NO820726L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidin-derivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidin-derivater.

Info

Publication number
NO820726L
NO820726L NO820726A NO820726A NO820726L NO 820726 L NO820726 L NO 820726L NO 820726 A NO820726 A NO 820726A NO 820726 A NO820726 A NO 820726A NO 820726 L NO820726 L NO 820726L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
ring
trifluoroethyl
mixture
radical
Prior art date
Application number
NO820726A
Other languages
English (en)
Inventor
Tobias Oregon Yellin
David John Gilman
Original Assignee
Ici Plc
Ici America Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc, Ici America Inc filed Critical Ici Plc
Publication of NO820726L publication Critical patent/NO820726L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av guanidin-derivater som er histamin H-2 antagonister og som hemmer mavesyre-sekresjon.
Det antas.at den fysiologisk, aktive forbindelse histamin, som forekommer naturlig i dyrekroppen, kan, under utøvelse av sin aktivitet, forbinde seg med visse spesifikke reseptorer, hvorav det finnes minst to. forskjellige og adskilte typer.
Den første er betegnet som H-.l reseptoren (Ash og Schild,
Brit. J. Pharmac. 1966, 21_, 427) og virkningen av histamin på denne reseptor blokkeres (motvirkes) av klassiske "anti-hlstamin"-medikamenter så som mepyramin. Den annen histamin-reseptor er betegnet som H-2 reseptoren (Black et al., Nature, 1972, 2 36, 385), -dg virkningen av histamin på denne reseptor blokkeres av slike medikamenter som cimetidin..Det er kjent at et av resultatene av blokkeringen av virkningen av histamin på H-2 reseptoren er hemning av mavesyresekresjon, pg en forbindelse som har denne.evne, er derfor nyttig ved behandling av peptiske sår og andre tilstander som forårsakes eller forverres av surhet i maven.-
I britisk patentansøkning GB2052 47 8A og japansk 'patent - ansøkning J56108777 (Derwent Accession No. 74736 D/41) er'beskrevet histamin H-2 reseptpr-antagonister som er 2-guanidino-tiazol-derivater som i 4-stilling bærer en sidekjede som i sin .ende-har bundet en karbamoylgruppe. Det. er nu funnet at en halogenalkylguanidino-heterocyklisk forbindelse som bærer en sidekjede som i sin ende er bundet til en eventuelt substituert karbamoy1-gruppe, er en kraftig histamin H-2 reseptor-antagonist.
I henhold til'-'oppfinnelsen fremstilles et guanidin-derivat med formel I:
1-2 • .
hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer eller forgrenede - eller uforgrenede 1-10 C alkyl-, 3-8 C cykloalkyl- eller 4-14 C cykloalkylalkyl-radikaler, hvor hvert alkyl-, cykloalkyl- eller cykloalkylalkyl-radikal eventuelt
er substituert med ett eller, flere halogenatomer valgt fra fluor-,
12
klor- og bromatomer, forutsatt at minst en av R og R er et halogensubstituert alkyl-, cykloalkyl- eller cykloalkylalky1-radikal og forutsatt at- det ikke er noen halogensubs.tituent på karbonatomet i alkyl-,' cykloalkyl- eller cykloalkylalkyl-' radikalet som er- direkte bundet til' nitrogenatomet, eller
2
R er et hydrogenatom, og R er et radikal med formel II:'
hvor W er en uforgrenet 2-6 C alkylenkjede som eventuelt er substituert med ett eller to 1-4 C alkylradikaler, E er et oksygen- eller svove.latom, et sulfinyl- eller sulfonyl-6 6 radikal, eller et radikal med formelen NR hvor R er et hydrogenatom eller et 1-6 C alkyl-radikal, R er et hydrogenatom eller et uforgrenet 1-6 C alkyl-radikal som eventuelt er substituert med ett eller to 1-4 C alkylradikaler, eller R og R^ er bundet sammen for å danne, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til,, en pyrrolidin-, piperidin-, morfolin-, piperazin- eller N-metyl-piperazin-ring; i ringen X er den prikkede linje en dobbeltbinding på,den ene side av nitrogenatomet, ,og Z er et karbon- eller nitrogenatom, slik at ringen X er en 5- eller 6-leddet'aromatisk heterocyklisk ring som inneholder minst ett nitrogenatom og kan inneholde ytterligere ett eller to heteroatomer valgt fra oksygen-, nitrogen- og svovélatomer, hvor den heterocykliske ring kan, når det er mulig, bære én eller to eventuelle substituenter, idet de eventuelle substituenter på ringen X er valgt fra fluor-, klor- og bromatomer og 1-6 C alkyl-, 1-6 C alkoksy-, trifluormetyl-, hydroksy- og amino-radikaler; ' A er et fenylen- eller 5-7 C cykloalkylen-radikal eller en .1-8 C alkylenkjede som eventuelt er substituert med ett eller to 1-3 G alkyl-radikaler og, hvori det eventuelt inngår som en del av selve kjeden,, én eller to grupper valgt fra oksygen-, nitrogen- og svovélatomer, hvor den heterocykliske ring kan, når det er mulig, bære én eller to eventuelle substituenter, idet de eventuelle substituenter på ringen X er valgt fra fluor-, klor- og bromatomer og 1-6 C alkyl-, 1-6 C alkoksy-, trifluormetyl-, hydroksy- og amino-radikaler;
A er et fenylen- eller 5-7 C cykloalkylen-radikal eller en
1- 8 C alkylenkjede som eventuelt er substituert med ett eller to 1-3 C alkyl-radikaler og hvori det eventuelt inngår som en del av selve kjeden, én-eller to grupper valgt fra oksygen- og svovélatomer og NH-, 1-6 C N-alkyl-,.cis-, og trans-vinylen-, etynylen-, fenylen- og.5-7 C cykloalkylen-radikaler, forutsatt at det korteste ledd mellom ringen X og C=D er på minst 3 atomer, forutsatt at når en eventuelt innskutt gruppe er til stede i kjeden A slik at den innskutte gruppe er direkte bundet til C=D,'er den innskutte gruppe forskjellig fra et oksygen- eller svovelatom eller et NH- eller N-alkylradikal, og forutsatt at ikke to innskutte grupper valgt fra oksygen- og svovélatomer og NH- og N-alkyl-radikaler er direkte bundet til den annen;
D er et oksygen- eller svovelatom;
■R3. er et hydrogenatom eller et hydroksy-, amino-, 1-6 C alkyl-amino-, 1-6 C halogenalkylamino-, 1-6 C alkanoylamino-,
1-6 C alkyl-,.3-8 C cykloalkyl-, 4-12 C cykloalkylalkyl-,
2- 6 C alkényl-,'2-6 C alkynyl-, 1-6 C halogenalky 1-, 1-6 C alkoksy-, 1-6 C hydroksyalkyl-, 2-10 C alkoksyalkyl-,
2- 10 C alkyltioalkyl-, 1-6 C aminoalkyl-, 2-8 C alkylaminoalky1-, 3- 12 C dialkylaminoalkyl-, 2-8 C alkanoylaminoalkyl-, 8-14 C aroy lami no alkyl-,. 3-10 C alkoksykarbonylalkyl-, 2-8 C karbamoyl-alkyl-, 6-10 C aryl-,, 7-11 C arylalkyl-, heteroaryl- eller heteroarylalkyl-radikal, hvor heteroaryl-delen er en heterocyklisk aromatisk ring inneholdende ett, to eller tre heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovélatomer, hvor alkyIdelen av heteroarylalkyl-radi.kalet er 1-6 C og hvor, når R 3er eller inneholder en aryl- eller heteroaryl-ring, denne ring eventuelt er substituert med én eller to grupper valgt fra fluor-, klor-, brom- og jod-atomer og 1-6 C alkyl-, 1-6 C alkoksy-, 1-6 C alkyl-tio-, 2-6 C dialkylamino-, 2-6 C alkanoyl-, trifluormetyl-, hydroksy- og aminoradikaler;
4 3 4'
R er et hydrogenatom, eller R og R er bundet sammen for a danne, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en 5-,
6- eller 7-leddet, mettet ring som eventuelt inneholder en dobbeltbinding eller et ytterligere oksygenatom', NH- eller 1-6 C N-alkyl-radikal;
og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.
Det skal forstås at i den ovenstående, formel I og i
hele beskrivelsen, selv om dobbeltbindingen i guanidin-resten
■bundet til ringen X er anført i en spesiell stilling, er andre tautomere former mulig, og oppfinnelsen omfatter også frem- , stilling av slike tautomere former. Det skal også forstås at når A er eller inneholder et cykloalkylenradikal, kan gruppene'bundet til' dette radikal være i cis- eller trans-konfigurasjon. Når A er eller, inneholder et cykloalkylen-radikal og/eller når A er en alkylenkjede substituert med ett eller to alkyl-radikaler, vil forbindelsen med formel I i de fleste tilfeller inneholde minst ett asymmetrisenter. I slike tilfeller vil forbindelsen med formel I derfor eksistere i minst to enantiomere<:>former, idet det.nøyaktige antall bestemmes av antall asymmetrisentere. Den biologiske aktivitet, som definert nedenfor, for disse'enantiomere former kan variere, og det skal derfor forstås at oppfinnelsen omfatter fremstilling av racemater med formel I,, innbefattet eventuelle mulige diastereoisomere former, og eventuelle enantiomere former som er i be-sittelse av den angitte biologiske aktivitet, idet det er vanlig .kjent .hvordan man skal separere diastereoisomere former og hvordan.man. skal separere et racemat i sine enantiomerer og bestemme den biologiske aktivitet for hver av disse.
En særlig betydning for R 1 eller R 2nar den er et halogensubstituert alkylradikal, er 2,2,2-trifluoretyl, 2,2,2-triklor-etyl, 2-klor-2,2-difluoretyl, 2,2-diklor-2-fluoretyl, 2-brom-2,2-difluoretyl, 2,2-dibrom-2-fluoretyl, 2-fluoretyl, 2-klor-.etyl, 2,2-difluoretyl, 2,2-diklorety1, 2-klor-2-fluoretyl, , 2-brom-2-fluoretyl, 2,2,3,3-tetrafluorpropy1, 2,2,3,3,3-penta-fluorpropyl, 1,1,1, 3 , 3 , 3-heksaf'luorisopropy 1, 1,3-diklor-1,1,3,3^tetrafluorisopropyl, 1-klor-l,1,3,3,3-pentafluor-isopfopyl, 1,3-difluorisopropyl eller. 2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butyl.
En særlig betydning for R 1 eller R 2når den er et halogensubstituert cykloalkylradikal, er 2,2,3,3-tetrafluor-cyklopropyl, 2-klor-2,3,3-trifluorcyklopropyl, 2,2-difluor-cyklopropyl, 2-klor-3,3-difluorcyklopropyl, 2,2,3,3,4,4-heksa-fluorcyklobutyl-eller 2-klor-2,3,3,4,4-pentafluorcyklobutyl.
En. særlig betydning for R 1 eller R 2når den er et halogén-• substituert cykloalkylalkylradikal, er (1,2,2,3,3-pentafluor-cyklopropyl )metyl, (2-klor-l,2,3,3-tetrafluorcyklopropyl)metyl, (1,2,2,3,3,4,4-heptafluorcyklobutyl)metyl eller (2-klor-1,2,3,3,4,4-heksafluorcyklobutyl)metyl.
12
En særlig betydning for R og R når den er et .alkyl-radikal, er metyl, etyl, propyl, isopropyl eller butyl.
12
En særlig betydning for R eller R når den er et cyklo-. alkyl-radikal, er cyklopropyl eller cyklobutyl.
1 2
En særlig betydning for R eller' R når den er et cy.klo-alkylalkyl-radikal, er cyklopropylmety1 eller cykiobutylmetyl.
En særlig betydning for den eventuelle substituent på
W er et metyl-radikal..
En særlig betydning for R5 . er et hydrogenatom eller et
metylradikal. '
En særlig betydning for R 6 ér et hydrogenatom eller et
metyl-radikal.
En særlig betydning for radikalet med formel II er 2-metoksyetyl, 2-hydroksyetyl, 2-metyltioety1 eller 2-dimetyl-aminoetyl.
En særlig betydning for ringen X er en oksazol-, tiazol-, imidazol-, 1,2,4-tiadiazol-, 1,2,4-pksadiazol-, 1,2,3-triazol-, 1,2 ,.4-triazol-, pyrazol-, pyrazin-, pyridin-, pyrimidin- eller 1,3,5-triazin-ring, idet hver eventuelt er substituert, når dette er mulig, med én eller to substituenter valgt fra fluor-, klor- og brom-atomer og' metyl-, metoksy-, trifluormetyl-, hydroksy- og amino-radikaler.
En særlig betydning for^A- er et. fenylen-, cyklopentylen-, cykloheksylen-, trimetylen-, tetrametylen-, pentametylen-, tioetylen-, tiotrimetylen-, tiotetrametylen-, tiopentametylen-, oksyetylen-, oksytrimétylen-, oksytetrametylen-, metylentio-metylen-,: metylentioetylen-, metylentiopropylen-, metylenoksy-metylen-, metylenoksyetylen-, etylenoksyetylen-, oksy-2-metyl-etylen-, tiopropylentiometylen-, oksyetylenoksymetylen-, imino-etylen-, imindpropylen-, vinylenpropylen-^oksymetylenvinylen-, 1,3-fenylen-, 1,3-cyklopentylen-, metylen-1,4-fenylen-, etylen-oksymetylen-1,4-fenylen, oksy-1,3-fenylenmetylen- eller tio-metylenetynylenmetyleri-radikal. Disse betydninger for A er skrevet for å bli lest fra venstre. - til høyre i formel I.slik at den førstnevnte'del av radikalet er bundet til ringen X, og den sistnevnte del av radikalet er bundet til G=D. Når således f.eks. A er- et tiometylenetynylenmetylen-radikal, inneholder forbindelsen med formel I delstrukturen III:
En særlig betydning for R 3 er et hydrogenatom •eller hydroksy, amino, metylamino, 2,2,2-trifluoretylamino, acetyl-amino, metyl-, cykloheksy 1,. cykloheksylmetyl, allyl, propargyl, 2,2,2-trifluoretyl, metoksy, 2-hydroksyetyl, 2-metoksyetyl, 2-metyltioetyl, 2-aminoetyl, 2-metylaminoetyl, 2-dimetylamino-etyl, 2-acetylaminoetyl, 2-benzpylaminoetyl, metoksykarbonyl- . metyl, 2-karbamoylpropyl, fenyl, benzyl, heteroaryl og hetero-arylmetyl., idet heteroaryldelen i de to. sistnevnte ,er en
furan-, tigfen-, pyrrol-, tiazol-, oksazol-, imidazol-, tiadiazol-, oksadiazol-, triazol-, pyrazol-, pyridin- eller pyrimidin-ring, pg nar R 3 er eller inneholder en fenyl- eller heteroary1-ring, er denne ring eventuelt substituert med•én eller to'grupper valgt fra fluorr, klor-, brom- og jod-atomer og metyl-, metoksy-, metyltio-, dimetylamino-, acetyl-, tri.fluormetyl-, hydroksy- og amino-radikaler.
En særlig betydning for den ringen som dannes når R 3 og R 4 er bundet sammen, er en pyrrolidin-, piperidin-, morfolin-, piperazin- eller.N-metylpiperazin-ring.
I det.følgende er angitt 7 foretrukne trekk ved guanidin-derivatene med formel I. Når et hvilket som helst av disse trekk tas, enten alene'eller i kombinasjon, sammen med de andre generelle eller spesielle trekk ved guanidin-derivatene med formel I angitt, ovenfor, oppnås foretrukne undergrupper av forbindelser som faller inn under den ovenstående generelle definisjon. 3 4 1. R og R er hydrogenatomer. 2 1 2. R: er et hydrogenatom og R er et2,2,2-trifluoretyl-, 2-klor-2,2-difluoretyl- eller 2,2,3,3-tetrafluorpropyl-radikal.
3.. Ringen X bærer ingen eventuell substituent.
4. Ringen X er en'pyrazol-ring, 1,2,3-triazol-ring, 1,2,4-triazol-ring hvor A er bundet til I-stillingen, en pyrimidinring hvor A er bundet til 2-stillingen, eller en tiazol-ring hvor A er bundet til 4-stillingen. 5. " Ringen X er en 'pyrazol-ring, 1,2,3-triazol-ring eller en 1,2,4-triazol-ring hvor A er bundet til 1-stillingen.
6... Ringen X er en pyrazol-ring.
7. - -.-A- er et tetrametylen-, pentametylen-, oksytrimetylen-, oksytetrametylen-, tiatrimetylen- eller tiatetrametylen-radikal.
Spesielle forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er beskrevet i eksemplene. De følgende er- en foretrukket gruppe forbindelser: 4- [4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-yltio]-butyramid (eksempel 6) ;
5- [3- (2-[2 , 2 , 2-^tr'if luoretyl] guanidino) p.yrazol-1-yl] valeramid (eksempel 10); 5- [ 3- (2- [2 , 2 , 3 , 3-tetraf luorpropyl] guanidino) pyrazo-l-l-yl] - valeramid (eksempel 19) ;
5- [3- (2- [2-klOr-2 , 2-dif luoretyl] guanidino) pyrazol-l-yl] - valeramid (eksempel 20);
5-'[4- (2 - [2,2, 2-trif luoretyl] guanidino) -1,2,3-triazol-2-yl]-valeramid (eksempel 21) ; 5- [4-(2-[2,2,3,3-tetrafluorpropyl]guanidino)-1,2,3-triazol-2-yl]-valeramid (eksempel 23) ; 6- [4-(2-[2,2,2-trifluoretyl] guanidino) - l,2,3-triazo.l-2-yl]-heksanoamid (eksempel 24); 4-[4-(2-[2,2,3,3-tetrafluorpropyl]guanidino)pyrimid-2-yloksy]-butyramid (eksempel 44);
4-[2-(2-[ 2,2,3,3-tetrafluorpropyl]guanidino)pyrid-6-yltio]-butyramid (eksempel 62);
og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.
