NO820889L - Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive bicykliske derivater. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av bicykliske derivater som er histamin H-2 antagonister og som hemmer, mavesyre-sekresjon.

Det antas at den fysiologisk aktive forbindelse histamin, som forekommer naturlig i dyrekroppen, kan, under utøvelse av sin aktivitet forbinde seg med visse spesifikke reseptorer, hvorav det finnes minst to forskjellige og adskilte typer. Den første er betegnet som H-l reseptoren (Ash og Schild, Brit.

j. Pharmac. 1966, 2_7, 427) og virkningen av histamin på denne reseptor blokkeres (motvirkes), av klassiske "anti-histamin"-medikamenter så som mepyramin. Deri annen histamin-reseptor er betegnet som H-2 reseptoren (Black et al., Nature, 1972, 236, 385), og virkningen av histamin på denne reseptor blokkeres av slike medikamenter som cimetidin. Det er kjent at et av resultatene av blokkeringen av virkningen av histamin på H-2 reseptoren, er hemning av mavesyresekresjon, og en forbindelse som har denne evne, er derfor nyttig ved behandling av peptiske sår og andre 'tilstander'som forårsakes eller forverres av surhet .i maven.

I britisk patentansøkning -2 .001.-624 og .europeiske patent-pubiikasjoner 6286, 6679, 30092 og '45155 er beskrevet histamin-H-2 reseptor antagonister som er guanidino-heterocykliske. forbindelser som bærer en sidekje.de som på sin ende er knyttet til en modifisert guanidinrest. Det ..er nu funnet at hvis denne modifiserte guanidinrest erstattes méd en'heterocyklisk nitrogen-forbindelse som er bundet via et karbonatom, får man aktive histamin H-2 reseptor-antagonister.

Ifølge oppfinnelsen fremstiIles.et guanidin-derivat med formel I:

12

hvor R og R som kan være like eller forskjellige, er hydrogen-atomer eller forgrenede eller uforgrenede 1-10 C alkyl-,

3—8 G cykloalkyl- eller 4-14<C>'c<y>kloalk<y>la.lk<y>iradi<k>aler, idet

hvert alkyl-, cykloalkyl- eller cykloalkylalkyl—radikal eventuelt er substituert med' ett eller flere halogeriatomer valgt fra fluor-, klor- og bram-atomer, forutsatt at minst én av

12'

R og R er et halogensubstituert alkyl-, cykloalkyl- eller cykloalkylalkylradikal, og forutsatt at det ikke er noen halogensubstituent på karbonatomet i alkyl-., cykloalkyl- eller cykloalkylalkyl-radikalet som er direkte bundet.til nitrogenatomet, eller R er et hydr' ogen• atom og R er et radikal med formelen II:

hvor W er en uforgrenet 2-6 C alkylenkjede som eventuelt er substituert med ett eiler to 1-4 C alkyl-radikaler, E er et. oksygen- eller .svovelatom, ét sulfinyl- eller sulfonylradikal, 4 4 eller et radikal med formelen NR hvor R • er et hydrogenatom • 3 eller' et 1-6 C alkylradikal, R er et hydrogenatom eller, et uforgrenet 1-6 C alkylradikal som eventuelt er substituert med 34 ett eller to 1-4 C alkylradikaler, eller R og R er forbundet for å danne, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en pyrrolidin-, piperidin-, morfolin-, piperazin- eller N-metyl-pipe.razin-r.ing,' 2 1 • eller R er et hydrogenatom og R ér et hydrogenatom eller et 1-10 C alkyl-, 3-8C cykloalkyl-4-1.4. C cykloalkylalkyl-, 3-6 C alkenyl-, 3-6 C'alkynyl-, 1-6 C' alkanoyl-, 6-10 C aryl-, 7-11 C arylalkyl- eller 7-11 C aroyl-radikal, hvor aryl-, arylalkyl- og aroyl-radikalene eventuelt er substituert på.aryl-ringen med én eller to substituenter valgt, fra fluor-, klor-og bromatomer og .1-6 'C alkyl-, 1-6 C alkoksy-, 1-6 C alkyltio-, trifluormetyl-, hydroksy- og aminoradikaler; i-ringen X er den prikkede linje en dobbeltbinding på den ene side av nitrogenatomet, og Z er et karbon- eller nitrogenatom, slik at ringen X er en 5- eller 6-leddet aromatisk, heterocyklisk ring som inneholder minst ett nitrogenatom og eventuelt inneholder ett eller to ytterligere heteroatomer valgt fra oksygen-, nitrogen- og svovelatomer, hvilken heterocykliske ring eventuelt kan bære én eller to eventuelle substituenter, . idet de eventuelle .'substituenter på ringen ,X er valgt fra fluor-, klor- og bromatomer og 1-6' C alkyl-, 1-6 C alkoksy-,

1-6 C alkyltio-, trifluormetyl-, hydroksy- og. amino-radikaler;

A er en 1-8 C alkylenkjede som eventuelt er substituert med'

ett eller to 1-3 C alkylradikaler og i hvilken det' eventuelt er innskutt, som én del av selve kjeden, et NH- eller et

■1-6 C:N-alkyl-radikal eller én eller to grupper valgt fra oksygen- o.g svovelatomer, og cis- og trans-vinylen-, etynylen-,. fenylen- og 5-7. C alkylen-radikaler, forutsatt at ikke to innskutte grupper valgt fra oksygen- og svovelatomer og NH- og N-alkyl-radikaler er direkte bundet til hverandre,

pg forutsatt at når det eventuelt er innskutt en gruppe i kjeden A slik at den innskutte gruppe er direkte bundet til ringen Y,

er den innskutte gruppe forskjellig fra et NH- eller N-alkyl-radikal, eller A er et -5-7 C cykloalkylen-radikal eller et fenylen-radikal ;

i ringen Y betyr den stiplede linje en eventuell dob'beltbinding>

B er et oksygen- eller svovelatom eller et CH-, CH2~eller CO-radikal, og E er en kjede med to eller tre atomer eller radikaler valgt fra oksygen-, svovel- og nitrogenatomer.og

CH-, CH2-, SO- og S02~radikaler slik at ringen.Y er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som .kan være mettet, delvis, umettet eller fullstendig umettet,/og slik at det til ringen Y eventuelt er kondensert en benzenring, idet ringen Y eventuelt er substituert på et nitrogenatom med et 1-6 C alkylradikal eller på et karbonatom med et.* halogenatom eiler et. hydroksy-, nitro-, amino-, 1-6 C alkylamino-, 2-8 C dialkylamiho'-', cyan.o-, karboksy-, karbamoyl-, sulfamoyl-, 1-6. C- alkyl- eller 1-6* C alkansulfdny 1-radikal, og idet bénzenringen som eventuelt er kondensert til ringen Y,. eventuelt er substituert med én eller to substituenter valgt fra halogenatomer og 1-6 C alkyl--, 1-6 C alkoksy-,

1-6 C alkyltio-, hydroksy- og amino-radikaler;

og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.

Det skal forstås at i' den ovenstående formel I og i hele beskrivelsen, selv om dobbeltbindingene i begge grupper bundet til ringen X er anført i spesielle stillinger, er' andre tautomere former mulige,, og de .angitte formler omfatter også slike tautomere former, både når det gjelder de-fremsti 1te forbindelser og utgangsmaterialene. Tilsvarende, når ringen Y er substituert med et hydroksyradikal, kan dette radikal eksistere i den tautomere keto-fbrm. Det 'skal også forstås at når A er eller inneholder et cykloalkylenradikal, kan gruppene bundet til dette radikal være i cis- eller trans-konfigurasjon. Når A er eller inne-; holder et cykloalkylenradikal og/eller når A er en alkylenkjede substituert med ett eller to alkyl-radikaler, vil forbindelsen med formel I i de fleste tilfeller inneholde minst ett asymmetri-senter. I slike tilfeller vil forbindelsen med formel I derfor eksistere i minst to enantiomere former, idet det nøyaktige antall bestemmes av antall asymmetrisentere. Den biologiske aktivitet, som definert nedenfor, for disse enantiomere former kan variere, og .det skal derfor, forstås at oppfinnelsen . omfatter.fremstiIling av racemater med formel I, innbefattet eventuelle mulige diastereoisomere former, og eventuelle enantiomere former som er i besittelse'av den angitte biologiske aktivitet, idet det er vanlig kjent hvordan man. skal separere diastereoisomere former og' hvordan man skal separere et . racemat i sine ehantiomerer og bestemme den biologiske aktivitet for hve,r av disse.

