KR20070007867A - 선택된 ｃｇｒｐ 길항제, 이의 제조방법 및 약제로서의이의 용도 - Google Patents

선택된 ｃｇｒｐ 길항제, 이의 제조방법 및 약제로서의이의 용도 Download PDF

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KR20070007867A
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스테판 게오르크 뮐러
클라우스 루돌프
필리프 루스텐베르거
디르크 슈텐캄프
알렉산더 드로이어
키르슈텐 아른트
헨리 도오스
게르하르트 샤엔츨레
마르코 산타고스티노
파비오 팔레아리
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 CGRP-길항제, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염, 이러한 화합물을 함유하는 약제, 이의 용도 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112006078499614-PCT00216
위의 화학식 I에서,
A, X, D, E, G, M, Q 및 R1 내지 R3은 제1항에서 정의한 바와 같다.
CGRP 길항제, CGRP 수용체, 두통, 호르몬 치료, Rf 값.

Description

선택된 ＣＧＲＰ 길항제, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도{Selected CGRP antagonists, method for the production thereof and their use as medicaments}
본 발명은 화학식 I의 CGRP 길항제, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염, 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이의 용도 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112006078499614-PCT00001
위의 화학식 I에 있어서,
A, D, E, G, M, Q, X, R1, R2 및 R3은 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
위의 화학식 I에서, 제1 양태에서,
A는 산소 또는 황원자이고,
X는 산소 또는 황원자이고,
(a) D 및 E는, 서로 독립적으로, 각각의 경우, 메틴 그룹 또는 질소원자이고; G는 그룹 Ra에 의해 치환된 메틴 그룹이고; M은 그룹 Rb에 의해 치환된 메틴 그룹이고; Q는 그룹 Rc에 의해 치환된 메틴 그룹(여기서, 그룹 G, M 및 Q 중의 1개 또는 2개는, 각각의 경우, 질소원자일 수도 있다)이거나,
(b) D 및 E는, 각각의 경우, 메틴 그룹(여기서, 그룹 D 및 E 중의 1개는 질소원자일 수도 있다)이고; G, M 및 Q는 각각의 경우, 질소원자이고,
한편, Ra, Rb 및 Rc는, 서로 독립적으로, 각각의 경우, 수소 또는 할로겐 원자, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, 사이클로-C3 -7-알킬, 사이클로-C3 -7-알케닐, 시아노, 하이드록시, 하이드록시-C1 -6-알킬, 하이드록시-C3 -6-알케닐, 하이드록시-C3 -6-알키닐, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시-C3 -6-알케닐, C1 -6-알콕시-C3 -6-알키닐, C3 -6-알켄옥시-C1 -6-알킬, C3 -6-알켄옥시-C3 -6-알케닐, C3 -6-알켄옥시-C3 -6-알키닐, C3-6-알킨옥시-C1 -6-알킬, C3 -6-알킨옥시-C3 -6-알케닐, C3 -6-알킨옥시-C3 -6-알키닐, 티오하이드록시, C1 -6-알킬티오, C3 -6-알케닐티오, C3 -6-알키닐티오, 아미노, C1 -6-알킬-아미노, C3-6-알케닐-아미노, C3 -6-알키닐-아미노, 디-(C1 -6-알킬)-아미노, 디-(C3 -6-알케닐)-아미노, 디-(C3 -6-알키닐)-아미노, 아미노-C1 -6-알킬, C1 -3-알킬-아미 노-C1 -6-알킬, 디(C1 -3-알킬)-아미노-C1 -6-알킬, 아미노-C3 -6-알케닐, C1 -3-알킬-아미노-C3 -6-알케닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C3 -6-알케닐, 아미노-C3 -6-알키닐, C1 -3-알킬-아미노-C3 -6-알키닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C3 -6-알키닐, 하이드록시카보닐, 페닐카보닐, 피리딜카보닐, C1 -6-알킬-카보닐, C2 -6-알케닐-카보닐, C2 -6-알키닐-카보닐, 포르밀, C1 -6-알콕시-카보닐, C3 -6-알켄옥시-카보닐, C3-6-알킨옥시-카보닐, 아미노카보닐, C1 -6-알킬-아미노카보닐, C3 -6-알케닐-아미노카보닐, C3-6-알키닐-아미노카보닐, 디-(C1 -6-알킬)-아미노카보닐, 디-(C3 -6-알케닐)-아미노카보닐, 디-(C3 -6-알키닐)-아미노카보닐, 포르밀아미노, C1 -6-알킬-카보닐아미노, C2 -6-알케닐-카보닐아미노, C2 -6-알키닐-카보닐아미노, 포르밀-C1 -6-알킬-아미노, 포르밀-C3 -6-알케닐-아미노, 포르밀-C3 -6-알키닐-아미노, C1 -6-알킬-카보닐-C1 -6-알킬-아미노, C2 -6-알케닐-카보닐-C1 -6-알킬-아미노, C2 -6-알키닐-카보닐-C1 -6-알킬-아미노, C1 -6-알킬-카보닐-C3 -6-알케닐-아미노, C2 -6-알케닐-카보닐-C3 -6-알케닐-아미노, C2 -6-알키닐-카보닐-C3 -6-알케닐-아미노, C1 -6-알킬-카보닐-C3 -6-알키닐-아미노, C2 -6-알케닐-카보닐-C3 -6-알키닐-아미노, C2 -6-알키닐-카보닐-C3 -6-알키닐-아미노, C1 -6-알킬-설포닐, C2 -6-알케닐-설포닐, C2 -6-알키닐-설포닐, C1 -6-알킬-설피닐, C2 -6-알케닐-설피닐, C2 -6-알키닐-설피닐, C1 -6-알킬-설포닐아미노, C2 -6-알케닐-설포닐아미노, C2 -6-알키닐-설포닐아미노, C1 -6-알킬-설포닐-C1 -6-알킬아미 노, C1 -6-알킬-설포닐-C3 -6-알케닐아미노, C1 -6-알킬-설포닐-C3 -6-알키닐아미노, C2 -6-알케닐-설포닐-C1 -6-알킬아미노, C2 -6-알케닐-설포닐-C3 -6-알케닐아미노, C2 -6-알케닐-설포닐-C3 -6-알키닐아미노, C2 -6-알키닐-설포닐-C1 -6-알킬아미노, C2 -6-알키닐-설포닐-C3 -6-알케닐아미노, C2-6-알키닐-설포닐-C3 -6-알키닐아미노, 아미노설포닐, C1 -6-알킬아미노설포닐, 디-(C1 -6-알킬)-아미노설포닐, C3 -6-알케닐-아미노설포닐, 디-(C3 -6-알케닐)-아미노설포닐, C3 -6-알키닐아미노설포닐 또는 디-(C3 -6-알키닐)-아미노설포닐 그룹이며,
단, 그룹 D, E, G, M 및 Q 중의 어느 것도 질소원자가 아닌 경우,
(i) Rb 및 Rc가 둘 디. 각각의 경우, C1 -6-알킬 그룹인 경우, Ra는 수소원자가 아니고,
(ii) Ra 및 Rb가 둘 다, 각각의 경우, C1 -6-알킬 그룹인 경우, Rc는 수소원자가 아니고,
(iii) Rc가 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐 또는 C2 -6-알키닐 그룹이고 Rb가 염소 또는 브롬 원자, 아미노, 메틸아미노 또는 하이드록시 그룹인 경우, Ra는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자가 아니고,
(iv) Ra가 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐 또는 C2 -6-알키닐 그룹이고 Rb가 염소 또는 브롬 원자, 아미노, 메틸아미노 또는 하이드록시 그룹인 경우, Rc는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 디플루오로- 또는 트리플루오로메틸 그룹이 아니고,
R1은 포화, 일불포화 또는 이불포화 5원 내지 7원 아자, 디아자, 트리아자, 옥사자, 티아자, 티아디아자 또는 S,S-디옥시도-티아디아자 헤테로사이클이고,
한편, 위에서 언급한 헤테로사이클은 탄소 또는 질소원자를 통하여 화학식 I의 피페리딘 환에 연결되거나; 2개의 탄소원자, 탄소 및 질소원자, 탄소 및 산소원자 또는 탄소 및 황원자를 통하여 화학식 I의 피페리딘 환에 스피로환으로 연결되고; 질소원자에 인접하여 2개의 카보닐 또는 티오카보닐 그룹을 함유하고; 질소원자 중의 하나가 C1 -6-알킬, C3 -6-알케닐 또는 C3 -6-알케닐 그룹에 의해 치환될 수 있고; 1개 또는 2개의 탄소원자가 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐 또는 C2 -6-알키닐 그룹, 페닐, 페닐메틸, 나프틸, 비페닐릴, 피리디닐, 디아지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 1,3-옥사졸릴, 1,3-티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 1-(C1 -3-알킬)-피라졸릴, 이미다졸릴 또는 1-(C1 -3-알킬)-이미다졸릴 그룹에 의해 치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있고,
위에서 언급한 불포화 헤테로사이클 중의 하나의 올레핀계 이중 결합은 페닐, 나프틸, 피리딘, 디아진, 1,3-옥사졸, 티에닐, 푸란, 티아졸, 피롤, N-C1 -3-알킬-피롤 또는 퀴놀린 환, 질소원자가 C1 -6-알킬, C3 -6-알케닐 또는 C3 -6-알키닐 그룹에 의해 임의로 치환된 1H-퀴놀린-2-온 환, 또는 이미다졸 또는 N-C1 -3-알킬-이미다졸 환으로 융합될 수 있거나, 그 밖에 위에서 언급한 불포화 헤테로사이클 중의 하나의 2개의 올레핀계 이중 결합은 각각 페닐 또는 피리딘 환으로 융합될 수 있고,
한편, 탄소 골격에서 R1과 벤조-, 티에노-, 피리도- 및 디아지노 융합된 헤테로사이클에 함유된 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 1,3-옥사졸릴, 1,3-티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 1-C1 -3-알킬-피라졸릴, 이미다졸릴 또는 1-C1 -3-알킬-이미다졸릴 그룹은 할로겐 원자, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, 사이클로-C3 -7-알킬, 사이클로-C3 -7-알케닐, 시아노, 하이드록시, 하이드록시-C1 -6-알킬, 하이드록시-C3 -6-알케닐, 하이드록시-C3 -6-알키닐, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시-C3 -6-알케닐, C1 -6-알콕시-C3 -6-알키닐, C3 -6-알켄옥시-C1 -6-알킬, C3 -6-알켄옥시-C3 -6-알케닐, C3 -6-알켄옥시-C3 -6-알키닐, C3 -6-알킨옥시-C1 -6-알킬, C3 -6-알킨옥시-C3 -6-알케닐, C3 -6-알킨옥시-C3 -6-알키닐, 티오하이드록시, C1 -6-알킬티오, C3-6-알케닐티오, C3 -6-알키닐티오, 아미노, C1 -6-알킬-아미노, C3 -6-알케닐-아미노, C3-6-알키닐-아미노, 디-(C1 -6-알킬)-아미노, 디-(C3 -6-알케닐)-아미노, 디-(C3 -6-알키닐)-아미노, 아미노-C1 -6-알킬, C1 -3-알킬-아미노-C1 -6-알킬, 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C1 -6-알킬, 아미노-C3 -6-알케닐, C1 -3-알킬-아미노-C3 -6-알케닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C3 -6-알 케닐, 아미노-C3 -6-알키닐, C1 -3-알킬-아미노-C3 -6-알키닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C3 -6-알키닐, 하이드록시카보닐, 페닐카보닐, 피리딜카보닐, C1-6-알킬-카보닐, C2 -6-알케닐-카보닐, C2 -6-알키닐-카보닐, 포르밀, C1 -6-알콕시-카보닐, C3 -6-알켄옥시-카보닐, C3 -6-알킨옥시-카보닐, 아미노카보닐, C1 -6-알킬-아미노카보닐, C3 -6-알케닐-아미노카보닐, C3 -6-알키닐-아미노카보닐, 디-(C1 -6-알킬)-아미노카보닐, 디-(C3 -6-알케닐)-아미노카보닐, 디-(C3 -6-알키닐)-아미노카보닐, 포르밀아미노, C1 -6-알킬-카보닐아미노, C2 -6-알케닐-카보닐아미노, C2 -6-알키닐-카보닐아미노, 포르밀-C1 -6-알킬-아미노, 포르밀-C3 -6-알케닐-아미노, 포르밀-C3 -6-알키닐-아미노, C1 -6-알킬-카보닐-C1 -6-알킬-아미노, C2 -6-알케닐-카보닐-C1 -6-알킬-아미노, C2 -6-알키닐-카보닐-C1 -6-알킬-아미노, C1 -6-알킬-카보닐-C3 -6-알케닐-아미노, C2-6-알케닐-카보닐-C3 -6-알케닐-아미노, C2 -6-알키닐-카보닐-C3 -6-알케닐-아미노, C1-6-알킬-카보닐-C3 -6-알키닐-아미노, C2 -6-알케닐-카보닐-C3 -6-알키닐-아미노, C2-6-알키닐-카보닐-C3 -6-알키닐-아미노, C1 -6-알킬-설포닐, C2 -6-알케닐-설포닐, C2-6-알키닐-설포닐, C1 -6-알킬-설피닐, C2 -6-알케닐-설피닐, C2 -6-알키닐-설피닐, C1-6-알킬-설포닐아미노, C2 -6-알케닐-설포닐아미노, C2 -6-알키닐-설포닐아미노, C1 -6-알킬-설포닐-C1 -6-알킬아미노, C1 -6-알킬-설포닐-C3 -6-알케닐아미노, C1 -6-알킬-설포닐-C3 -6-알키닐아미노, C2 -6-알케닐-설포닐-C1 -6-알킬아미노, C2 -6-알케닐-설 포닐-C3 -6-알케닐아미노, C2 -6-알케닐-설포닐-C3 -6-알키닐아미노, C2 -6-알키닐-설포닐-C1 -6-알킬아미노, C2 -6-알키닐-설포닐-C3 -6-알케닐아미노, C2 -6-알키닐-설포닐-C3 -6-알키닐아미노, 아미노설포닐, C1 -6-알킬아미노설포닐, 디-(C1 -6-알킬)-아미노설포닐, C3 -6-알케닐아미노설포닐, 디-(C3 -6-알케닐)-아미노설포닐, C3 -6-알키닐아미노설포닐, 디-(C3-6-알키닐)-아미노설포닐 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환(당해 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있고,
위에서 Ra, Rb, Rc 및 R1에 대한 정의로서 제시된 그룹에 함유된 C3 -6-알케닐 또는 C3 -6-알키닐 그룹의 이중 결합 및 삼중 결합은 임의로 또한 이들 그룹에 함유된 임의의 헤테로원자로부터 분리될 수 있고,
R2는 수소원자; ω 위치에서 사이클로-C3 -7-알킬, 사이클로-C3 -7-알케닐, 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 하이드록시, 아미노, C1 -6-알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)-아미노, C3 -6-알케닐아미노, 디-(C3 -6-알케닐)아미노, C3 -6-알키닐아미노, 디-(C3 -6-알키닐)아미노, 하이드록시카보닐, C1 -6-알콕시카보닐, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, C1-6-알킬카보닐아미노, C2 -6-알케닐-카보닐아미노, C2 -6-알키닐카보닐아미노, 4-모르폴리닐, [비스-(2-하이드록시-에틸)]아미노, 4-(C1 -6-알킬)-1-피페라지닐 또는 4- (ω-하이드록시-C2 -7-알킬)-1-피페라지닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 C2 -7-알킬 그룹 또는 페닐메틸 그룹; 페닐 또는 피리디닐 그룹이고,
한편, R2에 대하여 위에서 정의된 그룹 또는 치환체로서 함유된 그룹에서 언급된 페닐, 피리디닐 및 디아지닐 그룹은 탄소 골격에서 할로겐, C1 -3-알킬, C2 -3-알케닐, C2 -3-알키닐, C1 -3-알콕시, 하이드록시, 아미노, C1 -3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 아미노-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬-아미노-C1 -3-알킬, 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬카보닐아미노, C1 -3-알킬카보닐아미노-C1 -3-알킬, 아미노카보닐, C1 -3-알킬-아미노카보닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노카보닐, 시아노, 아미노설포닐, C1-3-알킬-아미노설포닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노설포닐, C1 -3-알킬-티오, C1 -3-알킬-설피닐 또는 C1 -3-알킬-설포닐에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)이고,
R3은 수소원자 또는 페닐 또는 피리미딜 그룹에 의해 치환된 C1 -3-알킬 그룹(여기서, C1 -3-알킬 그룹은 R2에 함유된 알킬 그룹에 연결되거나 R2 및 R3이 결합된 질소원자를 포함하는 R2에 함유된 페닐 또는 피리딜 환에 연결되어 4원 내지 7원 환을 형성할 수 있다)이거나,
R2와 R3은 포함된 질소원자와 함께 화학식 II의 그룹을 형성한다.
Figure 112006078499614-PCT00002
위의 화학식 II에서,
Y1은 탄소원자이거나, R5가 유리 전자쌍인 경우, 질소원자일 수도 있고,
q 및 r은, Y1이 탄소원자인 경우, 0, 1 또는 2의 수이거나, Y1이 질소원자인 경우, 1 또는 2의 수이고,
R4는 수소원자, 아미노; 하이드록시카보닐, C1 -6-알콕시카보닐, 하이드록시카보닐-C1 -3-알킬 또는 C1 -6-알콕시카보닐-C1 -3-알킬 그룹, 아미노-C2 -7-알킬, C1 -4-알킬-아미노-C2 -7-알킬, 디-(C1 -4-알킬아미노)-C2 -7-알킬, 아미노이미노메틸, 아미노카보닐아미노, C1 -4-알킬-아미노카보닐아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐아미노, C1 -4-알킬-아미노카보닐-C1 -4-알킬아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐-C1 -4-알킬아미노, 페닐아미노카보닐아미노, 아미노카보닐, C1 -4-알킬-아미노카보닐, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐, 아미노카보닐-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬-아미노카보닐-C1 -3-알킬, 디-(C1 -4-알 킬)-아미노카보닐-C1 -3-알킬, 아미노카보닐-아미노-C1 -3-알킬, C1 -6-알콕시카보닐, C3 -6-알켄옥시카보닐, C3 -6-알킨옥시카보닐, C1 -6-알콕시카보닐-C1 -3-알킬, C1 -6-알켄옥시카보닐-C1 -3-알킬, C1 -6-알킨옥시카보닐-C1 -3-알킬 또는 하이드록시카보닐-C1 -3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 C1 -4-알킬-아미노, 디-(C1 -4-알킬)-알킬아미노, C1 -6-알킬, 사이클로-C3 -7-알킬 또는 사이클로-C3 -7-알케닐 그룹; 각각의 경우 탄소 골격이 할로겐, C1 -3-알킬, C2 -3-알케닐, C2 -3-알키닐, C1 -3-알콕시, 하이드록시, 아미노, C1 -4-알킬아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노, 아미노-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬-아미노-C1 -3-알킬, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬카보닐아미노, C1 -4-알킬카보닐아미노-C1 -3-알킬, 아미노카보닐, C1 -4-알킬-아미노카보닐, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐, 시아노, 아미노설포닐, C1 -4-알킬-아미노설포닐, 디-(C1 -4-알킬)-아미노설포닐, C1 -4-알킬-티오, C1 -4-알킬-설피닐 또는 C1 -4-알킬-설포닐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있는 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 피리디닐카보닐 또는 페닐카보닐 그룹; 4원 내지 10원 아자사이클로알킬 그룹, 6원 내지 10원 옥사자-, 티아자-, S,S-디옥소티아자- 및 디아자사이클로알킬 그룹, 및 6원 내지 10원 아자비사이클로알킬 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클; 1-알킬-4-피페리디닐카보닐 또는 4-알킬-1-피페라지닐카보닐 그룹이고,
한편, 위에서 언급한 일환식 또는 이환식 헤테로사이클은 질소 또는 탄소원자를 통하여 화학식 II의 Y1에 결합되고,
위에서 언급한 일환식 및 이환식 헤테로사이클에서, 질소, 산소 또는 황원자에 직접 연결되지 않은 메틴 그룹은 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 질소, 산소 또는 황원자에 직접 연결되지 않은 메틸렌 그룹은 2개의 불소원자에 의해 치환될 수 있고,
위에서 언급한 일환식 및 이환식 헤테로사이클 및 환에서의 1-(C1 -6-알킬)-4-피페리디닐카보닐 및 4-(C1 -6-알킬)-1-피페라지닐카보닐 그룹은 하이드록시, C1 -6-알킬 또는 하이드록시-C1 -3-알킬 그룹에 의해 일치환 내지 사치환될 수 있거나, 사이클로-C3 -7-알킬, 하이드록시-C3 -7-사이클로알킬, 사이클로-C3-7-알케닐, 사이클로-C3 -7-알킬-C1 -3-알킬, 페닐-C1 -3-알킬, 피리딜-C1 -3-알킬, C1 -6-알킬카보닐, C1 -6-알킬카보닐-C1 -3-알킬, 하이드록시, C1 -6-알콕시, 아미노, C1 -4-알킬아미노, 디-(C1 -4-알킬)아미노, 페닐카보닐, 피리디닐카보닐, C1 -6-알콕시카보닐, 하이드록시카보닐-카보닐, C1 -6-알콕시카보닐-카보닐, 하이드록시카보닐-C1 -3-알킬, C1 -6-알콕시카보닐-C1 -3-알킬, 하이드록시카보닐-C1 -3-알킬카보닐, C1 -6-알콕시카보닐-C1 -3-알킬카보닐, 아미노카보닐, C1 -4-알킬아미노카보닐, 디-(C1 -4-알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, C1 -4-알킬아미노설포닐, 디-(C1 -4-알킬)아미노설포닐, C1 -3-알킬설포닐, 사이클로-C3 -7-알킬설포 닐, 아미노카보닐-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬아미노카보닐-C1 -3-알킬, 디-(C1 -4-알킬)아미노카보닐-C1 -3-알킬, 하이드록시아미노카보닐-C1 -3-알킬, C1 -3-알콕시아미노카보닐-C1-3-알킬 또는 하이드록시-(C1 -3-알킬)-아미노카보닐-C1 -3-알킬 그룹에 의해, 환이 임의로 C1 -3-알킬 치환된 사이클로-C3 -7-알킬-카보닐, 아자사이클로-C4 -7-알킬-카보닐, 디아자사이클로-C5-7-알킬-카보닐 또는 옥사자사이클로-C5 -7-알킬-카보닐 그룹에 의해 임의로 추가로 일치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있고, 사이클릭 탄소 또는 사이클릭 질소원자에 결합될 수 있다)될 수 있고,
한편, R4에 대하여 정의된 그룹에 함유된 페닐 및 피리디닐 그룹은 할로겐 원자, C1 -3-알킬, C2 -3-알케닐, C2 -3-알키닐, C1 -3-알콕시, 하이드록시, 아미노, C1 -4-알킬아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노, 아미노-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬-아미노-C1 -3-알킬, 디-(C1 -4-알킬)-아미노-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬카보닐-아미노, C1 -4-알킬카보닐아미노-C1-3-알킬, 아미노카보닐, C1 -3-알킬-아미노카보닐, 디-C1 -4-알킬-아미노카보닐, 시아노, 아미노설포닐, C1 -4-알킬-아미노설포닐, 디-(C1 -4-알킬)-아미노설포닐, C1 -3-알킬-티오, C1 -3-알킬-설피닐, 또는 C1 -3-알킬-설포닐에 의해 차례로 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있거나,
R4는, Y1이 탄소원자인 경우, 하이드록시카보닐, 아미노메틸, C1 -4-알킬-아미 노메틸 또는 디-(C1 -4-알킬)-아미노메틸 그룹이고,
R5는 수소원자 또는 하이드록시 그룹; C1 -4-알킬 그룹[여기서, 분지되지 않은 알킬 그룹은 ω 위치에서 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 아미노, C1 -4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 4-C1 -4-알킬-1-피페라지닐 또는 4-모르폴리닐 그룹에 의해 치환될 수 있다]; C1 -6-알콕시카보닐, 시아노 또는 아미노카보닐 그룹이거나,
R5는, Y1이 질소원자인 경우, 유리 전자쌍이거나; Y1이 탄소원자인 경우, 불소원자일 수도 있거나,
R4는 R5 및 Y1과 함께 4원 내지 7원 지환족 환[여기서, 메틸렌 그룹은 -NH-, -N(C1 -4-알킬)-, -N(C3 -4-알케닐)-, -N(C3 -4-알키닐)-, -N(사이클로-C3 -7-알킬)-, -N(C3 -7-사이클로알킬-C1 -3-알킬)-, -N(하이드록시카보닐-C1 -3-알킬)- 또는 -N(C1 -6-알콕시카보닐 C1 -3-알킬)- 그룹으로 대체될 수 있다]을 형성하고,
한편, 위의 R4에 대하여 정의된 그룹 중의 하나에서 질소원자에 결합된 수소원자는 보호 그룹으로 대체될 수 있고,
R6 및 R7은, 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 경우, 수소원자, C1 -4-알킬 그룹이거나; Y1이 탄소원자인 경우, 불소원자, 아미노, C1 -4-알킬아미노 또는 디-(C1 - 4-알킬)-아미노 그룹[여기서, 2개의 C1 -4-알킬 그룹은 함께 결합하여 환을 형성할 수 있다]이고,
R8 및 R9는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 경우, 수소원자 또는 C1 -3-알킬 그룹이고,
한편, 달리 언급되지 않는 한, 위에서 정의한 그룹에서 함유되거나 언급된 모든 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 위에서 정의된 그룹에 함유된 모든 메틴 그룹은 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 모든 메틸렌 그룹은 2개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 모든 메틸 그룹은 3개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 질소원자에 결합된 2개의 알킬 및 알케닐 그룹은 함께 결합되어 4 내지 7원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고,
언급된 또는 위에서 정의된 그룹에 함유된 모든 방향족 및 헤테로방향족 그룹은 할로겐, 시아노 또는 하이드록시 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있고,
위의 정의 및 아래의 정의에서 언급된 보호 그룹이란, 펩티드 화학으로부터 친숙한 보호 그룹, 특히 페닐 핵이 할로겐 원자, 니트로 또는 페닐 그룹 또는 1개 또는 2개의 메톡시 그룹에 의해 임의로 치환된 알콕시 잔기의 탄소수가 1 내지 3인 페닐알콕시-카보닐 그룹, 예를 들면, 벤질옥시카보닐, 2-니트로-벤질옥시카보닐, 4-니트로-벤질-옥시카보닐, 4-메톡시-벤질옥시카보닐, 2-클로로-벤질옥시카보닐, 3-클로로-벤질옥시카보닐, 4-클로로-벤질옥시카보닐, 4-비페닐릴-α,α-디메틸-벤질-옥시카보닐 또는 3,5-디메톡시-α,α-디메틸-벤질옥시카보닐 그룹; 알킬 잔기의 총 탄소수가 1 내지 5인 알콕시카보닐 그룹, 예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 이소-프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐, 1-메틸프로폭시카보닐, 2-메틸프로폭시카보닐 또는 3급 부틸옥시카보닐 그룹; 알릴옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로-(1,1-디메틸에톡시)카보닐 또는 9-플루오레닐-메톡시카보닐 그룹; 또는 포르밀, 아세틸 또는 트리플루오르아세틸 그룹을 의미한다.
위의 정의 및 아래에 정의에서, ω 위치에서 치환된 그룹은 말단 치환된 그룹이고,
할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이며,
헤테로원자로부터 분리된 이중 결합 또는 삼중 결합은 하나 이상의 포화 탄소원자를 통하여 헤테로원자에 연결된 이중 결합 또는 삼중결합이다.
본 발명의 제2 양태는,
A, X, D, E, G, M, Q 및 R1이 제1 양태와 관련하여 위에서 언급된 바와 같이 정의되고,
R2가 수소원자; ω 위치에서 사이클로-C3 -7-알킬, 사이클로-C3 -7-알케닐, 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 하이드록시, 아미노, C1 -6-알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)-아미노, C3 -6-알케닐아미노, 디-(C3 -6-알케닐)아미노, C3 -6-알키닐아미노, 디-(C3 -6-알키닐) 아미노, 하이드록시카보닐, C1 -6-알콕시카보닐, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, C1-6-알킬카보닐아미노, C2 -6-알케닐-카보닐아미노, C2 -6-알키닐카보닐아미노, 4-모르폴리닐, [비스-(2-하이드록시-에틸)]아미노, 4-(C1 -6-알킬)-1-피페라지닐 또는 4-(ω-하이드록시-C2 -7-알킬)-1-피페라지닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐메틸 그룹 또는 C2 -7-알킬 그룹; 페닐 또는 피리디닐 그룹이고,
한편, 위에서 정의된 그룹 R2에 대하여 그 속의 치환체로서 함유되거나 언급된 페닐, 피리디닐 및 디아지닐 그룹이 탄소 골격에서 할로겐, C1 -3-알킬, C2 -3-알케닐, C2 -3-알키닐, C1 -3-알콕시, 하이드록시, 아미노, C1 -3-알킬아미노, 디-(C1 -3-알킬)-아미노, 아미노-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬-아미노-C1 -3-알킬, 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬카보닐아미노, C1 -3-알킬카보닐아미노-C1 -3-알킬, 아미노카보닐, C1 -3-알킬-아미노카보닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노카보닐, 시아노, 아미노설포닐, C1 -3-알킬-아미노설포닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노설포닐, C1 -3-알킬-티오, C1 -3-알킬-설피닐 또는 C1 -3-알킬-설포닐에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있고,
R3이 수소원자 또는 페닐 또는 피리디닐 그룹에 의해 치환된 C1 -3-알킬 그룹이고,
한편, C1 -3-알킬 그룹이 R2에 함유된 알킬 그룹 또는 R2 및 R3이 결합된 질소원자를 포함하는 R2에 함유된 페닐 또는 피리딜에 연결되어 4원 내지 7원 환을 형성할 수 있거나,
R2와 R3이, 포함된 질소원자와 함께, 화학식 II의 그룹을 형성하는, 위의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
화학식 II
Figure 112006078499614-PCT00003
위의 화학식 II에서,
Y1은 탄소원자이거나, R5가 유리 전자쌍인 경우, 질소원자일 수도 있고,
q 및 r은, Y1이 탄소원자인 경우, 0, 1 또는 2의 수이거나; Y1이 질소원자인 경우, 1 또는 2이고,
R4는 수소원자, 아미노, C1 -4-알킬-아미노, 디-(C1 -4-알킬)-알킬아미노, C1 -6- 알킬, 사이클로-C3 -7-알킬, 사이클로-C3 -7-알케닐, 아미노-C2 -7-알킬, C1 -4-알킬-아미노-C2-7-알킬, 디-(C1 -4-알킬아미노)-C2 -7-알킬, 아미노이미노메틸, 아미노카보닐아미노, C1 -4-알킬-아미노카보닐아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐아미노, C1 -4-알킬-아미노카보닐-C1 -4-알킬아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐-C1 -4-알킬아미노, 페닐아미노카보닐아미노, 아미노카보닐, C1 -4-알킬-아미노카보닐, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐, 아미노카보닐-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬-아미노카보닐-C1 -3-알킬, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐-C1 -3-알킬, 아미노카보닐아미노-C1 -3-알킬, C1 -6-알콕시카보닐, C3 -6-알켄옥시카보닐, C3 -6-알킨옥시카보닐, C1 -6-알콕시카보닐-C1 -3-알킬, C1 -6-알켄옥시카보닐-C1 -3-알킬, C1 -6-알킨옥시카보닐-C1 -3-알킬 또는 하이드록시카보닐-C1 -3-알킬 그룹; 탄소 골격에서 각각의 경우, 할로겐, C1 -3-알킬, C2 -3-알케닐, C2 -3-알키닐, C1 -3-알콕시, 하이드록시, 아미노, C1 -4-알킬아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노, 아미노-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬-아미노-C1 -3-알킬, 디-(C1 -4-알킬)-아미노-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬카보닐아미노, C1 -4-알킬카보닐아미노-C1 -3-알킬, 아미노카보닐, C1 -4-알킬-아미노카보닐, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐, 시아노, 아미노설포닐, C1 -4-알킬-아미노설포닐, 디-(C1 -4-알킬)-아미노설포닐, C1 -4-알킬-티오, C1 -4-알킬-설피닐 또는 C1 -4-알킬-설포닐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있는 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 피리디닐카보닐 또는 페닐카보닐 그룹; 4원 내지 10원 아자사이클로알킬 그룹, 6원 내지 10원 옥사자-, 티아자- 및 디아자사이클로알킬 그룹, 및 6원 내지 10원 아자비사이클로알킬 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클; 1-알킬-4-피페리디닐카보닐 또는 4-알킬-1-피페라지닐카보닐 그룹이고,
한편, 위에서 언급한 일환식 및 이환식 헤테로사이클은 질소 또는 탄소원자를 통하여 화학식 II의 Y1에 결합되고,
위에서 언급한 일환식 및 이환식 헤테로사이클에서 질소, 산소 또는 황원자에 직접 결합되지 않은 메틴 그룹은 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 질소, 산소 또는 황원자에 직접 결합되지 않은 메틸렌 그룹은 2개의 불소원자에 의해 치환될 수 있고,
위에서 언급한 일환식 및 이환식 헤테로사이클, 및 1-(C1 -6-알킬)-4-피페리디닐카보닐 및 4-(C1 -6-알킬)-1-피페라지닐카보닐 그룹은 환에서 C1 -6-알킬 그룹에 의해 일치환 내지 사치환될 수 있거나, 사이클로-C3 -7-알킬, 사이클로-C3 -7-알케닐, 사이클로-C3 -7-알킬-C1 -3-알킬, 페닐-C1 -3-알킬, 피리딜-C1 -3-알킬, C1 -6-알킬카보닐, 하이드록시, C1 -6-알콕시, 아미노, C1 -4-알킬아미노, 디-(C1 -4-알킬)아미노, 페닐카보닐, 피리디닐카보닐, 하이드록시카보닐, 하이드록시카보닐-C1 -3-알킬, C1 -6-알콕시카보닐, C1 -6-알콕시카보닐-C1 -3-알킬, 아미노카보닐, C1 -4-알킬아미노카보닐, 디-(C1-4-알킬)아 미노카보닐, C1 -3-알킬설포닐 그룹; 환에서 임의로 C1 -3-알킬 치환된 사이클로-C3 -7-알킬카보닐, 아자사이클로-C4 -7-알킬카보닐, 디아자사이클로-C5 -7-알킬카보닐 또는 옥사자사이클로-C5 -7-알킬카보닐 그룹에 의해 임의로 추가로 일치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있으며, 사이클릭 탄소 또는 사이클릭 질소원자에 결합될 수 있다)될 수 있고,
한편, 위에서 R4에 대한 정의로서 제시된 그룹에 함유된 페닐 및 피리디닐 그룹은 차례로 할로겐 원자, C1 -3-알킬, C2 -3-알케닐, C2 -3-알키닐, C1 -3-알콕시, 하이드록시, 아미노, C1 -4-알킬아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노, 아미노-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬-아미노-C1 -3-알킬, 디-(C1 -4-알킬)-아미노-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬카보닐-아미노, C1 -4-알킬카보닐아미노-C1 -3-알킬, 아미노카보닐, C1 -3-알킬-아미노카보닐, 디-C1 -4-알킬-아미노카보닐, 시아노, 아미노설포닐, C1 -4-알킬-아미노설포닐, 디-(C1 -4-알킬)-아미노설포닐, C1 -3-알킬티오, C1 -3-알킬-설피닐 또는 C1 -3-알킬-설포닐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있거나,
R4는 Y1이 탄소원자인 경우, 하이드록시카보닐, 아미노메틸, C1 -4-알킬-아미노메틸 또는 디-(C1 -4-알킬)-아미노메틸 그룹이고,
R5는 수소원자; C1 -4-알킬 그룹[여기서, 직쇄 알킬 그룹은 ω 위치에서 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 아미노, C1 -4-알킬아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노, 4-C1 -4-알킬-1-피페라지닐 또는 4-모르폴리닐 그룹에 의해 치환될 수 있다]; C1 -6-알콕시카보닐, 시아노 또는 아미노카보닐 그룹이거나; Y1이 질소원자인 경우, 유리 전자쌍이거나; Y1이 탄소원자인 경우, 또한 불소원자이거나,
R4는, R5 및 Y1과 함께, 4원 내지 7원 지환족 환[여기서, 메틸렌 그룹은 -NH-, -N(C1 -4-알킬)-, -N(C3 -4-알케닐)-, -N(C3 -4-알키닐)-, -N(사이클로-C3 -7-알킬)- 또는 -N(C3-7-사이클로알킬-C1 -3-알킬)- 그룹으로 대체될 수 있다]을 형성하고,
한편, 위에서 R4에 대하여 정의된 그룹들 중의 하나에서 질소원자에 결합된 수소원자는 보호 그룹으로 대체될 수 있고,
R6 및 R7은, 동일하거나 상이하며, 각각의 경우, 수소원자, C1 -4-알킬 그룹이거나; Y1이 탄소원자인 경우, 불소원자, C1 -4-알킬아미노 또는 디-(C1 -4-알킬)-아미노 그룹(여기서, 2개의 C1 -4-알킬 그룹은 함께 결합되어 환을 형성할 수 있다)이고,
R8 및 R9는, 동일하거나 상이하며, 각각의 경우, 수소원자 또는 C1 -3-알킬 그룹이고,
한편, 달리 언급되지 않는 한, 위에서 정의된 그룹에 함유되거나 언급된 모 든 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 위에서 정의된 그룹에 함유된 각각의 메틸 그룹은 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 각각의 메틸렌 그룹은 2개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있으며, 메틸 그룹은 3개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 질소원자에 결합된 2개의 알킬 및 알케닐 그룹은 함께 결합하여 4원 내지 7원, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고,
위에서 정의된 그룹에 함유되거나 언급된 모든 방향족 및 헤테로방향족 그룹은 할로겐, 시아노 또는 하이드록시 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있다.
본 발명의 제3 양태는,
A, X, D, E, G, M, Q, R2 및 R3이 제1 양태 및 제2 양태와 관련하여 위에서 정의한 바와 같고,
R1이 일불포화 또는 이불포화 5원 내지 7원 아자, 디아자, 트리아자 또는 티아자 헤테로사이클이고,
한편, 헤테로사이클이 탄소 또는 질소원자를 통하여 연결되거나,
탄소와 수소원자 또는 탄소와 황원자를 통하여 스피로환으로 연결되고,
질소원자에 인접한 2개의 카보닐 그룹을 함유하고,
탄소원자가 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 티에닐, 피롤릴, 1,3-티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴 또는 1-(C1 -4-알킬)-피라졸릴 그룹에 의해 치환될 수 있고,
위에서 언급한 불포화 헤테로사이클 중의 하나의 올레핀계 이중 결합이 페닐, 나프틸, 피리딘, 디아진, 티에닐 또는 퀴놀린 환 또는 질소원자가 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 1H-퀴놀린-2-온 환으로 융합될 수 있고,
한편, R1 및 탄소 주쇄에서의 벤조-, 피리도- 및 디아지노 융합된 헤테로사이클에 함유된 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 티에닐, 피롤릴, 1,3-티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴 또는 1-(C1 -4-알킬)-피라졸릴 그룹이 할로겐, C1 -6-알킬, 사이클로-C3 -7-알킬, 사이클로-C3 -7-알케닐, C1 -6-알콕시, 하이드록시카보닐, C1 -6-알콕시카보닐, 시아노, 하이드록시, 아미노, C1 -4-알킬아미노, 디-C1 -4-알킬-아미노, C1 -4-알킬카보닐아미노 또는 C1 -4-알킬카보닐 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있고,
달리 언급되지 않는 한, R1과 관련하여 모든 위에서 정의된 그룹에 함유되거나 언급된 모든 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹이 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 위에서 정의된 그룹에 함유된 모든 메틴 그룹이 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 모든 메틸렌 그룹이 2개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 모든 메틸 그룹이 3개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 질소원자에 결합된 2개의 알킬 및 알케닐 그룹이 함께 결합하여 4원 내지 7원의, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
R1과 관련하여 위에서 정의된 그룹에 함유되거나 언급된 모든 방향족 및 헤 테로방향족 그룹이 할로겐, 시아노 또는 하이드록시 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있는, 위의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진다.
본 발명의 제4 양태는,
A, X, D, E, G, M, Q, R2 및 R3이 제1 양태 또는 제2 양태와 관련하여 위에서 언급된 바와 같이 정의되고,
R1이 일불포화 5원 내지 7원 디아자 또는 트리아자 헤테로사이클이고,
한편, 위에서 언급된 헤테로사이클이 질소원자를 통하여 연결되거나,
탄소 및 질소원자 또는 탄소 및 산소원자를 통하여 스피로환으로 연결되고,
질소원자에 인접한 카보닐 그룹을 함유하고,
탄소원자가 페닐 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고,
위에서 언급된 포화 헤테로사이클 중의 하나의 올레핀계 이중 결합이 페닐, 티에닐 또는 퀴놀린 환으로 융합될 수 있고,
한편, R1에 함유된 탄소 골격에서의 페닐 그룹 및 벤조 융합된 헤테로사이클이 할로겐, 메틸, 메톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미 노, C1 -4-알킬아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노, 아세틸아미노, 아세틸, 하이드록시카보닐, C1 -3-알콕시카보닐, 시아노, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있지만, 바람직하게는 치환되지 않거나 할로겐 원자 또는 메틸 또는 메톡시 그룹에 의해 일치환되고,
한편, 달리 언급되지 않는 한, R1과 관련하여 위에서 정의된 그룹에 함유되거나 언급된 모든 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 위에서 정의된 그룹에 함유된 모든 메틸 그룹은 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 메틸렌 그룹은 2개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있으며, 메틸 그룹은 3개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있는, 위의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진다.
본 발명의 제5 양태는,
A, X, D, E, G, M, Q, R2 및 R3이 제1 양태 및 제2 양태와 관련하여 위에서 언급한 바와 같이 정의되고,
R1이 1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온-3-일, 3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온-3-일, 5-페닐-2,4-디하이드로-1,2,4-트리아졸-3-온-2-일, 1,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온-3-일, 1,3-디하이드로-나프트[1,2-d]이미다 졸-2-온-3-일, 1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온-3-일, 4-페닐-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온-1-일, 3,4-디하이드로-1H-티에노-[3,2-d]피리미딘-2-온-3-일 또는 3,4-디하이드로-1H-티에노[3,4-d]피리미딘-2-온-3-일 그룹이고,
한편, 위에서 R1과 관련하여 언급된 탄소 골격에서의 헤테로사이클은 메톡시 그룹에 의해 추가로 일치환될 수 있고,
R1과 관련하여 위에서 정의된 그룹에 함유되거나 언급된 모든 방향족 및 헤테로방향족 그룹은 할로겐 원자, 시아노 또는 하이드록시 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환(치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있는, 위의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진다.
