JPH0219111B2 - - Google Patents

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JPH0219111B2
JPH0219111B2 JP57043673A JP4367382A JPH0219111B2 JP H0219111 B2 JPH0219111 B2 JP H0219111B2 JP 57043673 A JP57043673 A JP 57043673A JP 4367382 A JP4367382 A JP 4367382A JP H0219111 B2 JPH0219111 B2 JP H0219111B2
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JP
Japan
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group
alkyl
ring
atom
formula
Prior art date
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JP57043673A
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English (en)
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JPS57167969A (en
Inventor
Fureeto Jonzu Deriku
Oorudohamu Keito
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Imperial Chemical Industries Ltd
Original Assignee
Imperial Chemical Industries Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Imperial Chemical Industries Ltd filed Critical Imperial Chemical Industries Ltd
Publication of JPS57167969A publication Critical patent/JPS57167969A/ja
Publication of JPH0219111B2 publication Critical patent/JPH0219111B2/ja
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】
本発明は、ヒスタミン−拮抗質でありか぀
胃酞分泌を抑制する耇玠環匏誘導䜓に関する。 自然に動物の䜓内で生じる生理的に掻性の化合
物ヒスタミンは、その掻性を発揮するこずによ
り、少なくずも個の明らかに別個の型が存圚す
る䞀定の特殊な受容䜓ず結合しうるこずが前提条
件である。第のヒスタミン受容䜓は、−受
容䜓ず名付けられおおり、Ash及びSchild、
“Brit.J.Pharmac”、1966幎、第27巻、第427頁、
この受容䜓でのヒスタミンの䜜甚は、メピラミン
のような叀兞的な“抗ヒスタミン”剀によ぀お遮
断拮抗されおいる。第のヒスタミン受容䜓
は、−受容䜓ず名付けられおおりBlack
他、“Nature”、1972幎、第236巻、第385頁、こ
の受容䜓でのヒスタミンの䜜甚は、シメチゞンの
ような抗ヒスタミン剀によ぀お遮断されおいる。
−受容䜓でヒスタミン䜜甚を遮断した結果の
぀が胃酞分泌の抑制にあり、したが぀おこの胜
力を有する化合物が消化性朰瘍及び胃液酞床によ
぀お誘発又は远発される他の症状の治療に有甚で
あるこずは、公知である。 英囜特蚱出願No.GB2052478A及び同No.
GB2055800Aには、䜍で偎鎖この端には、眮
換アミゞン基が結合しおいるを有する−グア
ゞニノチアゟヌル誘導䜓であるヒスタミン−
受容䜓拮抗質が蚘茉されおいる。ずころで、偎鎖
この端には、眮換されおいおもよいアミゞン基
が結合しおいるを有するハロアルキルグアニゞ
ノ耇玠環匏化合物は、有効なヒスタミン−受
容䜓拮抗質であるこずが蚘茉されおいる。 本発明によれば、匏 〔匏䞭、R1及びR2は、同䞀か又は異な぀おい
およく、氎玠原子を衚わすか又は分枝鎖状又は非
分枝鎖状〜10Cアルキル基、〜8Cシクロアル
キル基又は〜14Cシクロアルキルアルキル基を
衚わし、その際にそれぞれのアルキル基、シクロ
アルキル基又はシクロアルキルアルキル基は、北
玠原子、塩玠原子又は臭玠原子から遞択される
個又はそれ以䞊のハロゲン原子によ぀お眮換され
おいおもよく、この堎合R1及びR2の少なくずも
䞀方は、ハロゲン眮換されたアルキル基、シクロ
アルキル基又はシクロアルキルアルキル基であ
り、か぀窒玠原子に盎接に結合しおいるアルキル
基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキ
ル基の炭玠原子䞊にハロゲン眮換基が存圚しない
か、又は−R2は、氎玠原子であり、−R1は、匏
 R5−−− 匏䞭、は又は個の、〜4Cアルキル
基によ぀お眮換されおいおもよい非分枝鎖状〜
6Cアルキレン鎖を衚わし、は酞玠原子又は硫
黄原子、スルフむニル基又はスルホニル基、又は
匏NR6䜆し、R6は氎玠原子又は〜6Cアルキル
基を衚わすの基を衚わし、R5は氎玠原子を衚
わすか又は又は個の〜4Cアルキル基によ
぀お眮換されおいおもよい非分枝鎖状〜6Cア
ルキル基を衚わすか、又はR5ずR6はそれらを結
合しおいる窒玠原子ず䞀緒にな぀おピロリゞン
環、ピペリゞン環、モルホリン環、ピペラゞン環
又は−メチルピペラゞン環を圢成するために結
合しおいるで瀺される基であり 環内で点線は窒玠原子の片偎での二重結合を
衚わし、は炭玠原子又は窒玠原子を衚わし、し
たが぀お環は少なくずも個の窒玠原子を有し
か぀酞玠原子、窒玠原子又は硫黄原子から遞択さ
れる又は個の付加的なヘテロ原子を有しおい
おもよく、必芁に応じお又は個の堎合による
眮換基を有しおいおよい−又は員の芳銙族耇
玠環を衚わし、その際に環䞊の堎合による眮換
基は、北玠原子、塩玠原子及び臭玠原子ならびに
〜6Cアルキル基、〜6Cアルコキシ基、トリ
フルオルメチル基、ヒドロキシ基又はアミノ基か
ら遞択されるものであり はプニレン基又は〜7Cシクロアルキレ
ン基を衚わすか又は又は個の〜3Cアルキ
ル基によ぀お眮換されおいおもよくか぀酞玠原子
及び硫黄原子ならびにNH基、〜6CN−アルキ
ル基、シスビニレン基、トランスビニレン基、゚
チニレン基、プニレン基及び〜7Cシクロア
ルキレン基から遞択される又は個の基が鎖の
骚栌郚分ずしお装入されおいおもよい〜8Cア
ルキレン鎖を衚わし、この堎合環ずR4
NR3ずの間の最短の結合は、少なくずも個の
原子を有し、R4NR3に盎接に結合した装
入基を生じる鎖に堎合による装入基が䜜られる
堎合には、この装入基は、NH基又は−アルキ
ル基以倖のものであり、か぀酞玠原子及び硫黄原
子ならびにNH基及び−アルキル基から遞択さ
れる個の装入基は、互いに盎接に結合しおおら
ず R3は氎玠原子を衚わすか又は〜6Cアルキル
基、〜8Cシクロアルキル基、〜14Cシクロア
ルキルアルキル基、〜6Cハロアルキル基、
