KR810000633B1 - 이미다졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

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KR810000633B1
KR810000633B1 KR7802834A KR780002834A KR810000633B1 KR 810000633 B1 KR810000633 B1 KR 810000633B1 KR 7802834 A KR7802834 A KR 7802834A KR 780002834 A KR780002834 A KR 780002834A KR 810000633 B1 KR810000633 B1 KR 810000633B1
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크라소 안나
크레브스 에른스트-페터
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쿠르트 네셀보쉬, 한스 스튀클린
에프 호프만 라 롯슈 주식회사
한스 스튀클린
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Abstract

내용 없음.

Description

이미다졸 유도체의 제조방법
본 발명은 위산 분비억제와 스트레스에 의한 위궤양 유발을 방지시키는데 유효한 다음 구조식(Ⅰ)의 이미다졸 유도체와 그의 산부가염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식에서
R1,R2,R3및 R4는 각각 수소이거나 또는 R1은 R2와 함께 그리고 R3는 R4와 함께 각각 추가 C-C 결합이고, n은 0또는 1이고 R5는 수소 또는 저급알킬이고 X는 저급알킬로 임의로 모노-치환된 2-피리딜기, 2-아미다졸일기, 2-이미다졸리닐기, 2-티아졸일기, 2-티아조리닐기 또는 저급알킬로 임의로 모노-치환된 4(5)-이미다조릴기이다.
＂저급알킬＂은 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필같은 탄소수가 7 특히 4까지인 직쇄 또는 측쇄 포화지방족 탄화수소기이다.
본 발명 화합물중에서 X가 저급알킬로서 임의로 모노-치환된 2-피리딜기인일때 바람직하다. 메틸-치환된 2-피리딜 라디칼은 특히 바람직하다. 알킬-치환된 2-피리딜기 중에서 5- 또는 6-위치가 메틸그룹일때 특히 바람직하다.
R5가 수소인 것은 바람직하다. 더욱 본 발명은 화합물중에서 R1가 R2가 함께 그리고 R3와 R4가 함께 각각 추가 C-C결합이고 n=0일때 바람직하다.
본 발명은 또한 구조식(Ⅰ)화합물과 그의 약제적 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
가장 바람직한 화합물 2-[/(5-메틸-2-피리딜)메틸/티오]=1H-나프트[2,3-d]이미다졸과 2-[(2-피리딜메틸)티오]-1H-나프트[2,3-d]이미다졸이다.
구조식(Ⅰ)화합물과 그의 산부가염은 다음과 같이 제조한다.
가)n이 0일때 구조식(Ⅰ)화합물은 구조식(Ⅱ)화합물을 구조식(Ⅲ)화합물과 반응시키거나
Figure kpo00002
상기 구조식에서
X, R1,R2,R3,R4및 R5는 전술한 바와 같고 Y및 Y'중 하나는 메르갑토 그룹이고 다른 하나는 이탈그룹이다.
나)n이 1일때 구조식(1)화합물은 n이 0인 상응하는 구조식(Ⅰ) 화합물은 산화시키는데 필요하면 얻은 광학적 대장체 혼합체를 광학적 라세미체로 분리시키고/또는 얻은 라세미체를 2가지 광학적 대장체로 분해하고/또는 얻은 유리염기를 산부가염으로 전환시키고/또는 얻은 산부가염을 유리염기 또는 다른 산부가염으로 전환시킨다.
본 발명에 따른 공정의 구체적예에 따라서 구조식(Ⅱ)화합물을 구조식(Ⅲ)화합물과 반응시키는데 여기서 구조식(Ⅱ)의 Y'는 이탈그룹을 나타내거나 또는 구조식(Ⅱ)의 Y는 이탈그룹을 나타내고 구조식(Ⅱ)의 Y'는 메르캅토그룹을 나타낸다. 이탈그룹은 할로겐 특히 염소, 브롬 또는 요오드 또는 산라디칼 특히 강유기술폰산기 즉 토실옥시같은 아릴-술포닐옥시 라디칼 또는 메실옥시같은 알킬-술포닐옥시 라디칼이다. 또 하나의 이탈그룹의 예로는 메틸-메르캅토같은 알킬메르캅토라디칼메틸-설피닐 같은 알킬설피닐 라디칼이다. 화합물(Ⅱ)및 (Ⅲ)의 전환은 반응조건하에서 염기가 존재할 때 불활성용매 또는 용매 혼합물이 존재할때 편리하게 수행시킨다. 이러한 목적을 이행하기에 적합한 염기로는 특히 수산화나트륨 또는 수산화칼륨나트륨 또는 칼륨하이라이드같은 무기염기 또는 트리에틸아민 또는 3급아민같은 유기염기가 있다.