본 발명의 제6 양태는
A, X, R1, R2 및 R3이 제1, 제2, 제3, 제4 또는 제5 양태와 관련하여 위에서 언급된 바와 같이 정의되고,
(a) D 및 E가, 서로 독립적으로, 각각의 경우, 메틴 그룹 또는 질소원자이고; G가 그룹 Ra에 의해 치환된 메틴 그룹이고; M이 그룹 Rb에 의해 치환된 메틴 그룹이고; Q가 그룹 Rc에 의해 치환된 메틴 그룹(여기서, 그룹 G, M 및 Q 중의 1개 또는 2개는, 각각의 경우, 질소원자일 수도 있다)이거나,
(b) D 및 E가, 각각의 경우, 메틴 그룹(여기서, 그룹 D 및 E 중의 하나는 질소원자일 수도 있다)이고; G, M 및 Q가, 각각의 경우, 질소원자이고,
한편, Ra, Rb 및 Rc가 서로 독립적으로 각각의 경우, 수소 또는 할로겐 원자, C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐, C2 -4-알키닐, 사이클로-C3 -6-알킬, 사이클로-C3 -6-알케닐, 시아노, 하이드록시, 하이드록시-C1 -4-알킬, 하이드록시-C3 -4-알케닐, 하이드록시-C3 -4-알키닐, C1 -4-알콕시, C1 -4-알콕시-C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시-C3-4-알케닐, C1 -4-알콕시-C3 -4-알키닐, 티오하이드록시, C1 -4-알킬티오, 아미노, C1 -4-알킬-아미노, C3 -4-알케닐-아미노, C3 -4-알키닐-아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노, 디-(C3 -4-알케닐)-아미노, 디-(C3-4-알키닐)-아미노, 아미노-C1 -4-알킬, C1 -3-알킬-아미노-C1 -4-알킬, 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C1 -4-알킬, 아미노-C3 -4-알케닐, C1 -3-알킬-아미노-C3 -4-알케닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C3 -4-알케닐, 아미노-C3 -4-알키닐, C1 -3-알킬-아미노-C3 -4-알키닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C3 -4-알키닐, 하이드록시카보닐, 페닐카보닐, 피리딜카보닐, C1 -4-알킬-카보닐, 포르밀, C1 -4-알콕시-카보닐, C3 -4-알켄옥시-카보닐, C3 -4-알킨옥시-카보닐, 아미노카보닐, C1 -4-알킬-아미노카보닐, C3 -4-알케닐-아미노카보닐, C3 -4-알키닐-아미노카보닐, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐, 디-(C3 -4-알케닐)-아미노카보닐, 디-C3 -4-(알키닐)-아미노카보닐, 포르밀아미노, C1 -4-알킬-카보닐아미노, 포르밀-C1 -4-알킬-아미노, 포르밀-C3 -4-알케닐-아미노, 포르밀-C3 -4-알키닐-아미노, C1 -4-알킬-카보닐-C1 -4-알킬-아미노, C1 -4-알킬-카보닐-C3 -4-알케닐-아미노, C1 -4-알킬-카보닐-C3 -4-알키닐-아미노, C1 -4-알킬-설포닐, C2 -4-알케닐-설포닐, C2 -4-알키닐-설포닐, C1 -4-알킬-설피닐, C2 -4-알케닐-설피닐, C2 -4-알키닐-설피닐, C1 -4-알킬-설포닐아미노, C1 -4-알킬-설포닐-C1 -4-알킬아미노, C1 -4-알킬-설포닐-C3 -4-알케닐아미노, C1 -4-알킬-설포닐-C3 -4-알키닐아미노, 아미노설포닐, C1 -4-알킬아미노설포닐, 디-(C1 -4-알킬)-아미노설포닐, C3 -4-알케닐아미노설포닐, 디-(C3 -4-알케닐)-아미노설포닐, C3 -4-알키닐아미노설포닐 또는 디-(C3 -4-알키닐)-아미노설포닐 그룹이며,
단, 그룹 D, E, G, M 및 Q 중의 어느 것도 질소원자가 아닌 경우,
(i) Rb 및 Rc가, 각각의 경우, C1 -4-알킬 그룹인 경우, Ra는 수소원자가 아니고,
(ii) Ra 및 Rb가, 각각의 경우, C1 -4-알킬 그룹인 경우, Rc는 수소원자가 아니고,
(iii) Rc가 C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐 또는 C2 -4-알키닐 그룹이고, Rb가 염소 또는 브롬 원자이거나 아미노, 메틸아미노 또는 하이드록시 그룹인 경우, Ra는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 디플루오로- 또는 트리플루오로메틸 그 룹이 아니고,
(iv) Ra가 C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐 또는 C2 -4-알키닐 그룹이고, Rb가 염소 또는 브롬 원자, 아미노, 메틸아미노 또는 하이드록시 그룹인 경우, Rc는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 디플루오로- 또는 트리플루오로메틸 그룹이 아니고,
한편, 달리 언급되지 않는 한, Ra, Rb 및 Rc에 대하여 위에서 정의된 그룹에 함유되거나 언급된 모든 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 위에서 정의된 그룹에 함유된 모든 메틴 그룹은 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 모든 메틸렌 그룹은 2개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 모든 메틸 그룹은 3개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 질소원자에 결합된 2개의 알킬 및 알케닐 그룹은 함께 결합하여 4원 내지 7원, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고,
Ra, Rb 및 Rc에 대한 정의로서 제시된 그룹에 함유된 C3 -4-알케닐 또는 C3 -4-알키닐 그룹의 이중 결합 및 삼중 결합은 임의로 또한 이들 그룹에 함유된 헤테로원자로부터 분리될 수 있고,
위에서 정의된 그룹에 함유되거나 언급된 모든 방향족 및 헤테로방향족 그룹은 할로겐, 시아노 또는 하이드록시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환(치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있는, 위의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진다.
본 발명의 제7 양태는
A, X, R1, R2 및 R3이 제1, 제2, 제3, 제4 또는 제5 양태와 관련하여 위에서 언급한 바와 같이 정의되고,
(a) D 및 E가, 서로 독립적으로, 각각의 경우, 메틴 그룹 또는 질소원자이고; G가 그룹 Ra에 의해 치환된 메틴 그룹이고; M이 그룹 Rb에 의해 치환된 메틴 그룹이고; Q가 그룹 Rc에 의해 치환된 메틴 그룹(여기서, 그룹 G, M 및 Q 중의 1개 또는 2개는, 각각의 경우, 질소원자일 수도 있다)이거나,
(b) D 및 E가, 각각의 경우, 메틴 그룹(여기서, 그룹 D 및 E 중의 하나는 질소원자일 수도 있다)이고; G, M 및 Q가, 각각의 경우, 질소원자이고,
한편, Ra, Rb 및 Rc가, 서로 독립적으로, 각각의 경우, 수소 또는 할로겐 원자, C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐, C2 -4-알키닐, 사이클로-C3 -6-알킬, 사이클로-C3 -6-알케닐, 시아노, 하이드록시, 하이드록시-C1 -2-알킬, 하이드록시-C3-알케닐, 하이드록시-C3-알키닐, C1 -4-알콕시, C1 -4-알콕시-C1 -2-알킬, 아미노, C1 -4-알킬-아미노, C3 -4-알케닐-아미노, C3-4-알키닐-아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노, 디-(C3 -4-알케닐)-아미노, 디 -(C3 -4-알키닐)-아미노, 아미노-C1 -2-알킬, C1 -3-알킬-아미노-C1 -2-알킬, 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C1 -2-알킬, 아미노-C3-알케닐, C1 -3-알킬-아미노-C3-알케닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C3-알케닐, 아미노-C3-알키닐, C1 -3-알킬-아미노-C3-알키닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C3-알키닐, 하이드록시카보닐, C1 -4-알킬-카보닐, 포르밀, C1 -4-알콕시-카보닐, 아미노카보닐, C1 -4-알킬-아미노카보닐, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐, 포르밀아미노, C1 -4-알킬-카보닐아미노, 포르밀-C1 -4-알킬-아미노, C1 -4-알킬-카보닐-C1 -4-알킬-아미노, C1 -4-알킬-설포닐, C1 -4-알킬-설피닐, C1 -4-알킬-설포닐아미노, C1 -4-알킬-설포닐-C1 -4-알킬아미노, 아미노설포닐, C1 -4-알킬아미노설포닐 또는 디-(C1 -4-알킬)-아미노설포닐 그룹이며,
단, 그룹 D, E, G, M 및 Q 중의 어느 것도 질소원자가 아닌 경우,
(i) Rb 및 Rc가, 각각의 경우, C1 -4-알킬 그룹인 경우, Ra는 수소원자가 아니고,
(ii) Ra 및 Rb가, 각각의 경우, C1 -4-알킬 그룹인 경우, Rc는 수소원자가 아니고,
(iii) Rc가 C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐 또는 C2 -4-알키닐 그룹이고, Rb가 염소 또 는 브롬 원자, 아미노, 메틸아미노 또는 하이드록시 그룹인 경우, Ra는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 디플루오로- 또는 트리플루오로메틸 그룹이 아니고,
(iv) Ra가 C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐 또는 C2 -4-알키닐 그룹이고, Rb가 염소 또는 브롬 원자, 아미노, 메틸아미노 또는 하이드록시 그룹인 경우, Rc는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 디플루오로- 또는 트리플루오로메틸 그룹이 아니고,
한편, 달리 언급되지 않는 한, Ra, Rb 및 Rc에 대하여 정의된 그룹에 함유되거나 언급된 모든 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹이 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 위에서 정의된 그룹에 함유된 모든 메틴 그룹은 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 모든 메틸렌 그룹은 2개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 모든 메틸 그룹은 3개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 질소원자에 결합된 2개의 알킬 및 알케닐 그룹은 함께 결합되어 4원 내지 7원, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고,
Ra, Rb 및 Rc에 대한 정의로서 제시된 그룹에 함유된 C3 -4-알케닐 또는 C3 -4-알키닐 그룹의 이중 결합 및 삼중 결합이 이들 그룹에 임의로 또한 함유된 임의의 헤테로원자로부터 분리될 수 있는, 위의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이성 체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진다.
본 발명의 제8 양태는,
A, X, R1, R2 및 R3이 제1, 제2, 제3, 제4 또는 제5 양태와 관련하여 위에서 언급한 바와 같이 정의되고,
(a) D 및 E가, 서로 독립적으로, 각각의 경우, 메틴 그룹 또는 질소원자이고; G가 그룹 Ra에 의해 치환된 메틴 그룹이고; M이 그룹 Rb에 의해 치환된 메틴 그룹이고; Q가 그룹 Rc에 의해 치환된 메틴 그룹(여기서, 그룹 G, M 및 Q 중의 1개 또는 2개는, 각각의 경우, 질소원자일 수도 있다)이거나,
(b) D 및 E가, 각각의 경우, 메틴 그룹(여기서, 그룹 D 및 E 중의 하나는 질소원자일 수도 있다)이고; G, M 및 Q가, 각각의 경우, 질소원자이고,
한편, Ra, Rb 및 Rc는, 서로 독립적으로, 각각의 경우, 수소 또는 할로겐 원자, C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐, C2 -4-알키닐, 사이클로-C3 -6-알킬, 사이클로-C3 -6-알케닐, 시아노, 하이드록시, 하이드록시-C1 -2-알킬, C1 -4-알콕시, 아미노, C1 -4-알킬-아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노, 아미노-C1 -2-알킬, C1 -3-알킬-아미노-C1 -2-알킬, 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C1 -2-알킬, 하이드록시카보닐, C1 -4-알킬-카보닐, 포르밀, C1 -4-알콕시- 카보닐, 아미노카보닐, C1 -4-알킬-아미노카보닐, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐, 포르밀아미노, C1 -4-알킬-카보닐아미노, 포르밀-C1 -4-알킬-아미노 또는 C1 -4-알킬-카보닐-C1-4-알킬-아미노 그룹이며,
단, 그룹 D, E, G, M 및 Q 중의 어느 것도 질소원자가 아닌 경우,
(i) Rb 및 Rc가, 각각의 경우, C1 -4-알킬 그룹인 경우, Ra는 수소원자가 아니고,
(ii) Ra 및 Rb가, 각각의 경우, C1 -4-알킬 그룹인 경우, Rc는 수소원자가 아니고,
(iii) Rc가 C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐 또는 C2 -4-알키닐 그룹이고, Rb가 염소 또는 브롬 원자, 아미노, 메틸아미노 또는 하이드록시 그룹인 경우, Ra는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 디플루오로- 또는 트리플루오로메틸 그룹이 아니고,
(iv) Ra가 C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐 또는 C2 -4-알키닐 그룹이고, Rb가 염소 또는 브롬 원자, 아미노, 메틸아미노 또는 하이드록시 그룹인 경우, Rc는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 디플루오로- 또는 트리플루오로메틸 그룹이 아니고,
한편, 달리 언급되지 않는 한, Ra, Rb 및 Rc에 대하여 위에서 정의된 그룹에 함유되거나 언급된 모든 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 위에서 정의된 그룹에 함유된 모든 메틴 그룹은 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 모든 메틸렌 그룹은 2개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 모든 메틸 그룹은 3개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있으며, 질소원자에 결합된 2개의 알킬 및 알케닐 그룹은 함께 결합되어 4원 내지 7원, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있는, 위의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진다.
본 발명의 제9 양태는,
A, X, R1, R2 및 R3이 제1, 제2, 제3, 제4 또는 제5 양태와 관련하여 위에서 언급된 바와 같이 정의되고,
(a) D 및 E가, 서로 독립적으로, 각각의 경우, 메틴 그룹 또는 질소원자이고; G가 그룹 Ra에 의해 치환된 메틴 그룹이고; M이 그룹 Rb에 의해 치환된 메틴 그룹이고; Q가 그룹 Rc에 의해 치환된 메틴 그룹(여기서, 그룹 G, M 및 Q 중의 1개 또는 2개는, 각각의 경우, 질소원자일 수도 있다)이거나,
(b) D 및 E가, 각각의 경우, 메틴 그룹(여기서, 그룹 D 및 E 중의 하나는 질 소원자일 수도 있다)이고; G, M 및 Q가, 각각의 경우, 질소원자이고,
한편, Ra, Rb 및 Rc가, 서로 독립적으로, 각각의 경우, 수소 또는 할로겐 원자, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 비닐, 에티닐, 시아노, 하이드록시, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노 그룹이고,
단, 그룹 D, E, G, M 및 Q 중의 어느 것도 질소원자가 아닌 경우,
(i) Rb 및 Rc가, 각각의 경우, 메틸 또는 에틸 그룹인 경우, Ra는 수소원자가 아니고,
(ii) Ra 및 Rb가, 각각의 경우, 메틸 또는 에틸 그룹인 경우, Rc는 수소원자가 아니고,
(iii) Rc가 메틸, 에틸, 비닐 또는 에티닐 그룹이고, Rb가 염소 또는 브롬원자, 아미노, 메틸아미노 또는 하이드록시 그룹인 경우, Ra는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 디플루오로- 또는 트리플루오로메틸 그룹이 아니고,
(iv) Ra가 메틸, 에틸, 비닐 또는 에티닐 그룹이고, Rb가 염소 또는 브롬 원자, 아미노, 메틸아미노 또는 하이드록시 그룹인 경우, Rc는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 디플루오로- 또는 트리플루오로메틸 그룹이 아닌, 위의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진다.
본 발명의 제10 양태는
A, X, D, E, G, M, Q 및 R1이 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8 또는 제9 양태와 관련하여 위에서 언급한 바와 같이 정의되고,
R2가 수소원자이거나; ω 위치에서 사이클로-C3 -7-알킬, 사이클로-C3 -7-알케닐, 페닐, 피리디닐, 하이드록시, 아미노, C1 -6-알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)-아미노, 하이드록시카보닐, C1 -6-알콕시카보닐, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, C1 -6-알킬아미노, 4-모르폴리닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐메틸 그룹 또는 C2 -7-알킬 그룹이고,
한편, R2에 대하여 정의된 그룹에서 언급된 페닐 및 피리디닐 그룹이 탄소 골격에서 할로겐, C1 -3-알킬, C1 -3-알콕시, 하이드록시, 아미노, C1 -3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 아미노-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬-아미노-C1 -3-알킬, 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬카보닐-아미노, C1 -3-알킬카보닐-C1 -3-알킬아미노, 아미노카보닐, C1 -3-알킬아미노카보닐 또는 디-(C1 -3-알킬)-아미노카보닐 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있고,
R3이 수소원자 또는 C1 -3-알킬 그룹이거나,
R2와 R3이, 포함된 질소원자와 함께, 화학식 II의 그룹을 형성하는, 위의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진다.
화학식 II
Figure 112006078499614-PCT00004
위의 화학식 II에서,
Y1은 탄소원자이거나, R5가 유리 전자쌍인 경우, 질소원자일 수도 있고,
q 및 r은, Y1이 탄소원자인 경우, 0 또는 1의 수이거나, Y1이 질소원자인 경우, 1 또는 2의 수이고,
R4는 수소원자, 하이드록시카보닐, C1 -6-알콕시카보닐, 하이드록시카보닐-C1 -3-알킬 또는 C1 -6-알콕시카보닐-C1 -3-알킬 그룹, 아미노-C2 -7-알킬, C1 -4-알킬-아미노-C2-7-알킬, 디-(C1 -4-알킬아미노)-C2 -7-알킬, C1 -4-알킬-아미노카보닐, 디-(C1 -4-알킬)- 아미노카보닐, 아미노카보닐-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬-아미노카보닐-C1 -3-알킬, 디-(C1-4-알킬)-아미노카보닐-C1 -3-알킬, 아미노카보닐-아미노-C1 -3-알킬, C1 -6-알콕시카보닐, C1 -6-알콕시카보닐-C1 -3-알킬 또는 하이드록시-카보닐-C1 -3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 아미노, C1 -4-알킬-아미노, 디-(C1 -4-알킬)-알킬아미노, C1 -6-알킬, 사이클로-C3 -7-알킬 또는 사이클로-C3 -7-알케닐 그룹; 각각의 경우, 할로겐, C1 -3-알킬, C1 -3-알콕시, 하이드록시, 아미노, C1 -4-알킬-아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노, 아미노-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬-아미노-C1 -3-알킬, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C1 -3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐, 피리디닐 또는 디아지닐 그룹; 4원 내지 7원 아자사이클로알킬 그룹, 6원 내지 7원 옥사자-, S,S-디옥소티아자- 및 디아자사이클로알킬 그룹 및 7원 내지 9원 아자비사이클로알킬 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클이고,
한편, 위에서 언급한 일환식 및 이환식 헤테로사이클은 질소 또는 탄소원자를 통하여 화학식 II의 Y1에 결합되고,
위에서 언급한 일환식 및 이환식 헤테로사이클에서, 질소, 산소 또는 황원자에 직접 연결되지 않는 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자에 의해 치환될 수 있고,
위에서 언급한 일환식 및 이환식 헤테로사이클은 하이드록시, C1 -3-알킬 또는 하이드록시-C1 -3-알킬 그룹에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있거나, 벤질, 사이 클로-C3 -6-알킬, 하이드록시사이클로-C3 -6-알킬, 사이클로-C3 -6-알킬-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬카보닐, C1 -4-알킬카보닐-C1 -3-알킬, 하이드록시, C1 -4-알콕시, 아미노, C1 -4-알킬아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노, C1 -3-알콕시카보닐, 하이드록시카보닐-카보닐, C1 -3-알콕시카보닐-카보닐, 하이드록시카보닐-C1 -3-알킬, C1 -3-알콕시카보닐-C1 -3-알킬, 하이드록시카보닐-C1 -3-알킬카보닐, C1 -3-알콕시카보닐-C1 -3-알킬카보닐, 아미노설포닐, C1-4-알킬아미노설포닐, 디-(C1 -4-알킬)-아미노설포닐, C1 -3-알킬설포닐, 사이클로-C3 -7-알킬설포닐, 아미노카보닐-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬아미노카보닐-C1 -3-알킬, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐-C1 -3-알킬, 하이드록시아미노카보닐-C1 -3-알킬, C1 -3-알콕시아미노카보닐-C1 -3-알킬 또는 하이드록시-(C1 -3-알킬)-아미노카보닐-C1 -3-알킬 그룹에 의해 일치환될 수 있거나,
R4는 Y1이 탄소원자인 경우, 하이드록시카보닐, 아미노메틸, C1 -4-알킬-아미노메틸 또는 디-(C1 -4-알킬)-아미노메틸 그룹이고,
R5는 수소원자, C1 -3-알킬 그룹이거나, Y1이 질소원자인 경우, 또한 유리 전자쌍이고,
R6 및 R7은, 동일하거나 상이하며, 각각의 경우, 수소원자, C1 -3-알킬 그룹이 거나, Y1이 탄소원자인 경우, 아미노, C1 -3-알킬아미노 또는 디-(C1 -3-알킬)-아미노 그룹[여기서, 2개의 C1 -3-알킬 그룹은 함께 결합되어 환을 형성한다]이고,
R8 및 R9는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 경우, 수소원자 또는 C1 -3-알킬 그룹이고,
한편, 달리 언급되지 않는 한, 위에서 정의된 그룹에 함유되거나 언급된 모든 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 위에서 정의된 그룹에 함유된 모든 메틴 그룹은 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 모든 메틸렌 그룹은 2개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 모든 메틸 그룹은 3개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 질소원자에 결합된 2개의 알킬 및 알케닐 그룹은 함께 결합되어 4원 내지 7원, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고,
위에서 정의된 그룹에 함유되거나 언급된 모든 방향족 및 헤테로방향족 그룹은 할로겐, 시아노 또는 하이드록시 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있다.
본 발명의 제11 양태는,
A, X, D, E, G, M, Q 및 R1이 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8 또는 제9 양태와 관련하여 위에서 정의된 바와 같고,
R2가 수소원자이거나; ω 위치에서 사이클로-C3 -7-알킬, 사이클로-C3 -7-알케닐, 페닐, 피리디닐, 하이드록시, 아미노, C1 -6-알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)-아미노, 하이드록시카보닐, C1 -6-알콕시-카보닐, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, C1 -6-알킬아미노, 4-모르폴리닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐메틸 그룹 또는 C2 -7-알킬 그룹이고,
한편, R2에 대한 정의로서 제시된 그룹에 언급되거나 그 속의 치환체로서 함유된 페닐 및 피리디닐 그룹은 탄소 골격에서 할로겐, C1 -3-알킬, C1 -3-알콕시, 하이드록시, 아미노, C1 -3-알킬아미노, 디-(C1 -3-알킬)-아미노, 아미노-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬-아미노-C1-3-알킬, 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬카보닐아미노, C1 -3-알킬카보닐-C1-3-알킬아미노, 아미노카보닐, C1 -3-알킬아미노카보닐 또는 디-(C1 -3-알킬)-아미노카보닐 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있고,
R3이 수소원자 또는 C1 -3-알킬 그룹이거나,
R2와 R3이, 포함된 질소원자와 함께, 화학식 II의 그룹을 형성하는, 위의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기 와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
화학식 II
Figure 112006078499614-PCT00005
위의 화학식 II에서,
Y1은 탄소원자이거나, R5가 유리 전자쌍인 경우, 질소원자일 수도 있고,
q 및 r은, Y1이 탄소원자인 경우, 0 또는 1의 수이거나; Y1이 질소원자인 경우, 1 또는 2의 수이고,
R4는 수소원자, 아미노, C1 -4-알킬-아미노, 디-(C1 -4-알킬)-알킬아미노, C1 -6-알킬, 사이클로-C3 -7-알킬, 사이클로-C3 -7-알케닐, 아미노-C2 -7-알킬, C1 -4-알킬-아미노-C2 -7-알킬, 디-(C1 -4-알킬아미노)-C2 -7-알킬, C1 -4-알킬-아미노카보닐, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐, 아미노카보닐-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬-아미노카보닐-C1 -3-알킬, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐-C1 -3-알킬, 아미노카보닐아미노-C1 -3-알킬, C1 -6-알콕시카보닐, C1-6-알콕시카보닐-C1 -3-알킬 또는 하이드록시-카보닐-C1 -3-알킬 그룹; 각각의 경우, 할로겐, C1 -3-알킬, C1 -3-알콕시, 하이드록시, 아미노, C1 -4-알킬-아미노, 디-(C1 -4-알 킬)-아미노, 아미노-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬-아미노-C1 -3-알킬, 디-(C1 -4-알킬)-아미노-C1 -3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐, 피리디닐 또는 디아지닐 그룹; 4원 내지 7원 아자사이클로알킬 그룹, 6원 내지 7원 옥사자- 및 디아자사이클로알킬 그룹 및 7원 내지 9원 아자비사이클로알킬 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클이고,
한편, 위에서 언급한 일환식 및 이환식 헤테로사이클은 질소 또는 탄소원자를 통하여 화학식 II의 Y1에 결합되고,
위에서 언급한 일환식 및 이환식 헤테로사이클에서, 질소, 산소 또는 황원자에 직접 결합되지 않은 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자에 의해 치환될 수 있고,
위에서 언급한 일환식 및 이환식 헤테로사이클은 일치환 또는 다치환, 예를 들면, C1 -3-알킬 그룹에 의해 일치환 내지 삼치환되거나, 벤질, 사이클로-C3 -6-알킬, 사이클로-C3 -6-알킬-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬카보닐, 하이드록시, C1 -4-알콕시, 아미노, C1 -4-알킬아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노, 하이드록시카보닐, C1 -3-알콕시카보닐, 하이드록시카보닐-카보닐, C1 -3-알콕시카보닐-카보닐, 하이드록시카보닐-C1 -3-알킬, C1-3-알콕시카보닐-C1 -3-알킬 또는 C1 -3-알킬설포닐 그룹에 의해 일치환될 수 있거나,
R4는, Y1이 탄소원자인 경우, 하이드록시카보닐, 아미노메틸, C1 -4-알킬-아미노메틸 또는 디-(C1 -4-알킬)-아미노메틸 그룹이고,
R5는 수소원자, C1 -3-알킬 그룹, 또는 Y1이 질소원자인 경우, 유리 전자쌍일 수도 있고,
R6 및 R7은, 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 경우, 수소원자, C1 -3-알킬 그룹이거나, 또한 Y1이 탄소원자인 경우, C1 -3-알킬아미노 또는 디-(C1 -3-알킬)-아미노 그룹(여기서, 2개의 C1 -3-알킬 그룹은 함께 결합하여 환을 형성할 수 있다)이고,
R8 및 R9는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 경우, 수소원자 또는 C1 -3-알킬 그룹이고,
한편, 달리 언급되지 않는 한, 위에서 정의된 그룹에 함유되거나 언급된 모든 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 직쇄이거나 측쇄일 수 있고, 위에서 정의된 그룹에 함유된 각각의 메틴 그룹은 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 각각의 메틸렌 그룹은 2개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 3개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 질소원자에 결합된 2개의 알킬 및 알케닐 그룹은 함께 결합되어 4원 내지 7원, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고.
위에서 정의된 그룹에 함유되거나 언급된 모든 방향족 및 헤테로방향족 그룹은 할로겐, 시아노 또는 하이드록시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있다.
본 발명의 제12 양태는,
A, X, D, E, G, M, Q 및 R1이 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8 또는 제9 양태와 관련하여 위에서 언급한 바와 같고,
R2가 수소원자이거나; ω 위치에서 페닐, 아미노, C1 -6-알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)-아미노 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐메틸 그룹 또는 C2 -7-알킬 그룹이고,
한편, 위에서 언급한 페닐 및 페닐메틸 그룹은 방향족 탄소원자가 할로겐, C1-3-알킬, C1 -3-알콕시, 아미노-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬아미노-C1 -3-알킬 또는 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C1 -3-알킬 그룹에 의해 추가로 일치환 또는 이치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있고,
R3이 수소원자 또는 C1 -3-알킬 그룹이거나,
R2와 R3이, 포함된 질소원자와 함께, 화학식 II의 그룹을 형성하는, 위의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진다.
화학식 II
Figure 112006078499614-PCT00006
위의 화학식 II에서,
Y1은 탄소원자이거나, R5가 유리 전자쌍인 경우, 질소원자일 수도 있고,
q 및 r은, Y1이 탄소원자인 경우, 0 또는 1의 수이거나; Y1이 질소원자인 경우, 1 또는 2의 수이고,
R4는 수소원자, 아미노, 하이드록시카보닐, C1 -6-알콕시카보닐, 하이드록시카보닐-C1 -3-알킬 또는 C1 -6-알콕시카보닐-C1 -3-알킬 그룹, 아미노-C2 -7-알킬, C1 -4-알킬-아미노-C2-7-알킬, 디-(C1 -4-알킬아미노)-C2 -7-알킬, C1 -6-알콕시카보닐, C1 -6-알콕시카보닐-C1 -3-알킬 또는 하이드록시카보닐-C1 -3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 아미노, C1-4-알킬-아미노, 디-(C1 -4-알킬)-알킬아미노, C1 -6-알킬, 사이클로-C3 -7-알킬 또는 사이클로-C3 -7-알케닐 그룹; 각각의 경우, 할로겐, C1 -3-알킬, C1 -3-알콕시, C1 -4-알킬-아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 피리딜 그룹; 6원 또는 7원 아자사이클로알킬 그룹, 6원 또는 7원 S,S-디옥소티아자- 및 디아자 사이클로알킬 그룹 및 7원 내지 9원 아자비사이클로알킬 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클이고,
한편, 위에서 언급한 일환식 및 이환식 헤테로사이클은 질소 또는 탄소원자를 통하여 화학식 II의 Y1에 결합되고,
위에서 언급한 일환식 및 이환식 헤테로사이클에서, 질소, 산소 또는 황원자에 직접 연결되지 않은 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자에 의해 치환될 수 있고,
위에서 언급한 일환식 및 이환식 헤테로사이클은 하이드록시, C1 -3-알킬 또는 하이드록시-C1 -3-알킬 그룹, 벤질, 사이클로-C3 -6-알킬, 하이드록시-C3 -6-사이클로알킬, 사이클로-C3 -6-알킬-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬카보닐-C1 -3-알킬, 아미노, C1 -4-알킬아미노 또는 디-(C1 -4-알킬)-아미노, 하이드록시카보닐-카보닐, C1 -6-알콕시카보닐-카보닐, 하이드록시카보닐-C1 -3-알킬카보닐, C1 -3-알콕시카보닐-C1 -3-알킬카보닐, 아미노설포닐, C1 -4-알킬아미노설포닐, 디-(C1 -4-알킬)-아미노설포닐, 사이클로-C3 -7-알킬설포닐, 아미노카보닐-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬아미노카보닐-C1 -3-알킬, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐-C1 -3-알킬, 하이드록시아미노카보닐-C1 -3-알킬, C1 -3-알콕시아미노카보닐-C1 -3-알킬 또는 하이드록시-(C1 -3-알킬)-아미노카보닐-C1 -3-알킬 그룹에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있거나,
R4는, Y1이 탄소원자인 경우, 하이드록시카보닐, 아미노메틸, C1 -4-알킬-아미노메틸 또는 디-(C1 -4-알킬)-아미노메틸 그룹이고,
R5는 수소원자이거나, Y1이 질소원자인 경우, 유리 전자쌍일 수도 있고,
R6 및 R7은, 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 경우, 수소원자, C1 -3-알킬 그룹이거나, 또한, Y1이 탄소원자인 경우, C1 -3-알킬아미노 또는 디-(C1 -3-알킬)-아미노 그룹(여기서, 2개의 C1 -3-알킬 그룹은 함께 결합되어 환을 형성할 수 있다)이고,
R8 및 R9는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 경우, 수소원자 또는 C1 -3-알킬 그룹이다.
본 발명의 제13 양태는,
A, X, D, E, G, M, Q 및 R1이 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8 또는 제9 양태하에 위에서 언급한 바와 같이 정의되고,
R2가 페닐메틸 그룹이거나; ω 위치에서 페닐, 아미노, C1 -6-알킬아미노, 디-(C1-6-알킬)-아미노 그룹에 의해 치환될 수 있는 C2 -7-알킬 그룹이고,
한편, 위에서 언급한 페닐 및 페닐메틸 그룹은 방향족 탄소원자에서 아미노-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬아미노-C1 -3-알킬 또는 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C1 -3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고,
R3이 수소원자 또는 C1 -3-알킬 그룹이거나,
R2와 R3이, 포함된 질소원자와 함께, 화학식 II의 그룹을 형성하는, 위의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진다.
화학식 II
Figure 112006078499614-PCT00007
위의 화학식 II에서,
R6 및 R7은 각각의 경우, 수소원자 또는 디메틸아미노 그룹이고,
R8 및 R9는, 각각의 경우, 수소원자이고,
(a) Y1은 탄소원자이고,
q 및 r은 0 또는 1의 수이고,
R4는 수소원자; 각각의 경우, 할로겐, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸 또는 메톡시 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐, 피리디닐 또는 피리미디 닐 그룹; 하이드록시, 2-디에틸아미노-에틸, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 피롤리딘-1-일, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일, 2-하이드록시카보닐-피롤리딘-1-일, 2-메톡시카보닐-피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 4,4-디메틸피페리딘-1-일, 4-아미노-4-메틸-피페리딘-1-일, 2-하이드록시카보닐-피페리딘-1-일, 2-메톡시카보닐-피페리딘-1-일, 4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일, 4-(1-하이드록시사이클로프로필)-피페리딘-1-일, 4-아미노-피페리딘-1-일, 4-메틸아미노-피페리딘-1-일, 4-디메틸아미노-피페리딘-1-일, 4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-일, 4-하이드록시-4-에틸-피페리딘-1-일, 4-하이드록시-4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일, 4-하이드록시-4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일, 3-아미노-피페리딘-1-일, 3-메틸아미노-피페리딘-1-일, 3-디메틸아미노-피페리딘-1-일, 3-하이드록시-피페리딘-1-일, 4-하이드록시-피페리딘-1-일, 4-하이드록시카보닐메틸-피페리딘-1-일, 4-에톡시카보닐메틸-피페리딘-1-일, 퍼하이드로-아제핀-1-일, 퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일, 4-메틸-퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-(2-하이드록시에틸)-피페리딘-4-일, 1-사이클로프로필-피페리딘-4-일, 1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일, 1-메틸설포닐-피페리딘-4-일, 1-에틸설포닐-피페리딘-4-일, 1-이소프로필설포닐-피페리딘-4-일, 1-사이클로프로필설포닐-피페리딘-4-일, 4-하이드록시-1-메틸설포닐-피페리딘-4-일, 1-아미노설포닐-피페리딘-4-일, 1-(메틸아미노설포닐)-피페리딘-4-일, 1-(디메틸아미노설포닐)-피페리딘-4-일, 1-하이드록시카보닐메틸-피페리딘-4-일, 1-에톡시카보닐메틸-피페리딘-4-일, 1-(2-하이드록시카보닐에틸)-피페리딘-4-일, 1-(2-에톡시카보닐에틸)-피 페리딘-4-일, 1-(3-하이드록시카보닐-프로피오닐)-피페리딘-4-일, 1-(3-에톡시카보닐-프로피오닐)-피페리딘-4-일, 1-(하이드록시카바모일-메틸)-피페리딘-4-일, 1-(하이드록시-메틸-카바모일-메틸)-피페리딘-4-일, 1-(메톡시카바모일-메틸)-피페리딘-4-일, 1-옥살릴-피페리딘-4-일, 1-에톡시옥살릴-피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-일, 4-에틸-피페라진-1-일, 4-(2-하이드록시에틸)-피페라진-1-일, 4-사이클로프로필-피페라진-1-일, 4-메틸설포닐-피페라진-1-일, 4-아미노설포닐-피페라진-1-일, 4-(메틸아미노설포닐)-피페라진-1-일, 4-(디메틸아미노설포닐)-피페라진-1-일, 4-하이드록시카보닐메틸-피페라진-1-일, 4-에톡시카보닐메틸-피페라진-1-일, 4-(2-하이드록시카보닐에틸)-피페라진-1-일, 4-(2-에톡시카보닐에틸)-피페라진-1-일, 4-(3-하이드록시카보닐-프로피오닐)-피페라진-1-일, 4-(3-에톡시카보닐-프로피오닐)-피페라진-1-일, 4-(하이드록시카바모일)-메틸-피페라진-1-일, 4-(하이드록시-메틸-카바모일)-메틸-피페라진-1-일, 4-(메톡시카바모일)-메틸-피페라진-1-일, 1,2-디메틸-피페라진-1-일, 3-메틸-피페라진-1-일, 3,4,5-트리메틸-피페라진-1-일, 3,5-디메틸-피페라진-1-일, 3,3,4-트리메틸-피페라진-1-일, 3,3-디메틸-피페라진-1-일, 3,3,4,5,5-펜타메틸-피페라진-1-일, 3,3,5,5-테트라메틸-피페라진-1-일, 3,3,3-트리플루오로-2-옥소-프로필)-피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일, 테트라하이드로피란-4-일, 4,4-디플루오로-피페리딘-1-일, 8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 아제티딘-1-일, 1-(메톡시카보닐메틸)-피페리딘-4-일, 1-(에톡시카보닐메틸)-피페리딘-4-일, 4-(에톡시카 보닐메틸)-피페라진-1-일, 1-하이드록시카보닐메틸-피페리딘-4-일 또는 4-하이드록시카보닐메틸-피페라진-1-일 그룹이고,
R5는 수소원자이거나,
(b) Y1은 질소원자이고,
q 및 r은 1 또는 2의 수이고,
R4는 수소원자; 각각의 경우, 할로겐, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸 또는 메톡시 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐 그룹; 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 4-하이드록시카보닐메틸-사이클로헥실, 4-에톡시카보닐메틸-사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 2-디에틸아미노-프로필, 1-퀴누클리딘-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 1-피페리딘-4-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 1-에틸-피페리딘-4-일, 1-(2-하이드록시에틸)-피페리딘-4-일, 1-메틸설포닐-피페리딘-4-일, 1-아미노설포닐-피페리딘-4-일, 1-(메틸아미노설포닐)-피페리딘-4-일, 1-(디메틸아미노설포닐)-피페리딘-4-일, 1-하이드록시카보닐메틸-피페리딘-4-일, 1-에톡시카보닐메틸-피페리딘-4-일, 1-(2-하이드록시카보닐에틸)-피페리딘-4-일, 1-(2-에톡시카보닐에틸)-피페리딘-4-일, 1-(3-하이드록시카보닐-프로피오닐)-피페리딘-4-일, 1-(3-에톡시카보닐-프로피오닐)-피페리딘-4-일, 1-(하이드록시카바모일-메틸)-피페리딘-4-일, 1-(하이드록시-메틸-카바모일-메틸)-피페리딘-4-일, 1-(메톡시카바모일-메틸)-피페리딘-4-일, 1-사이클로프로필-피페리딘-4-일, 1-사이클로프로필메틸-피페리딘- 4-일, 1-하이드록시카보닐메틸-피페리딘-4-일 또는 1-에톡시카보닐메틸-피페리딘-4-일 그룹이며,
R5는 유리 전자쌍이다.
본 발명의 제14 양태는,
A, X, D, E, G, M, Q 및 R1이 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8 또는 제9 양태하에 위에서 언급한 바와 같이 정의되고,
R2가 페닐메틸 그룹이거나; ω 위치에서 페닐, 아미노, C1 -6-알킬아미노, 디-(C1-6-알킬)-아미노 그룹에 의해 치환될 수 있는 C2 -7-알킬 그룹이고,
한편, 위에서 언급한 페닐 및 페닐메틸 그룹은 방향족 탄소가 아미노-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬아미노-C1 -3-알킬 또는 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C1 -3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고,
R3이 수소원자 또는 C1 -3-알킬 그룹이거나,
R2와 R3이, 포함된 질소원자와 함께, 화학식 II의 그룹을 형성하는, 위의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
화학식 II
Figure 112006078499614-PCT00008
위의 화학식 II에서,
R6 및 R7은, 각각의 경우, 수소원자 또는 디메틸아미노 그룹이고,
R8 및 R9는, 각각의 경우, 수소원자이고,
(a) Y1은 탄소원자이고,
q 및 r은 0 또는 1의 수이고,
R4는 수소원자; 각각의 경우, 할로겐, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸 또는 메톡시 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐 그룹; 하이드록시, 2-디에틸아미노-에틸, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 4-아미노-피페리딘-1-일, 4-메틸아미노-피페리딘-1-일, 4-디메틸아미노-피페리딘-1-일, 3-아미노-피페리딘-1-일, 3-메틸아미노-피페리딘-1-일, 3-디메틸아미노-피페리딘-1-일, 퍼하이드로-아제핀-1-일, 퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일, 4-메틸-퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-사이클로프로필-피페리딘-4-일, 1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1- 일, 4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-일, 4-에틸-피페라진-1-일, 4-사이클로프로필-피페라진-1-일, 1,2-디메틸-피페라진-1-일, 3-메틸-피페라진-1-일, 3,4,5-트리메틸-피페라진-1-일, 3,5-디메틸-피페라진-1-일, 3,3,4-트리메틸-피페라진-1-일, 3,3-디메틸-피페라진-1-일, 3,3,4,5,5-펜타메틸-피페라진-1-일, 3,3,5,5-테트라메틸-피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 4,4-디플루오로-피페리딘-1-일, 8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 아제티딘-1-일, 1-(메톡시카보닐메틸)-피페리딘-4-일, 1-(에톡시카보닐메틸)-피페리딘-4-일, 4-(에톡시카보닐메틸)-피페라진-1-일, 1-하이드록시카보닐메틸-피페리딘-4-일 또는 4-하이드록시카보닐메틸-피페라진-1-일 그룹이고,
R5은 수소원자이거나,
(b) Y1은 질소원자이고,
q 및 r은 1 또는 2의 수이고,
R4는 수소원자; 각각의 경우, 할로겐, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸 또는 메톡시 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐 그룹; 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 2-디에틸아미노-프로필, 1-퀴누클리딘-3-일, 1-피페리딘-4-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 1-에틸-피페리딘-4-일, 1-사이클로프로필-피페리딘-4-일, 1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일, 1-하이드록시카보닐메틸-피페리딘-4-일 또는 1-에톡시카보닐메틸-피페리딘-4-일 그룹이고,
R5는 유리 전자쌍이다.
본 발명의 제15 양태는,
D, E, G, M, Q, R1, R2 및 R3이 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12 또는 제13 양태와 관련하여 위에서 언급한 바와 같이 정의되고,
A 및 X가, 각각의 경우, 산소원자인, 위의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진다.