〜6Cヒドロキシアルキル基、〜6Cアミノアル
キル基、〜10Cアルキルアミノアルキル基、
〜14Cゞアルキルアミノアルキル基、〜6Cカル
ボキシアルキル基、〜6Cアルカノむル基、
〜11Cアロむル基、〜10Cアリヌル基、〜
11Cアリヌルアルキル基、〜6Cアルケニル基、
〜6Cアルキニル基、〜6Cハロアルカノむル
基、〜6Cチオアルカノむル基、〜11Cチオア
ロむル基、シアノ基、カルバモむル基、チオカル
バモむル基、〜6Cアルキルカルバモむル基、
〜10Cゞアルキルカルバモむル基、〜6Cアル
キルチオカルバモむル基、〜10Cゞアルキルチ
オカルバモむル基、カルボキシ基、〜6Cアル
コキシカルボニル基、〜6Cアルコキシチオカ
ルボニル基、オキサモむル基、スルフアモむル
基、〜6Cアルキルスルフアモむル基、〜10C
ゞアルキルスルフアモむル基、〜10アリヌルス
ルフアモむル基、〜11Cアラルキルスルフアモ
むル基、〜6Cアルカンスルホニル基、〜10C
アレンスルホニル基、ヒドロキシ基、〜6Cア
ルコキシ基、アミノ基、〜6Cアルキルアミノ
基、〜10Cゞアルキルアミノ基、〜10Cアリ
ヌルアミノ基、〜6Cアルコキシカルボニルア
ミノ基、〜11Cアリヌルオキシカルボニルアミ
ノ基、〜6Cアルカノむルアミノ基、〜11Cア
ロむルアミノ基、〜6Cチオアルカノむルアミ
ノ基、〜11Cチオアロむルアミノ基、ヘテロア
リヌルカルボニルアミノ基、ヘテロアリヌル−
〜6Cアルキルカルボニルアミノ基、〜6C
アルカンスルホニルアミノ基、〜10Cアレンス
ルホニルアミノ基、りレむド基、チオりレむド
基、オキサモむルアミノ基、ヘテロアリヌル基又
はヘテロアリヌル−〜6Cアルキル基を衚わ
し R4は匏NHR7匏䞭、R7は氎玠原子を衚わすか
又は〜6Cアルキル基、〜6Cアルケニル基、
〜6Cアルキニル基、シアノ基、〜6Cアルカ
ノむル基、カルバモむル基、〜6Cアルキルカ
ルバモむル基又は〜6Cアルカノむルアミノ基
を衚わすで瀺される基を衚わすか又はR3ず
R7はそれらを結合しおいる−鎖ず䞀緒
にな぀お、郚分的に䞍飜和又は完党に䞍飜和であ
぀およく、堎合によ぀おは酞玠原子、窒玠原子及
び硫黄原子から遞択される付加的なヘテロ原子を
包含し、か぀必芁に応じお北玠原子、塩玠原子及
び臭玠原子ならびに〜6Cアルキル基、〜6C
アルコキシ基、〜6Cアルキルチオ基、トリフ
ルオルメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、〜
10Cアリヌル基、〜11Cアリヌルアルキル基、
カルボキシ基、〜6Cカルボキシアルキル基、
〜6Cアルコキシカルボニル基、〜10Cアルコ
キシカルボニルアルキル基、〜6Cヒドロキシ
アルキル基、ヘテロアリヌル〜6Cアルキ
ル基、フリル基、チ゚ニル基、ピロリル基、チア
ゟリル基、オキサゟリル基、むミダゟリル基、チ
アゞアゟリル基、オキサゞアゟリル基、トリアゟ
リル基、ピラゟリル基及びピリミゞル基から遞択
される又は個の堎合による眮換基を有し
おいおよい員環及び又は員環から構成され
た単環匏又は二環匏耇玠環を圢成するために結合
しおいる か又はR3は氎玠原子を衚わすか又は〜6Cアル
キル基、〜6Cアルケニル基又は〜6Cアルキ
ニル基を衚わし、R4はカルボキシ基を衚わし R3がヘテロアリヌル基であるか又はこの基を
有する堎合及びR3ずR7が䞀緒にな぀おヘテロア
リヌルアルキル基によ぀お眮換されおいる堎合、
ヘテロアリヌル基は酞玠原子、窒玠原子又は硫黄
原子から遞択される又は個のヘテロ
原子を有する−又は員の耇玠環を衚わし、そ
の際にこのような環は、メチル基及びアミノ基か
ら遞択される又は個の眮換基によ぀お眮換さ
れおいおもよい か又はR3ずR7はそれらを結合しおいる−
鎖ず䞀緒にな぀お匏 匏䞭、R8は氎玠原子又は〜4Cアルキル基
を衚わし、R9は䜍で眮換されたフラン−−
むル基又はチ゚ン−−むル基、−又は䜍で
眮換されたプニル基、−又は䜍で眮換され
たピリド−−むル基、䜍で眮換されたピリド
−−むル基、又は−又は䜍で眮換されたピ
リド−−むル基を衚わし、その際にR9䞊の眮
換基は、匏 R10R11−−CH2n− 䜆し、R10及びR11は〜4Cアルキル基を衚
わすか又はR10ずR11はそれらを結合しおいる窒
玠原子ず䞀緒にな぀おピロリゞン環、ピペリゞン
環又はモルホリン環を圢成するために結合しおお
り、は〜であるで瀺される基であるで
瀺される環を圢成するために結合しおいる〕で瀺
されるグアニゞン誘導䜓ならびにその補薬孊的に
認容性の酞付加塩が埗られる。 前蚘匏䞭で本明现曞を通じお、環に結合し
た぀の基䞭の二重結合は、特別な䜍眮に装入さ
れたのだけれども、他の互倉異䜓の圢も可胜であ
り、本発明は、本発明による化合物及び補造法の
双方の本発明による範囲内でかかる互倉異䜓の圢
を包含するこずが刀明する。同様に、R3ずR7が
ヒドロキシ基によ぀お眮換されおいる耇玠環を圢
成するために結合しおいる堎合、その基は、互倉
異䜓のケト圢で存圚するこずができる。がシク
ロアルキレン基であるか又はこの基を有する堎
合、この基に結合した基は、シス又はトランス立
䜓配眮であるこずができるこずも刀明する。が
シクロアルキレン基であるか又はこの基を有する
堎合及び又はが又は個のアルキル基によ
぀お眮換されたアルキレン鎖である堎合、匏の
化合物は、倚くの堎合に少なくずも個の䞍斉䞭
心を有する。埓぀お、このような堎合匏の化合
物は、少なくずも぀の゚ナンチオマヌの圢で存
圚し、この堎合この正確な数は、䞍斉䞭心の数に
よ぀お決定される。これら゚ナンチオマヌの圢の
埌に定矩するような生物的掻性は、異な぀おいお
よく、したが぀お本発明は、幟぀かの可胜なゞア
ステレオマヌの圢を含めお匏のラセミ化合物、
及び開瀺された生物的掻性を有する幟぀かの゚ナ
ンチオマヌの圢を包含し、その際に劂䜕にしおゞ
アステレオマヌの圢を分離し、劂䜕にしおラセミ
化合物をその゚ナンチオマヌに分離しか぀それぞ
れの生物的掻性を枬定するかは、圓業者にず぀お
垞識的な問題である。 ハロゲン眮換されたアルキル基である堎合の
R1又はR2に察する特別なものは、−
トリフルオル゚チル基、−トリクロル
゚チル基、−クロル−−ゞフルオル゚チ
ル基、−ゞクロル−−フルオル゚チル
基、−ブロム−−ゞフルオル゚チル基、
−ゞブロム−−フルオル゚チル基、−
フルオル゚チル基、−クロル゚チル基、
−ゞフルオル゚チル基、−ゞクロル゚チル
基、−クロル−−フルオル゚チル基、−ブ
ロム−−フルオル゚チル基、−
テトラフルオルプロピル基、
−ペンタフルオルプロピル基、
−ヘキサフルオルむ゜プロピル基、
−ゞクロル−−テトラフルオルむ
゜プロピル基、−クロル−
−ペンタフルオルむ゜プロピル基、−ゞフ
ルオルむ゜プロピル基又は
−ヘプタフルオルブチル基である。 ハロゲン眮換されたシクロアルキル基である堎
合のR1又はR2に察する特別なものは、
−テトラフルオルシクロプロピル基、−
クロル−−トリフルオルシクロプロピ
ル基、−ゞフルオルシクロプロピル基、
−クロル−−−ゞフルオルシクロプロピル
基、−ヘキサフルオルシ
クロブチル基又は−クロル−
−ペンタフルオルシクロブチル基である。 ハロゲン眮換されたシクロアルキルアルキル基
である堎合のR1又はR2に察する特別なものは、
−ペンタフルオルシクロプ
ロピルメチル基、−クロル−
−テトラフルオルシクロプロピルメチル基、
−ヘプタフルオル