Blant denne gruppe forbindelser foretrekkes forbindelsene ifølge eksemplene 10, 19 og. 44, og forbindelsen ifølge eksempel 10 er spesielt foretrukket. j .Et.egnet farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt ay guanidin-deriyatene med formel- I- er f-.. eks. et s.alt dannet med saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre, svovelsyre, eddiksyre, sitronsyre eller maleinsyre...
De nye.guanidin-derivater med formel I fremstilles ved i og' for seg kjente metoder. I de følgende fremgangsmåter
12-34
har R , R , R , R ,■ A, D og ringen X de ovenfor angitte betydninger hvis ikke annet er angitt.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen karakteriseres ved at : (a) én forbindelse med formel IV:
eller et aktivert .derivat derav, omsettes med en forbindelse med formelen R 3 R 4NH. Det aktiverte derivat kan f.eks. være en ester, så som'en 1-6 C ester, f.eks. en metyl- eller etyl-estér," eller et syrehalogenid, f.eks. et syreklorid eller syre-bromidl. Alternativt kan det aktiverte derivat være et anhydrid, f.eks. et blandet anhydrid. Spesielt nyttige blandede anhydrider er de som dannes ved. omsetning av forbindelsen med formel IV med et klorformiat, f.eks. etylklorformiat eller isobutylklorformiat. Omsetningen kan utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsiringsmiddel så som metanol, etanol, metylendiklorid, tetrahydrofuran eller dimetylformamid, og omsetningen kan akseléreres eller fullføres ved anvendelse•av varme, f.eks. ved oppvarmning til fortynningsmidlets eller oppløsningsmidlets kokepunkt. Når det aktiverte derivat er et syrehalogenid, er det fordelaktig å utføre omsetningen i nærvær av en base så som trietylamin, og å anvende et ikke-alkoholisk fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel; (b) for fremstilling av de forbindelser hvor R 3 og ' R 4er hydrogenatomer og D er et oksygenatom/hydrolyseres en forbindelse med formel V: Hydrolysen utføres fortrinnsvis ved anvendelse av en sterk mineralsyre så som'konsentrert svovelsyre, eller ved anvendelse av hydrogenperoksyd: i .et basisk medium, f.eks. i nærvær :av natriumhydroksyd; (c) guanidin-radikalet bundet til ringen X bygges opp 'ved omsetning av det passende tiourinstoff eller et 1-.6 C S-alkyl- (f. eks. S-metyl-) eller S-benzylrderivat derav, . eller et salt av et slikt' derivat, med det passende amin. Guanidin-radikalet i forbindelsen med formel I- inneholder tre nitrogenatomer som hvert bærer forskjellige substituenter'. Det passende amin for anvendelse ved denne omsetning, kan derfor 12 ' være ammoniakk', et amin med formelen R R NH eller et amin med formelen VI:
Omsetningen kan utføres under anvendelse, av et overskudd av en av reaksjonskomponentene som fortynningsmiddel eller opp-løsningsmiddel, eller et ytterligere fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, så som metanol eller etanol, kan tilsettes. I mange tilfeller er det hensiktsmessig å anvende en katalysator så som kvikksølv(II)oksyd, blyoksyd eller natrium-hypokloritt. Omsetningen' kan utføres ved omgivelsestemperatur eller den kan akselereres eller fullføres ved anvendelse av varme, f.eks. ved oppvarmning til.fortynningsmidlets'eller pppløsningsmidlets kokepunkt;
(d") guanidin-radikalet bundet til ringen X bygges opp ved omsetning av det' passende cyanamid med det passende amin. Eftersom guanidin-radikalet i forbindelsen med formel I bare inneholder ett .usubstituert. nitrogenatom, er det to passende 12
aminer, nemlig aminet med formelen R R NH eller méd formel VI angitt ovenfor;
(e) for fremstilling av de forbindelser hvor gruppen■som inngår i A, er et oksygen- eller svovelatom eller et NH- eller ' N-alkyl-radikalomsettes en forbindelse med formel VII eller
VIII:-
•med en forbindelse med henholdsvis formel IX eller X:
hvor G er et oksygen- eller svovelatom eller et NH- eller 7 12-N-alkyl-radikal, R er et utskiftbart radikal, og A og A er fragmenter av A, innbefattet direkte bindinger, og er slik at 12 A -G-A faller inn under, den ovenfor angitte definisjon av A. R^ er f.eks. et halogenatom så som et klor-, brom- eller jod-atom. Når R 7 er direkte bundet til ringen.X, kan R 7. f.eks. være et metylsulfinyl- eller metylsulfonylradikal; (f) for fremstilling av de forbindelser hvor Z er et nitrogenatom, omsettes en forbindelse med formel XI:
'méd en forbindelse med formel XII:
hvor R 7 er et utskiftbart radikal. R 7 er f.eks. e't halogenatom så somet klor-, brom- eller jodatom;,■ (g) for fremstilling, av de forbindelser hvor ringen X er 'en tiazol-ring, omsettes en forbindelse med formelen XIII:
med en forbindelse med formel XIV:
8
hvor Hal er et klor- eller bromatom, og•R er.et hydrogenatom eller den eventuelle substituent på tiazolringen. Omsetningen kan utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel så
som aceton, og kan akselereres eller fullføres ved anvendelse av varme, f.eks. ved oppvarmning til fortynningsmidlets eller oppløsningsmidlets kokepunkt.
Når fremgangsmåten'ifølge oppfinnelsen fører til en forbindelse med formel li form av 'den frie base og et syre-åddisjonssalt ønskes, omsettes- forbindelsen med. formel I i fri baseform med en syre som tilveiebringer ét farmasøytisk godtagbart anion.
Utgångsmaterialet med formel IV for anvendelse ved fremgangsmåte' (a) kan fremstilles ved separat oppbygning av
de to sidekjeder på den ønskede ring X. Således kan sidekjeden på venstre side bygges opp ved reduksjon av en' nitrogruppe til en aminogruppe., omsetning av. denne aminogruppe med et isotiocyanat med formelen. R R N=C=S, og til slutt omsetning av det resulterende tiourinstoff med ammoniakk i nærvær av. kvikksølv(II)-
oksyd. Metoden som anvendes for oppbygning av s.idekjeden på høyre side, kan variere avhengig av arten av ringen X, arten av atomet i ringen X som A er bundet til (karbon eller nitrogen) og tilstedeværelse eller fravær av ytterligere atomer eller grupper i kjeden A. Ved denne oppbygning kan det være nød-vendig å beskytte syrefunksjonen som en cyano- eller estergruppe. og å hydrolysere denne til syren som. et siste trinn.. Når A ikke inneholder noen innførte grupper eller den innførte gruppe er et fenylenradikal og Z er et karbonat<p>m, foretrekkes det å bygge opp ringen X med høyre sidekjede allerede på plass. Når således ringen X er en tiazol-ring, kan man anvende en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i fremgangsmåte (g), f. eks. som illustrert i ek.semplene 51, 52, 5 3 og 54. Når ringen X er en 1,2,3-triazol-ring, kan den dannes ved omsetning av metazonsyre med et passende azid, f.eks. som illustrert i eksempel 26. Når ringen X er en pyrimidin-ring, kan den være dannet ved omsetning av.en passende substituert iminoeter med 2-klorakrylnitril, f.eks. som illustrert i eksempel 31. Når gruppen som inngår i A, er et vinylen- eller etynylen_radika.l, kan A innføres ved dannelse av en dobbelt- eller trippel-binding ved standard koblingsmetoder, f.eks. som illustrert i eksempel 48. Når gruppen som inngår i A, er et cykloalkylen-radikal, kan kjeden A bygges opp ved hjelp.av en konjugat-'addisjon til det tilsvarende cykloalk-2-enon, f.eks. som illustrert i eksempel 25. Når gruppen som inngår i A, er et oksygen-.eller svovelatom eller et NH- eller N-alkyl-radikal, -. kan kjeden på høyre side bygges opp ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i fremgangsmåte (e), f.eks. som illustrert i eksemplene 1, 6 , 29 , 41, 47 , 49 ,' 56 , 57,'59, 60, 61 og 62.. .Når Z er et nitrogenatom, kan kjeden på høyre sidé dannes ved en-fremgangsmåte lik den som er beskrevet i fremgangsmåte (f)-, f.eks. som illustrert .i eksemplene 11, 21, 55 og 58.
Utgangsmaterialet med formel V for anvendelse ved fremgangsmåte (b) kan fremstilles ved fremgangsmåter som er nøy--aktig analoge med fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsen med formel IV. Som allerede forklart, kan forbindelsen med formel V også være en umiddelbar forløper for forbindelsen med formel IV.
Utgangsmaterialet med formel VI for anvendelse ved fremgangsmåte (e) ,kan fremstilles ved fremgangsmåter beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelsene med formel IV eller V hvor kjeden på høyre side bygges opp først, fulgt av anvendelse av en av fremgangsmåtene (a) eller (b).
Cyanamidet,, svarende til aminet med formel VI, for anvendelse ved fremgangsmåte (d) kan fremstilles ved at 'forbindelsen med formel VI omsettes med bromcyan..
Utgangsmaterialene med formlene VII og VIII for anvendelse ved fremgangsmåte (e), og med formel XI for anvendelse ved fremgangsmåte (f), kan fremstilles ved oppbygning av guanidin-,kjeden på en passende, substituert ring X.
Utgangsmaterialet med formel IV for anvendelse ved fremgangsmåte (a), er et særlig nyttig mellomprodukt for fremstilling av forbindelser med formel I,. Dette utgangsmateriale og de aktiverte derivater derav (1-6 C alkylester, syreklorid, .syrebromid, blandet anhydrid) er således viktige nye forbindelser. Spesielt nyttige blandede anhydrider er de som er dannet med 1-6 C alkylklorformiater, f.eks. etyl- og isobutyl-klorformiater.
Utgangsmaterialet med formel V for anvendelse ved fremgangsmåte (b) er et særlig nyttig mellomprodukt for fremstilling av forbindelser med formel I. Dette representerer derfor en viktig ny forbindelse..
Som angitt ovenfor 'er guanidin-derivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen H-2-antagonister, hemmer sekresjonen av mavesyre i varmblodige dyr. og er derfor nyttige til behandling'av peptiske sår og andre.tilstander som forårsakes eller forverres av surtiet i maven, innbefattet stress-sår og gastrointestinal blødning som. skyldes skader.
Histamin H-2 antagonist-aktiviteten kan. demonstreres ved standard forsøk, f.eks. ved evnen som en forbindelse med formel I har til å hemme den histamin-fremkalte, positive kronotropiske reaksjon hos et spontant slående høyre forkammer fra marsvin, eller ved dens evne til å hemme den histamin-fremkalte opp-tagelse av aminopyrin i syrerommet i parietale celler.
Marsvin-forkammerprøven utføres som følger:
Et høyre forkammer fra marsvin suspenderes ved 1 g strekk (isomefcrisk) i et termostat-regulert (30°C) vev-bad (2.5 ml) inneholdende oksygenert (95% 02, 5% CC^) Krebs-Henseleit buffer' (pH 7,4). Vevet får stabilisere seg i løpet av 1 time,
i løpet av hvilken .tid det vaskes 2-4 ganger. Individuelle sammentrekninger nedtegnes med en kraftforskyvnings-transduser
gjennom endeformasj<o>nsmålerkobling, og momentanverdier overvåkes med et cardiotakometer." En kontrollreaks j on overfor 1 ■ pM histamin blir bestemt, hvorefter vevet vaskes tre ganger og får komme til likevekt til grunnverdien.. Éfter ny likevekts-innstilling i 15 minutter tilsettes prøveforbindelsen til den ønskede sluttkonsentrasjon. 10 minutter efter tilsetning av forbindelsen tilsettes histamin (1 mM) påny, og reaksjonen overfor histamin i nærvær av antagonist sammenlignes med histamin-kontrollreaksjonen: Resultatet uttrykkes som prosent' av histamin-kontroll-reaks jonen.. Derefter bestemmes den tilsyne-latende dissosiasjonskonstant for.H-2 antagonisten ved standard metoder.
Aminopyrintesten utføres som følger:
Mavesekk-slimhinne fra New Zealand hvit kanin.fjernes fra den underliggende muskel og vaskes i Buffer 1 (inneholdende . pr. liter NaCl (8,007 g), KC1 (0,201 gl, Na2HP04(0,113 g), KH2P04(0,204 g), CaCl2-2H20 (0,132 g), MgCl2(0,101 g) bg glukose (1 g), regulert til pH 7,4 med NaOH). Vevet finhakkes, suspenderes i Buffer 1 og vaskes tre ganger med Buffer 1.
Vevet suspenderes derefter i et dispersjonsmedium [kollagenase (Sigma Chemical Co., Type V,- lOO mg) og storfeserumalbumin (Miles Laboratories Ltd., Fraction V, 100 mg) i Buffer 1
(100 ml); 50 ml pr. 10 g nettovekt av vev] og inkuberes ved 30°C og pH 7,4 (opprettholdt ved kontinuerlig overvåkning) med omrøring under en bksygenatmosfære. Efter 30 minutter får vevet avsette seg, og væsken på toppen fjernes. Friskt dispersjonsmedium (50 ml pr. 10 g våt vekt av vevet) tilsettes, og inkubering fortsettes med vevet i stor utstrekning fordelt i kj'ertler og hele celler efter 40-60 minutter. Eventuelle gjenværende store vevstykker fjernes ved filtrering gjennom nylonsikt. Blandingén av kjertler og celler oppsamles ved sentrifugering ved 200 x g og suspenderes i Buffer 1 inneholdende 1%.storfeserumalbumin (Miles Laboratories Ltd., Fraction V). Til slutt vaskes cellene og kjertlene tre ganger med Buffer 1 og suspenderes i Buffer 2 [inneholdende Eagles MEM
(500 ml), Aprotinin (Sigma Chemical Co., 10 mg)<p>g HEPES (2-[4-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-y1]etansulfonsyre, 150 mM,
20 ml) regulert til pH 7,4 med NaOH; 150 ml pr. 10 g nettovekt av vev]. Vev-suspensjonen omrøres under en oksygenatmosfære ved 32°C i minst 1 time før bruk. Vev-suspensjonen inkuberes med prøveforbindelsen og aminopyrin (10 mM) merket- med C^; på dimety 1 aminogruppen (0,1' |jCi/ml) i' 20 minutter. Opptagelsen av aminopyrin stimuleres derefter ved' tilsetning av histamin og fosfodiésterase-inhibitor ICI 63197 (Biochem. Soc. Special Publication 1, 1973, s. 127-132) til slutt-konsentrasjoner på
-5 • -7 henholdsvis 10 M og 5 x 10 M. Efter 18 minutter separeres cellene/kjeftlene fra inkuberingsmediet ved filtrering av .suspensjonen gjennom glassmikrofiber-filtere. Cellene/kjertlene. vaskes raskt (< 10 sekunder) tre ganger med iskald Buffer 1. C 14 aminopyrin som holdes tilbake av vevet, måles på .en scintillasjons-teller, og prøveforbindelsens hemning av opptagelsen beregnes ved referanser til en kontrollprøve. Den konsentrasjon av prøveforbindelsen som medfører 50% hemning, beregnes derefter grafisk fra en serie av forsøk ved for skjellige konsentrasjoner.
Alle forbindelsene som her er eksemplifisert-, ble under-søkt enten ved marsvin-forkammer-prøven. eller aminopyrin-prøven. Alle de som ble undersøkt ved marsvin-forkammer-prøven, er aktive ved eller under en badkonsentrasjon på 10 mM, og de mer aktive forbindelser viser fullstendig hemning av reaksjonen ved denne konsentrasjon. Alle de som er undersøkt ved aminopyrin-.testen, ga en 50% hemning av opptagelsen av aminopyrin ved.
eller under en. konsentrasjon på 3 \ jM.
Hemningen av mavesyresekresjon kan påvises ved standard prøver', f.eks. ved den evne som forbindelsen med formel'I har, når den doseres intravenøst, intragastrisk eller oralt, til å hemmé sekresjonen av sur mavesaft i f.eks. rotter eller hunder som har mavefistler eller fundus-punger uten nerver, og hvis mavesyresekresjon stimuleres ved administrering av et sekresjonsfremmende middel, f.eks. histamin, pentagastrin, betanekol eller mat.
Testen i rotter utføres som følger:
Hunnrotter (200-2 30 g) bedøves ved intramuskulær administrering av uret.an (1,5 g/kg) -, og ■ luftrøret kanyleres. Et mykt rør føres ned gjennom spiserøret til maven og sikres, ved en knute i halsområdet. Et plastrør med -flere åpninger (3 mm diameter) føres inn i antral-området av maven via et innsnitt i tolvfingertarmen bg bindes på plass ved hjelp av en ligatur rundt pylorus. Saltoppløsning (9 g/l NaCl) perfuseres gjennom maven via spiserøret i en mengde på 7 ml/minutt og oppsamles 1 begere fra pylorus-utløpet over perioder på 1.0 minutter. 'Syresekresjon stimuleres ved subkutan administrering av den spesifikke H-2 agonist dimaprit i en begynnelsesdose på 10 mg/kg fulgt av' en infusjon av 30 mg/kg/time. Syre-produksjonen beregnes ved titrering av 10 minutters prøver- til et sluttpunkt på: pH 6,4 med 20 mM NaOH. Når sekresjonen har nådd e.t platå (tre påfølgende" avlesninger innenfor 5%), administreres prøveforbindelsen intravenøst via e'n kanyle anbragt i den . venstre ytre. halsvene. Sekresjon målés derefter i ytterligere 2 timer. En lageroppløsning av hver prøveforbindelse fremstilles (10 mg/ml i DMS0)/.og passende fortynning foretas med saltvann for å kunne injisere i et dosevolum på 1 ml/kg ' (DMSO < 2%).