본 발명의 제16 양태는,
A 및 X가, 각각의 경우, 산소원자이고,
R1이 1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온-3-일, 3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온-3-일, 5-페닐-2,4-디하이드로-1,2,4-트리아졸-3-온-2-일, 1,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]-퀴놀린-2-온-3-일, 1,3-디하이드로-나프트[1,2-d]이미다졸-2-온-3-일, 1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온-3-일, 4-페닐-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온-1-일, 3,4-디하이드로-1H-티에노-[3,2-d]피리미딘-2-온-3-일 또는 3,4-디하이드로-1H-티에노[3,4-d]피리미딘-2-온-3-일 그룹이고,
R2 및 R3이 제1 또는 제2 양태와 관련하여 위에서 언급한 바와 같이 정의되 고,
한편, R1과 관련하여 위에서 언급한 탄소 골격에서의 헤테로사이클은 메톡시 그룹에 의해 추가로 일치환될 수 있고,
R1과 관련하여 정의된 그룹에 함유되거나 언급된 모든 방향족 및 헤테로방향족 그룹 및 분자들의 일부는 할로겐 원자, 시아노 또는 하이드록시 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있는, 위의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어지고,
당해 양태 및 선행하는 모든 양태에서, 각각의 경우,
D 및 E가, 각각의 경우, 메틴 그룹이고,
G가 그룹 Ra에 의해 치환된 메틴 그룹이고,
M이 그룹 Rb에 의해 치환된 메틴 그룹이고,
Q가 그룹 Rc에 의해 치환된 메틴 그룹이고,
Ra, Rb 및 Rc가, 서로 독립적으로, 각각의 경우, 수소 또는 할로겐 원자, C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐, C2 -4-알키닐, 사이클로-C3 -6-알킬, 사이클로-C3 -6-알케닐, 시아노, 하이드록시, 하이드록시-C1 -2-알킬, 하이드록시-C3-알케닐, 하이드록시-C3-알키 닐, C1-4-알콕시, C1 -4-알콕시-C1 -2-알킬, 아미노, C1 -4-알킬-아미노, C3 -4-알케닐-아미노, C3 -4-알키닐-아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노, 디-(C3 -4-알케닐)-아미노, 디-(C3 -4-알키닐)-아미노, 아미노-C1 -2-알킬, C1 -3-알킬-아미노-C1 -2-알킬, 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C1 -2-알킬, 아미노-C3-알케닐, C1 -3-알킬-아미노-C3-알케닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C3-알케닐, 아미노-C3-알키닐, C1-3-알킬-아미노-C3-알키닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C3-알키닐, 하이드록시카보닐, C1 -4-알킬-카보닐, 포르밀, C1 -4-알콕시-카보닐, 아미노카보닐, C1 -4-알킬-아미노카보닐, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐, 포르밀아미노, C1 -4-알킬-카보닐아미노, 포르밀-C1 -4-알킬-아미노, C1-4-알킬-카보닐-C1 -4-알킬-아미노, C1 -4-알킬-설포닐, C1 -4-알킬-설피닐, C1 -4-알킬-설포닐아미노, C1 -4-알킬-설포닐-C1 -4-알킬아미노, 아미노설포닐, C1 -4-알킬아미노설포닐 또는 디-(C1 -4-알킬)-아미노설포닐 그룹이고,
한편, 그룹 Ra, Rb 및 Rc의 정의에 함유되거나 언급된 임의의 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 이들 그룹에 함유된 모든 메틴 그룹은 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 모든 메틸렌 그룹은 2개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있으며, 모든 메틸 그룹은 3개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있고,
위에서 Ra, Rb 및 Rc에 대하여 정의된 그룹에 함유된 C3 -4-알케닐 또는 C3 -4-알키닐 그룹의 이중 결합 및 삼중 결합은 임의로 또한 이들 그룹에 함유된 헤테로원자로부터 분리될 수 있는 화합물이 특히 중요하고,
D 및 E가, 각각의 경우, 메틴 그룹이고,
G가 그룹 Ra에 의해 치환된 메틴 그룹이고,
M이 그룹 Rb에 의해 치환된 메틴 그룹이고,
Q가 그룹 Rc에 의해 치환된 메틴 그룹이며,
Ra, Rb 및 Rc가, 서로 독립적으로, 각각의 경우, 수소 또는 할로겐 원자, C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐, C2 -4-알키닐, 사이클로-C3 -6-알킬, 사이클로-C3 -6-알케닐, 시아노, 하이드록시, 하이드록시-C1 -2-알킬, C1 -4-알콕시, 아미노, C1 -4-알킬-아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노, 아미노-C1 -2-알킬, C1 -3-알킬-아미노-C1 -2-알킬, 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C1 -2-알킬, 하이드록시카보닐, C1 -4-알킬-카보닐, 포르밀, C1 -4-알콕시-카보닐, 아미노카보닐, C1 -4-알킬-아미노카보닐, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐, 포르밀아미노, C1 -4-알킬-카보닐아미노, 포르밀-C1 -4-알킬-아미노 또는 C1 -4-알킬-카보닐-C1 -4-알킬-아미노 그룹이고,
한편, 그룹 Ra, Rb 및 Rc의 정의에 함유되거나 언급된 임의의 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 이들 그룹에 함유된 모든 메틴 그룹은 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 모든 메틸렌 그룹은 2개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 모든 메틸 그룹은 3개 이하의 불소원자에 의해치환될 수 있는 화합물이 예외적으로 중요하고,
D 및 E가, 각각의 경우, 메틴 그룹이고,
G가 그룹 Ra에 의해 치환된 메틴 그룹이고,
M이 그룹 Rb에 의해 치환된 메틴 그룹이고,
Q가 그룹 Rc에 의해 치환된 메틴 그룹이며,
Ra, Rb 및 Rc가, 서로 독립적으로, 각각의 경우, 수소 또는 할로겐 원자, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 비닐, 에티닐, 시아노, 하이드록시, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노 그룹인 화합물이 가장 특히 매우 중요하다.
본 발명의 제17 양태는
A 및 X가, 각각의 경우, 산소원자이고,
R1이 제15 양태와 관련하여 위에서 언급한 바와 같이 정의되고,
D 및 E가, 각각의 경우, 메틴 그룹이고,
G가 그룹 Ra에 의해 치환된 메틴 그룹이고,
M이 그룹 Rb에 의해 치환된 메틴 그룹이고,
Q가 그룹 Rc에 의해 치환된 메틴 그룹이고,
Ra, Rb 및 Rc가, 서로 독립적으로, 각각의 경우, 수소 또는 할로겐 원자, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 비닐, 에티닐, 시아노, 하이드록시, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어지고,
한편, 당해 양태 및 모든 선행 양태에서, 각각의 경우, R2 및 R3이 제10 또는 제11 양태와 관련하여 위에서 언급한 바와 같이 정의되는 화합물이 매우 중요하고,
R2 및 R3이 제12 양태와 관련하여 위에서 언급한 바와 같이 정의되는 화합물이 매우 특히 중요하고,
R2 및 R3이 제13 양태와 관련하여 위에서 언급한 바와 같이 정의되는 화합물이 가장 특히 매우 중요하다.
본 발명의 제18 양태는,
A 및 X가, 각각의 경우, 산소원자이고,
D 및 E가, 각각의 경우, 메틴 그룹이고,
G가 그룹 Ra에 의해 치환된 메틴 그룹이고,
M이 그룹 Rb에 의해 치환된 메틴 그룹이고,
Q가 그룹 Rc에 의해 치환된 메틴 그룹이고,
Ra, Rb 및 Rc가, 서로 독립적으로, 각각의 경우, 수소 또는 할로겐 원자, C1 -3-알킬, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노 그룹이고,
R1이 질소원자를 통하여 화학식 I의 피페리딘 환에 연결된 일불포화 5원 내지 7원 디아자 헤테로사이클이고,
한편, 위에서 언급한 헤테로사이클은 질소원자에 인접한 카보닐 그룹을 함유하고, 카보닐 그룹은 바람직하게는 2개의 질소원자에 연결되고,
헤테로사이클의 올레핀계 이중 결합은 페닐 또는 티에닐 환으로 융합되고, 페닐 및 티에닐 환은 할로겐 원자, 메틸, 메톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, C1 -3-알킬아미노, 디-(C1 -3-알킬)-아미노, 아세틸아미노, 아세틸, 시아노, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있지만, 바람직하게는 치환되지 않거나 할로겐 원자, 메틸 또는 메톡시 그룹에 의해 일치환되고,
R1의 정의는 예를 들면, 방향족 또는 헤테로방향족 잔기의 불포화 탄소원자에서 할로겐 원자, 시아노 또는 하이드록시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있지만, 바람직하게는 치환되지 않는다) 1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온-3-일, 3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온-3-일, 5-페닐-2,4-디하이드로-1,2,4-트리아졸-3-온-2-일, 1,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온-3-일, 1,3-디하이드로-나프트[1,2-d]이미다졸-2-온-3-일, 1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온-3-일, 4-페닐-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온-1-일, 3,4-디하이드로-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-2-온-3-일 또는 3,4-디하이드로-1H-티에노[3,4-d]피리미딘-2-온-3-일 그룹을 포함하고,
R2와 R3은, 포함된 질소원자와 함께 화학식 II의 그룹을 형성하는, 위의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진다.
화학식 II
Figure 112006078499614-PCT00009
위의 화학식 II에서,
Y1은 탄소원자이거나, R5가 유리 원자쌍인 경우, 질소원자일 수도 있고,
q 및 r은, Y1이 탄소원자인 경우, 0, 1 또는 2의 수이며, q와 r의 합은 1, 2 또는 3이고,
q 및 r은, Y1이 질소원자인 경우, 1 또는 2이며, q와 r의 합은 2 또는 3이고,
R4는 수소원자, 아미노, 하이드록시카보닐, C1 -6-알콕시카보닐, 하이드록시카보닐-C1-3-알킬 또는 C1 -6-알콕시카보닐-C1 -3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 C1 -4-알킬-아미노, 디-(C1 -4-알킬)-알킬아미노, C1 -6-알킬, 사이클로-C3 -7-알킬, 아미노-C2-7-알킬, C1 -4-알킬-아미노-C2 -7-알킬, 디-(C1-4-알킬아미노)-C2 -7-알킬, C1 -6-알콕시카보닐, C1 -6-알콕시카보닐-C1 -3-알킬 또는 하이드록시카보닐-C1 -3-알킬 그룹; 각각의 경우, 할로겐 원자, C1 -3-알킬, C1 -3-알콕시, 아미노, C1 -4-알킬-아미노 또는 디-(C1 -4-알 킬)-아미노 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 피리딜 그룹; 5원 내지 7원 아자사이클로알킬 또는 S,S-디옥소티아자 그룹 및 6원 및 7원 디아자사이클로 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클이고,
한편, 위에서 언급한 헤테로사이클은 질소 또는 탄소원자를 통하여 화학식 II의 Y1에 결합되고,
1개 또는 2개의 하이드록시, C1 -3-알킬 또는 하이드록시-C1 -3-알킬 그룹s 또는 사이클로-C3 -6-알킬, 하이드록시-C3 -6-사이클로알킬, 사이클로-C3 -6-알킬-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬카보닐-C1 -3-알킬, 아미노, C1 -4-알킬아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노, 하이드록시카보닐-카보닐, C1 -3-알콕시카보닐-카보닐, 하이드록시카보닐-C1 -3-알킬카보닐, C1 -3-알콕시카보닐-C1 -3-알킬카보닐, 아미노설포닐, C1 -4-알킬아미노설포닐, 디-(C1-4-알킬)-아미노설포닐, 사이클로-C3 -7-알킬설포닐, 아미노카보닐-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬아미노카보닐-C1-3-알킬, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐-C1 -3-알킬, 하이드록시아미노카보닐-C1-3-알킬, C1 -3-알콕시아미노카보닐-C1 -3-알킬 또는 하이드록시-(C1 -3-알킬)-아미노카보닐-C1-3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고,
R5은 수소원자이거나, Y1이 질소원자인 경우, 유리 전자쌍일 수도 있고,
R6, R7, R8 및 R9는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 경우, 수소원자 또는 C1 -3-알킬 그룹이다.
본 발명의 제19 양태는
A 및 X가, 각각의 경우, 산소원자이고,
D 및 E가, 각각의 경우, 메틴 그룹이고,
G가 그룹 Ra에 의해 치환된 메틴 그룹이고,
M이 그룹 Rb에 의해 치환된 메틴 그룹이고,
Q가 그룹 Rc에 의해 치환된 메틴 그룹이고,
Ra, Rb 및 Rc가, 서로 독립적으로, 각각의 경우, 수소 또는 할로겐 원자, C1 -3-알킬, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노 그룹이고,
R1이 질소원자를 통하여 화학식 I의 피페리딘 환에 연결된, 일불포화 5원 내지 7원 디아자 헤테로사이클이고,
한편, 위에서 언급한 헤테로사이클은 질소원자에 인접한 카보닐 그룹을 함유하고, 카보닐 그룹은 바람직하게는 2개의 질소원자에 연결되고,
헤테로사이클의 올레핀계 이중 결합은 페닐 또는 티에닐 환으로 융합되고, 페닐 및 티에닐 환은 할로겐 원자, 메틸, 메톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, C1 -3-알킬아미노, 디-(C1 -3-알킬)-아미노, 아세틸아미노, 아 세틸, 시아노, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있지만, 바람직하게는 치환되지 않거나 할로겐 원자, 메틸 또는 메톡시 그룹에 의해 일치환된다)될 수 있고,
R1의 정의의 예가 방향족 또는 헤테로방향족 잔기의 불포화 탄소원자에서 할로겐 원자 또는 시아노 또는 하이드록시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있지만, 바람직하게는 치환되지 않는, 1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온-3-일, 3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온-3-일, 5-페닐-2,4-디하이드로-1,2,4-트리아졸-3-온-2-일, 1,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온-3-일, 1,3-디하이드로-나프트[1,2-d]이미다졸-2-온-3-일, 1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온-3-일, 4-페닐-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온-1-일, 3,4-디하이드로-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-2-온-3-일 또는 3,4-디하이드로-1H-티에노[3,4-d]피리미딘-2-온-3-일 그룹을 포함하고,
R2와 R3이, 포함된 질소원자와 함께 화학식 II의 그룹을 형성하는, 위의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진다.
화학식 II
Figure 112006078499614-PCT00010
위의 화학식 II에서,
Y1은 탄소원자이거나, R5가 유리 전자쌍인 경우, 질소원자일 수도 있고,
q 및 r은, Y1이 탄소원자인 경우, 0, 1 또는 2이고, q와 r의 합은 1, 2 또는 3이거나,
q 및 r은, Y1이 질소원자인 경우, 1 또는 2이고, q와 r의 합은 2 또는 3이고,
R4는 수소원자, 아미노, C1 -4-알킬-아미노, 디-(C1 -4-알킬)-알킬아미노, C1 -6-알킬, 사이클로-C3 -7-알킬, 아미노-C2 -7-알킬, C1 -4-알킬-아미노-C2 -7-알킬, 디-(C1 -4-알킬아미노)-C2 -7-알킬, C1 -6-알콕시카보닐, C1 -6-알콕시카보닐-C1 -3-알킬 또는 하이드록시카보닐-C1 -3-알킬 그룹; 각각의 경우, 할로겐 원자 또는 C1 -3-알킬, C1 -3-알콕시, 아미노, C1 -4-알킬-아미노 또는 디-(C1 -4-알킬)-아미노 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 피리딜 그룹; 5원 내지 7원 아자사이클로알킬 그룹 및 6원 및 7원 디아자 사이클로알킬 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클이고,
한편, 위에서 언급한 헤테로사이클은 질소 또는 탄소원자를 통하여 화학식 II의 Y1에 결합되고,
C1 -3-알킬, 사이클로-C3 -6-알킬, 사이클로-C3 -6-알킬-C1 -3-알킬, 아미노, C1 -4-알킬아미노 또는 디-(C1 -4-알킬)-아미노 그룹에 의해 치환될 수 있고,
R5는 수소원자이거나, Y1이 질소원자인 경우, 유리 전자쌍일 수도 있고,
R6, R7, R8 및 R9는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 경우, 수소원자 또는 C1 -3-알킬 그룹이다.
다음 화합물은 위의 화학식 I의 가장 특히 바람직한 화합물 및 이의 거울상이성체, 부분입체이성체 및 염으로서의 예로써 언급된 것들이다.
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화학식 I의 화합물은 원칙적으로 공지된 방법으로 제조한다. 다음의 방법은 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물을 제조하기에 특히 유용한 것으로 입증되었다.
(a) 모든 그룹이 위에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여, 화학식 III의 피페리딘을 화학식 IV의 카본산 유도체 및 화학식 V의 화합물과 반응시킨다.
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Figure 112006078499614-PCT00110
위의 화학식 III, IV 및 V에서,
R1은 위에서 정의한 바와 같고,
Y1 및 Y2는 A가 산소원자인 경우, 동일하거나 상이할 수 있는 도핵(nucleofugic) 그룹, 바람직하게는 염소원자, p-니트로페녹시 또는 트리클로로메톡시 그룹이고, A가 황원자인 경우, 염소원자이고,
X, D, E, G, M 및 Q는 위에서 정의한 바와 같고,
Z1은 카복시 그룹에 대한 보호 그룹, 예를 들면, C1 -6-알킬 또는 벤질 그룹이고,
한편, 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 벤질 그룹은 1개 또는 2개의 메톡시 그룹에 의해 치환될 수 있다.
바람직하게는, Z1은 메틸, 에틸, 3급-부틸 또는 벤질 그룹이다. 반응을 수행하기 전에, 화학식 III의 화합물의 그룹 R1 및/또는 화학식 V의 화합물에 제공된 어떠한 카복실산 관능기, 1급 또는 2급 아미노 관능기 또는 하이드록시 관능기라도 통상적인 보호 그룹에 의해 보호될 수 있고, 사용된 어떠한 보호 그룹이라도 당업자에게 친숙한 방법을 사용하여 반응이 완료된 후, 클리빙(cleaving)할 수 있다.
제1 단계에서, 화학식 III의 화합물을 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, THF, 피리딘 또는 이들의 혼합물 중에서 -20 내지 50℃에서, 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘 또는 에틸디이소프로필아민의 존재하에 화학식 IV의 카본산 유도체와 반응시킨다. 수득한 중간체는 정제하거나 정제하지 않고 추가로 반응시킬 수 있다.
이러한 중간체와 화학식 V의 화합물과의 반응은 위에서 언급한 용매들 중의 하나 중에서, 위에서 명시된 온도에서, 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재하에, 4-디메틸아미노피리딘 등의 활성화 시약을 첨가하거나 첨가하지 않고 수행한다. 이를 활성화시키기 위하여, 화학식 V의 화합물은 또한 금속 수소화물, 예를 들면, NaH 또는 KH를 사용하여 탈양자화시킬 수도 있으며, 한편 이러한 경우, 활성화 시약의 염기의 존재하에 수행할 필요가 없다.
(b) 모든 그룹이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여, 화학식 VI의 카복실산을 화학식 HNR2R3의 아민(여기서, R2 및 R3은 위에서 정의한 바와 같다)과 커플링시킨다.
Figure 112006078499614-PCT00111
위의 화학식 VI에서,
모든 그룹은 위에서 정의한 바와 같다.
반응을 수행하기 전에, 화학식 VI의 화합물 및/또는 화학식 HNR2R3의 아민의 그룹 R2 및 R3에 제공된 어떠한 카복실산 관능기, 1급 또는 2급 아미노 관능기 또는 하이드록시 관능기라도 통상적인 보호 그룹에 의해 보호될 수 있으며, 사용된 어떠한 보호 그룹이라도 당업자에게 친숙한 방법을 사용하여 반응이 완료된 후, 클리빙할 수 있다.
커플링은 바람직하게는 펩티드 화학으로부터 공지된 방법(참조예: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2)을 사용하여, 예를 들면, 카보디이미드, 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필 카보디이미드(DIC) 또는 에틸-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드, O-(1H-벤조트리아졸-1-일)- N,N-N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 1H-벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스 포늄 헥사-플루오로포스페이트(BOP)를 사용하여 수행한다. 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로-1,2,3-벤조트리아진(HOObt)을 가함으로써, 반응 속도를 증가시킬 수 있다. 커플링은 통상적으로 커플링 성분들의 등몰량 뿐만 아니라, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드(DMF), 디메틸 아세트아미드 (DMA), N-메틸피롤리돈 (NMP) 또는 이들의 혼합물 등의 용매들 중에서 -30 내지 +30℃, 바람직하게는 -20 내지 +25℃의 온도에서 커플링 시약을 사용하여 수행한다. 필요한 경우, N-에틸-디이소프로필아민(Hunig base)이 추가 보조 염기로서 바람직하게 사용된다.
이른바 무수물 공정이 화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 추가의 커플링 방법으로서 사용된다[추가 참조: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, p. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, p. 21-27]. 4-메틸모르폴린 또는 4-에틸모르폴린 등의 염기의 존재하에 이소부틸 클로로카보네이트를 사용하여, 커플링되는 화학식 VIII의 카복실산과 모노이소부틸 카보네이트의 혼합 무수물이 수득되는, 혼합 무수물 공정의 바우한(Vaughan) 변형법이 바람직하다[참조: J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 73, 3547 (1951)]. 이러한 혼합 무수물의 제조 및 화학식 HNR2R3의 아민과의 커플링은 단일 용기내 공정(one-pot process)에서 위에서 언급한 용매를 사용하여 -20 내지 +25℃, 바람직하게는 0 내지 +25℃의 온도에서 수행한다.
(c) 모든 그룹이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위 해서는, 화학식 VII의 화합물을 화학식 HNR2R3의 아민과 커플링시킨다.
Figure 112006078499614-PCT00112
위의 화학식 VII에서,
모든 그룹은 위에서 정의한 바와 같고,
Nu는 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자, 예를 들면, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 10인 알킬설포닐옥시 그룹, 염소 또는 브롬 원자 또는 메틸 또는 니트로 그룹에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다) 페닐설포닐옥시 또는 나프틸설포닐옥시 그룹, 탄소 주쇄에서 1개 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 1H-이미다졸-1-일, 1H-피라졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일, 비닐, 프로파르길, p-니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 트리클로로페닐, 펜타클로로페닐, 펜타플루오로페닐, 피라닐 또는 피리디닐, 디메틸아미닐옥시, 2(1H)-옥소피리딘-1-일-옥시, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일옥시, 프탈이미딜옥시, 1H-벤조-트리아졸-1-일옥시 또는 아지드 그룹이다.
반응을 수행하기 전에, 화학식 VII의 화합물 및/또는 화학식 HNR2R3의 아민의 그룹 R2 및 R3에 존재하는 어떠한 카복실산 관능기, 1급 또는 2급 아미노 관능기 또는 하이드록시 관능기라도 통상적인 보호 그룹에 의해 보호될 수 있고, 사용된 어떠한 보호 그룹이라도 반응이 완료된 후에 당업자에게 친숙한 방법을 사용하여 클리빙할 수 있다.
반응은 숏텐-바우만(Schotten-Baumann) 또는 아인호른(Einhorn) 조건하에, 즉 성분들을 -50 내지 +120℃, 바람직하게는 -10 내지 +30℃의 온도에서, 임의로 용매들의 존재하에 보조 염기 1당량 이상의 존재하에 반응시키는 조건하에 수행한다. 사용된 보조 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화카륨, 알칼리 금속 탄산염, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 알칼리 금속 아세트산염, 예를 들면, 아세트산나트륨 또는 아세트산칼슘, 및 3급 아민, 예를 들면, 피리딘, 2,4,6-트리메틸피리딘, 퀴놀린, 트리에틸아민, N-에틸-디이소프로필아민, N-에틸-디사이클로헥실아민, 1,4-디아자비사이클로[2,2,2]옥탄 또는 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운덱-7-엔이고, 사용되는 용매들은 예를 들면, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, N-메틸-피롤리돈 또는 이들의 혼합물일 수 있으며; 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염 또는 아세트산염이 보조 염기로서 사용되는 경우, 물을 또한 공용매로서 반응 혼합물에 첨가할 수도 있다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 신규한 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유한다. 예를 들면, 2개의 키랄 중심이 존재하는 경우, 화합물은 두 쌍의 부분입체이성체 대척점의 형태로 발생할 수 있다. 본 발명은 개별적인 이성체 뿐만 아니라, 이들의 혼합물도 포함한다.
부분입체이성체는 예를 들면, 적합한 용매로부터의 분별 결정화 또는 키랄성 또는 바람직하게는 비키랄성 고정상을 사용하는 고압 액체 또는 컬럼 크로마토그래피에 의하여, 상이한 물리화학적 특성을 기본으로 하여 분리할 수 있다.
화학식 I에 포함되는 라세미체는 예를 들면, 적합한 키랄성 고정상(예: Chiral AGP, Chiralpak AD) 위에서 HPLC에 의해 분리할 수 있다. 염기성 또는 산성 관능기는 또한 광학 활성산, 예를 들면, (+) 또는 (-)-타르타르산, (+) 또는 (-)-디아세틸 타르타르산, (+) 또는 (-)-모노메틸 타르트레이트 또는 (+)-캄포설폰산, 또는 광학 활성 염기, 예를 들면, (R)-(+)-1-페닐에틸아민, (S)-(-)-1-페닐에틸아민 또는 (S)-브루신과 반응시켜 생성되는, 부분입체이성체성, 광학 활성 염을 통하여 분리될 수도 있다.
이성체를 분리하는 통상적인 방법에 따라, 화학식 I의 화합물의 라세미체를 등몰량의 용매 중에서 위에서 언급한 광학 활성산 또는 염기들 중의 하나와 반응시키고, 수득한 이의 결정성, 부분입체이성체성, 광학 활성산을 이의 상이한 용해도를 사용하여 분리한다. 이러한 반응은 염의 용해도 면에서 충분히 상이하다면, 용매의 어떠한 유형 중에서라도 수행할 수 있다. 바람직하게는, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물을 예를 들면, 50:50의 용적비로 사용한다. 이어서, 각각의 광학 활성염을 물에 용해시키고, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등의 염기로, 또는 적합한 산, 예를 들면, 희석 염산 또는 수성 메탄설폰산으로 조심스럽게 중화시키고, 이러한 방식으로 상응하는 유리 화합물을 (+) 또는 (-) 형태로 수득한다.
화학식 I에 포함되는 2개의 광학 활성 부분입체이성체 화합물의 혼합물 또는 (R) 또는 (S) 거울상이성체 단독은 또한 (R) 또는 (R) 형태의 적합한 반응 성분을 사용하여 위에서 기재한 합성법을 수행하여 수득할 수도 있다.
화학식 V의 화합물의 그룹 X가 산소원자인 경우, 화학식 IX의 화합물로부터 합성을 필요로 하는 화학식 VIII의 하이드록시카복실산을 수득할 수 있다.
Figure 112006078499614-PCT00113
Figure 112006078499614-PCT00114
위의 화학식 VIII 및 IX에서,
D, E, G, M 및 Q는 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 IX의 화합물을 적합한 디아조화 시약, 바람직하게는 산성 매질 중의 질산나트륨으로 디아조화시킴으로써, 화학식 VIII의 화합물을 수득할 수 있다. 거울상이성체적으로 순수한 화합물이 사용되는 경우, 상응하는 거울상이성체적으로 순수한 하이드록시카복실산 화합물이 수득되고, 형태는 반응이 진행되어도 보유된다.
화학식 VIII의 화합물을 수득하는 대체 방법은 화학식 X의 알데히드를 N-아세틸알데히드와 용매로서의 아세트산 무수물 중에서 알칼리 금속 아세테이트, 바람직하게는 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨의 존재하에, 적합한 온도, 바람직하게는 80 내지 130℃에서 반응시킴을 포함한다.
Figure 112006078499614-PCT00115
화학식 XI
Figure 112006078499614-PCT00116
주 생성물로서 형성된 아즈락톤은 분리하지 않고 가수분해시켜 화학식 XI의 화합물을 형성한다.
황산, 인산 또는 염산, 바람직하게는 염산 등의 수성 무기산의 존재하에 추가로 반응시켜 화학식 XII의 화합물을 수득한다. 이어서, 이를 적합한 환원제를 사용하여 화학식 VIII의 화합물로 전환시킨다.
Figure 112006078499614-PCT00117
사용된 환원제는 알칼리 금속 붕수소화물, 예를 들면, 붕수소화나트륨 또는 붕수소화칼륨일 수 있다. 기타의 환원제는 클로로디알킬보란, 예를 들면, 클로로디사이클로헥실보란이다. 키랄성 클로로디알킬보란, 예를 들면, B-클로로디이소피 노캄페닐보란이 사용되는 경우, 화학식 VIII의 화합물은 거울상이성체적으로 순수한 형태로 분리할 수 있다.
화학식 VIII의 화합물을 수득하는 또 다른 방법은 문헌(참조: Michael T. Crimmins, Kyle A. Emmitte 및 Jason D. Katz, Org. Lett. 2, 2165-2167 [2000])으로부터 공지된 방법과 유사하게, 화학식 XIII의 화합물을 화학식 XIV의 알릴- 또는 헤테로아릴-메틸할라이드로 알킬화시킴을 포함한다.
Figure 112006078499614-PCT00118
Figure 112006078499614-PCT00119
위의 화학식 XIII 및 XIV에서,
Hal은 염소, 브롬 또는 요오드 원자이고,
D, E, G, Q 및 E는 위에서 정의한 바와 같다.
이어서, 형성된 부분입체이성체성 생성물을 물리화학적 방법을 사용하여, 바람직하게는 크로마포그래피법 또는 재경정화를 사용하여 분리할 수 있다. 키랄성 보조제의 가수분해적 클리빙 및 벤지 보호 그룹의 클리빙은 또한 화학식 V의 거울상이성체적으로 순수한 하이드로카복실산 화합물을 수득하는 가능한 방법을 개방한다.
화학식 VIII의 화합물을 추가로 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득하는 것은 알콜 매질, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 중에서, 적합한 산, 예를 들면, 염산의 존재하에 수행한다. 반응은 또 다른 방법으로 알콜성 용매, 바람직하게는 메탄올 중에서 티오닐 클로라이드와 반응시켜 수행할 수 있다.
화학식 V의 화합물에서의 그룹 X가 황원자인 경우, 합성에 필요한 화학식 XV의 티오카복실산을 화학식 V의 화합물(여기서, X는 산소원자이다)로부터 수득할 수 있다.
Figure 112006078499614-PCT00120
위의 화학식 XV에서,
D, E, G, M 및 Q는 위에서 정의한 바와 같고,
Z1은 공정(a)에서 기재된 카복시 그룹에 대한 보호 그룹이다.
화학식 V의 화합물과 C1 -6-알킬티오카복실산(여기서, 알킬 쇄는 직쇄 또는 측쇄일 수 있지만, 바람직하게는 메틸 그룹이다)과의 미쓰노부(Mitsunobu) 반응에 의해, 이 화합물의 상응하는 알킬티오카복실산 에스테르가 수득된다. 이는 공지된 방법에 따라 가수분해시켜 화학식 XV의 화합물을 수득할 수 있다(참조: Bert Strijtveen and Richard M. Kellogg, J.Org. Chem. 51, 3664-3671 [1986]).
1급 또는 2급 아미노, 하이드록시 또는 하이드록시카보닐 관능기를 함유하는 화학식 I의 모든 화합물은 바람직하게는 보호 그룹을 포함하는 전구체로부터 수득하며, 아미노 관능기에 대한 보호 그룹의 예로는 벤질옥시카보닐, 2-니트로-벤질옥시카보닐, 4-니트로-벤질-옥시카보닐, 4-메톡시-벤질옥시카보닐, 2-클로로-벤질옥시카보닐, 3-클로로-벤질옥시카보닐, 4-클로로-벤질옥시카보닐, 4-비페닐릴-α,α-디메틸-벤질-옥시카보닐 또는 3,5-디메톡시-α,α-디메틸-벤질옥시카보닐 그룹, 알콕시카보닐 그룹(알킬 잔기의 탄소수가 총 1 내지 5임), 예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시-카보닐, n-프로폭시카보닐, 이소-프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐, 1-메틸프로폭시카보닐, 2-메틸프로폭시-카보닐 또는 3급-부틸옥시카보닐 그룹 which 알릴옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로-(1,1-디메틸에톡시)카보닐 또는 9-플루오레닐-메톡시카보닐 그룹 또는 포르밀, 아세틸 또는 트리플루오로아세틸 그룹이 포함된다.
하이드록시 관능기에 대한 보호 그룹은 예를 들면, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필, 3급-부틸디메틸실릴 또는 3급-부틸디페닐실릴 그룹, 3급-부 틸, 벤질, 4-메톡시벤질 또는 3,4-디메톡시벤질 그룹일 수 있다.
하이드록시카보닐 관능기에 대한 보호 그룹은 예를 들면, 총 탄소수 1 내지 5의 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 알릴, 2,2,2-트리클로로에틸, 벤질 또는 4-메톡시벤질 그룹일 수 있다.
수득한 화학식 I의 화합물은, 적합한 염기성 관능기를 함유하는 경우, 특히 약제학적 용도에 대하여 무기 또는 유기산과의 약리학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 적합한 산으로는 예를 들면, 염산, 브롬산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 만델산, 말산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산이 포함된다.
더욱이, 화학식 I의 신규한 화합물은, 카복실산 관능기를 함유하는 경우, 무기 또는 유기 염기와의 이의 부가 염으로, 특히 약제학적 용도에 대하여 이의 약리학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 이에 적합한 염기로는 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아, 사이클로헥실-아민, 디사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민이 포함된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물이 단지 1개의 키랄성 원소만을 갖는 경우의 라세미체에 관한 것이다. 그러나, 적용은 또한 화학식 I의 화합물에서의 하나 이상의 키랄성 원소가 존재하는 경우 수득되는 대척점의 개별적인 부분입체이성체 쌍 또는 이의 혼합물, 및 위에서 언급한 라세미체로 구성된 개별적인 광학 활성 거울상이성체를 포함한다.
하나 이상의 수소원자, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 수소원자가 중수 소에 의해 대체되는, 본 발명에 따르는 화합물 및 이의 염 또한 본 발명의 주제에 또한 포함된다.
화학식 I의 신규한 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염은 이의 선택적인 CGRP-길항 특성을 기본으로 한, 귀중한 약리학적 특성을 갖는다. 추가로, 본 발명은 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이의 용도 및 제조방법에 관한 것이다.
위에서 언급한 화학식 I의 신규한 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염은 CGRP-길항 특성을 갖고, CGRP 수용체 결합 연구에서 우수한 친화도를 나타낸다. 화합물은 아래에 기재한 약리학적 시험 시스템에서 CGRP 길항 특성을 나타낸다.
다음 실험을 수행하여 사람 CGRP-수용체 및 이의 길항 특성에 대한 위에서 언급한 화합물의 친화도를 나타내었다:
A. SK-N-MC 세포를 사용한 결합 연구(사람 CGRP 수용체를 발현함)
SK-N-MC 세포를 "둘벡코의 개질된 이글 매질(Dulbecco's modified Eagle medium)"에서 배양한다. 배질을 합류성 배양물로부터 제거한다. 세포를 PBS 완충액(Gibco 041-04190 M)으로 2회 세척하고, 0.02% EDTA와 혼합한 PBS 완충액을 첨가하여 떼어내고, 원심분리로 분리한다. "균형화 염 용액" [BSS(mM): NaCl 120, KCl　5.4, NaHCO3 16.2, MgSO4 0.8, NaHPO4 1.0, CaCl2 1.8, D-글루코스 5.5, HEPES 30, pH 7.40] 20㎖에 재현탁시킨 후, 세포를 100×g에서 2회 원심분리하고, BSS에 재현탁시킨다. 세포의 수를 측정한 후, 세포를 울트라-터랙스(Ultra-Turrax)를 사 용하여 균질화시키고, 3000×g에서 10분 동안 원심분리한다. 현탁액을 폐기하고, 펠릿을 1% 보바인 혈청 알부민 및 0.1% 바시트라신을 다량 함유한 트리스 완충액(10mM Tris, 50mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM EDTA, pH 7.40)에 재원심분리시키고, 재현탁시킨다(1㎖/세포 1000000개). 균질화 생성물을 -80℃에서 냉동시킨다. 막 제조는 이러한 조건하에 6주 이상 동안 안정하다.
해동 후, 균질화 생성물을 검정 완충액(트리스 50mM, NaCl 150mM, MgCl2 5mM, EDTA 1mM, pH 7.40)으로 1:10으로 희석시키고, 울트라-터랙스로 30초 동안 균질화시킨다. 균질화 생성물 230㎕를 주위 온도에서 50 pM 125I-요오도티로실-칼시토닌-유전자 관련 펩티드로, 시험 물질의 농도를 증가시키면서 총 용적 250㎕로 180분 동안 배양한다. 세포 채취기를 사용하여 폴리에틸렌이민(0.1%)으로 처리된 GF/B 유리 섬유 필터를 통하여 신속하게 여과하여 배양을 종료한다. 감마 계수기를 사용하여 단백질 결합된 방사능을 측정한다. 비특히 결합은 배양 동안 사람 CGRP-α 1μM의 존재하의 결합된 방사능으로서 정의된다.
농축 결합 곡선을 컴퓨터를 이용한 비선형 곡선 매칭을 사용하여 분석한다.
위에서 언급한 화합물은 기재된 시험에서 IC50 값 ≤ 10000nM을 나타낸다.
B. SK-N-MC 세포에서의 CGRP 길항작용
SK-N-MC 세포(세포 백만개)를 배양 완충액(Hanks' HEPES, 3-이소부틸-1-메틸크산틴 1mM , 1% BSA, pH 7.4) 250㎕로 2회 세척하고, 37℃에서 15분 동안 예비배 양한다. 작동제로서의 CGRP(10㎕)를 증가하는 농도(10-11 내지 10-6M)로 가하거나, 추가로 물질을 3 내지 4개의 상이한 농도로 첨가한 후, 혼합물을 또 다른 15분 동안 배양한다.
이어서, 세포내 cAMP를 1M HCl 20㎕를 가하고 원심분리(2000×g, 4℃, 15분 동안)시켜 추출한다. 상청액을 액체 질소에서 냉동시키고, -20℃에서 저장한다.
샘플의 cAMP 함량을 방사성 면역 검정(Messrs. Amersham)으로 측정하고, 길항적으로 활성 물질의 pA2 값을 그래픽으로 측정한다.
화학식 I의 화합물은 기재된 시험관내 시험 모델에서 10-12 내지 10-5M의 투여 범위에서 CGRP 길항 특성을 나타낸다.
화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 따라서 이의 약리학적 측면에서, 두통, 특히 편두통 또는 군발 두통의 급성 및 예방성 치료에 적합하다. 더욱이, 화학식 I의 화합물은 또한 다음 질환에 대한 양성 효과를 갖는다: 비인슐린 의존성 당뇨병("NIDDM"), 복합 국소 동통 증후군(CRPS1), 심혈관 질환, 모르핀 내성, 클로스트리듐 독성으로 인한 설사, 피부병, 특히 일광 화상을 포함하는 열 및 방사선 유도된 피부 손상, 염증성 질환, 예를 들면, 관절의 염증성 질환(관절염), 구강 점막의 신경성 염증, 염증성 폐 질환, 알레르기성 비염, 천식, 과도한 혈관 확장 및 그로 인한 조직으로의 감소된 혈액 공급에 의해 동반되는 질환, 예를 들면, 쇼크 및 패혈증. 또한, 본 발명에 따르는 화합물은 통증 완화 효과를 갖는다.
에스트로겐 결핍 여성 및 호르몬 치료한 전립선암 환자에서 혈관 확장 및 증가된 혈류로 인한 갱년기의 일과성 열감의 증상은 예방적 및 급성 치료능에 있어서 본 발명의 CGRP-길항제에 의해 유리하게 영향받으며, 이러한 치료학적 접근은 부작용의 부재 면에서 호르몬 대체 요법과 차별화된다.
상응하는 부작용을 달성하는 데 필요한 용량은 편리하게는, 각각의 경우, 일일 1 내지 3회로, 정맥내 또는 피하 투여되는 경우, 체중 1kg당 0.0001 내지 3㎎, 바람직하게는 0.01 내지 1㎎이고, 구강, 코 또는 흡입으로 투여되는 경우, 체중 1kg당 0.01 내지 10㎎, 바람직하게는 0.1 내지 10㎎이다.
CGRP 길항제 및/또는 CGRP 방출 억제제를 사용하는 치료를 통상적인 호르몬 치환 요법에 대한 대체 방법으로서 제공하는 경우, 위에서 명시된 용량을 감소시킬 것이 권장되며, 이러한 경우, 용량은 언급한 하한치의 1/5 내지 명시된 상한치의 1/1의 범위일 수 있다.
본 발명에 따라 제조되는 화합물은 단독으로 또는 임의로 편두통 치료용 기타 활성 물질과 함께 정맥내, 피하, 근육내, 장내, 코속 경로, 흡입, 경피 또는 구강 투여할 수 있다. 배합물은 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다.
함께 사용될 수 있는 활성 물질의 카테고리는 진토제, 위장운동 촉진제, 신경 이완제, 항우울제, 뉴로키닌 길항제, 안지오텐신 수용체 차단제(안지오텐신 II 길항제), iNOS 억제제, AMPA 길항제, 항경련제, 히스타민-H1 수용체 길항제, 항무스카린제, β-차단제, α-작동제 및 α-길항제, 에르고트 알칼로이드, 순한 진통제, 비스테로이드성 소염제, 코르티코스테로이드, 칼슘 길항제, 5-HT1B /1D 작동제 또 는 기타 항편두통약을 포함하며, 이들은 하나 이상의 불활성 통상적 담체 및/또는 희석제, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토스, 글루코스, 미세결정성 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸-스테아릴 알콜, 카복시메틸셀룰로스 또는 지방 물질, 예를 들면, 경질 지방 또는 이들의 적합한 혼합물과 함께 통상적인 갈렌 제제, 예를 들면, 플레인 정제 또는 제피정, 캡슐, 분말, 현탁제, 용액, 계량 용량 에어로졸 또는 좌제로 배합할 수 있다.
따라서, 위에서 언급한 배합물에 사용될 수 있는 기타 활성 물질은 예를 들면, 비스테로이드계 소염제 아세클로페낙, 아세메타신, 아세틸-살리실산, 아자티오프린, 디클로페낙, 디플루니살, 펜부펜, 페노프펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 레플루노마이드, 로르녹시캄, 메페남산, 나프록센, 페닐부타존, 피록시캄, 설파살라진, 조메피락 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 및 멜록시캄 및 기타 선택적 COX2-억제제, 예를 들면, 로페콕시브 및 셀레콕시브를 포함한다.
또한, 에르고타민, 디하이드로-에르고타민, 메토클로프라마이드, 돔페리돈, 디펜하이드라민, 사이클리진, 프로메타진, 클로르프로마진, 비가바트린, 티몰올, 이소메테프텐, 피코티펜, 보톡스, 가바펜틴, 토피라메이트, 리보플라빈, 몬텔루카스트, 리시노프릴, 프로클로로페라진, 덱삼타손, 플루나리진, 덱스트로프로폭시펜, 메페리딘, 페토프롤올, 프로판올올, 나돌올, 아테놀올, 클로니딘, 인도라민, 카바메제핀, 페니토인, 발프로에이트, 아미트립틸린, 인도카인 EH는 딜티아젬 및 기타 5-HT1B/1D-길항제, 예를 들면, 알모트립탄, 아비트립탄, 엘레트립탄, 플로바트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄, 수마트립탄 및 졸미트립탄을 사용할 수도 있다.
이러한 활성 물질의 용량은 편의상 통상적으로 권장되는 용량의 최저치의 1/5 내지 1/1, 즉 예를 들면, 수마트립탄 20 내지 100㎎이다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따르는 화합물의, 항체의 제조 및 정제용(친화도 크로마토그래피)의 귀중한 보조제로서의 용도, 적합한 방사능 표지 후, 예를 들면, 적합한 전구체의 적가에 의해, 예를 들면, 트리튬으로 수소화시키거나 트리튬으로 할로겐 원자를 대체시킴으로써 적합한 RIA 및 ELISA 검정에서의 용도 및 신경전달물질 연구에 있어서 진단적 또는 분석적 보조제로서의 용도에 관한 것이다.