En særlig betydning for R 1 eller R 2 når den er et halogen-substituert alkylradikal, er 2,2,2-trifluorety1, 2,2,2-triklor-etyl, 2-klor-2,2-difluoretyl, 2,2-diklor-2-fluoretyl, 2-brom-2,2-difluoretyl, 2 ,.2-dibrom-2-f luorety 1, 2-fluoretyl, 2-klor-etyl, 2,2-difluoretyl, 2,2-dikloretyl, 2-klor-2-fluoretyl, 2-brom-2-f luoretyl, 2,2,3 ,-3-tet raf luorpropyl, 2,2,3,3, 3-penta-f luorpropyl-, 1,1, 1, 3,3, 3-heksaf luor.is.opropy 1, 1, 3-diklor-1,1,3 i3-tetrafluorisopropy1, 1-klor-l^1,3,3,3-pentafluor-isopropyl, 1,3-difluorisopropy1 eller 2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butyl.

En særlig betydning for R eller R når den er ethalogen-subs.tituert cykloalkylradikal, er 2 , 2 , 3 , 3-tetraf luorcyklopropyl, 2-klor-2 , 3., 3-tri f luorcyklopropyl, 2 , 2-dif luorcyklopropyl, 2-klor-3., 3-dif luorcyklopropyl, 2,2,3,3,4, 4-heksaf luorcyklobuty 1' eller 2-klor-2,3,3,4,4-pentafluorcyklobutyl.

1 2

En særlig betydning for R eller R når den er et halogen-substituert cykloalky1alkylradikal, er (1,2,2,3,3-pentafluor-cyklopropyl) metyl, (2-klor-l,2,3,3-tetrafluorcyklopropyl)metyl, (1, 2 , 2 , 3 , 3 , 4 , 4-heptaf l.uorcykiobutyl) metyl eller (2-klor-: 1,2,3,3,4,4-heksafluorcyklobutyl)metyl.

En særlig betydning for R 1 og R 2 nåor den er et alkyl-radikal, er metyl, etyl, propyl, isoprbpyl eiler butyl.

En særlig betydning for R 1 eller R 2 når den er et cykloalkylradikal, er'cyklopropyl eller cyklobutyl.

En særlig betydning for R<1>eller R<2>når den er et cykloalkylalkyl-radikal, er.cyklopropylmetyl eller cyklobutylmety1. En .særlig betydning for den eventuelle substituent 'på. W

er et metylradikal.

En særlig betydning for R""' er et hydrogenatom eller et metylradikal. '

En særlig betydning for R<4>. er et hydrogenatom eller et metylradikal.

En særlig betydning for r.adikalet med formel II er 2-metoksy-etyl, 2-hydroksyetyl, 2-mety ltioetyl. eller 2-dimety.laminoetyl.

Når R 2 er et'hydrogenatom, er en særlig betydning.for

'R"'" et hydrogenatom e;ller et. metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, cykloheksyi-, cykloheksylmetyl-, allyl-, propargyl-, acetyl-, fenyl-,•benzyl- eller benzoyl-radikal, idet fenyl-,' benzyl- og benzoyl-radikalene eventuelt ér substituert på fenyl-ringen.med én eller to substituenter valgt fra fluor-., klor-.og bromatomer og metyl-, metoksy-, metyltio-, trifluormetyl-, hydroksy- og . amino-radikaler.. ' -;

En'særlig betydning for ringen X er en oksazol-,• tiazol-, imidazol-, 1, 2 , 4 —tiådiazol-, 1, 2 , 4-oksadiazol- , 1, 2 , 3-triazol-, 1.2.4- triazol-, pyrazol-, pyrazin-, pyridin-, pyrimidin- eller 1.3.5- triazin-ring..

En særlig betydning'for den eventuelle substituent på ringen X når-den er et alkyl-, alkoksy- eller alkyltio-radikai, er metyl, metoksy eller metyltio.

En særlig betydning for - A- er et fenylen-, cyklopentylen-, cykloheksylen-, trimetylen-, tetrametylen-, pentametylen-, tioetylen-, tiotrimetylen-, tiotetrametylen-, tiopentam.etylen-, oksyetylen-, oksytrimetylen-, oksytetrametylen-, metylentio-metylen-, metylentioetylen-, metylentiopropylen-, metylenoksy-metylen-, metylenoksyetylen-, etylenoksyetylen-, oksy-2-metyl-etylen-, tiopropylentiometylen-, tetrametylenoksy-, oksy-: propylenoksy-, oksyetylenoksymetylen-, oksyetylentio-, oksy-propylentio-iminoetylen-, ■ imihopropylen-, vinylenpropylen-, oksymetylenvinylen-, 1,3-fenylen-, 1,3-cyklopentylen-, .metylen-1,4-fenylen-, etylenoksymetylen-1,4-fenylen-, oksy-1,3-fenylen-metylen- eller t.iometyleh-etynylenrrletyreh-radikal. Dj.sse betydninger for. -A- er skrevet for å. bli lest fra venstre til høyre i formel I slik at den førstnevnte del av radikalet er bundet til, ringen-X, og den sistnevnte del av radikalet er bundet til ringen'Y.' Når således f.eks. -A- er et tiotrimetylen-radikal, inneholder forbindelsen med formel I delstrukturen III:

En særlig betydning for den eventuelle substituent på ringen Y er et fluor-, klor--eller bromatom, eller et hydroksy-, nitro-, amino-, metylamino-, dimetylamino-, cyano-, karboksy-,; karbamoyl--, sulfamoyl-, metyl- eller metansulfonyi-radikal.

En særlig betydning for den eventuelle substituent på benzenringen som. eventuelt er kondensert til ringen Y', er 1 eller 2 substituenter valgt fra fluor-, klor- og bromatomer. og metyl-, metoksy-., metyltio-, trifluormetyl-, hydroksy- og amino-radikaler.

En særlig betydning for ringen Y er en ring med formel IV,

V, VI, VII, VIII, IX, X,. XI,. XII, XIII, XIV, XV,- XVI eller XVII:

hvor R 5 er et hydrogenatom eller et radikal med formelen NHR '7, R6 er et hydrogenatom eller et cyano-, nitro-, 2-6 C alkoksy-• karbonyl- (f.eks. metoksykarbonyl-) , karbamoyl-, 1-6 C alkyl-karbamoyl- (f.eks. metylkarbamoyl-) eller.2-8 C dialkyl-karbamoyl- (f.eks. dimetylkarbamoyl-) radikal, R er et hydrogenatom eller et 1-6 C alkyl- (f.eks. metyl-) radikal,

8

R er ét hydrogen- eller halogen- (f.eks. et klor- eller brom-) atom, og p er 1 eller 2.

I det følgende er angitt. 11 foret-rukne trekk ved guanidin-derivaténe med formel I. Når et hvilket som helst av disse trekk tas, enten alene eller i kombinasjon, sammen med de andre, generelle eller spesielle trekk ved guanidin-derivatene med formel I angitt ovenfor, oppnås foretrukne undergrupper av forbindelser' som faller inn under den ovenstående generelle definisjon. 1. Ringen Y har formel- IV, V, VI, VII, -7111, IX, X., XL, XII eiler XIII, hvor R^ er et hydrogenatom eller et cyano-, nitro-, metoksykarbonyl-, karbamoyl-, metylkarbamoyl- eller dimétylkarbamoy1-radikal, og R ■ 7 er et hydrogenatom eller et. metylradikal. 2 2. R 2 er et hydrogenatom,.og R ■er et 2 , 2 , 2-trifluoretyl- e■ ll.er propyiradikal. ' 2 1 3. R er et.hydrogenatom, og R ér .et 2,2,2-trifluoretylradikal.

4. Ringen X bærer ingen eventuelle-substituenter.

5. Ringen X er -en pyrazol-ring, eller en pyrimidihring hvor

A er bundet til '2-stillingen. 6. A er et tetrametylen-, pentametylen-, tiotrimetylen-, oksyetylen-, oksytrimetyleh-, tetrametylenoksy- eller oksytrimetylenoksy-radikal. ■

7. A er et tetrametylen- eller tiotrimetylen-radikal..

8. Ringen Y. har formel IV hvor R"^ er et hydrogenatom eller et amino- eller metylamino-radikal. 9. Ringen X er en pyrimidinrihg hvor A er bundet til 2-stillingen og A er et tetrametylen- eller tiotrimetylenradikal. 10. Ringen X er en pyrazolring, og A er e"t tetramety lenradikal. 11. Ringen Y. har formel IV hvor .R"* er et hydrogenatom..

Spesielle■forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er angitt i eksemplene. De-følgende er særlig foretrukne forbindelser : 4-[4-(4-[2-(2 ,2,2-trifluoretyl)guanidino]pyrimid-2-yl)butyl]-imidazol (eksempel 1) ;

4-[3-(4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]pyrimid-2-yltio)-propyl]imidazol (eksempel 2);

4-[4-(3-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]pyrazol-l-yl)butyl]-imidazol (eksempel 9) ;

og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonss.alter derav.

Et egnet farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt av guanidin-derivatet med formel I.er f.eks. et salt dannet med saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre, svovelsyre, eddiksyre, sitronsyre eller maleinsyre.