Forsøkene' på hunder' forsynt med kroniske • fistler utføres
som følger:
En renraset beagletispe (9-12 kg) med en kronisk gastrisk fistel fastes natten over med vann ad lib. Under forsøket holdes hunden lett fast i oppreist stilling. Ved undersøkelse . av prøveforbindelsen ved intravenøs vei, åpnes fistelen, og efter fastslåelse av mangel på basal sekresjon over en periode på 30 minutter, begynner, man en kontinuerlig intravenøs infusjon av sekresjonsstimulerende middel (0,5 umol/kg/time .histamin eller 2 ng/kg/time pentagastrin) i saltvann (15 ml/time.). Mavesyreprøver oppsamles hvert 15. minutt. Volumet av hver prøve måles, og-en porsjon' på.1 ml titreres til nøytralitet med 1,00 mM NaOH for å bestemme syrekonsentrasjonen. Når et ,sekresjonsplatå er nådd (1-2 timer), administreres prøve-forbindelsen intravenøst i saltvann, og mavesyreprøver oppsamles i ytterligere 2-3 timer, i løpet av hvilken tid infusjonen av det sekresjonsstimulerende middel fortsettes uavbrutt. Ved undersøkelse av. prøveforbindelsen ved den intragastriske vei, fastslås fravær av basal sekresjon over en periode på 30 minutter, og prøveforbindelsen i 25 ml av 0,5% vekt/volum hydroksypropylmetylcellulose .og 0,1% vekt/volum "Tween" 80 i vann ("Tween" er et varemerke) innføres i maven gjennom en fisteldoseringskork. 1 time senere åpnes fistelen påny, og intravenøs infusjon av et sekresjonsstimulerende middel, som beskrevet ovenfor, begynnes umiddelbart. Mavesyreprøver måles som beskrevet ovenfor, og syresekresjonens bevegelse mot et platå sammenlignes med det man får for et kontrolldyr som doseres intragastrlsk bare med doseringsbæremidlet.
Ved undersøkelse av prøveforbindelsen ad oral.vei, administreres den i en gelatinkapsel med 15 ml vann. En time senere åpnes fistelen,'og intravenøs infusjon- av det sekresjonsstimulerende middel begynner umiddelbart. Mavesyre-prøver måles som ovenfor, og bevegelsen av syresekresjonen til et platå sammenlignes med det man får for et udosert. kontrolldyr. . Forsøkene med hunder forsynt med fundus-punger uten nerver ' foretas som følger: Hann-beagle-hunder (14-22 kg) klargjøres med vågalt nerveløse punger i funduskjertel-området ved metoden ifølge
.Rudick et al (J., Surg. Res. 1967, 7, 383). Dyrene får 4-6 uker til å komme seg på efter inngrepet og en ytterligere periode på 2-3 måneder før rutinebruk, for å tillate bordtrening og standardisering av sekresjonsreaksjonene. Hundene sultes'i 2 3 timer før bruk (vann ad lib.), og under forsøkene holdes de
lett fast i tøyslynger. Efter skylling av pungen med varmt vann, infuseres histamin. subkutant-i en mengde på 10 ug/minutt.. Denne dose av agonist frembringer en•submaksimal (60-90% av maksimum) økning i syreproduksjon'■ i alle anvendte hunder. ' Pungsekresjoner oppsamles over.. 15 minutters perioder i. graderte glassprøverør, og volumet måles til nærmeste 0,1 ml. En 500 pl prøve fortynnes med 5 ml saltvann og titreres til pH 7,0 med 10O mM NaOH. Total syreproduks jon beregnes fra produktet av syrekonsentras-jon og volumet av utskilt saft. Forbindelsene administreres intravenøst (0,1 ml/kg) via céfal-venen eller oralt i gelatinkapsel når .et sekresjonsplatå (3 efterfølgende avlesninger innenfor. 10%) er nådd. Sekresjon måles i en periode på 3 timer efter administrering av prøveforbindelsen.
De resultater, som er oppnådd ved forkammer- og aminopyrin-forsøkene viser aktivitet ved rotte- og hunde-forsøkerie.
Ingen påviselig toksisitet eller bivirkninger ble notert under rotte-' og hundeforsøkene. Forbindelsene
5-(4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]pyrimid-2-yl)-
valeramid, 5-(4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-1,2,3-triazol-2-yl)valeramid, 5-(6-[2-(2,2,3,3-tetrafluorpropyl)-guanidino]pyrid-2-y1)valeramid og 5-(3-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino] pyra.zol-1-y 1) valeramid ble administrert intravenøst til grupper på to bedøvede rotter og fire bevisste mus i doser som var henholdsvis 10 ganger og 100 ganger den dose i mg/kg som frembragte en omtrentlig 50% hemning av mavesyresekresjon i bedøvede rotter. Ingen symptomer ble notert hos noen av de doserte dyr.
En rekke forbindelser som her er eksemplifisert, oppviser hemning av syresekresjon som viser liten eller'ingen reduksjon fra topp-hemningen i flere timer.
N-métylcyanoguanidin-grupperi i kjente H-2 reseptor-. antagonister - kan potensielt forandres til den carcinogene N-nitroso-N-metylcyanoguanidin-gruppé i pattedyrkroppen (Pool et al, Toxicology, 1975 , 15_, 69). Den tilsvarende gruppe 3.4
i forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, CONR R , er ikke potensielt foranderlig til carcinogene- nitroso-derivater når
3 4
R og R er hydrogenatomer.
Man kan fremstille et farmasøytisk preparat som inneholder et guanidin-derivat fremstilt ifølge oppfinnelsen sammen med et ugiftig farmasøytisk godtagbart fortynningsmidde1 eller bæremiddel.
Det farmasøytiske preparat"kan f.eks. være i en form som er egnet for oral, rektal, parenteral eller1lokal administrering, for hvilket formål den kan tilberedes ved hjelp av kjente metoder i form av f. eks. tabletter., kapsler, vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner, emulsjoner, dispergerbare pulvere, stikkpiller, sterile, injiserbare vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner, geler, kremer, salver eller væsker.
I tillegg til guanidin-derivatet med formel I kan det farmasøytiske preparat for oral, rektal eller parenteral administrering også inneholde eller administreres sammen med ett eller flere kjente medikamenter valgt fra antacida, f.eks. aluminiumhydroksyd-magnesiumhydroksyd-blandinger, antipepsin-forbindelser, f.eks. pepstatin, andre histamin H-2 antagonister, f. eks', cimetidin eller ranitidin, sår-helbredende midler, f. eks.
J
karbenoxolon eller vismut-salter, antiinflammatoriske midler, f.eks. ibuprofen, indometacin, naproxen eller aspirin; prostaglandiner, f. eks. 16,16-dimetylprostaglandin E2; klassiske .antihistaminer (histamin H-l antagonister), f.eks. mepyramin eller difenhydramin; antikolinerge midler, f.eks. atropin eller propantelin-bromid; angstdempende midler, f.eks. diazepam, klordiazepoksyd eller fenobarbital.
Det farmasøytisk preparat for lokal administrering kan også inneholde, i tillegg til guanidin-derivatet, ett eller flere klassiske anti-histaminér (histamin H-l antagonister), f. eks. mepyramin eller difenhydramin og/eller ett' eller flere steroide 'antiinflammatoriske midler, . f. eks . fluocinolon eller triamcinolon,
Et preparat for lokal administrering kan inneholde 1 til
•10% vekt/vekt av guanidin-derivatet fremstilt ifølge oppfinnelsen. Et foretrukket farmasøytisk preparat er et som er egnet for oral administrering i enhetsdoseform, f.eks. en
tablett eller kapsel som inneholder mellom 5 og 500 mg av guanidin-derivatet, eller e-t som er egnet for intravenøs, subkutan eller intramuskulær injeksjon, f. eks-, et sterilt, injiserbart preparat inneholdende mellom 0,1 og 10% vekt/vekt av guanidin-derivatet.
Det farmasøytiske preparat administreres normalt til mennesker for behandling av peptiske sår og andre tilstander som skyldes eller forverres av mavesurhet, på samme måte som
for cimetidin, idet man ved fastsettelse av dosemengdene tår hensyn til styrken og virkningsvarigheten av guanidinderivatet 1 forhold til cimetidin. Således vil hver pasient få en pral dose på-mellom-5 og 500 mg, og fortrinnsvis mellom 10 og 100 mg av guanidin-derivatet eller en intravenøs, subkutan. eller intramuskulær dose på mellom 0,5 og 50 mg, og fortrinnsvis mellom 2 og 20 mg av g.uanidindérivatet, idet preparatet administreres 1 til 4 ganger og fortrinnsvis 1 gang, daglig. Den rektale dose vil være omtrentlig den samme som den orale. dose. Preparatet kan administreres mindre hyppig når det inneholder en mengde av guanidin-derivat som er flére ganger større enn den mengde som er effektiv når den administreres 1-4 ganger.daglig.
Oppfinnelsen illustreres ved de følgende eksempler. NMR-spektra er angitt i 6 i forhold til tetrametylsilan (6=0) som
intern standard (s = singlett-, d = dublett, f = triplett,
q = kvartett, m -= multiplett, br = bred).. Temperaturene er
. i °C. De følgende forkortelser er anvendt:
HOAc = eddiksyre
DMF = dimetylformåmid
eter dietyleter DMSO dimetylsulfoksyd. MeOH = metanol
EtOH = etanol
THF = tetrahydrofuran EtOAc = etylacetat
Det henvises til at 3-nitro-pyrazol-forbindelsen (eksempel 10, 11 og 58) og 4-nitrotriazol-forbindelsen (eksempel 21) begge medfører eksplosjonsfare.
Eksempel 1
En blanding av etyl-4-[4- (2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino)pyrimid-2-yltio]butyrat (0,18 g) og en 33% vekt/volum oppløsning av metylamin i EtOH (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager og derefter inndampet til tørrhet. Residuet, ble omkrystallisert fra EtOAc for å gi N-metyl-4- [4- (2-[2 ,'2, 2- . trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-yltio]butyramid (0,09 g),
sm.p. 15 3-155°.
Esteren som ble anvendt som utgangsmateriale ved den ovenstående fremgangsmåte, kån fremstilles som følger:'
En blanding av 2-tiocytosin (0,64 g), etyl-4-brombutyrat (1,07 g) og 1,5-diazabicyklo[5,4,0]undec-5-en (0,84 g) ble omrørt i 4 timer og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble behandlet med vann, og blandingen ble ekstrahert med EtOAc, og ekstrakten ble . tørret og inndampet til tørrhet for å- gi en gummi (1,9 g). Gummien ble oppløst i acetonitril (5 ml), oppløsningen ble behandlet med 2 ,2 , 2-trif luoretyl-isotiocyanat (1,1 g) ,< og blandingen ble oppvarmet ved 70° i 72 timer med tilsetning av ytterligere porsjoner av isotiocyanat (0,5 g) ved 2 4 og 48 timer. Blandingen ble avk jølt, og -det faste stoff-* som krystalliserte, ble oppsamlet for å.gi etyl-4-[4-(3-[2,2,2-trifluoretyl]-tibureido) pyrim'id-2-yltio]butyrat, sm.p. 104-106°.
En blanding av etyl-4-[4-(3-[ 2,2,2-trifluoretyltioureido)-pyrimld-2-yltio]butyrat (0,25 g), DMF (2 ml), mettet etanolisk ammoniakk (5 ml) Og gult kvikksølv(II)oksyd (0,2 g) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og derefter filtrert. "Filtratet ble inndampet til tørrhet, og residuet ble omkrystallisert fra EtOAc for å gi etyl-4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-pyrimid-2-yltio] butyrat, sm.p. 120-12-2°.
Eksempel 2
En blanding av etyl-4-[4-(2- [2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-pyrimid-2-yltio]butyrat (0,2 g), etanolamin (0,5 ml) og MeOH
(5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 48 timer og derefter inndampet. til tørrhet. Vann ble satt til residuet, og blandingen ble ekstrahert med EtOAc.. Ekstrakten ble tørret og inndampet til tørrhet, og residuet ble omkrystallisert.fra et .lite volum EtOAc for å gi N- (2-hydroksyety1)-4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-yltio]butyramid (0,12 g),
sm.p. 148-150°.
Eksempel 3
En blanding av etyl-4- [4- (.2-[2 , 2 , 2-trif luoretyl] guanidino) - pyrimid-2-yltio] butyrat (0,2 g)., etylendiamin (2 ml) og MeOH
(5 ml) ble .holdt ved romtemperatur i 18 timer og ble derefter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet, residuet ble behandlet med vann, og blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Ekstrakten ble tørret og inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i aceton bg opp-løsningen 'ble satt til en oppløsning av maleinsyrei aceton. Bunnfallet ble oppsamlet for å gi N-(2-aminoetyl)-4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-yltio]butyramid-bis-hydrogenmaleat (0,22 g)-, sm.p. 144-148°.
Eksempel 4
Ved" en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempell, under anvendelse av etyl-5-[4-(2-[ 2, 2,2-trifluoretyl]guanidino)-pyrimid-2-yltio]valerat (fremstilt analogt med butyratet anvendt i eksempel 1), fikk man.N-metyl-5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino)pyrimid-2-yltio]valeramid, sm.p. 148-150°.
Eksempel 5 ■
Ved.en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i
•eksempel 2, under anvendelse av etyl-5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino)pyrimid-2-yltio]valerat som utgangsmateriale, fikk man N-(2-hydroksyetyl)-5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino)pyrimid-2-yltio]valeramid-hydrogenmaleat,
sm.p. 179-181°.
Eksempel 6
En blanding av 4-[4-(2-[2,2,2^trifluoretyl]guanidino)-pyrimid-2-yltio]butyronitri1 (0,14 g) og konsentrert I^SO^fikk stå ved romtemperatur i .3 timer og ble derefter fortynnet med knust is og vann.. Oppløsningen ble gjort basisk med ION vandig NaOH, og blandingen ble ekstrahert tre ganger med EtOAc. De samlede ekstrakter ble tørret og inndampet til tørrhet for å gi 4- [4- (2- [2 , 2 , 2-trif iuoretyl].guanidino) pyrimid-2-yltlo] - butyramid (0,13 g) som blekarakterisertsom hydrogenmaleatet, sm.p.' 202-203° efter omkrystalliséring fra vandig EtOH.'
Utgangsm.aterialet for anvendelse ved den ovenstående fremgangsmåte kan fremstilles som følger: 4-klorbutyronitril (0,23 g) i'EtOH (2 ml) ble.satt til en oppløsning av 2-tiocytosin (0,25 g) i 0,5N vandig NaOH (5 ml), og blandingen ble omrørt i 18 timer. En ytterligere porsjon av 4-klorbutyronitril (0,23 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 24 timer.. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum til 2 ml og avkjølt, og det krystallinske bunnfall • ble oppsamlet for å gi 4-[4-aminopyrimid-2-y'ltio] butyronitril (0,3 g), sm.p. 99-100<9>.
En.blanding av 4-[4-aminopyrimid-2-yltio]butyronitril (0,.25 g) , acetonitril (3 ml) og '2 , 2 , 2-trif luoretylisotiocyanat (0,21 g) ble omrørt ved 70° i 72 timer og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble-krystallisert fra en blanding av eter og petroleter (k.p. 60-80°) for å gi 4-[4-(3-[2,2,2-trifluoretyl]-tioiireido) pyrimid-2-yltio] butyronitril (0,37 g) , sm.p. 125-126°.
En blanding av 4-[4-(3-[2,2,2-trifluoretyl]-tioureido)-pyrimid-2-yltio] butyronitril (0,32 g),, mettet etanolisk-ammoniakk (20 ml) og gult kvikksølv(II)oksyd (0,5 g) ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer og derefter filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av aceton og petroleter (k.p. 60-80 ) for a gi 4 - [ 4- (2- [2 , 2 , 2-trif luoretyl] guanidino.) pyr imid-2-y ltio] butyronitril (0,29 g), sm.p. 137°..
Eksempel 7 og 8
Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 6 og under anvendelse av det passende nitril (fremstilt analogt med butyronitrilet angitt i eksempel 6) som utgangsmateriale, fikk man 5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-yl-tio]valeramid-hydrogenmaleat, sm.p. 184-186° og 6- [4-(2- [2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-yltio]heksano-amid-hydrogenmaleat, sm.p. 17 6-177°.
Eksempel 9
En blanding av 4-(4-[2-(2-metoksyetyl)guanidino]pyrimid-2-yltio)butyronitril (0,16 g) og konsentrert svovelsyre (2.ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter avkjølt i et isbad og gjort basisk ved forsiktig dråpevis tilsetning av konsentrert vandig ammoniakk (sp.v. 0,880). Det resulterende' hvite bunnfall ble oppsamlet, vasket med vann og derefter med kald EtOH. Det faste .stoffet ble oppløst i varm EtOH med maleinsyre, og oppløsningen fikk avkjøles. Man fikk således 4-(4-[2-(2-metoksyetyl)guanidino]-■ pyrimid-2-yltio) butyramid-maleat (0,22 g)', sm.p. 194-195°. Utgangsmaterialet kan erholdes som følger: Til en omrørt blanding av 4-[4-amino'pyrimid-2-yltio] - •butyronitril (0,60 g) og tetrahydrofuran (30 ml) under argon ved -78° ble satt n-butyllitium (1,6 molar'i heksan, 1,9 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt'i 0,5 time ved -78°, og 2-metoksy-etylisotiocyanat (0,35 g) i tetrahydrofuran (5 ml) ble derefter tilsatt dråpevis..Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur, og omrøring ble fortsatt i- ytterligere 64 timer. Blandingen ble hellet i vann og ekstrahert (3 x)
med EtOAc. De samlede ekstrakter ble inndampet til tørrhet for å gi et urenset fast stoff som ble renset ved middeltrykks-kromatografi på silika under anvendelse av'CHCl^/MeOH 9,5:0,25 volum/volum som elueringsmiddel. Det rensede produkt (0,25 g) ble øyeblikkelig sått til en omrørt blanding av EtOH mettet med ammoniakk (10 ml) og kvikksølv(II)oksyd (0,22 g), og omrøring ble fortsatt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert
middeltrykks-kromatografi på silika under anvendelse "av CHCl3/MeOH/vandig ammoniakk (sp.v. 0,880) 9,5:0,6:0,05 volum/ volum/volum som elueringsmiddel for å gi 4- (4- [2-(2-metoksyetyl) guanidino] pyrimid-2-yltio) butyrnitril. (0,16 g) som et halvkrystallinsk, fast stoff som ble anvendt- uten ytterligere rensning.
