JP7267207B2 - 化合物 - Google Patents
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Description
X1は、N又はC(R7)であり、
X2及びX3は、それぞれ独立して、N又はCHであり、但しX1、X2及びX3の1つ以下がNであり、
L1は、結合、-O-又はN(R10)-であり、
R1は、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~12シクロアルキル、C3~12シクロアルキル-C1~4アルキル、C3~12シクロアルケニル、C3~12シクロアルケニル-C1~4アルキル、4~12員のヘテロシクリル、4~12員のヘテロシクリル-C1~4アルキル、C6~10アリール、C6~10アリール-C1~4アルキル、5~10員のヘテロアリール及び5~10員のヘテロアリール-C1~4アルキルから選択され、
R1は、ハロ、C1~4アルキル、-C1~4アルキル-ORA1、-C1~4アルキル-NRA1RB1、-C1~4アルキル-C(O)RA1、-C1~4アルキル-C(O)NRA1RB1、-C1~4アルキル-NRA1C(O)RB1、-C1~4アルキル-S(O)2NRA1RB1、-C1~4アルキル-NRA1S(O)2RB1、-C1~4アルキル-C(O)ORA1、-C1~4アルキル-OC(O)RA1、-C1~4アルキル-S(O)xRA1(xは、0、1又は2である)、C1~4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1、-SRA1、-S(O)RA1、-S(O)2R18、-C(O)R18、-OC(O)RA1、-C(O)ORA1、-NRA1C(O)R18、-C(O)NRA1R18、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1R18、=O、-CN及びR17から独立して選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
R17は、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-C1~4アルキル、4~7員のヘテロシクリル、4~7員のヘテロシクリル-C1~4アルキル、フェニル、フェニル-C1~4アルキル、5~10員のヘテロアリール及び5~10員のヘテロアリール-C1~4アルキルから独立して選択され、
R18は、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-C1~4アルキル、4~7員のヘテロシクリル、4~7員のヘテロシクリル-C1~4アルキル、C6~10アリール、C6~10アリール-C1~4アルキル、5~10員のヘテロアリール及び5~10員のヘテロアリール-C1~4アルキルから独立して選択されるか、
又はR1におけるいずれかのNRA1R18基は、4~7員のヘテロシクリルを形成し、
R17及びR18は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA6、-NRA6RB6、-S(O)xRA6(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA6、-OC(O)RA6、-C(O)ORA6、-NRA6C(O)RB6、-C(O)NRA6RB6、-NRA6SO2RB6、-SO2NRA6RB6、=O及びCNから独立して選択される1つ又は複数の置換基によって、それぞれ独立して場合により置換されており、
Xは、-(CRARB)p-であり、
R2及びR3は、H、-C(=NRA9)N(RA9)2、-C(=NRA9)RA7、-C(=NCN)N(RA9)2、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、-ORA10、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロアルキル-C1~6アルキル-、4~7員のヘテロシクリル、4~7員のヘテロシクリル-C1~6アルキル-、C6~10アリール-C1~6アルキル-、5~10員のヘテロアリール-C1~6アルキル-、-NR11R12により置換されているC2~6アルキル及びOR13により置換されているC2~6アルキルからそれぞれ独立して選択され、R11、R12及びR13は、H、C1~4アルキル及びC1~4ハロアルキルから独立して選択されるか、又はR11及びR12は、それらが結合している窒素と一緒になって4~6員のヘテロシクリルを形成し、
RA7及び各RA9は、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル及びC3~6シクロアルキルから独立して選択されるか、又は置換基内のいずれかの-N(RA9)2は、4~6員のヘテロシクリルを形成していてもよく、
R2及びR3は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、-ORA2、-NRA2RB2、-S(O)xRA2(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA2、-OC(O)RA2、-C(O)ORA2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、=O及びCNから独立して選択される1つ又は複数の置換基によって、独立して場合により更に置換されているか、
又は
R2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4~7員のヘテロシクリル又はイミダゾリルを形成し、R2及びR3によって形成される前記4~7員のヘテロシクリル又はイミダゾリルは、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、-ORA3、-NRA3RB3、-S(O)xRA3(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA3、-C(O)ORA3 、=O、-CN、-NRA3RB3により置換されているC1~6アルキル及びORA3により置換されているC1~6アルキルから選択される、1つ又は複数の置換基により場合により更に置換されているか、
又は
R2N(R3)X-基、及びXに隣接するフェニル環炭素原子は、一緒になって、以下の式:
aは、0、1又は2の整数であり、
n1は、整数0、1、2又は3であり、R4は、存在する場合、フェニル環上に位置しており、環Aは、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA3、-NRA3RB3及び=Oから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されている)
を形成するか、
又は
R2N(R3)X-基及びR6は、それらが結合している原子と一緒になって、以下の式:
a1は、0、1又は2の整数である)
である基を形成し、
R4は、存在する場合、フェニル環上に位置しており、環Bは、ハロ、C1~4アルキル及びC1~4ハロアルキルから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
R4は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA4、-NRA4RB4、-S(O)xRA4(xは、0、1又は2である)及びCNから独立して選択され、
R5 、R6 、R8及びR9は、H、C1~6アルキル及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、C1~6アルキルは、-ORA5、-NRA5RB5、-S(O)xRA5(xは、0、1又は2である)により場合により置換されているか、又は
R5及びR6は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3~6シクロアルキル又は4~7員のヘテロシクリルを形成するか、又は
R8及びR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3~6シクロアルキル又は4~7員のヘテロシクリルを形成し、
R7は、H、ハロ、C1~6アルキル及びC1~6ハロアルキルから選択され、
RA及びRBは、H、ハロ、C1~6アルキル及びC1~6ハロアルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又は
RA及びRBは、それらが結合している炭素と一緒になって、C3~6シクロアルキル又は4~7員のヘテロシクリルを形成するか、又は
X中の同一炭素原子に結合しているRA及びRBは、=NRA8又は=NORA8を形成し、
R10は、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル及びORA12から選択され、
RA1、RB1、RA2、RB2、RA3、RB3、RA4 、RB4、RA5、RB5、RA6、RB6、RA8、RA10及びRA12は、H、C1~4アルキル及びC1~4ハロアルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又は置換基内のいずれかの-NRA1RB1、-NRA2RB2又はNRA3RB3は、4~6員のヘテロシクリルを形成していてもよく、
nは、0、1、2、3又は4から選択される整数であり、
pは、0、1、2又は3から選択される整数である)が提供される。
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用されている以下の用語は、以下に説明されている以下の意味を有する。
ジオキサゾリル、テトラヒドロオキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリル及びオクタヒドロベンゾチアゾリルが含まれる。硫黄含有複素環の場合、SO基又はSO2基を含有する酸化硫黄複素環も含まれる。例には、テトラヒドロチエン1,1-ジオキシド及びチオモルホリニル1,1-ジオキシド等の、テトラヒドロチエニル及びチオモルホリニルのスルホキシド体及びスルホン体が含まれる。1個又は2個のオキソ(=O)を有するヘテロシクリル基の好適な意味は、例えば、2-オキソピロリジニル、2-オキソイミダゾリジニル、2-オキソピペリジニル、2,5-ジオキソピロリジニル、2,5-ジオキソイミダゾリジニル又は2,6-ジオキソピペリジニルである。具体的なヘテロシクリル基は、窒素、酸素又は硫黄から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有する3~7員の飽和単環式ヘテロシクリル、例えば、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル1,1-ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル1,1-ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル又はホモピペラジニルである。当業者が理解する通り、いずれの複素環も、炭素原子又は窒素原子を介する等、任意の好適な原子を介して、別の基に連結していてもよい。例えば、用語「ピペリジノ」又は「モルホリノ」とは、環窒素を介して連結している、ピペリジン-1-イル環又はモルホリン-4-イル環を指す。
,3-ジヒドロ-2-ベンゾチエニル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾフラニル、インドリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-b]ピラジニル及び3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジニルが含まれる。
(i)本発明の化合物を所望の酸又は塩基と反応させること
(ii)本発明の化合物の好適な前駆体から酸又は塩基に不安定な保護基を除去することにより、又は所望の酸若しくは塩基を使用して、好適な環式前駆体、例えば、ラクトン又はラクタムを開環させること、又は
(iii)適切な酸若しくは塩基との反応によって、又は好適なイオン交換カラムによって本発明の化合物の1種の塩を別に変換すること
によって調製され得る。
a)K. Widderらにより編集されたMethods in Enzymology、42巻、309~396頁(Academic Press、1985)、
b)H. Bundgaardにより編集されたDesign of Pro-drugs(Elsevier、1985)、
c)Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaardにより編集されたA Textbook of Drug Design and Development、第5章「Design and Application of Pro-drugs」、113~191頁(1991)、
d)H. Bundgaard、Advanced Drug Delivery Reviews、8、1~38頁(1992)、
e)H. Bundgaardら、Journal of Pharmaceutical Sciences、77、285頁(1988)、
f)N. Kakeyaら、Chem. Pharm. Bull.、32、692頁(1984)、
g)T. Higuchi及びV. Stella、「Pro-Drugs as Novel Delivery Systems」、A.C.S. Symposium Series、第14巻、及び
h)E. Roche(編)、「Bioreversible Carriers in Drug Design」 Pergamon Press、1987
に記載されている。
以下の段落は、本発明の化合物に適用可能である。
又はR8及びR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3~6シクロアルキル、又はO、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する4~6員のヘテロシクリルを形成する。
又はR8及びR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3~6シクロアルキル、又はO、S及びNから選択される1個のヘテロ原子を含有する4~6員のヘテロシクリルを形成する。
又はR8及びR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル又はオキセタニルを形成する。
R8及びR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル又はオキセタニルを形成する。
又はR8及びR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3~6シクロアルキル、又はO、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する4~6員のヘテロシクリルを形成する。
又はR8及びR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3~6シクロアルキル、又はO、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する4~6員のヘテロシクリルを形成する。
又はR8及びR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル又はオキセタニルを形成する。
又はR5及びR6は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3~6シクロアルキル、又はO、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する4~6員のヘテロシクリルを形成する。
又はR5及びR6は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル又はオキセタニルを形成する。
又はR5及びR6は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル又はオキセタニルを形成する。
又はR5及びR6は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3~6シクロアルキル、又はO、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する4~6員のヘテロシクリルを形成する。
又はR5及びR6は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3~5シクロアルキル又はオキセタニルを形成する。
R5及びR6は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成する。
RA9はそれぞれ、独立して、C1~6アルキルであり、
R2及びR3は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、-ORA2、-NRA2RB2、-S(O)xRA2(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA2、-OC(O)RA2、-C(O)ORA2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、=O及びCNから独立して選択される1つ又は複数の置換基によって、独立して場合により更に置換されているか、又は
R2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4~7員のヘテロシクリルを形成し、R2及びR3によって形成される前記4~7員のヘテロシクリルは、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、-ORA3、-NRA3RB3、-S(O)xRA3(xは、0、1又は2である)、=O、-CN、-NRA3RB3により置換されているC2~6アルキル及びORA3により置換されているC2~6アルキルから選択される、1つ又は複数の置換基により場合により更に置換されている。
R2及びR3は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、-ORA2、-NRA2RB2、-S(O)xRA2(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA2、-OC(O)RA2、-C(O)ORA2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、=O及びCNから独立して選択される1つ又は複数の置換基によって、独立して場合により更に置換されているか、又は
R2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4~7員のヘテロシクリルを形成し、R2及びR3によって形成される前記4~7員のヘテロシクリルは、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、-ORA3、-NRA3RB3、-S(O)xRA3(xは、0、1又は2である)、=O、-CN、-NRA3RB3により置換されているC2~6アルキル及びORA3により置換されているC2~6アルキルから選択される、1つ又は複数の置換基により場合により更に置換されている。
R2及びR3は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、-ORA2、-NRA2RB2、-S(O)xRA2(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA2、-OC(O)RA2、-C(O)ORA2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、=O及びCNから独立して選択される1つ又は複数の置換基によって、独立して場合により更に置換されているか、又は
R2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個の環窒素原子及び場合により1個の更なる環窒素原子を含有する4~7員の飽和ヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、-ORA3、-NRA3RB3、-S(O)xRA3(xは、0、1又は2である)、=O、-CN、-NRA3RB3により置換されているC2~6アルキル及びORA3により置換されているC2~6アルキルから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されている。
RA7及び各RA9は、独立して、C1~4アルキルであり、
R2及びR3は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA2、-NRA2RB2、-S(O)xRA2(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA2、-OC(O)RA2、-C(O)ORA2、-C(O)NRA2RB2、-SO2NRA2RB2、=O及びCNから独立して選択される1つ又は複数の置換基によって、独立して場合により更に置換されている。
R2及びR3は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA2、-NRA2RB2、-S(O)xRA2(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA2、-OC(O)RA2、-C(O)ORA2、-C(O)NRA2RB2、-SO2NRA2RB2、=O及びCNから独立して選択される1つ又は複数の置換基によって、独立して場合により更に置換されている。
R2及びR3は、ハロ、-CN、=O、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA2及びNRA2RB2から独立して選択される1つ又は複数の置換基により独立して場合により更に置換されている。
R2及びR3は、ハロ、-CN、=O、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA2及びNRA2RB2から独立して選択される1つ又は複数の置換基により独立して場合により更に置換されている。
又はR2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル及びホモピペラジニルから選択されるヘテロシクリルを形成し、R2及びR3によって形成されるヘテロシクリルは、ハロ、=O、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル及びNRA2RB2から独立して選択される1つ又は複数(例えば、1つ、2つ又は3つ)の置換基により場合により置換されている。
又はR2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル及びホモピペラジニルから選択されるヘテロシクリルを形成し、R2及びR3によって形成されるヘテロシクリルは、ハロ、=O、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル及びNRA2RB2から独立して選択される1つ又は複数(例えば、1つ、2つ又は3つ)の置換基により場合により置換されている。
又はR2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択されるヘテロシクリルを形成し、R2及びR3によって形成されるヘテロシクリルは、ハロ及びC1~4アルキルから独立して選択される1つ又は複数(例えば、1つ、2つ又は3つ)の置換基により場合により置換されている。
RA9及びRA7はそれぞれ、独立して、C1~4アルキルであり、
R3は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、-ORA2、-NRA2RB2、-S(O)xRA2(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA2、-OC(O)RA2、-C(O)ORA2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、=O及びCNから独立して選択される1つ又は複数(例えば、1つ、2つ又は3つ)の置換基により場合により更に置換されている。
R3は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、-ORA2、-NRA2RB2、-S(O)xRA2(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA2、-OC(O)RA2、-C(O)ORA2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、=O及びCNから独立して選択される1つ又は複数(例えば、1つ、2つ又は3つ)の置換基により場合により更に置換されている。
R3は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、-ORA2、-NRA2RB2、-S(O)xRA2(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA2、-OC(O)RA2、-C(O)ORA2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、=O及びCNから独立して選択される1つ又は複数(例えば、1つ、2つ又は3つ)の置換基により場合により更に置換されている。
R2及びR3は、どちらもメチルであるか、又は
R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択されるヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、1つ又は2つのフルオロ置換基により場合により置換されており、例えば、ヘテロシクリルは、1つのフルオロ置換基により場合により置換されている。
又は
R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニルから選択されるヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、1つのフルオロ置換基により場合により置換されている。
又は
R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル及びピロリジニルから選択されるヘテロシクリルを形成する。
RA8は、H又はC1~4アルキルであり、
*は、NR2R3への結合点を示す。
*は、NR2R3への結合点を示す。
式中、
aは、0、1又は2の整数であり、
n1は、0、1、2又は3の整数であり、R4は、存在する場合、フェニル環上に位置しており、
環Aは、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル及び=Oから選択される、1つ又は複数(例えば、1つ、2つ又は3つ)の置換基により場合により置換されており、
場合により、R3は、H、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C1~4フルオロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-C1~3アルキル-、-NR11R12により置換されているC2~3アルキル及びOR13により置換されているC2~3アルキルから選択され、R11、R12及びR13は、H、C1~4アルキル及びC1~4ハロアルキルから独立して選択され、好ましくはR3は、H又はC1~4アルキルであり、より好ましくは、R3はHであり、
場合により、n1は1であり、R4は、ハロ、例えば、フルオロであり、
場合により、n1は0である。
式中、
n1は、0、1又は2の整数(例えば、n1は0である)であり、R4は、存在する場合、フェニル環上に位置しており、
環Aは、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル及び=Oから選択される、1つ又は複数(例えば、1つ、2つ又は3つ)の置換基により場合により置換されており(好ましくは、環Aは、無置換である)、