적합한 용매로 또는 용매 혼합물은 에탄올 같은 일급알콜, 알콜과 물의 혼합물, 테트라하이드로푸란같은 에테르.염화메틸렌 및 클로로포름 같은 할로겐화된 탄화수소이다. 바람직한 용매는 디메틸포라미드이다.
반응온도는 매우 광범위하게 변화되고 실온과 반응혼합물의 비점사이이지만 반응혼합물의 비점에서 수행하는 것이 바람직하다. 본 공정의 바람직한 태양은 Y가 메르갑토 그룹인 구조식(Ⅱ)화합물을 수산화나트륨같은 알카리금속유도체로 전환시키고 Y가 반응성인 에스테르의 산라디칼인 구조식(Ⅲ)화합물과의 반응을 계속시킨다. 바람직한 태양으로서는 염기 부재하 디메틸포라미드내에서 가열을 수행하여 전환시킨다.
본 발명에 따른 공정의 또 다른 태양으로서 n이 0인 구조식(Ⅰ)화합물을 변화시킨다. 여기서, 유황원자는 술피닐 그룹으로 전환시키고 이목적으로 전환에 통상적으로 사용되는 산화제로는 예를들면 m-클로로퍼벨조산, 과산화수소같은 과산, 과에스테르, 나트륨 메타페티오테이트. 이산화 셀레늄, 이산화망간등이 있다. 산화는 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소내 불활성 용매내에서 또는 벤질과 같은 탄화수소내에서 산화를 편리하게 수행시킨다. 과산화수소를 산화제로서 사용할때 반응은 물, 아세트산 등에서 수행시킨다. 생성물을 산화시킬때 약간 과잉의 산화제를 사용하는 것이 유익하다. 반응은 실온 또는 그 이하에서 수행시키는 것이 바람직하다.
출발생성물의 구조와/또는 본 발명에 따른 선택된 공정에 따라서;구조식(Ⅰ)의 화합물은 광학적 이성체 또는 라세미체로서 존재하거나 적어도 두개의 비대칭 중심을 함유하면 광학적 대강체의 혼합체 또는 라세미체 혼합물로서 존재한다. 광학적 대상체 혼합체와 라세메이트 혼합체는 물리화학적 성질에 따라서 그들의 성분으로 분리된다; 라세메이트는 종래의 방번 즉 광학적 활성상과 함께 분리 결정시켜서 분해시킨다.
반응조건과 사용된 출발물질에 따라서 구조식(Ⅰ)화합물은 유리염기 또는 산부가염으로서 얻는다. 유리염기는 유기 또는 무기산과 반응하여 상응하는 염으로 전환시키는데 여기서 이와같은 산의 바람직한 것은 약학적으로 무독한 염형태 예를들면 염산염, 브롬산염, 인산, 황산 시트르산, 아세트산, 석신산, 말산, p-톨루엔술폰산 등이 있다.
구조식(Ⅰ)의 산부가염은 종래의 방법으로 상응하는 유리염기 또는 산부가염으로 전환된다. n이 1일때 구조식(Ⅰ)의 산부가염은 수용액내에서 비교적 불안정하다.
구조식(Ⅰ)의 이미다졸 유도체와 그의 염은 위산분비를 억제하고 스트레스에 의한 위궤양 유발을 방지시킨다.
위산분비억제는 다음 시험으로 측정한다 ;
개의 위저부의 일부를 하이덴 기술에 의해 포렛형태로서 위로부터 분리시킨다.[참조 Rudick, J. Semb, L.S. and Nyhas, L.M.; J. Surgical Research 7 383-398 (1967)].강철캐슬러를 포렛에 붙이고 복부벽을 통해 외부로 연결시킨다. 절개수술후에 의식이 있는 개에 대한 실험에서 동물을 치료한다. 위액분비는 히스타민 H2수용체의 선택적 자극물질인 4-메틸히스타민-디하이드로클로로라이드 (40㎍/㎏ hour정맥주사)로서 촉진시킨다. 15분마다 모은 획분의 용량과 pH가 일정하게 될때 시험물질을 경구 투여한다. 4-메틸히스타민에 의한 산분비를 60내지 80%억제시키는데 필요한 시험물질의 용량을 측정한다.
새앙쥐에서 경구투여시 LD50이 8000mg/kg이상인 2-[/(5-메틸-2-피리딜)메밀/티오]-1H-나프트[2,3-d]이미다졸과 새앙쥐에서 경구투여시 LD50이＞5000mg/kg인 2-[(2-피리딜-메틸)티오]-1H-나프트[2,3-d] 이미다졸에 대해서 이 용량은 경구투여시 3mg/kg이다.