Eksempel 10
5-[3-(2^ [2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrazol-l-yl]-valeronitril (13 g) ble i løpet av 10 minutter .satt til konsentrert svovelsyre .(65 ml) under omrøring. Den resulterende oppløsning ble holdt ved 20° i 18 timer, derefter fortynnet med is (300 ml) og gjort basisk til pH 9 med-10,8N natriumhydroksyd. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 200 mi),
og ekstrakten ble tørret (MgSO^) dg inndampet i vakuum til en olje som krystalliserte. Råmaterialet ble omkrystallisert fra EtOAc for å gi 5- [3-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrazol-1-yl]valeramid, sm.p. 130°.'. Maleinsyresaltet ble fremstilt i aceton, sm.p. 183-184°.
Utgangsmaterialet kan.fremstilles som følger: Natriumhydrid-pasta'(6,16 g av 61% vekt/vekt suspensjon i flytende paraffin) ble satt porsjonsvis i løpet av 30 minutter til en oppløsning av 3-nitropyrazol (17,4 g) i tørr DMF (150 ml) med ytre isavkjøling for å holde temperaturen på 20-30°. Blandingen ble omrørt i 45 minutter, og til-den nesten klare oppløsningen ble i løpet åv 30 minutter satt 5-bromvaleronitril (25 g) ved 25-30°, og blandingen ble omrørt i 4 timer. Vann (450 ml) og EtOAc (450 ml) ble. tilsatt, og det øvre lag ble fraskilt,'tørret (MgSO^) og inndampet i vakuum til en olje som var en blanding av 5-(3-nitropyrazol-l-yl)valeronitril og 5-(5-nitropyrazol-l-yl)valeronitril. Oljen ble delt i to 15 g porsjoner som ble fraksjonert på en silika-kolonne (3,5 cm diameter x 100 cm- lengde) eluert ved 2 atmosfærer med EtOAc/ 60-80° petroleter (3:7 volum/volum). l:5-isomeren ble først eluert, fulgt av 1:3-isomeren..5-(3-nitropyrazol-l-yl)-valeronitril hadde sm.p. 32-33°..
Til en oppløsning av 5-(3-nitropyrazol-l-yl)valeronitril (9,16 g). i tørr tetrahydrof uran (200 -ml j ble satt 5% vekt/vekt palladium på kull (1,8 g). Blandingen ble'omrørt ved 20° under en atmosfære av hydrogen. 3,2 liter hydrogen ble absorbert i løpet av 4 timer. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet blé inndampet i vakuum for å gi 5-(3-aminopyrazol-l-yl)valeronitril som en olje.
Til en oppløsning av. 5-(3-aminopyrazol-l-yl)-valeronitril
(7,0 g) i acetonitril (25 ml) ble satt 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat (6,02 g)-. Efter 15 minutter ble oppløsnings-midlet avdampet i vakuum for å gi 5-(3-[3-(2,2,2-trifluoretyl)-tioureido]pyrazol-l-yl) valerontril som et hvitt, krystallinsk fast stoff, sm.p. 96-98°.
Det ovenstående tiourinstoff (12,5 g) ble oppløst i
8H ammoniakk i EtOH (120 ml) . Kvikksølv (II.) oksyd (12 ,8 g)
ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 20° i 30 minutter.-Den resulterende blanding ble filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum for å gi 5-[3-(2- [2,2,2-trifluoretyl]-guanidino)pyrazol-l-yl]valeronitril som én olje. En prøve av oljen ble oppløst i aceton, og 5 molekvivalenter maleinsyre ble tilsatt. Eter ble satt til den resulterende klare oppløsning for å gi det krystallinske maleaf, sm.p. 123-125°.
Alternativt -kan 5-[3-(2- [2, 2,2-trif luoretyl]-guanidino)-pyrazol-l-yl]valeronitrilet fremstilles ved omsetning av 3-aminopyrazol med 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat, omsetning av det.resulterende tiourinstoff med ammoniakk i nærvær'av kvikksølv(II)oksyd og endelig alkylering av nitrogenatomet i 1-stilling i produktet, 3-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-pyrazol, med 5-bromvaleronitril.
Eksempel 11
Til en oppløsning av 5— (3- [3- (2,2,2-trifluoretyl)-tioureido.] pyfazol-l-yl)valeramid (0,5 g) i 6M ammoniakk i etyl-alkohol (6 ml) ble satt kvikksølv (II) oksyd (0,56 g) i lø^pet av 5 minutter. Blandingen ble omrørt i 1 time og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum til en olje som ble oppløst i EtOAc. Tilsetning av petroieter (k.p.. 60-80°) ga 5-[3-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrazol-l-yl]valeramid som et krystallinsk, fast stoff, sm.p. 128-132°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
En oppløsning av 5-(3-nitropyråzol-l-yl)valeronitril
(0,2 g). i konsentrert svovelsyre (1 ml) ble holdt ved 20° i
• 19 timer. ■ Blandingen blé fortynnet med vann (4 ml), gjort basisk til pH 10 med-10,8N natriumhydroksyd og ekstrahert med EtOAc (3 x 5 ml). Ekstraktene ble tørret (MgSO^) og inndampet
i vakuum til et hvitt, fast stoff som ble omkrystallisert fra etanol for å gi 5-(3-nitropyrazol-l-yl)valeramid, sm..p. 129-131°.
En blanding av 5-(3-nitropyrazol-l-yl)valeramid (3,6 g)
og 3% vekt/vekt palladium-på-kull (0,54 g) ble omrørt'i isopropanol (20 ral), under en atmosfære av hydrogen. Temperaturen ble holdt under 40° ved ytre isavkjøling. Efter 4■timer ble ikke mer hydrogen absorbert. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum for å gi 5-(3-aminopyrazol-l-yl)-valeramid som en olje som krystalliserte. Dette produktet. (2,5 g) ble omrørt i acetonitril (25 ml), og 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat (2,17 g) ble tilsatt. Efter 18 timer ble blandingen filtrert, og residuet ble vasket med acetonitril og derefter eter for å gi 5-(3-[3-(2,2,2-trifluoretyl)tioureido]pyrazol-l-yl)-valeramid, sm.p. 172-174°.
Eksempel 12
Til en oppløsning av 2 , 2 , 2-trif luoretylcyanamid . (0,65 g)'og 5-(3-aminopyrazol-l-yl)valeramid (0,'87-g) i.EtOH (10 ml)
ble satt konsentrert saltsyre (5 dråper). Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5 timer.
I løpet av denne periode ble dråper' av konsentrert saltsyre periodevis tilsatt for å holde pH ved 4. Flyktig materiale ble avdampet i vakuum, og residuet ble rystet med 2N vandig natriumhydroksyd (10 ml) og EtOAc (35 ml). Den organiske lag ble fraskilt, og den vandige fase ble igjen ekstrahert med EtOAc (2 x 35 ml). vDe samlede ekstrakter ble tørret (MgSO^), og : maleinsyre oppløst i aceton ble tilsatt for å gi 5-[3-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrazol-l-yl]valeramid-maleat,
-sm.p. 180-182°.-
2,2,2-trifluoretylcyanamidet som ble anvendt som utgangsmateriale , kan fremstilles som følger:
Bromcyan (1,06 g) ble oppløst i kald eter (5 ml) og satt
til en oppløsning av 2,2,2-trifluoretylamin (1,98 g) i kald eter (5 ml). Blandingen fikk oppvarmes til 20° i løpet.av 30 minutter og derefter filtrert. Residuet ble vasket med eter, og de samlede filtrater ble inndampet i vakuum ved 20° for å gi
2,2,2-trifluoretylcyanamid .som en ustabil olje som stivnet ved lagring ved -15°. IR-spektrum viste et bånd ved> 2280 cm ^
(-CN) . NMR-spektrum i d.^metanol med tetrametylsilan som indre standard (6 = Q) hadde følgende resonans: (6) 3,65 ('kvartett).
, Eksempel 13
.Fremgangsmåten fra eksempel 1 ble gjentatt under anvendelse av hydrazin istedenfor metylamin, for. å gi 4-[4-(2-[2 , 2 , 2--trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-yltio]-smørsyre-hydrazid, sm.p. 192-195°.
Eksempel 14- 16
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 29 ble gjentatt under anvendelse av 4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl)guanidino)-pyrimid-2-yltio]smørsyre og de passende aminer som utgangsmaterialer. De følgende forbindelser ble således fremstilt:
Anmerkninger'
Eksempel 14: maleat, sm.p. 202-204° (utbytte.50%)
Eksempel 15: sm.p. 176-178° (utbytte 47%)
Eksempel 16: maleat, sm.p. 161-163° (utbytte 15%).
Utgangsmaterialet kan fremstilles som .følger:
En blanding av etyl-4- [4- (2- [2 , 2 , 2-tr'i-f luoretyl] guanidino) - pyrimid-2-yltio]butyrat (1,03 g) og en oppløsning av natriumhydroksyd (0,13 g) i vann (10 ml) ble oppvarmet under tilbake-løpskjøling i 1 time og derefter avkjølt. Oppløsningen ble surgjort med iseddik, og-det hvite, faste stoff som krystalliserte, ble oppsamlet for å gi 4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino) pyrimid-2-y ltio ] smørsyre (0,75 g) , sm.p. 234-23.6°.
Eksempel 17- 20
Fremgangsmåten fra' eksempel 10 ble gjentatt under anvendelse av passende utgangsmaterialer for å gi de følgende, forbindelser..
Anmerkninger -.
Eksempel 17: 1,25 maleat, sm.p. 158-159° (utbytte 36%)
Eksempel 18: 1,5 maleat, sm.p. 130-131° (utbytte 41%).
Eksempel 19: 2 maleat 0,5 H20, sm.p. 93-95° (utbytte 5-8%) Eksempel 20: 1,25 maleat, sm.p. 162-163° (utbytte 86'%)'.
Utgangsmaterialene kan fremstilles ved å gjenta andre, tredje, fjerde og femte del av eksempel 10 under anvendelse der det passer av 4-brombutyronitri1 eller 6-bromheksanonitril istedenfor 5-bromvaleronitril og under anvendelse der det passer av 2,2,3,3-tetrafluorpropylisotiocyanat eller 2-klor-2,2-difluor-etylisotiocyånat istedenfor 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat.
Eksempel 21
En oppløsning av 5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-1,2,3-triazol-2-yl]valeronitril (0,35..g) i konsentrert svovelsyre (1,0 ml) ble holdt ved romtemperatur i .5 timer. Blandingen ble hellet i isvann (50 ml), gjort basisk med vandig NaOH,
mettet med NaCl og ekstrahert med EtOAc. Ekstrakten ble tørret (M<g>SO^)og inndampet for å gi en gul gummi. Denne gummi ble oppløst i et lite' volum EtOAc og behandlet med en oppløsning av maleinsyre (0,14 g) i et lite- volum aceto.n for å gi en opp-løsning fra hvilken produktet krystalliserte. Produktet ble filtrert for å gi 0,33 g 5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretylguanidino)-1,2,3-triazol-2-yl]valeramid-maleat, sm.p. 156-157°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
En omrørt oppløsning av 4-nitro-l,2,3-triazol (23,0 g)
i tørr DMF (135 ml) ble behandlet ved romtemperatur med en dispersjon av natriumhydrid (4,8 g) i mineralolje (4,8 g). Blandingen blé omrørt i 30 minutter og derefter behandlet med 5-bromvalerontril . (-33,0 g) . Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur og derefter hellet i vann.' Produktet ble ekstrahert inn i EtOAc og renset ved kolonnekromatografi på silikagel (lkg) eluert med EtOAc/petroleter (k.p. 60-80°)
(1:1 volum/volum) for å gi 22,3 g 5-(4-nitro-l,2,3-triazol-2-yl)-valerontril som en -olje.
En suspensjon av pallaium-på-trekull (5% vekt/vekt, 0,5 g.)
i en oppløsning av 5-(4-nitro-l,2,3-triazol-2-yl)valeronitril (1,0 g) i eddiksyre (20 ml) ble omrørt under ' en-.atmosfære . av hydrogen inntil 420 ml hydrogen.var absorbert. Blandingen ble filtrert og inndampet for å gi 0,85 g 5-(4-amino-l,2,3-triazol-'2-yl)valeronitril som en olje.
En oppløsning av 5-( 4-amino-l,'2 , 3-triazol-2-yl) valeronitril (0,35 g.) og 2 ,2 , 2-trif luoretylisotiocyanat (0,5 g) i acetonitril (5 ml) ble omrørt ved romtemperaturen natten over. Blandingen ble inndampet og residuet krystallisert fra toluen/petroleter (k.p. 60-80°) for å gi 0,5 g 5- [4-(3-[2,2,2-trifluoretyl]-tioureido)-1,2,3-triazol-2-yl]valeronitril, sm.p. 86-88° efter omkrystallisering fra toluen.
■ 'En omrørt oppløsning av 5-[4-(3-[ 2,2,2-trifluoretyl]tioureido) -1,2,3-triazol-2-yl]valeronitril (0,45 g) i ammoniakaisk EtOH (6M, 10 ml) ble behandlet ved romtemperatur med kvikksølv (II)-
oksyd (0,6 g). Blandingen 'ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer.. Blandingen ble filtrert og inndampet. for å gi 0,41 g 5- [4-(2- [2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-1,2,3-triazol-2-yl)-valeronitril.
Eksempel 22- 24
Fremgangsmåten fra eksempel 21 ble gjentatt under ■ anvendelse av de passende utgangsmaterialer for å gi følgende forbindelser..
Anmerkninger
Eksempel 22: maleat, sm.p. 159-161° (utbytte 53%).
Eksempel 23: maleat, sm.p. 141-142° (utbytte 58%).
Eksempe-l 24: maleat, sm.p. 146-147° (utbytte 49%).
Utgangsmaterialene kan fremstilles ved å gjenta andre, tredje, fjerde, og femte del av eksempel 21 og der det passer anvende 4-brombutyronitri1 eller 6-bromheksanonitri1 istedenfor 5-bromvaleronitril og der det passer anvende 2,2,3,3-tetrafluorpropylisotiocyanat istedenfor.2,2,2-trifluoretylisotiocyanåt.
Eksempel 25.
.En blanding av 3-t4-(3-[2,2,2-trifluoretyl]tioureido)-1,2,3-triazol-2-yl]cyklopentankarboksamid (0,34 g), kvikksølv(II)--oksyd (0,, 4 g) og metanolisk ammoniakk (6M, 20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble holdt" natten over ved romtemperatur, filtrert og inndampet for. å gi 0,27 g 3-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-1,2,3-triazol-2-y1]-cyklopentankarboksamid. En prøve i et. lite. vol.um EtOAc ble behandlet med én ekvivalent ma.leinsyre i et lite . volum aceton
for, ved tilsetning av eter, å gi 3- [4-(2- [2,2,2-trifluoretyl]-guanidino)-1,2,3-triazol-2-yl]cyklopentankarboksamid-maleat,
sm.p. 1'4 3-146°..
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
En blanding av 1,2,3-triazol (3,5 g), cyklopent-2-enon
(5,0 g), benzyltrimetylammoniumhydroksyd (40% vekt/volum opp-løsning i MeOH, 2,0 ml) og dioksan (20 ml) ble omrørt natten over ved romtemperatur. Blandingen ble inndampet, behandlet med EtOAc, vasket to ganger med vann og en gang med salt-oppløsning, tørret (MgSO^) og inndampet for å gi urenset 3-(1,2,3-triazo1-2-yl)cyklopentanon som en blekgul olje. NMR-spektrum av produktet viste følgende resonanser: 7,62 (s, 2H), 5,37.(br, kvintett, 1H), 3,1-1,8 (m, 6H) (oppløsningsmiddel CDC13).
En blanding av urenset 3-(1,2,3-triazol-2-yl)-cyklopentanon (0,5 g), litiumaluminiumhydrid (0,5 g) og eter (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur natten over. Overskudd'av litiumaluminiumhydrid ble eliminert med vandig NaOH. Réaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet for å gi 0,5 g urenset 3-(1,2,3-triazol-2-yl)cyklopentanol som en olje.
En oppløsning av urenset 3-(1, 2 , 3-tr.iazol-2-yl) cyklopentanol (0,44 g) i pyridin (5 ml) ble behandlet ved 5° med toluen-p-sulfonylklorid (1,1 g). Blandingen ble holdt ved 5° natten over og derefter hellet i vann og ekstrahert med EtOAc. Ekstrakten ble vasket med vann, vandig.HC1 (2N) og saltoppløsning, og' ble derefter tørret (MgSO^) og inndampet for å gi 0,7 2 g urenset 3-(1,2,3-triazol-2-yl)cyklopentyl-toluen-p-sulfonat som en olje.
En blanding av urenset 3-(1,2,3-triazol-2-yl)-cyklopentyl-toluen-p-sulf onat (0,7 g), NaCN (0,17 g) og DMSO (10 ml) ble omrørt ved 95° natten over.' Blandingen ble hellet i vann og ekstrahert med EtOAc. Ekstrakten ble vasket med saltoppløsning, tørret (MgSO^) og inndampet for å gi 0,33 g urenset.3-(1,2,3-triazol-2-yl) cyklopentankarbonitril som en o.lje.
En blanding av urenset 3-(1,2,3-triazol-2-yl)cyklopentan-karbonitril (0,3 g), konsentrert svovelsyre (2 ml) og konsentrert salpetersyre (1 ml) ble holdt natten over ved romtemperatur. Den første reaksjonen var eksotenrr og krevet kjøling. Blandingen ble hellet i vann og ekstrahert med EtOAc. Ekstrakten ble vasket med saltoppløsning, tørret (MgSO^) og inndampet for å gi 0,26 g,urenset 3- (4-nitro-l,2,3-triazol-2-yl)cyklopentan-karboksylsyre.