場合により、R3は、H、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C1~4フルオロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-C1~3アルキル-、-NR11R12により置換されているC2~3アルキル及びOR13により置換されているC2~3アルキルから選択され、R11、R12及びR13は、H、C1~4アルキル及びC1~4ハロアルキルから独立して選択され、好ましくはR3は、H又はC1~4アルキルであり、より好ましくは、R3はHであり、
場合により、n1は1であり、R4は、ハロ、例えば、フルオロであり、
場合により、n1は0である。
式中、
n2は、0、1又は2の整数(例えば、n2は0である)であり、R4は、存在する場合、フェニル環上に位置しており、
R30は、H及びC1~4アルキルから選択され、好ましくはR3は、H又はメチルであり、より好ましくは、R3は、Hである。
R1は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1、-S(O)xRA1(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA1、-OC(O)RA1、-C(O)ORA1、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、=O、-CN及びR17から独立して選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
R17は、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-C1~4アルキル、4~7員のヘテロシクリル、4~7員のヘテロシクリル-C1~4アルキル、フェニル、フェニル-C1~4アルキル、5~10員のヘテロアリール及び5~10員のヘテロアリール-C1~4アルキルから独立して選択され、
R17は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA6、-NRA6RB6、-S(O)xRA6(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA6、-OC(O)RA6、-C(O)ORA6、-NRA6C(O)RB6、-C(O)NRA6RB6、-NRA6SO2RB6、-SO2NRA6RB6、=O及びCNから独立して選択される1つ又は複数の置換基によって場合により置換されている。
R1は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1、-S(O)xRA1(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA1、-OC(O)RA1、-C(O)ORA1、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、=O、-CN及びR17から独立して選択される1つ又は複数の置換基によって、場合により置換されており、
R17は、C3~6シクロアルキル、4~7員のヘテロシクリル、4~7員のヘテロシクリル-C1~3アルキル、フェニル、フェニル-C1~4アルキル、5~10員のヘテロアリール及び5~10員のヘテロアリール-C1~4アルキル独立して選択され、
R17は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA6、-NRA6RB6、-S(O)xRA6(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA6、-OC(O)RA6、-C(O)ORA6、-NRA6C(O)RB6、-C(O)NRA6RB6、-NRA6SO2RB6、-SO2NRA6RB6、=O及びCNから独立して選択される、場合により置換されている1つ又は複数の置換基である。
R1は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1、-S(O)xRA1(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA1、-OC(O)RA1、-C(O)ORA1、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、=O、-CN及びR17から独立して選択される1つ又は複数の置換基によって、場合により置換されており、
R17は4~7員のヘテロシクリル、4~7員のヘテロシクリル-C1~3アルキル、5~10員のヘテロアリール及び5~10員のヘテロアリール-C1~3アルキルから独立して選択され、R17は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA6、-NRA6RB6及び=Oから独立して選択される、場合により置換されている1つ又は複数の置換基である。
R1は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1、-S(O)xRA1(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA1、-OC(O)RA1、-C(O)ORA1、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、=O、-CN及びR17から独立して選択される1つ又は複数の置換基によって、場合により置換されており、
R17は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル-C1~3アルキル、ピロリジニル-C1~3アルキル、ピペリジニル-C1~3アルキル、ピペラジニル-C1~3アルキル、モルホリニル-C1~3アルキル
X4はそれぞれ、独立して、CH又はNであり、但しX4基の2つ以下しかNではなく、R17は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル及び=Oから独立して選択される、場合により置換されている1つ又は複数の置換基である。
(i)C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-C1~3アルキル、4~6員のヘテロシクリル、フェニル、フェニル-C1~3アルキル及び5~10員のヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1、-S(O)xRA1(xは、0、1又は2である)、=O及びCNから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換され、
(ii)フェニル、フェニル-C1~3アルキルであり、フェニル基は、R17Aにより置換されており、R17Aは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル-C1~3アルキル、ピロリジニル-C1~3アルキル、ピペリジニル-C1~3アルキル、ピペラジニル-C1~3アルキルから選択され、R17Aは、ハロ、C1~4アルキル及び=Oから選択される1つ又は2つの置換基により場合により置換され、
(iii)
(i)C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-C1~3アルキル、4~6員のヘテロシクリル、4~6員のヘテロシクリル-C1~3アルキル、フェニル、フェニル-C1~3アルキル、5員又は6員のヘテロアリール及び5員又は6員のヘテロアリール-C1~3アルキルであり、
(i)における4~6員のヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル及びモルホリニルから選択され、
(i)における5員又は6員のヘテロアリールは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルから選択され、
(i)に列挙されている基はそれぞれ、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1、-S(O)xRA1(xは、0、1又は2である)、=O及びCNから選択される、1つ又は複数の置換基により場合により置換され、
(ii)フェニル、フェニル-C1~3アルキルであり、フェニル基は、R17Aにより置換されており、R17Aは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル-C1~3アルキル、ピロリジニル-C1~3アルキル、ピペリジニル-C1~3アルキル、ピペラジニル-C1~3アルキルから選択され、R17Aは、ハロ、C1~4アルキル及び=Oから選択される1つ又は2つの置換基により場合により置換され、
(iii)
X4はそれぞれ、独立して、CH又はNであり、但しX4基の1つ以下がNであり、R17Bは、ハロ、C1~4アルキル及びC1~4ハロアルキルから独立して選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されている。
R1は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1、-S(O)xRA1(xは、0、1又は2である)、=O及びCNから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されている。
R1は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1、-S(O)xRA1(xは、0、1又は2である)、=O及びCNから選択される1つ又は複数(例えば、1つ、2つ又は3つ)の置換基により場合により置換されている。
式中、
R14、R15及びR16は、ハロ、-ORA1、-NRA1RB1、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~7員のヘテロシクリル、4~7員のヘテロシクリル-C1~2アルキル、フェニル、フェニル-C1~2アルキル、5員又は6員のヘテロアリール及び5員又は6員のヘテロアリール-C1~2アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、
又はR14及びR15は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3~6シクロアルキル又は4~7員のヘテロシクリルを形成し、
R14、R15及びR16のいずれかによって表されるC1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~7員のヘテロシクリル、4~7員のヘテロシクリル-C1~2アルキル、フェニル、フェニル-C1~2アルキル、5員若しくは6員のヘテロアリール又は5員若しくは6員のヘテロアリール-C1~2アルキル基、又はR14及びR15が結合している炭素原子と一緒になってそれらによって形成されるC3~6シクロアルキル若しくは4~7員のヘテロシクリルは、それぞれ、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1、-S(O)xRA1(xは、0、1又は2である)、=O及びCNから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されている。
R16は、ハロ、-ORA1、-NRA1RB1、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル及びC1~4ハロアルキルから選択され、
R14及びR15は、ハロ、C1~4アルキル及びC1~4ハロアルキルからそれぞれ独立して選択されるか、
又はR14及びR15は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3~6シクロアルキル、又はO、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する4~6員のヘテロシクリルを形成し、前記シクロアルキル又はヘテロシクリルは、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1及び=Oから選択される1つ又は複数(例えば、1つ又は2つ)の置換基により場合により置換されている。
R16は、ハロ、-ORA1、C1~4アルキル及びC1~4ハロアルキルから選択され、
R14及びR15は、ハロ、C1~4アルキル及びC1~4ハロアルキルからそれぞれ独立して選択されるか、
又はR14及びR15は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルを形成し、これらはそれぞれ、又はこれらは、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1及び=Oから選択される1つ又は複数(例えば、1つ又は2つ)の置換基により場合により置換されている。
R1は、
R17Bは、
前記ヘテロシクリル基は、環窒素上で、C1~4アルキル、-C2~4アルキル-ORA1、-C2~4アルキル-NRA1RB1、-C1~4アルキル-C(O)RA1、-C1~4アルキル-C(O)NRA1RB1、-C1~4アルキル-NRA1C(O)RB1、-C1~4アルキル-S(O)2NRA1RB1、-C1~4アルキル-NRA1S(O)2RB1、-C1~4アルキル-C(O)ORA1、-C1~4アルキル-OC(O)RA1、-C1~4アルキル-S(O)2RA1、C1~4ハロアルキル、-S(O)2R18、-C(O)R18、-C(O)ORA1、-C(O)NRA1R18、-SO2NRA1R18及びR17から選択される基により場合により置換されており、
前記ヘテロシクリル基は、環炭素原子上で、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル及び=Oから選択される、1つ又は複数(例えば、1つ又は2つ)の置換基により場合により置換されている。
前記ヘテロシクリルは、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1、-C(O)R18、-C(O)ORA1、-C(O)NRA1RB1、-S(O)2RA1及び=Oから独立して選択される1つ又は複数(例えば、1つ又は2つ)の置換基により場合により置換されており、
前記ヘテロアリールは、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1、-C(O)R18、-C(O)ORA1、-C(O)NRA1RB1及びS(O)2RA1から独立して選択される1つ又は複数(例えば、1つ又は2つ)の置換基により場合により置換されている。
C1~4アルキル、-C2~4アルキル-ORA1、-C2~4アルキル-NRA1RB1、-C1~4アルキル-C(O)RA1、-C1~4アルキル-C(O)NRA1RB1、-C1~4アルキル-NRA1C(O)RB1、-C1~4アルキル-S(O)2NRA1RB1、-C1~4アルキル-NRA1S(O)2RB1、-C1~4アルキル-C(O)ORA1、-C1~4アルキル-OC(O)RA1、-C1~4アルキル-S(O)2RA1、C1~4ハロアルキル、-S(O)2R18、-C(O)R18、-C(O)ORA1、-C(O)NRA1R18、-SO2NRA1R18及びR17から選択される基により場合により置換されている。
C1~4アルキル、-C2~4アルキル-ORA1、-C2~4アルキル-NRA1RB1、-C1~4アルキル-C(O)RA1、-C1~4アルキル-C(O)NRA1RB1、-C1~4アルキル-NRA1C(O)RB1、-C1~4アルキル-S(O)2NRA1RB1、-C1~4アルキル-NRA1S(O)2RB1、-C1~4アルキル-C(O)ORA1、-C1~4アルキル-OC(O)RA1、-C1~4アルキル-S(O)2RA1、C1~4ハロアルキル、-S(O)2R18A、-C(O)R18A、-C(O)ORA1、-C(O)NRA1R18A、-SO2NRA1R18A及びR17Eから選択される基により場合により置換されており、
R17Eは、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-C1~3アルキル-、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼチジニル-C1~3アルキル-、ピロリジニル-C1~3アルキル-、ピペリジニル-C1~3アルキル-、ピペラジニル-C1~3アルキル-、モルホリニル-C1~3アルキル-、チオモルホリニル-C1~3アルキル-、フェニル、フェニル-C1~3アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル-C1~3アルキル-、ピリジル-C1~3アルキル-、ピリミジル-C1~3アルキル-、ピラジニル-C1~3アルキル-及びピリダジニル-C1~3アルキル-から選択され、
R18Aは、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-C1~3アルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼチジニル-C1~3アルキル-、ピロリジニル-C1~3アルキル-、ピペリジニル-C1~3アルキル-、ピペラジニル-C1~3アルキル-、モルホリニル-C1~3アルキル-、チオモルホリニル-C1~3アルキル-、フェニル、フェニル-C1~3アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル-C1~3アルキル-、ピリジル-C1~3アルキル-、ピリミジル-C1~3アルキル-、ピラジニル-C1~3アルキル-及びピリダジニル-C1~3アルキル-から選択され、
R17E及びR18Aは、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA6、-NRA6RB6、-S(O)xRA6(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA6、-OC(O)RA6、-C(O)ORA6、-NRA6C(O)RB6、-C(O)NRA6RB6、-NRA6SO2RB6、-SO2NRA6RB6、=O及びCNから独立して選択される1つ又は複数(例えば、1つ又は2つ)の置換基によって、それぞれ独立して場合により置換されている。
C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-C2~4アルキル-ORA1、-C2~4アルキル-NRA1RB1、-C1~4アルキル-C(O)NRA1RB1、-C1~4アルキル-NRA1C(O)RB1、-C1~4アルキル-C(O)ORA1、-C1~4アルキル-OC(O)RA1、-S(O)2R18B、-C(O)R18B、-C(O)NRA1R18B及びR17Fから選択される基により場合により置換されており、
R17Fは、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-C1~3アルキル-、アゼチジニル-C1~3アルキル-、ピロリジニル-C1~3アルキル-、ピペリジニル-C1~3アルキル-、ピペラジニル-C1~3アルキル-、モルホリニル-C1~3アルキル-、フェニル、フェニル-C1~3アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル-C1~3アルキル-、ピリジル-C1~3アルキル-、ピリミジル-C1~3アルキル-、ピラジニル-C1~3アルキル-及びピリダジニル-C1~3アルキル-から選択され、
R18Bは、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-C1~3アルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル-C1~3アルキル-、ピロリジニル-C1~3アルキル-、ピペリジニル-C1~3アルキル-、ピペラジニル-C1~3アルキル-、フェニル、フェニル-C1~3アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル-C1~3アルキル-、ピリジル-C1~3アルキル-、ピリミジル-C1~3アルキル-、ピラジニル-C1~3アルキル-及びピリダジニル-C1~3アルキル-から選択され、
R17F及びR18Bは、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA6、-NRA6RB6、-C(O)RA6、-C(O)ORA6及びC(O)NRA6RB6から独立して選択される1つ又は複数(例えば、1つ又は2つ)の置換基によりそれぞれ独立して場合により置換されている。
C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-C2~4アルキル-ORA1、-C2~4アルキル-NRA1RB1、-C1~4アルキル-C(O)NRA1RB1、-C1~4アルキル-C(O)ORA1、-S(O)2RB1、-C(O)R18B、-C(O)NRA1RB1及びR17Fから選択される基により場合により置換されており、
R17Fは、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-C1~3アルキル-、アゼチジニル-C1~3アルキル-、ピロリジニル-C1~3アルキル-、ピペリジニル-C1~3アルキル-、ピペラジニル-C1~3アルキル-、モルホリニル-C1~3アルキル-、フェニル、フェニル-C1~3アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル-C1~3アルキル-、ピリジル-C1~3アルキル-、ピリミジル-C1~3アルキル-、ピラジニル-C1~3アルキル-及びピリダジニル-C1~3アルキル-から選択され、
R18Bは、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-C1~3アルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル-C1~3アルキル-、ピロリジニル-C1~3アルキル-、ピペリジニル-C1~3アルキル-、ピペラジニル-C1~3アルキル-、フェニル、フェニル-C1~3アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル-C1~3アルキル-、ピリジル-C1~3アルキル-、ピリミジル-C1~3アルキル-、ピラジニル-C1~3アルキル-及びピリダジニル-C1~3アルキル-から選択され、
R17F及びR18Bは、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA6、-NRA6RB6、-C(O)RA6、-C(O)ORA6及びC(O)NRA6RB6から独立して選択される1つ又は複数(例えば、1つ又は2つ)の置換基によりそれぞれ独立して場合により置換されている。
R18Bは、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-C1~3アルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル-C1~3アルキル-、ピロリジニル-C1~3アルキル-、ピペリジニル-C1~3アルキル-、ピペラジニル-C1~3アルキル-、フェニル、フェニル-C1~3アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル-C1~3アルキル-、ピリジル-C1~3アルキル-、ピリミジル-C1~3アルキル-、ピラジニル-C1~3アルキル-及びピリダジニル-C1~3アルキル-から選択され、
R18Bは、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA6、-NRA6RB6、-C(O)RA6、-C(O)ORA6及びC(O)NRA6RB6から独立して選択される1つ又は複数(例えば、1つ又は2つ)の置換基により場合により置換されている。
R17Gは、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-C1~3アルキル-、アゼチジニル-C1~3アルキル-、ピロリジニル-C1~3アルキル-、ピペリジニル-C1~3アルキル-、ピペラジニル-C1~3アルキル-、モルホリニル-C1~3アルキル-、フェニル、フェニル-C1~3アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル-C1~3アルキル-、ピリジル-C1~3アルキル-、ピリミジル-C1~3アルキル-、ピラジニル-C1~3アルキル-及びピリダジニル-C1~3アルキル-から選択され、
R17Gは、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA6、-NRA6RB6、-C(O)RA6、-C(O)ORA6及びC(O)NRA6RB6から独立して選択される1つ又は複数(例えば、1つ又は2つ)の置換基により場合により置換されている。
R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル(前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、1つ又は2つのR102により独立して場合により置換されている)、
式中、
R101は、H、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-C2~4アルキル-ORA1、-C2~4アルキル-NRA1RB1、-C1~4アルキル-C(O)NRA1RB1、-C1~4アルキル-NRA1C(O)RB1、-C1~4アルキル-C(O)ORA1、-C1~4アルキル-OC(O)RA1、-S(O)2R18B、-C(O)R18B、-C(O)NRA1R18B及びR17Fから独立して選択され、
R17Fは、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-C1~3アルキル-、アゼチジニル-C1~3アルキル-、ピロリジニル-C1~3アルキル-、ピペリジニル-C1~3アルキル-、ピペラジニル-C1~3アルキル-、モルホリニル-C1~3アルキル-、フェニル、フェニル-C1~3アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル-C1~3アルキル-、ピリジル-C1~3アルキル-、ピリミジル-C1~3アルキル-、ピラジニル-C1~3アルキル-及びピリダジニル-C1~3アルキル-から選択され、
R18Bは、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-C1~3アルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル-C1~3アルキル-、ピロリジニル-C1~3アルキル-、ピペリジニル-C1~3アルキル-、ピペラジニル-C1~3アルキル-、フェニル、フェニル-C1~3アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル-C1~3アルキル-、ピリジル-C1~3アルキル-、ピリミジル-C1~3アルキル-、ピラジニル-C1~3アルキル-及びピリダジニル-C1~3アルキル-から選択され、
R17F及びR18Bは、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA6、-NRA6RB6、-C(O)RA6、-C(O)ORA6及びC(O)NRA6RB6
(例えば、R101は、H、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-SO2RA1、-C(O)RA1、-C(O)NRA1RB1及びSO2NRA1RB1から独立して選択される)
から独立して選択される1つ又は複数の置換基によりそれぞれ独立して場合により置換されており、
R102はそれぞれ、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1及び=Oから独立して選択され、
qはそれぞれ、0、1又は2の整数である。
式中、
R101は、H、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-C2~4アルキル-ORA1、-C2~4アルキル-NRA1RB1、-C1~4アルキル-C(O)NRA1RB1、-C1~4アルキル-NRA1C(O)RB1、-C1~4アルキル-C(O)ORA1、-C1~4アルキル-OC(O)RA1、-S(O)2R18B、-C(O)R18B、-C(O)NRA1R18B及びR17Fから独立して選択され、
R17Fは、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-C1~3アルキル-、アゼチジニル-C1~3アルキル-、ピロリジニル-C1~3アルキル-、ピペリジニル-C1~3アルキル-、ピペラジニル-C1~3アルキル-、モルホリニル-C1~3アルキル-、フェニル、フェニル-C1~3アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル-C1~3アルキル-、ピリジル-C1~3アルキル-、ピリミジル-C1~3アルキル-、ピラジニル-C1~3アルキル-及びピリダジニル-C1~3アルキル-から選択され、