신경성 위궤양 발생의 억제에 대해서는 다음 시험으로 측정한다.
시험물질을 암쥐(각각 140-160g)에게 경구 투여직후 동물(일정용량에 대해 10마리씩)을 수욕(22.5℃;7cm높이 )방치한다. 6시간 후에 이 자극으로 처리않은 모든 동물에게 위궤양을 초래한다. 처리된 쥐는 죽여서 위궤양이 없는 것을 계산한다. 동물의 50%를 자극이 유발시킨 웨궤양을 보호하는 용량인 ED50을 Probit Method로 측정한다.
시 시험에서, 2-[/(5-메틸-2-피리딜-메틸-티오]-1H-나프트[2,3-d]이미다졸은 경구투여시 ED50이 31mg/kg이고 2-[(2-피리딜)티오]-1H-나프트[2,3-d] 이미다졸의 ED50치는 경구투여시 12mg/kg이다.
구조식(Ⅰ)화합물은 위궤양 치료시 약품으로서 약제적 제제의 형태로서 사용된다; 약제적제제는 언급한 화합물 또는 장내. 피하 또는 비경구투여용으로 적합한 물, 젤라틴, 아라비아검, 유당, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물유, 폴리알길렌, 글리콜, 바셀린 등과 같은 약제, 유기 또는 무기성의 불활성 부형제와 혼합한 그의 약학적으로 무독한 염을 함유한다. 약제적 제제는 고형 즉 정제, 당의정, 좌제 또는 캅셀같은 고형 또는 연고같은 반고형 또는 용액, 현탄액같은 액형이 있다. 필요하면 그들을 멸균시키고/또는 보존제, 안정제, 습윤제 또는 유탁제같은 보조제, 삼투압을 변화시키는 염또는 완충제를 함유한다. 그들은 또한 기타의 약제적 물질을 함유한다.
용량은 개인에 따라서 달라진다; 경구투여시 1일 용량은 100내지 400mg이고 정맥투여시 1일용량은 5내지 20mg이 바람직하다.
구조식(Ⅱ)및 (Ⅲ)의 출발생성물은 일반적으로 알려진 것이다; 여기서 각 화합물은 기술되어 있지 않고 종래 화합물로 사용된 것과 유사한 방법으로 난점없이 제조 가능하다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하나 본 발명의 범주를 제한하지 않고 모든 온도는 C를 나타낸다.
[실시예 1]
10.1g의 1H-나프트[2,3-d]이미다졸-2-티올을 진탕기, 온도계, 냉각기 및 적가 깔대기가 장치된 250ml의 술폰화 플라스크내의 100ml의 알콜내에 현탁시킨다. 50ml 물내의 4.0g의 수산화나트륨 용액을 적가하면 등명한 용액이 생성된다. 용액을 가열 비등시킨다. 8.2g의 2-클로로메틸-피리딘-하이드로클로라이드를 가하고 생성된 혼합물을 철야 비등 환류시킨다. 반응 혼합물을 증발 농축시키고 잔류물을 600ml의 에틸아세테이트와 200ml의 물내에서 처리하고 에틸아세테이트상을 200ml의 물로 두번 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 진공에서 증발 농축시킨다. 잔유물을 에틸아세테이트/석유 에테르로부터 한 번 재결정하고 융점이 2-[(2-피리딜메틸)티오]-1H-나프트[2,3-d]이미다졸을 얻는다; 염산염의 융점230내지 231℃
출발물질의 제조
125.0g의 2,3-디하이드록시나프탈렌을 3.5ℓ의 NH3(25%)내에 현탁시키고 240℃와 30bar의 N2압력하에서 60시간동안 진탕한다. 현탄액을 흡입여과하고 1.5ℓ의 물로 세척하고 7ℓ의 에틸아세테이트내에 용해시킨다. 에틸아세테이트 용액을 각각의 경우 1ℓ의 3N NaOH로 두번 추출하고 1ℓ의 H2O로서 각 경우에 두번 추출하고 황산나트륨상에서 건조하고 숯을 통과시켜 여과하고 탈색여액을 40°진공에서 증발 농축시킨다. 잔류물을 실온에서 400ml의 아세토니트릴내에서 1시간동안 진탕, 흡입여과하고 건조시킨다. 이렇게 얻은 120g의 2,3-디아미노나프탈렌을 900ml의 에탄올내에 현탁한다. 160ml의 물내의 51.0g의 KOH용액을 강하게 진탕하면서 적가한다. 실온에서 10분간 진탕후에 71.6g의 이유화탄소를 적가한다. 반응혼합물을 1시간동안 약 20℃에서 진탕하고 철야 환류 진탕한다. 370ml의 물내의 91.0g의 수산화칼륨을 가한후에 전체 용액에 생성된다. 반응혼합물을 50g의 숯을 통해 여과하고 900ml의 물로 희석하고 295ml의 물내의 295ml의 빙초산을 60내지 70℃에서 진탕하면서 적가한다. 현탄액을 동일온도에서 1시간동안 다시 진탕하고 빙욕내에서 냉각하고 흡입 여과시킨다. 잔류물을 300ml의 물과 100ml의 에탄올에 세척한다. 60°진공에서 건조후에 150.g의 조생성물이 얻어지는데 이것을 600ml의 디옥산내에 현탁시키고 약 20°에서 1시간 진탕하고 흡입 여과시킨다. 침전을 100ml의 디옥산과 300ml의 에테르로서 계속해서 세척한다.