En blanding av 3- (4-nitro-l,2,3-triazol-2-yl)cyklopentan-karboksylsyre (0,3 g) og tionylklorid (2 ml) ble oppvarmet ved 60° i 30. minutter. Blandingen ble inndampet under redusert trykk og derefter behandlet to ganger med toluen (10 ml) og inndampet påny. Det ikke-flyktige residuum ble behandlet med etanolisk ammoniakk (6M, 10 ml). Blandingen ble inndampet for å gi 0,25 g urenset 3-(4-nitro-l,2,3-triazol-2-yl)cyklopentankarboksamid. En prøve renset ved, middeltr<y>kks-væskekromato<g>rafi på silikagel under anvendelse av EtOAc som elueringsmiddel,
hadde sm.p. 127-128°.
En blanding av 3-(4-nitro-l,2,3-triazol-2-yl)cyklopentankarboksamid (0,28 g), 5% vekt/vekt palladium-på-trekuil (0,-3 g) og EtOH (20 ml) ble behandlet ved 50° med hydrazinhydrat (0,6 ml); Reaksjonsblandingen ble holdt ved 50° i 15 minutter, filtrert
og inndampet for å gi 0,22 g urenset 3-(4-amino-l,2,3-triazol-2-yl)cyklopentankarboksamid som et.hvitt, fast stoff.
En blanding av 3-(4-amino-l,2,3-triazol-2-yl)cyklopentankarboksamid (0,215 g), 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat (0,5 g), acetonitril (5 ml) og DMF (1 ml) ble omrørt ved romtemperatur
i 3 timer. Blandingen ble inndampet, utgnidd med EtOH og filtrert for å gi 0,35 g fast 3-[4-(3-[2,2,2-trifluoretyl]-tioureido)-1,2., 3-triazo 1-2-yl] cyklopentankarboksamid som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 2 6
En blanding av 3-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-1,2,3-triazol-2-yl]benzoesyre (0,2 g), tionylklorid (2 ml) og THF (10 ml) ble oppvarmet i 10 minutter på et dampbad. Blandingen ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble.påny oppløst i THF (10 ml) og igjen inndampet under redusert trykk. Denne gjeninndampning ble gjentatt en gang til. Residuet ble oppløst i THF (10 ml) og hellet i vandig ammoniakk- (sp.v. 0,8.80, 20 ml) for å gi et gummiaktig .bunnfall. Bunnfallet ble ekstrahert inn i EtOAc. Ekstrakten ble tørret (MgSO^), konsentrert til et lite volum og behandlet med en oppløsning av maleinsyre (0,071 g)
i et lite volum-aceton for å gi et bunnfall av 0,146 g.
3-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-1,2,3-triazol-2-yl]-benzamid, sm.p. 199-201°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: Nitrometan (61 g) ble satt til en varm (45-50°) oppløsning av NaOH (61 g) i vann (122 ml) med en slik hastighet at temperaturen ble opprettholdt. Ved slutten av tilsetningen ble temperaturen hevet til 55° i 10 minutter og fikk derefter falle tilbake til'50°. Blandingen ble avkjølt og nøytralisert til pH 7.med konsentrert saltsyre ved - 10°. Det utfelte produkt ble oppløst påny ved tilsetning av vandig NaOH (12,5N, 40 ml) for å gi en oppløsning av natriumsaltet av métazonsyre.
En oppløsning av NaN02(36,2 g) i vann (300 ml) ble i løpet av.ca. 30 minutter satt til en suspensjon av 3-aminobenzoesyre (68,6 g) i konsentrert saltsyre (126,3 ml) og vann (200 ml) ved 0-5°. Blandingen, ble filtrert for å gi en .oppløsning av 3-karboksybenzendiazo'niumklorid.
Oppløsningen av natriumsaltet av metazonsyren ble behandlet ved 10° med en kald (5°) oppløsning av 3-karboksybenzen-diazoniumklorid. Et bunnfall bleøyeblikkelig dannet og ble oppløst i vandig NaOH (33% vekt/vekt, 100 ml) for å gi en mørk rød oppløsning..Den mørk røde oppløsningen ble omrørt og behandlet ved 25° med eddiksyreanhydrid (100 ml). Under denne • behandlingen ble vandig NaOH (33% vekt/vekt, 200 ml) tilsatt for å holde blandingen basisk. Reaksjonsblandingen ble surgjort med konsentrert saltsyre, og det utfelte produkt, ble isolert ved filtrering for å gi 101,2 g,av et lysebrunt, fast stoff.
En blanding av 23,5 g av dette faste stoff, MeOH (150 ml) og konsentrert svovelsyre (0,5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 3 .timer. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med vandig NaOH (IN)-, konsentrert og fordelt mellom CHCl^og salt-oppløsning. CHCl^-fasen ble tørret (MgSO^) og inndampet for å gi 5,9 g av en rød olje som krystalliserte langsomt. Det faste stoffet ble renset ved middels trykk væskekromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av EtOAc som elueringsmiddel . for å gi 5,3- g. av et fast stoff, som ble omkrystallisert to ganger fra isopropanol for å gi 2,7 g metyl-3-(4-nitro-l,2,3-triazol-2-yl)-benzoat,. sm.p. 104-106°.
En blanding av metyl-3-(4-nitro-l,2,3-triazol-2-yl)-benzoat (1,0 g), 5% vekt/vekt palladium-på-trekull (0,5 g) og HOAc
(100 ml) ble omrørt under en atmosfære av hydrogen inntil 300 ml hydrogen var absorbert. Reaksjonsblandingen ble filtrert: og inndampet for å gi 0,91 g metyl-3-(4-amino-l,2,3-triazol-2-y1)-benzoat, sm.p. 132-134° efter omkrystallisasjon fra MeOH.
En varm blanding av metyl-3-(4-amino-l,2,3-triazol-2-yl)-benzoat (0,44 g) og acetonitril. (5 ml) ble behandlet med 2.2.2- trifluoretylisotiocyanat (0,34 g), fikk avkjøles og ble holdt ved ..romtemperatur i 21 timer. Reaks jonsblandingen ble filtrert, vasket med eter og petroleter. (k.p. 60-80°) og tørret for å gi 0,63 g metyl-3-[4-(3-[2,2,2-trifluoretyl]tioureido)-1.2.3- triazol-2-yl]benzoat, sm.p. 187-188°.
En. blanding av metyl-3-[4-(3-[2,2,2-trifluoretyl]tioureido)-1,2,3-triazol-2-yl]benzoat (0,5 g), kvikksølv(II)oksyd (0,4 g) og ammoniakkalsk EtOH (6M, 10 ml) ble omrørt ved romtemperatur
i 2 timer-. Blandingen ble behandlet med kvikksølv (II) oksyd
(0,1 g) og omrørt i ytterligere 2 timer; Blandingen ble .filtrert og inndampet for å gi 0,47 g metyl-3-[4-(2-[2,2,2-;.trif luoretyl] guanidino')-1, 2 , 3-triazol-2-yl] benzoat, sm.p. 171-173° efter omkrystallisas jon fra EtOAc og petroleter (k.p..60-80°).
En blanding av metyl-3-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-.1,2,3-triazol-2-yl]benzoat (0,55 g), EtOH (10. ml) og vandig NaOH (IN, 1,7 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble behandlet med vandig NaOH (IN, 0,6 ml) og holdt ved romtemperatur natten over.- Blandingen ble fortynnet med vandig NaOH (IN), vasket med EtOAc, surgjort til pH 4 og ekstrahert
med EtOAc og THF (2:1 volum/volum). Ekstrakten ble tørret (MgSO^) og inndampet for å gi 0,27 g.3-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl] guanidino)-1,2,3-triazo1-2-yl]benzoesyre som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 2 7
En blanding av mety 1-3- [4- (2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-. 1,2,3-triazol-2-yl]benzoat (0,12 g), EtOH (3 ml) og hydrazinhydrat (1 ml) ble holdt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble først fortynnet med EtOH og derefter inndampet ti'l tørrhet tre ganger. Residuet ble ..omkrystallisert fra MeOH for å gi 0,03 g 3- [4- (2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-1,2,3-triazolj-2-yl) benzoesyre-hydrazid, sm.p. 209-210°.
Eksempel 2 8
En blanding av metyl-3-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-1,2,3-triazol-2-yl]benzoat (0,2 g) og etanolamin (5 ml) ble oppvarmet ved 80° natten over. Blandingen ble inndampet, og det tykke oljeaktige residuum ble renset ved kromatdgrafi på silikagel under anvendelse av EtOAc og isopropanol (6:1 volum/ volum) som' elueringsmiddel. Produktet ble omkrystallisert fra' isopropanol for å gi N- (2-hydroksyetyl)-3-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl] guanidino)-1,2,3-triazo1-2-yl]benzamid, sm.p. 171-17 3°.
Eksempel 2 9
Til en suspensjon av .4-[ 6-'(2-[2 , 2 , 2-trif luoretyl]-guanidino)pyrazin-2-yltio]smørsyre (0,25 g) i THF (10 ml) ved 0°C ble satt trietylamin (0,082 g) fulgt av.etylklorformiat (0,088 g), og blandingen ble omrørt i 30 minutter. En opp-løsning av ammoniakk i THF (5 ml) ble tilsatt, og blandingen blé igjen omrørt i 30 minutter, idet temperaturen fikk stige til romtemperatur. Blandingen ble inndampet i vakuum, vandig natri-umbikarbonat (5 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 25 ml).. Efter tørring (MgSO^) ble oppløsningen filtrert og inndampet i vakuum for å gi et blékgult, fast stoff. Dette ble renset ved middels trykk væske-kromatografi på silika under eluering med MeOH/C^C^ (1:10 volum/volum) for å gi et fast stoff. Dette ble oppløst i EtOAc inneholdende spor av EtOH, og overskudd av en oppløsning av maleinsyre i EtOAc ble tilsatt. Det resulterende bunnfall ble- oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra EtOH for å gi 4-[6-(2-[2,2,2-trifluoretyl] guanidino) pyrazin-2-yltio] butyramid-måleat, sm.p. 171-172° (30% utbytte).
'Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
Til en oppløsning av 2-amino-6-klorpyrazin (6 g) i acetonitril (50 ml) ble'satt 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat (6 ml),
og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling på dampbad i 6 timer.. Blandingen fikk avkjøles, og det resulterende faste stoff ble filtrert dg omkrystallisert fra toluen for å gi 2-klor-6-(3-[2,2,2-trifluoretyl]tioureido)pyrazin.
Til en oppløsning av 2-klor-6-(3-[2,2,2-trifluoretyl]-tioureido)pyrazin (0,7 g) i alkoholisk ammoniakk (35 ml) ble satt gult kvikksølv(II)oksyd (0,65 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble filtrert, og" filtratet ble. inndampet i vakuum'for å gi et blekgult, fast stoff. Omkrystallisering fra toluen/petroleter (k.p. 60-80°)
ga 2-klor-6-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrazin, sm.p. ' 139-140°..
Til en oppløsning av natriumhydrid (50% vekt/vekt dispersjon i olje; 1,15 g) ble satt 4-merkaptosmørsyre (1,44 g). 2-klor-6-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrazin (1,0 g) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling på et , dampbad natten over. Vann ble tilsatt, og blandingen ble vasket med eter. Den vandige fase ble surgjort til pH 4 med saltsyre for å felle ut 4-[6-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrazin-2-yltio]smørsyre.som et farveløst, fast stoff som ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og suget tørt. Dette materiale ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 30
Ved én fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel- 29, under anvendelse av anilin istedenfor ammoniakk, fikk man N-fenyl-4-[6-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrazin-2-yltio] butyramid, sm.p.' 165,-167° (utbytte 28%).
Eksempel 31
Tionylklorid (1 ml).ble satt dråpevis til 5-[4-(2-[2„2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-yl]valeriansyre (0,3 g), og blandingen ble forsiktig oppvarmet på dampbad i 5 minutter. Overskudd av tionylklorid ble fjernet ved inndampning i vakuum, og den resulterende gummi ble dekkét med CE^C^ (5 .ml).' En oppløsning av anilin (0,105 g) i Cr^Cl,, (0,5 ml) ble tilsatt, fulgt av dråpevis tilsetning av triétylamin inntil blandingen var basisk. Efter omrøring ved romtemperatur i 30 minutter ble blandingen hellet i vann, og den organiske fase ble fraskilt og tørret (MgSO^). Filtrering og inndampning ga en olje som ble oppløst i et lite volum EtOH, og overskudd av en oppløsning av maleinsyré i EtOAc ble tilsatt. Det resulterende bunnfall ble filtrert, vasket med EtOH og omkrystallisert fra EtOH for å gi N-fenyl-5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-y1]-valeramid-maleat-0,25 H20, sm.p. 169-171° (utbytte. 21%) .
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: Etyl-5-cyanovalerimidat (75 g) ble omrørt i 18 timer i MeOH (200 ml) inneholdende ammoniumklorid (26,4 g) . Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet, ble derefter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i EtOH (250 ml) inneholdende trietylamin (285 ml) og 2-klorakrylonitril (106 g). Efter 2 timer ble blandingen avkjølt, satt til vann (1.1),-og .pH ble regulert til 4 med HOAc. -Den vandige blanding ble behandlet med trekull og filtrert, og filtratet ble ekstrahert med EtOAc.(300 ml). Det vandige lag ble fraskilt og pH-verdien ble regulert til 9'med vandig natriumhydroksyd. Den vandige, blandingen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 500 ml). De samlede ekstrakter ble inndampet til tørrhet, og residuet ble omkrystallisert fra acetonitril for å gi 16 g 5-(4-aminopyrimid-2-yl)valeronitril.
En blanding av 5-(4-aminopyrimid-2-yl)valeronitril (30 g) og 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat (30 g) i acetonitril (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble oppløst i mettet metanolisk ammoniakk. Den resulterende oppløsning blé omrørt, og kvikksølv (II)oksyd (48 g) ble tilsatt. Efter 2 timer ble blandingen filtrert gjennom diatoméjord og filtratet inndampet til tørrhet. Residuet ble utgnidd med eter, og det faste produkt ble 'f raf Utrert for å gi 39 ■ g 5-[4- (2-[2 , 2 , 2-trif luoretyl] guanidino)pyrimid-2-yl]valeronitril. •
Til 5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-yl]-valeronitril (2 g) ble satt konsentrert HC1 (10 ml), og blandingen ble oppvarmet på' dampbad i 1,75 timer. Efter av-kjøling og. inndampning i vakuum ble residuet oppløst i vann og bragt til pH 5 med vandig natriumkafbonat-oppløsning. Det resulterende-bunnfall ble filtrert, vasket med vann og derefter méd EtOH og ble tørret ved 70° under vakuum for å gi 1,9 g 5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-pyrimid-2-yl)valerian-syre- som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 32- 36 Fremgangsmåten fra eksempel 31 blé gjentatt under anvendelse av de passende utgangsmaterialér for å gi følgende forbindelser.
Anmerkninger Eksempel '32: maleat, sm.p. 165-166° (utbytte 66%)
Eksempel 33: maleat, sm.p. 194-196° (utbytte 25%)
Eksempel 34: 2 maleat, sm.p. 162-163° (utbytte 45%)-Eksempel.35: 2,5 maleat-1H20, sm.p. 165-168° Eksempel 36: maleat-0,5 H^O, sm.p. 187-189°' (utbytte 10%).
Eksempel 37
Til en suspensjon a<y>5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino)pyrimid-2-yl]valeriansyre (0,25) i nydestillert THF (10 ml) ble satt trietylamin (0,093 g) under isavkjøling. Efter omrøring i 15 minutter ble etylklorformiat (0,095 g) dråpevis tilsatt og omrørt i 30 minutter ved 0°. Ytterligere trietylamin (0,093 g) ble tilsatt, fulgt av 2,2,2-trifluoretylamin-hydroklorid (0,124 g), og blandingen ble omrørt ved 0°-i 30 minutter oq fikk derefter komme opp til romtemperatur. Efter inndampning i vakuum ble vandig natriumkarbonat-oppløsning tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Ekstrakten ble tørret (MgSO^), filtrert og inndampet i vakuum for å gi en olje som ble oppløst i et lite volum EtOAc, og overskudd av en oppløsning av maleinsyre i EtOAc ble ;tilsatt. Tilsetning av eter, med; skraping, frembragte utfelling av et farveløst, fast stoff. Dette ble oppsamlet og omkrystallisert fra EtOAc for å gi N-(2,2,2-trifluoretyl)-5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-yl]valeronitril-maleat«0,25 f^O, sm.p. 1.35-140°.
Eksempel 38
Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 37, men ved å anvende 3-aminopyridazin istedenfor 2,2,2-trifluoretylamin, fikk man N-(pyridazin-3-yl)-5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl] guanidino) pyrimid-2-yl] valeramid-maleat , sm.p. 160-163°
(utbytte 17%).
Eksempel 39
En-blanding av 5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-pyrimid-2-y-l] valeronitril-hydrogenmaleat, fremstilt som
■beskrevet i eksempel 31 (0,45 g) og konsentrert svovelsyre
(4 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble derefter satt til is (15 g) ,. og pH ble regulert til 9 med vandig natriumhydroksyd.. Blandingen ble derefter inndampet til tørrhet, og det faste residuum ble ekstrahert med en blanding av MeOH og kloroform (1:20 volum/volum, 150 ml). Ekstrakten ble filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble behandlet med"maleinsyre i aceton for å gi 0,15 g 5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl] guanidino) pyrimid-2-yl] valeramid-hydrogenmaleat -0, 5 ^0, sm.p. 182-185°.
Eksempel 40.
Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 39, under anvendelse av det passende utgangsmateriale, fikk man 6- [4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-yl]heksano-amid, sm.p. 179-181° (utbytte 32%).
Utgangsmaterialet kan fremstilles ved å gjenta andre og tredje del av eksempel 31 under anvendelse av etyl-6-cyano-heksanimidat istedenfor ety1-5-cyanovalerimidat.