실험 부문
통상적으로, IR, 1H-NMR 및/또는 질량 스펙트럼은 제조된 화합물에 대하여 수득하였다.
달리 언급되지 않는 한, Rf 값은 챔퍼 포화 없이 기성품인 실리칸 겔 TLC 플레이트 60 F254(E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05714)를 사용하여 수득한다.
상표명 폴리그람(Polygram)으로 수득한 Rf 값은 기성품인 폴리그람 SIL G/UV254 TLC 필름[실리칸 겔 0.2mm로 피복됨, 제조원: Messrs Macherey-Nagel(Duren, Item no. 805 021)]을 사용하여 수득한다.
상표명 폴리그람-알록스(Polygram-Alox)으로 수득한 Rf 값은 폴리그람 알록스 N/UV254 TLC 플레이트[산화알루미늄 0.2mm로 피복됨, 제조원: Messrs Macherey-Nagel (Duren, Item no. 802 021)]를 사용하여 수득한다.
용리액에 대해 제시된 비율은 문제의 용매의 용적 기준의 단위에 관한 것이다. NH3에 명시된 용적 기준 단위는 수중 NH3의 농축액을 말한다.
반응 용액의 후처리에 사용되는 달리 언급되지 않는 한, 산, 염기 및 염 용액은 명시된 농도의 수성 시스템이다.
크로마토그래피 정제를 위해서는 밀리포어(Millipore )에서 제조한 실리카 겔(MATREX TM , 35-70mm)을 사용한다.
크로마토그래피 정제를 위해서는 메서스 ICN 바이오메이칼스(Messrs ICN Biomedicals)에서 제조한 산화알루미늄(Eschwege, Item no. 02090)을 사용한다. 요구되는 활성 단계는 제조자의 설명서에 따라 사용 전에 제조한다.
HPLC 데이터는 아래에 명시된 파라미터를 사용하여 측정한다:
방법 A:
시간(분) 물의 용적% (포름산 0.1% 포함) 아세토니트릴의 용적% (포름산 0.1% 포함)
0 95 5
9 10 90
10 10 90
11 95 5
분석 컬럼: 조르박스 컬럼(Agilent Technologies), SB(안정한 결합) C18; 3.5㎛; 4.6×75 mm; 컬럼 온도: 30℃; 유량: 0.8㎖/분; 주입 용적: 5㎕; 254nm에서 검출.
방법 B:
시간(분) 물의 용적% (포름산 0.1% 포함) 아세토니트릴의 용적% (포름산 0.1% 포함)
0 95 5
9 10 90
10 10 90
11 95 5
분석 컬럼: 워터스 심메트리(Waters Symmetry) C18; 3.5㎛; 4.6×75mm; 컬럼 온도: 30℃; 유량: 0.8㎖/분; 주입 용적: 5㎕; 254nm에서 검출.
방법 C:
시간(분) 물의 용적% (포름산 0.1% 포함) 아세토니트릴의 용적% (포름산 0.1% 포함)
0 95 5
8 50 50
9 10 90
10 10 90
11 90 10
분석 컬럼: 조르박스 컬럼(Agilent Technologies), 보너스(Bonus)-RP C14; 3.5㎛; 4.6×75 mm; 컬럼 온도: 30℃; 유량: 0.8㎖/분; 주입 용적: 5㎕; 254nm에서 검출.
방법 D:
시간(분) 물의 용적% (포름산 0.1% 포함) 아세토니트릴의 용적% (포름산 0.1% 포함)
0 95 5
8 50 50
9 10 90
10 10 90
11 90 10
분석 컬럼: 조르박스 컬럼(Agilent Technologies), SB(안정한 결합) C18; 3.5㎛; 4.6×75 mm; 컬럼 온도: 30℃; 유량: 0.8㎖/분; 주입 용적: 5㎕; 254nm에서 검출
방법 E:
시간(분) 물의 용적% (포름산 0.1% 포함) 아세토니트릴의 용적% (포름산 0.1% 포함)
0 95 5
4.5 10 90
5 10 90
5.5 90 10
분석 컬럼: 조르박스 컬럼(Agilent Technologies), SB(안정한 결합) C18; 3.5㎛; 4.6×75 mm; 컬럼 온도: 30℃; 유량: 1.6㎖/분; 주입 용적: 5㎕; 254nm에서 검출
방법 F:
시간(분) 물의 용적% (트리플루오로아세트산 0.04% 포함) 아세토니트릴의 용적% (0.04% 트리플루오로아세트산 포함)
0 80 20
30 20 80
분석 컬럼: 워터스 심메트리 C8; 5㎛; 4.6×150 mm; 컬럼 온도: 25℃; 유량: 1.3㎖/분; 주입 용적: 5㎕; 254nm에서 검출
통상적으로 제조적 HPLC 정제에서는 분석적 HPLC 데이터를 수집하는 데 사용된 것과 동일한 구배가 사용된다.
생성물은 질량 조절하에 회수하고, 생성물을 함유하는 분획은 합하고 냉동 건조시킨다.
형태에 대해서 세부적인 정보를 제공하지 않은 경우, 이는 순수한 거울상이성체인지 또는 부분 또는 완전한 라세미화가 발생하였는지 명확하지 않은 경우이다.
다음 약어가 실험 설명에 사용된다.
Boc 3급-부톡시카보닐
cyc 사이클로헥산
DCM 디클로로메탄
DIPE 디이소프로필에테르
DMF N,N-디메틸포름아미드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Fmoc 9-플루오레닐메톡시카보닐
semiconc. 반농축됨
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로-포스페이트
HCl 염산
HOAc 아세트산
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물
i. vac. 진공하
KOH 수산화칼륨
conc. 농축됨
LiOH 수산화리튬
MeOH 메탄올
NaOAc 아세트산나트륨
NaCl 염화나트륨
NaOH 수산화나트륨
n.d. 측정되지 않음
PE 석유 에테르
RT 주위 온도
TBME 3급-부틸메틸에테르
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
실시예 1
(R)-1-(3,4- 디브로모 -벤질)-2-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00121
1a (Z,E)-2- 아세틸아미노 -3-(3,4- 디브로모 - 페닐 )-아크릴산
아세트산 무수물 100㎖ 중의 3,4-디브로모벤즈알데히드 22.1g(83.7mmol), N-아세틸글리신 14.7g(126mmol) 및 NaOAc 10.3g(126mmol)의 혼합물을 118℃(내부 온도)로 1.5시간 동안 가열하였다. 반응을 종료한 후, 반응 온도를 100℃로 냉각시킨 다음, 얼음 20g과 배치식으로 배합하는 한편(발열 반응), 내부 온도를 120℃ 미만으로 유지시켰다. 반응 혼합물을 95℃로 추가로 2시간 동안 가열한 다음, 물 240㎖와 톨루엔 120㎖의 혼합물에 가하고, RT에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 흡인 여과하고, 톨루엔과 물 각각 50㎖로 세척하고, 순환 공기 건조기 속에서 40℃에서 밤새 건조시켰다.
수율: 20.8g(이론치의 69%)
ESI-MS: (M+H)+ = 362/364/366 (2 Br)
Rf = 0.19(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
1b 3-(3,4- 디브로모 - 페닐 )-2-옥소-프로피온산
수율: 5.73g(이론치의 54%)
ESI-MS: (M+H)+ = 319/321/323 (2 Br)
Rf = 0.17 (실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
1c (R)-3-(3,4- 디브로모 - 페닐 )-2- 하이드록시 -프로피온산
THF 40㎖ 중의 (1R)-B-클로로디이소피노캄페닐보란 6.1g(19.0mmol)의 용액을 THF 20㎖ 중의 3-(3,4-디브로모-페닐)-2-옥소-프로피온산 5.1g(15.8mmol)과 트리에틸아민 2.2㎖(15.8mmol)의 용액에 30분 내에 적가하고, 이를 -35℃로 냉각시키고, 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 유지시켰다. 반응 용액을 1M NaOH(발열성) 30㎖와 3급 부틸메틸에테르 30㎖와 조심스럽게 합하고, 15분 동안 교반하고, 유기 상을 분리시킨 다음, 물 25㎖ 및 1M NaOH 15㎖로 추출하였다. 합한 수성 상을 2M HCl로 산성화시키고, 각각의 경우, 3급-부틸메틸에테르 40㎖로 3회 추출하고, 합한 유기 상들을 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 70:30:3)로 정제하였다.
수율: 3.2g(이론치의 63%)
ESI-MS: (M+H)+ = 321/323/325(2 Br)
보유 시간 (HPLC): 7.0분(방법 A)
1d 에틸 (R)-3-(3,4- 디브로모 - 페닐 )-2- 하이드록시 - 프로피오네이트
티오닐 클로라이드 0.8㎖(10.9mmol)를 무수 EtOH 40㎖ 중의 (R)-3-(3,4-디브로모-페닐)-2-하이드록시-프로피온산 3.2g(9.9mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공하에 증발시키고. 잔사를 DCM 30㎖와 합하고, 여과하여 불용성 침전물을 제거하였다. 용매를 제거한 후, 생성물을 점성 오일로서 수득하고, 이를 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
수율: 3.1g(이론치의 88%)
ESI-MS: (M+H)+ = 351/353/355 (2 Br)
보유 시간 (HPLC): 8.1분(방법 A)
1e 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐클로라이드
포스겐 6g(12.1mmol)(톨루엔 중의 20중량%)을 0℃로 냉각시킨 DCM 75㎖ 중의 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온 2.5g(10.2mmol)과 에틸디이소프로필아민 2.6㎖(14.9mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 RT로 가온시키고, 진공하에 약 50㎖로 증발시키고, 실리카 겔을 통하여 여과하고, 이를 DCM/EtOAc(1:1) 200㎖로 세척하고, 합한 유기 여액을 다시 진공하에 증발시켰다. 잔사를 DIPE로 교반하고, 흡인 여과하고, 진공하에 건조시켰다.
수율: 2.42g(이론치의 77%)
Rf = 0.43 (실리카 겔, DCM/EtOAc 1:1)
1f (R)-2-(3,4- 디브로모 - 페닐 )-1- 에톡시카보닐 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
NaH 362㎎(광유중 55%, 9.06mmol)을 0℃로 냉각시킨 무수 THF 50㎖ 중의 (R)-3-(3,4-디브로모-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트 에틸 2.90g(8.24mmol)의 용액에 배치식으로 가하고, 혼합물을 이 온도에서 추가로 30분 동안 교반하고, 그 동안 암갈색 현탁액이 형성된다. 후속적으로, 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐클로라이드 2.15g(6.99mmol)을 배치식으로 가하는 한편, 냉각시키고, 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반포화 NaHCO3 용액 50㎖를 가하고, 혼합물을 각각의 경우 EtOAc 50㎖로 2회 추출하고, 합한 유기 상들을 포화 NaCl 용액 50㎖로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4를 통하여 여과하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/cyc 3:1)로 정제하였다.
수율: 3.64g(이론치의 84%)
ESI-MS: (M+H)+ = 622/624/626 (2 Br)
보유 시간 (HPLC): 10.0분(방법 A)
1g (R)-2-(3,4- 디브로모 - 페닐 )-1- 하이드록시카보닐 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테 트라 하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
물 40㎖ 중의 LiOH.6H2O 210㎎(9mmol)의 용액을 RT에서 THF 70㎖ 중의 (R)-2-(3,4-디브로모-페닐)-1-에톡시카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 3.64g(5.83mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물 100㎖에 흡수시키고, 1M HCl을 산 반응이 수득될 때까지 가하고, 침전물을 여과하고, 50℃에서 건조 챔버 속에서 진공하에 건조시켰다. 생성물을 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
수율: 3.36g(이론치의 97%)
ESI-MS: (M+H)+ = 594/596/598 (2 Br)
보유 시간 (HPLC): 8.5분(방법 A)
1h (R)-1-(3,4- 디브로모 -벤질)-2-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)- 피페 리딘-1- 카복실레이트
DMF 1.5㎖ 중의 (R)-2-(3,4-디브로모-페닐)-1-하이드록시카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 80㎎(0.13mmol), TBTU 43.2㎎(0.13mmol) 및 트리에틸아민 37㎕(0.27mmol)의 용액을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진 24.9㎎(0.134mmol)을 가한 다음, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 주입 필터를 통하여 여과하고, 추가의 후처리 없이 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하였다.
수율: 87.6㎎(이론치의 87%)
ESI-MS: (M+H)+ = 759/761/763 (2 Br)
보유 시간 (HPLC): 5.0분(방법 A)
다음 화합물을 각각의 경우 (R)-2-(3,4-디브로모-페닐)-1-하이드록시카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 80㎎ 및 상응하는 양의 아민으로부터 유사하게 제조하였다.
Figure 112006078499614-PCT00122
다음 화합물을 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 (R)-2-(3,4-디브로모-페닐)-1-하이드록시카보닐-에틸 및 상응하는 양의 아민으로부터 유사하게 제조할 수 있다.
Figure 112006078499614-PCT00123
실시예 19
(R)-1-(3,4- 디브로모 -벤질)-2-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00124
2M HCl 20㎖ 중의 (R)-1-(3,4-디브로모-벤질)-2-[4-(1-3급-부톡시카보닐-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 125㎎(0.15mmol)의 용액을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 동결건조시키고, 생성물을 비스-하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
수율: 110㎎(이론치의 91%)
ESI-MS: (M+H)+ = 745/747/749 (2 Br)
보유 시간 (HPLC): 5.4분(방법 A)
실시예 20
(R)-1-(3,4- 디브로모 -벤질)-2-옥소-2-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00125
2M HCl 15㎖ 중의 3급-부틸 4-(1-{(R)-3-(3,4-디브로모-페닐)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-프로피오닐}-피페리딘-4-일)-피페라진-1-카복실레이트 79㎎(0.09mmol)의 용액을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 동결건조시키고, 생성물을 비스-하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
수율: 76㎎(이론치의 100%)
ESI-MS: (M+H)+ = 745/747/749 (2 Br)
보유 시간 (HPLC): 5.7분(방법 A)
실시예 21
(R)-1-(3,4- 디클로로 -벤질)-2-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00126
21a 2- 아세틸아미노 -3-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-아크릴산
아세트산 무수물 80㎖ 중의 3,4-디클로로벤즈알데히드 20.0g(112mmol), N-아세틸글리신 19.7g(168mmol) 및 NaOAc 13.8g(168mmol)을 120℃(유욕 온도)로 5시간 동안 가열하였다. 반응을 종료시킨 후, 반응 혼합물을 빙욕을 사용하여 냉각시킨 다음, 물 60㎖와 서서히 합하였다(약간 발열성 반응). 반응 혼합물을 80℃로 추가로 1.5시간 동안 가열하고, 약간 냉각시킨 다음, 물 400㎖ 및 톨루엔 200㎖의 혼합물에 가하고, RT에서 밤새 교반하였다. 침전물을 흡인 여과하고, 톨루엔 및 물로 세척한 다음, 디에틸 에테르와 합하고 흡인 여과하였다.
수율: 21.0g(이론치의 68%)
ESI-MS: (M+H)+ = 274/276/278 (2 Cl)
Rf = 0.16 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)
21b 3-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-2-옥소-프로피온산
4M HCl 140㎖를 N-메틸-2-피롤리디논 100㎖ 중의 2-아세틸아미노-3-(3,4-디클로로-페닐)-아크릴산 21.0g(76.6mmol)의 현탁액에 가한 다음, 반응 혼합물을 125 ℃의 유욕 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 용액을 물 350㎖와 톨루엔 120㎖의 냉각시킨 혼합물로 투입하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 다시 톨루엔으로 추출하고, 합한 유기 상들을 물로 추출하고, Na2SO4를 통하여 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔사를 1M NaOH에 흡수시키고, 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 수성 상을 2M HCl로 산성화시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 Na2SO4로 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르와 합하고, 흡인 여과하고, 진공 건조 커보드에서 건조시켰다.
수율: 8.20g(이론치의 46%)
ESI-MS: (M+H)+ = 231/233/235 (2 Cl)
Rf = 0.11 (실리카 겔, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
21c (R)-3-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-2- 하이드록시 -프로피온산
THF 20㎖ 중의 (1R)-B-클로로디이소피노캄페닐보란 12.2g(38.0mmol)의 용액을 -35℃로 냉각시킨 THF 40㎖ 중의 3-(3,4-디클로로-페닐)-2-옥소-프로피온산 8.0g(34.3mmol) 및 트리에틸아민 5.2㎖(38.0mmol)의 용액에 30분 내에 적가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 유지시켰다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 용액을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 5-10℃에서 1M NaOH 50㎖(발열성) 및 TBME 30㎖와 합하고, 15분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 물 25㎖ 및 1M NaOH 15㎖로 추출하였다. 합한 수성 상을 2M HCl로 산성화시키고, 각각의 경우, TBME 40㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔사를 비등수 80㎖에 용해시키고, 셀라이트를 통하여 흡인 여과하였다. 여액을 NaCl로 포화시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 상들을 Na2SO4로 다시 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
수율: 3.9g(이론치의 48%)
ESI-MS: (M+H)+ = 233/235/327 (2 Cl)
보유 시간 (HPLC): 6.8분(방법 A)
Rf = 0.87 (실리카 겔, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
21d 에틸 (R)-3-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-2- 하이드록시 - 프로피오네이트
에탄올성 HCl 50㎖를 EtOH 50㎖ 중의 (R)-3-(3,4-디클로로-페닐)-2-하이드록시-프로피온산 3.5g(14.9mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공하에 증발시키고, 잔사를 DCM과 합하고, 15% K2CO3 용액으로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후, 생성물을 오일로서 수득하고, 이를 정제하지 않고 추가롸 반응시켰다.
수율: 2.6g(이론치의 66%)
ESI-MS: (M+H)+ = 263/265/267 (2 Cl)
Rf = 0.91 (실리카 겔, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
21e (R)-2-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-1- 에톡시카보닐 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
NaH 450㎎(광유 55%, 10.3mmol)을 0℃로 냉각시킨 THF 50㎖ 중의 에틸 (R)-3-(3,4-디클로로-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트 2.6g(9.9mmol)의 용액에 배치식으로 가하고, 이 온도에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 후속적으로, 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐클로라이드 3.7g(11.9mmol)을 배치식으로 가하는 한편, 냉각시키고, 반응 혼합물을 RT에서 교반하였다. 반응 용액을 진공하에 증발시키고, 잔사를 DCM과 합하고, 유기 상을 분리하고, 10% 시트르산 용액 및 15% K2CO3 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후, 생성물을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 반응시켰다.
수율: 5.2g(이론치의 98%)
ESI-MS: (M+H)+ = 534/536/538 (2 Cl)
Rf = 0.77 (실리카 겔, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
21f 1- 카복시 -(R)-2-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
물 10㎖ 중의 수소화리튬 348㎎(14.5mmol)의 용액을 RT에서 THF 30㎖ 중의 2-(3,4-디클로로-페닐)-1-에톡시-카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3- 벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-(R)-카복실레이트 5.2g(9.7mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 이를 진공하에 증발시키고, 잔사를 15% K2CO3 용액에 흡수시키고, 수성 상을 EtOAc로 3회 세척하였다. 수성 상을 교반하면서 5M HCl과, 산 반응이 수득될 때까지 혼합하고, DCM으로 완전히 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 이소프로판올에 흡수시키고, 침전물을 여과하였다. 여액을 진공하에 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피로 정제(실리카 겔, 구배 DCM/MeOH/NH3 10:0:0 내지 75:25:5)하고, 상응하는 분획을 합하고, 용매를 제거하고, 잔사를 디에틸 에테르와 합하고, 흡인 여과하였다.
수율: 2.2g(이론치의 45%)
ESI-MS: (M+H)+ = 506/508/510 (2 Cl)
Rf = 0.51 (실리카 겔, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
21g (R)-1-(3,4- 디클로로 -벤질)-2-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
DMF 2㎖ 중의 1-카복시-(R)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 80㎎(0.16mmol), TBTU 58㎎(0.18mmol) 및 트리에틸아민 25㎕(0.18mmol)의 용액을 RT에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진 33㎎(0.18mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 주입 필터를 통하여 여과하고, 추가로 후처리하지 않고 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결 건조시켰다.
수율: 35.0㎎(이론치의 33%)
ESI-MS: (M+H)+ = 671/673/675 (2 Cl)
보유 시간 (HPLC): 5.3분(방법 A)
다음 화합물은 각각의 경우, 1-카복시-(R)-2-(3,4- 디클로로-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라-하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 80㎎(실시예 22 내지 24) 또는 160㎎(실시예 25 내지 27) 및 상응하는 양의 아민으로부터 유사하게 수득하였다.
Figure 112006078499614-PCT00127
실시예 28
(R)-1-(3,4- 디클로로 -벤질)-2-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00128
4M HCl 5㎖ 중의 (R)-1-(3,4-디클로로-벤질)-2-[4-(1-3급-부톡시카보닐-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 25) 30㎎(0.04mmol)의 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 동결 건조시키고, 생성물을 HCl 염으로서 수득하였다.
수율: 18㎎(이론치의 66%)
ESI-MS: (M+H)+ = 657/659/661(2Cl)
Rf = 0.33 (실리카 겔, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
실시예 29
(R)-1-(3,4- 디클로로 -벤질)-2-옥소-2-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00129
4M HCl 5㎖ 중의 3급-부틸 4-(1-{(R)-3-(3,4-디클로로-페닐)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-프로피오닐}-피페리딘-4-일)-피페라진-1-카복실레이트(실시예 26) 35㎎(0.05mmol)의 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 동결 건조시키고, 생성물을 HCl 염으로서 수득하였다.
수율: 24㎎(이론치의 75%)
ESI-MS: (M+H)+ = 657/659/661 (2 Cl)
Rf = 0.30 (실리카 겔, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
실시예 30
(R)-2-4,4'- 비피페리디닐 -1-일-1-(3,4- 디클로로 -벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테 트라 하이드로-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00130
4M HCl 5㎖ 중의 3급-부틸 1'-{(R)-3-(3,4-디클로로-페닐)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-프로피오닐}-4,4'-비피페리디닐-1-카복실레이트(실시예 27) 30㎎(0.04mmol)의 용액을 RT에 서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 동결 건조시키고, 생성물을 HCl 염으로서 수득하였다.
수율: 16㎎(이론치의 58%)
ESI-MS: (M+H)+ = 656/658/660 (2 Cl)
실시예 31
(R)-1-(4- 클로로 -3,5-디메틸-벤질)-2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00131
31a 5- 브로모 -2- 클로로 -1,3-디메틸벤젠
반농축 HCl 100㎖ 중의 4-브로모-2,6-디메틸아민 40.0g(200mmol)을 0℃에서 물 90㎖ 중의 NaNO2 15.2g(220mmol)과 합하고, 20분 동안 교반하고, 반농축 HCl 90㎖ 중의 CuCl 21.7g(220mmol)의 용액과 합하고, 70℃에서 2시간 동안 및 RT에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 물 200㎖로 투입하고, TBME로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 유기 상이 무색으로 잔존할 때까지 2M NaOH로 추출한 다음, 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰다. 겆조제 및 용매를 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, cyc/DCM 1:1)로 정제하였다.
수율: 30.7g(이론치의 70%)
ESI-MS: (M+H)+ = 218/220/222 (Br, Cl)
Rf = 0.84 (실리카 겔, cyc/DCM 1:1)
31b 메틸 2- 아세틸아미노 -3-(4- 클로로 -3,5-디메틸- 페닐 )- 아크릴레이트
질소 대기하에 트리에틸아민 420㎖과 아세토니트릴 200㎖ 중의 5-브로모-2-클로로-1,3-디메틸벤젠, 24.0g(164.0mmol) 메틸 2-아세틸아미노-아크릴레이트 30.0g(136.7mmol)을 트리-o-톨릴-포스판 3.4g(10.9mmol) 및 Pd(OAc)2 2.4g(10.9mmol)과 합하고, 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 침전물을 흡인 여과하고, 여액을 진공하에 증발시키고, DCM 800㎖ 및 물 800㎖와 합하고, 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후, 잔사를 EtOAc와 교반하고, 흡인 여과하고, 진공하에 건조시켰다.
수율: 29.4g(이론치의 76%)
ESI-MS: (M+H)+ = 282/284 (Cl)
보유 시간 (HPLC-MS): 7.8분(방법 A)
31c 3-(4- 클로로 -3,5-디메틸- 페닐 )-2-옥소-프로피온산
N-메틸-2-피롤리디논 330㎖ 중의 메틸 2-아세틸아미노-3-(4-클로로-3,5-디메틸페닐)-아크릴레이트 29.4g(105mmol)을 냉각시킨 4M HCl 500㎖와 합하고, 환류 온도에서 6시간 동안 교반하고, RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 종료한 후, 반응 혼합물을 물 1650㎖로 투입하고, 1시간 동안 교반하고, 흡인 여과하고, 결정을 진공 건조 커보드에서 50℃에서 건조시켰다. 생성물을 톨루엔으로부터 재결정화하였다.
수율: 12.3g(이론치의 52%)
ESI-MS: (M+H)+ = 225/227 (Cl)
보유 시간 (HPLC-MS): 7.9분(방법 A)
31d (R)-3-(4- 클로로 -3,5-디메틸- 페닐 )-2- 하이드록시 -프로피온산
THF 130㎖ 중의 3-(4-클로로-3,5-디메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산 12.3g(54.4mmol)을 -35℃에서 THF 65㎖ 중의 (1R)-B-클로로디이소피노캄페닐보란 21.0g(65.3mmol)의 용액과 30분 내에 합하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 종료한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1M NaOH 50㎖(발열성)로 알칼리화시키고, 3시간 동안 교반하고, TBME 30㎖와 합하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 물 50㎖ 및 1M NaOH 30㎖로 세척하였다. 합한 유기 상을 2M HCl로 산성화시키고, TBME로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 생성 물을 추가로 정제하지 않고 반응시켰다.
수율: 12.5g(이론치의 100%)
ESI-MS: (M+H)+ = 227/229 (Cl)
보유 시간 (HPLC-MS): 7.1분(방법 A)
31e 메틸 (R)-3-(4- 클로로 -3,5-디메틸- 페닐 )-2- 하이드록시 - 프로피오네이트
SOCl2 4.4㎖(59.9mmol)를 0℃로 냉각시킨 MeOH 300㎖ 중의 (R)-3-(4-클로로-3,5-디메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피온산 12.45g(54.4mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공하에 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, cyc/EtOAc 4:1)로 정제하였다.
수율: 10.1g(이론치의 76%)
ESI-MS: (M+NH4)+ = 260/262 (Cl)
보유 시간 (HPLC-MS): 8.1분(방법 A)
31f (R)-2-(4- 클로로 -3,5-디메틸- 페닐 )-1- 메톡시카보닐 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테 트라 하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
질소 대기하에 피리딘 30㎖ 중의 4-디메틸아미노피리딘 1.0g(8.2mmol)을 4-니트로페닐 클로로포르메이트 1.7g(8.2mmol)와 합하고, RT에서 40분 동안 교반한 다음, 메틸 (R)-3-(4-클로로-3,5-디메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트 2.0g(8.2mmol)을 가하고, 혼합물을 RT에서 20분 동안 교반한 다음, 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온 2.0g(8.2mmol)과 합하고, 반응 혼합물을 RT에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 EtOAc에 흡수시키고, 10% KHSO4 및 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 유기 상을 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, cyc/EtOAc 1:1 to 1:2 )로 정제하였다.
수율: 2.16g(이론치의 51%)
ESI-MS: (M+H)+ = 514/516 (Cl)
보유 시간 (HPLC-MS): 10.1분(방법 A)
31g (R)-1- 카복시 -2-(4- 클로로 -3,5-디메틸- 페닐 )-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
물 30㎖ 중의 LiOH 150㎎(0.60mmol)의 용액을 THF 60㎖ 중의 (R)-2-(4-클로로-3,5-디메틸-페닐)-1-메톡시카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 2.15g(4.18mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물 100㎖에 흡수시키고, 1M HCl로 산성화시키고, 침전물을 여과하고, 진공 건조 커보드에서 40℃에서 건조시켰다.
수율: 2.05g(이론치의 98%)
ESI-MS: (M+H)+ = 500/502 (Cl)
보유 시간 (HPLC-MS): 8.8분(방법 A)
31h (R)-1-(4- 클로로 -3,5-디메틸-벤질)-2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
DMF 1.5㎖ 중의 (R)-2-(4-클로로-3,5-디메틸-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 80㎎(0.16mmol), TBTU 51㎎(0.16mmol) 및 트리에틸아민 28㎕(0.20mmol)의 용액을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-피페라진 30㎎(0.16mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 주입 필터를 통하여 여과하고, 추가의 후처리 없이 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조하였다.
수율: 18㎎(이론치의 17%)
ESI-MS: (M+H)+ = 665/667 (Cl)
보유 시간 (HPLC-MS): 5.6분(방법 A)
다음 화합물을, 각각의 경우, (R)-1-카복시-2-(4-클로로-3,5-디메틸-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복 실레이트 80㎎(실시예 32 내지 34) 또는 140㎎(실시예 35 및 36)과 상응하는 양의 아민으로부터 유사하게 수득하였다.
Figure 112006078499614-PCT00132
실시예 37
(R)-1-(4- 클로로 -3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-2-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00133
2M HCl 5㎖ 중의 3급-부틸 4-(1-{(R)-3-(4-클로로-3,5-디메틸-페닐)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-프로피오닐}-피페리딘-4-일)-피페라진-1-카복실레이트(실시예 35) 64.0㎎(0.09mmol)의 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 동결 건조시키고, 생성물을 비스-하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
수율: 61.2㎎(이론치의 99%)
ESI-MS: (M+H)+ = 651/653 (Cl)
보유 시간 (HPLC-MS): 5.9분(방법 A)
실시예 38
(R)-1-(4- 클로로 -3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00134
2M HCl 5㎖ 중의 (R)-1-(4-클로로-3,5-디메틸-벤질)-2-[4-(1-3급-부톡시-카보닐-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 (실시예 36) 59㎎(0.08mmol)의 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 동결 건조시키고, 생성물을 비스-하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
수율: 55.7㎎(이론치의 57%)
ESI-MS: (M+H)+ = 651/653 (Cl)
보유 시간 (HPLC-MS): 5.5분(방법 A)
실시예 39
(R)-1-(3,5-디메틸-벤질)-2-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00135
39a (R)-1- 카복시 -2-(3,5-디메틸- 페닐 )-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
MeOH 20㎖ 중의 1-카복시-(R)-2-(4-클로로-3,5-디메틸-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 31g) 500㎎(1.0mmol)을 10% Pd/C 100㎎ 및 트리에틸아민 2㎖과 합하고, RT 및 3bar에서 10일 동안 수소화시켰다. 반응을 종료한 후, 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물 25㎖에 흡수시키고, 1M HCl로 산성화시키고, 침전물을 흡인 여과하고, 진공 건조 커보드에서 40℃에서 건조시켰다.
수율: 418㎎(이론치의 90%)
ESI-MS: (M+H)+ = 466
보유 시간 (HPLC-MS): 8.3분(방법 A)
39b (R)-1-(3,5-디메틸-벤질)-2-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)- 피페 리딘-1- 카복실레이트
DMF 1㎖ 중의 (R)-1-카복시-2-(3,5-디메틸-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 50㎎(0.16mmol), TBTU 35㎎(0.11mmol) 및 트리에틸아민 19㎕(0.13mmol)의 용액을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진 20㎎(0.11mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 주입 필터를 통하여 여과하고, 추가의 후처리 없이 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결 건조하였다.
수율: 33㎎(이론치의 49%)
ESI-MS: (M+H)+ = 631
보유 시간 (HPLC-MS): 5.3분(방법 A)
다음 화합물을, 각각의 경우, (R)-1-카복시-2-(3,5-디메틸-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 50㎎(실시예 40 및 41) 또는 80㎎(실시예 42 및 43)과 상응하는 양의 아민으로부터 유사하게 수득하였다.
Figure 112006078499614-PCT00136
실시예 44
(R)-1-(3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00137
2M HCl 10㎖ 중의 (R)-1-(3,5-디메틸-벤질)-2-[4-(1-3급-부톡시-카보닐-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 42) 45㎎(0.06mmol)의 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 동결 건조하였다. 조 생성물을 DMF 1㎖에 흡수시키고, 포화 K2CO3 용액 0.6㎖로 알칼리화시키고, HPLC에 의해 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 26.8㎎(이론치의 69%)
ESI-MS: (M+H)+ = 617
보유 시간 (HPLC-MS): 5.4분(방법 A)
실시예 45
(R)-2-[4,4'] 비피페리디닐 -1-일-1-(3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테 트라 하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00138
2M HCl 10㎖ 중의 3급-부틸 1'-{(R)-3-(3,5-디메틸-페닐)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-프로피오닐}-4,4'-비피페리디닐-1-카복실레이트(실시예 43) 101㎎(0.14mmol)의 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 동결 건조하였다. 조 생성물을 DMF 1㎖에 흡수시키고, 포화 K2CO3 용액으로 알칼리화시키고, HPLC에 의해 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 18.7㎎(이론치의 22%)
ESI-MS: (M+H)+ = 616
보유 시간 (HPLC-MS): 6.5분(방법 A)
실시예 46
(R)-1-(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸벤질 )-2-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00139
46a 메틸 2- 아세틸아미노 -3-(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 - 페닐 ) 아크릴레이트
질소 대기하에 3,5-비스-(트리플루오로메틸)-브로모벤젠 50.0g(171mmol), 트리에틸아민 475㎖ 중의 메틸 2-아세틸아미노-아크릴레이트 25.0g(171mmol) 및 아세토니트릴 250㎖을 트리-o-톨릴-포스판 3.9g(12.4mmol) 및 Pd(OAc)2 2.8g(12.5mmol)과 합하고, 80℃에서 18시간 동안 합하였다. 반응을 종료한 후, 반응 혼합물을 진공하에 약 200㎖로 증발시키고, EtOAc 400㎖ 및 물 400㎖와 합하고, 침전물을 흡인 여과하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 활성 목탄과 합하고, 여과하고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 DIPE와 교반하고, 흡인 여과하고, 진공하에 건조시켰다.
수율: 19.5g(이론치의 32%)
ESI-MS: (M+H)+ = 356
Rf = 0.76 (실리카 겔, PE/EtOAc 1:1)
46b 3-(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2-옥소-프로피온산
1,4-디옥산 100㎖ 중의 메틸 2-아세틸아미노-3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴레이트 19.5g(54.9mmol)을 욕 온도 100℃로 가열하고, 4M HCl 100㎖와 합하고, 욕 온도 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 결정을 흡인 여과하고, 물로 세척하고, 건조 커보드에서 50℃에서 건조시켰다.
수율: 16.1g(이론치의 98%)
ESI-MS: (M-H)- = 299
Rf = 0.18 (실리카 겔, EtOAc)
46c (R)-3-(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2- 하이드록시 -프로피온산
트리에틸아민 9.5 (70.0mmol)와 THF 100㎖ 중의 3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산 16.1g(53.6mmol)을 -35℃에서 THF 40㎖ 중의 (1R)-B-클로로디이소피노캄페닐보란 26.0 (81.1mmol)의 용액과 30분 이내에 합하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, RT에서 밤새 교반하였다. 반응을 종료한 후, 반응 혼합물을 1M NaOH 160㎖로 0℃에서 알칼리화시키고, 15분 동안 교반하고, TBME 100㎖와 합하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 물 50㎖ 및 1M NaOH 50㎖로 세척하였다. 합한 수성 상을 4M HCl로 산성화시키고, TBME로 완전히 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 활성 목탄을 통하여 흡인 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성물을 추가로 정제하지 않고 반응시켰다.
수율: 12.5g(이론치의 77%)
ESI-MS: (M-H)- = 301
Rf = 0.45 (실리카 겔, EtOAc)
46d 메틸 (R)-3-(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2- 하이드록시 - 프로피오네이트
메탄올성 HCl(1.25M) 150㎖ 중의 (R)-3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피온산 12.5g(41.4mmol)을 RT에서 4시간 동안 교반한 다음, 진공하에 증발시켰다. 잔사를 EtOAc에 흡수시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 활성 목탄으로 흡인 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔사를 PE와 교반하고, 흡인 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성물을 추가로 정제하지 않고 반응시켰다.
수율: 11.4g(이론치의 87%)
ESI-MS: (M+H)+ = 316
Rf = 0.80 (실리카 겔, PE/EtOAc 1:1)
46e (R)-2-(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1- 메톡시카보닐 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
실시예 31f와 유사하게 생성물을, 메틸 (R)-3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트 6.0g(8.2mmol) 및 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온 5.13g(20.9mmol)으로부터 수득하였다. 정제를 크로마토그래피에 의해 수행하였다(실리카 겔, 구배 PE/EtOAc 1:1 내지 1:9 ).
수율: 5.1g(이론치의 46%)
ESI-MS: (M+H)+ = 588
Rf = 0.63 (실리카 겔, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
46f (R)-2-(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1- 카복시 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테 트라 하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
물 5㎖ 중의 LiOH 307㎎(12.8mmol)의 용액을 THF 50㎖ 중의 (R)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-1-메톡시-카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 5.0g(8.5mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물에 흡수시키고, 1M HCl로 산성화시키고, 침전물을 여과하고, 진공 건조 커보드에서 40℃에서 건조시켰다.
수율: 4.5g(이론치의 92%)
ESI-MS: (M+H)+ = 574
Rf = 0.32 (실리카 겔,DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
46g (R)-1-(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 -벤질)-2-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
DMF 1㎖ 중의 (R)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 80㎎(0.14mmol), TBTU 51㎎(0.16mmol) 및 트리에틸아민 22㎕(0.16mmol)의 용액을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진 29㎎(0.16mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 주입 필터를 통하여 여과하고, 추가로 후처리하지 않고 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결 건조하였다.
수율: 56㎎(이론치의 54%)
ESI-MS: (M+H)+ = 739
보유 시간 (HPLC-MS): 5.8분(방법 A)
다음 화합물을, 각각의 경우, (R)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 80㎎(실시예 47 내지 49) 또는 100㎎(실시예 50 내지 53 )과 상응하는 양의 아민으로부터 유사하게 수득하였다.
Figure 112006078499614-PCT00140
실시예 54
(R)-1-(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 -벤질)-2-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리 딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00141
MeOH 10㎖ 중의 (R)-2-[4-(1-벤질-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 51) 77㎎(0.09mmol)의 용액을 10% Pd/C 50㎎과 합하고, RT 및 50psi 수소하에서 3시간 동안 진탕시켰다. 촉매를 흡인여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 아세토니트릴 및 물과 합하고, 동결 건조시켰다.
수율: 46㎎(이론치의 70%)
ESI-MS: (M+H)+ = 725
보유 시간 (HPLC-MS): 5.7분(방법 A)
실시예 55
(R)-1-(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 -벤질)-2-옥소-2-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레 이트
Figure 112006078499614-PCT00142
MeOH 10㎖ 중의 (R)-2-[4-(4-벤질-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 52) 64㎎(0.08mmol)의 용액을 10% Pd/C 50㎎과 합하고, RT 및 수소 50psi하에 3시간 동안 진탕시켰다. 촉매를 흡인 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 아세토니트릴 및 물과 합하고, 동결 건조시켰다.
수율: 43㎎(이론치의 76%)
ESI-MS: (M+H)+ = 725
보유 시간 (HPLC-MS): 5.7분(방법 A)
실시예 56
(R)-2-(4,4'- 비피페리디닐 -1-일)-1-(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 -벤질)-2-옥소-2-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00143
MeOH 10㎖ 중의 (R)-2-(1'-벤질-4,4'-비피페리디닐-1-일)-1-(3,5-비스-트리플루오로-메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 53) 92㎎(0.11mmol)의 용액을 10% Pd/C 50㎎와 합하고, RT 및 수소 50psi하에 3시간 동안 진탕시켰다. 촉매를 흡인 여과하고, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 아세토니트릴 및 물과 합하고, 동결 건조시켰다.
수율: 55㎎(이론치의 67%)
ESI-MS: (M+H)+ = 724
보유 시간 (HPLC-MS): 5.6분(방법 A)
실시예 57
(R)-1-(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 -벤질)-2-(1'- 카복시메틸 -4,4'- 비피페리디닐 -1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00144
물 1㎖ 중의 LiOH THF 5㎖ 중의 1.5㎎(0.06mmol)의 용액을 (R)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-(1'-에톡시카보닐메틸-4,4'-비피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 50) 35㎎(0.04mmol)의 용액에 가하고, 반응 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물에 흡수시키고, 1N HCl로 산성화시키고, 침전물을 건조시키고, 진공 건조 커보드에서 건조시켰다.
수율: 15㎎(이론치의 44%)
ESI-MS: (M+H)+ = 782
Rf = 0.41 (실리카 겔, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
실시예 58
(R)-1-(3,5- 디브로모 -벤질)-2-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00145
58a (Z,E)-2- 아세틸아미노 -3-(3,5- 디브로모 - 페닐 )-아크릴산
실시예 1a와 유사하게, 3,5-디브로모-벤즈알데히드 35.0g(133mmol) 및 N-아세틸-글리신 23.3g(199mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 29.2g(이론치의 61%)
융점: 248-249℃
ESI-MS (M+H)+ = 362/364/366 (2 Br)
Rf = 0.1 (실리카 겔, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)
58b 3-(3,5- 디브로모 - 페닐 )-2-옥소-프로피온산
실시예 1b와 유사하게, (Z,E)-2-아세틸아미노-3-(3,5-디브로모-페닐)-아크릴산 29.0g(80.0mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 14.0g(이론치의 54%)
ESI-MS (M-H)- = 318/320/322 (2 Br)
Rf = 0.4 (실리카 겔, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)
58c (R)-3-(3,5- 디브로모 - 페닐 )-2- 하이드록시 -프로피온산
실시예 1c와 유사하게, 3-(3,5-디브로모-페닐)-2-옥소-프로피온산 12.0g(37.3mmol) 및 (1R)-B-클로로디이소피노캄페닐보란 15.1g(47.1mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 4.1g(이론치의 34%)
ESI-MS (M-H)- = 321/323/325 (2 Br)
58d 메틸 (R)-3-(3,5- 디브로모 - 페닐 )-2- 하이드록시 - 프로피오네이트
실시예 46d와 유사하게, 에스테르화를 위하여 메탄올성 HCl(6M)을 사용하여, (R)-3-(3,5-디브로모-페닐)-2-하이드록시-프로피온산 4.0g(12.4mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 4.0g(이론치의 96%)
Rf = 0.9 (실리카 겔, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)
58e (R)-2-(3,5- 디브로모 - 페닐 )-1- 메톡시카보닐 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
실시예 31f와 유사하게, 메틸 (R)-3-(3,5-디브로모-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트 및 2.46g(10.03mmol) 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤 조디아제핀-2-온 3.40g(10.06mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 2.0g(이론치의 33%)
ESI-MS (M+H)+ = 608/610/612 (2 Br)
Rf = 0.2 (실리카 겔, n-헥산/EtOAc 3:7)
보유 시간 (HPLC): 22.6분(방법 F)
58f (R)-1- 카복시 -2-(3,5- 디브로모 - 페닐 )-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
물 5㎖ 중의 LiOH 118㎎(4.9mmol)의 용액을 THF 12.5㎖ 중의 (R)-2-(3,5-디브로모-페닐)-1-메톡시카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 2.0g(3.3mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물 및 TBME와 합하고, 수성 상을 농축 HCl로 pH 2 내지 3으로 조절하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 건조 상태로 증발시켰다.