60°진공에서 건조후에 148.1g의 1H-나프트[2,3-d]-이미다졸-2-티올을 얻는다. 융점 303내지 305°120g의 2-하이드록시메틸피리딘을 2ℓ무수벤젠내에서 진탕한다. 100ml의 티오닐클로라이드를 0.5°에서 서서히 적가하고 반응혼합물을 약 20°에서 철야 진탕한다. 혼합물을 0내지 5°에서 냉각하고 흡입 여과한다. 침전을 1000ml의 에탄올내에서 가열 용해하고 숲으로 여과하고 50°에서 증발 농축한다. 잔류물을 400ml의 아세토니트릴내에서 용해하고 실온에서 1시간동안 진탕하고 2-클로로메틸피리딘-HCl을 흡인 여과한다. 융점 121내지 123℃
[실시예 2]
9.4g의 2-[(2-피리딜메틸)티오]-1H-나프트[2,3-d]아미다졸을 진탕기, 온도계,적가깔대기와 염화칼슘튜브가 장치된 1ℓ의 4구-둥근바닥 플라스크내의 250ml의 메틸렌클로라이드내에 현택시킨다.
150ml의 메틸렌클로라이드내의 6.7g의 m-클로로퍼벤조산의 용액을 강하게 진탕하면서 적가하고 얼음/메탄올로서 냉각하고,반응혼합물을 다시 5내지 7시간동안 0.5°에서 진탕한다. 혼합물을 100ml의 탄산수소나트륨 용액으로 세번 세척하고 200ml의 염화나트륨 용액으로 중성이 될때까지 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 진공에서 증발 농축시킨다. 잔류물을 500ml내지 톨루엔으로부터 재결정하고 2-[(2-피리딜메틸)술피닐]-1H-나프트[2,3-d]이미다졸을 얻는다. 융점145내지 146°
[실시예 3]
0.92g의 2-클로로-1H-나프트[2,3-d]이미다졸과 0.57g의 2-메르캅토메틸피리딘을 15ml의 에탄올과 4.5ml의 1N가성소다내에서 18시간동안 거의 환류시킨다. 50ml의 물을 반응용액에 가하는데 이것을 총량 50ml의 에틸 아세테이트로서 두 번 추출한다.유기상을 염화나트륨포화용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 회전증발기상에서 증발 건조시킨다. 50ml의 아세트니트릴로부터 결정시켜 0.68g의 2-[(2-피리딜메틸)티오]-1H-나프트[2,3-d]이미다졸을 얻는다. 융점 169내지 170°
출발물질의 제조
16.2g의 2-하이드록시-1H-나프트[2,3-d]이미다졸을 3시간동안 170ml의 포스포러스-옥시클로라이드내에서 가열 환류시킨다. 반응 용액을 증발 농축시키고 물로서 분해하고 알칼리성이 될때까지 암모니아로 조절한다. 흡입 여과시킨 잔유물을 500g의 실리카겔상에 크로마토그라피한다. 2.5g의 2-클로로-1H-나프트[2,3-d]이미다졸을 에틸 아세테이트로부터 추출한다. 메탄올로부터 결정시켜 융점 ＞300°인 생성물을 얻는다.