Eksempel 41
En oppløsning av 3-[ 4-(2-'[2 , 2 , 2-trif luoretyl] guanidino) - pyrimid-2-yltio] propantiol-hydrogenmaleat (147 mg) 'og natr.ium-metoksyd (70 mg) i'MeOH ble behandlet med 2-jodacetamid' (123 mg), og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom vann og- EtOAc, og EtOAc-fasen ble tørret og inndampet til tørrhet.' Residuet-ble renset ved preparativ TLC på silikagel under anvendelse av EtOAc/MeOH/konsentrert vandig ammoniakk (sp.v. - 0,880] 6:1:0,5 volum/volum/volum som utviklingsmiddel for å gi 2- [3- (4- [2-.(2 , 2 , 2-trif luoretyl) guanidino] pyrimid-2-yltio)-pr.opy.ltio] acetamid som en gummi (50 mg) som ble krystallisert som hydrogenmaleatsaltet (sm.p. 168-170°) fra EtOAc.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
En blanding av natriummetoksyd (81 mg), MeOH (10 ml), 1, 3-propanditiol (1 ml) og 4-[2-(2 , 2 , 2-trif luoretyl) guanidino]'-2-metansulfinylpyrimidin (280 mg) (europeisk patentpublikasjon nr. 30092) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og derefter inndampet til tørrhet.• Residuet ble fordelt mellom vandig 2N HC1 og eter, og den vandige fase ble gjort basisk med vandig ION NaOH og ekstrahert'med EtOAc. EtOAc-ekstrakten ble tørret
og inndampet til tørrhet, og residuet ble krystallisert som hydrogenmaleatet fra aceton for å gi 3-[ 4-(2-[ 2 , 2,, 2-trif luoretyl] guanidino)-pyrimid-2-yltio]propantiol-hydrogenmaleat (260 mg), sm.p. 153-155°.
Eksempel 42
En blanding av 5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-pyrimid-2-yloksy],valeronitril (0,5 g)<p>g konsentrert, svovel-
syre (3 ml) ble oppvarmet inntil oppløsning var oppnådd og derefter omrørt 2- timer ved romtemperatur. Blandingen ble hellet i vann og gjort basisk med kaliumkarbonat. Ekstraksjon med EtOAc ga en gul gummi som i aceton ble overført til maleatet
av 5-[4-( 2-[ 2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-yloksy]-valeramid (0,38 g), sm.p. 192-193° (54%).
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
4-cyanobutanol (10 g) ble satt til natriumhydrid (.2,75 g)
i t-butanol (95 ml), og oppløsningen ble oppvarmet til 40°. 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-metylsulfinylpyrimidin
(11,24 g) ble tilsatt i løpet av 10 minutter, og•oppløsningen ble holdt ved 40° i 2 timer og derefter ved romtemperatur i .18 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og residuet ble vasket med vann og derefter eter for å gi 5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-yloksy]-valeronitril (8,5 g), sm.p. 134-136°.
Eksempel 43- 45.
Fremgangsmåten fra eksempel 4 2 ble gjentatt under anvendelse av de passende utgangsmaterialer for å gi følgende forbindelser.
Anmerkninger Eksempel 43: sm.p. 149-153°
Eksempel 4.4: sm.p. 161-162° (utbytte 38%)
Eksempel 45: sm.p. 189-191° (utbytte 69%).
Utgangsmaterialene for ovenstående fremgangsmåte ble fremstilt ved a gjenta andre del av eksempel 42 og.anvende 3-cyanopropanol istedenfor 4-cyanobutanol og der.det passet, 2-metylsulfinyl-4-[2-(2-klor-2,2-difluoretyl)guanidino] pyrimidin eller 2-metylsulfihyl-4-[2-(2,2,3,3-tetrafluorpropyl)-guanidino]pyrimidin istedenfor 2-metylsulfinyl-4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]pyrimidin. Disse to pyrimidih-derivater ble fremstilt ved-å gjenta andre, tredje og fjerde • del av eksempel 34 i europeisk patentpublikasjon 30.092 under anvendelse av henholdsvis 2-klor-2,2-difluoretylisotiocyanat eller 2,2,3,3-tetrafluorpropylisotiocyanat istedenfor 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat.
Eksempel 4 6
En oppløsning av 3-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-.pyrimid-2-ylmetyltio]propionitril (850 mg) i konsentrert svovelsyre (4 ml) ble holdt ved 20° i 16 timer og derefter satt dråpe-r vis til mettet vandig natriumkarbonat. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 20 ml), og ekstrakten ble tørret (MgSO^) og, inndampet i vakuum for å gi 3-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino) • pyrimid-2-ylmetyltio] propionamid som en o.lje. Maleinsyre-saltet ble fremstilt i aceton (utbytte 720 mg, 60%), sm.p. 168-169°
(dekomponering).
Utgangsmaterialet' kan fremstilles som-følger: 2-klorakrylonitril (35 ml) ble satt porsjonsvis i løpet av 15 minutter til en oppløsning av kloracetamidih-hydroklorid
(55 g) og trietylamin (120 ml) i EtOH (250 ml) avkjølt til 10°. Temperaturen fikk stige til 40° i løpet av -1 time. Blandingen ble avkjølt og filtrert, og den resulterende oppløsning ble inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i EtOAc (600 ml),
fra hvilket en tjære ble litfelt. Oppløsningen ble behandlet med avfarvende kull, filtrert og inndampet for å gi 4-amino-2-klormetylpyrimidin som et brunt, fast stoff.'
Det ovenstående pyrimidin (1,4 g) og.tiourinstoff (0,8 g)
i EtOH (40 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 20 minutter hvorved et.krystallinsk bunnfall ble dannet. Efter
avkjøling ble S-[4-amihopyrimid-2-ylmetyl)isotiourinstoff-hydroklorid isolert ved filtrering.
Det ovenstående isotiourinstoff (2 g) ble satt til en opp-løsning av kaliumhydroksyd (1,1 g) i vann (20 ml), og opp-løsningen ble omrørt i 2 timer under nitrogen. Akrylonitril (1 ml) ble derefter tilsatt, og blandingen ble kraftig omrørt i 30, minutter. Oppløsningen ble ekstrahert med EtOAc, og ekstrakten ble tørret (MgSO^) og inndampet i vakuum for å gi 3-[4-aminopyrimid-2-ylmetyltio]propionitril som en gummi som stivnet ved henstand, sm.p. 106-9°.
• Til en oppløsning av 3-(4-amifiopyrimid-2-ylmetyltio) - propionitril (1,7! g) i acetonitril (40 ml-) ble satt 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat (2 ml) ,. og oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 17 timer. Acetonitrilet ble avdampet i vakuum,, og residuet ble oppløst i EtOAc, behandlet med avfarvende kull, filtrert og .inndampet for. å gi 3-[4-(3-
[ 2, 2,2-trifluoretyl]tioureido)pyrimid-2-yImetyltio]propio-nitril som et-oransje, fast stoff', sm.p. 108-110°.
Det-ovenstående tiourinstoff (1 g) i DMF (10 ml) og
8M ammoniakk i EtOH (10 ml) blé behandlet med kvikksølv(II)-oksyd (3 g). Blandingen ble omrørt i 40 minutter, fortynnet med EtOAc/vann., 1:1 volum/volum (100 ml) , og filtrert gjennom diatoméjord. EtOAc-e.kstrakten ble tørret (MgSO^) og inndampet i vakuum for å gi 3-[4-(2-[2, 2 , 2-trif luoretyl] guanidino:) pyrimid-2-ylmetyltio]propionitril som en olje som ble anvendt uten ytterligeré rensning.
Eksempel 4 7
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 46 ble gjentatt under anvendelse av 4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-ylmetyltio]butyronitril for å gi 4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino)pyrimid-2-ylmetyltio]butyramid, sm.p. 126-128°
(utbytte 4 5%) .
Utgangsmaterialet kan fremstilles ved å gjenta fjerde, femte og. sjette del av.eksempel 46 og anvende 4-brombutyronitril istedenfor akrylonitril.
Eksempel 4 8
En oppløsning av trans-6-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino)pyrimid-2-yl]heks-5-en-nitril (400 mg) i konsentrert svovelsyre (2 ml) ble holdt ved 20° i 18 timer og derefter satt dråpevis til mettet vandig natriumkarbonat. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 15 ml), og ekstrakten ble tørret (MgSO^)og inndampet i vakuum for å gi trans-6-[4-(2- [2, 2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-yl]heks-5-enamid som en olje. Maleinsyresaltet ble fremstilt i aceton (utbytte 205 mg, 36%), sm.p. 177-179°...
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: Til en oppløsning av tiofenol (50 ml)•i 2,5M vandig natriumhydroksyd (400"ml) omrørt under nitrogen ved 20° ble satt klor-acetamidin-hydroklorid (63 g) i vann (250 ml) ...Det utfelte, faste stoff ble oppsamlet, presset tørt, suspendert i EtOAc, og EtOAc ble inndampet. Det faste stoffet ble påny suspendert •i EtOAc,. en mettet oppløsning av saltsyre i EtOAc ble- tilsatt,
■ og blandingen ble omrørt i 30 minuttér. Hydroklorid-saltet.av f enyltioacetamidin ble oppsamlet', vasket "med eter og anvendt
direkte.
Fenyltioacetamidin-hydroklorid (10 g), 2-klorakrylonitri1 (8,75 g), trietylamin (27,5 ml) og EtOH (75 ml) ble oppvarmet sammen, under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Oppløsningen ble inndampet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom EtOAc og
IM vandig saltsyre. Den vandige ekstrakt ble gjort basisk
og ekstrahert med EtOAc (3 x 100 ml), tørret (MgSO^) og inndampet i vakuum for å gi en rød olje inneholdende 4-amino-2-fényltiometylpyrimidin.
Det rå 4-amino-2-^f eny Itiomety lpyrimidin (15 g)\i MeOH
(150 ml) og vann (100 ml) ble ved 60° behandlet i 15 minutter' med natriummetaperjodat (20 g) i vann (100 ml). MeOH ble avdampet i vakuum, og den klare vandige oppløsningen ble dekantert fra den røde gummi som. ble utfelt.. 4-amino-2-fenylsulfiny1-metylpyrimidin krystalliserte fra den vandige oppløsningen som
et hvitt, fast stoff, sm.p. 202-204°. Omkrystallisering fra EtOH/eter ga en analytisk prøve, sm.p. 207-208°.
Til en oppløsning av kalium-t-butoksy (-0/88 g) i DMF
(30 ml) omrørt ved 0° under nitrogen ble satt 4-amino-2-fenyl-sulf iny lmetylpyrimidin (1,84 g). Oppløsningen ble omrørt i 10 minutter, og 5-brom-valeronitri1 (1,3 g) i DMF (5 ml) ble tilsatt i løpet av 5 minutter. Blandingen ble omrørt i 30 min. ved 0°, hellet i vann (150 ml) og ekstrahert med EtOAc (4 x 15 ml), og ekstrakten ble tørret (MgSO^) og.inndampet i vakuum for å gi en klar gummi , (1,7 g). Gummien ble oppvarmet i toluen (40 ml) under tilbakeløpskjøling- i 30 minutter, i løpet av hvilken tid
den ble oppløst. Toluenet ble avdampet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom CH2C12 og IM vandig saltsyre. Det vandige
lag ble gjort basisk med 4M vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med CH2C12(3 x 15 ml), og ekstrakten ble tørret (MgS04) og inndampet i vakuum for å gi en klar gummi (900 mg). Til denne ■ gummi (900 mg) i acetonitril (20 ml) ble satt 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat (500 mg), og oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 19 timer. Acetonitrilet ble avdampet i vakuum og trans-6- [4- (3- [2 ,2 , 2-tri f luoretyl] tioureido)'-' pyrimid-2-yl]heks-5-en-nitri1 ble isolert fra blandingen ved middels trykk kromatografi på silika.under anvendelse av EtOAc/ cykloheksan 3:7 volum/volum som elueringsmiddel.
Det ovenstående' tiourinstoff (350 mg) ble oppløst i DMF
(8 ml) og 8M ammoniakk i EtOH (4 ml). Kvikksølv(II)oksyd (1 g)
ble tilsatt,, og blandingen ble omrørt i 40 minutter, derefter hellet i vann/EtOAc 1:1 (100 ml), og den resulterende blanding ble filtrert gjennom diatoméjord. EtOAc-ekstrakten ble tørret (MgSO^) og inndampet i.vakuum for å gi trans-6- [4-(2-[2,2,2— trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-y1]heks-5-en-nitril som en gummi som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 4 9
Metyl-3-[2-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-tiazol-4-yl-metyltio]propionat (0,5 g) i EtOH (20 ml) ble behandlet med
33% vekt/volum etanolisk metylamin (7 ml) og omrørt i 18 timer
ved romtemperatur. Oppløsningen ble inndampet, og residuet ble krystallisert, fra. vandig EtOH for å gi N-mety 1-3-[2-(2-[2,2, 2-trif luoretyl] guanidino) tiazol-4-:ylmety ltio] propionamid (0,35 g), sm.p. 152-154° (73%).
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
En blanding av 2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino-4-klor-metyltiazol-hydroklorid (4,6 g) i EtOH (75 ml) og metyl-3-merkaptopropionat (2,47 ml) ved 5° ble dråpevis behandlet med vandig natriumhydroksyd (1,8 g i 15 ml vann) i 10 minutter. Den resulterende oppløsning fikk nå romtemperatur og ble omrørt,
i 1 time. Den ble derefter hellet i vann, og bunnfallet ble filtrert og krystallisert fra EtOH for å gi metyl-3-[2-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)tiazol-4-ylmetyltio]propionat (1,93 g), sm.p. 96-98°. -
Eksempel 50
Fremgangsmåten fra eksempel 4 9 ble gjentatt under anvendelse av passende utgangsmaterialer for å gi 3-(2-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]tiazol-4-yl)propionsyre-hydrazid, , sm.p. 12.5-12 6° (utbytte .69%).
Eksempel 51
En blanding av metyl-5-[2-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-tiazol-4-yl]valerat (0,4 g) og etanolisk metylamin (33% vekt/ volum, 60 ml) fikk stå ved romtemperatur i 2 dager. Blandingen ble derefter inndampet til tørrhet, og residuet ble' omkrystallisert fra EtOAc/eter for å gi N-mety1-5-[2-(2-[2,2,2-trifluor-. etyl]guanidino)tiazol-4-yl]valeramid (utbytte 85%),
Utgangsmaterialet. kan fremstilles som følger:
Til en oppløsning av metyl-7-klor-6-oksoheptanoat
(2,0 g) i varm EtOH (20 ml) ble satt en oppløsning av 2,2,2-trifluoretylamidinotiourinstoff (2,1 g) i varm EtOH
(20 ml) . Den resulterende'blanding ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time. Blandingen ble derefter inndampet til tørrhet, og residuet ble fordelt mellom eter (20 ml) og vann (60 ml). Det vandige lag ble fraskilt og gjort basisk med natriumbikarbonat og ekstrahert med EtOAc. EtOAc-oppløsningen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble: krystallisrt fra EtOAc/eter inneholdende en liten mengde aceton, for å gi mety1-5-[2-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)tiazol-4-yl]-valerat som ble anvendt uten ytterligere rensning..
Eksempel 52
Fremgangsmåten fra eksempel 51 ble gjentatt under anvendelse av passende utgangsmateriale for å gi N-metyl-4-[2-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)tiazol-4-yl]butyramid.
Krever: C 47,1% , ' H 6 , 9%, N 2 6,8%,
Funnet: C 47,0%, H 6,7%, N 26,8%.
Utgangsmaterialet kan fremstilles ved å gjenta andre del
av eksempel 51 og anvende metyl-6-klor-5-oksoheksanoat istedenfor metyl-7-klor-6-oksoheptanoat for å få metyl-4-[2-(2-[2,2,2- . trifluoretyl]guanidino)tiazol-4-yl]butanoat.
Eksempel 53
En oppløsning av metyl-3-[2-(2-[2 , 2 , 2-trif luoretyl] - guanidino)tiazol-4-yl]cyklopentankarboksylat (0,25 g) i. etanolisk metylamin (33% vekt/volum, 50 ml) fikk stå ved romtemperatur i 5 dager. Oppløsningen ble derefter inndampet til tørrhet, og residuet i aceton ble behandlet med maleinsyre for å gi N-metyl-3- [2- (2- [2,2, 2-trif luoretyl] guanidino) tiazol-4.-yl] ■-. cyklopentankarboksamid-hydrogenmaleat (utbytte, 6.3%), sm.p. 15 6-15 8°. ■ Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: En blanding av cyklopentan-1,3-dikarboksylsyré-monometyl-ester (18,6 g) og tionylklorid (50 ml) fikk stå ved romtemperatur i 3 timer.'Blandingen ble derefter inndampet til tørrhet, og residuet ble to ganger inndampet til tørrhet frå
en toluen-oppløsning. Residuet ble satt til et overskudd
av diazpmetan-oppløsning i eter,- og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 18 timer og ble derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i aceton (100 ml), og konsentrert salt-
syre ble langsomt tilsatt inntil utvikling av nitrogen opphørte. Den resulterende blanding ble inndampet til liten mengde og fordelt mellom EtOAc og vandig natriumbikarbonat. EtOAc-laget ble fraskilt, tørret og inndampet til tørrhet for
å gi metyl-3-[2-klor-l-oksoetyl] cyklopenta.nkarboksylat som en brun olje (16 g).
En oppløsning av dette materiale (3,0 g) i EtOH (20 ml)
ble satt til en oppløsning av 2,2,2-trifluoretylamidinotio- < urinstoff (2,8 g) i EtOH (20 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer og ble derefter inndampet
til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom vann (40 ml) og EtOAc (60 ml) . Det vandige lag ble gjort basisk .med natriumbikarbonat, og bunnfallet ,ble ekstrahert inn i EtOAc. Dette ble inndampet til tørrhet, og det erholdte residuum ble renset ved preparativ tynnskikt-kromatografi under anvendelse av CHCl3/MeOH/vandig ammoniakk -(sp.v. 0,880) 90:10:0,1 volum/ volum/volum som elueringsmiddel. Det aktuelle bånd ble isolert for å gi metyl-3-[2-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-tiazol-4-yl]cyklopentankårboksylat (0,64 g) som en gummi som'
ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 5 4
En oppløsning av rå,metyl-3-[2-(2-[2,2 ,2-trifluoretyl]-guanidino)tiazol-4-yl]benzoat-hydroklofid (1 g) i etanolisk metylamin (33% vekt/volum, 20 ml) fikk stå ved romtemperatur i 4 dager. Blandingen ble derefter inndampet til tørrhet, og residuet ble utgnidd med vann for å gi 0,16 g N-metyl-3-[2-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)tiazol-4-yl]benzamid
(utbytte 20%). NMR-spektrum i dg DMSO omfattet følgende resonanser: 2,8 (d, 3H), 4,1 (m, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,0-8,4 (kompleks, 711) .