De nye guanidin-derivater med formel I fremstilles ved

i og for seg kjente metoder. I de følgende fremgangsmåter har

12

R , R , A, ringen X og ringen Y de ovenfor angitte betydninger hvis ikke annet er "angitt.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen karakteriseres ved åt

(a) guanidin-radikalet bundet til ringen X bygges.opp ved omsetning med det passende tiourinstoff eller et 1-6 C S-aikyl-(f.eks. S-metyl-) eller S-benzyl-derlvat derav, eller et salt av et slikt derivat, med det passende amin.. Guanidinradikalet i forbindelsen med formel I inneholder tre nitrogenatomer som hver bærer forskjellige substituenter. Det passende amin for anvendelse ved denne omsetning kan derfor være ammoniakk, 12 et amin méd formelen R R NH eller et amin med formel XVIII:

Omsetningen .kan utføres under anvendelse av et overskudd av. en av reaksjonskomponentene som fortynningsmidde1'elier opp-løsningsmiddel, eller et ytterligere fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. metanol eller etanol, kan tilsettes.

I mange tilfeller er det hensiktsmessig å anvende en katalysator så som kvikksølv(II)oksyd, blyoksyd eller natriumhypokloritt. Omsetningen kan utføres ved omgivelsestemperatur eller den kan akselereres eller fullføres .ved anvendelse av varme, f.eks. ved oppvarmning til fortynningsmidlets eller oppløsningsmidlets kokepunkt. (b)■ for fremstilling av de forbindelser hvor gruppen som er innskutt i A, er et oksygen- eller svovelatom eller et NH-eller N-alkyl-radikal, omsettes en forbindelse med formel Xl;x eller XX:

med en forbindelse med henholdsvis formel XXI eller XXII:

hvor G er et oksygen- e lier.' s vove latom eller et NH- el ler

9 ] 2 N-alkyl-radikal, R er et utskiftbart. radikal, og A og A

er fragmenter av -A-, i.nnbefattet direkte bindinger, og er 12

slik at A -G-A faller inn under den ovenfor angitte.definisjon

9 av A. R er f. eks. et halogenatom sa som et klor-, brom- eller. 9 g jodatom. Når R er direkte bundet til -ringen X, kan..R f.eks.

være et metylsulfinyl- eller metylsulfonylradikal.

(c) ringen Y bygges opp ved omsetning av et passende funksjonalisert karbo.natdm bundet til enden av kjeden A ved en stahdard-syntese for heterocykliske ringer. Når således.

Y er en imidazol-ring, funksjonaliseres karbonatomet bundet til A som én cyanogruppe og omsettes med et isonitril med formel- XXIII:

hvor B^ ® er et fenyl- eller p-tolyl-radikal. Den således dannede imidazolring avsvovles derefter,' f.eks. med Raney-nlkkel. Når ringen Y er en 2,5-dihydroksy-imidazol-ring, funksjonaliseres karbonatomet bundet til A som et aldehyd, og ringen dannes ved omsetning med kaliumcyanid og ammoniumkarbonat. (d) for fremstilling, av de forbindelser hvor Z. er et nitrogenatom, omsettes en .forbindelse med . formel XXIV:

med en forbindelse med formel XXV:

hvor R 9 er et utskiftbart radikal. R 9er f.eks. et halogenatom, så som et klor-, brom- eller jodatom.. (e) guanidin-radikalet bundet til ringen X bygges opp ved omsetning av det passende cyanamid med det passende amin; Eftersom guanidin-radikalet i forbindelsen med formel I inneholder bare ett usubstituert nitrogenatom, er det to passende aminer, nemlig aminet med formelen R ]. R 2NH eller med formel XVIII angitt ovenfor. (f j for fremstilling av de forbindelser hvor ringen X er en tiazolring, omsettes en forbindelse med formel XXVI: .med en forbindelse med formel XXVII:

hvor Hal er et klor- eller bromatom,.og R10 er et hydrogenatom eller den eventuelle substituent på tiazol-ringen. Omsetningen kan utføres i. et fortynningsmidde1 eller oppløsningsmiddel så som aceton, og kan akselereres eller fullføres ved anvendelse av varme, f.eks. ved oppvarmning til'fortynningsmidlets eller oppløsningsmidlets kokepunkt. • ... Når fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fører til en forbindelse med formel I i form av den frie base og et syreaddisjonssalt ønskes, omsettes forbindelsen méd formel I i :fri baseform med en syre som tilveiebringer et farmasøytisk godtagbart anion. ■ • • • Fremstilling av utgångsmaterialerie for anvendelse ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan illustreres ved' hen^ visning til .fremstillingen av utgangsmaterialet for anvendelse ved fremgangsmåte (c). Dette utgangsmateriaie kan fremstilles ved separat oppbygning av de to sidekjeder på en passende •.ring X. Således kan kjeden på venstre- side bygges opp ved reduksjon av en riitrogruppe til en aminogruppe, omsetning av denne aminogruppe med et isotiocyanat med formelen- • R 1 R 2N = C = S,

og endelig omsetning av det resulterende tiourinstoff'med ammoniakk i nærvær av kvikksølv(II)oksyd. ' Den metode som anvendes for oppbygning av sidekjeden på høyre side, kan variere avhengig av arten av ringen X, arten av atomet i ringen X s-om A er bundet til (karbon eller nitrogen) og tilstedeværelse eller fravær av innskutte atomer eiler grupper i kjeden A. Når A.ikke inne-

holder noen innskutt gruppe eller den innskutte gruppe er et fenylen-radikai og Z er1et karbonatom, foretrekkes det å bygge opp ringen X med den høyre sidekjede allerede på plass. Når f. eks.; ringen X er eh pyrimidin-ring, kan den dannes ved omsetning av ét passende substituert amidin med 2-klorakryl-nitrli for å danne, det tilsvarende 4-aminopyrimidin-derivat, f. eks. som illustrert i eksempel 1.' Når den innskutte gruppe i A er et cykloalkylenradikal, kan kjeden A bygges opp ved en konjugat-addisjon til det tilsvarende cykloalk-2-enon. Når den innskutte gruppe i A er et vinylen- eller etynylen-radikal, kan A innføres ved dannelse av. dobbelt- eller trippel-bindingen ved standard koblingsmetoder. Når den innskutte gruppe i A

er et oksygen- eller svovelatom eller et NH- eller N-ålkyl-■ radikal, kan høyre sidekjede bygges opp ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i fremgangsmåte (b). Når Z er et nitrogenatom, kan høyre sidekjede dannes ved eri fremgangsmåte lik den som ér beskrevet i fremgangsmåte (d), f.eks. som illustrert i eksempel 9.

Utgangsmaterialet med formel XVIII for anvendelse ved fremgangsmåte, (a) eller (e) kan' fremstilles "ved en fremgangsmåte lik den som er beskr.evet ovenfor for fremsti Iling.av sidekjeden på høyre side i utgangsmaterialet for fremgangsmåte (c). Fremstilling av dette utgangsmateriale er illustrert i eksemplene 1 og 2 .

Utgangsmaterialene med formlene XIX og XX for anvendelse ved fremgangsmåte (b) kan fremstilles ved en fremgangsmåte lik • den som er beskrevet ovenfor .'for utgangsmaterialet for fremgangsmåte (c). Fremstillingen av disse utgangsmaterialer er illustrert i eksemplene 6 . og 8.

Utgangsmaterialene med formlene XXI og XXII for anvendelse ved fremgangsmåte (b) og XXV for anvendelse ved fremgangsmåte (d) kan fremstilles ved standard kjemiske reaksjoner, f.eks. som illustrert i eksempel 5.

Utgangsmaterialet med formel XXIV for anvendelse-ved fremgangsmåte (d) kan fremstilles ved oppbygning av guanidin-radikalet på en passende amino-heterocyklisk forbindelse, som beskrevet ovenfor.

Som angitt ovenfor er guanidin-derivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen H-2 antagonister, hemmer sekresjonen av mavesyre i varmblodige dyr og er derfor nyttige til behandling av peptiske sår og andre tilstander som forårsakes eller forverres av surhet i maven,,innbefattet stress-sår og gastrointestinal blødning som skyldes skader.

Histamin H-2 antagonist-aktiviteten kan demonstreres ved standard forsøk, f.eks. ved evnen som en forbindelse med formel I har til å hemme den histamin-fremkalte<:>opptagelse av aminopyrin i syr.erommet i parietale celler. Aminopyrintesten utføres som følger: Mavesekk-slimhinne- fra New Zealand hvit kanin fjernes fra den underligende muskel og vaskes i Buffer .1 (inneholdende pr. liter -NaCl (8,007 g) KC1 (0, 201 g) Na^PO^(0,113 g) , KH2P04(0,204 g), Ca'Cl2•2H20 (0,132 g), MgCl2(0,101 g) og glukose (1 g), regulert til pH 7,4 med NaOH). Vevet finhakkes, suspenderes i Buffer 1 og vaskes tre ganger med Buffer 1. Vevet suspenderes derefter i et dispersjonsmedium [kollagenase.