R18Bは、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-C1~3アルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル-C1~3アルキル-、ピロリジニル-C1~3アルキル-、ピペリジニル-C1~3アルキル-、ピペラジニル-C1~3アルキル-、フェニル、フェニル-C1~3アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル-C1~3アルキル-、ピリジル-C1~3アルキル-、ピリミジル-C1~3アルキル-、ピラジニル-C1~3アルキル-及びピリダジニル-C1~3アルキル-から選択され、
R17F及びR18Bは、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA6、-NRA6RB6、-C(O)RA6、-C(O)ORA6及びC(O)NRA6RB6
(例えば、R101は、H、C1~4アルキル、-SO2RA1、-C(O)RA1、-C(O)NRA1RB1及びSO2NRA1RB1から選択される)
から独立して選択される1つ又は複数の置換基によりそれぞれ独立して場合により置換されており、
R102は、H、C1~3アルキル及びC1~3ハロアルキル(例えば、R102は、Hである。例えばR102は、C1~3アルキルである。例えば、R102は-CF3である)から選択される。
例えば、R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
R101は、H、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-SO2RA1、-C(O)RA1、-C(O)NRA1RB1及びSO2NRA1RB1から独立して選択され、
R102はそれぞれ、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1及び=Oから独立して選択され、
qはそれぞれ、0、1又は2の整数である。
(式中、
R101は、H、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-C2~4アルキル-ORA1、-C2~4アルキル-NRA1RB1、-C1~4アルキル-C(O)NRA1RB1、-C1~4アルキル-NRA1C(O)RB1、-C1~4アルキル-C(O)ORA1、-C1~4アルキル-OC(O)RA1、-S(O)2R18B、-C(O)R18B、-C(O)NRA1R18B及びR17Fから独立して選択され、
R17Fは、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-C1~3アルキル-、アゼチジニル-C1~3アルキル-、ピロリジニル-C1~3アルキル-、ピペリジニル-C1~3アルキル-、ピペラジニル-C1~3アルキル-、モルホリニル-C1~3アルキル-、フェニル、フェニル-C1~3アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル-C1~3アルキル-、ピリジル-C1~3アルキル-、ピリミジル-C1~3アルキル-、ピラジニル-C1~3アルキル-及びピリダジニル-C1~3アルキル-から選択され、
R18Bは、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-C1~3アルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル-C1~3アルキル-、ピロリジニル-C1~3アルキル-、ピペリジニル-C1~3アルキル-、ピペラジニル-C1~3アルキル-、フェニル、フェニル-C1~3アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル-C1~3アルキル-、ピリジル-C1~3アルキル-、ピリミジル-C1~3アルキル-、ピラジニル-C1~3アルキル-及びピリダジニル-C1~3アルキル-から選択され、
R17F及びR18Bは、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA6、-NRA6RB6、-C(O)RA6、-C(O)ORA6及びC(O)NRA6RB6
(例えば、R101は、H、C1~4アルキル、-SO2RA1、-C(O)RA1、-C(O)NRA1RB1及びSO2NRA1RB1から選択される)から独立して選択される、1つ又は複数の置換基によりそれぞれ独立して場合により置換されており、
R102は、H、C1~3アルキル及びC1~3ハロアルキル(例えば、R102は、Hである。例えばR102は、C1~3アルキルである。例えば、R102は-CF3である)から選択される。
式中、R7は、本明細書で定義された意味のいずれかを有している。例えば、R7は、水素、ハロ又はC1~3アルキルとすることができる。R7は、水素とすることができる。R7は、C1~3アルキル、例えば、メチルとすることができる。R7は、ハロ、例えばフルオロとすることができる。
式中、R7は、本明細書で定義された意味のいずれかを有する。例えば、R7は、水素、ハロ又はC1~3アルキルとすることができる。R7は、水素とすることができる。R7は、C1~3アルキル、例えば、メチルとすることができる。R7は、ハロ、例えばフルオロとすることができる。
Xは、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-C(=NOH)-
R2は、H、メチル及びエチル(例えば、R2は、Hであるか、又はR2は、メチルである)から選択され、
R3は、H、C1~4アルキル、C1~4フルオロアルキル、C3~6シクロアルキル(例えばシクロプロピル又はシクロブチル)、-NR11R12により置換されているC2~3アルキル及びOR13により置換されているC2~3アルキルから選択され、R11、R12及びR13は、H及びC1~3アルキルから独立して選択されるか、
又はR2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択されるヘテロシクリルを形成し、R2及びR3によって形成されるヘテロシクリルは、フルオロにより場合により置換されている(例えば、R2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、3-フルオロアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルを形成する)か、
又は以下の基:
式中、
R30は、H及びC1~4アルキルから選択され(例えば、R30は、Hであるか、又はR30は、メチルである)、
n1は、0、1、2又は3の整数であり、R4は、存在する場合、フェニル環上に位置しており(例えば、nは0である)、
R5、R6、R8及びR9は、それぞれ独立して、H又はC1~3アルキル(例えば、H又はメチル、特にHである)である。
Xは、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-及びC(=NOH)-から選択され、
-NR2R3基は、-NH2、-NH(Me)、-NH(Et)、-NH(CH2CH2OH)、-NH(CH2CH2OMe)、-NH(CH2CH2F)、-NH(シクロプロピル)、-NH(シクロブチル)、アゼチジン-1-イル、3-フルオロアゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル及びピペラジン-1-イルから選択される(例えば、-NR2R3は、-NH(Me)及びアゼチジン-1-イルから選択され、好ましくは-NR2R3は-NH(Me)である)か、
又は以下の基:
式中、
n1は、0、1、2又は3の整数であり、R4は、存在する場合、フェニル環上に位置している(例えば、n1は0である)か、
又は以下の基:
式中、
n2は、0、1又は2の整数(例えば、n2は0である)であり、R4は、存在する場合、フェニル環上に位置しており、
R30は、H及びC1~4アルキル(例えば、R30は、Hであるか、又はR30は、メチルである)から選択され、
R5及びR6が、Hであり、
R8及びR9は、H及びメチル(例えば、R8は、Hであり、R9は、メチルであり、好ましくはR8とR9はどちらもHである)から独立して選択され、
L1は、結合、-O-及びNH-(好ましくは、L1は結合である)から選択され、
R4は、C1~4アルキル及びハロ(例えば、フルオロ)から選択され、nは、0、1又は2であり、
R1は、上記の段落(102)~(140)のうちのいずれか1つに定義されている通りである。
Xは、-CH2-、-CH(CH3)-及びCH2CH2-(好ましくは、Xは-CH2-である)から選択され、
-NR2R3基は、-NH2、-NH(Me)、-NH(Et)、-NH(CH2CH2F)、-NH(シクロプロピル)-NH(シクロブチル)及びアゼチジン-1-イルから選択され(例えば、-NR2R3は、-NH(Me)及びアゼチジン-1-イルから選択され、好ましくは、-NR2R3は-NH(Me)である)、
R5及びR6は、Hであり、
R8及びR9は、H及びメチル(例えば、R8は、Hであり、R9は、メチルであり、好ましくはR8とR9はどちらもHである)から独立して選択され、
L1は、結合であり、
R4は、ハロ(例えば、フルオロ)であり、nは、0又は1(好ましくは、nは0である)であり、
X2及びX3は、CHであり、
X1は、N又はCR7であり(好ましくは、X1はCHである)、
R7は、H又はメチルであり、
R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
RAは、H又はC1~3アルキルであり、
R2は、H又はC1~4アルキルであり、
R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、L1及びnは、本明細書で定義された意味のいずれかを有する)
である。
R2は、H又はC1~3アルキルであり、
nは、0、1又は2であり、R4は、ハロ、C1~4アルキル及びC1~4ハロアルキルから選択され、
L1は、結合又はO-であり、
R1は、本明細書において定義されている意味のいずれかを有しており(例えば、式(I)に関連して定義されている通りである。例えば、上記の段落(102)~(140)のいずれか1つに定義されている通りである)、
R5及びR6は、H、C1~4アルキル及びC1~4ハロアルキルからそれぞれ独立して選択されるか、
又はR5及びR6は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル又はオキセタニルを形成し、
R8及びR9は、H、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-C1~4アルキル-ORA5、-C1~4アルキル-NRA5RB5及びC1~4アルキル-SRA5からそれぞれ独立して選択され、RA5及びRB5は、H、メチル及びエチルからそれぞれ独立して選択されるか、
又はR8及びR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル又はオキセタニルを形成し、
R7は、H、ハロ及びC1~4アルキルから選択され(例えば、R7は、ハロ又はC1~4アルキルである)、
R3は、式(I)に関連して定義されている通りである。
R2は、H又はメチルであり、
nは、0であり、
L1は、結合であり、
R1は、本明細書で定義された意味のいずれかを有しており(例えば、式(I)に関連して定義されている通りである。上記の段落(102)~(140)のいずれか1つに定義されている通りである)、
R5、R6、R8及びR9は、Hであり、
R7は、H、フルオロ又はメチル(例えば、R7は、フルオロ又はメチルである)であり、
R3は、式(I)に関連して定義されている通りである。
nは、0であり、
L1は、結合であり、
R1は、本明細書で定義された意味のいずれかを有しており(例えば、式(I)に関連して定義されている通りであり、上記の段落(102)~(140)のいずれか1つに定義されている通りである)、
R5、R6、R8及びR9は、Hであり、
R7は、H、フルオロ又はメチルであり(例えば、R7は、フルオロ又はメチルである)、
-NR2R3基は、-NH2、-NH(Me)、-NH(Et)、-NH(CH2CH2OH)、-NH(CH2CH2OMe)、-NH(CH2CH2F)、-NH(シクロプロピル)、-NH(シクロブチル)、アゼチジン-1-イル、3-フルオロアゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-イル及びピペラジン-1-イルから選択される(例えば、-NR2R3は、-NH(Me)及びアゼチジン-1-イルから選択され、好ましくは-NR2R3は、-NH(Me)である)。
R2は、H又はメチルであり、
nは、0であり、
L1は、-O-であり、
R1は、本明細書で定義された意味のいずれかを有しており(例えば、式(I)に関連して定義されている通りであり、上記の段落(102)~(140)のいずれか1つに定義されている通りである)、
R7は、H、フルオロ及びメチルから選択され(例えば、R7は、フルオロ又はメチルである)、
R3は、式(I)に関連して定義されている通りである(例えば、R3は、メチルである)。
nは、0であり、
L1は、結合又はO-であり(好ましくは、L1は結合である)、
R1は、tert-ブチルであり、
R2は、H又はC1~3アルキルであり、
R5、R6、R8及びR9は、Hであり、
R7は、H、フルオロ及びメチルから選択され(例えば、R7は、フルオロ又はメチルである)、
R3は、本明細書で定義された意味のいずれかを有している(例えば、式(I)に関連して定義されている通りである。例えば、R3は、C1~3アルキルである)。
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X、L1及びnは、本明細書で定義された意味のいずれかを有する)である。
nは、0、1又は2であり、R4は、ハロ、C1~4アルキル及びC1~4ハロアルキルから選択され、
L1は、結合又はO-であり、
Xは、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、
R5及びR6は、H、C1~4アルキル及びC1~4ハロアルキルからそれぞれ独立して選択されるか、
又はR5及びR6は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル又はオキセタニルを形成し、
R8及びR9は、H、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-C1~4アルキル-ORA5、-C1~4アルキル-NRA5RB5及びC1~4アルキル-SRA5からそれぞれ独立して選択され、RA5及びRB5は、H、メチル及びエチルからそれぞれ独立して選択されるか、
又はR8及びR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル又はオキセタニルを形成し、
R7は、H、ハロ及びC1~4アルキルから選択され、
R2及びR3は、本明細書で定義された意味のいずれかを有する(例えば、式(I)に関連して定義されている通りである)。
nは、0であり、
L1は、結合又はO-であり、
Xは、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-から選択され、
R5、R6、R8及びR9は、Hであり、
R7は、H又はメチルであり、
R2は、H又はC1~3アルキルであり、
R3は、本明細書で定義された意味のいずれかを有する(例えば、式(I)に関連して定義されている通りである)。
nは、0であり、
L1は、結合であり、
Xは、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-から選択され、
R5及びR6が、Hであり、
R8及びR9は、H又はメチルであり(例えば、R8及びR9はどちらもHであり、例えばR8は、Hであり、R9は、メチルである)、
R7は、H、F又はメチルであり、
-NR2R3基は、-NH2、-NH(Me)、-NH(Et)、-NH(CH2CH2OH)、-NH(CH2CH2OMe)、-NH(CH2CH2F)、-NH(シクロプロピル)、-NH(シクロブチル)、アゼチジン-1-イル、3-フルオロアゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-イル及びピペラジン-1-イルから選択される(例えば、-NR2R3は、-NH(Me)及びアゼチジン-1-イルから選択され、好ましくは-NR2R3は、-NH(Me)である)。
R2、R3、R4、R7、X、L1及びnは、本明細書で定義された意味のいずれかを有しており(例えば、式(I)の化合物に関連して定義されている通りである)、
R7は、ハロ又はC1~4アルキル(例えば、メチル)である)
である。
R7は、C1~4アルキル(例えば、メチル)であり、
nは、0、1又は2であり、R4は、ハロ、C1~4アルキル及びC1~4ハロアルキルから選択され、
Xは、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、
L1は、結合又はOであり、
R1は、上記の段落(102)~(140)のうちのいずれか1つに定義されている通りであり、
R2及びR3は、式(I)に関連して定義されている通りである。
R7は、C1~4アルキル(例えば、メチル)又はハロ(例えば、フルオロ)であり、
nは、0又は1であり、R4は、ハロ、C1~4アルキル及びC1~4ハロアルキルから選択され、
Xは、-CH2-、-CH(CH3)-及びCH2CH2-から選択され、
L1は、結合又はO-であり、
R1は、上記の段落(102)~(140)のうちのいずれか1つに定義されている通りであり、
R2は、H又はC1~3アルキルであり、
R3は、本明細書で定義された意味のいずれかを有している(例えば、式(I)に関連して定義されている通りである)。
R7は、C1~4アルキル(例えば、メチル)又はハロ(例えば、フルオロ)であり、
nは、0であり、
Xは、-CH2-、-CH(CH3)-及びCH2CH2-から選択され、
L1は、結合であり、
R1は、上記の段落(102)~(140)のうちのいずれか1つに定義されている通りであり、
-NR2R3基は、-NH2、-NH(Me)、-NH(Et)、-NH(CH2CH2OH)、-NH(CH2CH2OMe)、-NH(CH2CH2F)、-NH(シクロプロピル)、-NH(シクロブチル)、アゼチジン-1-イル、3-フルオロアゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-イル及びピペラジン-1-イルから選択される(例えば、-NR2R3は、-NH(Me)及びアゼチジン-1-イルから選択され、好ましくは-NR2R3は、-NH(Me)である)。
A. R3が、H、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-C1~3アルキル-、4~7員のヘテロシクリル、4~7員のヘテロシクリル-C1~3アルキル-、フェニル-C1~3アルキル-、5員又は6員のヘテロアリール-C1~3アルキル-、-NR11R12により置換されているC2~4アルキル及びOR13により置換されているC2~4アルキルから選択され、R11、R12及びR13は、H、C1~4アルキル及びC1~4ハロアルキルから独立して選択されるか、又はR11及びR12は、それらが結合している窒素と一緒になって4~6員のヘテロシクリルを形成し、
R3が、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、-ORA2、-NRA2RB2、-S(O)xRA2(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA2、-OC(O)RA2、-C(O)ORA2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、=O、-CN及びNO2から独立して選択される1つ又は複数(例えば、1つ、2つ又は3つ)の置換基により場合により更に置換され、又は
B. R3が、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C1~4フルオロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-C1~3アルキル-、-NR11R12により置換されているC2~3アルキル及びOR13により置換されているC2~3アルキルから選択され、R11、R12及びR13はH、C1~4アルキル及びC1~4ハロアルキルから独立して選択され、又は
C. R3が、H、C1~4アルキル、C1~4フルオロアルキル、C3~6シクロアルキル(例えばシクロプロピル又はシクロブチル)、-NR11R12により置換されているC2~3アルキル及びOR13により置換されているC2~3アルキルから選択され、R11、R12及びR13は、H及びC1~3アルキルから独立して選択され、又は
D. R3が、C1~3アルキル、C1~3フルオロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-C1~2アルキル-、シクロブチル-C1~2アルキル-、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、2-アミノエチル、2-(メチルアミノ)エチル、2-(ジメチルアミノ)エチル、3-アミノプロピル、3-(メチルアミノ)プロピル及び3-(ジメチルアミノ)プロピルから選択され、又は
E. R3が、メチル、エチル、イソプロピル、2-フルオロエチル、2-メトキシエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロブチルから選択され、又は
F. R3が、Hであり、又は
G. R2及びR3が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択されるヘテロシクリルを形成し、R2及びR3によって形成されるヘテロシクリルは、フルオロにより場合により置換され(例えば、R2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、3-フルオロアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルを形成する)、
H. 以下の基:
式中、
R30は、H及びC1~4アルキル(例えば、R30は、Hであるか、又はR30は、メチルである)から選択され、
I. R3が、-C(=NH)NH2、-C(=NRA9)NH2、-C(=NH)NHRA9、-C(=NH)N(RA9)2、-C(=NRA9)NHRA9 、-C(=NRA9)N(RA9)2、-C(=NH)RA7、-C(=NRA9)RA7、-C(=NCN)NH2、-C(=NCN)NHRA9、-C(=NCN)N(RA9)2から選択され、RA7及び各RA9は、C1~4アルキルから独立して選択される、上記の式(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IXa)、(IXb)、(X)、(Xa)及び(Xb)の実施形態のいずれか提供される。
L1が、結合であり、
R1が、C1~4アルキル、-C1~4アルキル-ORA1から選択され、RA1は、H又はC1~3アルキル、C1~4フルオロアルキル、C3~5シクロアルキル、オキセタニル、チアゾリルであり、C3~5シクロアルキル、オキセタニル、チアゾリルは、C1~3アルキル(例えば、メチル)によりそれぞれ独立して置換されており、
Xが、-CH2-又はCH(CH3)-であり、
R2が、H又はメチルであり、
R3が、H、C1~3アルキル、フルオロエチル又はシクロプロピル(例えば、H又はC1~3アルキル)から選択されるか、又は
R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニルを形成し、
R4が、フルオロであり、nが、0又は1であり、
R5及びR8が、Hであり、
R6及びR9が、H及びメチルから独立して選択され、
R7が、H又はメチルである、上記の式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(X)、(Xa)及び(Xb)の実施形態のいずれかが提供される。
X1、X2、X3、R1、R4、R5、R6、R8、R9、L1及びnは、本明細書で定義された意味のいずれかを有する)
である。
X1は、N又はC(R7)であり、
X2及びX3は、それぞれ独立して、N又はCHであり、但しX1、X2及びX3の1つ以下がNであり、
R7は、H、ハロ及びC1~3アルキルから選択され(例えば、R7は、H、F又はメチルである)、
R5及びR6は、Hであり、
R8及びR9は、H及びメチルから独立して選択され(例えば、R8は、Hであり、R9は、メチルであり、好ましくはR8とR9はどちらもHである)、
L1は、結合、-O-及びNH-(好ましくは、L1は結合である)から選択され、
R4は、C1~4アルキル及びハロ(例えば、フルオロ)から選択され、nは、0、1又は2であり、
R1は、上記の段落(102)~(140)のうちのいずれか1つに定義されている通りである、
とすることができる。
別の態様によれば、本発明は、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。
別の態様によれば、本発明は、医薬として使用するための、本発明の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
本発明の更なる態様は、増殖性疾患の処置に使用するための、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。増殖性疾患は、悪性又は非悪性とすることができる。
以下を含む癌腫、例えば、重層扁平上皮(扁平上皮癌)に由来する腫瘍、及び臓器又は腺内(腺癌)で発生する腫瘍。例には、乳癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌、卵巣癌、食道癌(以下に限定されないが、食道腺癌及び扁平上皮癌を含む)、基底様乳癌、基底細胞癌(皮膚がんの形態)、扁平上皮癌(様々な組織)、頭頸部癌(以下に限定されないが、扁平上皮癌を含む)、胃癌(stomach carcinoma)(以下に限定されないが、胃腺癌、消化管間質腫瘍を含む)、印環細胞癌、膀胱癌(移行上皮癌(膀胱の悪性新生物)を含む)、気管支原性癌、直腸結腸癌(以下に限定されないが、結腸癌及び直腸癌を含む)、肛門癌、胃癌(gastric carcinoma)、肺癌(以下に限定されないが肺の小細胞癌及び非小細胞癌、肺腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、細気管支肺胞上皮癌及び中皮腫を含む)、神経内分泌腫瘍(以下に限定されないが、胃腸管、乳房及び他の臓器のカルチノイドを含む)、副腎皮質癌、甲状腺癌、膵臓癌、乳癌(以下に限定されないが、腺管癌、小葉癌、炎症性乳がん、明細胞癌、粘液性癌を含む)、卵巣癌(以下に限定されないが、卵巣上皮癌又は表層上皮性間質性腫瘍(漿液性腫瘍を含む)、類内膜腫瘍及び粘液性嚢胞腺癌、性器索間質腫瘍を含む)、肝臓及び胆管癌(以下に限定されないが、肝細胞癌、胆管細胞癌及び血管腫を含む)、前立腺癌、腺癌、脳腫瘍(以下に限定されないが、神経膠腫、神経膠芽腫及び髄芽腫を含む)、胚細胞腫瘍、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、腎臓癌(以下に限定されないが、腎細胞癌、明細胞癌及びウィルムス腫瘍を含む)、髄様癌、非浸潤性乳管癌又は胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、子宮頸癌、子宮癌(以下に限定されないが、子宮内膜腺癌、子宮体部漿液性腺癌、子宮明細胞癌、子宮肉腫及び平滑筋肉腫、ミュラー管混合腫瘍を含む)、精巣癌、骨原性癌(osteogenic carcinoma)、上皮性癌、肉腫様癌、鼻咽頭癌、喉頭癌;口腔及び中咽頭扁平上皮癌;
以下を含む肉腫:骨肉腫及び骨原性肉種(骨);軟骨肉腫(軟骨);平滑筋肉腫(平滑筋);横紋筋肉腫(筋骨格);中皮肉腫及び中皮腫(体腔の内膜(membranous lining of body cavities));線維肉腫(線維組織);血管肉腫及び血管内皮腫(血管);脂肪肉腫(脂肪組織);神経膠腫及び星状細胞腫(脳に見られる神経原性結合組織);
