は(-)-モノメチルタルトラート又は(+)若しくは(-)-カンファースルホン酸、又は光学活性塩基、例えば(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン若しくは(S)-ブルシンと反応させると生成されるジアステレオマー光学活性塩によって分離することもできる。
異性体の通常の分離方法によれば、一般式Iの化合物及びその中間体のラセミ体を溶媒中で等モル量の上記光学活性酸又は塩基の1つと反応させ、結果として生じるその結晶性のジアステレオマー光学活性塩をそれらの異なる溶解度を利用して分離する。この反応は、いずれのタイプの溶媒中でも、その塩の溶解度に関して十分異なるという条件で行ない得る。好ましくは、メタノール、エタノール又はその混合物を例えば50:50の体積比で使用する。次に、光学活性塩をそれぞれ水に溶かし、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の塩基、又は適切な酸、例えば塩酸若しくはメタンスルホン酸水溶液で慎重に中和し、このようにして対応する遊離化合物が(+)又は(-)形で得られる。
(R)又は(S)配置の適切な反応成分を用いて上記合成を実施することによって、一般式Iに包含される(R)又は(S)エナンチオマーのみ或いは2種の光学活性ジアステレオマー化合物の混合物を得ることもできる。
結晶性生成物又は中間体のX線結晶解析によって絶対立体化学を決定し得る。これらの化合物を必要に応じて既知配置の不斉中心を有する適切な試薬と反応させる。
一般式Iの新化合物及びその生理学的に許容できる塩は、それらの選択的CGRP拮抗特性に基づいた有益な薬理学的特性を有する。本発明は、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びその製法に関する。
上記新化合物及びその生理学的に許容できる塩は、CGRP拮抗特性を有し、かつCGRP受容体結合研究で良い親和性を示す。本化合物は、後述する薬理学的試験システムにおいてCGRP拮抗特性を示す。
A. SK-N-MC細胞(ヒトCGRP受容体を発現している)を用いた結合研究
SK-N-MC膜(約20μgのタンパク質)を周囲温度で180分間50pMの125I-ヨードチロシル-カルシトニン遺伝子関連ペプチドと共にかつ総体積250μl(アッセイ緩衝液:10mM トリス、50mM NaCl、5mM MgCl2、1mM EDTA、pH=7.4)中の試験物質の濃度を上昇させながらインキュベートする。ポリエチレンイミン(0.1%)で処理したGF/B-ガラス繊維フィルターを通す急速ろ過によって細胞収穫器を用いてインキュベーションを終わらせる。インキュベーション中の1μMのBIBN4096BSの存在後に結合した放射能として非特異性結合を定義する。
濃度結合曲線をコンピュータ支援非線形カーブフィッティングを利用して解析する。
前述した化合物は、上記試験でKi値≦50μmを示す。
SK-N-MC細胞(1ウェル当たり約1000個の細胞)を増加する濃度のCGRP及び様々な濃度の試験物質の存在下で30分間インキュベートする。
AlphaScreen cAMPアッセイキット(Perkin Elmer)を用いてサンプルのcAMP含量を決定し、かつ拮抗的に作用する物質のpA2値を図表で決定する。
一般式Iの化合物が、様々な構造要素によって良い乃至非常に良いCGRP拮抗活性を示すことを実証するため、下表は、上記試験手順に従って得られたKi値を与える。
このように本発明の化合物及び生理学的に許容できる酸とのその塩は、それらの薬理学的特性を考慮すると、頭痛、特に片頭痛又は群発性頭痛及び緊張性頭痛の急性及び予防的治療に適している。さらに、本発明の化合物は、以下の疾患に対してもプラス効果を有する:インスリン非依存性糖尿病(「NIDDM」)、心血管疾患、モルヒネ耐性、クロストリジウム毒素に起因する下痢、皮膚疾患、特に日焼け、苔癬、そう痒症、そう痒症中毒皮膚(pruritic toxidermies)及び重度の痒みを含めた熱及び放射線誘発皮膚障害、炎症性疾患、例えば関節の炎症性疾患(骨関節炎、関節リウマチ、神経原性関節炎)、全身軟組織リウマチ(線維筋痛症)、口腔粘膜の神経原性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、過度の血管拡張及び結果として起こる組織への血液供給の減少に伴う疾患、例えばショック及び敗血症、慢性疼痛、例えば糖尿病性神経障害、化学療法により誘発される神経障害、HIV誘発神経障害、帯状疱疹後神経障害、組織外傷により誘発される神経障害、三叉神経痛、顎関節機能不全、CRPS(複合性局所疼痛症候群)、背部痛、並びに内臓病訴、例えば過敏性腸症候群(IBS)及び炎症性腸症候群など。さらに、本発明の化合物は全身の痛み緩和効果を有する。エストロゲン欠乏女性並びにホルモン治療した前立腺癌患者及び去勢した男性における血管拡張及び血流増加に起因する更年期顔面紅潮の症状は、予防的及び急性治療能力において本出願のCGRP拮抗薬の良い影響を受ける。この治療手段は副作用がないことによってホルモン補充と区別される。
好ましくは、本発明の化合物は、片頭痛及び群発性頭痛の急性及び予防的治療、過敏性腸症候群(IBS)の治療並びにエストロゲン欠乏女性の顔面紅潮の予防的及び急性療法的治療に適している。
従って、本発明の別の態様は、上記疾患(適応症)の治療のための前記一般式Iの化合物の使用に関する。
別の態様では、本発明は、上記疾患(適応症)の治療用医薬組成物を調製するための前記一般式Iの化合物の使用に関する。
本発明によれば、用語「治療」は、急性、予防的、対症的又は根治的治療を意味する。 本発明は、さらに上記疾患(適応症)の予防的治療のための前記一般式Iの化合物の使用に関する。
別の態様では、本発明は、生き物、好ましくは治療を必要とするヒトにおける前記疾患(適応症)の1つの治療方法であって、治療的に有効な量の一般式Iの化合物を必要に応じて1種以上の賦形剤及び/又は希釈剤と共に投与する工程を含む方法に関する。
CGRP拮抗薬及び/又はCGRP放出阻害薬による治療を通常のホルモン補充への補助として施す場合、上記規定用量を減らすのが賢明であり、この場合、薬用量は上記下限の1/5から規定上限の1/1までであってよい。
本発明はさらに、抗体の生成及び精製(アフィニティークロマトグラフィーによる)のため並びに例えば適切な前駆体のトリチウム標識により、又は例えばトリチウムによる接触水素化若しくはハロゲン原子をトリチウムと置き換えることによる適切な放射能標識化後のRIA及びELISAアッセイにおける有益なアジュバントとして、及び神経伝達物質の研究における診断用又は分析用アジュバントとしての本発明の化合物の使用に関する。
併用し得る活性物質の分類として、例えば、1種以上の不活性な通常の担体及び/又は希釈剤、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪性物質(例えば硬脂肪)又はこれらの適切な混合物と共に通常のガレヌス製剤(galenic preparation)、例えばプレーン若しくはコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁液、溶液、定量エアロゾル又は座剤などに製剤化し得る制吐薬、運動促進薬、神経遮断薬、抗うつ薬、ニューロキニン拮抗薬、抗痙攣薬、ヒスタミン-H1受容体拮抗薬、β遮断薬、α作動薬及びα拮抗薬、麦角アルカロイド、穏和な鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬、副腎皮質ステロイド薬、カルシウム拮抗薬、5-HT1B/1D作動薬又は他の抗片頭痛薬が挙げられる。
従って上記併用のために使用し得る他の活性物質として、例えば非ステロイド性抗炎症薬アセクロフェナク、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン(パルアセタモール)、アザチオプリン、ジクロフェナク、ジフルニサール、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、レフルノミド、ロルノキシカム、メフェナム酸、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、ゾメピラク又はこれらの医薬的に許容できる塩並びにメロキシカム及び他の選択的COX2阻害薬、例えばロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ及びセレコキシブなど、並びにプロスタグランジン合成の初期若しくは後期段階を阻害する物質又はプロスタグランジン受容体拮抗薬、例えばEP2受容体拮抗薬及びIP受容体拮抗薬などが挙げられる。
エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、メトクロプラミド、ドンペリドン、ジフェンヒドラミン、シクリジン、プロメタジン、クロルプロマジン、ビガバトリン、チモロール、イソメテプテン、ピゾチフェン、ボトキス、ガバペンチン、プレガバリン、ズロキセチン、トピラマート、リボフラビン、モンテルカスト、リシノプリル、ミカルジス、プロクロロペラジン、デキサメタゾン、フルナリジン、デキストロプロポキシフェン、メペリジン、メトプロロール、プロプラノロール、ナドロール、アテノロール、クロニジン、インドラミン、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロアート、アミトリプチリン、イミプラミン、ベンラファキシン、リドカイン又はジルチアゼム及び他の5-HT1B/1D作動薬、例えばアルモトリプタン、アビトリプタン、エルトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン及びゾルミトリプタン等も使用可能である。
さらに、CGRP拮抗薬、例えばVR-1拮抗薬などのバニロイド受容体拮抗薬、例えばmGlu5受容体拮抗薬、mGlu1受容体拮抗薬、iGlu5受容体拮抗薬、AMPA受容体拮抗薬などのグルタミン酸受容体拮抗薬、例えばP2X3拮抗薬などのプリン受容体遮断薬、例えばINOS阻害薬などのNOシンターゼ阻害薬、例えばPQ型遮断薬、N型遮断薬などのカルシウムチャネル遮断薬、例えばKCNQチャネル開口薬などのカリウムチャネル開口薬、例えばPN3チャネル遮断薬などのナトリウムチャネル遮断薬、NMDA受容体拮抗薬、例えばASIC3拮抗薬などの酸感受性イオンチャネル拮抗薬、例えばB1受容体拮抗薬などのブラジキニン受容体拮抗薬、例えばCB2作動薬、CB1作動薬などのカンナビノイド受容体作動薬、例えばsst2受容体作動薬などのソマトスタチン受容体作動薬を使用し得る。
これらの活性物質の薬用量は便宜上、通常推奨される用量の1/5〜普通に推奨される用量の1/1、すなわち例えば20〜100mgのスマトリプタンである。
本発明に従って調製した化合物は、単独で又は必要に応じて片頭痛の治療用の他の活性物質と共に静脈内、皮下、筋肉内、関節内、直腸内、鼻腔内経路で、吸入によって、局所、経皮又は経口投与し得るが、吸入にはエアロゾル製剤が特に適している。併用投与は、同時投与でも逐次投与でもよい。
適切な投与形態は例えば錠剤、カプセル剤、溶液、シロップ剤、エマルション又は吸入可能散剤若しくはエアロゾルである。医薬的に有効な化合物の含量はいずれの場合も組成物全体の0.1〜90wt.%、好ましくは0.5〜50wt.%の範囲内、すなわち後述する薬用量範囲を達成するのに十分な量でなければならない。
錠剤の形態で、又は散剤として、カプセル(例えば硬ゼラチンカプセル)中の散剤として、又は溶液若しくは懸濁液として製剤を投与し得る。吸入によって投与する場合、散剤として、又は水溶液若しくはエタノール水溶液として、又は噴霧ガス製剤を用いて活性物質の組合せを与えてよい。
従って、好ましくは、医薬製剤は、上記好ましい実施形態に従う一般式の1種以上の化合物の含量によって特徴づけられる。
一般式Iの化合物を経口投与すれば特に好ましく、該化合物を1日1回又は2回投与するのも特に好ましい。適切な錠剤は、例えば、活性物質を既知の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはラクトース等の不活性な希釈剤、例えばトウモロコシデンプン若しくはアルギン酸などの崩壊剤、例えばデンプン若しくはゼラチン等の結合剤、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはタルク等の潤沢剤及び/又は例えばカルボキシメチルセルロース、セルロースアセタートフタラート若しくはポリ酢酸ビニル等の放出を遅延させるための薬剤と混合することによって得られる。錠剤が数層を含んでもよい。
従って、錠剤と類似して作製したコアを錠剤コーティング用に普通に使用されている物質、例えばコリドン又はシェラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによってコーティング錠を調製することができる。遅延放出を達成するため又は不適合性を防止するためにコアがいくつかの層から成ってもよい。同様に、おそらく錠剤について上述した賦形剤を用いて錠剤がいくつかの層から成って、遅延放出を達成することができる。
1種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含むカプセル剤は、例えば活性物質を不活性な担体、例えばラクトース又はソルビトール等と混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることによって調製される。
適切な座剤は、例えばこの目的のために提供されている担体、例えば中性脂肪若しくはポリエチレングリコール又はその誘導体と混合することによって作製される。
使用可能な賦形剤として、例えば、水、医薬的に許容できる有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、植物油(例えば落花生油又はゴマ油)、単官能性又は多官能性アルコール(例えばエタノール又はグリセロール)、担体、例えば天然鉱物粉末(例えばカオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば高分散性ケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えばショ糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
経口投与のために錠剤は、上記担体とは別に、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等の種々の添加剤と共に、当然にクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウム等の添加剤を含有し得る。さらに、錠剤化プロセスのためにステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の潤沢剤を同時に使用し得る。水性懸濁液の場合、上記賦形剤に加えて、種々の風味向上剤又は着色剤と活性物質を混ぜ合わせてよい。
一般式Iの化合物を吸入により投与する場合も好ましく、該化合物を1日1回又は2回投与するのが特に好ましい。この目的のためには、一般式Iの化合物を吸入に適した形で利用できるようにしなければならない。吸入可能製剤には、必要に応じて通常の生理学的に許容できる賦形剤との混合物で存在する吸入可能散剤、噴霧剤含有定量エアロゾル又は噴霧剤なしの吸入可能溶液がある。
本発明の範囲内では、噴霧剤なしの吸入可能溶液という用語は、濃縮物又は無菌のすぐに使える吸入可能溶液をも包含する。本明細書の次のパートで本発明に従って使用し得る製法についてさらに詳述する。
前述した一般的な調製方法(スキーム1〜14)に類似して以下の化合物を合成し得る。
実施例1
溶離剤に対して与えた比率は、特定溶媒の体積単位に関するものである。NH3について与えた体積単位は、水中のNH3の濃縮溶液に関するものである。
特に断らない限り、反応溶液の仕上げで使用する酸、塩基及び塩溶液は規定濃度の水溶液系である。Millipore(MATREXTM、35〜70μM)製のシリカゲルをクロマトグラフ精製に使用する。
以下に列挙するパラメーターに従い、かつ以下のカラムを用いて、提供するHPLCデータを測定する。
酸性条件:
溶媒A:水(と0.1%ギ酸)
溶媒B:アセトニトリル(と0.1%ギ酸)
(提示したパーセンテージは総体積に関するものである。)
溶媒A:水(と0.2%ギ酸)
溶媒B:メタノール
(提示したパーセンテージは総体積に関するものである。)
溶媒A:水(と0.2%アンモニア)
溶媒B:メタノール+3%水
(提示したパーセンテージは総体積に関するものである。)
使用するHPLCの特定方法は、上記カラムと勾配の組合せの結果であろう。
立体配置に関して何らさらなる情報がない場合、純粋なエナンチオマーが含まれるか或いは部分的又はちょうど全体的なラセミ化が起こったかどうか不明である。
試験の説明では以下の略語を使用する。
AcOH 酢酸
BINAP 2.2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
cyc シクロヘキサン
CDI 1,1'-カルボニルジイミダゾール
DCM ジクロロメタン
DIPE ジイソプロピルエーテル
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1'-ビス(ジフェニル-ホスフィノ)フェロセン
of theoretical 理論の
EI 電子ジェットイオン化(MSで)
ESI 電子スプレーイオン化(MSで)
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
E-water 脱イオン水