(Sigma Chemical Co., Type V, 100 mg) og storfeserumalbumin (Miles Laboratories Ltd., FractionV, 100 rag) i Buffer 1

(100 ml); 50 ml pr. 10 g nettovek av vev] og inkuberes ved 30°C og pH..7 , 4 . (opprettholdt ved kontinuerlig overvåkning) med omrøring under en oksygenatmosfære. Efter 30 minutter får vevet avsette seg, og væsken på toppen-' f jeines . Friskt dispersjonsmedium (50 ml pr. 10 g våt vekt av vevet) tilsettes, og inkubering fortsettes med- vevet i stor' utstrekning fordelt i kjertler og.hele celler efter 40-60 minutter. Eventuelle gjenværende store vevstykker fjernes ved filtrering.gjennom nylonsikt. Blandingen av kjertler og celler oppsamles ved sentrifuge-ring ved 200 x g og suspenderes i Buffer 1 inneholdende i% storfeserumalbumin (Miles Laboratories Ltd., Fraction V). Til slutt vaskes cellene og kjertlene tre ganger med Buffer 1 og suspenderes i Buffer 2 [inneholdende Eagles MEM (500 ml), Aprotinin (Sigma.Chemical Co., 10 mg) og HEPES (2— [4- (2-hydroksyet.yl) piperazin-l-yl] etansulf o.hsyre, 150 mM , 20 ml) regulert til pH 7,4 méd NaOH; 150-ml pr. 10 g nettdvekt av vev]. Vev-suspensjonen omrøres under en oksygenatmosfære ved 32°C i minst 1 time før bruk. Vev-suspens jonen ..inkuberes

14

med prøveforbindelsen og. aminopyrin (10 |.iM) merket med C pa

dimetylaminogruppen (0,1' (jCi/ml) i 20 minutter. Opptagelsen av 'aminopyrin stimuleres derefter ved•tilsetning .av- histamin

bg fosfodiesterase-inhibitor ICI 63197' (Biochem. Soc. Special Publication 1, 1973, s. 127-132) til slutt-konsentrasjoner på henholdsvis 10 M og 5 x 10 M. Efter 18 minutter separeres cellene/kjertlene fra inkuberingsmediet ved filtrering av suspensjonen gj ennom .glassmikrof i ber-f i ltere . Cellene/kjertlene vaskes raskt (< 10 sekunder) tre ganger med iskald Buffer- 1.' C aminopyrin som holdes tilbake av vevet, måles på en seintillasjons-teller, og prøve.forbindelsens hemning av opptagelsen beregnes ved referanser til en kontrollprøve.. Den konsentrasjon av prøve forbindelsen som medfører 50% hemning, beregnes derefter grafisk.fra en serie av forsøk ved forskjellige konsentrasjoner.

Alle forbindelsene som her er. eksemplifisert, ble under-søkt ved aminopyrin-prøven. Alle ga en 50% hemning av opptagelsen av aminopyrin ved.eller under en konsentrasjon på 3 pM.

Hemningen av mavesyresekr.esjon kan påvises ved standard prøver, f.eks. ved den evne som forbindelsen med formel I har, når den doseres intravenøst, ihtragastrisk eller oralt, til å hemme sekresjonen av. sur mavesaft i f.eks. rotter eller hunder som har fundus-punger uten nerver, og hvis mavesyre-sekrésjon stimuleres 'ved administrering av et sekresjonsfremmende middel, f.eks. histamin, pentagastrin-, betanekol eller mat.

Testen i rotter utføres, som., følger:

Hunnrotter (200-2 30 g) bedøves ved intramuskulær administrering, av uretan (1,5 g/kg), og luftrøret kanyleres. _ Et mykt rør føres ned gjennom spiserøret til maven og sikres ved en knyte i halsområdet. Et plastrør med flere åninger (3 mm diameter) føres inn i antral-området av maven via et innsnitt i tolvfingertarmen og bindes på plass ved hjelp - av eh ligatur rundt pylorus. Saltoppløsning (9 g/l NaCl) perfuseres gjennom maven via spiserøret i en mengde på 7 ml/minutt og oppsamles i begere fra pylorus-utløpet over. perioder på 10 minutter. Syresekresjon stimuleres ved subkutan administrering av den spesifikke H-2 agonist dimaprit i en begynnelsesdose på 10 mg/kg fulgt av.en infusjon av 30 mg/kg/time. Syreproduksjonen beregnes ved titrering av 10 minutters prøver, til et .sluttpunkt på pH 6,4 med. 20 mM -NaOH. Når sekresjonen har' nådd et platå (tre påfølgende avlesninger innenfor 5%)., administreres prøveforbindelsen intravenøst via en kanyle anbragt i den venstre ytre halsvene.. Sekresjon måles derefter i ytterligere

2 timer.' En lageroppløsning av hver prøveforbindelse fremstilles

(10 mg/ml i DMSO), og passende, fortynning foretas med saltvann for å kunne injiseres i et dosevolum på 1 ml/kg (DMSO < 2%).

Forsøkene med hunder forsynt me.d fundus-punger uten nerver foretas som følger:

Hånn-beagle-hunder (14-22 kg) klargjøres med vågalt

nerveløse punger i funduskjertel-området ved metoden ifølge Rudck et al (J. Surg. Res. 1967, 7, 383). Dyrene får 4-6 uker

til å komme seg på efter inngrepet og en ytterligere periode på 2-3 måneder før rutinebruk, for å tillate bordtrening og standardisering av sekresjonsreaksjonen.e.'. Hundene sultes i 23 timer før bruk (vann ad lib.), og under forsøkene holdes de lett fast i tøyslynger. Efter skylling av pungen med varmt vann, infuseres .histamin subkutant i en mengde på 10 pg/minutt. Denne dose av agonist frembringe.r en submaksimal (60-90% av maksimum).. økning i syreproduks jon i alle anvendte .hunder. Pung-sekresjoner oppsamles over 15 minutters perioder i graderte glassprøverør, og volumet måles til nærmeste 0,1 ml. En 500.pl prøve fortynnes med 5 ml saltvann og titreres til pH 7,0 med 100 mM NaOH. Total syreproduksjon beregnes fra produktet av syrekonsentrasjon og volumet av utskilt saft. Forbindelsene administreres intravenøst (0,1 ml/kg) via oefal-venen eller

oralt i gelatinkapsel når et sekresjonsplatå (3 etterfølgende avlesninger innenfor 10%) er nådd. Sekresjon måles i en periode på 3 timer efter administrering av prøveforbindelsen.

De resultater som er oppnådd ved aminopyrin-fbrsøkene

.viser aktivitet ved rotte- og hunde-forsøkerie.

Ingen påviselig, toksisitet eller bivirkninger ble notert under rotte- og hundeforsøkene. Forbindelsen

4-[3-(4-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]pyrimid-2-yltio)propyl]-imidazol.ble administrert intravenøst til grupper på to bedøvede rotter o/g fire bevisste mus i doser som vår henholdsvis 10 ganger og 100 ganger den dose i mg/kg "som frembragte en omtrentlig

50% hemning av mavesyresekresjon i bedøvede rotter. Ingen symptomer ble notert hos noen av de doserte dyr.....

En rekke forbindelser som her er eksemplifisert, oppviser hemning.av syresekresjon som viser liten eller ingen reduksjon fra topp-hemningen i flere timer.

Man kan fremstille et farmasøytisk preparat som inneholder et g.uanidin-derivat fremstilt ifølge oppfinnelsen sammen med et ugiftig farmasøytisk■godtagbart fortynningsmiddel eller bærémiddel. : Det farmasøytiske preparat kan f.eks. være i en form som er egnet for oral, rektal, parenteral eller lokal administrering, for hvilket formål den kan tilberedes ved hjelp av kjente metoder i form av f.eks. tabletter, kapsler, vandige eller-olje-' aktige oppløsninger eller suspensjoner, emulsjoner, disperger-bare pulvere, stikkpiller, sterile, injiser.bare vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner, geler, kremer, salver eller væsker.

I tillegg til guanidin-derivatet med formel I kan det farmasøytiske preparat for oral,, rektal eller parenteral administrering også inneholde eller administreres sammen med ett eller flere kjente medikamenter valgt fra antacida, f.eks. aluminiumhydroksyd-magnesiumhydroksyd-blandijiger,. antipepsin-forbindeIser, f.eks. pepstatin, andre histamin. H-2 antagonister, f.eks. cimetidiii eller ranitidin, • sår-helbredende. midler, f.eks., karbenoxolon eller vismut-salter, antiinflammatoriske midler, f-eks. ibuprofen, indometacin, naproxen eller aspirin; prostaglandiner, f.eks. 16,16-dimetyIprostaglandin ;

klassiske antihistaminer (histamin H-l antago.nister) , f.eks. mepyramin eller difenhydramiri; antkolinerge midler, f.. eks . atropin eller.propantelin-bromid; •angstdempende midler, f.eks. diazepam, klordiazepoksyd eller fenobarbital.