Utgangsmaterialet kan fremstilles som.,følger:
En oppløsning av 3-cyanofenacylklorid (3,6 g) i varm
EtOH (30 ml) ble satt, til en oppløsning av 2, 2, 2-trif luoretyl-amidinotiourinstof f (4,0 g) i EtOH (30 ml). Blandingen ble derefter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time og inndampet til lite volum. Ved avkjøling utfelte oppløsningen 3-[2-(2r[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)tiazol-4-yl]benzonitril-hydroklorid (4,4 g). NMR i dgDMSO -omfattet følgende resonanser: 4,4 (m,2H), 7,5-9,2 (kompleks, 8H).
Det ovenstående materiale (4,3 g> bleOppvarmet under tilbakeløpskjøling i en blanding av HOAc (30 ml) og konsentrert vandig HC1 (30 ml) i 2 timer. Oppløsningen ble derefter inndampet til tørrhet, og residuet ble oppløst i MeOH (100 ml). Til dette ble dråpevis satt tionylklorid (20 ml). Oppløsningen ble deréfter inndampet til tørrhet for å gi rått metyl-3-[2-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)tiazol-4-yl]benzoat-hydroklorid som ble anvendt uten ytterligere■rensning.
Eksempel' 55 En oppløsning av 5-[3-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-1,2 , 4-triazol-l-yl]'valeronitril (0,15 g) i konsentrert svovelsyre (3 ml) ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur og derefter hellet på is og gjort basisk med konsentrert vandig ammoniakk. Ekstraksjon med EtOAc ga 0,12 av et hvitt, fast stoff som ble utgnidd med eter for å gi 5-[3-(2-[2,2,2-trifluoretyl] guanidino) -1, 2 , 4-triazol-l-yl] valeramid (0,085 g, 54%), sm.p. 162-164°. Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 3-amino-l,2,4-triazol•(4,2 g) ble satt til en oppløsning av natriummetoksyd i MeOH (1,2 g natrium i 30 ml MeOH), og oppløsningen ble omrørt i 0,5 time ved romtemperatur. 5-bromvaleronitril (8,1 g) ble tilsatt, og oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 12 timer. Oppløsningen ble inndampet, og residuet ble fordelt mellom vann og EtOAc. Ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørret over MgSO^ og inndampet for'
å gi en blekgul olje (6,5 g) som ble renset ved middels trykk<y>æskekromatografi under anvendelse av EtOAc/MeOH 6:1 volum/, volum som elueringsmiddel. Den erholdte farveløse olje. ble anvendt uten karakterisering for den følgende omsetning.
Det rå 1-(4-cyanobutyl)-3-amino-l,2,4rtriazol (5,45 g) i acetonitril (80 ml) ble behandlet med 2,2,2-trifludretyl-isotiocyanat (4,4 g), og oppløsningen ble oppvarmet under ti<l>bakelø<p>skjølin<g>i 3,5 timer. Inndampning ga et hvitt, klebrig, fast stoff som ble utgnidd med eter/EtOH for å gi 5-(3-[3-(2,2,2-trifluoretyl)tioureido]-1,2,4-triazol-l-yl)-valeronitril (4,04 g) som et hvitt, fast stoff, sm.p. 136-138°.
Dette nitril (3,6 g) i MeOH (80 ml) og acetonitril (5 ml) ble behandlet med kvikksølv(II)oksyd (3,06 g) og metanolisk ammoniakk (15 ml). Efter omrøring i 1,5 timer ble den sorte suspensjonen filtrert gjennom diatoméjord, og filtratene ble inndampet for å gi et hvitt, fast stoff. Det faste stoffet- ble vasket med eter og filtrert for å gi 5-[3-(2-[2,2,2-trifluoretyl] guanidino)-1, 2 , 4-triazol-l-yl] valeronitril (2,87 g) som et hvitt, fast stoff, sm.p. 200-201° efter omkrystallisering fra EtOH..
Eksempel 5 6
En oppløsning av 5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-1,3,5-triazin-2-yltio]valeronitril (0,25 g) i konsentrert svovelsyre (1 ml) ble holdt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med et likt volum is, gjort basisk med vandig NaOH og derefter filtrert for å gi et hvitt, fast stoff. Dette faste stoff ble oppløst i et lite volum EtOH og aceton og ble behandlet med en oppløsning av maleinsyre (0,09 g) i et lite volum aceton. • Blandingen fikk stå ved romtemperatur natten over og ble derefter filtrert for å gi 0,15 g 5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-1,3,5-triazin-2-yltio]valeramid-maleat, sm.p. 166-168° efter -omkrystallisering fra EtOH.
Utgangsmaterialet•kan fremstilles som følger:
En omrørt blanding av 2-merkapto-4-amino-l,3,5-triazin (5 ,1 g), 10% vekt/volum vandig NaOH (16 ml) og 5-bromvalero-' nitril ble holdt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble filtrert for å skille ut en første mengde produkt. Filtratet ble holdt ved romtemperatur natten over og igjen filtrert for å gi en ny mengde produkt. Disse produktene ble vasket med eter og omkrystallisert fra EtOH for å gi 6,7 g 5-(4-amino-l,3,5-, triazin-2-yltio)valeronitril, sm.p. 123-125°.
En omrørt. blanding av 5-(4-amino-l,3,5-triazin-2-yltio)-valeronitril (0,9 g) og THF (30 ml) ble holdt under argon ved
-60° og behandlet med en oppløsning av n-butyllitium i heksan (1,6M, 3,1 ml). Blandingen ble omrørt ved -60° i 30 minutter og ble derefter behandlet med 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat
(0,7 g). Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt natten over. Blandingen ble hellet i vann og surgjort med et lite volum konsentrert saltsyre.' Den vandige
og den organiske fase ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOA.c og ekstrakten ble blandet med den organiske fase•fra reaksjonsblandingen. Blandingen ble tørret (MgSO^) og inndampet for å gi et klebrig, fast stoff som ble utgnidd med petroleter (k.p. 40-60°) og EtOAc og filtrert for å gi 1,0 g 5- [4- (3- [2 ,2 ,2-tri f luoretyl] tioureido.) -1,3, 5-triazin-2-yltio]-valeronitril, sm.p. 136-137° efter omkrystallisering fra EtOH.
En omrørt suspensjon av 5-[4-(3-[2,2,2-trifluoretyl]-tioureido)-1,3,5-triazin-2-yltio]valeronitril (2,0 g) i ammoniakkalsk'EtOH (6M, 40 ml) ble behandlet ved romtemperatur med kvikksølv(II)oksyd (2,0 g). Efter ca. 1 time ble.blandingen fortynnet med DMF (20 ml). Blandingen ble holdt ved romtemperatur natten over, filtrert og inndampet. Det ikke-flyktige residuum ble oppløst i DMF (40 ml) og ammoniakkalsk EtOH (6M, 20 ml) og behandlet ved romtemperatur med kvikksølv (II) - oksyd (1 g). Blandingen ble omrørt i 4 timer og derefter filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet, oppløst påny i EtOH og mettet med U^ S gass; Blandingen ble filtrert, inndampet til tørrhet, oppløst påny i EtOAc (15 ml), filtrert igjen, behancTlet med en oppløsning av maleinsyre (0,66 g) i et lite volum aceton og derefter fortynnet med petroleter
(k.p. 60-80°) for å gi en oppløsning fra hvilken produktet gradvis ble 'ut f elt.-' Bunnfallet ble filtrert, vasket med et lite volum kald aceton og derefter med petroleter (k.p. 60-80°) for å gi 1,6 g 5-[4-(2-[2 , 2 , 2-trif luoretyl] guanidino)-1 ,,3 , 5-triazin-2-yltio]valeronitril-maleat, sm.p. 155-156° efter omkrystallisering fra EtOH.
Eksempel 5 7
Til en oppløsning av 4-(2-[3-(2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino)pyrazol-l-yl]etoksymetyl)benzonitril (650 mg) i MeOH (5 ml) ble satt hydrogenperoksyd (30%, 100 volumdeler)
(2 ml), fulgt av IN vandig NaOH (1 ml). Blandingen ble derefter omrørt ved romtemperatur i 2,25 timer. Oppløsningsmidlet ble derefter avdampet i- vakuum for å gi en gul gummi (700 mg).
Denne gummi ble renset ved middels trykk kromatografi under anvendelse av EtOAc/EtOH/trietylamin 96:3:1<y>olum/volum/volum som elueringsmiddel for å gi 4-(2-[3-(2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino)pyrazol-l-yl]etoksymetyl)benzamid (210 mg, 31%) med. følgende NMR-spektrum i dgDMSO: 7,5 (m, 4H), 7,5 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 5,0'(s, 2H), 4,0 (m,. 4H), 3,7 (m, 2H). Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 2-hydroksyetylhydrazin (7,6 g) ble satt langsomt til en oppløsning av kaliumkarbon'at (13,8 g) i vann (40 ml)'.
Blandingen ble avkjølt ti'l 0°, og derefter ble 2-klorakrylonitril (8,75 g) langsomt tilsatt under kraftig omrøring. Omrøring
ble fortsatt i ytterligere 17 timer,..og blandingen ble derefter kontinuerlig ekstrahert med EtOAc i 20 timer. Efter av-dampning av oppløsningsmidlet fikk man 3-amino-l-(2-hydroksyetyl)pyrazol (7,7 g, 60%), k.p. 170°(0,5 mm.
En oppløsning av 2 , 2 ,2-trif luoretylisotiocyanat. ' (13,8 g.) ' og 3-amino-l- (2-hydroks.yety 1) pyrazol (12,5 g) i acetonitril tørret over 4A molekylsikt (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Et bunnfall ble dannet efter 30 minutter. Filtrering ga 1- (2-hydroksyetyl)-3- [3- (2 , 2 , 2-tri.f luoretyl)-" tioureido] pyrazol (12,1 g, 46%), sm.p. 145-146°..
Til en oppløsning av 1-(2-hydroksyetyl)-3-[3-(2,2,2-trifluoretyl)tioureido]pyrazol (20,0 g) i 5N ammoniakk i EtOH-oppløsning (700 ml) ble satt 'gult kvikksølv (II) oksyd (64,8 g) under omrøring. Omrøring ble fortsatt i 2..timer. Blandingen ble filtrert gjennom diatoméjord og oppløsningen derefter inndampet til tørrhet i vakuum. Den gjenværende olje ble utgnidd med eter for å gi 1-(2-hydroksyetyl)-3-[2r(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]pyrazol (18,5 g, 99%), sm.p. 82°.
En blanding av 1-(2-hydroksyetyl)-3-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]pyrazol (2,51 g) og p-cyanobenzylbromid (1,96 g) ble oppvarmet ved 140° i 10 minutter. Efter avkjøling ble smeiten oppløst i MeOH (5 ml) og renset ved kromatografi på silikagel under anvendelse av EtOAc/EtOH/trietylamin 9:1:1 volum/volum/volum som elueringsmiddel for å gi 4-(2-[3-(2-[2 , 2 , 2-trifluoretyl] guanidino) pyrazol-l-yl] etoksymetyl.) benzo-nitril (700 mg, 19^) .
Eksempel 5 8 Til en oppløsning av 4-(3-[3-(2,2,2-trifluoretyl)-tioureido]pyrazol-l-ylmetyl)benzamid (180 mg) i EtOH mettet med ammoniakk (5 ml) ble satt gult kvikksølv(II)oksyd (380 mg). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Blandingen ble sentrifugert, og den overliggende væske ble derefter inndampet i vakuum for å gi 4-[3-(2-[2,2,2-trifluoretyl] guanidino)pyrazol-l-ylmetyl]benzamid, sm.p. 192°
(fra EtOH/petroleter (k.p. 60-<8>0°)).
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: Natriumhydridpasta (61% vekt/vekt dispersjon i olje, 70 mg) ble satt til en oppløsning av 3-nitropyrazo.l (200 mg)
i tørr DMF (2,5 ml) under omrøring.. Da brusingen var opphørt ble 4-klormetylbenzamid (300 mg) tilsatt. Blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 2 dager og derefter fortynnet med vann'
(20 ml). Det utfelte 4-[3-nitropyrazol-l-ylmetyl]benzamid (300 mg), sm.p. 200-201° ble oppsamlet ved filtrering.
En oppløsning av det ovenstående nitroamid (100 mg) i'tørr DMF ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfærisk trykk under anvendelse av/5% vekt/vekt palladium-på-kull
(10 mg) som katalysator. Filtrering og påfølgende inndampning
i vakuum av filtratet ga 4-[3-aminopyrazol-l-ylmetyl]benzamid.
En blanding av det ovenstående amin (250 mg) og 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat (0,16 g) i acetonitril (1 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Det utfelte faste stoff ble frafiltrert for å gi 4-13-[ 3-(2 ,2 , 2-trif luoretyl).tioureido]-pyrazol-l-ylmetyl)benzamid (180 rag),■sm.p. 205-206°.
Eksempel 5 9
En oppløsning av 4-[6-(2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino)■-pyrid-2-yltio] smørsyre (84 mg) og trietylamin (0,2- ml) i DMF
(5 ml) ble omrørt ved 0°' mens isobutylklorformiat (68 mg) ble tilsatt. Oppløsningen ble holdt ved 0° i 0,5 time, behandlet med en mettet oppløsning av ammoniakk i EtOH (1 ml) og derefter omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble fordelt mellom N vandig.HC1 og EtOAc. Den vandige fase ble gjort basisk med ION vandig NaOH og ekstrahert med EtOAc, og ekstrakten ble tørret og inndampet til tørrhet for å gi 4-[6-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-
pyrid-2-yltio]butyramid (60 mg) som ble krystallisert som hydrogenmaleat-saltet fra aceton, sm.p. 138-141°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: En.blanding av 4-merkaptosmørsyre (0,72 g), en 50% vekt/ vekt dispersjon av natriumhydrid i minealolje (0,58-g) dg 2-etoksyetanol (5 ml), ble behandlet med .2-amino-6-brompyridin (0,35 g), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom vann og EtOAc, og den vandige fasen ble nøytralisert med HOAc. Det utfelte gule, faste stoff ble oppsamlet for å gi 4-(6-aminopyrid-2-yltio)smørsyre (0,27 g) som-ble anvendt uten ytterligere rensning.
En blanding av 4-(6-aminopyrid-2-yltio)smørsyre (0,21 g), DMF (3 ml) og' 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat (0,15 g) fikk stå ved romtemperatur i'18 timer og ble derefter inndampet til tørrhet. En oppløsning av residuet i metanolisk ammoniakk ble behandlet med gult kvikksølv(II)oksyd (0,43 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur il time. Blandingen ble filtrert,- filtratet ble inndampet til tørrhet, og residuet ble behandlet med 2N vandig'NaOH (5 ml) og derefter filtrert. Filtratet ble surgjort med HOAc, og bunnfallet ble oppsamlet for å gi 4-[6-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrid-2-yltio]smør-syre (0,17 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 60
Fremgangsmåten fra eksempel 5 9 ble gjentatt under anvendelse av passende utgangsmateriale for å gi 5-[6-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrid-2-yltio]valeramid-maleat, sm.p. 138-139° (utbytte 69%).
Utgangsmaterialet kan fremstilles ved å gjenta andre og tredje del av eksempel 59 og-'anvende-5-merkaptovaleriansyre istedenfor 4-merkaptosmørsyre for å gi 5-[6-(2-[2,2,2-trifluoretyl] guanidino ) pyr id- 2 -y ltio] va ler i ans yre .
Eksempel 61
En oppløsning av 4-[6-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-pyrid-2-yloksy].butyronitril (0,2 g) i konsentrert svovelsyre blé holdt ved romtemperatur i 6 timer og ble derefter fortynnet med vann og gjort basisk med ION vandig NaOH. Oppløsningen ble ekstrahert tre ganger med.EtOAc, og de samlede ekstrakter ble tørret og inndampet til tørrhet. En oppløsning av residuet i aceton blé satt til en oppløsning av maleinsyre i aceton, og det krystallinske bunnfall ble oppsamlet for å gi 4-[6-(2-[2,2, 2-trif luoretyl] guanidino.) pyrid-2-yloksy] butyramid-hydrogenmaleat (0,14 g), sm.p. 176-177°.
Nitrilet anvendt som utgangsmateriale kan fremstilles
som følger:
En blanding av 4-hydroksybutyronitril (0,85 g), en
50% vekt/vekt dispersjon av natriumhydrid i minealolje
(.0,48 g) og sulfolan (5 ml) blé omrørt ved romtemperatur i
1 time. Blandingen ble behandlet med 2-amino-6-brompyridin
(0,87 g), og blandingen ble oppvarmet under omrøring ved 130°
i 18 timer. Den avkjølte blanding ble fortynnet med vann (20 ml), surgjort med konsentrert vandig HC1 og vasket med eter. Den vandige fase ble gjort basisk med ION vandig NaOH, ekstrahert tre ganger med.EtOAc, og de samlede ekstrakter blé tørret og inndampet til tørrhet.
En oppløsning av residuet .i acetonitril (5 ml) ble behandlet med 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat, og oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble omrørt med 2N vandig HC1 (20 ml) og eter (20 ml), og det uoppløselige materiale ble oppsamlet.
Det faste stoffet ble oppløst i metanolisk ammoniakk-oppløsning, og oppløsningen ble behandlet med gult kvikksølv(II)-oksyd (2. g) og derefter omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet for å gi 4-[6-(2-[2 , 2 , 2-trif luoretyl] guanidino) pyrid-2-yloksy].-. butyronitril (1,0 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 62
Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 61, under anvendelse av 4-[2-(2-[2,2,3,3-tetrafluorpropyl]guanidino)-■pyrid-6-yltio]butyronitril som utgangsmateriale, fikk man 4-[2-(2-[2,2,3,3-tetrafluorpropyl]guanidino)pyrid-6-yltio]-butyramid-maleat, sm.p. 17 3-17 4° (utbytte 5 8%);.