粘液肉腫(原始胚芽結合組織);脊索腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫(lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜腫、ユーイング肉腫、間葉系及び混合型中胚葉性腫瘍(混合型結合組織タイプ)及び他の軟組織肉腫;
以下を含む神経系の固形腫瘍:髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経鞘腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、神経芽細胞腫及び神経鞘腫;
黒色腫、ブドウ膜黒色腫及び網膜芽細胞腫;
骨髄腫及び多発性骨髄腫;
以下を含む造血器腫瘍:骨髄性及び顆粒球性白血病(骨髄及び顆粒球性白血球シリーズの悪性腫瘍);リンパ、リンパ球及びリンパ芽球性白血病(リンパ球及びリンパ球血液細胞シリーズの悪性腫瘍);真性多血症及び赤血病(様々な血液細胞生成物の悪性腫瘍であるが、赤血球が主要なもの);骨髄線維症及び
以下を含むリンパ腫:ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫。
実施形態では、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、膵臓腫瘍、とりわけ悪性の膵臓腫瘍の処置に使用するためのものである。用語「膵臓腫瘍」は、良性又は悪性腫瘍であってもよい、外分泌及び内分泌腫瘍を包含する。外分泌腫瘍は、膵臓がんの最も高頻度で見られる形態であり、症例の約95%を占める。外分泌がんには、例えば、導管腺癌(PDAC)、腺房細胞癌、乳頭腫瘍(例えば、膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN))、粘液性腫瘍(例えば、粘液性嚢胞腺癌)、固形腫瘍及び漿液性腫瘍が含まれる。膵臓内分泌腫瘍は稀有であり、膵臓内の膵島細胞における異常の結果として発症する。膵臓内分泌腫瘍の例には、ガストリノーマ(ゾリンジャー-エリソン症候群)、グルカゴン産生腫瘍、インスリノーマ、ソマトスタチン産生腫瘍、VIP産生腫瘍(ヴァーナーーモリソン症候群)、非機能性島細胞腫瘍及び多発性内分泌腺種症タイプ-1(MEN1は、ウェルマー症候群としても知られている)が含まれる。特定の実施形態では、本化合物は、膵臓がん、特に、膵管腺癌、膵臓腺癌、腺房細胞癌、侵襲性癌腫を伴う膵管内乳頭粘液性腫、侵襲性癌腫を伴う粘液性嚢胞性新生物、膵島細胞癌及び神経内分泌腫瘍から選択される膵臓がんの処置に使用するためのものである。別の特定の実施形態では、膵臓がんは膵臓腺癌である。
本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、良性増殖性疾患の処置に使用するためのものとすることができる。良性疾患は、良性腫瘍、例えば、血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経鞘腫、神経線維腫、胆管腺腫、胆管嚢腺腫、線維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、肝結節性再生性過形成、トラコーマ、膿原性肉芽腫、奇胎、子宮筋腫、甲状腺腺腫、副腎皮質腺腫又は下垂体腺腫とすることができる。
血清中AMは、いくつかのがん、例えばヒト膵臓がんにおいて上方調節される。AMはまた、正常組織及び膵臓炎と比べて、膵臓がん患者からの組織切片において、やはり上方調節されている。更に、AM2受容体又はその構成成分(すなわち、CLR及び/又はRAMP3)は、大多数の膵臓腫瘍に発現する(Kelegら 2007)。膵臓がん患者は、AMを含む分泌されたエクソソーム数が増加している。証拠により、AM含有エクソソームは、膵臓がんの発症を高い頻度で伴う、腫瘍随伴性β-細胞の機能不全を引きこすことが示唆される(Javeedら 2015)。したがって、本発明の化合物は、基準試料と比べて、AMが生物学的試料において上方調節されているがん、例えば膵臓がんの処置に有益であることが予期される。生物学的試料は、例えば、血清試料、又は組織試料、例えば腫瘍生検とすることができる。
(a)対象から得た生物学的試料を分析して、1つ又は複数のバイオマーカーの発現レベルを決定する工程であって、バイオマーカーが、AM及び/又はAM2及び/又はCLR及び/又はRAMP3から選択される工程、及び
(b)(a)において決定されたバイオマーカーの発現レベルと1つ又は複数の参照値とを比較する工程であって、1つ又は複数の参照値と比べた、対象に由来する試料中の1つ又は複数のバイオマーカーの発現レベルの増加が、本発明の化合物による処置に対する治療応答性を示す、かつ/又はがん、例えば早期膵臓がんの存在を示す工程
を含む、本発明の化合物による処置に対して治療応答性を予測又は判定する方法を提供する。
全体を通じて、対象からの生物学的試料におけるバイオマーカーは、異なって発現され、例えば、早期膵臓がんを予測するものであると言われており、この場合、バイオマーカーの発現レベルは、1つ又は複数の参照値と比べて有意に上方調節されている。個々のバイオマーカーに応じて、早期膵臓がんは、1つ若しくは複数の対照試料又は1つ若しくは複数の参照値のものに比べて、試料の平均値及び試料の分散に関して等級付けした発現レベルの増加によって、生物学的試料で診断することができる。明白なことに、個々のバイオマーカー、対象及び試料の感受性の変化は、様々な信頼性レベルが、各バイオマーカーに帰属されることを意味する。試料の平均値及び試料の分散に関連するバイオマーカーの発現レベルを等級付けると、本発明のバイオマーカーは、有意に上方調節(又は上昇)されると言うことができ、バイオマーカーは、1つ若しくは複数の対照試料又は1つ若しくは複数の参照値と比べて、2倍の変化を示す。好ましくは、前記バイオマーカーは、1つ若しくは複数の対照試料又は1つ若しくは複数の参照値と比べて、3倍以上の変化を示すであろう。より好ましくは、本発明のバイオマーカーは、1つ若しくは複数の対照試料又は1つ若しくは複数の参照値と比べて、4倍以上の変化を示すであろう。すなわち、発現レベルが増加している場合(参照値に比べて上方調節している)、バイオマーカーレベルは、参照値のレベル、又は1つ若しくは複数の対照試料において観察されるレベルの2倍を超えるであろう。好ましくは、バイオマーカーレベルは、1つ若しくは複数の参照値のレベル、又は1つ若しくは複数の対照試料のレベルの3倍を超えるであろう。より好ましくは、バイオマーカーレベルは、1つ若しくは複数の参照値のレベル、又は1つ若しくは複数の対照試料のレベルの4倍を超えるであろう。
AM
本明細書で使用する場合、「AM」は、「アドレノメデュリン」を表す。完全長ヒトAM mRNA転写の基準配列は、寄託番号NM_001124、バージョンNM_001124.2でGenBankデータベースから入手可能である。
本明細書で使用する場合、「AM2」は、「アドレノメデュリン受容体サブタイプ2」を表す。
本明細書で使用する場合、「CLR」は「カルシトニン様受容体」を表す。完全長ヒトCLR mRNA転写変異体1の基準配列は、寄託番号NM_005795、バージョンNM_005795.5でNCBI-GenBankデータベースから入手可能である。完全長ヒトCLR mRNA転写変異体2の基準配列は、寄託番号NM_214095、バージョンNM_214095.1でGenBankデータベースから入手可能である。
本明細書で使用する場合、「RAMP3」は、「受容体活性調節タンパク質3」を表す。完全長ヒトRAMP3 mRNA転写の基準配列は、寄託番号NM_005856、バージョンNM_005856.2でNCBI-GenBankデータベースから入手可能である。
全体を通じて、用語「参照値」とは、所定の参照値、例えば、早期膵臓がんへの対象の感受性の診断又は予測に対する信頼区間又は閾値を指定することを指すことができる。好ましくは、「参照値」とは、所定の参照値、本発明の化合物に対する感受性及び/又は治療応答性の予測に対する信頼区間又は閾値を指定することを指すことができる。代替的に、参照値は、「対照」生物学的試料、例えば、ポジティブ(例えば、がん状態又は既知の前がん状態)又はネガティブ(例えば、健常)対照における、対応するバイオマーカー(単数又は複数)の発現レベルに由来することができる。更に、参照値は、「内部」標準、又は内部標準の範囲、例えば、タンパク質、転写物、標識又は化合物の既知の濃度とすることができる。代替的に、参照値は、発現値を較正するための、又は試料若しくは測定技法の質を検証するための内部工業対照であってもよい。これは、構成的に発現する、又は既知レベルで発現することが知られている、試料内の1つ又はいくつかの転写物の測定を含むことができる。したがって、標準品又は他の転写物若しくはタンパク質と比べた試料中のバイオマーカーのレベルを定量するため、或いは生物学的試料、アッセイ又は統計解析の質を検証するため、これらの公知技法を単独で、又は組み合わせて適用することは当業者にとって常套手段になると思われる。
通常、本発明の生物学的試料は、血清試料、組織試料又は腫瘍組織試料から選択されよう。通常、本発明の生物学的試料は、血清試料になろう。AM及び/又はAM2の発現レベルの上昇は、早期膵臓がんを有する対象の血清中で検出可能となり得る。AM及び/又はAM2及び/又はCLR及び/又はRAMP3発現の発現レベルの上昇は、がん、例えば早期膵臓がんを有する対象の腫瘍試料の細胞中で検出可能となり得る。これらの細胞は、例えば、腫瘍の生検に由来してもよく、又は循環腫瘍細胞であってもよい。同様に、循環腫瘍細胞不含腫瘍DNAは、1つ又は複数のバイオマーカーの発現可能性を示し得る、又は前兆となり得る、1つ又は複数のバイオマーカーのいずれかをコードするDNAの存在、特にAM2受容体構成成分、CLR及び/又はRAMP3のDNAの存在について有用なことに分析することができる。RAMP3発現の場合、がん、例えば早期膵臓がんを示すRAMP3のレベルの上昇は、早期膵臓がんを有する対象の腫瘍組織を取り囲む領域から採取した組織の試料で検出可能なことがある。このような組織は、そうでない場合、無症候性となることがある。
生物学的試料中のバイオマーカーの発現レベルは、バイオマーカー又はその断片に特異的に結合する、又はハイブリダイズする結合パートナーを使用して検討することができる。本発明に関連して、用語「結合パートナー」は、関連バイオマーカー、及び/又はヌクレオチド若しくはそのペプチドバリアントと高い親和性で特異的に結合することができる、任意のリガンドを含むことができる。前記リガンドには、以下に限定されないが、核酸(DNA又はRNA)、タンパク質、ペプチド、抗体、抗体-コンジュゲート、合成親和性プローブ、炭水化物、脂質、薬物等の人工分子又は有機低分子が含まれる。ある種の実施形態では、結合パートナーは、相補性核酸、アプタマー、抗体又は抗体断片を含む群から選択することができる。mRNAを検知する場合、核酸は、非常に好適な結合パートナーとなる。
本発明のある種の実施形態では、生物学的試料中のタンパク質の発現レベルを決定することができる。一部の例では、例えば、GFPと同様に、又は目的タンパク質(POI)の酵素作用によって、発現を直接決定して、検出可能な光学的シグナルを生成することが可能となり得る。しかし、一部の例では、例えば、抗体プロービングによって物理的発現を決定するために選択されてもよく、物理的発現が必要な機能に伴うことを確認するために、個別の検査に頼ってもよい。
全体にわたり、用語「ポリヌクレオチド」とは、本明細書で使用する場合、一本鎖又は二本鎖形態の、又はセンス若しくはアンチセンスのデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドポリマーを指し、天然ヌクレオチドと同様の方法で、核酸にハイブリダイズする天然ヌクレオチドのアナログを包含する。
超高ストリンジェンシー(少なくとも90%の同一性を共有する配列がハイブリダイズ可能である)
ハイブリッド化:65℃で16時間の5×SSC
洗浄2回:それぞれ、15分間、室温(RT)で2×SSC
洗浄2回:それぞれ、20分間、65℃で0.5×SSC
ハイブリッド化:65℃~70℃で16~20時間の5×~6×SSC
洗浄2回:それぞれ、5~20分間、室温で2×SSC
洗浄2回:それぞれ、30分間、55℃~70℃で1×SSC
ハイブリッド化:室温から55℃で16~20時間の6×SSC
少なくとも2回の洗浄:それぞれ、20~30分間、室温から55℃で2×~3×SSC
1つ又は複数の参照値に比べて、AM、CLR及び/又はRAMP3のレベルの増加が、該対象における、AM2阻害剤に対する応答性又は感受性の可能性が増大していることを示す、方法に関する。
本発明の化合物は、単独で使用されて、治療作用を実現することができる。本発明の化合物はまた、1つ又は複数の追加の抗がん剤及び/又は放射線治療と組み合わせて使用することもできる。
(i)抗増殖性/抗新生物薬物及びそれらの組合せ、例えばアルキル化剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、ウラシルマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、クロルメチン、ブスルファン、テモゾラミド(temozolamide)、ニトロソ尿素、イホスファミド、メルファラン、ピポブロマン、トリエチレン-メラミン、トリエチレンチオホポラミン(triethylenethiophoporamine)、カルムスチン、ロムスチン、ストロプトゾシン(stroptozocin)及びダカルバジン);代謝拮抗薬(例えば、ゲムシタビン及び抗葉酸剤(5-フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジン等)、ラルチトレキセド、メトトレキセート、ペメトレキセド、シトシンアラビノシド、フロクスウリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン及びゲムシタビン及びヒドロキシウレア);抗生物質(例えば、アドリアマイシンのようなアントラサイクリン系、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシン及びマイトラマイシン);抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド、並びにタキソール及びタキソテレのようなタキソイド系、及びポロキナーゼ阻害剤);プロテアソーム阻害剤、例えば、カルフィルゾミブ及びボルテゾミブ;インターフェロン治療;及びトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン系、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン及びカンプトテシン);ブレオミシン(bleomcin))、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ara-C、パクリタキセル(Taxol(商標))、ナブパクリタキセル(アルブミン結合パクリタキセル)、ドセタキセル、マイトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン-C、L-アスパラギナーゼ、インターフェロン(とりわけ、IFN-アルファ)、エトポシド、テニポシド、DNA-脱メチル化剤(例えば、アザシチジン又はデシタビン);及びヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤(例えば、ボリノスタット、MS-275、パノビノスタット、ロミデプシン、バルプロ酸、モセチノスタット(MGCD0103)及びプラシノスタット(pracinostat)SB939);
(ii)細胞分裂停止剤、例えば、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタンとして)及び5α-レダクターゼ阻害剤(フィナステリド等);及びナベルビン、CPT-ll、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフム(reloxafme)、シクロホスファミド、イホスファミド及びドロロキサフィン(droloxafine);
(iii)抗侵襲剤、例えばダサチニブ及びボスチニブ(SKI-606)、並びにメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤又はヘパラナーゼに対する抗体;
(iv)成長因子機能の阻害剤:例えば、このような阻害剤としては、成長因子抗体及び成長因子受容体抗体、例えば抗erbB2抗体であるトラスツズマブ[Herceptin(商標)]、抗EGFR抗体であるパニツムマブ、抗erbB1抗体であるセツキシマブ、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えば、EGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤(ゲフィチニブ、エルロチニブ、6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)-キナゾリン-4-アミン(CI1033)、アファチニブ、バンデタニブ、オシメルチニブ及びロシレチニブ等)、erbB2チロシンキナーゼ阻害剤(ラパチニブ等))及び共刺激性分子への抗体(CTLA-4、4-lBB及びPD-l等)又はサイトカインに対する抗体(IL-10、TGF-ベータ);肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤;インスリン成長因子ファミリーの阻害剤;細胞アポトーシスのタンパク質制御因子のモジュレーター(例えば、Bcl-2阻害剤);血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤(イマチニブ及び/又はニロチニブ(AMN107)等);セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、Ras/Rafシグナル伝達阻害剤(フアルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ソラフェニブ、チピフアルニブ及びロナフアルニブ等))、MEK及び/又はAKTキナーゼによる細胞シグナル伝達の阻害剤、c-kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、Plt3キナーゼ阻害剤、CSF-1Rキナーゼ阻害剤、IGF受容体、キナーゼ阻害剤、例えば、ダロツズマブ;オーロラキナーゼ阻害剤及びサイクリン依存キナーゼ阻害剤(CDK2及び/又はCDK4阻害剤等);CCR2、CCR4又はCCR6アンタゴニスト;WO2006043090、WO2009077766、WO2011092469又はWO2015075483に記載されているもの等のRAFキナーゼ阻害剤;及びヘッジホッグ阻害剤、例えばビスモデギブ
(v)血管内皮細胞成長因子の作用を阻害するもの等の抗血管新生剤[例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体であるベバシズマブ(Avastin(商標))];サリドマイド;レナリドマイド;及び、例えばバンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ及びカボザンチニブ等のVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、
(vi)遺伝子治療手法(例えば、異常p53又は異常BRCA1又はBRCA2等の異常な遺伝子を置き換えるための手法を含む)、
(vii)免疫療法手法(例えば、アレムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン(Zevalin(登録商標))及びオファツムマブ等の抗体治療;インターフェロンα等のインターフェロン;IL-2(アルデスロイキン)等のインターロイキン;インターロイキン阻害剤、例えばIRAK4阻害剤;がんワクチン(HPVワクチン、例えば、ガーダシル、サーバリックス、オンコファージ及びシプリューセル-T(Provenge社)等の予防的及び処置ワクチンを含む);gp100;樹状細胞をベースとするワクチン(Ad.p53 DC等);Toll様受容体モジュレーター、例えばTLR-7又はTLR-9アゴニスト;PD-1、PD-L1、PD-L2及びCTL4-Aモジュレーター(例えば、ニボルマブ)、抗体及びワクチン;他のIDO阻害剤(インドキシモド等);抗PD-1モノクローナル抗体(MK-3475及びニボルマブ等);抗PDL1モノクローナル抗体(MEDI-4736及びRG-7446等);抗PDL2モノクローナル抗体;及び抗CTLA-4抗体(イピルムマブ(ipilumumab)等)、CAR-T細胞治療法を含む);及び
(viii)細胞毒性剤、例えばフルダラビン(フルダラ)、クラドリビン、ペントスタチン(Nipent(商標));
(ix)標的治療、例えばPI3K阻害剤、例えば、イデラリシブ及びペリホシン;アポトーシスタンパク質(IAP)アンタゴニスト(IAPアンタゴニスト)の阻害剤としても知られているSMAC(カスパーゼの第2のミトコンドリア由来アクチベーター)模倣体。これらの薬剤は、IAP、例えば、XIAP、cIAP1及びcIAP2を抑制するよう作用し、これにより、細胞のアポトーシス経路を再確立する。特定のSMAC模倣体には、ビリナパント(TL32711、TetraLogic Pharmaceuticals社)、LCL161(Novartis社)、AEG40730(Aegera Therapeutics社)、SM-164(University of Michigan)、LBW242(Novartis社)、ML101(Sanford-Burnham Medical Research Institute社)、AT-406(Ascenta Therapeutics/University of Michigan)、GDC-0917(Genentech社)、AEG35156(Aegera Therapeutic社)及びHGS1029(Human Genome Sciences社);及びユビキチンプロテアソーム系を標的とする薬剤(UPS)、例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、マリゾミブ(NPI-0052)及びMLN9708;CXCR4アンタゴニスト、例えば、プレリキサフォル又はBL-8040が挙げられる。
(x)PARP阻害剤、例えば、ニラパリブ(MK-4827)、タラゾパリブ(BMN-673)、ベリパリブ(ABT-888);オラパリブ、CEP9722及びBGB-290、
(xi)キメラ抗原受容体、抗がんワクチン及びアルギナーゼ阻害剤、
(xii)ヒアルロナンを分解する薬剤、例えばヒアルロニダーゼ酵素PEGPH20。
化合物の生物学的作用は、実施例において、本明細書に記載されているアッセイの1つ又は複数を使用して評価することができる。
以下に記載されている合成法の記載、及び出発原料を調製するために使用される参照される合成法において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間及び後処理手順の選択を含めた、すべての提案される反応条件は、当業者によって選択することができることを理解すべきである。
本発明は、式(XII)の化合物又はその塩:
及び、場合により、以下の手順:
・ 式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換すること、
・ 任意の保護基を除去すること、
・ 薬学的に許容される塩を形成させること
のうちの1つ又は複数を行うことを含む、上記の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を調製する方法を更に提供する。
及び、場合により、以下の手順:
・ 式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換すること、
・ 任意の保護基を除去すること
・ 薬学的に許容される塩を形成させること
の1つ又は複数を行うことによって調製することもできる。
を、式(XV)の化合物又はその塩:
及び、場合により、以下の手順:
・ 式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換すること、
・ 任意の保護基を除去すること、
・ 薬学的に許容される塩を形成させること
の1つ又は複数を行うことによって調製することができる。
を式(XV)の化合物とカップリング反応を行うことが可能である。得られた中間体は、次に、例えば、ハロ基のシアノ基への変換と、それに続くシアノ基のアミンへの還元によって、式(I)の化合物に変換することができる。
及び、場合により、以下の手順:
・ 式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換すること、
・ 任意の保護基を除去すること、
・ 薬学的に許容される塩を形成させること
の1つ又は複数を行うことによって調製することができる。
BINAP-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
Bn-ベンジル
Boc-tertブトキシカルボニル
CPME-シクロペンチルメチルエーテル
CSH-表面チャージハイブリッド
DCM-ジクロロメタン
DIPA-ジイソプロピルアミン
DIPEA-N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAc-ジメチルアセトアミド
DMF-N,N-ジメチルホルムアミド
DMP-デス-マーチンペルヨージナン(1,1,1-トリス(アセチルオキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3-(1H)-オン
DSC-示差走査熱量測定
EDCI.HCl-1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HATU-1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
HOAt-1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HPLC-高速液体クロマトグラフィー
IPA-イソプロパノール
LCMS-液体クロマトグラフィー質量分析法
LDA-リチウムジイソプロピルアミド
MDAP-質量指向自動精製
MS-質量分析法
NBS-N-ブロモスクシンイミド
NMM-N-メチルモルホリン
NMR-核磁気共鳴
PDA-フォトダイオードアレイ
pTSA-p-トルエンスルホン酸
QDA-四重極ダルトン
RT-室温
rt-保持時間
SCX2-強カチオン交換2(BiotageからのSPE)
SEM-トリメチルシリルエトキシメチル
SPE-固相抽出
STMAd-コハク酸エチルスルフィドシリカ(PhosphonicsからのSPE)
TBAB-テトラブチルアンモニウムブロミド
TEA-トリエチルアミン
TFA-トリフルオロ酢酸
TFAA-トリフルオロ酢酸無水物
THF-テトラヒドロフラン
UPLC-高速液体クロマトグラフィー
以下の方法を実施例1~66、70~74、79~91、103及び104に適用する。
すべてのUPLC-MS分析は、Waters Acquity UPLC-MS(クォータナリポンプ流速0.8ml/分、Acquityオートサンプラー、PDA及びQDA)を使用して行った。
方法:
すべての基礎的な方法は、XBridge C18カラム:XB C18 2.5μm 2.1×50mmを使用して実行した。
短期基礎:実行時間:1.40分;溶媒B)アセトニトリルC)pH10で10mM NH4HCO3
濃度勾配:1.2分でCを含む2~98%B、98%B 2%Cで、0.8ml/分、40℃で1.40分まで保持;
長期基礎:実行時間:4.60分;溶媒B)アセトニトリルC)pH10で10mM NH4HCO3
濃度勾配:4.0分でCを含む2~98%B、98%B 2%Cで4.60分まで、0.8ml/分、40℃で保持
すべてのCSH方法は、CSH C18カラム:CSH C18 1.7μm 2.1×50mmを使用する酸性方法である。
短CSH:実行時間:1.40分;溶媒A)水B)アセトニトリルD)2%ギ酸:濃度勾配を5%Dで実行する。濃度勾配:1.2分でAを含む2~95%B及び5%D、95%B 5%Dで1.40分まで、0.8ml/分、40℃で保持。
短CSH 2~50%:実行時間:2.0分;溶媒A)水B)アセトニトリルD)2%ギ酸:濃度勾配を5%Dで実行する。濃度勾配:1.0分でAを含む2~50%B及び5%D、1.8分で5%Dを含む95%Bまで、95%B 5%Dで2.0分まで、0.8ml/分、40℃で保持。