Det farmasøytiske preparat for lokal administrering kan også ' inneholde, i tillegg til guanidin-derivatet , ett .eller flere klassiske anti-histaminer (histamin H-l antagonister), f.eks. mepyramin eller difenhydramin og/eller ett eller flere steroide antiinflammatoriske midler, f.eks. fluocinolon eller triamcinolon.

Et.preparat for lokal administrering kan. inneholde 1 til 10% vekt/vekt av -guanidin-derivatet fremstilt ifølge oppfinnelsen. Et foretrukket farmasøytisk preparat er et som er' egnet for oral administrering i enhetsdosef orm," f. eks,, en tablett eller kapsle som inneholder mellom 5 og 500 mg av guanidin-derivatet, eller et som er egnet for intravenøs,' subkutan eller intramuskulær injeksjon, f.eks. et sterilt, injiserbart. preparat inneholdende mellom 0,1 og 10% vekt/vekt av<g>uanidin-derivatet.

Det farmasøytiske preparat administreres normalt til mennesker for behandling av peptiske sår og andre tilstander som skyldes eller forverres av mavesurhet, på samme måte som for cimetidin, idet man ved fastsettelse av dosemengdene tar hensyn til styrken og virkningsvarigheten av guanidiriderivatet 1 forhold.til cimetidin. Således vil hver pasient få en oral dose på mellom 5 og 500 mg, og fortrinnsvis mellom 10 og 100 mg av guanidin-derivatet eller en intravenøs, subkutan eller intramuskulær. dose på mellom 0,5 og 50'mg, og fortrinnsvis mellom 2 og 20 mg av guanidindeirivåtet, idet preparatet administreres 1 til 4 ganger og fortrinnsvis 1 gang, daglig. Den rektale dose vil være omtrentlig den samme som den orale dose. Preparatet kan administreres mindre hyppig når det inneholder en mengde av guanidin-derivat som er flere ganger større enn den mengde som' er effektiv når den administreres 1-4 ganger daglig.

Oppfinnelsen illustreres ved de følgende eksempler. ■ NMR—spektra er angitt i 6 i forhold, til tetrametylsilan (6 = 0) som intern standard (s = singlett, d - dublett, f. = triplett,

q = kvartett, m = multiplett-, br .- bred) . Temperaturene er i °G. De følgende forkortelser er anvendt:.

HOAc •= e.ddiksyre DMF = dimetylformamid

eter = dietyleter

DMSO = dimetylsulfoksyd

MéOH metanol

EtOH = etanoi

THF = tetrahydrofuran

EtOAC ='etylacetat

.Det henvises til at 3-nitro-pyrazol (eksempel 9) medfører eksplosjonsfare. •

EksempeL 1

En blanding.av (2,2,2-trifluoretyl)isotiocyanat (0,43 g)

og 4-(4-[4-aminopyrimid-2-yl]butyl)imidazol (0,35 g.) ble oppvarmet under tiIbakeløpskjøling i acetonitril i 18 timer.

Den ble derefter inndampet til. tørrhet, og residuet ble renset ved middels trykk væskekromatografi under anvendelse av en blanding av CHCl^/MeOH/vandig '■ammoniakk'(sp.v. 0,880) 15:1:0,05 volum/yolum/volum) som elueringsmidde1. Den passende fraksjon ble inndampet til tørrhet, og residuet av tiourinstoffet ble. oppløst i konsentrert etanolisk ammoniakk (15 ml), og kvikksølv (Il)oksyd (0,2 g) ble tilsatt. Dé'n resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter,. filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i EtOH (10 ml), behandlet med en liten mengde hydrogensulfid-gass, filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet.. Residuet ble krystallisert fra acetonitril for å gi 4-[ 4-(4-[2 - (-2 , 2 , 2-trifluoretyl)guanidino]pyrimid-2-yl)butyl]imidazol. (0,075 g), sm.p. 191-19 3°.

Det som utgangsmateriale anvendte 4- (4- [4-aminopyrimid-2-yl]butyl)imidazol kan fremstilles som følger:'

En blanding, av etyl-5-cyanovalerimidat (21 g) og ammonium-klorid (7,5 g) i MeOH (100 ml), ble omrørt natten over ved romtemperatur og derefter inndampet til tørrhet.. Residuet ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i .EtOH (150 ml) med trietyl— amin (56 gj og. 2-klorakrylnitril (36 g). Efter 2 timer ble blandingen inndampet til tørrhet, og. residuet ble derefter omrørt i vann (300 ml)'inneholdende tilstrekkelig- HOAc til å.gi en pH på 4.. Trekull ble tilsatt, og efter 30 minutter ble blandingen filtrert, og den vandige oppløsning ble ekstrahert med EtOAc (2 x 150 ml).. Det vandige lag ble gjort basisk med vandig natriumhydroksyd til pH lo og ekstrahert med EtOAC

(3 x 150 ml). De samlede ekstrakter ble inndampet til tørrhet, og residuet ble omkrystallisert fra acetonitril for å gi 2-(4-cyanob\:tyl) -4-aminopyrimi'din.

Til en blanding av<1>' 2-(4-cy.anobutyl).-4-aminopyrimidin (1,9 g) og toiueri-p-tiometylisocyanid (1/8 g) i THF (20 ml) ble.satt kalium-t-butoksyd (2,5 g) i THF (20 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager og derefter satt til vann: (80 ml)..

pH-verdien ble regulert til.4 med HOAc, og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (100 ml). Den.vandige lag ble fraskilt, og

. pH-verdien ble regulert til 9 med natriumhydroksyd', og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 150 ml). De samlede' ekstrakter ble derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling'i EtOH (200 ml) med overskudd av Raney-nikkel i 12 timer. Blandingen ble derefter avkjølt, filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved middels trykk væskekromatografi under anvendelse av CHC^/MeOH/

■vandig ammoniakk (sp. v. 0, 880) -9:1:0,05 volum/volum/volum

som eluer.ingsmiddel. Den passende fraksjon -ble inndampet til tørrhet for å gi 4-(4-[4-aminopyr.imid-2-yl] butyl)-imidazol (0,4 g).. En prøve omdannet til et hydrogenmaleat hadde det følgende--NMR-spektrum i Dg-DMSO: 8,65 (d, 1H) , 8,0 (d, 1H) , 7,5 (bs, 2H) , 7,25 (s, 1H) , 6,38 (d, lH), 6,03 (s, 2H) , .2,65 (m, 411) , 1,65 (m, 4H) .

Eksempel 2

En blanding av 4-[ 3-(4-aminopyrimid-2-yl-tio) propyl]-imidazol (1,3 g) og (2,2 ,2-tri'f luoretyl) isotiocyanat (1 g) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i acetonitril (2 ml) i 48 timer. Oppløsningen ble avkjølt, og det krystallinske tiourinstoff ble isolert ved filtrering. Dette materiale ble oppløst i konsentrert etanolisk ammoniakk (100 ml), og kvikksølv (II) oksyd (1 g)~ ble tilstt. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og derefter :filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet,.dg residuet

ble omdannet til et salt med maleinsyre i EtOAc for å gi 4-[3-(4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]pyrimid-2-yltio)propyl]-imidazol-dihydrogenmaleat (0,43 g), sm.p. 176-177°C (dekomp.).

Det som' utgangsmateriale anvendte .4- [3- (4-aminopyrimid-2-yltio ).propyl] imidazol kan fremstilles som føiger:

En blanding av tiocytosin (0,7 g), natriumhydroksyd'

(0,22 g) og 4-(3-klorpropyl)midazol (0,8 g) ble omrørt i EtOH (8 ml) og vann (8 ml) ved romtemperatur i'16 timer og derefter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Oppløsningen ble inndampet.til tørrhet, og residuet ble fordelt mellom fortynnet, vandig natriumhydroksyd (20 ml) og EtOAc (30 .ml) . EtOAc-iaget ble inndampet til tørrhet for å gi' 4-[3-j4-amino-

pyrimid-2-yltio)propyl]imidazol som en brun gummi som ble anvendt uten ytterligere rensning..

Eksempel 3

Til en blanding av 2-(4-cyanobutyl)-4-(2-pro'pyl--guanidino) pyrimidin (0,8 g) og toluen-p-tiornetylisbcyanid

(0,8 g) i THF (20 ml) ble satt kalium-t-butoksyd (lg). Den resulterende blanding ble omrørt il time og derefter inndampet til tørrhet, og- residuet ble fordelt "mellom vann. (50 ml) og CHCl^ (50 ml). Det organiske lag ble fraskilt og inndampet

til tørrhet. Residuet ble renset ved middels trykk væskekromatografi under anvendelse av CHCl^/MeOH/vandig ammoniakk (sp.v. 0,880) 9:1:0,05 volum/volum/volum som elueringsmiddel.