FM 溶離剤
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルaメチルウロニウム
HCl 塩化水素
HCOOH ギ酸
HOBT 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HPLC-MS HPLC結合質量分析
i.vac. 真空中(真空下)
conc. 濃縮した
MeOH メタノール
MS 質量分析
MW 分子量[g/mol]
NaOH 水酸化ナトリウム
NH4OH 水酸化アンモニウム(アンモニア水溶液、30%)
NMP N-メチル-2-ピロリジン
Pd2dba3 ビス(ジベンジリデンアセトン)-パラジウム(0)
PE 石油エーテル
Rf 保持指数(TLCで)
RP 逆相
RT 周囲温度
Rt 保持時間(HPLCで)
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
ULTS 循環空気乾燥機
中間体1:
エチル 6-オキソ-[1,4]ジオキセンパン-5-カルボキシラート
収量:2.4g(理論の35%)
ESI-MS:m/z=189(M+H)+
Rf:0.5(シリカゲル,石油エーテル/酢酸エチル=2:1)
[1,4]ジオキセンパン-6-オン
収量:4.50g(理論の63%)
EI-MS:m/z=116(M*)+
Rt(HPLC):1.27分(方法C)
(R)-3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザ-スピロ[5.6]ドデカン-5-オン
収量:1.10g(理論の25%)
ESI-MS:m/z=299(M+H)+
Rt(HPLC):0.95分(方法A)
対応する(S)配置の反応成分を用いて、上記合成方法と類似してエナンチオマー(S)化合物を得ることができる。
(R)-tert-ブチル 3-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラート
収量:0.52g(理論の35%)
ESI-MS:m/z=399(M+H)+
Rt(HPLC):1.33分(方法A)
対応する(S)配置の出発成分を用いて、上記合成方法と類似してエナンチオマー(S)化合物を得ることができる。
(R)-tert-ブチル 3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4-メトキシカルボニルメチル-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザ-スピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラート
収量:0.49g(理論の80%)
ESI-MS:m/z=471(M+H)+
Rt(HPLC):1.43分(方法A)
対応する(S)配置の出発成分を用いて、上記合成方法と類似してエナンチオマー(S)化合物を得ることができる。
tert-ブチル (R)-4-カルボキシメチル-3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザ-スピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラート
収量:228mg(定量的)
ESI-MS:m/z=455(M-H)-
Rt(HPLC):1.30分(方法A)
対応する(S)配置の出発成分を用いて、上記合成方法と類似してエナンチオマー(S)化合物を得ることができる。
メチル (S)-2-アミノ-3-シクロヘプチル-プロピオナート
収量:1.04g(理論の32%)
ESI-MS:m/z=200(M+H)+
Rt(HPLC):0.96分(方法A)
対応する(R)配置の反応成分を用いて、上記合成方法と類似してエナンチオマー(R)化合物を得ることができる。
メチル (S)-2-ベンジルアミノ-3-シクロヘプチル-プロピオナート
収量:824mg(理論の55%)
ESI-MS:m/z=290(M+H)+
Rt(HPLC):1.25分(方法A)
対応する(R)配置の出発成分を用いて、上記合成方法と類似してエナンチオマー(R)化合物を得ることができる。
メチル (S)-2-(ベンジル-{2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-[ヒドロキシイミノ]-エチル}-アミノ)-3-シクロヘプチル-プロピオナート
収量:600mg(理論の46%)
ESI-MS:m/z=459(M+H)+
Rt(HPLC):5.70分/5.93分(方法D)
対応する(R)配置の出発成分を用いて、上記合成方法と類似してエナンチオマー(R)化合物を得ることができる。
(S)-3-シクロヘプチルメチル-6-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-ピペラジン-2-オン
収量:210mg(理論の51%)
ESI-MS:m/z=323(M+H)+
Rt(HPLC):0.92分/1.00分(方法A)
(2S)-tert-ブチル-2-(シクロヘプチルメチル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシラート
収量:90mg(理論の57%)
ESI-MS:m/z=421(M-H)-
Rt(HPLC):2.26/2.39分(方法F)
(2S)-tert-ブチル-2-(シクロヘプチルメチル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシラート
収量:105mg(定量的)
ESI-MS:m/z=395(M-Boc+H)+
Rt(HPLC):ジアステレオマー:2.26/2.39分(方法E)
2-((3S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(シクロヘプチルメチル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)エタン酸
収量:100mg(理論の98%)
ESI-MS:m/z=381(M-Boc+H)+
Rt(HPLC):1.36/1.51分(方法E)
3-オキサスピロ[5.5]ウンデカ-7-エン-9-オン
収量:1.30g(理論の18%)
ESI-MS:m/z=167(M+H)+
Rt(HPLC):1.07分(方法A)
3-オキサスピロ[5.5]ウンデカン-9-オン
収量:1.20g(理論の91%)
ESI-MS:m/z=168 M*+
Rt(HPLC):0.69分(方法A)
(3R)-(3,5-ジフルオロフェニル)-12-オキサ-1,4-ジアザ-ジスピロ[5.2.5.2]ヘキサデカン-5-オン
収量:220mg(理論の9%)
ESI-MS:m/z=351(M+H)+
Rt(HPLC):0.78分(方法A)
対応する(S)配置の出発成分を用いて、上記合成方法と類似してエナンチオマー(S)化合物を得ることができる。
tert-ブチル (3R)-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソ-12-オキサ-1,4-ジアザ-ジスピロ[5.2.5.2]ヘキサンデカン-1-カルボキシラート
収量:83mg(理論の29%)
ESI-MS:m/z=451(M+H)+
Rt(HPLC):1.65分(方法A)
対応する(S)配置の出発成分を用いて、上記合成方法と類似してエナンチオマー(S)化合物を得ることができる。
tert-ブチル (3R)-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メトキシカルボニルメチル-5-オキソ-12-オキサ-1,4-ジアザ-ジスピロ-[5.2.5.2]-ヘキサンデカン-1-カルボキシラート
収量:83mg(理論の89%)
ESI-MS:m/z=523(M+H)+
Rt(HPLC):1.75分(方法A)
対応する(S)配置の出発成分を用いて、上記合成方法と類似してエナンチオマー(S)化合物を得ることができる。
tert-ブチル 4-カルボキシメチル-(3R)-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソ-12-オキサ-1,4-ジアザ-ジスピロ-[5.2.5.2]-ヘキサンデカン-1-カルボキシラート
収量:78mg(定量的)
ESI-MS:m/z=507(M-H)-
Rt(HPLC):1.56分(方法A)
対応する(S)配置の出発成分を用いて、上記合成方法と類似してエナンチオマー(S)化合物を得ることができる。
(S)-5-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン
(R)-5-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン
2-ブロモ-1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-エタンオキシム
収量:32.7g(理論の89%)
3-(3-メトキシフェニル)-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-5-オン
収量:390mg(理論の45%)
ESI-MS:m/z=293(M-H)-
Rt(HPLC):0.63分(方法A)
tert-ブチル 3-(3-メトキシフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラート
収量:345mg(理論の69%)
ESI-MS:m/z=393(M+H)+
tert-ブチル 3-(3-メトキシフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラート
収量:380mg(定量的)
ESI-MS:m/z=465(M+H)+
2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3-メトキシフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)エタン酸
収量:360mg(理論の98%)
ESI-MS:m/z=451(M+H)+
Rt(HPLC):1.24分(方法A)
tert-ブチル 3-(3-メトキシフェニル)-5-オキソ-4-(2-オキソ-2-((R)-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イルアミノ)エチル)-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラート
収量:610mg(理論の99%)
ESI-MS:m/z=682(M-H)-
Rt(HPLC):1.39分(方法A)
5-アミノ-6-クロロ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン
収量:0.14g(理論の25%)
ESI-MS:m/z=286(M+H)+
Rt(HPLC):1.10分(方法A)
(3R)-tert-ブチル 4-(2-(5-クロロ-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-6-イルアミノ)-2-オキソエチル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラート
収量:40mg(理論の23%)
ESI-MS:m/z=725(M+H)+
Rt(HPLC):1.5分(方法A)
(R)-3-フェニル-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-5-オン
収量:250mg(理論の32%)
ESI-MS:m/z=263(M+H)+
Rt(HPLC):0.44分(方法A)
(R)-tert-ブチル 5-オキソ-3-フェニル-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラート
収量:190mg(理論の63%)
ESI-MS:m/z=363(M+H)+
Rt(HPLC):1.26分(方法A)
(R)-tert-ブチル 4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-5-オキソ-3-フェニル-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラート
収量:215mg(定量的)
ESI-MS:m/z=435(M+H)+
Rt(HPLC):1.33分(方法A)
(R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-オキソ-3-フェニル-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)エタン酸
収量:210mg(定量的)
ESI-MS:m/z=421(M+H)+
Rt(HPLC):1.23分(方法A)
3-(4-フルオロフェニル)-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-5-オン
収量:260mg(理論の31%)
ESI-MS:m/z=281(M+H)+
Rt(HPLC):0.56分(方法A)
tert-ブチル-3-(4-フルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラート
収量:240mg(理論の71%)
ESI-MS:m/z=381(M+H)+
Rt(HPLC):1.28分(方法A)
tert-ブチル-3-(4-フルオロフェニル)-4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラート
収量:290mg(定量的)
ESI-MS:m/z=453(M+H)+
Rt(HPLC):1.39分(方法A)
2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(4-フルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)エタン酸
収量:265mg(定量的)
ESI-MS:m/z=439(M+H)+
Rt(HPLC):1.25分(方法A)
2-(3-(4-フルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)-N-((R)-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド
収量:370mg(理論の92%)
ESI-MS:m/z=672(M-H)-
Rt(HPLC):1.40分(方法A)
2-(3-(4-フルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)-N-((R)-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド
収量:220mg(理論の73%)
ESI-MS:m/z=572(M+H)+
Rt(HPLC):1.02分(方法A)
3-(3-フルオロフェニル)-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-5-オン
収量:250mg(理論の44%)
ESI-MS:m/z=281(M+H)+
Rt(HPLC):0.62分(方法A)
tert-ブチル 3-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラート
収量:210mg(理論の62%)
ESI-MS:m/z=381(M+H)+
Rt(HPLC):1.274分(方法A)
tert-ブチル 3-(3-フルオロフェニル)-4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラート
収量:250mg(定量的)
ESI-MS:m/z=453(M+H)+
Rt(HPLC):1.386分(方法A)
2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)エタン酸
収量:230mg(定量的)
ESI-MS:m/z=439(M+H)+
Rt(HPLC):1.253分(方法A)
3-アミノ-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン
(3R)-tert-ブチル 3-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソ-4-(2-オキソ-2-(2'-オキソ-1',2',5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6.3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-イルアミノ)エチル)-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラート
収量:180mg(理論の92%)
ESI-MS:m/z=691(M+H)+
Rt(HPLC):1.30分(方法A)
エチル (rac)-ベンジルアミノ-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アセタート
収量:0.39g(理論の31%)
ESI-MS:m/z=278(M+H)+
Rt(HPLC):0.813分(方法A)
エチル (rac)-E/Z-{ベンジル-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシイミノ-エチル]-アミノ}-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アセタート