シクロブチルメチル基又は−クロル−
−ヘキサフルオルシクロブチ
ルメチル基である。 アルキル基である堎合のR1又はR2に察する特
別なものは、メチル基、゚チル基、プロピル基、
む゜プロピル基又はブチル基である。 シクロアルキル基である堎合のR1又はR2に察
する特別なものは、シクロプロピル基又はシクロ
ブチル基である。 シクロアルキルアルキル基である堎合のR1又
はR2に察する特別なものは、シクロプロピルメ
チル基又はシクロブチルメチル基である。 䞊の堎合による眮換基に察する特別なもの
は、メチル基である。 R5に察する特別なものは、氎玠原子又はメチ
ル基である。 R6に察する特別なものは、氎玠原子又はメチ
ル基である。 匏の基に察する特別なものは、−メトキシ
゚チル基、−ヒドロキシ゚チル基、−メチル
チオ゚チル基又は−ゞメチルアミノ゚チル基で
ある。 環に察する特別なものは、オキサゟヌル環、
チアゟヌル環、むミダゟヌル環、−チ
アゞアゟヌル環、−オキサゞアゟ−ル
環、−トリアゟヌル環、−
トリアゟヌル環、ピラゟヌル環、ピラゞン環、ピ
リゞン環、ピリミゞン環又は−トリア
ゞン環であり、その際にそれぞれの環は、必芁に
応じお北玠原子、塩玠原子及び臭玠原子ならびに
メチル基、メトキシ基、トリフルオルメチル基、
ヒドロキシ基及びアミノ基から遞択される又は
個の眮換基によ぀お眮換されおいおもよい。 −−に察する特別なものは、プニレン基、
シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、トリ
メチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン
基、チオ゚チレン基、チオトリメチレン基、チオ
テトラメチレン基、チオペンタメチレン基、オキ
シ゚チレン基、オキシトリメチレン基、オキシテ
トラメチレン基、メチレンチオメチレン基、メチ
レンチオ゚チレン基、メチレンチオプロピレン
基、メチレンオキシメチレン基、メチレンオキシ
゚チレン基、゚チレンオキシ゚チレン基、オキシ
−−メチル゚チレン基、チオプロピレンチオメ
チレン基、オキシプロピレンオキシ基、オキシ゚
チレンオキシメチレン基、オキシ゚チレンチオ
基、オキシプロピレンチオ基、むミノ゚チレン
基、むミノプロピレン基、ビニレンプロピレン
基、オキシメチレンビニレン基、−プニ
レン基、−シクロペンチレン基、メチレン
−−プニレン基、゚チレンオキシメチレ
ン−−プニレン基、オキシ−−フ
゚ニレンメチレン基又はチオメチレン−゚チニレ
ンメチレン基である。これらの−−に察するも
のは、匏の巊から右に読んで、この基の第に
挙げられた郚分が環に結合し、この基の最埌に
挙げられた郚分がR4NR3に結合しおいる
ように蚘茉されおいる。埓぀お、䟋えば、−−
がチオトリメチレン基である堎合、匏の化合物
は、次の郚分構造を有する R3に察する特別なものは、氎玠原子であるか
又はメチル基、シクロヘキシル基、シクロブチル
メチル基、−トリフルオル゚チル基、
−ヒドロキシ゚チル基、−アミノ゚チル基、
−メチルアミノ゚チル基、−ゞメチルアミノ
゚チル基、−カルボキシ゚チル基、アセチル
基、ベンゟむル基、プニル基、ベンゞル基、ア
リル基、プロパルギル基、トリフルオルアセチル
基、チオアセチル基、チオベンゟむル基、シアノ
基、カルバモむル基、チオカルバモむル基、メチ
ルカルバモむル基、ゞメチルカルバモむル基、メ
チルチオカルバモむル基、ゞメチルチオカルバモ
むル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、
メトキシチオカルボニル基、オキサモむル基、ス
ルフアモむル基、メチルスルフアモむル基、ゞメ
チルスルフアモむル基、プニルスルフアモむル
基、ベンゞルスルフアモむル基、メタンスルホニ
ル基、ベンれンスルホニル基、ヒドロキシ基、メ
トキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ゞメチル
アミノ基、プニルアミノ基、メトキシカルボニ
ルアミノ基、プノキシカルボニルアミノ基、ア
セチルアミノ基、ベンゟむルアミノ基、チオアセ
チルアミノ基、チオベンゟむルアミノ基、ヘテロ
アリヌルカルボニルアミノ基、ヘテロアリヌルア
セトアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、ベン
れンスルホニルアミノ基、りレむド基、チオりレ
むド基、オキサモむルアミノ基、ヘテロアリヌル
基又はヘテロアリヌルメチル基であり、その際ヘ
テロアリヌル郚分は、メチル基及びアミノ基から
遞択される又は個の眮換基によ぀お眮換され
おいおもよいフリル基、チ゚ニル基、ピロリル
基、チアゟリル基、オキサゟリル基、むミダゟリ
ル基、チアゞアゟリル基、オキサゞアゟリル基、
トリアゟリル基、ピラゟリル基、ピリゞル基又は
ピリミゞル基である。 R4に察する特別なものは、匏NHR7䜆し、R7
は氎玠原子を衚わすか又はメチル基、アリル基、
プロパルギル基、シアノ基、アセチル基、カルバ
モむル基、メチルカルバモむル基又はアセチルア
ミノ基を衚わすで瀺される基である。 R3ずR7が結合しおいる堎合に圢成される環系
に察する特別なものは、むミダゟヌル、むミダゟ
リン、トリアゟヌル、ピリミゞン、オキサゞアゟ
ヌル、チアゞアゟヌル、−トリアゞ
ン、−トリアゞン、ベンズむミダゟヌ
ル、キナゟリン又はプリン−又は䜍により
結合環系であり、該環系のそれぞれは、必芁に
応じお北玠原子、塩玠原子及び臭玠原子ならびに
メチル基、゚チル基、プロピル基、ブチル基、メ
トキシ基、メチルチオ基、トリフルオルメチル
基、ヒドロキシ基、アミノ基、プニル基、ベン
ゞル基、カルボキシメチル基、メトキシカルボニ
ル基、メトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシ
メチル基、フリル基、チ゚ニル基、ピロリル基、
チアゟリル基、オキサゟリル基、むミダゟリル
基、チアゞアゟリル基、オキサゞアゟリル基、ト
リアゟリル基、ピラゟリル基、及びピリミゞル基
ならびにヘテロアリヌルメチル基及び−ヘテロ
アリヌル゚チル基であり、その際ヘテロアリヌル
郚分は、メチル基及びアミノ基から遞択される
又は個の眮換基によ぀おそれぞれ眮換されおい
おもよいフリル基、チ゚ニル基、ピロリル基、チ
アゟリル基、オキサゟリル基、むミダゟリル基、
チアゞアゟリル基、オキサゞアゟリル基、トリア
ゟリル基、ピラゟリル基、ピリゞル基又はピリミ
ゞル基である。 R3ずR7が結合しおいる堎合に圢成される環に
察するもう぀の特別なものは、前蚘匏の環で
あり、䜆し、R8は氎玠原子又はメチル基を衚わ
し、R9は䜍で眮換されたフラン−−むル基
又はチ゚ン−−むル基、−又は䜍で眮換さ
れたプニル基、−又は䜍で眮換されたピリ
ド−−むル基、䜍で眮換されたピリド−−
むル基、又は−又は䜍で眮換されたピリド−
−むル基を衚わし、その際にR9䞊の眮換基は、
前蚘匏の基であり、䜆し、R10及びR11はメチ
ル基を衚わすか又はそれらを結合しおいる窒玠原
子ず䞀瞮にな぀おピロリゞン環、ピペリゞン環又
はモルホリン環を圢成するために結合しおおり、
は〜、有利にである。 匏のグアニゞン誘導䜓の12の奜たしい実斜態
様を次に瀺す。これらの実斜態様の任意の぀を
ず぀た堎合、単独でか又は前蚘匏のグアニゞン