수율: 1.9g(이론치의 97%)
ESI-MS (M+H)+ = 594/596/598 (2 Br)
Rf = 0.25 (실리카 겔, DCM/MeOH 9:1)
보유 시간 (HPLC): 19.1분(방법 F)
58g (R)-1-(3,5- 디브로모 -벤질)-2-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
DMF 6㎖ 중의 (R)-1-카복시-2-(3,5-디브로모-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 150㎎(0.25mmol), TBTU 90㎎(0.28mmol), 에틸디이소프로필아민 95㎕(0.55mmol) 및 HOBt 38㎎(0.28mmol)을 RT에서 90분 동안 교반하였다. 이어서, 4-디메틸아미노-피페리딘 42㎎(0.33mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물과 합하고, 유기 상을 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 95:5:0.5)로 정제하였다.
수율: 140㎎(이론치의 79%)
ESI-MS (M+H)+ = 704/706/708 (2 Br)
Rf = 0.35 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
보유 시간 (HPLC): 12.0분(방법 F)
다음 화합물을, 각각의 경우, (R)-1-카복시-2-(3,5-디브로모-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 150㎎과 상응하는 양의 아민으로부터 유사하게 수득하였다:
Figure 112006078499614-PCT00146
실시예 66
(R)-1-(3,5- 디브로모 -벤질)-2-옥소-2-(4-피페라진-1 -일 -피페리딘-1-일-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이 트
Figure 112006078499614-PCT00147
피페리딘 4㎖ 중의 9H-플루오렌-9-일메틸 4-(1-{(R)-3-(3,5-디브로모-페닐)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-프로피오닐}-피페리딘-4-일)-피페라진-1-카복실레이트(실시예 63) 300㎎(0.23mmol)의 용액을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 구배 DCM 내지 DCM/MeOH/NH3 90:10:1)로 정제하였다.
수율: 134㎎(이론치의 79%)
ESI-MS: (M+H)+ = 745/747/749 (2 Br)
보유 시간 (HPLC): 9.7분(방법 F)
실시예 67
(R)-1-(3,5- 디브로모 -벤질)-2-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00148
HCl(3.2M) 1.8㎖를 물 2㎖ 중의 (R)-1-(3,5-디브로모-벤질)-2-[4-(1-3급-부톡시-카보닐-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 64) 180㎎(0.21mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 25㎖ 및 17% Na2CO3 용액 20㎖와 합하고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc 25㎖로 다시 추출하고, 합한 유기 상을 포화 NaCl 용액 10㎖로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 겆조제 및 용매를 제거한 후, 잔사를 디에틸 에테르에 재현탁시키고, 유기 상을 따라내고, 잔사를 건조시켰다.
수율: 130㎎(이론치의 82%)
ESI-MS: (M+H)+ = 745/747/749 (2 Br)
보유 시간 (HPLC): 9.3분(방법 F)
실시예 68
(R)-2-(4,4'- 비피페리디닐 -1-일)-1-(3,5- 디브로모 -벤질)-2-옥소-2-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00149
포름산 2㎖ 중의 3급 부틸 1'-{(R)-3-(3,5-디브로모-페닐)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-프로피오닐}-4,4'-비피페리디닐-1-카복실레이트(실시예 65) 160㎎(0.19mmol)의 용액을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공하에 증발시키고, 잔사를 DCM에 흡수시키고, 유기 상을 10% Na2CO3 용액으로 세척하고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 10% NaOH에 현탁시키고, RT에서 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, 적응 양의 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
수율: 86㎎(이론치의 61%)
ESI-MS: (M+H)+ = 744/746/748 (2 Br)
보유 시간 (HPLC): 12.6분(방법 F)
실시예 69
(R)-1-(4- 하이드록시 -3,5-디메틸-벤질)-2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-oxo -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복 실레이트
Figure 112006078499614-PCT00150
69a 2- 벤질옥시 -5- 브로모 -1,3-디메틸벤젠
K2CO3 39.9g(286mmol)을 DMF 500㎖ 중의 2,6-디메틸-4-브로모페놀 50.0g(249mmol)의 용액에 가하고, 20분 동안 교반하였다. 이어서, 벤질클로라이드 34.0㎖(286mmol)를 서서히 적가하고, 반응 혼합물을 욕 온도 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 종료시킨 후, 혼합물을 물 500㎖로 투입하고, EtOAc로 완전히 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다.
수율: 정량적
GC-MS: (M+) = 290/292 (Br)
Rf = 0.87 (실리카 겔, cyc/EtOAc 3:1)
69b 메틸 2- 아세틸아미노 -3-(4- 벤질옥시 -3,5-디메틸- 페닐 )- 아크릴레이트
질소 대기하에 트리에틸아민 420㎖와 아세토니트릴 200㎖ 중의 2-벤질옥시-5-브로모-1,3-디메틸벤젠 및 24.1g(165mmol) 메틸 2-아세틸아미노-아크릴레이트 40.0g(137mmol)의 혼합물을 트리-o-톨릴-포스판 3.5g(11.2mmol) 및 Pd(OAc)2 2.5g(11.1mmol)과 합하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 침전물을 흡인 여과하고, 여액을 진공하에 증발시키고, DCM 800㎖ 및물 800㎖와 합하였다. 유기 상을 븐리하고, Na2SO4를 통하여 흡인 여과하고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 EtOAc와 교반하고, 흡인 여과하고, 진공하에 건조시켰다.
수율: 31.1g(이론치의 64%)
ESI-MS: (M+H)+ = 354
보유 시간 (HPLC-MS): 8.6분(방법 A)
69c 3-(4- 벤질옥시 -3,5-디메틸- 페닐 )-2-옥소-프로피온산
1,4-디옥산 150㎖ 중의 메틸 2-아세틸아미노-3-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-아크릴레이트 31.1g(88.1mmol)을 4M HCl 125㎖와 합하고, 환류 온도에서 7시간 동안 교반하고, RT에서 밤새 교반하였다. 침전물을 흡인 여과하고, 물로 세척하고, 45℃에서 진공 건조 커보드에서 건조시켰다.
수율: 14.3g(이론치의 54%)
EI-MS: (M)+ = 298
보유 시간 (HPLC-MS): 9.0분(방법 A)
69d (R)-3-(4- 벤조일 -3,5-디메틸- 페닐 )-2- 하이드록시 -프로피온산
질소 대기하에 THF 170㎖ 중의 3-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-2-옥소-프로 피온산 14.3g(47.8mmol)과 트리에틸아민 8.3㎖(59.8mmol)의 용액을 -35℃에서 THF 70㎖ 중의 (1R)-B-클로로디이소피노캄페닐보란 22.1 (69.0mmol)의 용액과 30분 이내에 합하였다. 첨가를 종료한 후, 냉각 욕을 제거하고, 반응 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1M NaOH 70㎖로 알칼리화시키고, TBME 100㎖와 합하고, 15분 동안 교반하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 물 50㎖로 세척하고, 1M NaOH 50㎖로 3회 세척하였다. 합한 수성 상을 반농축 HCl로 산성화시키고, EtOAc로 완전히 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후, 잔사를 추가로 정제하지 않고 반응시켰다.
수율: 14.0g(이론치의 98%)
ESI-MS: (M-H)- = 299
보유 시간 (HPLC-MS): 7.9분(방법 A)
69e 메틸 (R)-3-(4- 벤질옥시 -3,5-디메틸- 페닐 )-2- 하이드록시 - 프로피오네이트
MeOH 150㎖ 중의 (R)-3-(4-벤조일-3,5-디메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피온산 14.0g(23.3mmol)의 0℃로 냉각시킨 용액에 SOCl2 2.0㎖(27.4mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공하에 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, cyc/EtOAc 3:1)로 정제하였다.
수율: 5.7g(이론치의 78%)
ESI-MS: (M+NH4)+ = 332
보유 시간 (HPLC-MS): 9.1분(방법 A)
69f (R)-2-(4- 벤질옥시 -3,5-디메틸- 페닐 )-1- 메톡시카보닐 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테 트라 하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
질소 대기하에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 1.93g(9.58mmol)를 피리딘 50㎖ 중의 4-디메틸아미노피리딘 1.17g(9.58mmol)의 용액에 가하고, RT에서 1.5시간 동안 교반하고, 메틸 (R)-3-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트 3.0g(9.58mmol)과 합하고, RT에서 20분 동안 교반하였다. 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온 2.35g(9.58mmol)을 가하고, 혼합물을 RT에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 EtOAc에 흡수시키고, 유기 상을 10% KHSO4 및 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 구배 cyc/EtOAc 1:1 to 1:2 )로 정제하였다.
수율: 3.21g(이론치의 57%)
ESI-MS: (M+H)+ = 586
보유 시간 (HPLC-MS): 10.4분(방법 A)
69g (R)-2-(4- 벤질옥시 -3,5-디메틸- 페닐 )-1- 카복시 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
THF 80㎖ 중의 (R)-2-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-1-메톡시-카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 3.21g(5.48mmol)의 용액을 물 40㎖ 중의 LiOH 200㎎(8.35mmol)의 용액과 합하고, RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물 100㎖에 흡수시키고, 2M HCl로 산성화시키고, 침전물을 흡인 여과하고, 진공 건조 커보드에서 40℃에서 건조시켰다.
수율: 정량적
ESI-MS: (M+H)+ = 572
보유 시간 (HPLC-MS): 9.2분(방법 A)
69h (R)-2-(4- 하이드록시 -3,5-디메틸- 페닐 )-1- 카복시 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테 트라 하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
DCM 50㎖ 중의 (R)-2-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 3.72g(6.51mmol)을 10% Pd/C 300㎎과 합하고, RT 및 수소 3bar하에 반응이 중단될 때까지 진탕시켰다. 촉매를 흡인 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔사를 DIPE와 함께 분쇄시키고, 흡인 여과하였다.
수율: 2.41g(이론치의 77%)
ESI-MS: (M+H)+ = 482
보유 시간 (HPLC-MS): 7.0분(방법 A)
69i (R)-1-(4- 하이드록시 -3,5-디메틸-벤질)-2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
DMF 1㎖ 중의 (R)-2-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 70㎎(0.15mmol), TBTU 51㎎(0.16mmol) 및 트리에틸아민 26㎕(0.18mmol)의 용액을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 27㎎(0.15mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 주입 필터를 통하여 여과하고, 추가로 후처리하지 않고 HPLC로 직접 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결 건조시켰다.
수율: 39㎎(이론치의 42%)
ESI-MS: (M+H)+ = 647
보유 시간 (HPLC-MS): 5.3분(방법 A)
다음 화합물을, 각각의 경우, (R)-2-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 70㎎(실시예 70 내지 76), 100㎎(실시예 77 및 78) 또는 400㎎(실시예 79)과 상응하는 양의 아민으로부터 유사하게 수득하였다:
Figure 112006078499614-PCT00151
Figure 112006078499614-PCT00152
실시예 80
(R)-1-(4- 하이드록시 -3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-2-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘- 1-카 복실레이 트
Figure 112006078499614-PCT00153
2M HCl 5㎖ 중의 3급-부틸 4-(1-{(R)-3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-프로피오닐}-피페리딘-4-일)-피페라진-1-카복실레이트(실시예 77) 32㎎(0.04mmol)의 용액을 RT에서 20시간 동안 교반한 다음, 동결 건조시키고, 생성물은 비스-하이드로클로라이드로서 수득되었다.
수율: 정량적
ESI-MS: (M+H)+ = 633
보유 시간 (HPLC-MS): 5.0분(방법 A)
실시예 81
(R)-1-( 4하이드록시 -3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00154
MeOH 5㎖ 중의 (R)-2-[4-(1-벤질-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 78) 54㎎(0.08mmol)의 용액을 10% Pd/C 20㎎과 합하고, RT 및 수소 3bar하에 반응이 중단될 때까지 진탕시켰다. 촉매를 흡인 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔사를 DIPE와 함께 분쇄하고, 흡인 여과하고, 고진공하에 건조시켰다.
수율: 35.0㎎(이론치의 74%)
ESI-MS: (M+H)+ = 633
보유 시간 (HPLC-MS): 4.9분(방법 A)
실시예 82
(R)-1-(4- 하이드록시 -3,5-디메틸-벤질)-2-(4- 하이드록시 -4- 메틸 -[1,4'] 비피페리디닐 -1'-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00155
DCM 1.5㎖ 중의 (R)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-2-(4-옥소-피페리딘-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 79) 50㎎(0.09mmol)의 용액을 4-메틸-피페리딘-4-올 21㎎(0.18mmol) 및 AcOH 10.3㎕(0.19mmol)와 합하고, 0℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨-트리아세톡시보로하이드라이드 28㎎(0.19mmol)을 가하고, 혼합물을 밤새 0℃에서 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 DMF 2㎖와 합하고, HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결 건조시켰다.
수율: 25㎎(이론치의 42%)
ESI-MS: (M+H)+ = 662
보유 시간 (HPLC-MS): 2.90분(방법 E)
실시예 83
(R)-2-(4,4-디메틸-[1,4'] 비피페리디닐 -1'-일)-1-(4- 하이드록시 -3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00156
실시예 82와 유사하게, (R)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-2-(4-옥소-피페리딘-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 79) 50.0㎎(0.09mmol) 및 4,4-디메틸피페리딘 31.0㎎(0.18mmol)로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 18.3㎎(이론치의 31%)
ESI-MS: (M+H)+ = 660
보유 시간 (HPLC-MS): 3.2분(방법 E)
실시예 84
(R)-2-(4-아미노-4- 메틸 -[1,4'] 비피페리디닐 - 1'-일 )-1-(4- 하이드록시 -3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00157
DCM 4㎖ 중의 (R)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-2-(4-옥소-피페리딘-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 79) 150㎎(0.27mmol)의 용액을 3급-부틸 (4-메틸-피페리딘-4-일)-카바메이트 120㎎(0.53mmol) 및 AcOH 31㎕(0.56mmol)와 합하고, 0℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 85㎎(0.56mmol) 을 가하고, 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 TFA 0.5㎖와 다시 합하고, RT에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 DMF 2㎖에 용해시키고, HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결 건조시키며, 생성물을 TFA 염으로서 수득된다.
수율: 94㎎(이론치의 46%)
ESI-MS: (M+H)+ = 661
보유 시간 (HPLC-MS): 2.50분(방법 E)
실시예 85
(R)-1-(4-아미노-3,5-디메틸-벤질)-2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘- 1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00158
85a 메틸 (Z,E)-2- 아세틸아미노 -3-(4-아미노-3,5-디메틸- 페닐 )- 아크릴레이트
질소 대기하에 우선 아세토니트릴 200㎖ 중의 4-브로모-2,6-디메틸-페닐아민 90.0g(441mmol)의 용액 전체를 트리에틸아민 1.2ℓ 중의 Pd(OAc)2 7.2g(32.1mmol)과 트리-o-톨릴-포스판 10.1g(32.1mmol)의 혼합물에 가한 다음, 아세토니트릴 200㎖ 중의 메틸 2-아세틸아미노-아크릴레이트 65.0g(445mmol)의 용액을 적가하였다. 적가를 종료한 후, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 완료하기 위하여, 반응 혼합물을 Pd(OAc)2 4.0g(17.8mmol) 및 트리-o-톨릴-포스판 5.0g(16.4mmol)과 합하고, 80℃에서 추가로 5시간 동안 유지시켰다. 혼합물을 진공하에 약 200㎖로 증발시키고, 잔사를 EtOAc 400㎖와 합하고, 잔사를 여과하고(A), 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰다. 활성 목탄으로 여과시켜 건조제를 제거한 후, 여액을 약 100㎖로 증발시키고, 침전된 물질을 흡인 여과하고, EtOAc 30㎖로 세척하고, 건조시켰다.
위의 잔사 A를 DCM 1ℓ, Na2SO4 및 활성 목탄과 합하고, 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔사를 디에틸 에테르 350㎖와 합하고, 형성된 침전물을 흡인 여과한 다음, 디에틸 에테르 100㎖로 세척하고, 건조시켰다. 2개의 생성물 분획을 합하였다.
수율: 74.8g(이론치의 65%)
ESI-MS: (M+H)+ = 263
Rf = 0.51 (실리카 겔, EtOAc)
85b 3-(4-아미노-3,5-디메틸- 페닐 )-2-옥소-프로피온산
1,4-디옥산 500㎖ 중의 메틸 (Z,E)-2-아세틸아미노-3-(4-아미노-3,5-디메틸-페닐)-아크릴레이트 74.0g(282mmol)의 현탁액을 100℃로 가열하고, 4M HCl 460㎖와 합하고, 이 때 용액이 형성되었다. 혼합물을 100℃에서 추가로 8시간 동안 가열하고, 냉각된 용액을 진공하에 약 200㎖로 증발시키고, 그 동안 생성물을 재결정화하였다. 이를 여과하고, 잔사를 물 50㎖로 세척하고, 생성물을 50℃에서 건조시켰다.
수율: 43.6g(이론치의 63%)
ESI-MS: (M+H)+ = 208
Rf = 0.68 (실리카 겔, PE/EtOAc 1:1)
85c 메틸 (R)-3-(4-아미노-3,5-디메틸- 페닐 )-2- 하이드록시 - 프로피오네이트
질소 대기하에 THF 400㎖ 중의 3-(4-아미노-3,5-디메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산 및 25.7㎖(189mmol) 트리에틸아민 20.0g(82.1mmol)의 혼합물을 -35℃로 냉각시켰다. 이어서, THF 100㎖ 중의 (1R)-B-클로로디이소피노캄페닐보란 40.0g(125mmol)의 용액을 적가하여 반응 온도가 -35℃ 내지 -25℃로 유지되도록 하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 유지시키고, 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. THF를 진공하에 증발시키고, 잔사를 메탄올성 HCl(1.25M)과 합하고, RT에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 진공하에 증발시키고, 잔사를 2M HCl에 흡수시키고, EtOAc로 완전히 추출하였다. 수성 상을 반농축 NaOH로 알칼리화시키고, EtOAc로 완전히 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 활성 목탄을 통하여 흡인 여과하고, 증발시켰다. 생성물은 갈색 오일로서 수득되었다.
수율: 8.3g(이론치의 45%)
ESI-MS: (M+H)+ = 224
Rf = 0.46 (실리카 겔, PE/EtOAc 1:1)
85d (R)-2-(4-아미노-3,5-디메틸- 페닐 )-1- 메톡시카보닐 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테 트라 하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
실시예 31f와 유사하게 메틸 (R)-3-(4-아미노-3,5-디메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트 4.0g(17.9mmol) 및 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온 4.8g(19.6mmol)으로부터 목적하는 생성물을 수득하였다.
수율: 3.2g(이론치의 36%)
ESI-MS: (M+H)+ = 495
Rf = 0.35 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
85e (R)-2-(4-아미노-3,5-디메틸- 페닐 )-1- 카복시 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
물 10㎖ 중의 LiOH 500㎎(20.9mmol)의 용액을 THF 50㎖ 중의 (R)-2-(4-아미노-3,5-디메틸-페닐)-1-메톡시카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 6.7g(13.6mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응을 완료하기 위하여, 또 다른 LiOH 300㎎(12.5mmol)을 가하고, 반응 용액을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이를 진공하에 증발시키고, 잔사를 15% K2CO3에 흡수시키고, DCM으로 완전히 추출하였다. 수성 상을 4M HCl로 산성화시키고, DCM으로 완전히 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후, 잔사를 추가로 정제하지 않고 반응시켰다.
수율: 4.2g(이론치의 65%)
ESI-MS: (M+H)+ = 481
Rf = 0.21 (실리카 겔, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
85f (R)-1-(4-아미노-3,5-디메틸-벤질)-2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
실시예 1h와 유사하게, (R)-2-(4-아미노-3,5-디메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 80㎎(0.17mmol) 및 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 35㎎(0.19mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 50㎎(이론치의 47%)
ESI-MS: (M+H)+ = 646
보유 시간 (HPLC): 4.9분(방법 B)
다음 화합물을, 각각의 경우, ((R)-2-(4-아미노-3,5-디메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 80㎎(실시예 86 내지 89) 또는 100㎎(실시예 90 내지 92)과 상응하는 양의 아민으로부터 유사하게 수득하였다:
Figure 112006078499614-PCT00159
실시예 93
(R)-1-(4-아미노-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00160
4M HCl 2㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3,5-디메틸-벤질)-2-[4-(1-3급-부톡시-카보닐-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 91) 80㎎(0.11mmol)의 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 고체 K2CO3으로 알칼리화시키고, DCM으로 완전히 추출하고, 합한 유기 상을 진공하에 증발시켰다. HPLC에 의해 추가의 정제를 수행하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결 건조시켰다.
수율: 4㎎(이론치의 6%)
ESI-MS: (M+H)+ = 632
보유 시간 (HPLC): 3.6분(방법 A)
실시예 94
(R)-1-(4-아미노-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-2-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00161
실시예 93과 유사하게 3급-부틸 4-(1-{(R)-3-(4-아미노-3,5-디메틸-페닐)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-프로피오닐}-피페리딘-4-일)-피페라진-1-카복실레이트(실시예 92) 65.0㎎(0.089mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 7㎎(이론치의 12%)
ESI-MS: (M+H)+ = 632
보유 시간 (HPLC): 3.9분(방법 A)
실시예 95
(R)-1-(4-아미노-3,5-디메틸-벤질)-2-(1'- 카복시메틸 -4,4'- 비피페리디닐 -1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00162
물 1㎖ 중의 LiOH 3.1㎎(0.13mmol)의 용액을 THF 5㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3,5-디메틸-벤질)-2-(1'-에톡시카보닐메틸-4,4'-비피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 90) 55㎎(0.08mmol)의 용액에 가하고, 반응물을 RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 DMF 1㎖에 흡수시키고, 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조시켰다.
수율: 22㎎(이론치의 42%)
ESI-MS: (M+H)+ = 689
보유 시간 (HPLC): 4.8분(방법 A)
실시예 96
(R)-1-(3- 클로로 -4- 메틸 -벤질)-2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카 복실레이 트]
Figure 112006078499614-PCT00163
96a 메틸 (Z,E)-2- 아세틸아미노 -3-(3- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )- 아크릴레이트
아르곤 대기하에 Pd(OAc)2 0.65g(2.9mmol) 및 트리-o-톨릴-포스판 0.9g(2.9mmol)을 아세토니트릴 및 트리에틸아민 각각 100㎖ 중의 4-브로모-2-클로로-1-메틸-벤젠 5.2㎖(39.0mmol)과 메틸 2-아세틸아미노-아크릴레이트 10.0g(69.9mmol)의 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 90℃로 20시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 DCM 및 물과 합하고, 여과하고, 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 구배 PE/EtOAc 1:1 내지 EtOAc)로 정제하였다.
수율: 7.67g(이론치의 73%)
ESI-MS: (M+H)+ = 268/270 (Cl)
융점: 144-145℃
Rf = 0.65 (Polygram, EtOAc)
96b 3-(3- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )-2-옥소-프로피온산
4M HCl 100㎖를 EtOH 150㎖ 중의 메틸 (Z,E)-2-아세틸아미노-3-(3-클로로-4- 메틸-페닐)-아크릴레이트 7.67g(28.7mmol)의 용액에 가하고, 반응 용액을 4시간 동안 환류시켰다. EtOH를 진공하에 제거하고, 잔사를 빙욕에서 냉각시키는 한편, 유상 잔사를 고화시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, PE와 함께 교반하고, 다시 흡인 여과하고, 소량의 PE로 다시 세척하고, 건조시켰다.
합한 여액을 증발시키고, MeOH 50㎖에 용해시키고, 4M NaOH 50㎖와 합하고, 2시간 동안 환류시켰다. MeOH를 진공하에 제거하고, 수성 잔사를 농축 HCl로 산성화시키고, EtOAc로 완전히 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후, 잔사를 DCM으로부터 재결정화시키고, 제1 생성물 분획과 합하였다.
수율: 2.02g(이론치의 33%)
ESI-MS: (M-H)- = 211/213 (Cl)
96c (R)-3-(3- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )-2- 하이드록시 -프로피온산
질소 대기하에 THF 40㎖ 중의 3-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산 및 2.1㎖(15.1mmol) 트리에틸아민 2.6g(12.23mmol)의 혼합물을 -35℃로 냉각시켰다. 이어서, THF 20㎖ 중의 (1R)-B-클로로디이소피노캄페닐보란 5.87g(18.30mmol)의 용액을 적가하여 반응 온도가 35℃ 내지 -25℃로 잔존하도록 한다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 얼음으로 냉각시키는 동안, 1M NaOH 30㎖ 및 디에틸 에테르 60㎖ 를 적가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 수성 상을 분리하고, 유기 상을 1M NaOH 20㎖로 2회 추출하고, 물 20㎖로 1회 추출하였다. 합한 수성 상을 반농축 HCl로 산성화시키는 한편, 얼음으로 냉각시키고, EtOAc 60㎖으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후, 잔사를 추가로 정제하지 않고 반응시켰다.
수율: 2.8g(이론치의 85%)
96d 메틸 (R)-3-(3- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )-2- 하이드록시 - 프로피오네이트
SOCl2 2.0㎖(27.4mmol)를 MeOH 100㎖ 중의 (R)-3-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피온산 2.8g(10.4mmol)의 용액에 서서히 적가하는 한편, 얼음으로 냉각시키고, 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안, RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 EtOAc에 흡수시키고, 유기 상을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 구배 DCM to DCM/MeOH 50:1)로 정제하였다.
수율: 2.12g(이론치의 89%)
ESI-MS: (M+H)+ = 229/231 (Cl)
Rf = 0.34 (Polygram, DCM)
96e (R)-2-(3- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )-1- 메톡시카보닐 -에틸 4-(2-옥소- 1,2,4,5-테 트라 하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
실시예 31f와 유사하게 메틸 (R)-3-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트 2.1g(9.18mmol) 및 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온 2.45g(9.99mmol)으로부터 목적하는 생성물을 수득하였다.
수율: 3.4g(이론치의 74%)
ESI-MS: (M+H)+ = 500/502 (Cl)
Rf = 0.52 (Polygram, EtOAc)
96f (R)-1- 카복시 -2-(3- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
물 20㎖ 중의 LiOH 0.34g(14.2mmol)을 THF 30㎖ 중의 (R)-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1-메톡시카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 3.38g(6.76mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증류시키고, 물 80㎖로 희석하고, 수성 상을 디에틸 에테르 50㎖로 2회 추출하고, 수성 상을 4M HCl로 산성화시키고, 30분 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 흡인 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다.
수율: 3.2g(이론치의 97%)
ESI-MS: (M+H)+ = 486/488 (Cl)
96g (R)-1-(3- 클로로 -4- 메틸 -벤질)-2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피 페 리딘-1- 카복실레이트
THF 10㎖ 중의 (R)-1-카복시-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100㎎(0.21mmol), TBTU 70.0㎎(0.22mmol) 및 트리에틸아민 35㎕(0.27mmol)의 용액을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 40㎎(0.22mmol)을 가한 다음, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 반포화 NaHCO3 용액 20㎖와 함께 교반하고, EtOAc 20㎖로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피(Alox, 활성 단계 II-III DCM/MeOH 40:1)로 정제하였다.
수율: 123㎎(이론치의 83%)
ESI-MS: (M+H)+ = 651/653 (Cl)
Rf = 0.52 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 25:1)
다음 화합물을, 각각의 경우, (R)-1-카복시-2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100㎎과 상응하는 양의 아민으로부터 유사하게 수득하였다:
Figure 112006078499614-PCT00164
실시예 101
(R)-1-(3- 클로로 -4- 메틸 -벤질)-2-옥소-2-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00165
1M HCl 10㎖를 MeOH 1㎖ 중의 3급-부틸 4-(1-{(R)-3-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-프로피오닐}-피페리딘-4-일)-피페라진-1-카복실레이트(실시예 99) 130㎎(0.14mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 추가로 후처리하지 않고 직접 냉동 건조시켰다.
생성물은 비스-하이드로클로라이드 염으로서 수득되었다.
수율: 112㎎(이론치의 95%)
ESI-MS: (M+H)+ = 637/639 (Cl)
실시예 102
(R)-1-(3- 클로로 -4- 메틸 -벤질)-2-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00166
실시예 101과 유사하게, (R)-1-(3-클로로-4-메틸-벤질)-2-[4-(1-3급-부톡시-카보닐-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이 드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 100) 110㎎(0.13mmol)으로부터 생성물을 비스-하이드로클로라이드 염의 형태로 수득하였다.
수율: 99㎎(이론치의 93%)
ESI-MS: (M+H)+ = 637/639 (Cl)
실시예 103
(R)-1-(3- 브로모 -4- 메틸 -벤질)-2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00167
103a (Z,E)-2- 아세틸아미노 -3-(3- 브로모 -4- 메틸 - 페닐 )-아크릴산
실시예 1a와 유사하게, 3-브로모-4-메틸-벤즈알데히드 6.0g(30.1mmol) 및 N-아세틸글리신 5.3g(45.3mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 4.7g(이론치의52%)
ESI-MS: (M+H)+ = 298/300 (Br)
Rf = 0.12 (실리카 겔, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
103b 3-(3- 브로모 -4- 메틸 - 페닐 )-2-옥소-프로피온산
4M HCl 28㎖를 105℃로 가열한 1,4-디옥산 50㎖ 중의 (Z,E)-2-아세틸아미노-3-(3-브로모-4-메틸-페닐)-아크릴산 4.7g(15.8mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 5시간 동안 추가로 유지시켰다. 1,4-디옥산을 진공하에 제거하고, 냉각시킨 잔사를 물과 합하고, 형성된 침전물을 여과하고, 회전 공기 건조기 속에서 건조시켰다.
수율: 2.9g(이론치의 72%)
ESI-MS: (M-H)- = 255/257 (Br)
Rf = 0.18 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)
103c (R)-3-(3- 브로모 -4- 메틸 - 페닐 )-2- 하이드록시 -프로피온산
질소 대기하에 THF 40㎖ 중의 3-(3-브로모-4-메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산 및 2.0㎖(15.1mmol) 트리에틸아민 2.9g(11.3mmol)의 혼합물을 -35℃로 냉각시켰다. 이어서, THF 20㎖ 중의 (1R)-B-클로로디이소피노캄페닐보란 5.44g(17.0mmol)의 용액을 적가하여, 반응 온도를 -35℃ 내지 -25℃로 유지시키고; 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 유지시킨 다음, 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응을 완료하기 위하여, (1R)-B-클로로디이소피노캄페닐보란 3.0g(9.4mmol)을 추가로 가하고, 혼합물을 5시간 동안 추가로 교반하였다. 얼음으 로 냉각시키면서 1M NaOH 30㎖ 및 TBME 30㎖를 적가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 수성 상을 분리하고, 유기 상을 1M NaOH 15㎖ 및 물 25㎖로 추출하였다. 합한 수성 상을 2M HCl로 산성화시키면서 얼음으로 냉각시키고, TBME 40㎖로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후, 잔사를 추가로 정제하지 않고 반응시켰다.
수율: 3.0g(생성물의 약 70% 비율, 이론치의 72%)
ESI-MS: (M-H)- = 257/259 (Br)
Rf = 0.12 (실리카 겔, PE/EtOAc 1:1)
103d 메틸 (R)-3-(3- 브로모 -4- 메틸 - 페닐 )-2- 하이드록시 - 프로피오네이트
메탄올성 HCl(1.25M) 중의 (R)-3-(3-브로모-4-메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피온산 2.8g(약 70%; 7.56mmol)의 용액을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 구배 PE/EtOAc 9:1 to PE/EtOAc 1:9)로 정제하였다.
수율: 1.6g(이론치의 77%)
ESI-MS: (M+H)+ = 273/275 (Br)
Rf = 0.72 (실리카 겔, PE/EtOAc 1:1)
103e (R)-2-(3- 브로모 -4- 메틸 - 페닐 )-1- 메톡시카보닐 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테 트라 하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
실시예 1f와 유사하게, 메틸 (R)-3-(3-브로모-4-메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트 1.5g(5.49mmol) 및 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐클로라이드 1.7g(5.52mmol)으로부터 조 생성물을 수득하였다. 이를 크로마토그래피(실리카 겔, 구배 DCM/MeOH/NH3 100:0:0 내지 DCM/MeOH/NH3 0:95:5)로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공하에 증발시키고, DIPE와 함께 분쇄하고, 흡인 여과하고, 건조시켰다.
수율: 1.1g(이론치의 37%)
ESI-MS: (M+H)+ = 544/546 (Br)
Rf = 0.70 (실리카 겔, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
103f (R)-2-(3- 브로모 -4- 메틸 - 페닐 )-1- 카복시 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
물 5㎖ 중의 LiOH 70㎎(2.92mmol)의 용액을 THF 20㎖ 중의 (R)-2-(3-브로모-4-메틸-페닐)-1-메톡시카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 1.0g(1.84mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공하에 증발시키고, 잔사를 DCM과 합하고, 유기 상을 1M KHSO4 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다.
건조제 및 용매를 제거한 후, 잔사를 DIPE와 함께 분쇄시키고, 흡인 여과하고, 건조시켰다.
수율: 0.95g(이론치의 98%)
ESI-MS: (M+H)+ = 530/532 (Br)
Rf = 0.29 (실리카 겔, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
103g (R)-1-(3- 브로모 -4- 메틸 -벤질)-2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
실시예 1h와 유사하게, (R)-2-(3-브로모-4-메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100㎎(0.19mmol) 및 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 38㎎(0.21mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 90㎎(이론치의 69%)
ESI-MS: (M+H)+ = 695/697(Br)
Rf = 0.59 (실리카 겔, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
다음 화합물을, 각각의 경우, (R)-2-(3-브로모-4-메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100㎎과 상응하는 양의 아민으로부터 유사하게 수득하였다:
Figure 112006078499614-PCT00168
실시예 107
(R)-1-(3- 브로모 -4- 메틸 -벤질)-2-옥소-2-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복 실레이트
Figure 112006078499614-PCT00169
실시예 93과 유사하게, 3급-부틸 4-(1-{(R)-3-(3-브로모-4-메틸-페닐)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐-옥시]-프로피오닐}-피페리딘-4-일)-피페라진-1-카복실레이트(실시예 106) 90㎎(0.12mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 15㎎(이론치의 19%)
ESI-MS: (M+H)+ = 681/683 (Br)
보유 시간 (HPLC): 5.7분(방법 A)
실시예 108
(R)-1-(3- 브로모 -4- 메틸 -벤질)-2-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00170
실시예 93과 유사하게, (R)-1-(3-브로모-4-메틸-벤질)-2-[4-(1-3급-부톡시-카보닐-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 105) 80㎎(0.12mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 44㎎(이론치의 63%)
ESI-MS: (M+H)+ = 681/683 (Br)
보유 시간 (HPLC): 5.5분(방법 A)
실시예 109
(R)-1-(6-아미노-5- 메틸 -피리딘-3- 일메틸 )-2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00171
109a 메틸 (Z,E)-2- 아세틸아미노 -3-(6-아미노-5- 메틸 -피리딘-3-일)- 아크릴레이트
질소 대기하에 부티로니트릴 트리스-(디벤질리덴아세톤)-팔라듐 6.58g(7.19mmol)을 500㎖ 중의 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-일아민 33.6g(180mmol), 메틸 2-아세틸아미노-아크릴레이트 28.9g(198mmol), 트리-o-톨릴-포스판 4.42g(14.4mmol) 및 에틸디이소프로필아민 30.9㎖(180mmol)에 가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물 약 500㎖와 함께 교반하였다. 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로부터 재결정화하고, 건조시켰다.
수성 모액을 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고, 잔사를 소량의 아세토니트릴과 함께 분쇄하고, 여과하고, 건조시키고, 위의 생성물 분획과 합하였다.
수율: 16.6g(이론치의 37%)
ESI-MS: (M+H)+ = 250
Rf = 0.46 (실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
109b 3-(6-아미노-5- 메틸 -피리딘-3-일)-2-옥소-프로피온산
4M HCl 230㎖를 1,4-디옥산 250㎖ 중의 메틸 (Z,E)-2-아세틸아미노-3-(6-아 미노-5-메틸-피리딘-3-일)-아크릴레이트 15.57g(62.46mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류시키고, RT에서 16시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 EtOAc/DIPE(1:1)와 함께 분쇄하고, 여과하고, 순환 공기 건조기에서 건조시켰다. 생성물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
수율: 14.4g(이론치의 100%)
ESI-MS: (M+H)+ = 195
보유 시간 (HPLC): 2.7분(방법 A)
109c 메틸 (R)-3-(6-아미노-5- 메틸 -피리딘-3-일)-2- 하이드록시 - 프로피오네이트
아르곤 대기하에 THF 140㎖ 중의 3-(6-아미노-5-메틸-피리딘-3-일)-2-옥소-프로피온산 13.8g(59.9mmol)과 트리에틸아민 17.5㎖(125.7mmol)의 혼합물을 -35℃로 냉각시켰다. THF 210㎖ 중의 (1R)-B-클로로디이소피노캄페닐보란 40.3g(126mmol)의 용액을 적가하여 반응 혼합물이 -35 내지 -25℃로 잔존하도록 하고; 반응 혼합물을 이 온도에서 3시간 동안 유지시킨 후, 0 내지 5℃에서 1M NaOH 150㎖을 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. TBME 200㎖를 가하고, 유기 상을 분리하고, 2M HCl 200㎖로 산성화시켰다. 수성 상을 분리하고, 증발시키고, 잔사를 THF/MeOH(1:1)에 흡수시키고, 여과한 다음, 여액을 증발시켰 다. 이렇게 수득한 조 생성물(12.5g)을 MeOH 300㎖에 용해시키고, SOCl2 4.3㎖(59.3mmol)를 적가하는 한편, 얼음으로 냉각시키고, 혼합물을 RT에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이를 진공하에 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)로 정제하였다.
수율: 5.62g(이론치의 45%)
ESI-MS: (M+H)+ = 211
보유 시간 (HPLC): 2.4분(방법 A)
109d (R)-2-(6-아미노-5- 메틸 -피리딘-3-일)-1- 메톡시카보닐 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테 트라 하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
실시예 31f와 유사하게, 메틸 (R)-3-(6-아미노-5-메틸-피리딘-3-일)-2-하이드록시-프로피오네이트 2.75g(13.10mmol) 및 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온 3.21g(13.10mmol)으로부터 목적하는 생성물을 수득하였다.
수율: 1.38g(이론치의 22%)
ESI-MS: (M+H)+ = 482
보유 시간 (HPLC): 4.9분(방법 C)
109e (R)-2-(6-아미노-5- 메틸 -피리딘-3-일)-1- 카복시 -에틸 4-(2-옥소- 1,2,4,5-테 트라 하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
물 25㎖ 중의 LiOH 100㎎(4.18mmol)의 용액을 THF 30㎖ 중의 (R)-2-(6-아미노-5-메틸-피리딘-3-일)-1-메톡시카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 1.27g(2.64mmol)의 용액에 가하고, 반응 용액을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물에 흡수시키고, 2M KHSO4 용액을 교반하면서 가하고, 상청액을 따라내고, 잔사를 건조시키고, THF와 함께 교반하고, 생성물을 여과하였다.
수율: 0.92g(이론치의 74%)
ESI-MS: (M+H)+ = 468
보유 시간 (HPLC): 4.8분(방법 A)
109f (R)-1-(6-아미노-5- 메틸 -피리딘-3- 일메틸 )-2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3- 벤조디아 제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
실시예 1h와 유사하게, (R)-2-(6-아미노-5-메틸-피리딘-3-일)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 50㎎(0.11mmol) 및 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 20㎎(0.11mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 6㎎(이론치의 9%)
ESI-MS: (M+H)+ = 633
보유 시간 (HPLC): 4.4분(방법 A)
다음 화합물을, 각각의 경우, (R)-2-(6-아미노-5-메틸-피리딘-3-일)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 50㎎과 상응하는 양의 아민으로부터 유사하게 수득하였다:
Figure 112006078499614-PCT00172
실시예 115
(R)-1-(6-아미노-5- 메틸 -피리딘-3- 일메틸 )-2-옥소-2-(4-피페라진-1-일-피페 리딘-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00173
2M HCl 5㎖ 중의 3급-부틸 4-(1-{(R)-3-(6-아미노-5-메틸-피리딘-3-일)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-프로피오닐}-피페리딘-4-일)-피페라진-1-카복실레이트(실시예 114) 75㎎(0.10mmol)의 용액을 RT에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 동결 건조 후, 잔사를 DMF 1㎖에 용해시키고, 포화 K2CO3 용액 0.6㎖로 알칼리화시키고, HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 다시 동결 건조시켰다.
수율: 28㎎(이론치의 44%)
ESI-MS: (M+H)+ = 619
보유 시간 (HPLC): 3.8분(방법 A)
실시예 116
(R)-1-(6-아미노-5- 메틸 -피리딘-3- 일메틸 )-2-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00174
실시예 115와 유사하게, (R)-1-(6-아미노-5-메틸-피리딘-3-일메틸)-2-[4-(1-3급-부톡시-카보닐-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 113) 66㎎(0.09mmol) 으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 29㎎(이론치의 51%)
ESI-MS: (M+H)+ = 619
보유 시간 (HPLC): 3.5분(방법 A)
실시예 117
(R)-1-(4- 하이드록시 -벤질)-2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00175
117a (Z,E)-2- 아세틸아미노 -3-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-아크릴산
실시예 1a와 유사하게, 4-벤질옥시-벤즈알데히드 및 24.8g(212mmol) N-아세틸-글리신 30.0g(141mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 32.0g(이론치의 73%)
ESI-MS: (M+H)+ = 312
Rf = 0.35 (실리카 겔, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)
117b 3-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-2-옥소-프로피온산
실시예 1b와 유사하게, (Z,E)-2-아세틸아미노-3-(4-벤질옥시-페닐)-아크릴산 32.0g(103mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 12.4g(이론치의 45%)
ESI-MS: (M-H)- = 269
Rf = 0.30 (실리카 겔, DCM/MeOH/AcOH 80:20:2)
117c (R)-3-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-2- 하이드록시 -프로피온산
실시예 1c와 유사하게, 3-(4-벤질옥시-페닐)-2-옥소-프로피온 11.5g(42.6mmol) 및 (1R)-B-클로로디이소피노캄페닐보란 16.7g(52.1mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 7.43g(이론치의 64%)
ESI-MS: (M+Na)+ = 294
보유 시간 (HPLC): 13.3분(방법 F)
117d 메틸 (R)-3-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-2- 하이드록시 - 프로피오네이트
실시예 46d와 유사하게, (R)-3-(4-벤질옥시-페닐)-2-하이드록시-프로피온산 7.3g(26.8mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 7.6g(이론치의 99%)
보유 시간 (HPLC): 16.7분(방법 F)
117e (R)-2-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-1- 메톡시카보닐 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
실시예 31f와 유사하게, 메틸 (R)-3-(4-벤질옥시-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트 및 6.5g(26.5mmol) 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온 7.6g(26.5mmol) 으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 4.1g(이론치의 28%)
ESI-MS: (M+H)+ = 558
Rf = 0.25 (실리카 겔, n-헥산/EtOAc 3:7)
보유 시간 (HPLC): 22.0분(방법 F)
117f (R)-1- 카복시 -2-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
실시예 58f와 유사하게, (R)-2-(4-벤질옥시-페닐)-1-메톡시-카보닐-에틸 (4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 4.1g(7.4mmol) 및 LiOH 264㎎(11.0mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 2.7g(이론치의 68%)
ESI-MS: (M+H)+ = 544
보유 시간 (HPLC): 18.8분(방법 F)
117g (R)-1- 카복시 -2-(4- 하이드록시 - 페닐 )-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
10% Pd/C 220㎎을 MeOH 90㎖ 중의 (R)-1-카복시-2-(4-벤질옥시-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 2.2g(4.1mmol) 및 트리에틸아민 450㎎(4.4mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 3bar H2에서 24시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, MeOH로 2회 세척하고, 여액을 진공하에 증발시켰다. 잔사를 물 20㎖에 흡수시키고, 10% HCl로 pH 2-3으로 조절하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 소량의 물로 세척하고, 50℃에서 건조시켰다.