収量:0.24g(理論38%)
ESI-MS:m/z=447(M+H)+
Rt(HPLC):1.64/1.68分(方法A)
6-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-2-オン
収量:1.24g(理論の44%)
ESI-MS:m/z=297(M+H)+
Rt(HPLC):0.476/0.635分(方法A)
tert-ブチル-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
収量:0.3g(理論の19%;異性体混合物1)及び1.3g(理論の81%;異性体混合物2)
ESI-MS:m/z=397(M+H)+
Rt(HPLC):1.397/1.296分(方法A)
tert-ブチル 5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-3-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボキシラート(異性体混合物1.1)
収量:310mg(理論の87%)
ESI-MS:m/z=469(M+H)+
Rt(HPLC):1.521分(方法A)
tert-ブチル 5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-3-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボキシラート(異性体混合物2.1)
収量:0.87g(理論の57%)
ESI-MS:m/z=469(M+H)+
Rt(HPLC):1.485分(方法A)
2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン酸(異性体混合物1.1.1)
収量:200mg(定量的)
ESI-MS:m/z=455(M+H)+
Rt(HPLC):1.361分(方法A)
2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン酸(異性体混合物2.1.1)
収量:200mg(定量的)
ESI-MS:m/z=455(M+H)+
Rt(HPLC):1.291分(方法A)
(R)-メチル 2-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)アセタート塩酸塩
収量:100mg(理論の89%)
Rt(HPLC):0.99分(方法A)
(R)-メチル 2-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-メチル-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)アセタート
収量:75mg(理論の79%)
Rt(HPLC):1.20分(方法A)
(R)-2-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-メチル-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)エタン酸
収量:75mg(定量的)
Rt(HPLC):1.0分(方法A)
(R)-3-シクロヘプチルメチル-6-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-ピペラジン-2-オン
収量:1.3g(理論の34%;異性体3)及び1.4g(理論の36%;異性体4)
ESI-MS:m/z=323(M+H)+
Rt(HPLC):1.004分/1.076分(方法A)
(2R)-tert-ブチル-2-(シクロヘプチルメチル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシラート(異性体3.1)
収量:1.7g(定量的)
ESI-MS:m/z=421(M-H)-
Rt(HPLC):1.791分(方法A)
(2R)-tert-ブチル-2-(シクロヘプチルメチル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシラート(異性体4.1)
収量:1.6g(理論の94%)
ESI-MS:m/z=423(M+H)+
Rt(HPLC):1.905分(方法A)
(2R)-tert-ブチル-2-(シクロヘプチルメチル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシラート(異性体3.1.1)
収量:0.53g(理論の91%)
ESI-MS:m/z=495(M+H)+
Rt(HPLC):1.923分(方法A)
(2R)-tert-ブチル-2-(シクロヘプチルメチル)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシラート(異性体4.1.1)
収量:0.55g(理論の94%)
ESI-MS:m/z=495(M+H)+
Rt(HPLC):1.967分(方法A)
2-((3R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(シクロヘプチルメチル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)エタン酸(異性体3.1.1.1)
収量:0.53g(定量的)
Rt(HPLC):1.744分(方法A)
2-((3R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(シクロヘプチルメチル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)エタン酸(異性体4.1.1.1)
収量:0.52g(理論の97%)
Rt(HPLC):1.861分(方法A)
実施例1a:
2-((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)-N-((R)-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド
収量:65mg(理論の42%)
ESI-MS:m/z=590(M+H)+
Rt(HPLC):1.10分(方法A)
2-((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)-N-((S)-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド
収量:50mg(理論の32%)
ESI-MS:m/z=590(M+H)+
Rt(HPLC):1.10分(方法A)
2-((3S)-3-(シクロヘプチルメチル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)-N-((R)-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロール[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド
ジアステレオマー1:
収量:16mg(理論の12%)
ESI-MS:m/z=614(M+H)+
Rt(HPLC):1.13分(方法B)
ジアステレオマー2:
収量:10mg(理論の7%)
ESI-MS:m/z=614(M+H)+
Rt(HPLC):1.19分(方法B)
2-((R)-3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-12-オキサ-1,4-ジアザ-ジスピロ[5.2.5.2]ヘキサデカン-4-イル)-N-((R)-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド
収量:59mg(理論の62%)
ESI-MS:m/z=642(M+H)+
Rt(HPLC):1.13分(方法A)
2-(6-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-((R)-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド
収量:52mg(理論の40%)
ESI-MS:m/z=588(M+H)+
Rt(HPLC):1.067分(方法A)
2-(6-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-((R)-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド
収量:42mg(理論の33%)
ESI-MS:m/z=588(M+H)+
Rt(HPLC):1.025分(方法A)
2-((3R)-3-(シクロヘプチルメチル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)-N-((R)-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド
収量:80mg(理論の31%)
ESI-MS:m/z=614(M+H)+
Rt(HPLC):1.278分(方法A)
2-((3R)-3-(シクロヘプチルメチル)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)-N-((R)-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド
収量:41mg(理論の16%)
ESI-MS:m/z=614(M+H)+
Rt(HPLC):1.313分(方法A)
2-((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-メチル-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)-N-((R)-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド
収量:16mg(理論の13%)
ESI-MS:m/z=604(M+H)+
Rt(HPLC):1.20分(方法A)
2-(3-(3-メトキシフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)-N-((R)-2'-オキソ-1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド
収量:250mg(理論の54%)
ESI-MS:m/z=584(M+H)+
Rt(HPLC):1.02分(方法A)
N-(5-クロロ-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-6-イル)-2-((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)アセトアミド
収量:19mg(理論の55%)
ESI-MS:m/z=624(M+H)+
Rt(HPLC):1.17分(方法A)
(R)-tert-ブチル 5-オキソ-4-(2-オキソ-2-((R)-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イルアミノ)エチル)-3-フェニル-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-1-カルボキシラート
収量:320mg(理論の98%)
ESI-MS:m/z=654(M+H)+
Rt(HPLC):1.41分(方法A)
N-((R)-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)-2-((R)-5-オキソ-3-フェニル-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)アセトアミド
収量:160mg(理論の71%)
ESI-MS:m/z =554(M+H)+
Rt(HPLC):1.00分(方法A)
2-((R)-3-(4-フルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)-N-((R)-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド
収量:30.3mg(理論の30%)
ESI-MS:m/z=570(M-H)-
Rt(キラル-HPLC):3.63分(方法Daicel IB、250mm×4.6mm、5μm、40℃、CO2、MeOH+DEA、均一濃度30%、4ml/分)
2-(3-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)-N-((R)-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド
収量:51mg(理論の17%)
ESI-MS:m/z=572(M+H)+
Rt(HPLC):1.047分(方法A)
2-((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソ-8,11-ジオキサ-1,4-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-4-イル)-N-(2'-オキソ-1',2',5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-イル)アセトアミド
収量:14mg(理論の9.1%)
ESI-MS:m/z=589(M-H)-
Rt(HPLC):0.90分(方法A)
(実施例I)
1mgの活性成分を含む粉末吸入用カプセル剤
組成:
1つの粉末吸入用カプセル剤は下記成分を含む。
活性成分 1.0mg
ラクトース 20.0mg
硬ゼラチンカプセル 50.0mg
71.0mg
調製方法:
活性成分を吸入物質に必要とされる粒径に粉砕する。粉砕した活性成分をラクトースと均質に混合する。混合物を硬ゼラチンカプセルに移す。
1mgの活性成分を含む、Respimat(登録商標)用吸入可能溶液
組成:
1パフは下記成分を含む。
活性成分 1.0mg
塩化ベンザルコニウム 0.002mg
エデト酸二ナトリウム 0.0075mg
精製水を加えて 15.0μl
調製方法:
活性成分と塩化ベンザルコニウムを水に溶かしてRespimat(登録商標)カートリッジに移す。
1mgの活性成分を含む、噴霧器用吸入可能溶液
組成:
1バイアルは下記成分を含む。
活性成分 0.1g
塩化ナトリウム 0.18g
塩化ベンザルコニウム 0.002g
精製水を加えて 20.0ml
調製方法:
活性成分、塩化ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを水に溶かす。
1mgの活性成分を含む、噴霧ガス操作型定量エアロゾル
組成:
1パフは下記成分を含む。
活性成分 1.0mg
レシチン 0.1%
噴霧ガスを加えて 50.0μl
調製方法:
微粉化活性成分をレシチンと噴霧ガスの混合物に均質に懸濁させる。計量バルブ付き加圧容器に懸濁液を移す。
(実施例V)
1mgの活性成分を含む点鼻薬
組成:
活性成分 1.0mg
塩化ナトリウム 0.9mg
塩化ベンザルコニウム 0.025mg
エデト酸二ナトリウム 0.05mg
精製水を加えて 0.1ml
調製方法:
活性成分と賦形剤を水に溶かして適切な容器に移す。
5ml当たり5mgの活性物質を含む注射液
組成:
活性物質 5mg
グルコース 250mg
ヒト血清アルブミン 10mg
グリコフロール 250mg
注射用水を加えて 5ml
製法:
グリコフロール及びグルコースを注射用水(WfI)に溶かし;ヒト血清アルブミンを加え;加熱しながら活性成分を溶かし;WfIを補って規定量にし;窒素ガス下でアンプルに移す。
20ml当たり100mgの活性物質を含む注射液
組成:
活性物質 100mg
リン酸二水素一カリウム=KH2PO4 12mg
リン酸水素二ナトリウム=Na2HPO4 *2H2O 2mg
塩化ナトリウム 180mg
ヒト血清アルブミン 50mg
ポリソルベート80 20mg
注射用水を加えて 10ml
製法:
ポリソルベート80、塩化ナトリウム、リン酸二水素一カリウム及びリン酸水素二ナトリウムを注射用水(WfI)に溶かし;ヒト血清アルブミンを加え;加熱しながら活性成分を溶かし;WfIを補って規定量にし;アンプルに移す。
10mgの活性物質を含む凍結乾燥物
組成:
活性物質 10mg
マンニトール 300mg
ヒト血清アルブミン 20mg
注射用水を加えて 2ml
製法:
マンニトールを注射用水(WfI)に溶かし;ヒト血清アルブミンを加え;加熱しながら活性成分を溶かし;WfIを補って規定量にし;バイアルに移し;凍結乾燥する。
凍結乾燥物用溶媒:
ポリソルベート80=Tween80 20mg
マンニトール 200mg
注射用水を加えて 10ml
製法:
ポリソルベート80とマンニトールを注射用水(WfI)に溶かし;アンプルに移す。
20mgの活性物質を含む錠剤
組成:
活性物質 20mg
ラクトース 120mg
トウモロコシデンプン 40mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
ポビドンK25 18mg
製法:
活性物質、ラクトース及びトウモロコシデンプンを均質に混合し;ポビドンの水溶液を用いて造粒し;ステアリン酸マグネシウムと混合し;錠剤機で圧縮;錠剤重量200mg。
20mgの活性物質を含むカプセル剤
組成:
活性物質 20mg
トウモロコシデンプン 80mg
高分散性シリカ 5mg
ステアリン酸マグネシウム 2.5mg
製法:
活性物質、トウモロコシデンプン及びシリカを均質に混合し;ステアリン酸マグネシウムと混合し;カプセル充填機で混合物を3号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