Den passende fraksjon ble inndampet ti 1 tørrhet, og residuet

ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i EtOH (50 ml) med overskudd av Raney-nikke. Efter 2 timer ble blandingen filtrert, og filtratet 'ble inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved middels trykk væskekromatografi som tidligere,

og de passende fraksjoner ble inndampet til tørrhet. Ved, utgnidning med acetonitril ga residuet 4- [4-(4-[2-propyl-guanidino]pyrimid-2-yl)butyl]imidazol (0,03 g), sm.p. 172-174°.

Det som utgangmsateriale anvendte 2-(4-cyanobutyl)-4-(2-propyl-guanidino)pyrimidin kan fremstilles.som følger:

Én blanding av 2-(4-cyanobutyl)-4-aminopyrimidin (1,2 g)

og propylisotiocyanat (0;9 g) ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i pyridin (3 ml) i 22 timer. Blandingen ble derefter inndampet til tørrhet, og - residuet ble renset ved middels trykk væskekromatografi under' anvendelse av CHCl^/MeOH/vandig ammoniakk (sp.v..0,880) 19:1:0,05 volum/volum/volum som elueringsmiddel.

De passende fraksjoner ble inndampet til tørrhet, og residuet ble behandlet i konsentrert etanolisk ammoniakk med kvikksølv(II)-oksyd (2,2 g). Efter 1 time ble blandingen filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Omkrystallisering av residuet fra aceton/petroleter (k.p. '60-80°) ga 0,8 g 2-(4-cyanobutyl)-4-(2-propylguanidino)pyrimidin som ble anvendt uten ytterligere rensning.

Eksempel 4

■Til rått 5 r- [4- (2-[2 , 2 , 2-trif luoretyl] guanidino) pyrimid-2-yl]valeraldehyd (0,4 g) i 50%' volum/volum, vandig EtOH (5 ml) ble satt ammoniumkarb<p>nat (0,5 g) og kaliumcyanid (0,17 g),

og blandingen ble oppvarmet på dampbad ved.ca..60° i 2 timer. Efter konsentrering i vakuum ble vann (5 ml) tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 10 ml) . De samlede-' ekstrakter ble inndampet i vakuum for å gi en olje. 2N vandig NaOH-oppløsning (10 ml) ble tilsatt, og den basiske.oppløsning ble ekstrahert-med EtOAc (2 x 10 ml). Den basiske vandige opp-, løsning ble bragt til ca. pH 7 med 2N vandig HC1 og. ekstrahert med EtOAc. Ekstrakten ble tørret (MgSO^) og inndampet, og residuet (0,08 g) ble oppløst i et lite volum EtOH, og en oppløsning av .maleinsyre (0,025 g) i EtOH (0,5,ml) ble tilsatt. Ved henstand krystalliserte.2,4-dihydroksy-5-(4 —[4-(2-[2,2, 2-trif.luoretyl] guanidino) pyrimid-2-yl] butyl) imidazol-maleat som et farveløst, fast stoff (0,07 g), sm.p. 193-194°.

Utgangsmaterialet kan fremstilles, som følger:

En blanding av 5-(4-aminopyrimid-2-yl)valeronitril (3.0 g) i acetonitril (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Blandingen ble-derefter inndampet til tørrhet,

<p>g residuet ble oppløst i mettet metanolisk ammoniakk. Den resulterende oppløsning ble omrørt, og kvikksølv(II)oksyd (48 g) ■ ble tilstt. Efter 2 timer ble blandingen filtrert gjennom diatoméjord, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble utgnidd med.eter, og det faste produkt bie frafiltrert for: å gi 39 g 5-[4- (2-[2 , 2 , 2-trif luoretyl] guanidino) pyrimid--2-yl]valeronitril....

En oppløsning av 5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-. pyrimid-2-yl]valeronitril (0,5 g) i 10% volum/volum vandig

HOAc (10 ml), inneholdende blydiacetat-trihydrat . (0,01 g.) , ble hydrogenert over Raney-nikkel ved .romtemperatur inntil, ved.tynnskiktkromatografi, mesteparten av utgangsmaterialet var forsvunnet og'hovedproduktet ga en positiv test med 2,4-dinitrofenylhyd.razin-dusj . Blandingen ble filtrert., konsentrert i vakuum til ca. 25 ml, bragt til pH 7 med fast natriumkarbonat ;,og ekstrahert med EtOAc. Ekstrakten ble tørret (MgSO^) og inndampet for å gi ca. 0,4 g 5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl)guanidino)-pyrimid-2-yl]valeraldehyd som ble anvendt uten ytterligere-rensning.

Eksempel. 5

4- [2- (2 , 2 , 2-trif'luoretyl) guanidino]-2-me ty ls ul f inyl-pyrimidin (168 mg) ble.satt til en omrørt blanding av 4-hydroksy-6-(2-hydroksyétyl)-2-metylpyrimidin (130 mg), eri

50% vekt/vekt.dispersjon av.natriumhydrid i olje (96 mg) og t-butanol (10 ral) ved 50°, og den resulterende blanding ble omrørt ved 50° i 3 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble fordelt mellom vann og EtOAc. Den vandige fase ble surgjort•til pH 1 og vasket med EtOAc og derefter nøytrali-sert med natriumbikarbonat og ekstrahert med EtOAc. EtOAc-ekstrakten ble tørret og inndampet til tørrhet, og residuet ble oppløst i aceton, og oppløsningen ble satt til en opp-løsning av maleinsyre • i aceton. Bunnfallet ble oppsamlet og krystallisert fra vandig EtOH for å gi 4-hydroksy-2-metyl-6-[2-(4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]pyrimid-2-yloksy)etyl]-pyrimidin-hydrogenmaleat (125 mg), sm.p. 197-200°<.>

Det som utgangmsateriale anvendte 4-hydroksy-6-(2-hydroksyetyl)-2-metylpyrimidin kan.fremstilles som følger: Én oppløsning av etyl-(4-hydroksy-.2-metylpyrimid-6-yl)-acetat (0,38 g.) i isopropanol (10 ml) ble oppvarmet<:>under tilbakeløpskjøling og behandlet med natriumborhydrid (0,2 g). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer

med tilsetning av ytterligere to porsjoner (0,1 g) natriumborhydrid efter 2 og 3.timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet,, og residuet ble fordelt mellom vann og eter. Den vandige fase ble surgjort med HOAc og derefter ekstrahert med EtOAc

i en kontinuerlig ekstraheringsanordning i 2 4 timer. Ekstrakten ble tørret og derefter inndampet til tørrhet for å gi 4-hydroksy-6-(2-hydroksy-etyl)-2-metylpyrimidin (0,15 g) som ble anvendt, uten- ytterligere rensning-..

Eksempel 6

En blanding av 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-(3-hydroksypro.poksy) pyrimidin ■ (293 mg), en 50% vekt/vekt dispersjon av natriumhydrid i olje (72 mg) og t-butanol (5 ml) ble omrørt ved 50° i 0,5 time og derefter behandlet med 2,6-diklorpyraziri (165 mg), og den resulterende blanding ble omrørt ved 50° i 18 t8mer> Blandingen ble inndampet.til tørr-het, pg residuet ble omrørt med en blanding av IN varldig salt syre og eter. Det uoppløselige, hvite, faste stoff ble oppsamlet for å gi 6-klor-2-[3-(4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]-pyrimid-2-yloksy.) propoksy] pyrazin-hydrpklprid

(70mg), sm.p. 167-169°.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

En 50% vekt/vekt dispersjon av natriumhydrid i olje (48 mg) "ble satt til propan-1,3-diol (0,5 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 timer. 4- [2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]-2-metansulfonylpyrimidin (0,15 g) ble tilsatt, og b1 landingen ble oppvarmet ved 90 o med leilighetsvis ri-sting i 0,5 time pg ble derefter avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble tatt opp i IN vandig HC1 og vasket med EtOAe. Den vandige fase ble gjort basisk med ION vandig NaOH og derefter ekstrahert tre ganger med EtOAc. De samlede ekstrakter ble tørret og inndampet til tørrhet. En oppløsning av residuet i aceton ble satt til en oppløsning av maleinsyre i aceton, og bunnfallet ble oppsamlet for å gi 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-2-(3-hydroksypropoksy)pyrimidin-hydrogenmaleat (0,19 g),

sm.p. 165-166°. (efter omkrystållisering fra EtOH).

Eksempel 7

4- [2- (2,2/ 2-trif.luoretyl) guanidino] -2-metylsulf inyl-pyrimidin (150 mg) ble satt til en.omrørt blanding av'2-(3-hydroksypropyl)pyridin (82 mg), en- 50.% vekt/vekt dispersjon

av natriumhydrid i olje "(30 mg) og DMF (2 ml), og blandingen

ble oppvarmet ved 90° i 1 time. Blandingen ble inndampet til tørrhet, og r.esiduet ble fordelt mellom vann og EtOAc. EtOAc-fasen ble tørret og inndampet til tørrhet . Residuet, ble under-kastet preparativ tynnskiktkromatografi under'anvendelse av EtOAc/MeOH/vandig ammoniakk (sp.v. 0,88) 6:1:0,5 voium/volum/ ■ volum, som utviklingsmiddel. Båndet med R^0,6 ble eluert med MeOH, og Me.OH-oppløsningén ble inndampet til tørrhet for å gi 2- [3- (4- [2- (2,2,2-trifluoretyl)guanidino]pyrimid-2-yloksy)-propyl]pyridin (45 mg), som blekarakterisertsom bis-hydrogen-maleatsaltet, sm.p. 118-120° (efter krystålliséring fra aceton/eter).