수율: 1.4g(이론치의 76%)
ESI-MS: (M+H)+ = 454
Rf = 0.65 (실리카 겔, DCM/MeOH/AcOH 80:20:2)
117h (R)-1-(4- 하이드록시 -벤질)-2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
질소 대기하에 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 74㎎(0.40mmol)을 DMF 5㎖ 중의 (R)-1-카복시-2-(4-하이드록시-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 140㎎(0.31mmol), HATU 150㎎(0.39mmol) 및 에틸디이소프로필아민 80㎕(0.47mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공하에 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 93:7:0.7)로 정제하였다.
수율: 100㎎(이론치의 52%)
ESI-MS: (M+H)+ = 619
Rf = 0.6 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)
다음 화합물을, 각각의 경우, (R)-1-카복시-2-(4-하이드록시-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 140㎎(실시예 118 및 119), 150㎎(실시예 120 및 121), 200㎎(실시예 122 및 123) 또는 230㎎(실시예 124)과 상응하는 양의 아민으로부터 유사하게 수득하였다:
Figure 112006078499614-PCT00176
Figure 112006078499614-PCT00177
실시예 125
(R)-1-(4- 하이드록시 -벤질)-2-옥소-2-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이 트
Figure 112006078499614-PCT00178
피페리딘 4㎖ 중의 9H-플루오렌-9-일메틸 4-(1-{(R)-3-(4-하이드록시-페닐)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-프로피오닐}-피페리딘-4-일)-피페라진-1-카복실레이트(실시예 123) 250㎎(0.30mmol)의 용액을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)로 정제하였다.
수율: 40㎎(이론치의 22%)
ESI-MS: (M+H)+ = 605
보유 시간 (HPLC): 4.7분(방법 F)
실시예 126
(R)-1-(4- 하이드록시 -벤질)-2-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00179
포름산 1.5㎖ 중의 (R)-1-(4-하이드록시-벤질)-2-[4-(1-3급-부톡시-카보닐-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 124) 210㎎(0.30mmol)의 용액을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)로 정제하였다.
수율: 40㎎(이론치의 22%)
ESI-MS: (M+H)+ = 605
Rf = 0.45 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)
보유 시간 (HPLC): 4.6분(방법 F)
실시예 127
(R)-2-(4,4'- 비피페리디닐 -1-일)-1-(4- 하이드록시 -벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00180
실시예 126과 유사하게, 3급-부틸 1'-{(R)-3-(4-하이드록시-페닐)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-프로피오닐}-4,4'-비피페리디닐-1-카복실레이트(실시예 122) 130㎎(0.19mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 70㎎(이론치의 63%)
ESI-MS: (M+H)+ = 604
Rf = 0.20 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)
보유 시간 (HPLC): 6.9분(방법 F)
실시예 128
(R)-1-(3,5- 디브로모 -4- 하이드록시 -벤질)-2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00181
128a (Z,E)-3-(4- 아세톡시 -3,5- 디브로모 - 페닐 )-2- 아세틸아미노 -아크릴산
실시예 1a와 유사하게, 3,5-디브로모-4-하이드록시-벤즈알데히드 30g(107mmol) 및 N-아세틸-글리신 18.8g(161mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 35.7g(이론치의 79%)
ESI-MS: (M+H)+ = 420/422/424 (2 Br)
Rf = 0.20 (실리카 겔, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)
128b 3-(3,5- 디브로모 -4- 하이드록시 - 페닐 )-2-옥소-프로피온산
실시예 1b와 유사하게, (Z,E)-3-(4-아세톡시-3,5-디브로모-페닐)-2-아세틸아미노-아크릴산 35.7g(84.8mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 20.5g(이론치의 72%)
ESI-MS: (M-H)- = 335/337/339 (2 Br)
Rf = 0.35 (실리카 겔, DCM/MeOH/AcOH 80:20:2)
128c (R)-3-(3,5- 디브로모 -4- 하이드록시 - 페닐 )-2- 하이드록시 -프로피온산
실시예 1c와 유사하게, 3-(3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐)-2-옥소-프로피온산 14.5g(42.9mmol) 및 (1R)-B-클로로디이소피노캄페닐보란 30.9g(96.33mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 12.7g(이론치의 87%)
ESI-MS: (M-H)- = 337/339/341 (2 Br)
Rf = 0.4 (실리카 겔, DCM/MeOH/AcOH 80:20:2)
보유 시간 (HPLC): 6.4분(방법 F)
128d 메틸 (R)-3-(3,5- 디브로모 -4- 하이드록시 - 페닐 )-2- 하이드록시 - 프로피오네이트
실시예 46d와 유사하게, 3(R)-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐)-2-하이드록시-프로피온산 14.0g(34.8mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 7.0g(이론치의 57%)
ESI-MS: (M-H)- = 351/353/355 (2 Br)
보유 시간 (HPLC): 9.8분(방법 F)
128e 메틸 (R)-3-[3,5- 디브로모 -4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메톡시 )- 페닐 ]-2- 하이드록시 - 프로피오네이트
질소 대기하에 40% KF/Al2O3 11.1g(76.6mmol)을 아세토니트릴 100㎖ 중의 메틸 (R)-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트 6.78g(19.2mmol)의 용액에 가하고, 수득한 현탁액을 RT에서 수 분 동안 교반하였다. 후속적으로, 아세토니트릴 20㎖ 중의 (2-클로로메톡시-에틸)-트리메틸-실란 4.07㎖(23.0mmol)의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 용매를 진공하에 분리하고, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, n-헥산/EtOAc 7:3)로 정제하였다.
수율: 5.49g(이론치의 59%)
Rf = 0.45 (실리카 겔, n-헥산/EtOAc 1:1)
128f (R)-2-[3,5- 디브로모 -4-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메톡시 )- 페닐 ]-1- 메톡시 - 카보닐 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)- 피페리 딘-1- 카복실레이트
실시예 31f와 유사하게, 메틸 (R)-3-[3,5-디브로모-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-페닐]-2-하이드록시-프로피오네이트 4.63g(9.56mmol) 및 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온 2.35g(9.56mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 4.35g(이론치의 69%)
ESI-MS: (M+H)+ = 754/756/758 (2 Br)
보유 시간 (HPLC): 29.2분(방법 F)
128g (R)-2-(3,5- 디브로모 -4- 하이드록시 - 페닐 )-1- 메톡시카보닐 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
질소 대기하에 메탄올성 H2SO4(0.5M) 5.46㎖를 THF 40㎖와 MeOH 40㎖ 중의 (R)-2-[3,5-디브로모-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-페닐]-1-메톡시-카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 4.30g(5.69mmol)의 용액에 가하고, 반응 용액을 RT에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 추가로 정제하지 않고 반응시켰다.
수율: 정량적
ESI-MS: (M+H)+ = 624/626/628 (2 Br)
보유 시간 (HPLC): 17.3분(방법 F)
128h (R)-1- 카복시 -2-(3,5- 디브로모 -4- 하이드록시 - 페닐 )-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테 트라 하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
LiOH 0.51g(21.3mmol)의 용액을 THF 80㎖ 중의 (R)-2-(3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐)-1-메톡시카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 128g로부터의 조 생성물)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. THF를 진공하에 제거하고, 수성 상을 EtOAc로 세척하고, 10% HCl로 산성화시키고, 수성 상을 EtOAc로 완전히 추출하였다. 합한 유기 상을 진공하에 증발시키고, 디에틸 에테르에 현탁시키고, 여과하고, 잔사를 건조시킨 다음, 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)로 정제하였다.
수율: 3.5g(이론치의 100%)
ESI-MS: (M+H)+ = 610/612/614 (2 Br)
보유 시간 (HPLC): 14.1분(방법 F)
128i (R)-1-(3,5- 디브로모 -4- 하이드록시 -벤질)-2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3- 벤조디아 제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
질소 대기하에 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 55㎎(0.30mmol)을 DMF 5㎖ 중의 (R)-1-카복시-2-(3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 151㎎(0.25mmol), HATU 104㎎(0.27mmol) 및 에틸디이소프로필아민 47㎕(0.27mmol)에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공하에 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)로 정제하였다.
수율: 190㎎(이론치의 99%)
ESI-MS: (M+H)+ = 775/777/779 (2 Br)
Rf = 0.3 (실리카 겔, DCM/MeOH/AcOH 80:20:2)
보유 시간 (HPLC): 7.2분(방법 F)
다음 화합물을, 각각의 경우, (R)-1-카복시-2-(3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 151㎎과 상응하는 양의 아민으로부터 유사하게 수득하였다:
Figure 112006078499614-PCT00182
실시예 134
(R)-1-(3,5- 디브로모 -4- 하이드록시 -벤질)-2-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00183
실시예 128i과 유사하게, (R)-1-카복시-2-(3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 200㎎(0.33mmol), 에틸디이소프로필아민 140㎕(0.82mmol) 및 3급-부틸 4-피페라진-1-일-피페리딘-1-카복실레이트(하이드로클로라이드 염으로서 사용됨) 135㎎(0.44mmol)으로부터 조 생성물을 수득하였다. 당해 생성물을 포름산 2㎖에 용해시키고, RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 80:20:2에 이어서, DCM/MeOH/NH3 50:50:5로 용출시킴)로 정제하였다.
수율: 20㎎(이론치의 8%)
ESI-MS: (M+H)+ = 761/763/765 (2Br)
Rf = 0.35 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)
보유 시간 (HPLC): 6.5분(방법 F)
실시예 135
(R)-1-(3,5- 디브로모 -4- 하이드록시 -벤질)-2-옥소-2-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00184
피페리딘 4㎖ 중의 9H-플루오렌-9-일메틸 4-(1-{(R)-3-(3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-프로피오닐}-피페리딘-4-일)-피페라진-1-카복실레이트(실시예 133) 200㎎(0.20mmol)의 용액을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)로 정제하였다.
수율: 20㎎(이론치의 8%)
ESI-MS: (M+H)+ = 761/763/765 (2 Br)
보유 시간 (HPLC): 6.8분(방법 F)
실시예 136
(R)-1-(3,5- 디브로모 -4- 하이드록시 -벤질)-2-(1'- 메탄설포닐 -4,4'- 비피페리디닐 -1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00185
THF 10㎖ 중의 (R)-1-카복시-2-(3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 130㎎(0.21mmol), TBTU 80㎎(0.25mmol) 및 에틸디이소프로필아민 50㎕(0.27mmol)의 용액을 RT에서 50분 동안 교반하였다. 이어서, 1-메탄설포닐-[4,4']비피페리디닐 60㎎(0.24mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc 50㎖로 희석하고, 15% K2CO3 용액 30㎖로 2회 추출하고, 유기 상을 분리하고, MgSO4로 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후, 잔사를 물과 함께 분쇄하고, 여과하였다. 고체를 1M HCl 5㎖과 합하고, 밤새 교반하였다. 조 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 구배 DCM 내지 DCM/MeOH/NH3 50:45:5)로 추가로 정제하였다. 생 성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공하에 증발시키고, DIPE와 함께 분쇄시키고, 흡인 여과하고, 40℃에서 건조시켰다.
수율: 80㎎(이론치의 45%)
ESI-MS: (M+H)+ = 838/840/842 (2 Br)
Rf = 0.42 (실리카 겔, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
실시예 137
(R)-2-(4-아미노-4- 메틸 -1,4'- 비피페리디닐 -1'-일)-1-(3,5- 디브로모 -4- 하이드록시 -벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00186
실시예 1h와 유사하게, R)-1-카복시-2-(3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(비스-하이드로클로라이드 염으로서 사용됨) 80㎎(0.13mmol) 및 4-메틸-[1,4']비피페리디닐-4-일아민 36㎎(0.14mmol)으로부터, 포름산염으로서 생성물을 수득하였다.
수율: 6㎎(이론치의 6%)
ESI-MS: (M+H)+ = 789/791/793 (2 Br)
보유 시간 (HPLC): 4.9분(방법 A)
실시예 138
(R)-1-(3,5- 디브로모 -4- 하이드록시 -벤질)-2-(1'- 에톡시카보닐메틸 -4,4'- 비피페리디닐 -1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카 복실레이 트
Figure 112006078499614-PCT00187
에틸 [4,4']비피페리디닐-1-일-아세테이트 208㎎(0.82mmol)을 DMF 5㎖ 중의 (R)-1-카복시-2-(3,5-디브로모-4-하이드록시-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 500㎎(0.82mmol), TBTU 315㎎(0.98mmol) 및 트리에틸아민 150㎕(1.06mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응을 완료하기 위하여, TBTU 315㎎(0.98mmol), 트리에틸아민 150㎕(1.06mmol) 및 에틸 [4,4']비피페리디닐-1-일-아세테이트 208㎎(0.82mmol)을 추가로 가하고, 혼합물을 다시 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼 합물을 추가로 후처리하지 않고 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공하에 증발시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 중화시키고, 수성 상을 DCM 100㎖로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후, 잔사를 DIPE와 함께 분쇄하고, 흡인 여과하고, 공기중에서 건조시켰다.
수율: 204㎎(이론치의 29%)
ESI-MS: (M+H)+ = 846/848/850 (2 Br)
보유 시간 (HPLC): 6.5분(방법 A)
실시예 139
(R)-2-(1'- 카복시메틸 -4,4'- 비피페리디닐 -1-일)-1-(3,5- 디브로모 -4- 하이드록시 -벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00188
물 1㎖ 중의 LiOH 1.4㎎(0.06mmol)의 용액을 THF 3㎖ 중의 (R)-1-(3,5-디브로모-4-하이드록시-벤질)-2-(1'-에톡시카보닐메틸-4,4'-비피페리디닐-1-일)-2-옥소 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 138) 30㎎(0.04mmol)의 용액에 가하고, RT에서 밤새 교반하였다. 용매를 질소 흐름에서 제거하고, 잔사를 물 1㎖에 흡수시키고, 포름산으로 산성화시키고, 형성된 침전물을 흡인 여과로 제거하고, 진공하에 건조시켰다.
수율: 20㎎(이론치의 69%)
ESI-MS: (M+H)+ = 818/820/822 (2 Br)
보유 시간 (HPLC): 6.5분(방법 A)
실시예 140
(R)-2-(4-아미노-4- 메틸 -1,4'- 비피페리디닐 -1'-일)-1-(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 -벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00189
실시예 1h와 유사하게, (R)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 46f) 80㎎(0.14mmol) 및 4-메틸-[1,4']비피페리디닐-4-일아민(비 스-하이드로클로라이드 염으로서 사용됨) 38㎎(0.14mmol)으로부터 포름산염 형태인 생성물을 수득하였다.
수율: 47㎎(이론치의 42%)
ESI-MS: (M+H)+ = 753
보유 시간 (HPLC): 5.4분(방법 A)
실시예 141
(R)-2-(1'- 에톡시카보닐메틸 -4,4'- 비피페리디닐 -1-일)-1-(4- 하이드록시 -3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00190
실시예 46g와 유사하게, (R)-1-카복시-2-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 69h) 200㎎(0.42mmol) 및 에틸 [4,4']비피페리디닐-1-일-아세테이트 117㎎(0.46mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 222㎎(이론치의 74%)
ESI-MS: (M+H)+ = 718
보유 시간 (HPLC): 3.1분(방법 E)
실시예 142
(R)-2-(1'- 카복시메틸 -4,4'- 비피페리디닐 -1-일)-1-(4- 하이드록시 -3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00191
실시예 139와 유사하게, (R)-2-(1'-에톡시카보닐메틸-4,4'-비피페리디닐-1-일)-1-(4-하이드록시-3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 141) 100㎎(0.14mmol) 및 LiOH 3.8㎎(0.16mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 56㎎(이론치의 58%)
ESI-MS: (M-H)- = 688
보유 시간 (HPLC): 3.0분(방법 E)
실시예 143
(R)-2-(4- 사이클로헥실 -피페라진-1-일)-1-(4- 하이드록시 -3,5-디메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00192
실시예 1h와 유사하게, (R)-1-카복시-2-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 69h) 69㎎(0.14mmol) 및 1-사이클로헥실-피페라진 24㎎(0.14mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 51㎎(이론치의 91%)
ESI-MS: (M+H)+ = 632
보유 시간 (HPLC): 3.1분(방법 E)
실시예 144
(R)-2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-1-(3- 트리플루오로 메틸-벤질)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페 리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00193
144a (Z,E)-2- 아세틸아미노 -3-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아크릴산
실시예 1a와 유사하게, 3-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 15.8g(115mmol) 및 N-아세틸-글리신 21.3g(182mmol)으로부터 수득하였다.
수율: 16.7g(이론치의 53%)
ESI-MS: (M+H)+ = 274
Rf = 0.4 (실리카 겔, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)
144b 2-옥소-3-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-프로피온산
실시예 46b과 유사하게, (Z,E)-2-아세틸아미노-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 16.6g(60.8mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 5.7g(이론치의 40%)
ESI-MS: (M-H)- = 231
Rf = 0.19(실리카 겔, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
144c (R)-2- 하이드록시 -3-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-프로피온산
실시예 1c와 유사하게, 2-옥소-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 5.70g(24.6mmol) 및 (1R)-B-클로로디이소피노캄페닐보란 11.8g(36.8mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 4.25g(이론치의 74%)
ESI-MS: (M-H)- = 233
Rf = 0.35 (실리카 겔, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
144d 메틸 (R)-2- 하이드록시 -3-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 프로피오네이트
실시예 46d와 유사하게 (R)-2-하이드록시-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 4.20g(17.9mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 2.47g(이론치의 55%)
ESI-MS: (M+H)+ = 249
Rf = 0.73 (실리카 겔, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
144e (R)-1- 메톡시카보닐 -2-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테 트라 하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
실시예 31f와 유사하게, 메틸 (R)-2-하이드록시-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오네이트 2.47g(9.95mmol) 및 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로- 1,3-벤조디아제핀-2-온 4.10g(순도 65%, 10.9mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 3.16g(이론치의 61%)
ESI-MS: (M+H)+ = 520
Rf = 0.93 (실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
144f (R)-1- 카복시 -2-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
실시예 46f와 유사하게, (R)-1-메톡시카보닐-2-(3-트리플루오로-메틸-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 3.10g(5.97mmol) 및 LiOH 0.22g(9.00mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 2.80g(이론치의 93%)
ESI-MS: (M+H)+ = 506
Rf = 0.58 (실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 70:30:3)
144g (R)-2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-1-(3- 트리플 루오로메틸-벤질)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
실시예 1h와 유사하게, (R)-1-카복시-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 80.0㎎(0.16mmol) 및 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 29.6㎎(0.16mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 67㎎(이론치의 63%)
ESI-MS: (M+H)+ = 671
Rf = 0.4 (실리카 겔, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
다음 화합물을, 각각의 경우, (R)-1-카복시-2-(3-트리플루오로-메틸-페닐)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 80㎎(실시예 145 to 148) 또는 140㎎(실시예 149 및 150)과 상응하는 양의 아민으로부터 유사하게 수득하였다:
Figure 112006078499614-PCT00194
실시예 151
(R)-1-(3- 메틸 -벤질)-2-옥소-2-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테 트라 하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00195
4M HCl 1.5㎖ 중의 3급-부틸 4-{1-[(R)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-4-일}-피페라진-1-카복실레이트(실시예 149) 131㎎(0.17mmol)의 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 추가로 후처리하지 않고 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조시켰다.
수율: 75㎎(이론치의 67%)
ESI-MS: (M+H)+ = 657
Rf = 0.38 (실리카 겔, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
실시예 152
(R)-2-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-1-(3- 트리플루오로메틸 -벤질)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00196
실시예 151과 유사하게, (R)-1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(1-3급-부톡시-카보닐-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 150) 149㎎(0.20mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 66㎎(이론치의 51%)
ESI-MS: (M+H)+ = 657
Rf = 0.18 (실리카 겔, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
실시예 153
(R)-2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-1-(3- 메틸 -벤질)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112006078499614-PCT00197
153a (Z,E)-2- 아세틸아미노 -3- m - 톨릴 -아크릴산
실시예 1a과 유사하게, 3-메틸-벤즈알데히드 및 24.9g(212mmol) N-아세틸-글리신 25.0g(212mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 26.0g(이론치의 56%)
ESI-MS: (M+H)+ = 220
보유 시간 (HPLC): 5.4분(방법 A)
153b 2-옥소-3- m - 톨릴 -프로피온산
실시예 46b와 유사하게, (Z,E)-2-아세틸아미노-3-m-톨릴-아크릴산 13.0g(59.3mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 9.2g(이론치의 88%)
ESI-MS: (M-H)- = 177
보유 시간 (HPLC): 7.3분(방법 A)
153c (R)-2- 하이드록시 -3- m - 톨릴 -프로피온산
실시예 1c와 유사하게, 2-옥소-3-m-톨릴-프로피온산 9.24g(51.9mmol) 및 (1R)-B-클로로디이소피노-캄페일보란 24.0g(74.8mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 8.4g(이론치의 90%)
ESI-MS: (M-H)- = 179
보유 시간 (HPLC): 7.2분(방법 A)
153d 메틸 (R)-2- 하이드록시 -3- m - 톨릴 - 프로피오네이트
실시예 31e와 유사하게, (R)-2-하이드록시-3-m-톨릴-프로피온산 8.40g(46.6mmol) 및 SOCl2 3.74㎖(51.28mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 6.28g(이론치의 69%)
ESI-MS: (M+H)+ = 195
보유 시간 (HPLC): 6.9분(방법 A)
153e (R)-1- 메톡시카보닐 -2- m - 톨릴 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
실시예 31f와 유사하게, 메틸 (R)-2-하이드록시-3-m-톨릴-프로피오네이트 및 1.41g(5.76mmol) 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온 1.12g(5.76mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 2.07g(이론치의 77%)
ESI-MS: (M+H)+ = 466
보유 시간 (HPLC): 9.0분(방법 A)
153f (R)-1- 카복시 -2- m - 톨릴 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
실시예 46f와 유사하게, (R)-1-메톡시카보닐-2-m-톨릴-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 2.07g(4.45mmol) 및 LiOH 0.16g(6.72mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 1.86g(이론치의 93%)
ESI-MS: (M+H)+ = 452
보유 시간 (HPLC): 8.0분(방법 A)
153g (R)-2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-1-(3- 메틸 -벤질)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로 -1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1- 카복실레이트
실시예 1h와 유사하게, (R)-1-카복시-2-m-톨릴-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 80.0㎎(0.18mmol) 및 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 33.1㎎(0.18mmol)으로부터 생성물을 수득하였다.
수율: 46.7㎎(이론치의 43%)
ESI-MS: (M+H)+ = 617
보유 시간 (HPLC): 5.5분(방법 A)
다음 화합물을, 각각의 경우, (R)-1-카복시-2-m-톨릴-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 80㎎과 상응하는 양의 아민으로부터 유사하게 수득하였다:
Figure 112006078499614-PCT00198
다음 실시예는 활성 물질로서 화학식 I의 어떠한 목적하는 화합물이라도 함유하는 약제학적 배합물의 제조방법을 기재한 것이다:
실시예 I
활성 성분을 1㎎ 함유하는 분말 흡입용 캡슐
Capsules for powder inhalation containing 1㎎ of 활성 성분
조성:
분말 흡입용 캡슐 1개는 다음을 함유한다:
활성 성분 1.0㎎
락토스 20.0㎎
경질 젤라틴 캡슐 50.0㎎
71.0㎎
제조방법:
활성 성분을 흡입 물질에 필요한 입자 크기로 분쇄한다. 분쇄된 활성 성분을 락토스와 균질하게 혼합한다. 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐로 옮긴다.
실시예 II
활성 성분을 1㎎ 함유하는 레스피매트 ( Respimat )
Figure 112006078499614-PCT00199
용 흡입 용제
조성:
퍼프 1개는 다음을 함유한다:
활성 성분 1.0㎎
벤즈알코늄 클로라이드 0.002 ㎎
이나트륨 에데테이트 0.0075㎎
정제수 ad 15.0㎕
제조방법:
활성 성분과 벤즈알코늄 클로라이드를 물에 용해하고, 레스피매트
Figure 112006078499614-PCT00200
카트리 지로 옮긴다.
실시예 III
활성 성분을 1㎎ 함유하는 분무기용 흡입 용제
조성:
바이얼 1개는 다음을 함유한다:
활성 성분 0.1g
염화나트륨 0.18g
벤즈알코늄 클로라이드 0.002g
정제수 ad 20.0㎖
제조방법:
활성 성분, 염화나트륨 및 벤즈알모늄 클로라이드를 물에 용해한다.
실시예 IV
활성 성분을 1㎎ 함유하는 추진제 기체 작동되는 계량 에어로졸
조성:
퍼프 1개는 다음을 함유한다:
활성 성분 1.0㎎
레시틴 0.1 %
추진제 기체 ad 50.0㎕
제조방법:
미소화 활성성분을 레시틴과 추진제 기체의 혼합물에 균질하게 현탁한다. 현탁액을 계량 밸브가 달린 가압 용기로 옮긴다.
실시예 V
활성 성분을 1㎎ 함유하는 코용 스프레이
조성:
활성 성분 1.0㎎
염화나트륨 0.9㎎
벤즈알코늄 클로라이드 0.025㎎
이나트륨 에데테이트 0.05 ㎎
정제수 ad 0.1㎖
제조방법:
활성 성분과 부형제를 물에 용해시키고 적합한 용기로 옮긴다.
실시예 VI
5㎖당 활성 성질을 5㎎ 함유하는 주사용제
조성:
활성 물질 5㎎
글루코스 250㎎
사람 혈청 알부민 10㎎
글리코푸롤 250㎎
주사용수 ad 5㎖
제조방법:
글리코푸롤 및 글루코스를 주사용수(WfI)에 용해시키고; 사람 혈청 알부민을 가하고; 활성 성분을 가열하면서 용해시키고; WFI를 명시된 용적까지 보충하고; 질소 기체하에 앰풀로 옮긴다.
실시예 VII
20㎖당 활성 물질을 100㎎ 함유하는 주사용제
조성:
활성 물질 100㎎
인산수소일칼륨(= KH2PO4) 12㎎
인산수소이나투륨(= Na2HPO4 . 2H2O) 2㎎
염화나트륨 180㎎
사람 혈청 알부민 50㎎
폴리소르베이트(Polysorbate) 80 20㎎
주사용수 ad 20㎖
제조방법:
폴리소르베이트 80, 염화나트륨, 인산수소일칼륨 및 인산수소이나트륨을 주사용수(WfI)에 용해시키고; 사람 혈청 알부민을 가하고; 활성 성분을 가열하면서 용해시키고; WfI로 명시된 용적까지 보충하고; 앰풀로 옮긴다.
실시예 VIII
활성 물질을 10㎎ 함유하는 동결 건조물
조성:
활성 물질 10㎎
만니톨 300㎎
사람 혈청 알부민 20㎎
주사용수 ad 2㎖
제조방법:
만니톨을 주사용수(WfI)에 용해시키고; 사람 혈청 알부민을 가하고; 활성 성분을 가열하면서 용해시키고; WfI를 명시된 용적까지 보충하고; 바이얼로 옮기고; 냉동 건조시킨다.
동결 건조물용 용매:
폴리소르베이트 80(= Tween 80) 20㎎
만니톨 200㎎
주사용수 ad 10㎖
제조방법:
폴리소르베이트 80과 만니톨을 주사용수(WfI)에 용해시키고; 앰풀로 옮긴다.
실시예 IX
활성 물질 20㎎을 함유하는 정제
조성:
활성 물질 20㎎
락토스 120㎎
옥수수 전분 40㎎
스테아르산마그네슘 2㎎
포비돈(Povidone) K 25 18㎎
제조방법:
활성 물질, 락토스 및 옥수수 전분을 혼합하고; 포비돈의 수용액과 함께 분쇄하고; 스테아르산마그네슘과 혼합하고; 정제 프레스에서 압축시키고; 정제 200㎎의 중량을 측정한다.
실시예 X
활성 물질을 20㎎ 함유하는 캡슐
조성:
활성 물질 20㎎
옥수수 전분 80㎎
고분산 실리카 5㎎
스테아르산마그네슘 2.5㎎
제조방법:
활성 물질, 옥수수 전분 및 실리카를 균질하게 혼합하고; 스테아르산마그네슘과 혼합하고; 혼합물을 캡슐 충전기에서 3개의 경질 젤라틴 캡슐에 대한 크기로 팩킹한다.
실시예 XI
활성 물질을 50㎎ 함유하는 좌제
조성:
활성 물질 50㎎
경질 지방(Adeps solidus) q.s. ad 1700㎎
제조방법:
경질 지방을 약 38℃에서 용융시키고; 분쇄된 활성 물질을 용융 경질 지방에 균질하게 분산시키고; 약 35℃로 냉각시킨 후, 냉각된 금형으로 투입한다.
실시예 XII
1㎖당 활성 물질을 10㎎ 함유하는 주사액
조성:
활성 물질 10㎎
만니톨 50㎎
사람 혈청 알부민 10㎎
주사용수 ad 1㎖
제조:
만니톨을 주사용수(WfI)에 용해시키고; 사람 혈청 알부민을 가하고; 활성 성분을 가열하면서 용해시키고; WFI를 사용하여 명시된 용적을 만들고, 질소 기체하에 앰풀로 옮긴다.

Claims (24)

  1. 화학식 I의 CGRP-길항제, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기와 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112006078499614-PCT00201
    위의 화학식 I에서,
    A는 산소 또는 황원자이고,
    X는 산소 또는 황원자이고,
    (a) D 및 E는, 서로 독립적으로, 각각의 경우, 메틴 그룹 또는 질소원자이고; G는 그룹 Ra에 의해 치환된 메틴 그룹이고; M은 그룹 Rb에 의해 치환된 메틴 그룹이고; Q는 그룹 Rc에 의해 치환된 메틴 그룹(여기서, 그룹 G, M 및 Q 중의 1개 또는 2개는, 각각의 경우, 질소원자일 수도 있다)이거나,
    (b) D 및 E는, 각각의 경우, 메틴 그룹(여기서, 그룹 D 및 E 중의 1개는 질소원자일 수도 있다)이고; G, M 및 Q는, 각각의 경우, 질소원자이고,
    한편, Ra, Rb 및 Rc는, 서로 독립적으로, 각각의 경우, 수소 또는 할로겐 원자, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, 사이클로-C3 -7-알킬, 사이클로-C3 -7-알케닐, 시아노, 하이드록시, 하이드록시-C1 -6-알킬, 하이드록시-C3 -6-알케닐, 하이드록시-C3 -6-알키닐, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시-C3 -6-알케닐, C1 -6-알콕시-C3 -6-알키닐, C3 -6-알켄옥시-C1 -6-알킬, C3 -6-알켄옥시-C3 -6-알케닐, C3 -6-알켄옥시-C3 -6-알키닐, C3 -6-알킨옥시-C1 -6-알킬, C3 -6-알킨옥시-C3 -6-알케닐, C3 -6-알킨옥시-C3 -6-알키닐, 티오하이드록시, C1 -6-알킬티오, C3 -6-알케닐티오, C3 -6-알키닐티오, 아미노, C1 -6-알킬-아미노, C3 -6-알케닐-아미노, C3 -6-알키닐-아미노, 디-(C1 -6-알킬)-아미노, 디-(C3 -6-알케닐)-아미노, 디-(C3 -6-알키닐)-아미노, 아미노-C1 -6-알킬, C1 -3-알킬-아미노-C1 -6-알킬, 디(C1 -3-알킬)-아미노-C1 -6-알킬, 아미노-C3 -6-알케닐, C1 -3-알킬-아미노-C3 -6-알케닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C3 -6-알케닐, 아미노-C3 -6-알키닐, C1 -3-알킬-아미노-C3 -6-알키닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C3 -6-알키닐, 하이드록시카보닐, 페닐카보닐, 피리딜카보닐, C1 -6-알킬-카보닐, C2 -6-알케닐-카보닐, C2 -6-알키닐-카보닐, 포르밀, C1 -6-알콕시-카보닐, C3 -6-알켄옥시-카보닐, C3 -6-알킨옥시-카보닐, 아미노카보닐, C1 - 6-알킬-아미노카보닐, C3 -6-알케닐-아미노카보닐, C3 -6-알키닐-아미노카보닐, 디-(C1 -6-알킬)-아미노카보닐, 디-(C3 -6-알케닐)-아미노카보닐, 디-(C3 -6-알키닐)-아미노카보닐, 포르밀아미노, C1 -6-알킬-카보닐아미노, C2 -6-알케닐-카보닐아미노, C2 -6-알키닐-카보닐아미노, 포르밀-C1 -6-알킬-아미노, 포르밀-C3 -6-알케닐-아미노, 포르밀-C3 -6-알키닐-아미노, C1 -6-알킬-카보닐-C1 -6-알킬-아미노, C2 -6-알케닐-카보닐-C1 -6-알킬-아미노, C2 -6-알키닐-카보닐-C1 -6-알킬-아미노, C1 -6-알킬-카보닐-C3 -6-알케닐-아미노, C2 -6-알케닐-카보닐-C3 -6-알케닐-아미노, C2 -6-알키닐-카보닐-C3 -6-알케닐-아미노, C1 -6-알킬-카보닐-C3-6-알키닐-아미노, C2 -6-알케닐-카보닐-C3 -6-알키닐-아미노, C2 -6-알키닐-카보닐-C3 -6-알키닐-아미노, C1 -6-알킬-설포닐, C2 -6-알케닐-설포닐, C2 -6-알키닐-설포닐, C1 -6-알킬-설피닐, C2 -6-알케닐-설피닐, C2 -6-알키닐-설피닐, C1 -6-알킬-설포닐아미노, C2 -6-알케닐-설포닐아미노, C2 -6-알키닐-설포닐아미노, C1 -6-알킬-설포닐-C1 -6-알킬아미노, C1 -6-알킬-설포닐-C3 -6-알케닐아미노, C1 -6-알킬-설포닐-C3 -6-알키닐아미노, C2 -6-알케닐-설포닐-C1 -6-알킬아미노, C2 -6-알케닐-설포닐-C3 -6-알케닐아미노, C2 -6-알케닐-설포닐-C3 -6-알키닐아미노, C2 -6-알키닐-설포닐-C1 -6-알킬아미노, C2 -6-알키닐-설포닐-C3 -6-알케닐아미노, C2 -6-알키닐-설포닐-C3 -6-알키닐아미노, 아미노설포닐, C1 -6-알킬아미노설포닐, 디-(C1 -6-알킬)-아미노설포닐, C3 -6-알케닐-아미노설포닐, 디-(C3 -6-알케 닐)-아미노설포닐, C3 -6-알키닐아미노설포닐 또는 디-(C3 -6-알키닐)-아미노설포닐 그룹이며,
    단, 그룹 D, E, G, M 및 Q 중의 어느 것도 질소원자가 아닌 경우,
    (i) Rb 및 Rc가 둘 다, 각각의 경우, C1 -6-알킬 그룹인 경우, Ra는 수소원자가 아니고,
    (ii) Ra 및 Rb가 둘 다, 각각의 경우, C1 -6-알킬 그룹인 경우, Rc는 수소원자가 아니고,
    (iii) Rc가 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐 또는 C2 -6-알키닐 그룹이고 Rb가 염소 또는 브롬 원자, 아미노, 메틸아미노 또는 하이드록시 그룹인 경우, Ra는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자가 아니고,
    (iv) Ra가 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐 또는 C2 -6-알키닐 그룹이고 Rb가 염소 또는 브롬 원자, 아미노, 메틸아미노 또는 하이드록시 그룹인 경우, Rc는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 디플루오로- 또는 트리플루오로메틸 그룹이 아니고,
    R1은 포화, 일불포화 또는 이불포화 5원 내지 7원 아자, 디아자, 트리아자, 옥사자, 티아자, 티아디아자 또는 S,S-디옥시도-티아디아자 헤테로사이클이고,
    한편, 위에서 언급한 헤테로사이클은 탄소 또는 질소원자를 통하여 화학식 I의 피페리딘 환에 연결되거나; 2개의 탄소원자, 탄소 및 질소원자, 탄소 및 산소원자 또는 탄소 및 황원자를 통하여 화학식 I의 피페리딘 환에 스피로환으로 연결되고; 질소원자에 인접하여 2개의 카보닐 또는 티오카보닐 그룹을 함유하고; 질소원자 중의 하나가 C1 -6-알킬, C3 -6-알케닐 또는 C3 -6-알케닐 그룹에 의해 치환될 수 있고; 1개 또는 2개의 탄소원자가 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐 또는 C2 -6-알키닐 그룹, 페닐, 페닐메틸, 나프틸, 비페닐릴, 피리디닐, 디아지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 1,3-옥사졸릴, 1,3-티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 1-(C1 -3-알킬)-피라졸릴, 이미다졸릴 또는 1-(C1 -3-알킬)-이미다졸릴 그룹에 의해 치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있고,
    위에서 언급한 불포화 헤테로사이클 중의 하나의 올레핀계 이중 결합은 페닐, 나프틸, 피리딘, 디아진, 1,3-옥사졸, 티에닐, 푸란, 티아졸, 피롤, N-C1 -3-알킬-피롤 또는 퀴놀린 환, 질소원자가 C1 -6-알킬, C3 -6-알케닐 또는 C3 -6-알키닐 그룹에 의해 임의로 치환된 1H-퀴놀린-2-온 환, 또는 이미다졸 또는 N-C1 -3-알킬-이미다졸 환으로 융합될 수 있거나, 그 밖에 위에서 언급한 불포화 헤테로사이클 중의 하나의 2개의 올레핀계 이중 결합은 각각 페닐 또는 피리딘 환으로 융합될 수 있고,
    한편, 탄소 골격에서 R1과 벤조-, 티에노-, 피리도- 및 디아지노 융합된 헤테로사이클에 함유된 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 1,3-옥 사졸릴, 1,3-티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 1-C1 -3-알킬-피라졸릴, 이미다졸릴 또는 1-C1 -3-알킬-이미다졸릴 그룹은 할로겐 원자, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2-6-알키닐, 사이클로-C3 -7-알킬, 사이클로-C3 -7-알케닐, 시아노, 하이드록시, 하이드록시-C1 -6-알킬, 하이드록시-C3 -6-알케닐, 하이드록시-C3 -6-알키닐, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시-C3 -6-알케닐, C1 -6-알콕시-C3 -6-알키닐, C3 -6-알켄옥시-C1 -6-알킬, C3 -6-알켄옥시-C3 -6-알케닐, C3 -6-알켄옥시-C3 -6-알키닐, C3 -6-알킨옥시-C1 -6-알킬, C3 -6-알킨옥시-C3 -6-알케닐, C3 -6-알킨옥시-C3 -6-알키닐, 티오하이드록시, C1 -6-알킬티오, C3 -6-알케닐티오, C3 -6-알키닐티오, 아미노, C1 -6-알킬-아미노, C3 -6-알케닐-아미노, C3 -6-알키닐-아미노, 디-(C1 -6-알킬)-아미노, 디-(C3 -6-알케닐)-아미노, 디-(C3 -6-알키닐)-아미노, 아미노-C1 -6-알킬, C1 -3-알킬-아미노-C1 -6-알킬, 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C1 -6-알킬, 아미노-C3 -6-알케닐, C1 -3-알킬-아미노-C3 -6-알케닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C3 -6-알케닐, 아미노-C3 -6-알키닐, C1 -3-알킬-아미노-C3 -6-알키닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C3 -6-알키닐, 하이드록시카보닐, 페닐카보닐, 피리딜카보닐, C1 -6-알킬-카보닐, C2-6-알케닐-카보닐, C2 -6-알키닐-카보닐, 포르밀, C1 -6-알콕시-카보닐, C3 -6-알켄옥시-카보닐, C3 -6-알킨옥시-카보닐, 아미노카보닐, C1 -6-알킬-아미노카보닐, C3 -6-알케닐-아미노카보닐, C3 -6-알키닐-아미노카보닐, 디-(C1 -6-알킬)-아미노카보닐, 디-(C3 -6-알케닐)-아 미노카보닐, 디-(C3 -6-알키닐)-아미노카보닐, 포르밀아미노, C1 -6-알킬-카보닐아미노, C2 -6-알케닐-카보닐아미노, C2 -6-알키닐-카보닐아미노, 포르밀-C1 -6-알킬-아미노, 포르밀-C3 -6-알케닐-아미노, 포르밀-C3 -6-알키닐-아미노, C1 -6-알킬-카보닐-C1 -6-알킬-아미노, C2 -6-알케닐-카보닐-C1 -6-알킬-아미노, C2 -6-알키닐-카보닐-C1 -6-알킬-아미노, C1 -6-알킬-카보닐-C3 -6-알케닐-아미노, C2 -6-알케닐-카보닐-C3 -6-알케닐-아미노, C2-6-알키닐-카보닐-C3 -6-알케닐-아미노, C1 -6-알킬-카보닐-C3 -6-알키닐-아미노, C2 -6-알케닐-카보닐-C3 -6-알키닐-아미노, C2 -6-알키닐-카보닐-C3 -6-알키닐-아미노, C1 -6-알킬-설포닐, C2 -6-알케닐-설포닐, C2 -6-알키닐-설포닐, C1 -6-알킬-설피닐, C2 -6-알케닐-설피닐, C2 -6-알키닐-설피닐, C1 -6-알킬-설포닐아미노, C2 -6-알케닐-설포닐아미노, C2 -6-알키닐-설포닐아미노, C1 -6-알킬-설포닐-C1 -6-알킬아미노, C1 -6-알킬-설포닐-C3 -6-알케닐아미노, C1 -6-알킬-설포닐-C3 -6-알키닐아미노, C2 -6-알케닐-설포닐-C1 -6-알킬아미노, C2 -6-알케닐-설포닐-C3 -6-알케닐아미노, C2 -6-알케닐-설포닐-C3 -6-알키닐아미노, C2 -6-알키닐-설포닐-C1 -6-알킬아미노, C2 -6-알키닐-설포닐-C3 -6-알케닐아미노, C2 -6-알키닐-설포닐-C3 -6-알키닐아미노, 아미노설포닐, C1 -6-알킬아미노설포닐, 디-(C1 -6-알킬)-아미노설포닐, C3 -6-알케닐아미노설포닐, 디-(C3 -6-알케닐)-아미노설포닐, C3 -6-알키닐아미노설포닐, 디-(C3-6-알키닐)-아미노설포닐 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환(당해 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있고,
    위에서 Ra, Rb, Rc 및 R1에 대한 정의로서 제시된 그룹에 함유된 C3 -6-알케닐 또는 C3 -6-알키닐 그룹의 이중 결합 및 삼중 결합은 임의로 또한 이들 그룹에 함유된 임의의 헤테로원자로부터 분리될 수 있고,
    R2는 수소원자; ω 위치에서 사이클로-C3 -7-알킬, 사이클로-C3 -7-알케닐, 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 하이드록시, 아미노, C1 -6-알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)-아미노, C3 -6-알케닐아미노, 디-(C3 -6-알케닐)아미노, C3 -6-알키닐아미노, 디-(C3 -6-알키닐)아미노, 하이드록시카보닐, C1 -6-알콕시카보닐, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, C1-6-알킬카보닐아미노, C2 -6-알케닐-카보닐아미노, C2 -6-알키닐카보닐아미노, 4-모르폴리닐, [비스-(2-하이드록시-에틸)]아미노, 4-(C1 -6-알킬)-1-피페라지닐 또는 4-(ω-하이드록시-C2 -7-알킬)-1-피페라지닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 C2 -7-알킬 그룹 또는 페닐메틸 그룹; 페닐 또는 피리디닐 그룹이고,
    한편, R2에 대하여 위에서 정의된 그룹 또는 치환체로서 함유된 그룹에서 언급된 페닐, 피리디닐 및 디아지닐 그룹은 탄소 골격에서 할로겐, C1 -3-알킬, C2 -3-알케닐, C2 -3-알키닐, C1 -3-알콕시, 하이드록시, 아미노, C1 -3-알킬아미노, 디-(C1 -3-알킬)-아미노, 아미노-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬-아미노-C1 -3-알킬, 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C1 - 3-알킬, C1 -3-알킬카보닐아미노, C1 -3-알킬카보닐아미노-C1 -3-알킬, 아미노카보닐, C1 -3-알킬-아미노카보닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노카보닐, 시아노, 아미노설포닐, C1 -3-알킬-아미노설포닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노설포닐, C1 -3-알킬-티오, C1 -3-알킬-설피닐 또는 C1 -3-알킬-설포닐에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있고,
    R3은 수소원자 또는 페닐 또는 피리미딜 그룹에 의해 치환된 C1 -3-알킬 그룹(여기서, C1 -3-알킬 그룹은 R2에 함유된 알킬 그룹에 연결되거나 R2 및 R3이 결합된 질소원자를 포함하는 R2에 함유된 페닐 또는 피리딜 환에 연결되어 4원 내지 7원 환을 형성할 수 있다)이거나,
    R2와 R3은 포함된 질소원자와 함께 화학식 II의 그룹을 형성한다.