[실시예 4]
0.05g의 2-메틸티오-1H-나프트[2,3-d]이미다졸과 0.67g의 2-메르캅토메틸피리딘을 10ml의 에탄올내에서 40시간동안 가열 환류시킨다. 10ml의 물을 균질용액에 가하고 형성된 침전을 여과한다. 0.50g의 2-[(2-피리딜메틸)티오]-1H-나프트[2,3-d]이미다졸을 얻는다. 융점 170°
출발물질의 제조
20.0g의 1H-나프트[2,3-d]이미다졸-티올과 4.0g의 수산화나트륨을 1시간동안 가열 환류시키고 150ml의 에탄올내에서 6.5g의 메틸요오다이드로 처리한다. 반응 용액을 500ml의 물로 희석하고 침전 생성물을 흡입 여과시킨다. 디옥산으로부터 결정시켜서 12.0g의 2-메틸티오-1H-나프트[2,3-d]이미다졸을 얻는다. 융점 242내지 244°
[실시예 5]
0.165g의 2-(메틸술피닐)-1H-나프틸[2,3-d]이미다졸과 0.090g의 2-메르캅토메틸 피리딘을 1시간동안 5ml의 에탄올과 0.72ml의 1N가성소다내에서 가열 환류시킨다. 반응 용액을 증발 농축시키고 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 0.050g의 2-[(2-피리딜메틸)티오-1H-나프트[2,3-d]이미다졸을 에틸 아세테이트로서 추출한다.
출발물질의 제조
100ml의 염화메틸렌내의 4.2g의 m-클로로퍼벤조산 용액을 0내지 5°에서 500ml의 염화메틸렌내의 4.3g의 2-(메틸티오)-1H-나프트[2,3-d]이미다졸에 가한다. 반응용액을 90분동안 0°에서 진탕하고 탄산수소 칼슘 수용액으로 두번 세척하고 포화염화나트륨으로 한번 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 회전증발기상에서 증발 농축시킨다, 아세토니트릴로부터 결정하여 2.3g의 2-(메틸슬피닐)-1H-나프트[2,3-d]이미다졸을 얻는다. 융점 194°
[실시예 6]
200ml의 디메틸포라미드내의 90.0g의 1H-나프트[2,3-d]이미다졸-2-티올을 95°에서 가열시킨다. 80.1g의 2-클로로메틸-5-메틸피리딘-하이드로클로라이드를 균질 용액에 가하고 생성용액을 95°에서 10분간 유지시킨다. 실온까지 냉각후 1ℓ의 에테르를 가하고 혼합물을 흡입 여과한다. 잔류물을 2N탄산수소칼륨 용액내에서 처리하고 총량의 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 염화나트륨의 포화용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 회전 증발기상에서 증발 농축한다. 잔류물을 2ℓ의 알콜로부터 재결정한다. 106g의 2-/[5-메틸-2-피리딜)-메틸]티오/-1H-나프트[2,3-d]이미다졸을 얻는다. 융점 185내지 186°
2-클로로메틸-5-메틸피리딘-하이드로클로라이드의 제법
5ml의 초산내의 11.5g의 2,5-디메틸피리딘-N-옥사이드를 120℃로 미리 가열한 18ml의 무수 초산에 적가한다. 반응 용액을 다시 45분간 비등 환류시키고 회전 증발기상에서 증발 농축시키고 8mmHg/115°에서 증류시켜 14.0g의 2-아세톡시메틸-5-메틸피리딘을 얻는다.
14.0g의 2-아세톡시메틸-5-메틸피리딘을 150ml의 물내의 4.5g의 수산화나트륨 용액내에서 90분간 가열 환류시킨다.냉각 용액을 염화나트륨으로 포화시키고 총량 100ml의 클로로포름으로 추출한다. 유기상을 염화나트륨의 포화용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 40°/16mmHg에서 증발 농축시킨다. 얻은 오일을 12°/8mmHg에서 증류시켜 8.7g의 2-하이드록시메틸-5-메틸피리딘을 얻는다.
8.7g의 2-하이드록시메틸-5-메틸-피리딘을 0내지 10°에서 18ml의 염화티오닐에 적가한다. 다음에 반응용액을 15시간동안 실온에서 진탕하고 증발 건조기상에서 증발 농축한다. 잔류물을 알콜내의 활성탄으로 처리하고 알콜-에테르로부터 결정한다. 11.5g의 2-클로로메틸-5-메틸피리딘-하이드로클로라이드를 얻는다. 융점 145내지 146°
[실시예 7]
3.2g의 수산화나트륨과 7.2g의 2-클로로메틸-4-메틸-피리딘-하이드로클로라이드를 8.1g의 1H-나프트[2,3-d] 이미다졸-2-티올을 80ml 에탄올과 40ml의 물에 용해시킨 것에 가하고 전체를 2시간동안 가열 환류시킨다. 반응용액을 증발 농축하고 물과 에틸 아세테이트/테트라하이드로푸란 사이에서 분배시킨다. 유기상을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 회전증발기상에서 증발건조한다. 오일 잔류물을 톨루엔으로부터 결정시킨다. 6.5g의 2-/[(4-2-메틸-2-피리딜)메틸]티오/-1H-나프트[2,3-d]이미다졸을 얻는다. 융점 170내지 172°
2-/[(메틸-2-피리딜)메틸]티오/-1H-나프트[2,3-d]이미다졸을 동일한 방법으로 제조한다. 융점 119내지 120°
[실시예 8]
40ml의 물내의 6.4g의 수산화나트륨을 0°에서 80ml의 에탄올내의 8g의 1H-나프트-[2,3-d]이미다졸-2-티올과 40ml의 에탄올내의 8.72g의 rac-2-(1-클로로에틸)-피리딘을 진탕하면서 적가한다. 12시간동안 비등환류시킨 후, 용액을 진공에서 증발 농축시키고 잔류물을 에틸아세테이트-물로 처리한다. 11.5g의 조생성물을 실리카겔상에서 정제하고 에틸 아세테이트로부터 결정시켜서 6.g의 rac-2-/[1-(2-피리딜)에틸]티오/-1H-나프트[2,3-d]이미다졸을 얻는다. 융점 129내지 133°
라세메이트의 광학적 분해는 에틸 아세테이트톨루엔내의 (+)또는 (-)-디-0,0'-P-톨루울-타타르산(DITTA)에 의해 효과가 있다.