Eksempel- 8

Natriumhydrid (46 mg av. en. 6.1% vekt/vekt. dispers jon i olje) ble satt til en varm oppløsning av 1-(4-hydroksybutyl)-3- [2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]pyrazol (279 mg) i tørr t-butanol (10 ml). 2,6-diklorpyrazin (180 mg) ble tilsatt,

og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer,.etterfulgt av inndampning i vakuum til tørrhet. Residuet ble behandlet med fortynnet vandig 0,5N HG1 (10 ml) og. derefter ekstrahert med EtOAc (4.x 10 ml). De samlede ekstrakter ble tørret

(MgSO^j og inndampet. Residuet ble renset ved preparativ tynnskiktkromatografi på silikagelplater under anvendelse av trietylamin/EtOH/EtOAc 1:1:9 volum/volum/volum som utviklingsmiddel for å gi 2-klor-6-[4- (3-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-pyrazol-l-yl)butoksy]pyrazin-(170 mg; 43%) med det følgende NMR-spektrum' i dg-DMSO: 8,25 (s, 2H) ,' 7,4 (d, 1H) , 5,6 (d, 1H) , 4,25 (t, 2H), 3, 9 (m, 4H) , 1,7 (br<r>n,- 411) .

. Utgangsmaterialet kan fremstilles' som følger: 2-klorakrylnitril (12,2 g) ble satt langsomt til en blanding av 4-hydroksybutylhydrazin (16,.l g) i vann (60 ml) inneholdende kalsiumkarbonat (21,2 g) . Efte'r at den resulterende eksoterme reaksjon hadde opphørt, ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 3 timer, og den ble derefter ekstrahert kontinuerlig med eter.i 3 dager. Ved avdampning åv eteren i vakuum ble .3-amino-l-(4-hydroksybutyl)pyrazol oppnådd som en tykk, brun olje. (96% utbytte).

Til en oppløsning av 3-amino-l-(4-hydroksybutyl)-pyrazol (22 g) i tørr' acetonitril (60 ml) ble satt langsomt 2,2,2-tri-fluoretylisotiocyanat. (.20,9 g) i løpet av 5 minutter. Efter omrøring i 17 timer ble oppløsningsmidlet avdampet i vakuum,

o'g residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av EtOAc som elueringsmiddel for å gi 1-(4-hydroksybutyl)-3-(3-[2 ;2,2-trifluoretyl]tioureido)pyrazol (38%), sm.p. 94-96° [efter omkrysta!lisering fra petroleter (k.p. 40-60°)].

Kvikksølv (II) oksyd (30,1 g) ble satt raskt til en ornrørt oppløsning av 1-(4-hydroksybutyl)-3-(3-[2,2,2-trifluoretyl]-tioureido)pyrazol (10,4 g) i metanolisk ammoniakk (5N, 340 ml). Efter omrøring- i 3 timer ved romtemperatur ble blandingen filtrert gjennom en pute av diatomé jord, og filtratet<*>ble inn dampet i vakuum for å gi 1-(4-hydroksybutyl)-3- [2-(2',2,2~trl-.f luoretyl) guanidino] pyrazol, sm.p. 105-106° (utbytte 82%).

Eksempel 9

Til en omrørt blanding av 4-[3-(2-[2>2,2-trifluoretyl]-guanidino)pyrazol-l-yl]valeronitril (1 g) og tbluén-p-tiometylisocyanid (1,7 g) i THF (20 ml) ble satt.kalium-t-butoksyd (1, 6 g).. Efter 1 time ble blandingen satt til vann (50,ml) , og pH ble regulert til 7 med HOAc. Blandingen ble derefter ekstrahert med EtOAc (-30 ml), ekstrakten ble inndampet' til tørrhet, og residuet ble renset ved middels trykk væskekromatografi under anvendelse av klorofprm/MeOH/vandig ammoniakk (sp.v,. 0,880)- 15:1:0,05 volum/volum/volum som elueringsmiddel. De passende fraksjoner ble samlet og. inndampet til tørrhet,

og residuet ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i EtOH (15 ml) med Raney-nikkel (2 g) i 1 time. Blandingen ble derefter filtrert, og hydrogensulfid-gass ble ført kort tid inn i opp-løsningen som derefter ble filtrert påny. Filtratet ble inndampet til tørrhet for.å gi 0,12 g 4-[4-(3-[2-(2,2,2-trifluoretyl) guanidino] pyrazol-l-yl) butyl] imidazol (utbytte 10%). NMR-spékteret i dgDMSO inneholdt dé følgende resonanser: 1,7 (m, 4H), 2,6 (m, skjult av oppløsningsmidde1); 4,0 (t, 2H); 4,2 (q, 2H); 6,7 (s, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,5 (d, 11!) ; 7,6 (s,

Utgangmsaterialet'kan fremstillés som følger:

. Natriumhydrid-pasta (6,16 g av 61% vekt/vekt suspensjon

i flytende paraffin) ble satt porsjonsvis i løpet av'30 minutter til en oppløsning av 3-nitropyrazol (17,4 g) i tørr DMF (150 ml) med utvendig isavkjøling for å holde temperaturen ved 20-30°'. Blandingen ble omrørt i 45 minutter, og til den nesten klare oppløsning ble satt 5-bromvaleronitril (25 g) i løpet av 30 minutter ved 25-30°, og blandingen ble omrørt i 4 timer.

Vann (450 ml) og EtOAc (450 ml) ble tilsatt, og det øvre lag ble fraskilt, tørret (MgSO^) og inndampet i vakuum til en olje som var eri blanding av 5-(3-nitropyrazol-l'-yl) valeroni tr i 1 og 5-(5-nitropyraz61-l-yl)-valerortitril. Oljen ble oppdelt i to

15 g porsjoner som ble fraksjonert på en silikagelkolonne (3,5 cm diameter x 100 cm lang) som ble eluert ved 2 atmosfærer ved EtOAc/60-80° petroleter (3:7 volum/volum). 1,5-isomeren bleeluert først, fulgt av 1,3-isomeren. 5-(3-nitropyrazdl-1-yl) valeronitril. hadde sm.p. 32-33°...

Til en oppløsning av 5-(3-nitropyrazol-l-yl)valeronitri1 (9,16 g) i tørr THF (200 ml), ble satt 5% vekt/vekt palladium-på-kull (1,8 g). Blandingen ble omrørt ved 20° under en atmosfære av hydrogen.- 3,2 liter hydrogen ble absorbert i løpet av 4 timer. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet ble inndampet i vakuum for å gi 5-(3-aminopyrazol-l-yl)valeronitril som en olje.

Til en- oppløsning av 5-(3-aminopyrazol-l-yl) valeronitril

(7,0 g) i acetonitril (25 ml) ble satt 2,2,2-trifluorety1-isotiocyanat (6,02 g). Efter 15 minutter ble oppløsningsmidlet avdampet i vakuum for å gi 5-('3-['3-(2 , 2 , 2-trif luoretyl) tio-ureido] pyrazol-l-yl) valeronitril som et hvitt, krystallinsk,' fast stoff, sm.p. 96-98°.

Det.ovennevnte tiourinstoff (12,5 g) ble oppløst i

8M ammoniakk i etanol (120 ml).. Kvikksølv(IT)oksyd (12,8 g)

ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 20° i 30 minutter. Den resulterende.blanding ble filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum for å gi 5-[3-f2-[2 , 2 , 2-tri-f luoretyl] guanidino) - pyrazol-l-yl]valeronitril som en olje. En prøve a-v oljen ble oppløst, i aceton, og 5 molek<y>ivalenter maleinsyre ble tilsatt. Eter ble satt til den resulterende klare oppløsning for å gi det krystallinske maleat, sm.p. 123^125°.

Eksempel 10

Fremgangsmåten ifølge eksempel 3 ble gjentatt under'anvendelse av 2-(5-cyanopentyl)-4-aminopyrimidin istedenfor - 2-(4-cyånobutyl)-4-aminopyrimidin, og 2,2,2-trifluoretylisotio-cyanat istedenfor propylisotiocyånat for å gi 4-[5-(4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]pyrimid-2-yl)pentyl]imidazol-. dioksalat, sm.p.- 185-190° (utbytte 6%).