誘導䜓の他の䞀般的又は特別な実斜態様ず組合せ
お前蚘の䞀般的な定矩内で化合物の奜たしい副次
的矀が埗られる。  R3は、シアノ基であり、R4は、匏NHR7䜆
し、R7は氎玠原子を衚わすの基である。  R3ずR7は、眮換されおいおもよいむミダゟ
ヌル環、トリアゟヌル環又はピリミゞン環を圢
成するために結合しおいる。  R3ずR7は、眮換されおないむミダヌル環、
䜍で〜6Cアルキル基によ぀お眮換された
トリアゟヌル環又は䜍でヒドロキシ基によ぀
お眮換されたピリミゞン環及び䜍で〜6C
アルキル基によ぀お眮換されたピリミゞン環を
圢成するために結合しおいる。  R3ずR7は、䜍でメチル基によ぀お眮換さ
れたトリアゟヌル環又は䜍でヒドロキシ基に
よ぀お眮換されたピリミゞン環及び䜍でメチ
ル基又ぱチル基によ぀お眮換されたピリミゞ
ン環を圢成するために結合しおいる。  R2は、氎玠原子であり、R1は、
−トリフルオル゚チル基又は−
テトラフルオルプロピル基である。  環は、堎合による眮換基を有さない。  環は、が䜍で結合しおいるピラゟヌル
環、−トリアゟヌル環、ピリゞン環
又はピリミゞン環である。  −−は、テトラメチレン基、ペンタメチレ
ン基、オキシトリメチレン基、オキシテトラメ
チレン基、チオトリメチレン基又はチオテトラ
メチレン基である。  −−は、テトラメチレン基、オキシトリメ
チレン基又はチオトリメチレン基である。 10 環は、ピリゞン環であるか、又はが䜍
で結合しおいるピリミゞン環であり、は、チ
オトリメチレン基である。 11 環は、が䜍で結合しおいるピリミゞン
環であり、は、オキシトリメチレン基であ
る。 12 環は、ピラゟヌル環又は−トリ
アゟヌル環であり、は、テトラメチレン基で
ある。 本発明による詳现な化合物は、実斜䟋䞭に蚘茉
されおいる。該化合物の奜たしい矀を次に瀺す −メチル−−−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕グアニゞノ−ピラゟヌ
ル−−むル〕ブチル−−トリアゟ
ヌル䟋 −−〔−−〔−トリフルオ
ル゚チル〕グアニゞノ−−トリアゟ
ヌル−−むル〕ブチルむミダゟヌル䟋
 −ヒドロキシ−−メチル−−−〔−
−〔−トリフルオル゚チル〕−グア
ニゞノ−−トリアゟヌル−−むル〕
ブチルピリミゞン䟋 −メチル−−−〔−−〔
−テトラフルオルプロピル〕グアニゞノ
−−トリアゟヌル−−むル〕ブチ
ル−−トリアゟヌル䟋10 −ヒドロキシ−−メチル−−−〔−
−〔−トリフルオル゚チル〕−グア
ニゞノピリド−−むルチオ〕プロピルピリ
ミゞン䟋11 −ヒドロキシ−−メチル−−−〔−
−〔−トリフルオル゚チル〕−グア
ニゞノピリミド−−むル〕ブチルピリミゞ
ン䟋12 −ヒドロキシ−−゚チル−−−〔−
−〔−トルフルオル゚チル〕−グア
ニゞノピリミド−−むル〕ブチルピリミゞ
ン䟋42 −ヒドロキシ−−゚チル−−−〔−
−〔−トリフルオル゚チル〕−グア
ニゞノピリミド−−むルオキシ〕プロピル
ピリミゞン䟋59 −ヒドロキシ−−メチル−−−〔−
−〔−トリフルオル゚チル〕−グア
ニゞノピラゟヌル−−むル〕ブチルピリミ
ゞン䟋61 −メチル−−−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕グアニゞノ−ピリミド
−−むルチオ〕プロピル−−トリ
アゟヌル䟋88 −メチル−−−〔−−〔
−テトラフルオルプロピル〕グアニゞノ
−ピリミド−−むルチオ〕プロピル−
−トリアゟヌル䟋90 −メチル−−−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕グアニゞノ−
−トリアゟヌル−−むル〕ブチル−
−トリアゟヌル䟋103 −シアノ−−〔−−〔−ト
リフルオル゚チル〕グアニゞノピラゟヌル−
−むル〕ブタンアミゞン䟋135 −シアノ−−〔−−〔−ト
リフルオル゚チル〕グアニゞノ−−
トリアゟヌル−−むル〕ブタンアミゞン䟋
137 及びこれらの補薬孊的に認容性の酞付加塩。 前蚘矀のうちで䟋、䟋、䟋10及び䟋61の化
合物は、特に奜たしい。 本発明によるグアニゞン誘導䜓の適圓な補薬孊
的に認容性の酞付加塩は、䟋えば塩酞、臭化氎玠
酞、燐酞、硫酞、酢酞、ク゚ン酞又はマレむン酞
で圢成された塩である。 本発明によるグアニゞン誘導䜓は、包含される
実際の化孊反応が自䜓公知である方法によ぀お補
造するこずができる。埓぀お、次の方法この堎
合、R1R2R3R4、及び環はそれぞれ前
蚘のものを衚わすは、特に蚘茉しない限り、本
発明の他の実斜態様ずしお提䟛される。 本発明方法は、次のものによ぀お特城づけられ
る (a) R4が匏NHR7の基を衚わし、か぀R3ずR4が
結合しおいないような化合物に察する、匏 〔匏䞭、R1R2環及びは前蚘のもの
を衚わし、R12はR3又はR7に察しお前蚘したも
のの぀を衚わし、R13は眮換可胜な基を衚わ
す〕で瀺される化合物ず、匏 R14−NH2 〔匏䞭、R14はそれぞれR7又はR3に察しお前
蚘したものの぀を衚わす〕で瀺される化合物
ずの反応。R14が氎玠原子である、すなわち匏
の化合物がアンモニアである堎合、それは塩
化アンモニりムのような塩の圢で䜿甚するのが
有利である。R13は、䟋えば〜6Cアルコキシ
基、䟋えばメトキシ基又ぱトキシ基であるこ
ずができる。この反応は、皀釈剀又は溶剀䞭、
䟋えばメタノヌル又ぱタノヌル䞭で実斜する
こずができる。この反応は、䞀般に呚囲枩床で
行なわれるが、堎合によ぀おは熱を適甚するこ
ず、䟋えば皀釈剀又は溶剀の沞点に加熱するこ
ずによ぀お促進又は完結するこずが必芁であ
る。 (b) R4が匏NHR7の基を衚わし、R3ずR7が耇玠
環系を圢成するために結合しおいるような化合
物に察する、匏 〔匏䞭、R1R2環及びはそれぞれ前
蚘のものを衚わし、R13は眮換可胜な基を衚わ
す〕で瀺される化合物ず、個の隣接する員を
−又は員の炭玠環又は耇玠環に加入するこ
ずができ、その䞭で鎖が環化されたアミゞンを
圢成するような方法で官胜化されおいる−、
−又は−原子鎖を有する化合物ずの反応。
R13は、䟋えばアミノ基又は〜6Cアルコキシ
基、䟋えばメトキシ基又ぱトキシ基であるこ
ずができる。特殊な環系に察するこの䞀般的な
反応を次の実斜䟋により詳説する。圢成される
べき環が眮換されおいおもよいむミダゟヌル環
である堎合、R13が眮換可胜な基である匏の
化合物を、匏 〔匏䞭、R14、R15及びR16はそれぞれ氎玠原
子を衚わすか又は耇玠環系䞊の堎合による眮換
基を衚わし、R17及びR18は〜6Cアルキル基、
䟋えばメチル基又ぱチル基を衚わすか、又は
R17ずR18は、゚チレン基又はプロピレン基を
圢成するために結合しおいる〕で瀺される化合
物ず、䟋えば䟋111〜䟋120を含めお䟋、䟋
、䟋34、及び䟋123に詳説されおいるように
反応させる。圢成されるベき環が眮換されおい
おもよい−むミダゟリン環である堎合、R13
が眮換可胜な基である匏の化合物を、匏 HNR14−CHR15−CHR16−NH2 〔匏䞭、R14、R15及びR16はそれぞれ前蚘の
ものを衚わす〕で瀺される化合物ず、䟋えば䟋
16に詳説されおいるように反応させる。圢成さ
れるべき環が䜍にヒドロキシ基を有する眮換
されおいおもよいピリミゞン環である堎合、
R13がアミノ基である匏の化合物を、匏XI R17OCO−CHR15−CO−R16 XI 〔匏䞭、R15、R16及びR17はそれぞれ前蚘の