(+)염기와의 (-) (RR) DITTA -염, 융점 142내지 143° [α]D=+93.7°(메탄올내 C=1.0)
(+)염기 융점 136내지 137°,[α]D=+413.8°
(-)염기와의 (+) (SS) DITTA -염, 융점 136내지 137°[α]D=92.1°
(-)염기 융점 135.5°내지 136.5, [α]D=408.6°
[실시예 9]
10.00g의 1H-나프트[2,3-d]이미다졸-2-티올과 9.6g의 2-클로로메틸-5-메틸-피리딘-하이드로클로라이드를 2시간동안 200ml의 에탄올과 100ml의 1N 가성소다내에서 가열 환류시킨다. 반응용액을 회전증발기 상에서 증발 농축시키고 100ml 에틸아세테이트로 세 번 추출한다.유기상을 염화나트륨의 포화용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 증발 건조시킨다. 아세토니트릴로부터 결정으로 8.2g의 2-/[(5-에틸-2-피리딜)메틸]티오/-1H-나프트-[2,3-d]-이미다졸을 얻는다. 융점156내지 157°
[실시예 10]
10ml의 물내의 2.24g의 수산화칼륨에 이어서 20ml의 에탄올내의 3.28g의 2-클로로메틸피리딘-HCl을 50ml의 에탄올내의 4.09g이ㅡ 5,6,7,8-테트라하이드로-1H-나프트[2,3-d]이미다졸-2-티올에 가한다. 12시간동안 비등 환류시킨 후에 용액을 진공에서 증발 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트-물로서 처리한다. 약 50ml로 증발 농축된 에틸 아세테이트상을 약 50ml로 증발 농축시키고 0°로 냉각시켜 융점이 95내지 97°인 4.8g의 결정을 얻는데 50ml의 아세토니트릴로부터 재결정시킨다. 4.15g의 5,6,7,8-테트라하이드로-2-[(2-피리딜메틸)티오]-1H-나프트[2,3-d]-이미다졸,융점 98내지 101°
출발물질의 제법
20ml의 물, 7.3ml의 이 유화탄소에 융해시킨 6.16g의 수산화칼륨을 0°에서 16.2g의 5,6,7,8-테트라하이드로-2,3-디아미노 나트탈렌의 100ml의 이소프로판올과 20ml의 에탄올내의 용액에 가한다 2시간동안 비등 환류후에 pH를 빙초산으로 3-4로 조절하고 침전된 백색결정을 0°에서 흡입 여과한다. 결정을 200ml의 이소프로판올내에서 용해시키고 용액을 2/1시간동안 비등환류시켜서 0°에서 흡입여과시킨다. 17.8g의 5,6,7,8-테트라하이드로-1H-나프트[2,3-d]이미다졸-2-티올을 얻는다. 융점 282내지 289°
[실시예 11]
50ml의 염화메틸렌의 1.7gㅣ의 m-클로로퍼벤조산의 용액을 0내지 5°에서 200ml의 염화메틸렌내의 3.2g의 2-/[(5-에틸-2-피리딜)메틸]티오/-1H-나프트[2,3-d]이미다졸을 적가한다. 반응용액을 0°에서 3시간동안 진탕하고 탄산수소칼륨 수용액으로 두번 세척하고 염화나트륨 포화용액으로 한번 마지막에 증발 건조시킨다. 녹색 잔류물을 아세토니트릴/메탄을 내의 활성탄으로 처리하고 동일한 용매 혼합물로부터 결정시킨다. 2.1g의 2-/[(5-에틸-2-피리딜)메틸]-술피닐-1H-나프트[2,3-d]이미다졸을 얻는다. 융점 177°
[실시예 12]
1.1g의 1-하이드록시메틸티아졸을 50ml의 클로로포름내에 용해시키고 20°에서 0.82ml의 염화티오닐로서 2시간동안 진탕하고 30분동안 비등 환류시킨다. 40°진공에서 증발 농축 후 잔류물을 20ml의 에탄올내에서 처리하고 용액을 재증발시킨다. 50ml의 에탄올 2.14g의 수산화칼륨과 10ml의 몰내의 1.91g의 1H-나프트[2,3-d]이미다졸-2-티올의 용액을 얻어진 클로메틸티아졸 염산염의 결정에 가하고 전체를 2시간동안 환류 비등시킨다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트-물로서 처리한다. 아세토니트릴로부터 두번 재결정한 후 1.3g의 2-[(2-티아졸일-메틸)티오]-1H-나프트[2,3-d] 이미다졸을 얻는다, 융점 153내지 157°