    화학식 II
    Figure 112006078499614-PCT00202
    위의 화학식 II에서,
    Y1은 탄소원자이거나, R5가 유리 전자쌍인 경우, 질소원자일 수도 있고,
    q 및 r은, Y1이 탄소원자인 경우, 0, 1 또는 2의 수이거나, Y1이 질소원자인 경우, 1 또는 2의 수이고,
    R4는 수소원자, 아미노; 하이드록시카보닐, C1 -6-알콕시카보닐, 하이드록시카보닐-C1 -3-알킬 또는 C1 -6-알콕시카보닐-C1 -3-알킬 그룹, 아미노-C2 -7-알킬, C1 -4-알킬-아미노-C2 -7-알킬, 디-(C1 -4-알킬아미노)-C2 -7-알킬, 아미노이미노메틸, 아미노카보닐아미노, C1 -4-알킬-아미노카보닐아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐아미노, C1 -4-알킬-아미노카보닐-C1 -4-알킬아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐-C1 -4-알킬아미노, 페닐아미노카보닐아미노, 아미노카보닐, C1 -4-알킬-아미노카보닐, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐, 아미노카보닐-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬-아미노카보닐-C1 -3-알킬, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐-C1 -3-알킬, 아미노카보닐-아미노-C1 -3-알킬, C1 -6-알콕시카보닐, C3 -6-알켄옥시카보닐, C3 -6-알킨옥시카보닐, C1 -6-알콕시카보닐-C1 -3-알킬, C1 -6-알켄옥시카보닐-C1 -3-알킬, C1 -6-알킨옥시카보닐-C1 -3-알킬 또는 하이드록시카보닐-C1 -3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 C1 -4-알킬-아미노, 디-(C1 -4-알킬)-알킬아미노, C1 -6-알킬, 사이클로-C3 -7-알킬 또는 사이클로-C3 -7-알케닐 그룹; 각각의 경우 탄소 골격이 할로겐, C1 -3-알킬, C2 -3-알케닐, C2 -3-알키닐, C1 -3-알콕시, 하이드록시, 아미노, C1 -4-알킬 아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노, 아미노-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬-아미노-C1 -3-알킬, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬카보닐아미노, C1 -4-알킬카보닐아미노-C1 -3-알킬, 아미노카보닐, C1 -4-알킬-아미노카보닐, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐, 시아노, 아미노설포닐, C1 -4-알킬-아미노설포닐, 디-(C1 -4-알킬)-아미노설포닐, C1 -4-알킬-티오, C1 -4-알킬-설피닐 또는 C1 -4-알킬-설포닐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있는 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 피리디닐카보닐 또는 페닐카보닐 그룹; 4원 내지 10원 아자사이클로알킬 그룹, 6원 내지 10원 옥사자-, 티아자-, S,S-디옥소티아자- 및 디아자사이클로알킬 그룹, 및 6원 내지 10원 아자비사이클로알킬 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클; 1-알킬-4-피페리디닐카보닐 또는 4-알킬-1-피페라지닐카보닐 그룹이고,
    한편, 위에서 언급한 일환식 또는 이환식 헤테로사이클은 질소 또는 탄소원자를 통하여 화학식 II의 Y1에 결합되고,
    위에서 언급한 일환식 및 이환식 헤테로사이클에서, 질소, 산소 또는 황원자에 직접 연결되지 않은 메틴 그룹은 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 질소, 산소 또는 황원자에 직접 연결되지 않은 메틸렌 그룹은 2개의 불소원자에 의해 치환될 수 있고,
    위에서 언급한 일환식 및 이환식 헤테로사이클 및 환에서의 1-(C1 -6-알킬)- 4-피페리디닐카보닐 및 4-(C1 -6-알킬)-1-피페라지닐카보닐 그룹은 하이드록시, C1 -6-알킬 또는 하이드록시-C1 -3-알킬 그룹에 의해 일치환 내지 사치환될 수 있거나, 사이클로-C3-7-알킬, 하이드록시-C3 -7-사이클로알킬, 사이클로-C3 -7-알케닐, 사이클로-C3 -7-알킬-C1-3-알킬, 페닐-C1 -3-알킬, 피리딜-C1 -3-알킬, C1 -6-알킬카보닐, C1 -6-알킬카보닐-C1 -3-알킬, 하이드록시, C1 -6-알콕시, 아미노, C1 -4-알킬아미노, 디-(C1 -4-알킬)아미노, 페닐카보닐, 피리디닐카보닐, C1 -6-알콕시카보닐, 하이드록시카보닐-카보닐, C1 -6-알콕시카보닐-카보닐, 하이드록시카보닐-C1 -3-알킬, C1 -6-알콕시카보닐-C1 -3-알킬, 하이드록시카보닐-C1 -3-알킬카보닐, C1 -6-알콕시카보닐-C1 -3-알킬카보닐, 아미노카보닐, C1 -4-알킬아미노카보닐, 디-(C1 -4-알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, C1 -4-알킬아미노설포닐, 디-(C1 -4-알킬)아미노설포닐, C1 -3-알킬설포닐, 사이클로-C3 -7-알킬설포닐, 아미노카보닐-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬아미노카보닐-C1 -3-알킬, 디-(C1 -4-알킬)아미노카보닐-C1 -3-알킬, 하이드록시아미노카보닐-C1 -3-알킬, C1 -3-알콕시아미노카보닐-C1 -3-알킬 또는 하이드록시-(C1 -3-알킬)-아미노카보닐-C1 -3-알킬 그룹에 의해, 환이 임의로 C1 -3-알킬 치환된 사이클로-C3 -7-알킬-카보닐, 아자사이클로-C4 -7-알킬-카보닐, 디아자사이클로-C5-7-알킬-카보닐 또는 옥사자사이클로-C5 -7-알킬-카보닐 그룹에 의해 임의로 추가로 일치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있고, 사이클릭 탄소 또는 사이클릭 질소원자에 결합될 수 있다)될 수 있고,
    한편, R4에 대하여 정의된 그룹에 함유된 페닐 및 피리디닐 그룹은 할로겐 원자, C1 -3-알킬, C2 -3-알케닐, C2 -3-알키닐, C1 -3-알콕시, 하이드록시, 아미노, C1 -4-알킬아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노, 아미노-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬-아미노-C1 -3-알킬, 디-(C1 -4-알킬)-아미노-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬카보닐-아미노, C1 -4-알킬카보닐아미노-C1-3-알킬, 아미노카보닐, C1 -3-알킬-아미노카보닐, 디-C1 -4-알킬-아미노카보닐, 시아노, 아미노설포닐, C1 -4-알킬-아미노설포닐, 디-(C1 -4-알킬)-아미노설포닐, C1 -3-알킬-티오, C1-3-알킬-설피닐, 또는 C1 -3-알킬-설포닐에 의해 차례로 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있거나,
    R4는, Y1이 탄소원자인 경우, 하이드록시카보닐, 아미노메틸, C1 -4-알킬-아미노메틸 또는 디-(C1 -4-알킬)-아미노메틸 그룹이고,
    R5는 수소원자 또는 하이드록시 그룹; C1 -4-알킬 그룹[여기서, 분지되지 않은 알킬 그룹은 ω 위치에서 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 아미노, C1 -4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 4-C1 -4-알킬-1-피페라지닐 또는 4-모르폴리닐 그룹에 의해 치환될 수 있다]; C1 -6-알콕시카보닐, 시아노 또는 아미노카보닐 그룹이거나,
    R5는, Y1이 질소원자인 경우, 유리 전자쌍이거나; Y1이 탄소원자인 경우, 불소원자일 수도 있거나,
    R4는 R5 및 Y1과 함께 4원 내지 7원 지환족 환[여기서, 메틸렌 그룹은 -NH-, -N(C1-4-알킬)-, -N(C3 -4-알케닐)-, -N(C3 -4-알키닐)-, -N(사이클로-C3 -7-알킬)-, -N(C3 -7-사이클로알킬-C1 -3-알킬)-, -N(하이드록시카보닐-C1 -3-알킬)- 또는 -N(C1 -6-알콕시카보닐 C1 -3-알킬)- 그룹으로 대체될 수 있다]을 형성하고,
    한편, 위의 R4에 대하여 정의된 그룹 중의 하나에서 질소원자에 결합된 수소원자는 보호 그룹으로 대체될 수 있고,
    R6 및 R7은, 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 경우, 수소원자, C1 -4-알킬 그룹이거나; Y1이 탄소원자인 경우, 불소원자, 아미노, C1 -4-알킬아미노 또는 디-(C1 -4-알킬)-아미노 그룹[여기서, 2개의 C1 -4-알킬 그룹은 함께 결합하여 환을 형성할 수 있다]이고,
    R8 및 R9는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 경우, 수소원자 또는 C1 -3-알킬 그룹이고,
    한편, 달리 언급되지 않는 한, 위에서 정의한 그룹에서 함유되거나 언급된 모든 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 위에서 정의된 그룹에 함유된 모든 메틴 그룹은 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 모든 메틸렌 그룹은 2개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 모든 메틸 그룹은 3개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 질소원자에 결합된 2개의 알킬 및 알케닐 그룹은 함께 결합되어 4 내지 7원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고,
    언급된 또는 위에서 정의된 그룹에 함유된 모든 방향족 및 헤테로방향족 그룹은 할로겐, 시아노 또는 하이드록시 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있고,
    위의 정의 및 아래의 정의에서 언급된 보호 그룹이란, 펩티드 화학으로부터 친숙한 보호 그룹, 특히 페닐 핵이 할로겐 원자, 니트로 또는 페닐 그룹 또는 1개 또는 2개의 메톡시 그룹에 의해 임의로 치환된 알콕시 잔기의 탄소수가 1 내지 3인 페닐알콕시-카보닐 그룹, 예를 들면, 벤질옥시카보닐, 2-니트로-벤질옥시카보닐, 4-니트로-벤질-옥시카보닐, 4-메톡시-벤질옥시카보닐, 2-클로로-벤질옥시카보닐, 3-클로로-벤질옥시카보닐, 4-클로로-벤질옥시카보닐, 4-비페닐릴-α,α-디메틸-벤질-옥시카보닐 또는 3,5-디메톡시-α,α-디메틸-벤질옥시카보닐 그룹; 알킬 잔기의 탄소수가 총 1 내지 5인 알콕시카보닐 그룹, 예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 이소-프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐, 1-메틸프로폭시카보닐, 2-메틸프로폭시카보닐 또는 3급 부틸옥시카보닐 그룹; 알릴옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로-(1,1-디메틸에톡시)카보닐 또는 9-플루오레닐-메톡시카보닐 그룹; 또는 포르밀, 아세틸 또는 트리플루오르아세틸 그룹을 의미한다.
  2. 제1항에 있어서,
    A, X, D, E, G, M, Q 및 R1이 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R2가 수소원자; ω 위치에서 사이클로-C3 -7-알킬, 사이클로-C3 -7-알케닐, 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 하이드록시, 아미노, C1 -6-알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)-아미노, C3 -6-알케닐아미노, 디-(C3 -6-알케닐)아미노, C3 -6-알키닐아미노, 디-(C3 -6-알키닐)아미노, 하이드록시카보닐, C1 -6-알콕시카보닐, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, C1-6-알킬카보닐아미노, C2 -6-알케닐-카보닐아미노, C2 -6-알키닐카보닐아미노, 4-모르폴리닐, [비스-(2-하이드록시-에틸)]아미노, 4-(C1 -6-알킬)-1-피페라지닐 또는 4-(ω-하이드록시-C2 -7-알킬)-1-피페라지닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐메틸 그룹 또는 C2 -7-알킬 그룹; 페닐 또는 피리디닐 그룹이고,
    한편, 위에서 정의된 그룹 R2에 대하여 그 속의 치환체로서 함유되거나 언급된 페닐, 피리디닐 및 디아지닐 그룹이 탄소 골격에서 할로겐, C1 -3-알킬, C2 -3-알케닐, C2 -3-알키닐, C1 -3-알콕시, 하이드록시, 아미노, C1 -3-알킬아미노, 디-(C1 -3-알킬)-아미노, 아미노-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬-아미노-C1 -3-알킬, 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬카보닐아미노, C1 -3-알킬카보닐아미노-C1 -3-알킬, 아미노카보닐, C1 - 3-알킬-아미노카보닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노카보닐, 시아노, 아미노설포닐, C1 -3-알킬-아미노설포닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노설포닐, C1 -3-알킬-티오, C1 -3-알킬-설피닐 또는 C1 -3-알킬-설포닐에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있고,
    R3이 수소원자 또는 페닐 또는 피리디닐 그룹에 의해 치환된 C1 -3-알킬 그룹이고,
    한편, C1 -3-알킬 그룹이 R2에 함유된 알킬 그룹 또는 R2 및 R3이 결합된 질소원자를 포함하는 R2에 함유된 페닐 또는 피리딜에 연결되어 4원 내지 7원 환을 형성할 수 있거나,
    R2와 R3이, 포함된 질소원자와 함께, 화학식 II의 그룹을 형성하는, 화학식 I의 CGRP-길항제, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 II
    Figure 112006078499614-PCT00203
    위의 화학식 II에서,
    Y1은 탄소원자이거나, R5가 유리 전자쌍인 경우, 질소원자일 수도 있고,
    q 및 r은, Y1이 탄소원자인 경우, 0, 1 또는 2의 수이거나; Y1이 질소원자인 경우, 1 또는 2이고,
    R4는 수소원자, 아미노, C1 -4-알킬-아미노, 디-(C1 -4-알킬)-알킬아미노, C1 -6-알킬, 사이클로-C3 -7-알킬, 사이클로-C3 -7-알케닐, 아미노-C2 -7-알킬, C1 -4-알킬-아미노-C2-7-알킬, 디-(C1 -4-알킬아미노)-C2 -7-알킬, 아미노이미노메틸, 아미노카보닐아미노, C1 -4-알킬-아미노카보닐아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐아미노, C1 -4-알킬-아미노카보닐-C1 -4-알킬아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐-C1 -4-알킬아미노, 페닐아미노카보닐아미노, 아미노카보닐, C1 -4-알킬-아미노카보닐, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐, 아미노카보닐-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬-아미노카보닐-C1 -3-알킬, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐-C1 -3-알킬, 아미노카보닐아미노-C1 -3-알킬, C1 -6-알콕시카보닐, C3 -6-알켄옥시카보 닐, C3 -6-알킨옥시카보닐, C1 -6-알콕시카보닐-C1 -3-알킬, C1 -6-알켄옥시카보닐-C1 -3-알킬, C1 -6-알킨옥시카보닐-C1 -3-알킬 또는 하이드록시카보닐-C1 -3-알킬 그룹; 탄소 골격에서 각각의 경우, 할로겐, C1 -3-알킬, C2 -3-알케닐, C2 -3-알키닐, C1 -3-알콕시, 하이드록시, 아미노, C1 -4-알킬아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노, 아미노-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬-아미노-C1 -3-알킬, 디-(C1 -4-알킬)-아미노-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬카보닐아미노, C1 -4-알킬카보닐아미노-C1 -3-알킬, 아미노카보닐, C1 -4-알킬-아미노카보닐, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐, 시아노, 아미노설포닐, C1 -4-알킬-아미노설포닐, 디-(C1 -4-알킬)-아미노설포닐, C1 -4-알킬-티오, C1 -4-알킬-설피닐 또는 C1 -4-알킬-설포닐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있는 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 피리디닐카보닐 또는 페닐카보닐 그룹; 4원 내지 10원 아자사이클로알킬 그룹, 6원 내지 10원 옥사자-, 티아자- 및 디아자사이클로알킬 그룹, 및 6원 내지 10원 아자비사이클로알킬 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클; 1-알킬-4-피페리디닐카보닐 또는 4-알킬-1-피페라지닐카보닐 그룹이고,
    한편, 위에서 언급한 일환식 및 이환식 헤테로사이클은 질소 또는 탄소원자를 통하여 화학식 II의 Y1에 결합되고,
    위에서 언급한 일환식 및 이환식 헤테로사이클에서 질소, 산소 또는 황원 자에 직접 결합되지 않은 메틴 그룹은 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 질소, 산소 또는 황원자에 직접 결합되지 않은 메틸렌 그룹은 2개의 불소원자에 의해 치환될 수 있고,
    위에서 언급한 일환식 및 이환식 헤테로사이클, 및 1-(C1 -6-알킬)-4-피페리디닐카보닐 및 4-(C1 -6-알킬)-1-피페라지닐카보닐 그룹은 환에서 C1 -6-알킬 그룹에 의해 일치환 내지 사치환될 수 있거나, 사이클로-C3 -7-알킬, 사이클로-C3 -7-알케닐, 사이클로-C3 -7-알킬-C1 -3-알킬, 페닐-C1 -3-알킬, 피리딜-C1 -3-알킬, C1 -6-알킬카보닐, 하이드록시, C1 -6-알콕시, 아미노, C1 -4-알킬아미노, 디-(C1 -4-알킬)아미노, 페닐카보닐, 피리디닐카보닐, 하이드록시카보닐, 하이드록시카보닐-C1 -3-알킬, C1 -6-알콕시카보닐, C1 -6-알콕시카보닐-C1 -3-알킬, 아미노카보닐, C1 -4-알킬아미노카보닐, 디-(C1-4-알킬)아미노카보닐, C1 -3-알킬설포닐 그룹; 환에서 임의로 C1 -3-알킬 치환된 사이클로-C3 -7-알킬카보닐, 아자사이클로-C4 -7-알킬카보닐, 디아자사이클로-C5 -7-알킬카보닐 또는 옥사자사이클로-C5 -7-알킬카보닐 그룹에 의해 임의로 추가로 일치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있으며, 사이클릭 탄소 또는 사이클릭 질소원자에 결합될 수 있다)될 수 있고,
    한편, 위에서 R4에 대한 정의로서 제시된 그룹에 함유된 페닐 및 피리디닐 그룹은 차례로 할로겐 원자, C1 -3-알킬, C2 -3-알케닐, C2 -3-알키닐, C1 -3-알콕시, 하이 드록시, 아미노, C1 -4-알킬아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노, 아미노-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬-아미노-C1 -3-알킬, 디-(C1 -4-알킬)-아미노-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬카보닐-아미노, C1 -4-알킬카보닐아미노-C1 -3-알킬, 아미노카보닐, C1 -3-알킬-아미노카보닐, 디-C1 -4-알킬-아미노카보닐, 시아노, 아미노설포닐, C1 -4-알킬-아미노설포닐, 디-(C1 -4-알킬)-아미노설포닐, C1 -3-알킬티오, C1 -3-알킬-설피닐 또는 C1 -3-알킬-설포닐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있거나,
    R4는 Y1이 탄소원자인 경우, 하이드록시카보닐, 아미노메틸, C1 -4-알킬-아미노메틸 또는 디-(C1 -4-알킬)-아미노메틸 그룹이고,
    R5는 수소원자; C1 -4-알킬 그룹[여기서, 직쇄 알킬 그룹은 ω 위치에서 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 아미노, C1 -4-알킬아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노, 4-C1 -4-알킬-1-피페라지닐 또는 4-모르폴리닐 그룹에 의해 치환될 수 있다]; C1 -6-알콕시카보닐, 시아노 또는 아미노카보닐 그룹이거나; Y1이 질소원자인 경우, 유리 전자쌍이거나; Y1이 탄소원자인 경우, 또한 불소원자이거나,
    R4는, R5 및 Y1과 함께, 4원 내지 7원 지환족 환[여기서, 메틸렌 그룹은 -NH-, -N(C1 -4-알킬)-, -N(C3 -4-알케닐)-, -N(C3 -4-알키닐)-, -N(사이클로-C3 -7-알킬)- 또는 -N(C3-7-사이클로알킬-C1 -3-알킬)- 그룹으로 대체될 수 있다]을 형성하고,
    한편, 위에서 R4에 대하여 정의된 그룹들 중의 하나에서 질소원자에 결합된 수소원자는 보호 그룹으로 대체될 수 있고,
    R6 및 R7은, 동일하거나 상이하며, 각각의 경우, 수소원자, C1 -4-알킬 그룹이거나; Y1이 탄소원자인 경우, 불소원자, C1 -4-알킬아미노 또는 디-(C1 -4-알킬)-아미노 그룹(여기서, 2개의 C1 -4-알킬 그룹은 함께 결합되어 환을 형성할 수 있다)이고,
    R8 및 R9는, 동일하거나 상이하며, 각각의 경우, 수소원자 또는 C1 -3-알킬 그룹이고,
    한편, 달리 언급되지 않는 한, 위에서 정의된 그룹에 함유되거나 언급된 모든 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 위에서 정의된 그룹에 함유된 각각의 메틸 그룹은 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 각각의 메틸렌 그룹은 2개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있으며, 메틸 그룹은 3개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 질소원자에 결합된 2개의 알킬 및 알케닐 그룹은 함께 결합하여 4원 내지 7원, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고,
    위에서 정의된 그룹에 함유되거나 언급된 모든 방향족 및 헤테로방향족 그룹은 할로겐, 시아노 또는 하이드록시 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼 치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있다.
  3. 제1항에 있어서,
    A, X, D, E, G, M, Q, R2 및 R3이 제1항 및 제2항에서 정의한 바와 같고,
    R1이 불포화 또는 이불포화 5원 내지 7원 아자, 디아자, 트리아자 또는 티아자 헤테로사이클이고,
    한편, 헤테로사이클이 탄소 또는 질소원자를 통하여 연결되거나,
    탄소와 수소원자 또는 탄소와 황원자를 통하여 스피로환으로 연결되고,
    질소원자에 인접한 2개의 카보닐 그룹을 함유하고,
    탄소원자가 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 티에닐, 피롤릴, 1,3-티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴 또는 1-(C1 -4-알킬)-피라졸릴 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    위에서 언급한 불포화 헤테로사이클 중의 하나의 올레핀계 이중 결합이 페닐, 나프틸, 피리딘, 디아진, 티에닐 또는 퀴놀린 환 또는 질소원자가 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 1H-퀴놀린-2-온 환으로 융합될 수 있고,
    한편, R1 및 탄소 주쇄에서의 벤조-, 피리도- 및 디아지노 융합된 헤테로사이클에 함유된 페닐, 피리디닐, 디아지닐, 티에닐, 피롤릴, 1,3-티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴 또는 1-(C1 -4-알킬)-피라졸릴 그룹이 할로겐, C1 -6-알킬, 사이클로-C3 -7-알킬, 사이클로-C3 -7-알케닐, C1 -6-알콕시, 하이드록시카보닐, C1 -6-알콕시카보 닐, 시아노, 하이드록시, 아미노, C1 -4-알킬아미노, 디-C1 -4-알킬-아미노, C1 -4-알킬카보닐아미노 또는 C1 -4-알킬카보닐 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있고,
    달리 언급되지 않는 한, R1과 관련하여 모든 위에서 정의된 그룹에 함유되거나 언급된 모든 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹이 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 위에서 정의된 그룹에 함유된 모든 메틴 그룹이 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 모든 메틸렌 그룹이 2개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 모든 메틸 그룹이 3개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 질소원자에 결합된 2개의 알킬 및 알케닐 그룹이 함께 결합하여 4원 내지 7원의, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
    R1과 관련하여 위에서 정의된 그룹에 함유되거나 언급된 모든 방향족 및 헤테로방향족 그룹이 할로겐, 시아노 또는 하이드록시 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있는, 화학식 I의 CGRP-길항제, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    A, X, D, E, G, M, Q, R2 및 R3이 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같고,
    R1이 일불포화 5원 내지 7원 디아자 또는 트리아자 헤테로사이클이고,
    한편, 위에서 언급된 헤테로사이클이 질소원자를 통하여 연결되거나,
    탄소 및 질소원자 또는 탄소 및 산소원자를 통하여 스피로환으로 연결되고,
    질소원자에 인접한 카보닐 그룹을 함유하고,
    탄소원자가 페닐 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고,
    위에서 언급된 포화 헤테로사이클 중의 하나의 올레핀계 이중 결합이 페닐, 티에닐 또는 퀴놀린 환으로 융합될 수 있고,
    한편, R1에 함유된 탄소 골격에서의 페닐 그룹 및 벤조 융합된 헤테로사이클이 할로겐, 메틸, 메톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, C1 -4-알킬아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노, 아세틸아미노, 아세틸, 하이드록시카보닐, C1 -3-알콕시카보닐, 시아노, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있지만, 바람직하게는 치환되지 않거나 할로겐 원자 또는 메틸 또는 메톡시 그룹에 의해 일치환되고,
    한편, 달리 언급되지 않는 한, R1과 관련하여 위에서 정의된 그룹에 함유되거나 언급된 모든 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 위에서 정의된 그룹에 함유된 모든 메틸 그룹은 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 메틸렌 그룹은 2개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있으며, 메틸 그룹은 3개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있는, 화학식 I의 CGRP-길항제, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    A, X, D, E, G, M, Q, R2 및 R3이 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같고,
    R1이 1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온-3-일, 3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온-3-일, 5-페닐-2,4-디하이드로-1,2,4-트리아졸-3-온-2-일, 1,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온-3-일, 1,3-디하이드로-나프트[1,2-d]이미다졸-2-온-3-일, 1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온-3-일, 4-페닐-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온-1-일, 3,4-디하이드로-1H-티에노-[3,2-d]피리미딘-2-온-3-일 또는 3,4-디하이드로-1H-티에노[3,4-d]피리미딘-2-온-3-일 그룹이고,
    한편, 위에서 R1과 관련하여 언급된 탄소 골격에서의 헤테로사이클은 메톡시 그룹에 의해 추가로 일치환될 수 있고,
    R1과 관련하여 위에서 정의된 그룹에 함유되거나 언급된 모든 방향족 및 헤테로방향족 그룹은 할로겐 원자, 시아노 또는 하이드록시 그룹에 의해 추가로 일 치환, 이치환 또는 삼치환(치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있는, 위의 화학식 I의 CGRP-길항제, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서,
    A, X, R1, R2 및 R3이 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    (a) D 및 E가, 서로 독립적으로, 각각의 경우, 메틴 그룹 또는 질소원자이고; G가 그룹 Ra에 의해 치환된 메틴 그룹이고; M이 그룹 Rb에 의해 치환된 메틴 그룹이고; Q가 그룹 Rc에 의해 치환된 메틴 그룹(여기서, 그룹 G, M 및 Q 중의 1개 또는 2개는, 각각의 경우, 질소원자일 수도 있다)이거나,
    (b) D 및 E가, 각각의 경우, 메틴 그룹(여기서, 그룹 D 및 E 중의 하나는 질소원자일 수도 있다)이고; G, M 및 Q가, 각각의 경우, 질소원자이고,
    한편, Ra, Rb 및 Rc가, 서로 독립적으로, 각각의 경우, 수소 또는 할로겐 원자, C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐, C2 -4-알키닐, 사이클로-C3 -6-알킬, 사이클로-C3 -6-알케닐, 시아노, 하이드록시, 하이드록시-C1 -4-알킬, 하이드록시-C3 -4-알케닐, 하이드록시-C3 -4-알키닐, C1 -4-알콕시, C1 -4-알콕시-C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시-C3 -4-알케닐, C1 -4-알콕 시-C3-4-알키닐, 티오하이드록시, C1 -4-알킬티오, 아미노, C1 -4-알킬-아미노, C3 -4-알케닐-아미노, C3 -4-알키닐-아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노, 디-(C3 -4-알케닐)-아미노, 디-(C3-4-알키닐)-아미노, 아미노-C1 -4-알킬, C1 -3-알킬-아미노-C1 -4-알킬, 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C1 -4-알킬, 아미노-C3 -4-알케닐, C1 -3-알킬-아미노-C3 -4-알케닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C3 -4-알케닐, 아미노-C3 -4-알키닐, C1 -3-알킬-아미노-C3 -4-알키닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C3 -4-알키닐, 하이드록시카보닐, 페닐카보닐, 피리딜카보닐, C1 -4-알킬-카보닐, 포르밀, C1 -4-알콕시-카보닐, C3 -4-알켄옥시-카보닐, C3 -4-알킨옥시-카보닐, 아미노카보닐, C1 -4-알킬-아미노카보닐, C3 -4-알케닐-아미노카보닐, C3 -4-알키닐-아미노카보닐, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐, 디-(C3 -4-알케닐)-아미노카보닐, 디-C3 -4-(알키닐)-아미노카보닐, 포르밀아미노, C1 -4-알킬-카보닐아미노, 포르밀-C1 -4-알킬-아미노, 포르밀-C3 -4-알케닐-아미노, 포르밀-C3 -4-알키닐-아미노, C1 -4-알킬-카보닐-C1 -4-알킬-아미노, C1 -4-알킬-카보닐-C3 -4-알케닐-아미노, C1 -4-알킬-카보닐-C3 -4-알키닐-아미노, C1-4-알킬-설포닐, C2 -4-알케닐-설포닐, C2 -4-알키닐-설포닐, C1 -4-알킬-설피닐, C2 -4-알케닐-설피닐, C2 -4-알키닐-설피닐, C1 -4-알킬-설포닐아미노, C1 -4-알킬-설포닐-C1 -4-알킬아미노, C1 -4-알킬-설포닐-C3 -4-알케닐아미노, C1 -4-알킬-설포닐-C3 -4-알키닐아미노, 아미노설포닐, C1 -4-알킬아미노설포닐, 디-(C1 -4-알킬)-아미노설포닐, C3 -4-알케닐 아미노설포닐, 디-(C3 -4-알케닐)-아미노설포닐, C3 -4-알키닐아미노설포닐 또는 디-(C3-4-알키닐)-아미노설포닐 그룹이며,
    단, 그룹 D, E, G, M 및 Q 중의 어느 것도 질소원자가 아닌 경우,
    (i) Rb 및 Rc가, 각각의 경우, C1 -4-알킬 그룹인 경우, Ra는 수소원자가 아니고,
    (ii) Ra 및 Rb가, 각각의 경우, C1 -4-알킬 그룹인 경우, Rc는 수소원자가 아니고,
    (iii) Rc가 C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐 또는 C2 -4-알키닐 그룹이고, Rb가 염소 또는 브롬 원자이거나 아미노, 메틸아미노 또는 하이드록시 그룹인 경우, Ra는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 디플루오로- 또는 트리플루오로메틸 그룹이 아니고,
    (iv) Ra가 C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐 또는 C2 -4-알키닐 그룹이고, Rb가 염소 또는 브롬 원자, 아미노, 메틸아미노 또는 하이드록시 그룹인 경우, Rc는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 디플루오로- 또는 트리플루오로메틸 그룹이 아니고,
    한편, 달리 언급되지 않는 한, Ra, Rb 및 Rc에 대하여 위에서 정의된 그룹에 함유되거나 언급된 모든 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 위에서 정의된 그룹에 함유된 모든 메틴 그룹은 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 모든 메틸렌 그룹은 2개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 모든 메틸 그룹은 3개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 질소원자에 결합된 2개의 알킬 및 알케닐 그룹은 함께 결합하여 4원 내지 7원, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고,
    Ra, Rb 및 Rc에 대한 정의로서 제시된 그룹에 함유된 C3 -4-알케닐 또는 C3 -4-알키닐 그룹의 이중 결합 및 삼중 결합은 임의로 또한 이들 그룹에 함유된 헤테로원자로부터 분리될 수 있고,
    위에서 정의된 그룹에 함유되거나 언급된 모든 방향족 및 헤테로방향족 그룹은 할로겐, 시아노 또는 하이드록시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환(치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있는, 화학식 I의 CGRP-길항제, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 혼합물 및 이의 염, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서,
    A, X, R1, R2 및 R3이 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    (a) D 및 E가, 서로 독립적으로, 각각의 경우, 메틴 그룹 또는 질소원자이고; G가 그룹 Ra에 의해 치환된 메틴 그룹이고; M이 그룹 Rb에 의해 치환된 메틴 그룹이고; Q가 그룹 Rc에 의해 치환된 메틴 그룹(여기서, 그룹 G, M 및 Q 중의 1개 또는 2개는, 각각의 경우, 질소원자일 수도 있다)이거나,
    (b) D 및 E가, 각각의 경우, 메틴 그룹(여기서, 그룹 D 및 E 중의 하나는 질소원자일 수도 있다)이고; G, M 및 Q가, 각각의 경우, 질소원자이고,
    한편, Ra, Rb 및 Rc가, 서로 독립적으로, 각각의 경우, 수소 또는 할로겐 원자, C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐, C2 -4-알키닐, 사이클로-C3 -6-알킬, 사이클로-C3 -6-알케닐, 시아노, 하이드록시, 하이드록시-C1 -2-알킬, 하이드록시-C3-알케닐, 하이드록시-C3-알키닐, C1 -4-알콕시, C1 -4-알콕시-C1 -2-알킬, 아미노, C1 -4-알킬-아미노, C3 -4-알케닐-아미노, C3 -4-알키닐-아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노, 디-(C3 -4-알케닐)-아미노, 디-(C3-4-알키닐)-아미노, 아미노-C1 -2-알킬, C1 -3-알킬-아미노-C1 -2-알킬, 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C1 -2-알킬, 아미노-C3-알케닐, C1 -3-알킬-아미노-C3-알케닐, 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C3-알케닐, 아미노-C3-알키닐, C1 -3-알킬-아미노-C3-알키닐, 디-(C1 -3-알 킬)-아미노-C3-알키닐, 하이드록시카보닐, C1 -4-알킬-카보닐, 포르밀, C1 -4-알콕시-카보닐, 아미노카보닐, C1 -4-알킬-아미노카보닐, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐, 포르밀아미노, C1 -4-알킬-카보닐아미노, 포르밀-C1 -4-알킬-아미노, C1 -4-알킬-카보닐-C1 -4-알킬-아미노, C1 -4-알킬-설포닐, C1 -4-알킬-설피닐, C1 -4-알킬-설포닐아미노, C1 -4-알킬-설포닐-C1 -4-알킬아미노, 아미노설포닐, C1 -4-알킬아미노설포닐 또는 디-(C1 -4-알킬)-아미노설포닐 그룹이며,
    단, 그룹 D, E, G, M 및 Q 중의 어느 것도 질소원자가 아닌 경우,
    (i) Rb 및 Rc가, 각각의 경우, C1 -4-알킬 그룹인 경우, Ra는 수소원자가 아니고,
    (ii) Ra 및 Rb가, 각각의 경우, C1 -4-알킬 그룹인 경우, Rc는 수소원자가 아니고,
    (iii) Rc가 C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐 또는 C2 -4-알키닐 그룹이고, Rb가 염소 또는 브롬 원자, 아미노, 메틸아미노 또는 하이드록시 그룹인 경우, Ra는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 디플루오로- 또는 트리플루오로메틸 그룹이 아니고,
    (iv) Ra가 C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐 또는 C2 -4-알키닐 그룹이고, Rb가 염소 또 는 브롬 원자, 아미노, 메틸아미노 또는 하이드록시 그룹인 경우, Rc는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 디플루오로- 또는 트리플루오로메틸 그룹이 아니고,
    한편, 달리 언급되지 않는 한, Ra, Rb 및 Rc에 대하여 정의된 그룹에 함유되거나 언급된 모든 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹이 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 위에서 정의된 그룹에 함유된 모든 메틴 그룹은 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 모든 메틸렌 그룹은 2개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 모든 메틸 그룹은 3개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 질소원자에 결합된 2개의 알킬 및 알케닐 그룹은 함께 결합되어 4원 내지 7원, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고,
    Ra, Rb 및 Rc에 대한 정의로서 제시된 그룹에 함유된 C3 -4-알케닐 또는 C3 -4-알키닐 그룹의 이중 결합 및 삼중 결합이 이들 그룹에 임의로 또한 함유된 임의의 헤테로원자로부터 분리될 수 있는, 화학식 I의 CGRP-길항제, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항에 있어서,
    A, X, R1, R2 및 R3이 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같 고,
    (a) D 및 E가, 서로 독립적으로, 각각의 경우, 메틴 그룹 또는 질소원자이고; G가 그룹 Ra에 의해 치환된 메틴 그룹이고; M이 그룹 Rb에 의해 치환된 메틴 그룹이고; Q가 그룹 Rc에 의해 치환된 메틴 그룹(여기서, 그룹 G, M 및 Q 중의 1개 또는 2개는, 각각의 경우, 질소원자일 수도 있다)이거나,
    (b) D 및 E가, 각각의 경우, 메틴 그룹(여기서, 그룹 D 및 E 중의 하나는 질소원자일 수도 있다)이고; G, M 및 Q가, 각각의 경우, 질소원자이고,
    한편, Ra, Rb 및 Rc는, 서로 독립적으로, 각각의 경우, 수소 또는 할로겐 원자, C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐, C2 -4-알키닐, 사이클로-C3 -6-알킬, 사이클로-C3 -6-알케닐, 시아노, 하이드록시, 하이드록시-C1 -2-알킬, C1 -4-알콕시, 아미노, C1 -4-알킬-아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노, 아미노-C1 -2-알킬, C1 -3-알킬-아미노-C1 -2-알킬, 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C1 -2-알킬, 하이드록시카보닐, C1 -4-알킬-카보닐, 포르밀, C1 -4-알콕시-카보닐, 아미노카보닐, C1 -4-알킬-아미노카보닐, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐, 포르밀아미노, C1 -4-알킬-카보닐아미노, 포르밀-C1 -4-알킬-아미노 또는 C1 -4-알킬-카보닐-C1-4-알킬-아미노 그룹이며,
    단, 그룹 D, E, G, M 및 Q 중의 어느 것도 질소원자가 아닌 경우,
    (i) Rb 및 Rc가, 각각의 경우, C1 -4-알킬 그룹인 경우, Ra는 수소원자가 아니고,
    (ii) Ra 및 Rb가, 각각의 경우, C1 -4-알킬 그룹인 경우, Rc는 수소원자가 아니고,
    (iii) Rc가 C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐 또는 C2 -4-알키닐 그룹이고, Rb가 염소 또는 브롬 원자, 아미노, 메틸아미노 또는 하이드록시 그룹인 경우, Ra는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 디플루오로- 또는 트리플루오로메틸 그룹이 아니고,
    (iv) Ra가 C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐 또는 C2 -4-알키닐 그룹이고, Rb가 염소 또는 브롬 원자, 아미노, 메틸아미노 또는 하이드록시 그룹인 경우, Rc는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 디플루오로- 또는 트리플루오로메틸 그룹이 아니고,
    한편, 달리 언급되지 않는 한, Ra, Rb 및 Rc에 대하여 위에서 정의된 그룹에 함유되거나 언급된 모든 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 위에서 정의된 그룹에 함유된 모든 메틴 그룹은 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 모든 메틸렌 그룹은 2개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 모든 메틸 그룹은 3개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있으며, 질소원자에 결합된 2개의 알킬 및 알케닐 그룹은 함께 결합되어 4원 내지 7원, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있는, 화학식 I의 CGRP-길항제, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제1항에 있어서,
    A, X, R1, R2 및 R3이 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    (a) D 및 E가, 서로 독립적으로, 각각의 경우, 메틴 그룹 또는 질소원자이고; G가 그룹 Ra에 의해 치환된 메틴 그룹이고; M이 그룹 Rb에 의해 치환된 메틴 그룹이고; Q가 그룹 Rc에 의해 치환된 메틴 그룹(여기서, 그룹 G, M 및 Q 중의 1개 또는 2개는, 각각의 경우, 질소원자일 수도 있다)이거나,
    (b) D 및 E가, 각각의 경우, 메틴 그룹(여기서, 그룹 D 및 E 중의 하나는 질소원자일 수도 있다)이고; G, M 및 Q가, 각각의 경우, 질소원자이고,
    한편, Ra, Rb 및 Rc가, 서로 독립적으로, 각각의 경우, 수소 또는 할로겐 원자, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 비닐, 에티닐, 시아노, 하이드록시, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 메틸아미노 또 는 디메틸아미노 그룹이고,
    단, 그룹 D, E, G, M 및 Q 중의 어느 것도 질소원자가 아닌 경우,
    (i) Rb 및 Rc가, 각각의 경우, 메틸 또는 에틸 그룹인 경우, Ra는 수소원자가 아니고,
    (ii) Ra 및 Rb가, 각각의 경우, 메틸 또는 에틸 그룹인 경우, Rc는 수소원자가 아니고,
    (iii) Rc가 메틸, 에틸, 비닐 또는 에티닐 그룹이고, Rb가 염소 또는 브롬원자, 아미노, 메틸아미노 또는 하이드록시 그룹인 경우, Ra는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 디플루오로- 또는 트리플루오로메틸 그룹이 아니고,
    (iv) Ra가 메틸, 에틸, 비닐 또는 에티닐 그룹이고, Rb가 염소 또는 브롬 원자, 아미노, 메틸아미노 또는 하이드록시 그룹인 경우, Rc는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 디플루오로- 또는 트리플루오로메틸 그룹이 아닌, 화학식 I의 CGRP-길항제, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제1항에 있어서,
    A, X, D, E, G, M, Q 및 R1이 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    R2가 수소원자이거나; ω 위치에서 사이클로-C3 -7-알킬, 사이클로-C3 -7-알케닐, 페닐, 피리디닐, 하이드록시, 아미노, C1 -6-알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)-아미노, 하이드록시카보닐, C1 -6-알콕시카보닐, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, C1 -6-알킬아미노, 4-모르폴리닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐메틸 그룹 또는 C2 -7-알킬 그룹이고,
    한편, R2에 대하여 정의된 그룹에서 언급된 페닐 및 피리디닐 그룹이 탄소 골격에서 할로겐, C1 -3-알킬, C1 -3-알콕시, 하이드록시, 아미노, C1 -3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 아미노-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬-아미노-C1 -3-알킬, 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬카보닐-아미노, C1 -3-알킬카보닐-C1 -3-알킬아미노, 아미노카보닐, C1 -3-알킬아미노카보닐 또는 디-(C1 -3-알킬)-아미노카보닐 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있고,
    R3이 수소원자 또는 C1 -3-알킬 그룹이거나,
    R2와 R3이, 포함된 질소원자와 함께, 화학식 II의 그룹을 형성하는, 위의 화 학식 I의 CGRP-길항제, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 II
    Figure 112006078499614-PCT00204
    위의 화학식 II에서,
    Y1은 탄소원자이거나, R5가 유리 전자쌍인 경우, 질소원자일 수도 있고,
    q 및 r은, Y1이 탄소원자인 경우, 0 또는 1의 수이거나, Y1이 질소원자인 경우, 1 또는 2의 수이고,
    R4는 수소원자, 하이드록시카보닐, C1 -6-알콕시카보닐, 하이드록시카보닐-C1 -3-알킬 또는 C1 -6-알콕시카보닐-C1 -3-알킬 그룹, 아미노-C2 -7-알킬, C1 -4-알킬-아미노-C2-7-알킬, 디-(C1 -4-알킬아미노)-C2 -7-알킬, C1 -4-알킬-아미노카보닐, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐, 아미노카보닐-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬-아미노카보닐-C1 -3-알킬, 디-(C1-4-알킬)-아미노카보닐-C1 -3-알킬, 아미노카보닐-아미노-C1 -3-알킬, C1 -6-알콕시카보닐, C1 -6-알콕시카보닐-C1 -3-알킬 또는 하이드록시-카보닐-C1 -3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 아미노, C1 -4-알킬-아미노, 디-(C1 -4-알킬)-알킬아미노, C1 -6-알킬, 사이클로-C3 -7-알킬 또는 사이클로-C3 -7-알케닐 그룹; 각각의 경우, 할로겐, C1 -3-알킬, C1 -3-알콕시, 하이드록시, 아미노, C1 -4-알킬-아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노, 아미노-C1-3-알킬, C1 -4-알킬-아미노-C1 -3-알킬, 디-(C1 -4-알킬)-아미노-C1 -3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐, 피리디닐 또는 디아지닐 그룹; 4원 내지 7원 아자사이클로알킬 그룹, 6원 내지 7원 옥사자-, S,S-디옥소티아자- 및 디아자사이클로알킬 그룹 및 7원 내지 9원 아자비사이클로알킬 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클이고,
    한편, 위에서 언급한 일환식 및 이환식 헤테로사이클은 질소 또는 탄소원자를 통하여 화학식 II의 Y1에 결합되고,
    위에서 언급한 일환식 및 이환식 헤테로사이클에서, 질소, 산소 또는 황원자에 직접 연결되지 않는 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자에 의해 치환될 수 있고,
    위에서 언급한 일환식 및 이환식 헤테로사이클은 하이드록시, C1 -3-알킬 또는 하이드록시-C1 -3-알킬 그룹에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있거나, 벤질, 사이클로-C3 -6-알킬, 하이드록시사이클로-C3 -6-알킬, 사이클로-C3 -6-알킬-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬카보닐, C1 -4-알킬카보닐-C1 -3-알킬, 하이드록시, C1 -4-알콕시, 아미노, C1 -4-알킬아 미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노, C1 -3-알콕시카보닐, 하이드록시카보닐-카보닐, C1 -3-알콕시카보닐-카보닐, 하이드록시카보닐-C1 -3-알킬, C1 -3-알콕시카보닐-C1 -3-알킬, 하이드록시카보닐-C1 -3-알킬카보닐, C1 -3-알콕시카보닐-C1 -3-알킬카보닐, 아미노설포닐, C1-4-알킬아미노설포닐, 디-(C1 -4-알킬)-아미노설포닐, C1 -3-알킬설포닐, 사이클로-C3 -7-알킬설포닐, 아미노카보닐-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬아미노카보닐-C1 -3-알킬, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐-C1 -3-알킬, 하이드록시아미노카보닐-C1 -3-알킬, C1 -3-알콕시아미노카보닐-C1 -3-알킬 또는 하이드록시-(C1 -3-알킬)-아미노카보닐-C1 -3-알킬 그룹에 의해 일치환될 수 있거나,
    R4는 Y1이 탄소원자인 경우, 하이드록시카보닐, 아미노메틸, C1 -4-알킬-아미노메틸 또는 디-(C1 -4-알킬)-아미노메틸 그룹이고,
    R5는 수소원자, C1 -3-알킬 그룹이거나, Y1이 질소원자인 경우, 또한 유리 전자쌍이고,
    R6 및 R7은, 동일하거나 상이하며, 각각의 경우, 수소원자, C1 -3-알킬 그룹이거나, Y1이 탄소원자인 경우, 아미노, C1 -3-알킬아미노 또는 디-(C1 -3-알킬)-아미노 그룹[여기서, 2개의 C1 -3-알킬 그룹은 함께 결합되어 환을 형성한다]이고,
    R8 및 R9는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 경우, 수소원자 또는 C1 -3-알킬 그룹이고,
    한편, 달리 언급되지 않는 한, 위에서 정의된 그룹에 함유되거나 언급된 모든 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 위에서 정의된 그룹에 함유된 모든 메틴 그룹은 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 모든 메틸렌 그룹은 2개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 모든 메틸 그룹은 3개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 질소원자에 결합된 2개의 알킬 및 알케닐 그룹은 함께 결합되어 4원 내지 7원, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고,
    위에서 정의된 그룹에 함유되거나 언급된 모든 방향족 및 헤테로방향족 그룹은 할로겐, 시아노 또는 하이드록시 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있다.