短CSH 0~50%:実行時間:1.40分;溶媒:A)0.1%ギ酸、B)アセトニトリル;濃度勾配:0.80分で0~50%B、1.20分まで50~95%B、95%Bで1.40分まで保持。
長CSH:実行時間:4.60分;溶媒A)水B)アセトニトリルD)2%ギ酸:濃度勾配を5%Dで実行する。濃度勾配:4.0分でAを含む2~95%B及び5%D、95%B 5%Dで4.60分まで、0.8ml/分、40℃で保持。
HPLC-MS分析は、Waters Alliance2695、流速1ml/分、(PDA、ZQマイクロマス)を使用して行った。
長期基礎:実行時間:3.1分溶媒:A)10mM重炭酸アンモニウム水pH10、B)MeCN;濃度勾配:2.0分までAを含む0~95%B、95%B、5%Aで3.10分まで保持XBridge IS C18 2.5μm 2.1×2.0mm。
長期基礎、11分、40%:実行時間:11分;溶媒:60%水pH10緩衝液10mM NH4HCO3、40%アセトニトリル、定組成、XBridge C18カラム:XB C18 5μm 3×150mm。
すべてのNMRスペクトルは、Deltaソフトウェアを実行するJeol EXC300MHz又はEXC400MHz NMR分光器を使用して得た。
上記以外-実施例38(23L)、41(23O)、42(23P)、43(23Q)は以下を使用して分析した:
HPLC:Waters Alliance2690、流速1ml/分、(Water2487、UV可視検出器);カラム:Thermo HyPurity C8、250×4.6mm、濃度勾配-20分かけて5から95%アセトニトリル/水0.1%TFA、95%で保持、25分実行、室温。
MS:Agilent6530 Q-ToF。
NMR:400MHzで先行操作するBruker Advance III HD又は400MHzで操作しTopspinソフトウェアを実行するBruker Advance dpx。
以下の方法を実施例67~69、75~78及び92~101に適用する。
HPLC-MS分析をSHIMADZU LCMS-2020;HPLC-MS(LC-20AB流速0.8ml/分、オートサンプラー、PDA)を使用して行った。
すべての酸性方法は、Kinetex@5um EVO C18 30×2.1mm及びChromolith@フラッシュRP-18E 25-2MMを使用して実行する。
短酸性:実行時間:1.50分;溶媒A)水中0.0375%TFA(容量/容量)B)アセトニトリル中0.01875%TFA(容量/容量)。濃度勾配は5%Bで実行する。濃度勾配:Aを含む5~95%B0.8分、95%Bで1.20分まで保持;1.21分で5%B及び5%Bで1.5分まで、1.5ml/分、50℃で保持。
長酸性:実行時間:4.00分;溶媒A)水中0.0375%TFA(容量/容量)B)アセトニトリル中0.01875%TFA(容量/容量)。濃度勾配は5%Bで実行する。濃度勾配:Aを含む5~95%B 3.00分、95%Bで3.50分まで保持;3.51分で5%B及び5%Bで4.00分まで、0.8ml/分、50℃で保持。
すべてのNMRスペクトルは、ACD/Spectrus Processorを実行するBruker Avance 400MHZ分光器を使用して得た。
2-(ジメトキシメチル)ベンズアルデヒド中間体A
メチル2-((2-(ジメトキシメチル)ベンジリデン)アミノ)アセテート1.3
メチル2-((2-(ジメトキシメチル)ベンジル)アミノ)アセテート中間体B
メチル2-(N-(2-(ジメトキシメチル)ベンジル)ピバルアミド)アセテート中間体C
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ -0.08 (s, 1H), 0.89 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 6.50 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.33 (dd, 1H). UPLC (短期基礎, 1.30分): rt 0.96分, [M+H]+ 249, 純度96%.
3,3-ジブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(3H)-オン2.3
1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(3H)-オン中間体D
(4-ニトロ-1,2-フェニレン)ジメタノール2.7
1,2-ビス(ブロモメチル)-4-ニトロベンゼン2.8
5-ニトロ-1'-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン2.4
5-アミノ-1'-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン2.5
5-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン中間体E
中間体Fの合成
ジメチル4-メチル-5-ニトロフタレート3.4
(4-メチル-5-ニトロ-1,2-フェニレン)ジメタノール3.6
1,2-ビス(ブロモメチル)-4-メチル-5-ニトロベンゼン3.7
5-メチル-6-ニトロ-1'-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン3.8
5-アミノ-6-メチル-1'-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン3.9
5-アミノ-6-メチル-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン中間体F
中間体G及びHの調製:
N-(2-(ジメトキシメチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド4.1
N-(2-ホルミルベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド中間体H
一般ルートA
N-(2-((シクロプロピルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド5A
N-(2-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド5B
N-(2-(((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド5C
N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)ピバルアミド5D
N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)-N-(2-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンジル)ピバルアミド5E
N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)-N-(2-(((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)メチル)ベンジル)ピバルアミド5F
N-(2-(((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド5G
N-(2-(((シクロプロピルメチル)アミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド5H
N-(2-((((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)アミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド5I
一般ルートB
N-(2-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド6A
N-(2-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド6B
N-(2-(((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド6C
N-(2-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド6D
一般ルートC
中間体H(40~280mg、0.078~0.549mmol)をジクロロメタン(2~10ml)に懸濁し、アミン/アミン塩酸塩(0.33~1.65mmol)を加えた。アミン塩酸塩を使用する場合、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(88~410μl、0.47~2.2mmol)を加えた。硫酸ナトリウムを加え、反応物を室温で18時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させて、化合物7.1を黄色ガラス状物として得た。
化合物7.1(約0.078~0.549mmol)をメタノール(2~10ml)に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(4~31mg、0.108~0.823mmol)を少しずつ加えた(ガス発生)。混合物を室温で40~180分間撹拌した。UPLC-MSは反応が完結していることを示した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。
N-(2-((メチルイミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド7.1a
N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド7A
(S)-N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド7A_S
(R)-N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド7A_R
N-(2-(((2-フルオロエチル)イミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド7.1b
N-(2-(((2-フルオロエチル)アミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド7B
N-(2-(((2-メトキシエチル)イミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド7.1c
N-(2-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド7C
N-(2-(((イソプロピル)イミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド7.1d
N-(2-((イソプロピルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド7D
N-(2-(((シクロブチル)イミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド7.1e
N-(2-((シクロブチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド7E
N-(2-((d3-メチルイミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド7.1f
N-(2-((d3-メチルアミノ)-d1-メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド7F
中間体Iの合成
2-(1,1-ジメトキシエチル)ベンズアルデヒド8.3
メチル2-((2-(1,1-ジメトキシエチル)ベンジル)アミノ)アセテート8.4
メチル2-(N-(2-(1,1-ジメトキシエチル)ベンジル)ピバルアミド)アセテート8.5
2-(N-(2-(1,1-ジメトキシエチル)ベンジル)ピバルアミド)酢酸8.6
N-(2-(1,1-ジメトキシエチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド8.7
N-(2-アセチルベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド中間体I
N-(2-(1-アミノエチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド9A
N-(2-(1-(メチルアミノ)エチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド9B
N-(2-(1-(ジメチルアミノ)エチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド9C
N-(2-(1-(アゼチジン-1-イル)エチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド9D
中間体酸AからMの合成
酸A
エチル2-((2-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ベンジル)アミノ)アセテート10.3
エチル2-(N-(2-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ベンジル)ピバルアミド)アセテート10.4
2-(N-(2-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ベンジル)ピバルアミド)酢酸である酸A
酸B及び中間体J
メチル2-(N-(2-ブロモベンジル)ピバルアミド)アセテート中間体J
2-(N-(2-ブロモベンジル)ピバルアミド)酢酸である酸B
酸C
2-(2-(ジアリルアミノ)エチル)ベンズアルデヒド12.3
メチル2-((2-(2-(ジアリルアミノ)エチル)ベンジル)アミノ)アセテート12.4
メチル2-(N-(2-(2-(ジアリルアミノ)エチル)ベンジル)ピバルアミド)アセテート12.5
2-(N-(2-(2-(ジアリルアミノ)エチル)ベンジル)ピバルアミド)酢酸である酸C
酸D
エチル2-(N-(2-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)ピバルアミド)アセテート13.3
2-(N-(2-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)ピバルアミド)酢酸である酸D
酸E
tert-ブチル8-ホルミル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート14.3
tert-ブチル8-(((2-メトキシ-2-オキソエチル)アミノ)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート14.4
tert-ブチル8-((N-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピバルアミド)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート14.5
2-(N-((2-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)メチル)ピバルアミド)-酢酸である酸E
酸F
メチル2-(N-(2-ブロモ-3-フルオロベンジル)ピバルアミド)アセテート15.3
2-(N-(2-ブロモ-3-フルオロベンジル)ピバルアミド)酢酸である酸F
酸G
tert-ブチル2-(N-(2-((1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)ピバルアミド)アセテート16.3
2-(N-(2-((1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)ピバルアミド)酢酸である酸G
酸H
(S)-メチル2-((2-(ジメトキシメチル)ベンジル)アミノ)プロパノエート17.2
(S)-メチル2-(N-(2-(ジメトキシメチル)ベンジル)ピバルアミド)プロパノエート17.3
(S)-2-(N-(2-(ジメトキシメチル)ベンジル)ピバルアミド)プロパン酸である酸H
酸I
(R)-メチル2-((2-(ジメトキシメチル)ベンジル)アミノ)プロパノエート18.2
(R)-メチル2-(N-(2-(ジメトキシメチル)ベンジル)ピバルアミド)プロパノエート18.3
(R)-2-(N-(2-(ジメトキシメチル)ベンジル)ピバルアミド)プロパン酸である酸I
酸J
2-(ジメトキシメチル)-3-フルオロベンズアルデヒド19.3
メチル2-((2-(ジメトキシメチル)-3-フルオロベンジル)アミノ)アセテート19.4
メチル2-(N-(2-(ジメトキシメチル)-3-フルオロベンジル)ピバルアミド)アセテート19.5
2-(N-(2-(ジメトキシメチル)-3-フルオロベンジル)ピバルアミド)酢酸である酸J
酸K
2-(ジメトキシメチル)-4,5-ジフルオロベンズアルデヒド20.3
メチル2-((2-(ジメトキシメチル)-4,5-ジフルオロベンジル)アミノ)アセテート20.4
メチル2-(N-(2-(ジメトキシメチル)-4,5-ジフルオロベンジル)ピバルアミド)アセテート20.5
2-(N-(2-(ジメトキシメチル)-4,5-ジフルオロベンジル)ピバルアミド)酢酸である酸K
酸L
エチル2-(N-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンジル)ピバルアミド)アセテート21.3
2-(N-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンジル)ピバルアミド)酢酸である酸L
酸M
メチル2-(N-(2-(アミノメチル)ベンジル)ピバルアミド)アセテート22.2
メチル2-(N-(2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ベンジル)ピバルアミド)アセテート22.3
2-(N-(2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ベンジル)ピバルアミド)酢酸である酸M
一般ルートD
実施例26:N-(2-(アミノメチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23A
実施例27:N-(2-((エチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23B
23Aのデータ
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.32 (s, 9H), 3.05 (dd, 2H), 3.50 (dd, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.13 (br s, 2H), 4.94 (br s, 2H), 6.87 (dd, 1H), 7.27 (m, 8H), 8.03 (dd, 1H). UPLC-MS (長期基礎) rt 1.77 (512 [M+H]+), 純度95%.
23Bのデータ
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.11 (t, 3H), 1.32 (s, 9H), 2.66 (q, 2H), 3.04 (dd, 2H), 3.49 (dd, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.13 (br s, 2H), 4.94 (br s, 2H), 6.86 (dd, 1H), 7.27 (m, 8H), 8.03 (dd, 1H). UPLC-MS (長期基礎) rt 2.07 (540 [M+H]+), 純度90%.
23Aの代替合成
N-(2-ブロモベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23.2a
N-(2-シアノベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド中間体K
N-(2-(アミノメチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23A
tert-ブチル2-((N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド)メチル)ベンジルカルバメート23.4a
N-(2-(アミノメチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23A
N-(2-(2-(ジアリルアミノ)エチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23.1c
N-(2-(2-アミノエチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23C
N-(2-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23D
tert-ブチル8-((N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート23.1e
N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)-N-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)メチル)ピバルアミド23E
N-(2-ブロモ-3-フルオロベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23.1f
N-(2-シアノ-3-フルオロベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23.2f
N-(2-(アミノメチル)-3-フルオロベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23F
N-(2-((1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23G
N-(2-(ジメトキシメチル)ベンジル)-N-((2S)-1-オキソ-1-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)プロパン-2-イル)ピバルアミド23.1h
N-(2-ホルミルベンジル)-N-((2S)-1-オキソ-1-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)プロパン-2-イル)ピバルアミド23.2h
N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-((2S)-1-オキソ-1-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)プロパン-2-イル)ピバルアミド23H
N-(2-(ジメトキシメチル)ベンジル)-N-((2R)-1-オキソ-1-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)プロパン-2-イル)ピバルアミド23.1i
N-(2-ホルミルベンジル)-N-((2R)-1-オキソ-1-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)プロパン-2-イル)ピバルアミド23.2i
N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-((2R)-1-オキソ-1-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)プロパン-2-イル)ピバルアミド23I
N-(2-(ジメトキシメチル)-3-フルオロベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23.1j
N-(3-フルオロ-2-ホルミルベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23.2j
N-(3-フルオロ-2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23J
N-(2-(ジメトキシメチル)-4,5-ジフルオロベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23.1k
N-(4,5-ジフルオロ-2-ホルミルベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23.2k
N-(4,5-ジフルオロ-2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23K
tert-ブチル(2-((N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド)メチル)フェニル)カルバメート23.1l
N-(2-アミノベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23L
N-(2-ブロモベンジル)-N-(2-((5-メチル-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-6-イル)アミノ)-2-オキソエチル)ピバルアミド23.1m
N-(2-シアノベンジル)-N-(2-((5-メチル-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-6-イル)アミノ)-2-オキソエチル)ピバルアミド23.2m
N-(2-(アミノメチル)ベンジル)-N-(2-((5-メチル-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-6-イル)アミノ)-2-オキソエチル)ピバルアミド23M
N-(2-(ジメトキシメチル)ベンジル)-N-(2-((5-メチル-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-6-イル)アミノ)-2-オキソエチル)ピバルアミド23.1n
N-(2-ホルミルベンジル)-N-(2-((5-メチル-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-6-イル)アミノ)-2-オキソエチル)ピバルアミド23.2n
N-(2-((5-メチル-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-6-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(2-((メチルイミノ)メチル)ベンジル)ピバルアミド23.3n
N-(2-((5-メチル-2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-6-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)ピバルアミド23N
N-(2-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23O
N-(2-(アセトイミドアミドメチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23P
N-(2-(グアニジノメチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド23Q
一般ルートE
中間体Lの合成
メチル2-((tert-ブトキシカルボニル)(2-ホルミルベンジル)アミノ)アセテート24.2
メチル2-((2-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセテート24.3
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.47 (s, 9H), 2.03 (五重線, 2H), 3.14 (t, 4H), 3.52 (d, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.81 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 4.64 (d, 2H), 7.21 (m, 4H). UPLC-MS (短期基礎) rt 0.89 (349 [M+H]+), 純度94%.