[실시예 13]
1.0g의 1H-나프트[2,3-d]이미다졸-2-티올과 0.8g의 2. 클로로메틸이미다졸-하이드로클로라이드를 90°에서 1시간동안 20ml의 디메틸포라미드내에서 가열한다. 형성된 침전을 여과하고 소량의 아세토니트릴로 세척하고 2N탄산수소나트륨 용액에서 용해시킨다. 수용상을 30ml의 에틸 아세테이트로 세번 추출한다. 유기상을 염화나트륨의 포화용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 증발 농축시킨다. 잔류물을 150ml의 아세토니트릴로부터 결정시킨다. 150mg의 2-(이미디졸-2-일메틸)티오-1H-나프트[2,3-d]이미다졸얻는다. 융점 172°
[실시예 14]
10.0g의 1H-나프트[2,3-d]이미다졸-2-티올과 8.0g의 2-클로로메틸이미다졸린-하이드로클로라이드를 90°에서 3시간동안 50ml의 디메틸포라미드내에서 가열한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 200ml의 톨루엔으로 희석한다. 잔류물을 흡입 여과하고 톨루엔으로 세척하고, 700ml의 메탄올로부터 결정시키고 300ml의 에테르를 가한다. 10.3g의 2-[(2-이미다졸린-2-일메틸)티오]-1H-나프트[2,3-d]이미다졸-디하이드로클로라이드를 얻는다. 융점 227내지 228°
[실시예 15]
10ml의 클로로포름내의 2.38g의 염화티오닐을 50ml을 무수 클로로포름내의 0°에서 2.5ㅎdml 2-(1-하이드록시에틸)-티아졸에 1시간동안 20°에서 30분간 진탕하고 1시간동안 환류시킨다. 용매를 진공에서 제거후 잔류물을 20ml의 에탄올내에 용해시키고 용액을 재증발시킨다. 4.0g의 1H-나프트[2,3-d] 이미다졸-2-티올, 4.48g의 수산화칼륨과 40ml의 물의 혼합물을 남은 오일에 가하고 전체를 12시간동안 비등 환류시킨다. 진공에서 증발후에, 잔류물을 300ml의 물내에서 처리하고 200ml의 염화메틸렌으로 세번 추출한다. 증발 건조시킨 유기상을 벤젠으로부터 결정시킨다. 벤젠으로부터 두번 재결정시킨 후에 1.8g의 2-/[1-(2-티아졸일)에틸]티오/-1H-나프트[2,3-d]이미다졸을 얻는다. 융점 184내지 186°
[실시예 16]
2.85g의 5,6,7,8-테트라하이드로-1H-나프트[2,3-d]이미다졸-2-티올을 12시간동안 50ml의 에탄올, 2.24g의 수산화칼륨, 10ml의 물과 2.25g의 2-클로로메틸-5-피리딘과 함께 비등 환류시키고 진공에서 증발 농축시키고 염화메틸렌-물과 함께 처리한다. 4.8g의 잔류물로부터 80ml의 아ㅓ세토니트릴로부터 재결정후에 3.78g의
이미다졸린-2-일메틸)티오]-1H-나프트[2,3-d]이미다졸-디하이드로클로라이드를 얻는다. 융점 227내지 228°의 5,6,7,8-테트라하이드로-2-/[(5-메틸-2-피리딜)-메틸]-티오/-1H-나프트[2,3-d]이미다졸을 얻는다. 융점 135 내지 136°
[실시예 17]
50ml의 염화메틸렌내의 1.725g의 m-클로로퍼벤조산을 0내지 5°에서 3.05g의 2-/[(5-메틸-2-피리딜)메틸]티오/-1H-나프트[2,3-d]이미다졸과 300ml의 염화메틸렌내의 3.0g탄산칼륨을 가한다. 다음에 반응 혼합물을 0°에서 30분간 진탕하고, 탄산수소칼륨 수용액과 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 40°/16mmHg에서 증발 농축한다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 두번 재결정한다. 1.6g의 2-/[(5-메틸-피리딜)메틸] 술피닐-/-1H-나프트[2,3-]이미다졸을 얻는다. 융점 181°