ものを衚わす〕で瀺される化合物ず、䟋えば䟋
、䟋、䟋11、䟋12、䟋23、䟋24、䟋29、䟋
32及び䟋35〜䟋66に詳説されおいるように反応
させる。圢成されるべき環が䜍にアミノ基を
有するピリミゞン環である堎合、R13がアミノ
基である匏の化合物を、−クロルアクリロ
ニトリルず反応させる。本発明方法は、皀釈剀
又は溶剀䞭、䟋えばメタノヌル又ぱタノヌル
䞭で行なうこずができ、か぀熱を適甚するこ
ず、䟋えば皀釈剀又は溶剀の沞点に加熱するこ
ずによ぀お促進又は完結させるこずができる。
匏の化合物を䜿甚する堎合、この反応は、
過皋で行なうのが有利であり、この堎合第の
過皋は、鉱酞、䟋えばHClを添加するこずによ
぀お開始される。−クロルアクリルニトリル
を出発物質ずしお䜿甚する堎合、この反応は、
トリ゚チルアミンの存圚䞋で行なうこずができ
る。 (c) R4が匏NHR7の基を衚わし、か぀R3ずR7が
䜍でアルキル基、トリフルオルメチル基、ヒ
ドロキシ基、アリヌル基、アリヌルアルキル
基、カルボキアルキル基、アルコキシカルボニ
ルアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヘテロ
アリヌルアルキル基、フリル基、チ゚ニル基、
ピロリル基、チアゟリル基、オキサゟリル基、
むミダゟリル基、チアゞアゟリル基、オキサゞ
アゟリル基、トリアゟリル基、ピラゟリル基又
はピリミゞル基によ぀お眮換された
−トリアゟヌル環を圢成するために結合しおい
るような化合物に察する、匏XII 〔匏䞭、R1R2環及びはそれぞれ前
蚘のものを衚わし、R19は〜6Cアルキル基、
トルフルオルメチル基、ヒドロキシ基、〜
6Cアルコキシ基、〜10Cアリヌル基、〜
11Cアリヌルアルキル基、〜6Cカルボキシア
ルキル基、〜6Cアルコキシカルボニル基、
〜10Cアルコキシカルボニルアルキル基、
〜6Cヒドロキシアルキル基、ヘテロアリヌル
−〜6Cアルキル基、フリル基、チ゚ニル
基、ピロリル基、チアゟリル基、オキサゟリル
基、むミダゟリル基、チアゞアゟリル基、オキ
サゞアゟリル基、トリアゟリル基、ピラゟリル
基又はピリミゞル基を衚わす〕で瀺される化合
物の環化。この方法は、匏XIIの化合物を皀釈剀
又は溶剀の存圚䞋で、䟋えば50℃〜200℃の枩
床で加熱するこずによ぀お実斜するこずができ
る。たた、この方法は、皀釈剀又は溶剀䞭、䟋
えば゚タノヌル䞭で、皀釈剀又は溶剀の沞点で
行なうこずもできる。 (d) R3がカルバボむル基を衚わすような化合物
にする、R3がシアノ基を衚わす盞圓する化合
物の加氎分解。この方法は、䟋えばアルコヌル
性皀釈剀又は溶剀、䟋えばメタノヌル又ぱタ
ノヌル䞭、又はこれらず、溶解したHClガスを
含有するクロロホルムずの混合物䞭で、少なく
ずも圓量の氎の存圚䞋で実斜するこずができ
る。 (e) に装入された基が酞玠原子もしくは硫黄原
子又はNH基もしくは−アルキル基を衚わす
ような化合物に察する、匏又は で瀺される化合物ず、それぞれ匏又は
 〔䞊蚘四匏䞭、R1R2R3R4及び環は
それぞれ前蚘のものを衚わし、は酞玠原子も
しくは硫黄原子又はNH基もしくは−アルキ
ル基を衚わし、R13は眮換可胜な基を衚わし、
A1ずA2は盎接結合を含めおの断片を衚わし、
か぀A1−−A2の堎合には前蚘の定矩に包
含される〕で瀺される化合物ずの反応。R13
は、䟋えばハロゲン原子、䟋えば塩玠原子、臭
玠原子又は沃玠原子である。R13が環に盎接
に結合しおいる堎合、R13は、䟋えばメチルス
ルフむニル基又はメチルスルホニル基であるこ
ずができる。この方法は、皀釈剀又は溶剀䞭、
䟋えば−ブタノヌル䞭で行なうこずができ、
この反応は、熱を適甚するこず、䟋えば皀釈剀
又は溶剀の沞点に加熱するこずによ぀お促進又
は完結するこずができる。が酞玠原子又は硫
黄原子である堎合、反応は、塩基の存圚䞋で行
なうのが有利である。皀釈剀又は溶剀が−ブ
タノヌルである堎合、塩基は、ナトリりム−
ブトキシドであるこずができる。 (f) R4が匏NHR7の基を衚わし、か぀R7が氎玠
原子を衚わすような化合物に察する、匏 〔匏䞭、R1R2環及びはそれぞれ前
蚘のものを衚わす〕で瀺される化合物ず、匏
 R3−NH2 〔匏䞭、R3は前蚘のものを衚わす〕で瀺さ
れる化合物ずの反応。この反応は、皀釈剀又は
溶剀䞭、䟋えば−プロパノヌル又は−ブタ
ノヌル䞭で行なうこずができ、か぀熱を適甚す
るこず、䟋えば皀釈剀又は溶剀の沞点に加熱す
るこずによ぀お促進又は完結するこずができ
る。 (g) が窒玠原子を衚わすような化合物に察す
る、匏 〔匏䞭、R1及びR2は前蚘のものを衚わす〕
で瀺される化合物ず、匏 〔匏䞭、、R3及びR4はそれぞれ前蚘のもの
を衚わし、R13は眮換可胜な基を衚わす〕で瀺
される化合物ずの反応。R13は、䟋えばハロゲ
ン原子、䟋えば塩玠原子、臭玠原子又は沃玠原
子である。 (h) 適圓なチオ尿玠、又はその〜6CS−アルキ
ル䟋えば−メチル又は−ベンゞル誘導
䜓、又はこのような誘導䜓の塩を、適圓なアミ
ンず反応させるこずによる環に結合したグア
ニゞン基の構成。匏の化合物䞭のグアニゞン
基は、個の窒玠原子を有し、その各原子は、
異なる眮換基を有する。埓぀お、この反応で䜿
甚するのに適圓なアミンは、アンモニア、匏
R1R2NH䜆し、R1及びR2は前蚘のものを衚
わすのアミン又は匏XI 〔匏䞭、環、R3及びR4はそれぞれ前
蚘のものを衚わす〕で瀺されるアミンであるこ
ずができる。この反応は、皀釈剀又は溶剀䞭、
䟋えばメタノヌル又ぱタノヌル䞭で行なうこ
ずができる。倚くの堎合には、酞化鉛、酞化第
二氎銀又は次亜塩玠酞ナトリりムのような觊媒
を䜿甚するのが有利である。この反応は、呚囲
枩床で行なうこずができるか又は熱を適甚する
こず、䟋えば皀釈剀又は溶剀の沞点に加熱する
こずによ぀お促進又は完結するこずができる。 (i) 適圓なシアナミドを結圓なアミンず反応させ
るこずによる環に結合したグアニゞン基の構
成。匏の化合物䞭のグアニゞン基は、非眮換
窒玠原子個を有するにすぎないので、個の
適圓なアミン、すなわち匏R1R2NH䜆し、
R1及びR2は前蚘のものを衚わすのアミン又
は前蚘匏XIのアミンが存圚する。 (j) R4が匏NHR7の基を衚わし、か぀R3ずR7が
䜍でアミノ基又はヒドロキシ基によ぀お眮換
された−トリアゟヌル環、又は䜍
でアミノ基又はヒドロキシ基によ぀お眮換され
た−トリアゞン環及び䜍で氎玠原
子又はアルキル基、トルフルオルメチル基、ア
リヌル基、アリヌルアルキル基、アルコキシカ
ルバボニルアルキル基、ヒドロキシアルキル
基、ヘテロアリヌルアルキル基、フリル基、チ
゚ニル基、ピロリル基、チアゟリル基、オキサ
ゟリル基、むミダゟリル基、チアゞアゟリル
基、オキサゞアゟリル基、トリアゟリル基、ピ
ラゟリル基もしくはピリミゞル基によ぀お眮換
された−トリアゞン環を圢成するた
めに結合しおいるような化合物に察しお、匏
XII 〔匏䞭、R1、R2、環及びはそれぞれ前
蚘のものを衚わし、R13は眮換可胜な基を衚わ
す〕で瀺される化合物を、それぞれヒドラゞン
又は匏XII 〔匏䞭、R20は氎玠原子を衚わすか又は〜
6Cアルキル基、トルフルオルメチル基、〜
10Cアリヌル基、〜11Cアリヌルアルキル基、
〜6Cアルコキシカルバボニルアルキル基、
〜6Cヒドロキシアルキル基、ヘテロアリヌ