2-((2-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸24.4
tert-ブチル2-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)カルバメート24A
2-((2-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル)アミノ)-N-(2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド二塩酸塩である中間体L
化合物25A-Iの合成
N-(2-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル)-3,3,3-トリフルオロ-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)プロパンアミド25A
N-(2-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)シクロペンタンカルボキサミド25B
N-(2-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル)-1-メチル-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)-シクロプロパンカルボキサミド25C
N-(2-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル)-2-フルオロ-2-メチル-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)プロパンアミド25D
N-(2-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)シクロプロパンカルボキサミド25E
メチル2-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)カルバメート25F
N-(2-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ベンズアミド25G
N-(2-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピコリンアミド25H
N-(2-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)チアゾール-4-カルボキサミド25I
中間体Mの合成
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 1.45 (s, 9H), 3.06 (dd, 2H), 3.50 (dd, 2H), 3.84 (br s, 2H), 6.87 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H). UPLC-MS (CSH 2-50%) rt 0.93 (409 [M+H]+).
2-アミノ-N-(2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド二塩酸塩である中間体M
アルデヒド中間体N~Pの合成
ブロモベンズアルデヒド27.1(3.0g、14.78mmol)をメタノール(20ml)に溶解し、次いでオルトギ酸トリメチル(10ml)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(270mg、1.48mmol)を加えた。溶液を50℃に3.5時間加温した。混合物を氷/水上で冷却し、次いでトリエチルアミン(3ml)を加えた。揮発物を除去し、混合物をジエチルエーテル及び水で希釈した。水性層をジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ250ml、ヘキサン中10~15%ジエチルエーテル)により精製して、化合物27.2を無色油状物として得た。
2-(ジメトキシメチル)-5-フルオロベンズアルデヒド中間体N
精製(ジエチルエーテル中10~15%ヘキサン)後、27.1nを中間体N(0.45g、57%)に変換した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.38 (s, 6H), 5.78 (s, 1H), 7.26 (dt, 1H), 7.63 (m, 2H), 10.43 (s, 1H). UPLC (短期基礎): rt 0.78 (167 [M+H]+) 純度94%.
2-(ジメトキシメチル)-4-フルオロベンズアルデヒド中間体O
精製(ジエチルエーテル中20%ヘキサン)後、27.2oを中間体O(0.55g、69%)に変換した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.39 (s, 6H), 5.92 (s, 1H), 7.16 (dt, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 10.33 (s, 1H).
2-(ジメトキシメチル)-6-フルオロベンズアルデヒド中間体P
27.2pを中間体P(0.79g、99%)に変換し、精製を必要とはしなかった。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.42 (s, 6H), 5.99 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 10.51 (s, 1H).
中間体Q~Tの一般合成
2-((2-(ジメトキシメチル)-5-フルオロベンジル)アミノ)-N-(2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド中間体Q
2-((2-(ジメトキシメチル)-4-フルオロベンジル)アミノ)-N-(2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド中間体R
2-((2-(ジメトキシメチル)-6-フルオロベンジル)アミノ)-N-(2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド中間体S
2-((2-(ジメトキシメチル)ベンジル)アミノ)-N-(2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド中間体T
代替-中間体Tへのメシレートルート
2-(ジメトキシメチル)ベンジルメタンスルホネート29.2
2-((2-(ジメトキシメチル)ベンジル)アミノ)-N-(2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド中間体T
一般ルートF
A:酸塩化物
中間体Q、R、S又はT(0.16~0.25mmol)をアルゴン雰囲気下ジクロロメタン(3~10ml)に溶解し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.06~0.13ml、0.35~0.74mmol)を加えた。酸塩化物R1C(O)Cl(0.13~0.24mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌し、その後反応はUPLC-MSにより完結していた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れた。水性層をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、化合物30.1を得た。
中間体Q、R、S又はT(0.106~0.116mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3~4ml)に溶解し、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(56~61μl、0.32~0.35mmol)、カルボン酸X'COOH(0.116~0.128mmol)、EDCI.HCl(26~30mg、0.137~0.151mmol)及びHOAt(19~20.5mg、0.137~0.151mmol)を加えた。酸に依存して、反応物を室温で又は80℃で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製の残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、化合物30.1を得た。
化合物30.1(0.04~0.125mmol)をアセトン(1.5~3ml)に溶解し、次いでp-トルエンスルホン酸一水和物(8~26mg、0.04~0.14mmol)を加えた。混合物を室温で30~60分間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れた。水性層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させて、化合物30.2を得た。
化合物30.2(0.04~0.104mmol)をジクロロメタン(3~5ml)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(46~100μl、0.26~0.52mmol)、メチルアミン塩酸塩(10~18mg、0.15~0.26mmol)及び硫酸マグネシウムを加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を濾過し、DCMで洗浄した。濾液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(2.7~5mg、0.073~0.125mmol)を加え(0℃又は室温で)、UPLC-MSによりモニターしながら、反応物を室温で1~3時間撹拌した。完結した時点で、反応物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、酢酸エチル又はジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、蒸発させた。精製方法については具体例を参照のこと。
N-(2-(ジメトキシメチル)-5-フルオロベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド30.1a
N-(5-フルオロ-2-ホルミルベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド30.2a
N-(5-フルオロ-2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド30A
N-(2-(ジメトキシメチル)-4-フルオロベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド30.1b
N-(4-フルオロ-2-ホルミルベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド30.2b
N-(4-フルオロ-2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド30B
N-(2-(ジメトキシメチル)-6-フルオロベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド30.1c
N-(2-フルオロ-6-ホルミルベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド30.2c
N-(2-フルオロ-6-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド30C
N-(2-(ジメトキシメチル)ベンジル)-2-メトキシ-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)アセトアミド30.1d
N-(2-ホルミルベンジル)-2-メトキシ-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)アセトアミド30.2d
2-メトキシ-N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)アセトアミド30D
N-(2-(ジメトキシメチル)ベンジル)-3-メチル-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)オキセタン-3-カルボキサミド30.1e
N-(2-ホルミルベンジル)-3-メチル-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)オキセタン-3-カルボキサミド30.2e
3-メチル-N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)オキセタン-3-カルボキサミド30E
N-(2-(ジメトキシメチル)ベンジル)-2-メトキシ-2-メチル-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)プロパンアミド30.1f
N-(2-ホルミルベンジル)-2-メトキシ-2-メチル-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)プロパンアミド30.2f
2-メトキシ-2-メチル-N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)プロパンアミド30F
N-(2-(ジメトキシメチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)チアゾール-4-カルボキサミド30.1g
N-(2-ホルミルベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)チアゾール-4-カルボキサミド30.2g
N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)チアゾール-4-カルボキサミド30G
N-(2-(ジメトキシメチル)ベンジル)-2-メチル-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)チアゾール-4-カルボキサミド30.1h
N-(2-ホルミルベンジル)-2-メチル-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)チアゾール-4-カルボキサミド30.2h
2-メチル-N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)チアゾール-4-カルボキサミド30H
N-(2-(ジメトキシメチル)ベンジル)-5-メチル-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)チアゾール-4-カルボキサミド30.1i
N-(2-ホルミルベンジル)-5-メチル-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)チアゾール-4-カルボキサミド30.2i
5-メチル-N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)チアゾール-4-カルボキサミド30I
N-(2-(ジメトキシメチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド30.1j
N-(2-ホルミルベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド30.2j
N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド30J
N-(2-(ジメトキシメチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド30.1k
N-(2-ホルミルベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド30.2k
N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド30K
N-(2-(ジメトキシメチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)シクロペンタンカルボキサミド30.1l
N-(2-ホルミルベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)シクロペンタンカルボキサミド30.2l
N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)シクロペンタンカルボキサミド30L
アミン中間体U及びVの合成
tert-ブチル2-(ジメトキシメチル)ベンジル(メチル)カルバメート31.2
tert-ブチル2-ホルミルベンジル(メチル)カルバメート31.3
メチル2-((2-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)アミノ)アセテート中間体U
UPLC-MS (短い塩基) 0.89 (323 [M+H]+),
メチル2-(N-(2-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アセテート31.4
2-(N-(2-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド)酢酸31.5
tert-ブチルメチル(2-((2,2,2-トリフルオロ-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)アセトアミド)メチル)ベンジル)カルバメート31.6
tert-ブチルメチル(2-(((2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)アミノ)メチル)ベンジル)カルバメート中間体V
一般ルートG
A:酸塩化物
中間体Vをアルゴン雰囲気下ジクロロメタンに溶解し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミンを加えた。酸塩化物R1C(O)Clを加え、混合物を室温で18時間撹拌し、その後反応はUPLC-MSにより完結していた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れた。水性層をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、化合物32.1を得た。
中間体VをN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン、カルボン酸R1COOH、EDCI.HCl及びHOAtを加えた。酸に依存して、反応物を室温で又は80℃で2~18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製の残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、化合物32.1を得た。
中間体Vをアルゴン雰囲気下ジクロロメタン又は1,2-ジクロロエタンに溶解した。イソシアネートR1C(O)を加え、混合物を室温で18時間撹拌し、その後反応はUPLC-MSにより完結していた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れた。水性層をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、化合物32.1を得た。
A:トリフルオロ酢酸
化合物32.1をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温で0.5~3時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで2回、次いで酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製の残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、SPE又は分取HPLCにより精製した。
化合物32.1をメタノール/酢酸エチルに溶解し、次いで塩酸を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。揮発物を真空下で除去し、粗製材料をHPLCにより直接精製した。
tert-ブチルメチル(2-((N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)オキセタン-3-カルボキサミド)メチル)ベンジル)カルバメート32.1a
N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)オキセタン-3-カルボキサミド32A
tert-ブチルN-[[2-[[(3-メトキシピロリジン-1-カルボニル)-[2-オキソ-2-[(2-オキソスピロ[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3,2'-インダン]-5'-イル)アミノ]エチル]アミノ]メチル]フェニル]メチル]-N-メチル-カルバメート32.1b
3-メトキシ-N-[[2-(メチルアミノメチル)フェニル]メチル]-N-[2-オキソ-2-[(2-オキソスピロ[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3,2'-インダン]-5'-イル)アミノ]エチル]ピロリジン-1-カルボキサミド32B
1-(アセチル)-N-[[2-(メチルアミノメチル)フェニル]メチル]-N-[2-オキソ-2-[(2-オキソスピロ[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3,2'-インダン]-5'-イル)アミノ]エチル]アゼチジン-3-カルボキサミド32C
1-アセチル-N-[[2-(メチルアミノメチル)フェニル]メチル]-N-[2-オキソ-2-[(2-オキソスピロ[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3,2'-インダン]-5'-イル)アミノ]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド32D
メチル1-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセチル)ピペリジン-4-カルボキシレート
1-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセチル)ピペリジン-4-カルボン酸
tert-ブチル2-((1-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセチル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピペリジン-4-カルボキサミド)メチル)ベンジル(メチル)カルバメート32.1e
1-(2-アミノアセチル)-N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピペリジン-4-カルボキサミドビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)32E
メチル1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-カルボキシレート
1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-カルボン酸
tert-ブチル2-((1-(ジメチルカルバモイル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピペリジン-4-カルボキサミド)メチル)ベンジル(メチル)カルバメート32.1f
N1,N1-ジメチル-N4-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N4-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート32F
メチル1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキシレート
1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-カルボン酸
tert-ブチルメチル(2-((1-(メチルスルホニル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピペリジン-4-カルボキサミド)メチル)ベンジル)カルバメート32.1g
N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-1-(メチルスルホニル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピペリジン-4-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート32G
メチル1-(イソプロピルカルバモイル)ピペリジン-4-カルボキシレート
1-(イソプロピルカルバモイル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
tert-ブチル2-((1-(イソプロピルカルバモイル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピペリジン-4-カルボキサミド)メチル)ベンジル(メチル)カルバメート32.1h
N1-イソプロピル-N4-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N4-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート32H
メチル1-アセチルピロリジン-3-カルボキシレート
1-アセチルピロリジン-3-カルボン酸
tert-ブチル2-((1-アセチル-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピロリジン-3-カルボキサミド)メチル)ベンジル(メチル)カルバメート32.1i
1-アセチル-N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピロリジン-3-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート32I
N-[[2-(メチルアミノメチル)フェニル]メチル]-N-[2-オキソ-2-[(2-オキソスピロ[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3,2'-インダン]-5'-イル)アミノ]エチル]-1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート32J
tert-ブチルN-メチル-N-[[2-[[[2-オキソ-2-[(2-オキソスピロ[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3,2'-インダン]-5'-イル)アミノ]エチル]-[1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボニル]アミノ]メチル]フェニル]メチル]カルバメート32.1k
N-[[2-(メチルアミノメチル)フェニル]メチル]-N-[2-オキソ-2-[(2-オキソスピロ[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3,2'-インダン]-5'-イル)アミノ]エチル]-1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート32K
3-アミノ-N-[[2-(メチルアミノメチル)フェニル]メチル]-N-[2-オキソ-2-[(2-オキソスピロ[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3,2'-インダン]-5'-イル)アミノ]エチル]ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキサミドビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)32L
N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート32M
tert-ブチル(2-((1-アセチル-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピペリジン-4-カルボキサミド)メチル)ベンジル)(メチル)カルバメート32.1n
1-アセチル-N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピペリジン-4-カルボキサミド32N
tert-ブチルメチル(2-((N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド)メチル)ベンジル)カルバメート32.1o
N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド32O
tert-ブチルメチル(2-((N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピロリジン-1-カルボキサミド)メチル)ベンジル)カルバメート32.1p
N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピロリジン-1-カルボキサミド32P
tert-ブチル(2-((3-メトキシ-3-メチル-1-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ウレイド)メチル)ベンジル)(メチル)カルバメート32.1q
2-(3-メトキシ-3-メチル-1-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)ウレイド)-N-(2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド32Q
tert-ブチル(2-((3-シクロペンチル-1-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ウレイド)メチル)ベンジル)(メチル)カルバメート32.1r
2-(3-シクロペンチル-1-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)ウレイド)-N-(2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド32R
tert-ブチル(2-((3-イソプロピル-1-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ウレイド)メチル)ベンジル)(メチル)カルバメート32.1s
2-(3-イソプロピル-1-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)ウレイド)-N-(2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド32S
tert-ブチル(2-((3,3-ジメチル-1-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ウレイド)メチル)ベンジル)(メチル)カルバメート32.1t
2-(3,3-ジメチル-1-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)ウレイド)-N-(2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アセトアミド32T
tert-ブチルメチル(2-((N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)モルホリン-4-カルボキサミド)メチル)ベンジル)カルバメート32.1u
N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)モルホリン-4-カルボキサミド32U
tert-ブチルメチル(2-((N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキサミド)メチル)ベンジル)カルバメート32.1v
N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキサミド32V
tert-ブチル4-((2-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート32.1w
N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピペリジン-4-カルボキサミド32W
tert-ブチル9-(クロロカルボニル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート
tert-ブチル9-((2-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)カルバモイル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート32.1x
N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキサミド32X
tert-ブチル2-(クロロカルボニル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
tert-ブチル2-((2-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)カルバモイル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート32.1y
N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキサミド32Y
メチル2-(4-(ブロモメチル)フェニル)-2-メチルプロパノエート33.3
tert-ブチル4-(4-(1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート33.4
2-(4-((4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-2-メチルプロパン酸33.5
tert-ブチル4-(4-(1-クロロ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート33.6
tert-ブチル4-(4-(1-((2-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート32.1z
2-メチル-N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)-2-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)プロパンアミド32Z
中間体Wの合成
ジメチル4-アミノフタレート
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.85 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.69 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.74 (d, 1H).
ジメチル4-(ジベンジルアミノ)フタレート
(4-(ジベンジルアミノ)-1,2-フェニレン)ジメタノール
(2-(クロロメチル)-4-(ジベンジルアミノ)フェニル)メタノール塩酸塩
N-(tert-ブチル)-3-メチルピリジン-2-アミン
メチル1-(tert-ブチル)-2-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシレート
(R)-1'-(tert-ブチル)-5-(ジベンジルアミノ)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン
(R)-5-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン中間体W
中間体Xの合成
tert-ブチルN-メチル-N-[[2-[[[2-オキソ-2-[[(3R)-2-オキソスピロ[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3,2'-インダン]-5'-イル]アミノ]エチル]アミノ]メチル]フェニル]メチル]カルバメート中間体X
一般ルートH
N-[[2-(メチルアミノメチル)フェニル]メチル]-N-[2-オキソ-2-[[(3R)-2-オキソスピロ[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3,2'-インダン]-5'-イル]アミノ]エチル]アダマンタン-1-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート36A
エチル4,4-ジフルオロ-1-メチルシクロヘキサンカルボキシレート
4,4-ジフルオロ-1-メチルシクロヘキサンカルボン酸
(R)-tert-ブチル2-((4,4-ジフルオロ-1-メチル-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)ベンジル(メチル)カルバメート36.1b
(R)-4,4-ジフルオロ-1-メチル-N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート36B
LC-MS: RT 0.905分, (602 [M+H]+), 純度100%.
tert-ブチルN-メチル-N-[[2-[[[2-オキソ-2-[[(3R)-2-オキソスピロ[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3,2'-インダン]-5'-イル]アミノ]エチル]-[1-(トリフルオロメチル)シクロペンタンカルボニル]アミノ]メチル]フェニル]メチル]カルバメート36.1c
N-[[2-(メチルアミノメチル)フェニル]メチル]-N-[2-オキソ-2-[[(3R)-2-オキソスピロ[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3,2'-インダン]-5'-イル]アミノ]エチル]-1-(トリフルオロメチル)シクロペンタンカルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート36C
LC-MS: RT 0.797分, (606 [M+H]+), 純度100%.