50mgの活性物質を含む座剤
組成:
活性物質 50mg
硬脂肪(アデプスソリダス(Adeps solidus))を適量加えて 1700mg
製法:
硬脂肪を約38℃で融かし;溶融硬脂肪に粉砕活性物質を均質に分散させ;約35℃に冷ました後、それをチルド型に注ぐ。
1ml当たり10mgの活性物質を含む注射液
組成:
活性物質 10mg
マンニトール 50mg
ヒト血清アルブミン 10mg
注射用水を加えて 1ml
製法:
マンニトールを注射用水(WfI)に溶かし;ヒト血清アルブミンを加え;加熱しながら活性成分を溶かし;WfIを補って規定量にし;窒素ガス下でアンプルに移す。
Claims (26)
- 下記一般式I
(式中、
Xは、C-H、C-Cl又はNを表し、
Y、Zは、相互独立にそれぞれCH又はNを表し、
ここで、最大で1つだけの置換基X、Y又はZが窒素原子を表し、
(a)R1はHを表し、
R2はR2.1-C0-1-アルキレンを表し、
R2.1は下記基
Aは-O-、-S-、-S(O)-又は-S(O2)-を表し;或いは
(b)R1がHを表し、
R2がR2.1-CH2-を表し、かつ
R2.1が下記基
(c)R1とR2が、それらが結合している炭素原子と一緒にC4-6-シクロアルキル基(いずれの場合もオキセタン又はテトラヒドロピラン環にスピロ環状に結合している)を表し;或いは
(d)R1とR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に下記基
R3は、H、-C(O)-O-C1-4-アルキル又はC1-6-アルキル基(1、2、3、4又は5個のフッ素原子で置換されていてもよい)を表し、
Raは、H、F、-OCH3又は-OCF3を表し、
Rbは、H、F、-OCH3又は-OCF3を表し、かつ
Rcは、H、F、-OCH3又は-OCF3を表す)
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩。 - 式中、
X、Y、Zがいずれの場合もC-H又はNを表すが、該環中には最大で1個だけNが存在し、 (a)R1がHであり、かつ
R2が下記基
(b)R1とR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に下記基
かつ
R3がH、-C(O)-O-C1-4-アルキル又はC1-6-アルキル基(1、2、3、4又は5個のフッ素原子で置換されていてもよい)を表し、
RaがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、
RbがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、かつ
RcがH、F、-OCH3又は-OCF3を表す、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩。 - 式中、
X、Y、Zがいずれの場合もC-H又はNを表すが、該環中には最大で1個だけNが存在し、
R1とR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に下記基
R3がH、-C(O)-O-C1-4-アルキル又はC1-6-アルキル基(1、2、3、4又は5個のフッ素原子で置換されていてもよい)を表し、
RaがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、
RbがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、かつ
RcがH、F、-OCH3又は-OCF3を表す、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩。 - 式中、
X、Y、Zがいずれの場合もC-H又はNを表すが、該環中には最大で1個だけNが存在し、
R1とR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に下記基
R3がH、-C(O)-O-C1-4-アルキル又はC1-6-アルキル基(1、2、3、4又は5個のフッ素原子で置換されていてもよい)を表し、
RaがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、
RbがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、かつ
RcがH、F、-OCH3又は-OCF3を表す、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩。 - 式中、
X、Y、Zがいずれの場合もC-H又はNを表すが、該環中には最大で1個だけNが存在し、
R1とR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に下記基
R3がH、-C(O)-O-C1-4-アルキル又はC1-6-アルキル基(1、2、3、4又は5個のフッ素原子で置換されていてもよい)を表し、
RaがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、
RbがH、F、-OCH3又は-OCF3を表し、かつ
RcがH、F、-OCH3又は-OCF3を表す、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩。 - 式中、
R1、R2、R3、Ra、Rb及びRcが、請求項1、2、3、4、5、6、又は7のいずれか1項の定義どおりであり、
R3がH又はCH3を表し、
YがCHを表し、かつ
ZがCHを表す、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩。 - 式中、
R1及びR2が、請求項1、2、3、4、5、6、又は7のいずれか1項の定義どおりであり、
R3がH又はCH3を表し、
XがCH又はNを表し、
YがCHを表し、かつ
ZがCHを表す、
請求項8に記載の一般式Iaの化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩。 - 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物と無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容できる塩。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又は請求項12に記載の生理学的に許容できる塩を、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤と共に含む薬物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の、頭痛、特に片頭痛又は群発性頭痛の治療のための使用。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の、インスリン非依存性糖尿病(「NIDDM」)、複合性局所疼痛症候群(CRPS1)、心血管疾患、モルヒネ耐性、クロストリジウム毒素に起因する下痢、皮膚疾患、特に日焼け、苔癬、そう痒症、そう痒症中毒皮膚及び重度の痒みを含めた熱及び放射線誘発皮膚障害、炎症性疾患、例えば関節の炎症性疾患(骨関節炎、関節リウマチ、神経原性関節炎)、全身軟組織リウマチ(線維筋痛症)、口腔粘膜の神経原性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、過度の血管拡張及び結果として起こる組織への血液供給の減少に伴う疾患、例えばショック及び敗血症、慢性疼痛、例えば糖尿病性神経障害、化学療法により誘発される神経障害、HIV誘発神経障害、帯状疱疹後神経障害、組織外傷により誘発される神経障害、三叉神経痛、顎関節機能不全、CRPS(複合性局所疼痛症候群)、背部痛、内臓病訴、例えば過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸症候群などの治療のため、痛みを緩和するため、或いはエストロゲン欠乏女性並びにホルモン治療した前立腺癌患者及び去勢した男性における血管拡張及び血流増加に起因する更年期顔面紅潮の症状の予防的又は急性療法的治療のための使用。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の、片頭痛又は群発性頭痛の治療のための使用。
- 前記治療が急性又は予防的であり得ることを特徴とする請求項14に記載の使用。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の、過敏性腸症候群(IBS)の治療のための使用。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の、エストロゲン欠乏女性の顔面紅潮の予防的及び急性療法的治療のための使用。