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av fysiologisk aktive guanidin-derivater med formel I:

hvor-R 1 og R 2, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen-atomer eller forgrenede eller uforgrenede 1-10 C alkyl-,

3-8 C cykloalkyl- eller 4-14C cykloalkylalkylradikaler, idet hvert alkyl-, cykloalkyl- eller cykloalkylalkyl-radikal eventuelt- er substituert med ett eller flere halogenatomer valgt fra fluor-, klor- og brom-atomer, forutsatt at minst én.av•1 2 R og R er et halogensubstituert .alkyl-, cykloalkyl- eller cykloalkylalkylradikal, og forutsatt at det ikke er noen halogensubstituent på karbonatomet i alkyl-, cykloalkyl- eller cykloalkylalkyl-radikalet som er direkte bundet til nitrogen-2 1 atomet, eller R er et hydrogenatom og R er et radikal med formelen II:

hvor W ér en uforgrenet- 2-6 C alkylenkjede som eventuelt er substituert med ett eller' to 1-4 C al.ky 1-radikaler, E er et: oksygen- eller, .svovelatom, et sulfinyl- eller sulf onylradikal, 4 4 . eller et radikal med formelen NR hvor R er et hydrogenatom eller et 1-6 C alkylradikal, R er et hydrogenatom eller et uforgrenet 1-6 C alkylradikal som eventuelt er substituert med' 3 ett eller to 1-4 C alkylradikaler, eller R- og R er forbundet for å danne, sammen med nitrogenatomet som de er. bundet til, . en pyrrolidin-, piperidin-^ morfolin-, piperazin- eller N-metylpiperazin-ring,

2 1' eller. R er et hydrogenatom og R er et hydrogenatom eller et

1-10 C alkyl-, 3-8C-cykloalkyl <1> , 4-14 C cykloalkylalkyl-,

3-6 C alkenyl-, 3-6 C.alkynyl-, 1-6 C alkanoyl-, 6-10 C aryi-, 7-11 C arylalkyl- eller 7-11 C aroy 1—radikai, hv.or • aryl-,' arylalkyl- og aroy1-radikalene eventuelt er substituert på aryl- ringen med én eller to substituenter valgt fra fluor-, klor-og bromatomer'og 1-6 C alkyl-, 1-6 C alkoksy-, 1-6 C alkyltio-,' triflubrmetyl-, hydroksy- og aminoradikaler; i ringen X er den prikkede linje en dobbeltbinding på den ene side av nitrogenatomet, og Z er et karbon- eller nitrogenatom, slik at ringen X er en 5- eller 6-léddet aromatisk, heterocyklisk ring som inneholder minst ett nitrogenatom og eventuelt inneholder ett eller to ytterligere heteroatomer valgt fra oksygen-, nitrogen- og svovelatomer,. hvilken heterocykliske ring eventuelt kan bære én eller to eventuelle substituenter., idet de eventuelle substituenter på ringen X er valgt fra fluor-, klor- og bromatomer og 1-6 C alkyl-, 1-6 C alkoksy-,

1-6 C alkyltio-, trifluormetyl-, hydroksy- og amino-radikaler; A er en 1,-8 C alkylenkjede som eventuelt er substituert med ett eller to 1-3 C alkylradikaler og..i hvilken det eventuelt er innskutt, som en del av-selve kjeden, et NH- eller et

1-6 C N-alkyl-radikal eller én eller to grupper valgt fra oksygen- og svovelatomer, og cis- og .trans-vinylen-, etynylen-, feriylen-'og 5-7 C alkylen-radikaler, forutsatt at ikke.to innskutte grupper valgt fra oksygen- og svovelatomer og NH- og N-alkyl-radikaler ér direkte bundet til hverandre, og forutsatt at" når det eventuelt er innskutt en gruppe i kjeden A slik at. den innskutte gruppe er direkte bundet til ringen Y, er den innskutte gruppe' forskjellig fra et NH- eller N-alkyl-radikal, eller A er et 5-'7 C cykloalkylen-radikal eller et fenylen-radikal; i ringen Y betyr den stiplede linje en eventuell dobbeltbinding, B er et oksygen- eller svove.latom eller et CH-, CH^- eller C0-radikal,-og É er en kjede med to eller tre atomer eller radikaler valgt fra oksygen-, svovel- og nitrogenatomér og CH-, CH,,-, SO- og S02~ radikaler slik at ringen ,Y er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som kan være mettet, delvis umettet eller, fullstendig umettet, og slik at det til .ringen Y eventuelt er kondensert en. benzenring, idet ringen Y eventuelt er substituert på et nitrogenatom med et 1-6 C alkylradikal eller på et karbonatom med et'halogenatom eller et hydroksy-, nitro-, amino--,

1-6 C alkylamino-, 2-8. C dialkylamino-, cyano-,' karboksy--, karbamoyl-, sulfamoyl-, 1-6 C alkyl- eller 1-6 C alkansulfonyl-radikal, og idet benzenringen som eventuelt er■kondensert til ringen Y, eventuelt er substituert med én eller to substituenter valgt fra halogenatomer og 1-6. C alkyl-, 1-6 C alkoksy-,

1-6 C alkyltio-, hydroksy- og amino-radikaler; og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at (a) guanidinradikalet bundet til ringen X bygges opp ved omsetning med det passende tiburinstoff eller et 1-6. C S-alkyl-eiler S-benzyl-derivat derav, eller et salt av et slikt derivat, med det passende amin; (b) for fremstilling av de forbindelser hvor gruppen som ér innskutt i A, er et oksygen- eller svovelatom eller et NH-radikal, omsettes en forbindelse med formel V eller VI:

med en forbindelse med henholdsvis formel VII eller VIII .

.hvor G er et oksygen- eller svovelatom .eller et NH- eller'N-alkyl- 9 12 radikal, R er et utskiftbart radikal-, og A og A er fragmenter av -A-, innbefattet direkte bindinger, og er slik at A 1 -G-A2 faller inn under definisjonen av A i ingressen; (c) ringen Y bygges opp ved omsetning av et passende funksjonalisert .karbonatom bundet til enden av kjeden A, ved en standard heterocyklisk ring-syntese; . (d) for fremstilling av de forbindelser hvor Z er et nitrogenatom, omsettes en forbindelse med formel X:

med en forbindelse med formel- XI:

9 hvor R er et utskiftbart radikal; (e) guanidin-radikalet bundet- til ringen X bygges opp ved omsetning av det-passende cyanamid -med det passende amin; (f) for fremstilling av de forbindelser hvor ringen X er en tiazolring, omsettes en forbindelse med formel XII:

med en forbindelse med "formel XIII:

hvor Hal er et klor- eller brom-atom, og R"^ er et hydrogenatom eller den eventuelle substituent på tiazol-ringen; hvorefter, når fremgangsmåten fører til forbindelsen i form åv den frie base og et syreaddisjonssalt ønskes, omsettes forbindelsen med formel I i fri baseform med en syre som tilveiebringer et farmasøytisk godtagbart anion..

2. 'Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at.det fremstilles-et guanidinderivåt valgt fra 4-[4-(4-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino] pyrimid-2-yl)-butyl] imidazol, 4- [3- (4 - [2 - (2,2, 2-tri-f luorety 1) guanidino] pyrimid-2-yltio) propyl] imidazol-, ■4- [4- (3- [2- (2 , 2 , 2-trif luoretyl) guanidino ] pyrazol-l-yl) butyl] - imidazol og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav. Sammendrag' Fysiologisk aktive guanidin-derivater med formel I.

hvor- R 1 og R 2, som er like eller forskjellige, er hydrogen eller 1-10 C alkyl, 3-8 C cykloalkyl eller 4-14 C cykloalkylalkyl, idet hver. alkyl ; cykloalkyl eller cykloalkylalkyl eventuelt bærer ett eller flere F-, Cl- eller■Br-atomer, forutsatt at én 12 2 av R og R er haldgen-substituert, eller R er hydrogen og 13 ■ R er R -E-W hvor W er 2-6 C alkylen som eventuelt er substi tuert med én eller to 1-4 C alky1-radikaler, E er 0, S, SO; S02 eller NR <4> , hvor R <4> er H eller 1-6 C alkyl, R <3> er H eller 1-6 C alkyl som eventuelt er substituert med én eller to 1-4 C alkyl- i 3 4 *„ radikaler, eller R og R er forbundet for a danne en pyrrolidin-, piperidin-, morfolin-; piperazin- eller N-metylpiperåzin-ring> eller R <2> er H-og R1 er H, 1-10' C alkyl, 3-8-C cykloalkyl,

4-14 C cykloalkylalkyl, 3-6 C al.kenyl, .3-6 C alkynyl, 1-6 C alkanoyl, 6-10 C aryl, 7-11 C aralkyl eller 7-11 C aroyl; ringen X er en heterocyklisk ring;. A er fenylen eller 5-7 C cykloalkylen, eller en 1-8 C alkylen-gruppe hvori det eventuelt inngår én eller to grupper; og ringen Y er en heterocyklisk ring; og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssaltér derav. Forbindelsene er histamin H^ -antagonister og hemmer mavesyresekresjon. Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.