(R)-tert-ブチル2-((2-フルオロ-2-メチル-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)プロパンアミド)メチル)ベンジル(メチル)カルバメート36.1d
(R)-2-フルオロ-2-メチル-N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)プロパンアミド2,2,2-トリフルオロアセテート36D
tert-ブチルN-メチル-N-[[2-[[[2-オキソ-2-[[(3R)-2-オキソスピロ[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3,2'-インダン]-5'-イル]アミノ]エチル]-(3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチル-プロパノイル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]カルボネート36.1e
3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチル-N-[[2-(メチルアミノメチル)フェニル]メチル]-N-[2-オキソ-2-[[(3R)-2-オキソスピロ[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3,2'-インダン]-5'-イル]アミノ]エチル]プロパンアミド2,2,2-トリフルオロアセテート36E
ベンジル4,4,4-トリフルオロ-2,2-ジメチルブタノエート
4,4,4-トリフルオロ-2,2-ジメチルブタン酸
tert-ブチルN-メチル-N-[[2-[[[2-オキソ-2-[[(3R)-2-オキソスピロ[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3,2'-インダン]-5'-イル]アミノ]エチル]-(4,4,4-トリフルオロ-2,2-ジメチル-ブタノイル)アミノ]メチル]フェニル]メチル]カルバメート36.1f
4,4,4-トリフルオロ-2,2-ジメチル-N-[[2-(メチルアミノメチル)フェニル]メチル]-N-[2-オキソ-2-[[(3R)-2-オキソスピロ[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3,2'-インダン]-5'-イル]アミノ]エチル]ブタンアミド2,2,2-トリフルオロアセテート36F
4-エチルテトラヒドロピラン-4-カルボン酸37.3
tert-ブチルN-[[2-[[(4-エチルテトラヒドロピラン-4-カルボニル)-[2-オキソ-2-[[(3R)-2-オキソスピロ[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3,2'-インダン]-5'-イル]アミノ]エチル]アミノ]メチル]フェニル]メチル]-N-メチル-カルバメート37.4
4-エチル-N-[[2-(メチルアミノメチル)フェニル]メチル]-N-[2-オキソ-2-[[(3R)-2-オキソスピロ[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3,2'-インダン]-5'-イル]アミノ]エチル]テトラヒドロピラン-4-カルボキサミド2,2,2トリフルオロアセテート37.5
tert-ブチルN-[(2-シアノフェニル)メチル]カルバメート38.3
tert-ブチルN-[[2-(アミノメチル)フェニル]メチル]カルバメート38.4
エチル2-[[2-[(tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル]フェニル]メチルアミノ]アセテート38.5
エチル2-[[2-[(tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル]フェニル]メチル-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル]アミノ]アセテート38.6
2-[[2-[(tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル]フェニル]メチル-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル]アミノ]酢酸38.7
tert-ブチルN-[[2-[[[2-オキソ-2-[(2-オキソスピロ[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3,2'-インダン]-5'-イル)アミノ]エチル]-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル]アミノ]メチル]フェニル]メチル]カルバメート38.8
N-[[2-(アミノメチル)フェニル]メチル]-N-[2-オキソ-2-[(2-オキソスピロ[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3,2'-インダン]-5'-イル)アミノ]エチル]-1-(トリフルオロメチル)シクロプロピルカルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート38.9
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 2.34 (d, 6H).
3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸39.3
tert-ブチルN-[[2-[[[3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニル]-[2-オキソ-2-[[(3R)-2-オキソスピロ[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3,2'-インダン]-5'-イル]アミノ]エチル]アミノ]メチル]フェニル]メチル]-N-メチル-カルバメート39.4
tert-ブチルN-[[2-[[(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニル)-[2-オキソ-2-[[(3R)-2-オキソスピロ[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3,2'-インダン]-5'-イル]アミノ]エチル]アミノ]メチル]フェニル]メチル]-N-メチル-カルバメート39.5
tert-ブチルN-[[2-[[(3-アセトアミドビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニル)-[2-オキソ-2-[[(3R)-2-オキソスピロ[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3,2'-インダン]-5'-イル]アミノ]エチル]アミノ]メチル]フェニル]メチル]-N-メチル-カルバメート39.6
3-アセトアミド-N-[[2-(メチルアミノメチル)フェニル]メチル]-N-[2-オキソ-2-[[(3R)-2-オキソスピロ[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3,2'-インダン]-5'-イル]アミノ]エチル]ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート39.7
2-[ベンジル-(2-ニトロフェニル)スルホニル-アミノ]酢酸40.3
2-[ベンジル-(2-ニトロフェニル)スルホニル-アミノ]アセチルクロリド40.4
2-(2-ニトロフェニル)スルホニル-1,3-ジヒドロイソキノリン-4-オン40.5
2-(2-ニトロフェニル)スルホニル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-4-オール40.6
tert-ブチル4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシレート40.8
tert-ブチル4-オキソ-1,3-ジヒドロイソキノリン-2-カルボキシレート40.9
tert-ブチル(4E)-4-ヒドロキシイミノ-1,3-ジヒドロイソキノリン-2-カルボキシレート40.10
tert-ブチル4-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシレート40.11
tert-ブチル4-[(2-エトキシ-2-オキソ-エチル)アミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシレート40.12
tert-ブチル4-[2,2-ジメチルプロパノイル-(2-エトキシ-2-オキソ-エチル)アミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシレート40.13
2-[(2-tert-ブトキシカルボニル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-4-イル)-(2,2-ジメチルプロパノイル)アミノ]酢酸40.14
tert-ブチル4-[2,2-ジメチルプロパノイル-[2-オキソ-2-[[(3R)-2-オキソスピロ[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3,2'-インダン]-5'-イル]アミノ]エチル]アミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシレート40.15
2,2-ジメチル-N-[2-オキソ-2-[(2-オキソスピロ[1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3,2'-インダン]-5'-イル)アミノ]エチル]-N-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)プロパンアミド2,2,2-トリフルオロアセテート40.16
(R)-N-(2-シアノベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド41.2
(R)-N-(2-(アミノメチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド2,2,2-トリフルオロアセテート41.3
中間体Yの合成
3,4-ビス(メトキシカルボニル)ピリジン1-オキシド42.3
ジメチル6-クロロピリジン-3,4-ジカルボキシレート42.4
(6-クロロピリジン-3,4-ジイル)ジメタノール42.5
2-クロロ-4,5-ビス(クロロメチル)ピリジン42.6
3-クロロ-1'-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[c]ピリジン-6,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン中間体Y
中間体Zの合成
2,3-ビス(メトキシカルボニル)ピリジン1-オキシド43.3
ジメチル6-クロロピリジン-2,3-ジカルボキシレート43.4
(6-クロロピリジン-2,3-ジイル)ジメタノール43.5
6-クロロ-2,3-ビス(クロロメチル)ピリジン43.6
2-クロロ-1'-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン中間体Z
N-(2-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)-N-ピバロイルグリシン44.2
tert-ブチル(2-((N-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピバルアミド)メチル)ベンジル)(メチル)カルバメート44.3
N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1',2',5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[c]ピリジン-6,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド45.2
N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1',2',5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド46.2
中間体AAの合成
5-クロロ-3-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)ピコリンアルデヒド47.3
メチルtert-ブチル(3-メチルピリジン-2-イル)カルバメート47.5
1-(tert-ブチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(3H)-オン47.6
(E)-1-(tert-ブチル)-3-((5-クロロ-3-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)メチレン)インドリン-2-オン47.7
1-(tert-ブチル)-3-((5-クロロ-3-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)メチル)インドリン-2-オン47.8
1-(tert-ブチル)-3-((5-クロロ-3-(クロロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)インドリン-2-オン47.9
1'-(tert-ブチル)-3-クロロ-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン47.10
3-(ベンジルアミノ)-1'-(tert-ブチル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン47.11
3-アミノ-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン中間体AA
N-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)-N-(2-オキソ-2-((2'-オキソ-1',2',5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-イル)アミノ)エチル)ピバルアミド2,2,2-トリフルオロアセテート48.2
以下のアッセイは、本発明の化合物の作用を測定するために使用することができる。
化合物は、以下の一般手順を使用して、目的の特異的受容体を発現する市販の細胞を使用するPerkin Elmer社 LANCE cAMPアッセイを使用して、cAMPのリガンド誘発性の上昇を阻害する能力について評価した。
化合物は、粉末保存物に加えたジメチルスルホキシド(DMSO - 99.9%純度)(Sigma Aldrich社、カタログ番号:D4540)中で調製して20mM溶液(100%DMSO)を生成し、これを37℃で10分間、音波処理して化合物を完全に溶解した。この20mMの保存溶液をDMSOで更に希釈して、2mM溶液を生成し、37℃で10分間、音波処理した。2mM保存溶液をアッセイ/刺激緩衝液に溶解して、400μM溶液を生成し、すべてのcAMPアッセイに対して37℃で10分間、音波処理した。保存溶液はすべて、-20℃で保管した。次に、段階希釈(希釈ファクター:10)を行い、所望の実験濃度に到達させた。
競合アッセイは、LANCE(登録商標)TR-FRET cAMPアッセイキット(Perkin Elmer社、カタログ番号:AD0264)を使用して、製造指示書に準拠して行った。分子の段階希釈(3μl/ウェル)は、二連で384ウェルOptiPlate(Perkin Elmer社、カタログ番号:6007299)にプレート培養した。適切な対照(100%刺激:フォルスコリン、及び0%の刺激:ビヒクル対照)(6μl/ウェル)を、データ正規化用に各プレートに含ませた。化合物を添加した後、Gタンパク質共役型受容体を過剰発現する細胞/Alexa Fluor抗体溶液6μl(1:100希釈)を、2500個の細胞/ウェルとなる所望の密度で各ウェルに加えた。過剰発現細胞系は、DiscoveRx社(Birmingham、UK)から購入した。このプレートを1000rpmで1分間、回転して、短時間、ボルテックスした後、細胞を化合物と一緒に室温で30分間、予備インキュベートした(蓋をした)。次に、等量のペプチドリガンド(EC50用量)3μlを、ビヒクル及びフォルスコリン対照以外のウェルのすべてに加えた。次に、このプレートを1000rpmで1分間、回転させて、一旦、終了すると、それらを短時間、ボルテックスして蓋をした。細胞をリガンドの存在下、室温で15分間、刺激させた。刺激後に、検出用ミックス(ユーロピウム-キレートストレプトアビジン/ビオチン化cAMPトレーサー溶液)12μlをすべてのウェルに加え、室温で60分間、インキュベートした。次に、このプレートを320/340nm励起及び615/665nm発光で、Enspireマルチモードプレートリーダー(Perkin Elmer社)で読み取り、記録した。
・ 28mLのハンクス緩衝塩溶液(+MgCl2、+CaCl2)-(Thermo Fisher社、カタログ番号:14170112)
・ 150μlのHEPES(1M)-(Thermo Fisher社、カタログ番号:15630080)
・ 400μlの安定剤(DTPA)精製BSA(7.5%)-(Perkin Elmer社、カタログ番号:CR84-100)
・ 60μlのIBMX(250mM)-(Sigma Aldrich社、カタログ番号:I5879)
以下の特異的アッセイを上記の手順を使用して実施した。
AM2受容体発現細胞(CALCRL+RAMP3をトランスフェクトした1321N1細胞、供給元DiscoverX社カタログ番号95-0169C6)におけるAM誘発性cAMP活性化を阻害する化合物の能力を、上記のプロトコールを使用して評価した。このアッセイにおける化合物の活性は、Tables 5(表4)及びTables 6(表5)に記載されている。
AM1受容体発現細胞(CALCRL+RAMP2をトランスフェクトしたCHO-K1細胞、供給元DiscoverX社、カタログ番号93-0270C2)のAM誘発性活性化を阻害する化合物の能力を、上記の一般プロトコールを使用して評価した。
AMY3R発現細胞(CALCR+RAMP-3をトランスフェクトした1321N1細胞、供給元DiscoverX社、カタログ番号95-0166C6)のAMY誘発性活性化を阻害する化合物の能力を、上記の一般プロトコールを使用して評価した。
RealTime-Glo(商標)MT細胞生存アッセイキット(Promega社、カタログ番号:G9712)を使用して、製造業者の指示書に準拠して細胞生存アッセイを行った。これらのアッセイにより、試験化合物(3μM)が細胞生存及び成長を40%~70%の間で阻害することが実証された。
化合物のインビボ効力は、以下の異種移植片マウスモデルを使用して評価することができる。
インビボ実験で使用したすべての細胞系は、ATCC社(Virginia、米国)(Table3(表2))から購入した。T500三角フラスコ(Thermo Fisher社、カタログ番号:132913)中の完全成長培地中で細胞を培養した。80~90%の集密度に到達すると、TrypLE Express Enzyme解離緩衝液(Thermo Fisher社、カタログ番号:12605)を使用して、フラスコから細胞をはがした。細胞は、Countess II自動化細胞数計測器を使用して計数し、次に、110×gで5分間、遠心分離した。ペレットを、氷冷PBSの適切な体積分(細胞番号に依存)に再懸濁させた。腫瘍接種を確実とするために、冷たいピペットの先端を使用して、細胞(500μL)を500μLの氷冷マトリゲル(Corning社、カタログ番号:354234)と混合した(ゆっくりとピペット操作を行い、均質な混合を確実にして、マトリゲル中での気泡形成を防止した)。マトリゲル/細胞懸濁液及びシリンジを氷上で維持した後、マウスに注射した。各実験(10匹の処置群及び10匹のビヒクル対照群)について、細胞懸濁液100μL(50%PBS+50%マトリゲル中の5×106個細胞)を、27週齢の雌のBalb/cヌードマウスに皮下注入した。
粉末形態の化合物は、以下の式に従い、100%DMSO(Sigma Aldrich社、カタログ番号:D4540)中に希釈した:
DMSOの量=0.06×化合物の質量(mg)/8mg/mL
溶媒の量=0.94×化合物の質量(mg)/8mg/mL
処理前に、各化合物のバイアルを等量部の溶媒により希釈し、3%DMSO中の4mg/mLの化合物にし、次に、37℃で10分間、音波処理した。マウスには、100μLの処置物(20mg/kg)又はビヒクル対照で毎日、腹腔内処理した。腫瘍サイズ及びマウスの体重は、1週間に1回、測定した。
Table5(表4)及びTable6(表5)に示されている化合物は、上記のAM2 LANCE cAMPアッセイにおいて以下の活性を示した。
同様に、以下の番号付けした条項が開示される:
P1. 式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩:
L1は、結合、-O-又はN(R10)-であり、
R1は、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロアルキル-C1~4アルキル、4~7員のヘテロシクリル、4~7員のヘテロシクリル-C1~4アルキル、C6~10アリール、C6~10アリール-C1~4アルキル、5~10員のヘテロアリール及び5~10員のヘテロアリール-C1~4アルキルから選択され、
R1は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1、-S(O)xRA1(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA1、-OC(O)RA1、-C(O)ORA1、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、=O、-CN及びR17から独立して選択される1つ又は複数の置換基によって場合により置換されており、
R17は、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-C1~4アルキル、4~7員のヘテロシクリル、4~7員のヘテロシクリル-C1~4アルキル、フェニル、フェニル-C1~4アルキル、5~10員のヘテロアリール及び5~10員のヘテロアリール-C1~4アルキルから独立して選択され、
R17は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA6、-NRA6RB6、-S(O)xRA6(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA6、-OC(O)RA6、-C(O)ORA6、-NRA6C(O)RB6、-C(O)NRA6RB6、-NRA6SO2RB6、-SO2NRA6RB6、=O及びCNから独立して選択される1つ又は複数の置換基によって場合により置換されており、
Xは、-(CRARB)p-であり、
R2及びR3は、H、-C(=NRA9)N(RA9)2、-C(=NRA9)RA7、-C(=NCN)N(RA9)2、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、-ORA10、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロアルキル-C1~6アルキル-、4~7員のヘテロシクリル、4~7員のヘテロシクリル-C1~6アルキル-、C6~10アリール-C1~6アルキル-、5~10員のヘテロアリール-C1~6アルキル-、-NR11R12により置換されているC2~6アルキル及びOR13により置換されているC2~6アルキルからそれぞれ独立して選択され、R11、R12及びR13は、H、C1~4アルキル及びC1~4ハロアルキルから独立して選択されるか、又はR11及びR12は、それらが結合している窒素と一緒になって4~6員のヘテロシクリルを形成し、
RA7及び各RA9は、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル及びC3~6シクロアルキルから独立して選択されるか、又は置換基内のいずれかの-N(RA9)2は、4~6員のヘテロシクリルを形成していてもよく、
R2及びR3は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、-ORA2、-NRA2RB2、-S(O)xRA2(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA2、-OC(O)RA2、-C(O)ORA2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、=O及びCNから独立して選択される1つ又は複数の置換基によって、独立して場合により更に置換されているか、
又は
R2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4~7員のヘテロシクリル又はイミダゾリルを形成し、R2及びR3によって形成される前記4~7員のヘテロシクリル又はイミダゾリルは、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、-ORA3、-NRA3RB3、-S(O)xRA3(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA3、-C(O)ORA3 、=O、-CN、-NRA3RB3により置換されているC1~6アルキル及びORA3により置換されているC1~6アルキルから選択される、1つ又は複数の置換基により場合により更に置換されているか、
又は
R2N(R3)X-基、及びXに隣接するフェニル環炭素原子は、一緒になって、以下の式の基:
aは、0、1又は2の整数であり、
n1は、整数0、1、2又は3であり、R4は、存在する場合、フェニル環上に位置しており、環Aは、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA3、-NRA3RB3及び=Oから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換される)
を形成し、
R4は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA4、-NRA4RB4、-S(O)xRA4(xは、0、1又は2である)及びCNから独立して選択され、
R5 、R6 、R8及びR9は、H、C1~6アルキル及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、C1~6アルキルは、-ORA5、-NRA5RB5、-S(O)xRA5(xは、0、1又は2である)により場合により置換されているか、又は
R5及びR6は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3~6シクロアルキル又は4~7員のヘテロシクリルを形成するか、又は
R8及びR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3~6シクロアルキル又は4~7員のヘテロシクリルを形成し、
R7は、H、ハロ、C1~6アルキル及びC1~6ハロアルキルから選択され、
RA及びRBは、H、ハロ、C1~6アルキル及びC1~6ハロアルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又は
RA及びRBは、それらが結合している炭素と一緒になって、C3~6シクロアルキル又は4~7員のヘテロシクリルを形成するか、又は
X中の同一炭素原子に結合しているRA及びRBは、=NRA8又は=NORA8を形成し、
R10は、H、C1~6アルキル及びC1~6ハロアルキルから選択され、
RA1、RB1、RA2、RB2、RA3、RB3、RA4 、RB4、RA5、RB5、RA6、RB6、RA8及びRA10は、H、C1~4アルキル及びC1~4ハロアルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又は置換基内のいずれかの-NRA1RB1、-NRA2RB2又はNRA3RB3は、4~6員のヘテロシクリルを形成していてもよく、
nは、0、1、2、3又は4から選択される整数であり、
pは、0、1、2又は3から選択される整数である)。
又はR5及びR6が、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル又はオキセタニルを形成する、
条項P1~P3の任意の化合物。
RA8が、H又はC1~4アルキルであり、
*が、NR2R3への結合点を示す、
条項P1~P8のいずれかの化合物。
R2及びR3が、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、-ORA2、-NRA2RB2、-S(O)xRA2(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA2、-OC(O)RA2、-C(O)ORA2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、=O及びCNから独立して選択される1つ又は複数の置換基によって、独立して場合により更に置換されているか、又は