  11. 제1항에 있어서,
    A, X, D, E, G, M, Q 및 R1이 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    R2가 수소원자이거나; ω 위치에서 사이클로-C3 -7-알킬, 사이클로-C3 -7-알케닐, 페닐, 피리디닐, 하이드록시, 아미노, C1 -6-알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)-아미노, 하이드록시카보닐, C1 -6-알콕시-카보닐, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, C1 -6-알킬아미노, 4-모르폴리닐 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐메틸 그룹 또는 C2 -7-알킬 그룹이고,
    한편, R2에 대한 정의로서 제시된 그룹에 언급되거나 그 속의 치환체로서 함유된 페닐 및 피리디닐 그룹이 탄소 골격에서 할로겐, C1 -3-알킬, C1 -3-알콕시, 하이드록시, 아미노, C1 -3-알킬아미노, 디-(C1 -3-알킬)-아미노, 아미노-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬-아미노-C1 -3-알킬, 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬카보닐아미노, C1 -3-알킬카보닐-C1 -3-알킬아미노, 아미노카보닐, C1 -3-알킬아미노카보닐 또는 디-(C1 -3-알킬)-아미노카보닐 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있고,
    R3이 수소원자 또는 C1 -3-알킬 그룹이거나,
    R2와 R3이, 포함된 질소원자와 함께, 화학식 II의 그룹을 형성하는, 위의 화학식 I의 CGRP-길항제, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 II
    Figure 112006078499614-PCT00205
    위의 화학식 II에서,
    Y1은 탄소원자이거나, R5가 유리 전자쌍인 경우, 질소원자일 수도 있고,
    q 및 r은, Y1이 탄소원자인 경우, 0 또는 1의 수이거나; Y1이 질소원자인 경우, 1 또는 2의 수이고,
    R4는 수소원자, 아미노, C1 -4-알킬-아미노, 디-(C1 -4-알킬)-알킬아미노, C1 -6-알킬, 사이클로-C3 -7-알킬, 사이클로-C3 -7-알케닐, 아미노-C2 -7-알킬, C1 -4-알킬-아미노-C2-7-알킬, 디-(C1 -4-알킬아미노)-C2 -7-알킬, C1 -4-알킬-아미노카보닐, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐, 아미노카보닐-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬-아미노카보닐-C1 -3-알킬, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐-C1 -3-알킬, 아미노카보닐아미노-C1 -3-알킬, C1 -6-알콕시카보닐, C1-6-알콕시카보닐-C1 -3-알킬 또는 하이드록시-카보닐-C1 -3-알킬 그룹; 각각의 경우, 할로겐, C1 -3-알킬, C1 -3-알콕시, 하이드록시, 아미노, C1 -4-알킬-아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노, 아미노-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬-아미노-C1 -3-알킬, 디-(C1 -4-알킬)-아미노-C1 - 3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐, 피리디닐 또는 디아지닐 그룹; 4원 내지 7원 아자사이클로알킬 그룹, 6원 내지 7원 옥사자- 및 디아자사이클로알킬 그룹 및 7원 내지 9원 아자비사이클로알킬 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클이고,
    한편, 위에서 언급한 일환식 및 이환식 헤테로사이클은 질소 또는 탄소원자를 통하여 화학식 II의 Y1에 결합되고,
    위에서 언급한 일환식 및 이환식 헤테로사이클에서, 질소, 산소 또는 황원자에 직접 결합되지 않은 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자에 의해 치환될 수 있고,
    위에서 언급한 일환식 및 이환식 헤테로사이클은 일치환 또는 다치환, 예를 들면, C1 -3-알킬 그룹에 의해 일치환 내지 삼치환되거나, 벤질, 사이클로-C3 -6-알킬, 사이클로-C3 -6-알킬-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬카보닐, 하이드록시, C1 -4-알콕시, 아미노, C1 -4-알킬아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노, 하이드록시카보닐, C1 -3-알콕시카보닐, 하이드록시카보닐-카보닐, C1 -3-알콕시카보닐-카보닐, 하이드록시카보닐-C1 -3-알킬, C1-3-알콕시카보닐-C1 -3-알킬 또는 C1 -3-알킬설포닐 그룹에 의해 일치환될 수 있거나,
    R4는, Y1이 탄소원자인 경우, 하이드록시카보닐, 아미노메틸, C1 -4-알킬-아미노메틸 또는 디-(C1 -4-알킬)-아미노메틸 그룹이고,
    R5는 수소원자, C1 -3-알킬 그룹, 또는 Y1이 질소원자인 경우, 유리 전자쌍일 수도 있고,
    R6 및 R7은, 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 경우, 수소원자, C1 -3-알킬 그룹이거나, 또한 Y1이 탄소원자인 경우, C1 -3-알킬아미노 또는 디-(C1 -3-알킬)-아미노 그룹(여기서, 2개의 C1 -3-알킬 그룹은 함께 결합하여 환을 형성할 수 있다)이고,
    R8 및 R9는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 경우, 수소원자 또는 C1 -3-알킬 그룹이고,
    한편, 달리 언급되지 않는 한, 위에서 정의된 그룹에 함유되거나 언급된 모든 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 직쇄이거나 측쇄일 수 있고, 위에서 정의된 그룹에 함유된 각각의 메틴 그룹은 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 각각의 메틸렌 그룹은 2개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 3개 이하의 불소원자에 의해 치환될 수 있고, 질소원자에 결합된 2개의 알킬 및 알케닐 그룹은 함께 결합되어 4원 내지 7원, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고.
    위에서 정의된 그룹에 함유되거나 언급된 모든 방향족 및 헤테로방향족 그룹은 할로겐, 시아노 또는 하이드록시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있다.
  12. 제1항에 있어서,
    A, X, D, E, G, M, Q 및 R1이 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    R2가 수소원자이거나; ω 위치에서 페닐, 아미노, C1 -6-알킬아미노, 디-(C1 -6-알킬)-아미노 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐메틸 그룹 또는 C2 -7-알킬 그룹이고,
    한편, 위에서 언급한 페닐 및 페닐메틸 그룹은 방향족 탄소원자가 할로겐, C1-3-알킬, C1 -3-알콕시, 아미노-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬아미노-C1 -3-알킬 또는 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C1 -3-알킬 그룹에 의해 추가로 일치환 또는 이치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있고,
    R3이 수소원자 또는 C1 -3-알킬 그룹이거나,
    R2와 R3이, 포함된 질소원자와 함께, 화학식 II의 그룹을 형성하는, 위의 화학식 I의 CGRP-길항제, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 II
    Figure 112006078499614-PCT00206
    위의 화학식 II에서,
    Y1은 탄소원자이거나, R5가 유리 전자쌍인 경우, 질소원자일 수도 있고,
    q 및 r은, Y1이 탄소원자인 경우, 0 또는 1의 수이거나; Y1이 질소원자인 경우, 1 또는 2의 수이고,
    R4는 수소원자, 아미노, 하이드록시카보닐, C1 -6-알콕시카보닐, 하이드록시카보닐-C1 -3-알킬 또는 C1 -6-알콕시카보닐-C1 -3-알킬 그룹, 아미노-C2 -7-알킬, C1 -4-알킬-아미노-C2-7-알킬, 디-(C1 -4-알킬아미노)-C2 -7-알킬, C1 -6-알콕시카보닐, C1 -6-알콕시카보닐-C1 -3-알킬 또는 하이드록시카보닐-C1 -3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 아미노, C1-4-알킬-아미노, 디-(C1 -4-알킬)-알킬아미노, C1 -6-알킬, 사이클로-C3 -7-알킬 또는 사이클로-C3 -7-알케닐 그룹; 각각의 경우, 할로겐, C1 -3-알킬, C1 -3-알콕시, C1 -4-알킬-아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 피리딜 그룹; 6원 또는 7원 아자사이클로알킬 그룹, 6원 또는 7원 S,S-디옥소티아자- 및 디아자 사이클로알킬 그룹 및 7원 내지 9원 아자비사이클로알킬 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클이고,
    한편, 위에서 언급한 일환식 및 이환식 헤테로사이클은 질소 또는 탄소원자를 통하여 화학식 II의 Y1에 결합되고,
    위에서 언급한 일환식 및 이환식 헤테로사이클에서, 질소, 산소 또는 황원자에 직접 연결되지 않은 메틸렌 그룹은 1개 또는 2개의 불소원자에 의해 치환될 수 있고,
    위에서 언급한 일환식 및 이환식 헤테로사이클은 하이드록시, C1 -3-알킬 또는 하이드록시-C1 -3-알킬 그룹, 벤질, 사이클로-C3 -6-알킬, 하이드록시-C3 -6-사이클로알킬, 사이클로-C3 -6-알킬-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬카보닐-C1 -3-알킬, 아미노, C1 -4-알킬아미노 또는 디-(C1 -4-알킬)-아미노, 하이드록시카보닐-카보닐, C1 -6-알콕시카보닐-카보닐, 하이드록시카보닐-C1 -3-알킬카보닐, C1 -3-알콕시카보닐-C1 -3-알킬카보닐, 아미노설포닐, C1 -4-알킬아미노설포닐, 디-(C1 -4-알킬)-아미노설포닐, 사이클로-C3 -7-알킬설포닐, 아미노카보닐-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬아미노카보닐-C1 -3-알킬, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐-C1 -3-알킬, 하이드록시아미노카보닐-C1 -3-알킬, C1 -3-알콕시아미노카보닐-C1 -3-알킬 또는 하이드록시-(C1 -3-알킬)-아미노카보닐-C1 -3-알킬 그룹에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있거나,
    R4는, Y1이 탄소원자인 경우, 하이드록시카보닐, 아미노메틸, C1 -4-알킬-아미노메틸 또는 디-(C1 -4-알킬)-아미노메틸 그룹이고,
    R5는 수소원자이거나, Y1이 질소원자인 경우, 유리 전자쌍일 수도 있고,
    R6 및 R7은, 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 경우, 수소원자, C1 -3-알킬 그룹이거나, 또한, Y1이 탄소원자인 경우, C1 -3-알킬아미노 또는 디-(C1 -3-알킬)-아미노 그룹(여기서, 2개의 C1 -3-알킬 그룹은 함께 결합되어 환을 형성할 수 있다)이고,
    R8 및 R9는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 경우, 수소원자 또는 C1 -3-알킬 그룹이다.
  13. 제1항에 있어서,
    A, X, D, E, G, M, Q 및 R1이 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    R2가 페닐메틸 그룹이거나; ω 위치에서 페닐, 아미노, C1 -6-알킬아미노, 디-(C1-6-알킬)-아미노 그룹에 의해 치환될 수 있는 C2 -7-알킬 그룹이고,
    한편, 위에서 언급한 페닐 및 페닐메틸 그룹이 방향족 탄소원자에서 아미 노-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬아미노-C1 -3-알킬 또는 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C1 -3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    R3이 수소원자 또는 C1 -3-알킬 그룹이거나,
    R2와 R3이, 포함된 질소원자와 함께, 화학식 II의 그룹을 형성하는, 위의 화학식 I의 CGRP-길항제, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 II
    Figure 112006078499614-PCT00207
    위의 화학식 II에서,
    R6 및 R7은 각각의 경우, 수소원자 또는 디메틸아미노 그룹이고,
    R8 및 R9는, 각각의 경우, 수소원자이고,
    (a) Y1은 탄소원자이고,
    q 및 r은 0 또는 1의 수이고,
    R4는 수소원자; 각각의 경우, 할로겐, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸 또는 메톡시 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐 그룹; 하이드록시, 2-디에틸아미노-에틸, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 피롤리딘-1-일, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일, 2-하이드록시카보닐-피롤리딘-1-일, 2-메톡시카보닐-피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 4,4-디메틸피페리딘-1-일, 4-아미노-4-메틸-피페리딘-1-일, 2-하이드록시카보닐-피페리딘-1-일, 2-메톡시카보닐-피페리딘-1-일, 4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일, 4-(1-하이드록시사이클로프로필)-피페리딘-1-일, 4-아미노-피페리딘-1-일, 4-메틸아미노-피페리딘-1-일, 4-디메틸아미노-피페리딘-1-일, 4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-일, 4-하이드록시-4-에틸-피페리딘-1-일, 4-하이드록시-4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일, 4-하이드록시-4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일, 3-아미노-피페리딘-1-일, 3-메틸아미노-피페리딘-1-일, 3-디메틸아미노-피페리딘-1-일, 3-하이드록시-피페리딘-1-일, 4-하이드록시-피페리딘-1-일, 4-하이드록시카보닐메틸-피페리딘-1-일, 4-에톡시카보닐메틸-피페리딘-1-일, 퍼하이드로-아제핀-1-일, 퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일, 4-메틸-퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-(2-하이드록시에틸)-피페리딘-4-일, 1-사이클로프로필-피페리딘-4-일, 1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일, 1-메틸설포닐-피페리딘-4-일, 1-에틸설포닐-피페리딘-4-일, 1-이소프로필설포닐-피페리딘-4-일, 1-사이클로프로필설포닐-피페리딘-4-일, 4-하이드록시-1-메틸설포닐-피페리딘-4-일, 1-아미노설포닐-피페리딘-4-일, 1-(메틸아미노설포닐)-피페리딘-4-일, 1-(디메틸아미노설포닐)-피 페리딘-4-일, 1-하이드록시카보닐메틸-피페리딘-4-일, 1-에톡시카보닐메틸-피페리딘-4-일, 1-(2-하이드록시카보닐에틸)-피페리딘-4-일, 1-(2-에톡시카보닐에틸)-피페리딘-4-일, 1-(3-하이드록시카보닐-프로피오닐)-피페리딘-4-일, 1-(3-에톡시카보닐-프로피오닐)-피페리딘-4-일, 1-(하이드록시카바모일-메틸)-피페리딘-4-일, 1-(하이드록시-메틸-카바모일-메틸)-피페리딘-4-일, 1-(메톡시카바모일-메틸)-피페리딘-4-일, 1-옥살릴-피페리딘-4-일, 1-에톡시옥살릴-피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-일, 4-에틸-피페라진-1-일, 4-(2-하이드록시에틸)-피페라진-1-일, 4-사이클로프로필-피페라진-1-일, 4-메틸설포닐-피페라진-1-일, 4-아미노설포닐-피페라진-1-일, 4-(메틸아미노설포닐)-피페라진-1-일, 4-(디메틸아미노설포닐)-피페라진-1-일, 4-하이드록시카보닐메틸-피페라진-1-일, 4-에톡시카보닐메틸-피페라진-1-일, 4-(2-하이드록시카보닐에틸)-피페라진-1-일, 4-(2-에톡시카보닐에틸)-피페라진-1-일, 4-(3-하이드록시카보닐-프로피오닐)-피페라진-1-일, 4-(3-에톡시카보닐-프로피오닐)-피페라진-1-일, 4-(하이드록시카바모일)-메틸-피페라진-1-일, 4-(하이드록시-메틸-카바모일)-메틸-피페라진-1-일, 4-(메톡시카바모일)-메틸-피페라진-1-일, 1,2-디메틸-피페라진-1-일, 3-메틸-피페라진-1-일, 3,4,5-트리메틸-피페라진-1-일, 3,5-디메틸-피페라진-1-일, 3,3,4-트리메틸-피페라진-1-일, 3,3-디메틸-피페라진-1-일, 3,3,4,5,5-펜타메틸-피페라진-1-일, 3,3,5,5-테트라메틸-피페라진-1-일, 3,3,3-트리플루오로-2-옥소-프로필)-피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일, 테트라하이드로피란-4-일, 4,4-디플루오로-피페리딘-1-일, 8-메틸-8-아자-비사이클 로[3.2.1]옥트-3-일, 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 아제티딘-1-일, 1-(메톡시카보닐메틸)-피페리딘-4-일, 1-(에톡시카보닐메틸)-피페리딘-4-일, 4-(에톡시카보닐메틸)-피페라진-1-일, 1-하이드록시카보닐메틸-피페리딘-4-일 또는 4-하이드록시카보닐메틸-피페라진-1-일 그룹이고,
    R5는 수소원자이거나,
    (b) Y1은 질소원자이고,
    q 및 r은 1 또는 2의 수이고,
    R4는 수소원자; 각각의 경우, 할로겐, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸 또는 메톡시 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐 그룹; 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 4-하이드록시카보닐메틸-사이클로헥실, 4-에톡시카보닐메틸-사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 2-디에틸아미노-프로필, 1-퀴누클리딘-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 1-피페리딘-4-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 1-에틸-피페리딘-4-일, 1-(2-하이드록시에틸)-피페리딘-4-일, 1-메틸설포닐-피페리딘-4-일, 1-아미노설포닐-피페리딘-4-일, 1-(메틸아미노설포닐)-피페리딘-4-일, 1-(디메틸아미노설포닐)-피페리딘-4-일, 1-하이드록시카보닐메틸-피페리딘-4-일, 1-에톡시카보닐메틸-피페리딘-4-일, 1-(2-하이드록시카보닐에틸)-피페리딘-4-일, 1-(2-에톡시카보닐에틸)-피페리딘-4-일, 1-(3-하이드록시카보닐-프로피오닐)-피페리딘-4-일, 1-(3-에톡시카보닐-프로피오닐)-피페리딘-4-일, 1-(하이드록시카바모일-메틸)-피페리딘-4- 일, 1-(하이드록시-메틸-카바모일-메틸)-피페리딘-4-일, 1-(메톡시카바모일-메틸)-피페리딘-4-일, 1-사이클로프로필-피페리딘-4-일, 1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일, 1-하이드록시카보닐메틸-피페리딘-4-일 또는 1-에톡시카보닐메틸-피페리딘-4-일 그룹이며,
    R5는 유리 전자쌍이다.
  14. 제1항에 있어서,
    A, X, D, E, G, M, Q 및 R1이 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    R2가 페닐메틸 그룹이거나; ω 위치에서 페닐, 아미노, C1 -6-알킬아미노, 디-(C1-6-알킬)-아미노 그룹에 의해 치환될 수 있는 C2 -7-알킬 그룹이고,
    한편, 위에서 언급한 페닐 및 페닐메틸 그룹이 방향족 탄소가 아미노-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬아미노-C1 -3-알킬 또는 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C1 -3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    R3이 수소원자 또는 C1 -3-알킬 그룹이거나,
    R2와 R3이, 포함된 질소원자와 함께, 화학식 II의 그룹을 형성하는, 위의 화학식 I의 CGRP-길항제, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 II
    Figure 112006078499614-PCT00208
    위의 화학식 II에서,
    R6 및 R7은, 각각의 경우, 수소원자 또는 디메틸아미노 그룹이고,
    R8 및 R9는, 각각의 경우, 수소원자이고,
    (a) Y1은 탄소원자이고,
    q 및 r은 0 또는 1의 수이고,
    R4는 수소원자; 각각의 경우, 할로겐, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸 또는 메톡시 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐 그룹; 하이드록시, 2-디에틸아미노-에틸, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 4-아미노-피페리딘-1-일, 4-메틸아미노-피페리딘-1-일, 4-디메틸아미노-피페리딘-1-일, 3-아미노-피페리딘-1-일, 3-메틸아미노-피페리딘-1-일, 3-디메틸아미노-피페리딘-1-일, 퍼하이드로-아제핀-1-일, 퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일, 4-메틸-퍼하이드로-1,4-디아제핀-1-일, 1-메틸 -피페리딘-4-일, 피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-사이클로프로필-피페리딘-4-일, 1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-일, 4-에틸-피페라진-1-일, 4-사이클로프로필-피페라진-1-일, 1,2-디메틸-피페라진-1-일, 3-메틸-피페라진-1-일, 3,4,5-트리메틸-피페라진-1-일, 3,5-디메틸-피페라진-1-일, 3,3,4-트리메틸-피페라진-1-일, 3,3-디메틸-피페라진-1-일, 3,3,4,5,5-펜타메틸-피페라진-1-일, 3,3,5,5-테트라메틸-피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 4,4-디플루오로-피페리딘-1-일, 8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 아제티딘-1-일, 1-(메톡시카보닐메틸)-피페리딘-4-일, 1-(에톡시카보닐메틸)-피페리딘-4-일, 4-(에톡시카보닐메틸)-피페라진-1-일, 1-하이드록시카보닐메틸-피페리딘-4-일 또는 4-하이드록시카보닐메틸-피페라진-1-일 그룹이고,
    R5은 수소원자이거나,
    (b) Y1은 질소원자이고,
    q 및 r은 1 또는 2의 수이고,
    R4는 수소원자; 각각의 경우, 할로겐, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸 또는 메톡시 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐 그룹; 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 2-디에틸아미노-프로필, 1-퀴누클리딘-3-일, 1-피페리딘-4-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 1-에틸-피페리딘-4-일, 1-사이클로프로필-피페리딘-4-일, 1-사이클로프로필메틸-피페리 딘-4-일, 1-하이드록시카보닐메틸-피페리딘-4-일 또는 1-에톡시카보닐메틸-피페리딘-4-일 그룹이고,
    R5는 유리 전자쌍이다.
  15. 제1항에 있어서,
    D, E, G, M, Q, R1, R2 및 R3이 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    A 및 X가, 각각의 경우, 산소원자인, 화학식 I의 CGRP-길항제, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  16. 제1항에 있어서,
    A 및 X가, 각각의 경우, 산소원자이고,
    R1이 1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온-3-일, 3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온-3-일, 5-페닐-2,4-디하이드로-1,2,4-트리아졸-3-온-2-일, 1,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]-퀴놀린-2-온-3-일, 1,3-디하이드로-나프트[1,2-d]이미다졸-2-온-3-일, 1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온-3-일, 4-페닐-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온-1-일, 3,4-디하이드로-1H-티에노-[3,2-d]피리미딘-2-온-3-일 또는 3,4-디하이드로-1H-티에노[3,4-d]피리미딘-2-온-3-일 그룹이고,
    R2 및 R3이 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같고,
    한편, R1과 관련하여 위에서 언급한 탄소 골격에서의 헤테로사이클이 메톡시 그룹에 의해 추가로 일치환될 수 있고,
    R1과 관련하여 정의된 그룹에 함유되거나 언급된 모든 방향족 및 헤테로방향족 그룹 및 분자들의 일부가 할로겐 원자, 시아노 또는 하이드록시 그룹에 의해 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있는, 화학식 I의 CGRP-길항제, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  17. 제1항에 있어서,
    A 및 X가, 각각의 경우, 산소원자이고,
    R1이 제15항에서 정의한 바와 같고,
    D 및 E가, 각각의 경우, 메틴 그룹이고,
    G가 그룹 Ra에 의해 치환된 메틴 그룹이고,
    M이 그룹 Rb에 의해 치환된 메틴 그룹이고,
    Q가 그룹 Rc에 의해 치환된 메틴 그룹이고,
    Ra, Rb 및 Rc가, 서로 독립적으로, 각각의 경우, 수소 또는 할로겐 원자, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 비닐, 에티닐, 시아노, 하이드록시, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노 그룹인, 화학식 I의 CGRP-길항제, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  18. 제1항에 있어서,
    A 및 X가, 각각의 경우, 산소원자이고,
    D 및 E가, 각각의 경우, 메틴 그룹이고,
    G가 그룹 Ra에 의해 치환된 메틴 그룹이고,
    M이 그룹 Rb에 의해 치환된 메틴 그룹이고,
    Q가 그룹 Rc에 의해 치환된 메틴 그룹이고,
    Ra, Rb 및 Rc가, 서로 독립적으로, 각각의 경우, 수소 또는 할로겐 원자, C1-3-알킬, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노 그룹이고,
    R1이 질소원자를 통하여 화학식 I의 피페리딘 환에 연결된 일불포화 5원 내지 7원 디아자 헤테로사이클이고,
    한편, 위에서 언급한 헤테로사이클은 질소원자에 인접한 카보닐 그룹을 함유하고, 카보닐 그룹은 바람직하게는 2개의 질소원자에 연결되고,
    헤테로사이클의 올레핀계 이중 결합은 페닐 또는 티에닐 환으로 융합되고, 페닐 및 티에닐 환은 할로겐 원자, 메틸, 메톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, C1 -3-알킬아미노, 디-(C1 -3-알킬)-아미노, 아세틸아미노, 아세틸, 시아노, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있지만, 바람직하게는 치환되지 않거나 할로겐 원자, 메틸 또는 메톡시 그룹에 의해 일치환되고,
    R1의 정의는 예를 들면, 방향족 또는 헤테로방향족 잔기의 불포화 탄소원자에서 할로겐 원자, 시아노 또는 하이드록시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있지만, 바람직하게는 치환되지 않는다) 1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온-3-일, 3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온-3-일, 5-페닐-2,4-디하이드로-1,2,4-트리아졸-3-온-2-일, 1,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온-3-일, 1,3-디하이드로-나프트[1,2-d]이미다졸-2-온-3-일, 1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온-3-일, 4-페닐-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온-1-일, 3,4-디하이드로-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-2-온-3-일 또는 3,4-디 하이드로-1H-티에노[3,4-d]피리미딘-2-온-3-일 그룹을 포함하고,
    R2와 R3이, 포함된 질소원자와 함께 화학식 II의 그룹을 형성하는, 위의 화학식 I의 CGRP-길항제, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 II
    Figure 112006078499614-PCT00209
    위의 화학식 II에서,
    Y1은 탄소원자이거나, R5가 유리 원자쌍인 경우, 질소원자일 수도 있고,
    q 및 r은, Y1이 탄소원자인 경우, 0, 1 또는 2의 수이며, q와 r의 합은 1, 2 또는 3이고,
    q 및 r은, Y1이 질소원자인 경우, 1 또는 2이며, q와 r의 합은 2 또는 3이고,
    R4는 수소원자, 아미노, 하이드록시카보닐, C1 -6-알콕시카보닐, 하이드록시카보닐-C1 -3-알킬 또는 C1 -6-알콕시카보닐-C1 -3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 C1 -4-알 킬-아미노, 디-(C1 -4-알킬)-알킬아미노, C1 -6-알킬, 사이클로-C3 -7-알킬, 아미노-C2 -7-알킬, C1 -4-알킬-아미노-C2 -7-알킬, 디-(C1 -4-알킬아미노)-C2 -7-알킬, C1 -6-알콕시카보닐, C1 -6-알콕시카보닐-C1 -3-알킬 또는 하이드록시카보닐-C1 -3-알킬 그룹; 각각의 경우, 할로겐 원자, C1 -3-알킬, C1 -3-알콕시, 아미노, C1 -4-알킬-아미노 또는 디-(C1 -4-알킬)-아미노 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 피리딜 그룹; 5원 내지 7원 아자사이클로알킬 또는 S,S-디옥소티아자 그룹 및 6원 및 7원 디아자사이클로 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클이고,
    한편, 위에서 언급한 헤테로사이클은 질소 또는 탄소원자를 통하여 화학식 II의 Y1에 결합되고,
    1개 또는 2개의 하이드록시, C1 -3-알킬 또는 하이드록시-C1 -3-알킬 그룹s 또는 사이클로-C3 -6-알킬, 하이드록시-C3 -6-사이클로알킬, 사이클로-C3 -6-알킬-C1 -3-알킬, C1-3-알킬카보닐-C1 -3-알킬, 아미노, C1 -4-알킬아미노, 디-(C1 -4-알킬)-아미노, 하이드록시카보닐-카보닐, C1 -3-알콕시카보닐-카보닐, 하이드록시카보닐-C1 -3-알킬카보닐, C1 -3-알콕시카보닐-C1 -3-알킬카보닐, 아미노설포닐, C1 -4-알킬아미노설포닐, 디-(C1-4-알킬)-아미노설포닐, 사이클로-C3 -7-알킬설포닐, 아미노카보닐-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬아미노카보닐-C1 -3-알킬, 디-(C1 -4-알킬)-아미노카보닐-C1 -3-알킬, 하이드록시아미노카보 닐-C1 -3-알킬, C1 -3-알콕시아미노카보닐-C1 -3-알킬 또는 하이드록시-(C1 -3-알킬)-아미노카보닐-C1 -3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    R5은 수소원자이거나, Y1이 질소원자인 경우, 유리 전자쌍일 수도 있고,
    R6, R7, R8 및 R9는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 경우, 수소원자 또는 C1 -3-알킬 그룹이다.
  19. 제1항에 있어서,
    A 및 X가, 각각의 경우, 산소원자이고,
    D 및 E가, 각각의 경우, 메틴 그룹이고,
    G가 그룹 Ra에 의해 치환된 메틴 그룹이고,
    M이 그룹 Rb에 의해 치환된 메틴 그룹이고,
    Q가 그룹 Rc에 의해 치환된 메틴 그룹이고,
    Ra, Rb 및 Rc가, 서로 독립적으로, 각각의 경우, 수소 또는 할로겐 원자, C1-3-알킬, 트리플루오로메틸, 시아노, 하이드록시, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노 그룹이고,
    R1이 질소원자를 통하여 화학식 I의 피페리딘 환에 연결된, 일불포화 5원 내 지 7원 디아자 헤테로사이클이고,
    한편, 위에서 언급한 헤테로사이클은 질소원자에 인접한 카보닐 그룹을 함유하고, 카보닐 그룹은 바람직하게는 2개의 질소원자에 연결되고,
    헤테로사이클의 올레핀계 이중 결합은 페닐 또는 티에닐 환으로 융합되고, 페닐 및 티에닐 환은 할로겐 원자, 메틸, 메톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, C1 -3-알킬아미노, 디-(C1 -3-알킬)-아미노, 아세틸아미노, 아세틸, 시아노, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있지만, 바람직하게는 치환되지 않거나 할로겐 원자, 메틸 또는 메톡시 그룹에 의해 일치환된다)될 수 있고,
    R1의 정의의 예가 방향족 또는 헤테로방향족 잔기의 불포화 탄소원자에서 할로겐 원자 또는 시아노 또는 하이드록시 그룹에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환(여기서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다)될 수 있지만, 바람직하게는 치환되지 않는, 1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온-3-일, 3,4-디하이드로-1H-퀴나졸린-2-온-3-일, 5-페닐-2,4-디하이드로-1,2,4-트리아졸-3-온-2-일, 1,3-디하이드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온-3-일, 1,3-디하이드로-나프트[1,2-d]이미다졸-2-온-3-일, 1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온-3-일, 4-페닐-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온-1-일, 3,4-디하이드로-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-2-온-3-일 또는 3,4-디하이드로-1H-티에노[3,4-d]피리미딘-2-온-3-일 그룹을 포함하고,
    R2와 R3이, 포함된 질소원자와 함께 화학식 II의 그룹을 형성하는, 화학식 I의 CGRP-길항제, 이의 호변이성체, 이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 수화물, 이들의 혼합물 및 이의 염, 및 염의 수화물, 특히 무기 또는 유기산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 II
    Figure 112006078499614-PCT00210
    위의 화학식 II에서,
    Y1은 탄소원자이거나, R5가 유리 전자쌍인 경우, 질소원자일 수도 있고,
    q 및 r은, Y1이 탄소원자인 경우, 0, 1 또는 2이고, q와 r의 합은 1, 2 또는 3이거나,
    q 및 r은, Y1이 질소원자인 경우, 1 또는 2이고, q와 r의 합은 2 또는 3이고,
    R4는 수소원자, 아미노, C1 -4-알킬-아미노, 디-(C1 -4-알킬)-알킬아미노, C1 -6-알킬, 사이클로-C3 -7-알킬, 아미노-C2 -7-알킬, C1 -4-알킬-아미노-C2 -7-알킬, 디-(C1 -4-알 킬아미노)-C2 -7-알킬, C1 -6-알콕시카보닐, C1 -6-알콕시카보닐-C1 -3-알킬 또는 하이드록시카보닐-C1 -3-알킬 그룹; 각각의 경우, 할로겐 원자 또는 C1 -3-알킬, C1 -3-알콕시, 아미노, C1 -4-알킬-아미노 또는 디-(C1 -4-알킬)-아미노 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 피리딜 그룹; 5원 내지 7원 아자사이클로알킬 그룹 및 6원 및 7원 디아자사이클로알킬 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클이고,
    한편, 위에서 언급한 헤테로사이클은 질소 또는 탄소원자를 통하여 화학식 II의 Y1에 결합되고,
    C1 -3-알킬, 사이클로-C3 -6-알킬, 사이클로-C3 -6-알킬-C1 -3-알킬, 아미노, C1 -4-알킬아미노 또는 디-(C1 -4-알킬)-아미노 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    R5는 수소원자이거나, Y1이 질소원자인 경우, 유리 전자쌍일 수도 있고,
    R6, R7, R8 및 R9는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각의 경우, 수소원자 또는 C1 -3-알킬 그룹이다.
  20. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물과 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제20항에 따르는 생리학적으로 허용되는 염과 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제를 함유하는 약제학적 조성물.
  22. 두통, 특히 편두통 또는 군발 두통의 급성 및 예방성 치료, 비인슐린 의존성 당뇨병("NIDDM"), 복합 국소 동통 증후군(CRPS1), 심혈관 질환, 모르핀 내성, 클로스트리듐 독성으로 인한 설사, 피부병, 특히 일광 화상을 포함하는 열 및 방사선 유도된 피부 손상, 염증성 질환, 예를 들면, 관절의 염증성 질환(관절염), 구강 점막의 신경성 염증, 염증성 폐 질환, 알레르기성 비염, 천식, 과도한 혈관 확장 및 그로 인한 감소된 혈액 순환에 의해 동반되는 질환, 예를 들면, 쇼크 및 패혈증의 치료용, 통증 완화용, 또는 에스트로겐 결핍 여성 및 호르몬 치료한 전립선암 환자에서 혈관 확장 및 증가된 혈류로 인한 갱년기의 일과성 열감 증상의 예방적 및 급성 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 염의 용도.
  23. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물이 비화학적 방법에 의해 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제에 혼입됨을 특징으로 하는, 제21항에 따르는 약제학적 조성물의 제조방법.
  24. (a) 화학식 III의 피페리딘을 화학식 IV의 카본산 유도체 및 화학식 V의 화합물과 반응(여기서, 반응을 수행하기 전에, 화학식 III의 화합물의 그룹 R1 및/또 는 화학식 V의 화합물에 존재할 수 있는 어떠한 카복실산 관능기, 1급 또는 2급 아미노 관능기 또는 하이드록시 관능기라도 필요한 경우, 보호 그룹에 의해 보호되며, 사용되는 어떠한 보호 그룹이라도 반응 완료 후에 클리빙된다)시키거나,
    (b) 화학식 VI의 카복실산을 화학식 HNR2R3의 아민(여기서, R2 및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같다)과 커플링(여기서, 반응을 수행하기 전에, 화학식 VI의 화합물 및/또는 화학식 HNR2R3의 아민의 그룹 R2 및 R3에 존재할 수 있는 어떠한 카복실산 관능기, 1급 또는 2급 아미노 관능기 또는 하이드록시 관능기라도 필요한 경우, 보호 그룹에 의해 보호되며, 사용되는 어떠한 보호 그룹이라도 반응 완료 후에 클리빙된다)시키거나,
    (c) 화학식 VII의 화합물을 화학식 HNR2R3의 아민(여기서, R2 및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같다)과 커플링(여기서, 반응을 수행하기 전에, 화학식 VII의 화합물 및/또는 화학식 HNR2R3의 아민의 그룹 R2 및 R3에 존재할 수 있는 어떠한 카복실산 관능기, 1급 또는 2급 아미노 관능기 또는 하이드록시 관능기라도 필요한 경우, 보호 그룹에 의해 보호되며, 사용되는 어떠한 보호 그룹이라도 반응 완료 후에 클리빙된다)시키고,
    필요한 경우, 이렇게 제조한 화학식 I의 화합물을 이의 입체이성체로 분해하고/하거나,
    이렇게 수득한 화학식 I의 화합물을 이의 염, 특히 약제학적 용도를 위하여 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 III
    Figure 112006078499614-PCT00211
    화학식 IV
    Figure 112006078499614-PCT00212
    화학식 V
    Figure 112006078499614-PCT00213
    화학식 VI
    Figure 112006078499614-PCT00214
    화학식 VII
    Figure 112006078499614-PCT00215
    위의 화학식 III 내지 VII에서,
    R1은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    A는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Y1 및 Y2는 도핵 그룹이고,
    X, D, E, G, M 및 Q는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Z1은 카복시 그룹에 대한 보호 그룹이고,
    Nu는 이탈 그룹이다.
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