ル−〜6Cアルキル基、フリル基、チ゚ニ
ル基、ピロリル基、チアゟリル基、オキサゟリ
ル基、むミダゟリル基、チアゞアゟリル基、オ
キサゞアゟリル基、トリアゟリル基、ピラゟリ
ル基又はピリミゞル基を衚わす〕で瀺される化
合物ず反応させ、その埌に必芁に応じおこうし
お圢成された−トリアゟヌル環又は
−トリアゞン環䞊のアミノ基を暙準
法によ぀おヒドロキシ基に倉換するこず。R13
は、䟋えば〜6Cアルコキシ基、䟋えばメト
キシ基であるこずができる。その埌のヒドロキ
シ基ぞのアミノ基の倉換は、䟋えば加氎分解又
はゞアゟ化、匕続き加氎分解によ぀お実斜する
こずができる。 (k) 環がチアゟヌル環を衚わすような化合物に
察する、匏 〔匏䞭、R1及びR2は前蚘のものを衚わす〕
で瀺される化合物ず、匏 〔匏䞭、R3及びR4は前蚘のものを衚わし、
Halは塩玠原子又は臭玠原子を衚わし、R21は
氎玠原子を衚わすか又はチアゟヌル環䞊の堎合
による眮換基を衚わす〕で瀺される化合物ずの
反応。この反応は、アセトンのような皀釈剀又
は溶剀䞭で行なうこずができか぀熱を適甚する
こず、䟋えば皀釈剀又は溶剀の沞点に加熱する
こずによ぀お促進又は完結するこずができる。 本発明方法により遊離塩基の圢の匏の化合
物を補造しか぀酞付加塩を必芁ずする堎合に
は、遊離塩基の圢の匏の化合物を補薬孊的に
認容性のアニオンを提䟛する酞ず反応させる。 本発明方法の幟぀かに察しお出発物質を補造す
るために重芁な䞭間䜓は、前蚘方法(f)で䜿甚する
ための匏の出発物質である。この出発物質
は、個の偎鎖を適圓な環䞊で別々に構成する
こずによ぀お補造するこずができる。埓぀お、巊
手の偎鎖は、ニトロ基をアミノ基に還元し、この
アミノ基を、匏R1R2N䜆し、R1及び
R2は前蚘のものを衚わすのむ゜チオシアネヌ
トず反応させ、最埌に埗られるチオ尿玠をアンモ
ニアず、酞化第二氎銀の存圚䞋で反応させるこず
によ぀お構成するこずができる。右手の偎鎖を構
成する方法は、環の性質、を結合する環内
の原子炭玠原子又は窒玠原子の性質及び鎖
䞭に装入される原子又は基の存圚又は䞍圚に応じ
お倉化しうる。が装入基を有さないか、又は装
入基がプニレン基でありか぀が炭玠原子であ
る堎合には、環を既に䞀定の堎所で右手の偎鎖
ず䞀緒に構成するのが奜たしい。埓぀お、䟋えば
環がピリミゞン環である堎合、それは、䟋えば
䟋12及び䟋21に詳説されおいるように、適圓に眮
換されたアミゞンを−クロルアクリロニトリル
ず反応させ、盞圓する−アミノピリミゞン誘導
䜓を埗るこずによ぀お圢成するこずができる。
䞭の装入基がシクロアルキレン基である堎合、
鎖は、盞圓するシクロアルケ−−゚ノンに共圹
付加するこずによ぀お構成するこずができる。
䞭の装入基がビニレン基又ぱチニレン基である
堎合、は、暙準のカツプリング法によ぀お二重
又は䞉重結合を圢成するこずによ぀お装入するこ
ずができる。䞭の装入基が酞玠原子もしくは硫
黄原子又はNH基もしくは−アルキル基である
堎合、右手の偎鎖は、䟋えば䟋、䟋、䟋11、
䟋24、䟋32及び䟋34に詳説されおいるように、前
蚘方法(e)ず同じ方法によ぀お構成するこずができ
る。が窒玠原子である堎合、右手の鎖は、䟋え
ば䟋、䟋、䟋27及び䟋29に詳説されおいるよ
うに前蚘方法(g)ず同じ方法によ぀お圢成するこず
ができる。 前蚘方法(a)で䜿甚するための匏䜆し、R12
は氎玠原子を衚わし、R13はアルコキシ基を衚わ
すの出発物質、又は前蚘方法(b)で䜿甚するため
の匏䜆し、R13はアルコキシ基を衚わすの
出発物質は、䟋えば䟋、䟋、䟋、䟋、䟋
、䟋10、䟋11、䟋12、䟋13、䟋21、䟋23、䟋
24、䟋26、䟋29、䟋32及び䟋34に詳説されおいる
ように、匏の出発物質から、匏R13−OH
の皀釈剀又は溶剀䞭で無氎HClで凊理するこずに
よ぀お補造するこずができる。 前蚘方法(c)で䜿甚するための匏XIIの出発物質
は、匏䜆し、R13は眮換可胜な基を衚わす
の出発物質から、匏 H2NNHCOR19 〔匏䞭、R19は前蚘のものを衚わす〕で瀺され
る化合物ず反応させるこずによ぀お補造するこず
ができる。 前蚘方法(e)で䜿甚するための匏又はの出
発物質及び前蚘方法(g)で䜿甚するための匏XIの
出発物質は、適圓に眮換された環䞊で眮換グア
ニゞン基を構造するこずによ぀お補造するこずが
できる。 前蚘方法(h)又は(i)で䜿甚するための匏XIの出
発物質は、右手の鎖が第に構成されおいる匏
又はの化合物の補造に察する前蚘方法、匕続き
前蚘方法(a)又は(b)のいずれか䞀方を䜿甚するこず
によ぀お補造するこずができる。 前蚘方法(i)で䜿甚するための匏XIのアミノに
盞圓するシアナミドは、匏XIの化合物を臭化シ
アンず反応させるこずによ぀お補造するこずがで
きる。 前蚘方法(j)で䜿甚するための匏XIIの出発物質
は、R12が氎玠原子である匏の化合物及びプロ
トン化された圢で結合しおいる窒玠をシアナミド
ず反応させるこずによ぀お補造するこずができ
る。 前蚘したように、本発明によるグアニゞン誘導
䜓は、ヒスタミン−拮抗質であり、枩血動物
の胃酞分泌を抑制し、したが぀おストレツス性朰
瘍ならびに倖傷による胃腞出血を含めお消化性朰
瘍及び胃液酞床によ぀お誘発又は远発される他の
症状の治療に有甚である。 ヒスタミン−拮抗質の掻量は、暙準詊隓
で、䟋えばモルモツトの自発的に博動する右心房
内でヒスタミン誘発されたプラスの倉時性応答を
抑制するための匏の化合物の胜力によ぀おか又
は腔壁现胞の酞空間内ぞのアミノピリンのヒスタ
ミン誘発された取蟌みを抑制するための匏の化
合物の胜力によ぀お蚌明するこずができる。 モルモツトの心房詊隓は、次のようにしお実斜
される モルモツトの右心房を1gの匵力等長で酞
玠添加0295、CO25されたクレブス−ヘ
ンれラむトKrebs−Henseleit緩衝液
pH7.4を含有する熱平衡に制埡30℃され
た組織济25ml䞭に懞吊する。この組織を時
間にわたり安定にし、その間にそれを〜回掗
浄する。個々の収瞮をストレンゲヌゞカツプラヌ
を通しおフオヌスヌデむスプレヌスメント−トラ
ンスデナヌサヌで蚘録し、瞬間的な速床をカルゞ
オタコメヌタヌで監芖する。ヒスタミンマむク
ロモルに察する制埡応答を組織を回掗浄しか぀
基瀎速床に再平衡させた埌に埗る。15分間の再平
衡埌、詊隓化合物を添加しお所望の最終濃床にす
る。化合物ヒスタミンマむクロモルを添加
しおから10分埌、再び化合物ヒスタミンマむ
クロモルを添加し、拮抗質の存圚䞋でのヒスタ
ミンに察する応答をヒスタミン制埡応答ず比范す
る。結果をヒスタミン制埡応答の癟分率ずしお衚
わす。その埌に、−拮抗質の明癜な解離定数
を暙準手段によ぀お枬定する。 アミノピラン詊隓は、次のようにしお実斜され
る ニナヌゞヌランド産の癜りサギからの胃粘膜を
䞋方にある筋肉から切陀し、緩衝液〔圓り
NaCl8.007g、KCl0.201g、Na2HPO4
0.113g、KH2PO40.204g、CaCl2.2H2O
0.132g、MgCl20.101g及びグルコヌス1g
を含有し、NaOHでpH7.4に調節〕䞭で掗浄す
る。この組識を最埌に切断し、緩衝液䞭に懞吊
し、か぀回緩衝液で掗浄する。次に、この組
織を分散液媒䜓〔緩衝液100ml䞭の膠原酵
玠Sigma Chemical Co.瀟、型100mg及
び牛血枅アルブミンMiles Laboratories Ltd.