R2及びR3が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個の環窒素原子及び場合により1個の更なる環窒素原子を含有する4~7員の飽和ヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、-ORA3、-NRA3RB3、-S(O)xRA3(xは、0、1又は2である)、=O、-CN、-NRA3RB3により置換されているC2~6アルキル及びORA3により置換されているC2~6アルキルから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されている、
条項P1~P12のいずれかの化合物。
又はR2及びR3が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル及びホモピペラジニルから選択されるヘテロシクリルを形成し、R2及びR3によって形成されるヘテロシクリルが、ハロ、=O、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル及びNRA2RB2から独立して選択される1つ又は複数(例えば、1つ、2つ又は3つ)の置換基により場合により置換されている、
条項P1~P12のいずれかの化合物。
R2及びR3が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択されるヘテロシクリルを形成し、R2及びR3によって形成されるヘテロシクリルが、フルオロ及びC1~4アルキルから独立して選択される1つ又は複数(例えば、1つ、2つ又は3つ)の置換基により場合により置換されている、
条項P1~P12のいずれかの化合物。
RA9及びRA7がそれぞれ、独立して、C1~4アルキルであり、
R3が、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、-ORA2、-NRA2RB2、-S(O)xRA2(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA2、-OC(O)RA2、-C(O)ORA2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、=O及びCNから独立して選択される1つ又は複数(例えば、1つ、2つ又は3つ)の置換基により場合により更に置換されている、
条項P1~P12のいずれかの化合物。
R3が、-C(=NH)NH2、-C(=NRA9)NH2、-C(=NH)NHRA9、-C(=NH)N(RA9)2、-C(=NRA9)NHRA9 、-C(=NRA9)N(RA9)2、-C(=NH)RA7、-C(=NRA9)RA7、-C(=NCN)NH2、-C(=NCN)NHRA9、-C(=NCN)N(RA9)2から選択され、RA7及び各RA9が、C1~4アルキルから独立して選択される、
条項P1~P12のいずれかの化合物。
R2及びR3が、どちらもメチルであるか、又は
R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択されるヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルが、1つ又は2つのフルオロ置換基により場合により置換されている、
条項P1~P12のいずれかの化合物。
式中、
n1は、0、1又は2の整数であり、R4は、存在する場合、フェニル環上に位置しており、
環Aは、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル及び=Oから選択される、1つ又は複数(例えば、1つ、2つ又は3つ)の置換基により場合により置換されている、
条項P1~P12のいずれかの化合物。
R1が、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1、-S(O)xRA1(xは、0、1又は2である)、=O及びCNから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されている、
条項P1~P19のいずれかの化合物。
式中、
R14、R15及びR16は、ハロ、-ORA1、-NRA1RB1、C1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~7員のヘテロシクリル、4~7員のヘテロシクリル-C1~2アルキル、フェニル、フェニル-C1~2アルキル、5員又は6員のヘテロアリール及び5員又は6員のヘテロアリール-C1~2アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、
又はR14及びR15は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3~6シクロアルキル又は4~7員のヘテロシクリルを形成し、
R14、R15及びR16のいずれかによって表されるC1~4アルキル、C2~4アルケニル、C2~4アルキニル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、4~7員のヘテロシクリル、4~7員のヘテロシクリル-C1~2アルキル、フェニル、フェニル-C1~2アルキル、5員若しくは6員のヘテロアリール、又は5員若しくは6員のヘテロアリール-C1~2アルキル基、或いはR14及びR15によって形成されるC3~6シクロアルキル又は4~7員のヘテロシクリルは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1、-S(O)xRA1(xは、0、1又は2である)、=O及びCNから選択される1つ又は複数の置換基により、それぞれ場合により置換されている、
条項P1~P19のいずれかの化合物。
Claims (32)
- 式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩:
X1は、N又はCR7であり、
X2及びX3は、それぞれ独立して、N又はCHであり、但しX1、X2及びX3の1つ以下がNであり、
L1は、結合、-O-又はN(R10)-であり、
R1は、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~12シクロアルキル、C3~12シクロアルキル-C1~4アルキル、C3~12シクロアルケニル、C3~12シクロアルケニル-C1~4アルキル、4~12員のヘテロシクリル、4~12員のヘテロシクリル-C1~4アルキル、C6~10アリール、C6~10アリール-C1~4アルキル、5~10員のヘテロアリール及び5~10員のヘテロアリール-C1~4アルキルから選択され、
R1は、ハロ、C1~4アルキル、-C1~4アルキル-ORA1、-C1~4アルキル-NRA1RB1、-C1~4アルキル-C(O)RA1、-C1~4アルキル-C(O)NRA1RB1、-C1~4アルキル-NRA1C(O)RB1、-C1~4アルキル-S(O)2NRA1RB1、-C1~4アルキル-NRA1S(O)2RB1、-C1~4アルキル-C(O)ORA1、-C1~4アルキル-OC(O)RA1、-C1~4アルキル-S(O)xRA1(xは、0、1又は2である)、C1~4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1、-SRA1、-S(O)RA1、-S(O)2R18、-C(O)R18、-OC(O)RA1、-C(O)ORA1、-NRA1C(O)R18、-C(O)NRA1R18、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1R18、=O、-CN及びR17から独立して選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されており、
R17は、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-C1~4アルキル、4~7員のヘテロシクリル、4~7員のヘテロシクリル-C1~4アルキル、フェニル、フェニル-C1~4アルキル、5~10員のヘテロアリール及び5~10員のヘテロアリール-C1~4アルキルから独立して選択され、
R18は、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-C1~4アルキル、4~7員のヘテロシクリル、4~7員のヘテロシクリル-C1~4アルキル、C6~10アリール、C6~10アリール-C1~4アルキル、5~10員のヘテロアリール及び5~10員のヘテロアリール-C1~4アルキルから独立して選択されるか、
又はR1におけるいずれかのNRA1R18基は、4~7員のヘテロシクリルを形成し、
R17及びR18は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA6、-NRA6RB6、-S(O)xRA6(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA6、-OC(O)RA6、-C(O)ORA6、-NRA6C(O)RB6、-C(O)NRA6RB6、-NRA6SO2RB6、-SO2NRA6RB6、=O及びCNから独立して選択される1つ又は複数の置換基によって、それぞれ独立して場合により置換されており、
Xは、-(CRARB)p-であり、
R2及びR3は、H、-C(=NRA9)N(RA9)2、-C(=NRA9)RA7、-C(=NCN)N(RA9)2、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、-ORA10、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロアルキル-C1~6アルキル-、4~7員のヘテロシクリル、4~7員のヘテロシクリル-C1~6アルキル-、C6~10アリール-C1~6アルキル-、5~10員のヘテロアリール-C1~6アルキル-、-NR11R12により置換されているC2~6アルキル及びOR13により置換されているC2~6アルキルからそれぞれ独立して選択され、R11、R12及びR13は、H、C1~4アルキル及びC1~4ハロアルキルから独立して選択されるか、又はR11及びR12は、それらが結合している窒素と一緒になって4~6員のヘテロシクリルを形成し、
RA7及び各RA9は、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル及びC3~6シクロアルキルから独立して選択されるか、又は置換基内のいずれかの-N(RA9)2は、4~6員のヘテロシクリルを形成していてもよく、
R2及びR3は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、-ORA2、-NRA2RB2、-S(O)xRA2(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA2、-OC(O)RA2、-C(O)ORA2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、=O及びCNから独立して選択される1つ又は複数の置換基によって、独立して場合により更に置換されているか、
又は
R2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4~7員のヘテロシクリル又はイミダゾリルを形成し、R2及びR3によって形成される前記4~7員のヘテロシクリル又はイミダゾリルは、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、-ORA3、-NRA3RB3、-S(O)xRA3(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA3、-C(O)ORA3 、=O、-CN、-NRA3RB3により置換されているC1~6アルキル及びORA3により置換されているC1~6アルキルから選択される、1つ又は複数の置換基により場合により更に置換されているか、
又は
R2N(R3)X-基、及びXに隣接するフェニル環炭素原子は一緒になって、以下の式:
aは、0、1又は2の整数であり、
n1は、整数0、1、2又は3であり、R4は、存在する場合、フェニル環上に位置しており、環Aは、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA3、-NRA3RB3及び=Oから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されている)
を形成するか、
又は
R2N(R3)X-基及びR6は、それらが結合している原子と一緒になって、以下の式の基:
a1は、0、1又は2の整数であり、
R4は、存在する場合、フェニル環上に位置しており、環Bは、ハロ、C1~4アルキル及びC1~4ハロアルキルから選択される1つ又は複数の置換基により場合により置換されている)
を形成し、
R4は、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA4、-NRA4RB4、-S(O)xRA4(xは、0、1又は2である)及びCNから独立して選択され、
R5 、R6 、R8及びR9は、H、C1~6アルキル及びC1~6ハロアルキルから独立して選択され、C1~6アルキルは、-ORA5、-NRA5RB5、-S(O)xRA5(xは、0、1又は2である)により場合により置換されているか、又は
R5及びR6は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3~6シクロアルキル又は4~7員のヘテロシクリルを形成するか、又は
R8及びR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、C3~6シクロアルキル又は4~7員のヘテロシクリルを形成し、
R7は、H、ハロ、C1~6アルキル及びC1~6ハロアルキルから選択され、
RA及びRBは、H、ハロ、C1~6アルキル及びC1~6ハロアルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又は
RA及びRBは、それらが結合している炭素と一緒になって、C3~6シクロアルキル又は4~7員のヘテロシクリルを形成するか、又は
X中の同一炭素原子に結合しているRA及びRBは、=NRA8又は=NORA8を形成し、
R10は、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル及びORA12から選択され、
RA1、RB1、RA2、RB2、RA3、RB3、RA4 、RB4、RA5、RB5、RA6、RB6、RA8、RA10及びRA12は、H、C1~4アルキル及びC1~4ハロアルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又は置換基内のいずれかの-NRA1RB1、-NRA2RB2又はNRA3RB3は、4~6員のヘテロシクリルを形成していてもよく、
nは、0、1、2、3又は4から選択される整数であり、
pは、0、1、2又は3から選択される整数である)。 - L1が、結合、-O-及びNH-から選択される、請求項1に記載の化合物。
- L1が結合である、請求項1に記載の化合物。
- R4が、C1~4アルキル及びハロから独立して選択され、nが、1又は2である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- nが0である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R5及びR6が、H及びC1~3アルキルから独立して選択され、場合によりR5がHであり、R6が、H及びメチルから選択され、場合によりR5及びR6がどちらもHである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R8及びR9が、H及びC1~3アルキルから独立して選択され、場合によりR8がHであり、R9が、H及びメチルから選択され、場合によりR8及びR9がどちらもHであり、場合によりR8がHであり、R9がメチルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- X1がCR7であり、R7がHである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- X1が、CR7であり、R7が、ハロ、C1~4アルキル及びC1~4ハロアルキルから選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、Hであり、R3が、メチル、エチル、イソプロピル、2-フルオロエチル、2-メトキシエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル及びシクロブチルから選択されるか、又は
R2及びR3が、どちらもメチルであるか、又は
R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択されるヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルが、1つのフルオロ置換基により場合により置換されている、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。 - R2及びR3が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル及びピロリジニルから選択されるヘテロシクリルを形成し、R2及びR3によって形成される前記ヘテロシクリルは、フルオロ及びC1~3アルキルから選択される1つの置換基により場合により置換されている、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- -NR2R3基が、-NH2、-NH(Me)、-NH(Et)、-N(Me)2、-NH(シクロプロピル)、-NH(CH2CH2F)、-NH(CH2CH2OH)、-NH(CH2CH2OMe)、アゼチジン-1-イル及びピロリジン-1-イルから選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- -NR2R3基が-NH(Me)である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、-CH2-、-CH(CH3)-及びCH2CH2-から選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが-CH2-である、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-C1~4アルキル、4~7員のヘテロシクリル、4~7員のヘテロシクリル-C1~4アルキル、フェニル、フェニル-C1~4アルキル、5~10員のヘテロアリール及び5~10員のヘテロアリール-C1~4アルキルから選択され、
R1が、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA1、-NRA1RB1、-S(O)xRA1(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA1、-OC(O)RA1、-C(O)ORA1、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、=O、-CN及びR17から独立して選択される1つ又は複数の置換基によって、場合により置換されており、
R17が、C3~6シクロアルキル、4~7員のヘテロシクリル、4~7員のヘテロシクリル-C1~3アルキル、フェニル、フェニル-C1~4アルキル、5~10員のヘテロアリール及び5~10員のヘテロアリール-C1~4アルキル独立して選択され、
R17が、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA6、-NRA6RB6、-S(O)xRA6(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA6、-OC(O)RA6、-C(O)ORA6、-NRA6C(O)RB6、-C(O)NRA6RB6、-NRA6SO2RB6、-SO2NRA6RB6、=O及びCNから独立して選択される1つ又は複数の置換基によって場合により置換されている、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が、1個の環窒素、並びに場合によりO、S及びNから選択される1個又は2個の更なる環ヘテロ原子を含有する、4~12員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから選択され、
前記ヘテロシクリル基が、環窒素上で、C1~4アルキル、-C2~4アルキル-ORA1、-C2~4アルキル-NRA1RB1、-C1~4アルキル-C(O)RA1、-C1~4アルキル-C(O)NRA1RB1、-C1~4アルキル-NRA1C(O)RB1、-C1~4アルキル-S(O)2NRA1RB1、-C1~4アルキル-NRA1S(O)2RB1、-C1~4アルキル-C(O)ORA1、-C1~4アルキル-OC(O)RA1、-C1~4アルキル-S(O)2RA1、C1~4ハロアルキル、-S(O)2R18、-C(O)R18、-C(O)ORA1、-C(O)NRA1R18、-SO2NRA1R18及びR17から選択される基により場合により置換されており、
前記ヘテロシクリル基が、環炭素原子上で、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル及び=Oから選択される、1つ又は複数の置換基により場合により置換されている、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択され、前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルは、環炭素原子により-L1-C(O)-基に結合しており、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニル中の環窒素原子は、
C1~4アルキル、-C2~4アルキル-ORA1、-C2~4アルキル-NRA1RB1、-C1~4アルキル-C(O)RA1、-C1~4アルキル-C(O)NRA1RB1、-C1~4アルキル-NRA1C(O)RB1、-C1~4アルキル-S(O)2NRA1RB1、-C1~4アルキル-NRA1S(O)2RB1、-C1~4アルキル-C(O)ORA1、-C1~4アルキル-OC(O)RA1、-C1~4アルキル-S(O)2RA1、C1~4ハロアルキル、-S(O)2R18A、-C(O)R18A、-C(O)ORA1、-C(O)NRA1R18A、-SO2NRA1R18A及びR17Eから選択される基により場合により置換されており、
R17Eが、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-C1~3アルキル-、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼチジニル-C1~3アルキル-、ピロリジニル-C1~3アルキル-、ピペリジニル-C1~3アルキル-、ピペラジニル-C1~3アルキル-、モルホリニル-C1~3アルキル-、チオモルホリニル-C1~3アルキル-、フェニル、フェニル-C1~3アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル-C1~3アルキル-、ピリジル-C1~3アルキル-、ピリミジル-C1~3アルキル-、ピラジニル-C1~3アルキル-及びピリダジニル-C1~3アルキル-から選択され、
R18Aが、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-C1~3アルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼチジニル-C1~3アルキル-、ピロリジニル-C1~3アルキル-、ピペリジニル-C1~3アルキル-、ピペラジニル-C1~3アルキル-、モルホリニル-C1~3アルキル-、チオモルホリニル-C1~3アルキル-、フェニル、フェニル-C1~3アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル-C1~3アルキル-、ピリジル-C1~3アルキル-、ピリミジル-C1~3アルキル-、ピラジニル-C1~3アルキル-及びピリダジニル-C1~3アルキル-から選択され、
R17E及びR18Aが、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA6、-NRA6RB6、-S(O)xRA6(xは、0、1又は2である)、-C(O)RA6、-OC(O)RA6、-C(O)ORA6、-NRA6C(O)RB6、-C(O)NRA6RB6、-NRA6SO2RB6、-SO2NRA6RB6、=O及びCNから独立して選択される1つ又は複数の置換基によって、それぞれ独立して場合により置換されている、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
R101は、H、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-C2~4アルキル-ORA1、-C2~4アルキル-NRA1RB1、-C1~4アルキル-C(O)NRA1RB1、-C1~4アルキル-NRA1C(O)RB1、-C1~4アルキル-C(O)ORA1、-C1~4アルキル-OC(O)RA1、-S(O)2R18B、-C(O)R18B、-C(O)NRA1R18B及びR17Fから独立して選択され、
R17Fは、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-C1~3アルキル-、アゼチジニル-C1~3アルキル-、ピロリジニル-C1~3アルキル-、ピペリジニル-C1~3アルキル-、ピペラジニル-C1~3アルキル-、モルホリニル-C1~3アルキル-、フェニル、フェニル-C1~3アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル-C1~3アルキル-、ピリジル-C1~3アルキル-、ピリミジル-C1~3アルキル-、ピラジニル-C1~3アルキル-及びピリダジニル-C1~3アルキル-から選択され、
R18Bは、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルキル-C1~3アルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル-C1~3アルキル-、ピロリジニル-C1~3アルキル-、ピペリジニル-C1~3アルキル-、ピペラジニル-C1~3アルキル-、フェニル、フェニル-C1~3アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル-C1~3アルキル-、ピリジル-C1~3アルキル-、ピリミジル-C1~3アルキル-、ピラジニル-C1~3アルキル-及びピリダジニル-C1~3アルキル-から選択され、
R17F及びR18Bは、ハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、-ORA6、-NRA6RB6、-C(O)RA6、-C(O)ORA6及びC(O)NRA6RB6から独立して選択される1つ又は複数の置換基により独立して場合により置換されており、
R 102は、H、C1~3アルキル及びC1~3ハロアルキルから選択される、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。 - R1がtert-ブチルである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から25のいずれ一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項26に記載の組成物。
- アドレノメデュリン受容体サブタイプ2受容体(AM2)によって媒介される疾患又は医療的状態の処置に使用するための、請求項26または27に記載の組成物。
- 増殖性疾患、特にがんの処置に使用するための、請求項26から28のいずれか一項に記載の組成物であって、場合により、がんが、膵臓がん、結腸直腸がん、乳がん、肺がん及び骨がんから選択される、組成物。
- 化合物が、AM、AM2、CLR及び/又はRAMP3の発現が対照と比べて上昇している対象に投与される、請求項29に記載の組成物。
- それを必要とする対象における、AM2によって媒介される疾患又は医療的状態の処置に使用するための、請求項26に記載の組成物であって、対象に有効量の化合物又は薬学的に許容されるその塩が投与される、組成物。
- 化合物が、1つ又は複数の追加の抗がん剤及び/又は放射線治療と組み合わせて投与される、請求項28から31のいずれか一項に記載の組成物。
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