5,6,7,8-체트라하이두로-2-[(2-피리딜메틸)술피닐]-1H-나프트[2,3-d] 이미다졸을 동일한 방법으로 얻는다. 융점 155내지 156°
[실시예 18]
6.7g의 4-클로로메틸-5-메틸-이미다졸-하이드로클로라이드를-90°에서 20ml의 디메틸포라미드내의 8.0g의 1H-나프트[2,3-d] 이미다졸-2-티올에 가한다.10분후에 혼합물을 실온까지 냉각하고 에테르를 가한다. 침전을 흡입여과하고 물-에탄올로부터 재결정한다.6.5g의 2-/[(5-메틸이미다졸-4-일)메틸]티오/1H-나프트[2,3-d]이미다졸-디하이드로클로라이드를 얻는다. 융점 265내지 267°
[실시예 19]
35ml의 m-클로로퍼벤조산의 10%용액을 0°에서 50ml의 염화메틸렌내의 6.2g의5,6,7,8-테트라하이드로-2-/[1-(2-피리딜)에틸]-티오/-1H-나프트[2,3-d]이미다졸에 가한다. 0°에서 3시간동안 진탕후에 침전물질을 흡입여과하고 아세토니트릴내에서 현탁하고 흡입시켜 재여과시키고 에테르로서 다음에 석유 에테르로서 세척한다. 2.7g의 5,6,7,8-테트라하이드로-2-[1-(2-피리딜)에틸]술피닐/-1H-나프트[2,3-d]이미다졸을 얻는다. 융점 152내지 153°
다음 화합물은 동일한 방법으로 제조한다.
5,6,7,8-테트라하이드로-2-/[(5-메틸-2-피리딜)메틸]술피닐/-1H-나프트[2,3-d] 이미다졸, 융점 188내지 189°
2-/[1-(2-피리딜)에틸]술피닐/-1H-나프트[2,3-d]-이미다졸, 융점 172내지 173°
[실시예 A]
다음과 같은 조성의 정제를 제조한다.
Figure kpo00003
미세한 분말의 활성성분, 유당과 약간의 옥수수전분의 혼합물을 물과 옥수수전분으로부터 만든 페이스트와 함께 반죽하고 제립하고 건조하고 체질을 한다.
과립을 처음에 남은 옥수수전분과 함께 혼합하고 다음에 마그네숨 스트아레이트와 함께 혼합한다. 혼합물을 200mg의 정제로 타정한다.
[실시예 B]
다음 조성의 정제를 제조한다.
Figure kpo00004
미세분말의 활성성분, 유당과 옥수수 전분의 혼합물을 물과 옥수수전분으로 만든 페이스트와 함께 반죽하고 제립하고 건조하고 체질을 한다. 과립을 처음에 남은 옥수수 전분과 함께 다음에 마그네슘 스테아레이트와 함께 혼합한다. 혼합물을 400mg의 정제로 타정한다.

Claims (1)

  1. 구조식(Ⅱ)화합물과 구조식(Ⅱ)화합물을 반응시켜서 n이 0인 구조식(Ⅰ)화합물을 제조하거나, n이 0인 구조식(Ⅰ)의 상응하는 화합물을 산화시켜서 n이 구조식(Ⅰ)화합물로 제조하는 것을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ)의 화합물, 이의 광학적 대장체 또는 산부가염의 제조방법
    Figure kpo00005
    상기구조식에서
    R1,R2,R3및 R4는 각각 수소이거나 또는 R1과
    R2는 함께 그리고 R3와 R4는 함께 그리고 R5와
    R4는 함께 각각 추가 C-C결합을 나타내고 n은 0또는 1이고
    R5는 수소 또는 저급알킬이고
    X는 저급알킬로 임의로 치환된 2-피리딜기, 2-이미다졸일기, 2-이미다조리닐기, 2-티아졸일기, 2-티아조리닐기, 또는 저급알킬로 임의로 모노 치환된 4(5)-이미다졸일기이고,
    Y와 Y'중 하나는 메트캅토그룹이고 다른 하나는 이탈그룹이다
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