瀟、画分100mg組織の正味重量10g圓り50
ml〕䞭に懞吊し、酞玠雰囲気䞋で撹拌しながら30
℃及びpH7.4連続的に監芖するこずによ぀お保
持で恒枩保持する。30分埌、この組織を静眮
し、䞊柄み液を陀去する。新しい分散液媒䜓組
織の湿぀た重量10g圓り50mlを添加し、組織を
40〜60分埌に腺及び党现胞䞭に広汎に分散させな
がら恒枩保持を連続させる。組織の幟぀かの残留
する倧きい断片をナむロンメツシナを通しお過
するこずによ぀お陀去する。腺ず现胞ずの混合物
を200×で遠心分離するこずによ぀お捕集し、
牛血枅アルブミンMiles Laboratories
Ltd.瀟、画分を含有する緩衝液䞭に懞濁さ
せる。最埌に、この现胞及び腺を回緩衝液で
掗浄し、緩衝液〔NaOHでpH7.4に調節された
むヌグルズEa−glesMEM500ml、アプロ
チニンSigmaChemical Co.瀟、10mg及び
HEPES−〔−−ヒドロキシ゚チルピ
ペラゞン−−むル〕゚タンスルホン酞150ミ
リモル、20mlを含有組織の湿぀た重量10g圓
り150ml〕䞭に懞濁させる。この組織懞濁液を酞
玠雰囲気䞋で32℃で䜿甚前に少なくずも時間撹
拌する。この組織懞濁液を詊隓化合物及びゞメチ
ルアミノ基0.1ÎŒCiml䞊でC14で暙識付けさ
れたアミノピリゞン10マむクロモルず䞀緒に
20分間恒枩保持する。次に、アミノピリンの取蟌
みをヒスタミン及びホスホゞ゚ステラヌれ阻止剀
ICI63197“Biochem.Soc.Special Publication”、
第巻、1973幎、第127頁〜第132頁を添加する
こずによ぀お刺激し、それぞれ10-5モル及び×
10-7モルの最終濃床にする。18分埌、この现胞
腺をガラス繊維フむルタヌを通しお懞濁液を過
するこずによ぀お恒枩保持された媒䜓から分離す
る。この现胞腺を迅速10秒に回氷冷华
された緩衝液で掗浄する。組織によ぀お保持さ
れたC14アミノピリンをシンチレヌシペン蚈数噚
で枬定し、詊隓化合物によ぀お取蟌たれた阻止床
を察照詊料ず関連させお蚈算する。次に、阻止床
50を䞎える詊隓化合物の濃床を皮々の濃床で行
なう䞀連の詊隓から図匏により蚈算する。 本明现曞䞭で䟋瀺される党おの化合物をモルモ
ツトの心房詊隓か又はアミノピリン詊隓で詊隓し
た。モルモツトの心房詊隓で詊隓される党おのも
のは、10マむクロモルの济濃床でか又はそれより
も䜎い济濃床で掻性であり、より掻性の化合物
は、この濃床で応答の完党な阻止を瀺す。アミノ
ピリン詊隓で詊隓される党おのものは、マむク
ロモルの濃床でか又はそれよりも䜎い濃床でアミ
ノピリンの取蟌みの阻止床50を生じた。 胃酞分泌の抑制は、暙準詊隓で、䟋えば静脈
内、胃内又は経口的に投䞎される堎合、䟋えば胃
瘻管又は神経支配陀去された基底郚嚢により提䟛
されるネズミ、又はむヌこの胃液分泌は、分泌
促進剀、䟋えばヒスタミン、ペンタガストリン、
ベンタネコヌル又は食物を投䞎するこずによ぀お
刺激されるの酞性胃液の分泌を抑制するための
匏の化合物の胜力によ぀お蚌明するこずができ
る。 ネズミの堎合の詊隓は、次のようにしお実斜さ
れる 雌のネズミ200〜230gにりレタン1.5g
Kgを筋肉内投䞎するこずによ぀お麻酔をかけ、
気管カニナヌレを挿入する。軟質チナヌブを食道
を通しお胃内に入れ、頚郚のひもによ぀お保持す
る。マルチオリフむスプラスチツク管盎埄
mmを十二指腞を切開するこずにより、胃の腔郚
内に入れ、幜門結玮法の代りに圧瞮めする。食塩
氎NaCl9gを食道カニナヌレを介しお
ml分の速床で胃に朅流し、幜門出口から10分間
でビヌカヌに捕集する。酞分泌を比−働筋質
ゞマプリツトdimapritを10mgKgの増量で
皮䞋投䞎し、匕続きそれを30mgKg時泚射する
こずによ぀お刺激させる。酞の生産量を
NaOH20ミリモルによるpH6.4の終点で10分間詊
料を滎定するこずによ぀お蚈算する。分泌がプラ
トヌ以内で぀の連続的読み取りに到達
した堎合には、詊隓化合物を巊倖郚の頚静脈内に
䜍眮するカニナヌレを介しお静脈内に投䞎する。
次に、分泌をさらに時間枬定する。各詊隓化合
物の貯蔵溶液を補造しDMSO䞭で10mgml、
適圓な皀釈溶液をmlKgの甚量で泚射するこず
ができる食塩氎で補造するDMSO。 慢性瘻に冒されたむヌの堎合の詊隓は、次のよ
うにしお実斜される 慢性胃瘻に冒された雌の玔血皮のビヌグル犬
〜12Kgを任意量の氎ず䞀緒に晩䞭留めお
おく。実隓の間、犬をある皋床自由にしお立぀た
たたの状態で拘束する。静脈内経路によ぀お詊隓
化合物を研究する堎合には、瘻を開き、30分間基
瀎分泌の䞍圚を確認した埌に食塩氎15ml時
䞭の分泌促進剀ヒスタミン0.5マむクロモル
Kg時又はペンタガストリン2ÎŒgKg時の連
続的静脈内泚射を開始する。胃酞詊料を15分おき
に捕集する。各詊料の容量を枬定し、アリコヌト
mlを滎定し、NaOH100ミリモルで䞭和し、酞
濃床を枬定する。分泌のプラトヌが達成された堎
合〜時間、食塩氎䞭の詊隓化合物を静脈
内投䞎し、胃酞詊料をさらに〜時間捕集し、
その間に分泌促進剀の泚入は䞍断に連続される。 胃内経路によ぀お詊隓化合物を研究する堎合に
は、30分間基瀎分泌の䞍圚を確認し、氎䞭の
0.5w、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ヌス及び0.1w“トりむヌンTween”80
“Tween”は登録商暙であるの25ml䞭に含た
れる詊隓化合物を瘻管投䞎プラグを通しお胃内に
点滎泚入する。時間埌、瘻管を再び切開し、前
蚘のように分泌促進剀の静脈内泚射を盎ちに開始
する。胃酞詊料を前蚘のように枬定し、プラトヌ
ぞの酞分泌の接近を投䞎䜿甚薬だけを胃内に投䞎
した察照物のプラトヌぞの酞分泌の接近ず比范す
る。 経口経路によ぀お詊隓化合物を研究する堎合に
は、れラチンカプセル䞭の詊隓化合物を氎15mlず
䞀緒に投䞎する。時間埌、瘻管を開き、分泌促
進剀の静脈内泚射を盎ちに開始する。胃酞詊料を
前蚘のように枬定し、プラトヌぞの酞分泌の接近
を投䞎しおない察照動物のプラトヌぞの酞分泌の
接近ず比范する。 神経支配陀去された基底郚嚢を有するむヌの堎
合の詊隓は、次のようにしお実斜される 雄のビヌグル犬14〜22Kgにルデむツク
Rudick他の方法によ぀お基底腺郚の迷走神経