- 非化学的方法で請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物を1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤に組み入れることを特徴とする、請求項13に記載の薬物の調製方法。
- 下記一般式II
(式中、
R1はHを表し、
R2は下記基
R4はH又はCH2-C(O)-OR4.1を表し、
R4.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、
R5はH、ベンジル又は-C(O)-OR5.1、
好ましくはH又は-C(O)-O-tert-ブチルを表し、かつ
R5.1はC1-6-アルキル又はベンジルを表す)
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩
の調製方法であって、以下の工程:
(a)下記一般式III
(式中、R1及びR2は前記定義どおりであり、
R5はベンジル又は-C(O)-OR5.1を表し、
R5.1はベンジルを表し、かつ
R6は-O-C1-6-アルキルを表す)
の化合物を下記一般式IV
(式中、LGは脱離基、例えば臭素又はヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニル、メタンスルホニル又はトルエンスルホニル基、好ましくは臭素原子を表す)
の化合物と反応させる工程;
(b)工程(a)で得られた下記一般式V
(式中、R1及びR2は前記定義どおりであり、R5はベンジル又は-C(O)-O-ベンジルを表し、かつR6は基O-C1-6-アルキルを表す)
の化合物を例えば高圧高温で水素雰囲気内かつ触媒の存在下、例えば木炭上パラジウムの存在下のような還元条件下で下記一般式VI
(式中、R1及びR2は前記定義どおりである)
の化合物に変換する工程;
(c)工程(b)で得られた一般式VIの化合物を下記一般式VII
(式中、R1及びR2は前記定義どおりであり、
R5はベンジル又は-C(O)-OR5.1を表し、かつ
R5.1はC1-6-アルキル又はベンジルを表す)
の化合物に変換する工程;
(d)工程(c)で得られた一般式VIIの化合物を下記一般式VIII
(式中、LG'は脱離基、例えば臭素又はヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニル、メタンスルホニル又はトルエンスルホニル基、好ましくは臭素原子を表し;かつ
R4.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表す)
の化合物と反応させる工程;及び
(e)工程(d)で得られた一般式II(式中、R1、R2、R4及びR5は前記定義どおりである)の化合物を単離する工程
を含む方法。 - 下記一般式IX
(式中、
R8はH又は-CH2-C(O)-O-R8.1を表し、
R8.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、かつ
R9はH、ベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す)
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩
の調製方法であって、以下の工程:
(a)下記一般式X
(式中、nは数0、1又は2の1つを表す)
の化合物を[1,4]ジオキセンパン-6-オンと、例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロリドのような相間移動触媒の存在下、並びにクロロホルム及び水酸化ナトリウム溶液の存在下で反応させる工程;
(b)工程(a)で得られた下記式XI
の化合物を単離する工程;
(c)工程(b)で得られた式XIの化合物を下記一般式IX
(式中、
R8はHを表し、かつ
R9はベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す)
の化合物に変換する工程;
(d)工程(c)で得られた一般式IXの化合物を下記一般式VIII
(式中、LG'は脱離基、例えば臭素又はヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニル、メタンスルホニル又はトルエンスルホニル基、好ましくは臭素原子を表し、かつ
R4.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表す)
の化合物と反応させる工程;及び
(e)工程(d)で得られた下記一般式IX
(式中、
R8は-CH2-C(O)-O-R8.1を表し、
R8.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、かつ
R9はベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す)
の化合物を単離する工程
を含む方法。 - 下記一般式XII
(式中、
R8はH又は-CH2-C(O)-O-R8.1を表し、
R8.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、かつ
R9はH、ベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す)
の化合物、
その個々のジアステレオマー、個々のエナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩の調製方法であって、以下の工程:
(a)下記一般式X
(式中、nは数0、1又は2の1つを表す)
の化合物を3-オキサスピロ[5.5]ウンデカン-9-オンと、例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロリドのような相間移動触媒の存在下、並びにクロロホルム及び水酸化ナトリウム溶液の存在下で反応させる工程;
(b)工程(a)で得られた下記式XIII
の化合物を単離する工程;
(c)工程(b)で得られた式XIIIの化合物を下記一般式XII
(式中、
R8はHを表し、かつ
R9はベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す)
の化合物に変換する工程;
(d)工程(c)で得られた一般式XIIの化合物を下記一般式VIII
(式中、LG'は脱離基、例えば臭素又はヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニル、メタンスルホニル又はトルエンスルホニル基、好ましくは臭素原子を表し、かつ
R4.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表す)
の化合物と反応させる工程;及び
(e)工程(d)で得られた下記一般式XII
(式中、
R8は-CH2-C(O)-O-R8.1を表し、
R8.1はH、C1-6-アルキル又はベンジルを表し、かつ
R9はベンジル、ベンジル-O-C(O)-又はC1-6-アルキル-O-C(O)-を表す)
の化合物を単離する工程
を含む方法。
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Cited By (5)
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JP2020520375A (ja) * | 2017-05-17 | 2020-07-09 | ザ ユニヴァーシティー オブ シェフィールド | 化合物 |
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Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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-
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008020902A1 (en) * | 2006-05-09 | 2008-02-21 | Merck & Co., Inc. | Substituted spirocyclic cgrp receptor antagonists |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013542260A (ja) * | 2010-11-12 | 2013-11-21 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | ピペリジノンカルボキサミドアザインダンcgrp受容体アンタゴニスト |
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