Det ovenstående nitril kan fremstilles analogt med smørsyren beskrevet i eksempel 59 under anvendelse av 4-merkaptobutyro-nitril istedenfor 4-merkaptosmørsyre og 2,2,3,3-tetrafluorpropyl isotiocyanat istedenfor 2, 2, 2-trifluoretylisotiocyanat.
Eksempel 63
En blanding av 5-(3-aminopyrazol-l-yl]valeramid (18,2 mg) og (2,2,2-trifluoretyl)-S-metylisotiourinstoff-hydrojodid (51 mg) ble oppvarmet ved 100° i 20 minutter. Preparativ høytrykks væskekromatografi på silikagel under anvendelse av CHCl^/MeOH/ammoniakk (sp.v. 0,880) 8:2:Oy5 volum/volum/volum som elueringsmiddel ga 5-[3-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-pyrazol-l-yl]valeramid, sm.p. 129-130° (40%).
Isotiourinstof f et anvendt som utgangsmateriale. kan fremstilles som følger: En oppløsning av ammoniumtiocyanat (9,12 g). og 2,2,2-trifluoretylamin-hydroklorid (13,6 g) i vann (50 ml) ble oppvarmet ved 100° i 20 timer. Vann (50 ml)'ble.tilsatt, og blandingen ble påny oppvarmet for. å oppløse det faste ■ stoffet igjen. Ved avkjøling ble krystaller av 2,2,2-trifluoretyltiourinstoff-hydrat, sm.p. 154-156° (52,4%) utfelt.
En oppløsning av 2,2,2-trifluoretyltiourinstoff (8,0 g) og metyljodid (3,5 g) i EtOH (40 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 70 minutter og derefter inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble utgnidd med eter for å gi 2 , 2 , 2-trif luoretyl-S-metylisotiourinstoff-hydro jodid., sm.p. 154-156° (90%).
Eksempel 6 4
En tablett, inneholdende 50 mg 5-[ 3-(2-[2 , 2 , 3 , 3-tetraf luorpropyl] guanidino) p<y>razol-l-<y>l] valeramid kan fremstilles ved,å anvende bestanddelene i følgende forhold:
Den aktive bestanddel, laktose og kalsiumkarboksy-metylcellulose blandes. En vandig oppløsning av polyvinyl-pyrrolidon tilsettes, og.massen blandes derefter til den er egnet for granulering. Massen granuleres derefter og tørres. Magnesiumstearatet blandes med de tørrede granuler, og den resulterende blanding presses til. tabletter. Tablettene belegges ved anvendelse av en vandig eller oppl.øsningsmiddel-suspensjon av hydroksypropylmetylcellulose, polyetylenglykol og titandioksyd.

Claims (1)

  1. • Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive guanidin-derivater med den generelle formel I:
    12 hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer eller forgrenede eller uforgrenede 1-10 C alkyl-, 3-8 C cykloalkyl- eller '4-14 C cykloalky lalkyl-radikaler,' hvor hvert alkyl-, cykloalkyl- eller cykloalkylalkyl-radikal eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer valgt fra fluor-, 1 2 klor- og bromatomer, forutsatt at minst én av R og R er et. halogensubstituert alkyl-, cykloalkyl- eller cykloalkylalkyl-radikal og forutsatt at det ikke er noen halogensubstituent på karbonatomet i alkyl-, cykloalkyl- eller cykloalkylalkyl-radikalet som ér direkte bundet til nitrogenatomet, eller 2 1 R er et hydrogenatom, og R er et radikal med formel II:
    hvor W er en uforgrenet 2-6 C alkylenkjede som eventuelt er substituert med ett eller to 1-4 C aikylradikaler, E er et oksygen- eller svovelatom, et sulfinyl- eller sulfonyl-radikal, eller et radikal med formelen NR 6 hvor R 6 er ét hydrogenatom eller et 1-6 C alkyl-radikal, R er et hydrogenatom .eller et uforgrenet 1-6 C alkyl-radikal som eventuelt er substituert med ett eller to 1-4 C alkylradikaler, eller R <5> og R 6 er bundet sammen for å danne, sa'mmen med nitrogenatomet som de er bundet til, en pyrrolidin-, piperidin-, morfolin-, . piperazin- eller N-mety1-piperazin-ring; i ringen X er den prikkede linje en dobbeltbinding på den ene side av nitrogenatomet, og Z er et karbon- eller nitrogenatom, slik at ringen X er en 5- eller 6-leddet aromatisk heterocyklisk ring som inneholder minst ett nitrogenatom og kan inneholde ytterligere ett eller to heteroatomer valgt fra oksygen-, nitrogen- <p> g svovélatomer, hvor den heterocykliske ring kan,. når. det er'.mulig,- bære én eller to eventuelle substituenter,. idet de eventuelle substituenter på ringen X er valgt fra fluor-, klor- og bromatomer og 1-6 C alkyl-, 1-6 C alkoksy-, trifluormetyl-, hydroksy- og amino-radikaler; A er et fenylen- eller 5-7 C cykloalkylen-radikal eller en 1-8 C alkylenkjede som eventuelt er substituert med ett eller to 1-3 C alkyl-radikaler og hvori det eventuelt inngår som en del av selve kjeden, én eller to grupper valgt fra oksygen- og svovélatomer og NH-, 1-6 C N-alkyl-, cis- og trans-vinylen-, etynylen-, fenylen- og 5-7 C cykloalkylen-radikaler, forutsatt at. det korteste ledd mellom ringen X og C=D er på minst 3 atomer, forutsatt at når en eventuelt innskutt gruppe er til stede i kjeden A -slik at den.innskutte gruppe er direkte bundet til OD, er den innskutte gruppe forskjellig fra et oksygen- eller . svovel-atom eller et NH- eller N-alkylradikal, og forutsatt at ikke to innskutte grupper valgt fra oksygen- og svovélatomer og NH- og N-alkyl-radikaler er direkte bundet til den annen; D er et oksygen- eller svovelatom; R 3er et hydrogenatom eller et hydroksy-, amino-, 1-6 C alkyl-amino-, 1-6 C halogenalkylamino-, 1-6 C alkanoylamino-, 1- 6 G alkyl-, 3-8 C cykloalkyl-, 4-12 C cykloalkylalkyl-, 2- 6 C alkenyl-, 2-6 C alkynyl-, 1-6 C halogenalky1-, 1-6 C' alkoksy-, 1-6 C hydroksyalkyl-, 2-10 C alkoksyalkyl-, 2- iO C''. alkyltioalkyl- , 1-6 C aminoålkyl-, 2-8 C alkylaminoalkyl-, 3- 12 C dialkylaminoalkyl-, 2-8 C alkanoylaminoalkyl-, 8-14 C aroylaminoalkyl-, 3-10 C alkoksykarbonylalkyl-, 2-8 C karbamoyl-alkyl-, 6-10 C aryl-, 7-11 C arylalkyl-, heteroaryl- eller heteroarylalkyl-radikal, hvor heteroaryl-delen er en heterocyklisk aromatisk ring inneholdende ett, to eller tre heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovélatomer, hvor alkyIdelen av heteroaryla.lkyl-radikalet er 1-6 C og hv' or, når R <3> er eller inneholder en aryl- eller heteroary 1-ring, denne, ring eventuelt ér substituert med én eller to grupper valgt fra fluor-, klor-, brom- og jod-atomer og 1-6 C alkyl-, 1-6 C alkpksy-,. 1-6 C alkyl-tio-, 2-6 C dialkylamino-, 2-6 C alkanoy1-, trifluormetyl-, hydroksy- og aminoradikaler; 4 3 4 „ R er et hydrogenatom, eller R og R er bundet sammen for a -danne, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en 5--, 6- eller 7-leddet, mettet ring som eventuelt inneholder en dobbeltbinding eller et ytterligere.oksygenatom, NH- eller 1-6 C-N-alkyl-radikal; og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at(a) en forbindelse med formel IV:
    eller et aktivert derivat derav omsettes med en forbindelse med formelen R3R4NH; 3 4(b) for fremstilling av de forbindelser hvor R og R er hydrogenatomer og D er et oksygenatom, hydrolyseres en forbindelse med formel V:
    (c) guanidin-radikalet bundet til ringen X bygges opp ved omsetning av det passende tiourinstoff eller et 1-6 C S-alkyl-eller S-benzyl-derivat derav, eller et salt av et slikt derivat, med det passende amin; (d) guanidin-radikalet bundet til ringen X bygges opp ved omsetning av det passende cyanamid med det passende, amin; (e) for fremstilling av dé forbindelser hvor gruppen som inngår i A er et oksygen- eller svovel-atom eller et NH-eller N-alkyl-radikal,. omsettes en forbindelse med formel VII eller VIII:
    med en forbindelse méd henholdsvis formel IX eller X:•
    hvor G er et oksygen- eller svovelatom eller et NH- eller 7 12 N-alkyl-radikal, R er et utskiftbart radikal, og A og A er fragmenter av A, innbefattet direkte bindinger, -og er slik at A 1 -G-A 2 faller inn under definiisjone <n> av A i ingressen;(f) for fremstilling av de forbindelser hvor Z er et nitrogenatom, omsettes en forbindelse med formel XI:
    med en forbindelse med formel XII:
    (g)" for fremstilling av de forbindelser hvor ringen X er en tiazolring, omsettes en forbindelse med formel XIII:
    med en forbindelse med formel XIV:
    8 hvor Hal er et klor- eller bromatom, og R er et hydrogenatom eller en eventuell substituent på tiazolringen,. 1 2 3 4 idet R , R , R , R , ringen X, Z, A og D har de i ingressen angitte betydninger; hvorefter, når fremgangsmåten fører til en forbindelse med formel I i form av den frie base og et syreaddisjonssalt ønskes, omsettes forbindelsen med formel I i fri baseform med en syre som tilveiebringer et farmasøytisk godtagbart anion.. Sammendrag Terapeutisk aktive guanidin-derivater med formel I
    hvor R og R , som er like eller forskjellige, er hydrogen eller 1-10 C alkyl, 3-8 C cykloalkyl eller 4-14 C cykloalkyl-: alkyl, idet hver alkyl, cykloalkyl eller cykloalkylalkyl eventuelt bærer ett eller flere F, cl eller Br atomer, forutsatt 1 2 2 at én av R og R er halogensubstituert, eller R er hydrogen 15' t og R er R -E-W hvor W er 2-6 C alkylen eventuelt substituert med 1 eller 2 1-4 C alkylgrupper, E er 0, S eller NR 6 hvor.R <6> er H eller 1-6 C alkyl, R <5> er H eller 1-6 C alkyl eventuelt substituert med 1 eller 2 1-4 C alkylgrupper, eller' R^ og R <6> er bundet sammen for å danne en pyrrolidin-, piperidin-, morfolin-, piperazin- eller N-metylpiperazin-ring; ringen X er eri heterocyklisk ring; A er fenylen eller 5-7 G cykloalkylen, eller 1-8 C alkylen hvori det eventuelt inngår én eller to grupper; D er 0 eller S; R 3 er hydrogen eller eventuelt substitutert 3 4 alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl eller hydroksy., eller R og R sammen med nitrogenatomet danner en 5-, 6- eller 7-leddet ring; og de farmasøytisk godtagbare syreaddlsjonssalter derav. Forbindelsene er spesielt aktive som histamin H-2 antagonister og .hemmer mavesyresekresjon. Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.
NO820726A 1981-03-09 1982-03-08 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidin-derivater. NO820726L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8107273 1981-03-09
GB8128179 1981-09-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO820726L true NO820726L (no) 1982-09-10

Family

ID=26278698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO820726A NO820726L (no) 1981-03-09 1982-03-08 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidin-derivater.

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4447441A (no)
EP (1) EP0060094B1 (no)
AU (3) AU560043B2 (no)
CA (1) CA1233818A (no)
DD (1) DD202551A5 (no)
DE (1) DE3268615D1 (no)
DK (1) DK101882A (no)
ES (5) ES8305707A1 (no)
FI (1) FI820795L (no)
GR (1) GR74750B (no)
IE (1) IE52719B1 (no)
IL (1) IL65216A (no)
IN (1) IN160139B (no)
NO (1) NO820726L (no)
NZ (1) NZ199941A (no)
PL (1) PL138527B1 (no)
PT (1) PT74548B (no)
YU (1) YU49482A (no)
ZW (1) ZW4182A1 (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1233818A (en) * 1981-03-09 1988-03-08 David J. Gilman Guanidine derivatives as histamine h-2 receptor antagonists
EP0103390A3 (en) * 1982-08-13 1986-02-26 Imperial Chemical Industries Plc Guanidine-containing esters as histamine h2 receptor blockers
GB8320820D0 (en) * 1982-09-03 1983-09-01 Ici Plc Polymorphs
GB8316779D0 (en) * 1982-09-07 1983-07-27 Ici Plc Process
DE3334455A1 (de) * 1983-03-04 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Guanidin - derivate
GB8401751D0 (en) * 1984-01-24 1984-02-29 Ici Plc Guanidine derivatives
DE3532880A1 (de) * 1985-09-14 1987-03-26 Basf Ag 1,4-disubstituierte pyrazolderivate
KR900008756B1 (en) * 1987-05-27 1990-11-29 Mitsubishi Electric Corp Amplifier
GB9125970D0 (en) * 1991-12-06 1992-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co New compounds
AR091516A1 (es) 2012-06-22 2015-02-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 1-[m-carboxamido(hetero)aril-metil]-heterociclil-carboxamida
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4117131A (en) * 1976-12-07 1978-09-26 Warner-Lambert Company Method of inhibiting gastric acid secretions with 2-(4-pyrimidinyl)thioacetamides
US4248784A (en) * 1977-02-25 1981-02-03 Sterling Drug Inc. Pyrrole-3-acetamides
US4165378A (en) * 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
NZ186965A (en) * 1977-04-20 1980-02-21 Ici Ltd Guanidino derivatives and pharmaceutical compositions
JPS5444660A (en) * 1977-08-29 1979-04-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Heterocyclic compound and its preparation
DE2961923D1 (en) * 1978-01-18 1982-03-11 Ici Plc Antisecretory guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
EP0006679B1 (en) * 1978-05-24 1982-07-21 Imperial Chemical Industries Plc Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4309435A (en) * 1978-10-16 1982-01-05 Imperial Chemical Industries Ltd. Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
PH16099A (en) * 1979-03-06 1983-06-24 Yamanouchi Pharma Co Ltd Guanidinothiazole compounds,process for preparing them and medical composition containing them
US4242351A (en) * 1979-05-07 1980-12-30 Imperial Chemical Industries Limited Antisecretory oxadiazoles and pharmaceutical compositions containing them
GR71929B (no) * 1979-11-13 1983-08-19 Ici Ltd
CA1233818A (en) * 1981-03-09 1988-03-08 David J. Gilman Guanidine derivatives as histamine h-2 receptor antagonists
IN158869B (no) * 1981-03-18 1987-02-07 Ici Plc
US4451463A (en) * 1981-03-24 1984-05-29 Imperial Chemical Industries Plc Alcohol derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL65216A (en) 1987-12-20
EP0060094A3 (en) 1982-11-17
ES8402580A1 (es) 1984-02-01
AU560043B2 (en) 1987-03-26
PT74548B (en) 1983-11-10
ES8402561A1 (es) 1984-02-01
CA1233818A (en) 1988-03-08
ZW4182A1 (en) 1983-10-26
ES518707A0 (es) 1984-02-01
FI820795L (fi) 1982-09-10
YU49482A (en) 1985-04-30
AU582948B2 (en) 1989-04-13
US4447441A (en) 1984-05-08
NZ199941A (en) 1985-05-31
AU8117282A (en) 1982-09-16
ES510258A0 (es) 1983-04-16
ES8402562A1 (es) 1984-02-01
PL138527B1 (en) 1986-09-30
PT74548A (en) 1982-04-01
AU6889387A (en) 1987-05-14
ES518704A0 (es) 1984-02-01
EP0060094B1 (en) 1986-01-22
IN160139B (no) 1987-06-27
DK101882A (da) 1982-09-10
PL235333A1 (en) 1983-03-28
DE3268615D1 (en) 1986-03-06
ES8402563A1 (es) 1984-02-01
AU582492B2 (en) 1989-03-23
ES8305707A1 (es) 1983-04-16
US4665073A (en) 1987-05-12
AU6889487A (en) 1987-05-14
GR74750B (no) 1984-07-11
EP0060094A2 (en) 1982-09-15
IE52719B1 (en) 1988-02-03
DD202551A5 (de) 1983-09-21
IE820518L (en) 1982-09-09
ES518706A0 (es) 1984-02-01
ES518705A0 (es) 1984-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO803414L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidinderivater
EP0059597B1 (en) Guanidino-substituted heterocyclic derivatives having histamine h-2 antagonist activity
US4493840A (en) Antisecretory guanidine derivatives, and pharmaceutical compositions containing them
NO791710L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive tiadiazolderivater
NO820726L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidin-derivater.
US4795755A (en) Heterocyclic derivatives
US4748165A (en) Amidine derivatives
EP0061318B1 (en) Guanidinoheterocyclic derivatives as histamine h-2 antagonists
US4696933A (en) Guanidine compounds useful as histamine H2-antagonists
NO820889L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive bicykliske derivater.
CS241503B2 (en) Method of guanidine derivatives production
US4683228A (en) Guanidinopyrazolylamides, guanidimoimidazolylamides, compositions containing them, and method of using them to inhibit gastric acid secretion
JPH0219111B2 (no)
CS241535B2 (cs) Způsob výroby derivátů guanidinu
CA1249822A (en) Guanidine derivatives as histamine h-2 receptor antagonists
CA1220477A (en) Amide derivatives as histamine h-2 receptor antagonists
CS240952B2 (cs) Způsob výroby heterooyklických derivátů guanidinu