支配陀去された嚢を埗る。“J.Surg.Res.”1967
幎、第巻、第383頁。この動物を〜週間で
手術から回埩させ、通垞よりもさらに〜ケ月
前に分泌応答のテヌブルトレヌニング及び暙定を
配慮する。このむヌを䜿甚前に23時間空腹にさせ
氎の任意量、実隓の間䞉角垃で軜く拘束する。
嚢を熱氎で掗浄した埌、ヒスタミンを10ÎŒg分
の速床で皮䞋に泚射する。働筋質のこの甚量は、
䜿甚される党おのむヌにおいお酞生産量の最倧䞋
最倧倀の60〜90の増倧を生ぜしめる。嚢分
泌物を目盛を付けたガラス補詊隓管䞭に15分間で
捕集し、その容量を枬定しお最も近い0.1mlを埗
る。詊料500ÎŒlを食塩氎mlで皀釈し、滎定し、
NaOH100マむクロモルでpH7.0に倉える。党郚
の酞生産量を酞濃床ず、分泌液の容量ずの積から
蚈算する。化合物は、頭静脈を介しお静脈内に
0.1mlKg投䞎されるか又は分泌プラトヌ10
内で回の連続的読み取りが達成された堎合
にれラチンカプセルで経口的に投䞎される。分泌
物を時間枬定し、匕続き詊隓化合物を投䞎す
る。 心房及びアミノピリンの詊隓で埗られる結果
は、ネズミ及びむヌの詊隓の堎合の掻量の予備報
告である。 明癜な毒性又は副次的効果は、ネズミ又はむヌ
の詊隓の間認められなか぀た。化合物−メチル
−−−〔−−〔−トリフルオ
ル゚チル〕グアニゞンピラゟヌル−−むル〕
ブチル−−トリアゟヌル、−ヒド
ロキシ−−メチル−−−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕グアニゞノ−
−トリアゟヌル−−むル〕ブチルピリ
ミゞン、−メチル−−−〔−−〔
−テトラフルオルプロピル〕グアニゞ
ノ−−トリアゟヌル−−むル〕ブ
チル−−トリアゟヌル、−ヒドロ
キシ−−メチル−−−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕グアニゞノピリ
ド−−むルチオ〕プロピルピリミゞン及び
−ヒドロキシ−−メチル−−〔−−〔
−−トリフルオル゚チルグアニゞ
ノ〕ピリミド−−むルブチル〕ピリミゞンを
匹の麻酔投䞎したラツトでび匹の意識あるマ
りスの矀にそれぞれ10回及び100回、麻酔投䞎し
たラツトの胃液分泌の阻止率玄50を生じるよう
な甚量mgKgで静脈内投䞎した。䞭毒症状
は、投䞎した動物の䜕れにも認められなか぀た。 本明现曞䞭で䟋瀺された倚数の化合物は、数時
間ピヌク抑制の枛少を殆んど瀺さないか又は党く
瀺さない酞分泌の抑制を瀺す。 公知の−受容䜓拮抗質䞭の−メチルシア
ノグアニゞン基は、朜圚的に哺乳動物の䜓内で発
癌性の−ニトロ゜−メチルシアノグアニゞン
基に倉化しうるプヌルPool他、
“Toxicology”、1975幎、第15巻、第69頁。本発
明による化合物䞭の盞応する基、R4NR3
は、R4がNHR7でありか぀R3ずR7がトリアゟヌ
ル環、むミダゟヌル環又は−ヒドロキシピリミ
ゞン環を圢成するために結合しおいる堎合にpH
範囲〜で亜硝酞ずの反応に抵抗を瀺す
Baum他、“J.Chem.Research”、、1980幎、
第212頁〜第213頁。 本発明によれば、本発明によるグアニゞン誘導
䜓を非毒性の補薬孊的に認容性の皀釈剀又は担持
剀ず組合せおなる補薬孊的組成物が埗られる。 この補薬孊的組成物は、公知技術により、䟋え
ば錠剀、カプセル剀、氎溶液もしくは油溶液又は
氎性懞濁液もしくは油性懞濁液、乳濁液、分散可
胜な粉末剀、坐薬、滅菌された泚射可胜な氎溶液
もしくは油溶液又は氎性懞濁液もしくは油性懞濁
液、ゲル、クリヌム、軟膏又はロヌシペンの圢に
凊方するこずができるずいう目的のために、䟋え
ば経口、盎腞、非経口的又は局所的投䞎に察しお
奜適な圢であるこずができる。 匏のグアニゞン誘導䜓以倖に、経口、盎腞又
は非経口的投䞎のために本発明によれば、補薬孊
的組成物は、制酞剀、䟋えば氎酞化アルミニりム
−氎酞化マグネシりム混合物ペプシン䞭和酵
玠、䟋えばペプスタチン他のヒスタミン−
拮抗質、䟋えばシメチゞン又はラニチゞン朰瘍
癒合剀、䟋えばカルベンオキ゜ロン又は蒌鉛塩
抗炎症剀、䟋えばむブプロプン、むンドメタシ
ン、ナプロキセン又はアスピリンプロスタグラ
ンゞン、䟋えば1616−ゞメチルプロスタグラン
ゞンE2叀兞的な抗ヒスタミン剀ヒスタミン
−拮抗質、䟋えばメピラミン又はゞプン
ヒドラミンコリン抑制剀、䟋えば臭化アトロピ
ン又はプロパンテリン䞍安解消剀、䟋えばゞア
れパム、クロルゞアれポキシド又はプノバルビ
タヌルから遞択される個又はそれ以䞊の公知の
薬剀を含有するこずもできるか、又は該薬剀ず䞀
緒に投䞎するこずができる。 局所的投䞎のために本発明によれば、補薬孊的
組成物は、グアニゞン誘導䜓以倖に、皮類又は
それ以䞊の叀兞的な抗ヒスタミン剀ヒスタミン
−拮抗質、䟋えばメピラミン又はゞプニ
ルヒドラミン及び又は皮類又はそれ以䞊のス
テロむド性抗炎症剀、䟋えばフルオキノロン又は
トリアムキノロンを含有するこずもできる。 局所的投䞎のための凊方は、本発明によるグア
ニゞン誘導䜓〜10wを含有するこずがで
きる。本発明によれば奜たしい補薬孊的組成物
は、単䜍甚量の圢、䟋えばグアニゞン誘導䜓5mg
〜500mgを含有する錠剀又はカプセル剀で経口投
䞎に察しお奜適なものであるか、又は静脈内、皮
䞋又は筋肉内泚射に察しお奜適な、䟋えばグアニ
ゞン誘導䜓0.1w〜10wを含有する滅
菌された泚射可胜なものである。 本発明によれば、補薬孊的組成物は、通垞、甚
量濃床に応じおシメチゞンず盞察的に本発明によ
るグアニゞン誘導䜓の䜜甚の効力及び期間を配慮
するこずにより、シメチゞンに察しお䜿甚される
方法ず同じ䞀般的方法で消化性朰瘍及び胃液酞床
によ぀お誘発又は远発される他の症状を治療する
ためにヒトに投䞎される。埓぀お、各患者は、グ
アニゞン誘導䜓5mg〜500mg、奜たしくは10mg
〜100mgの経口甚量又はグアニゞン誘導䜓0.5mg
〜50mg、奜たしくは2mg〜20mgの静脈内、皮䞋
もしくは筋肉内甚量を受け入れ、この堎合この組
成物は、日圓り〜回、奜たしくは回投䞎
される。盎腞甚量は、経口甚量ずほが同量であ
る。この組成物は、それが日圓り〜回投䞎
される堎合に有効量の数倍であるグアニゞン誘導
䜓量を含有する際、あたり頻繁に投䞎するこずは
できない。 本発明を次の実斜䟋によ぀お詳説するが、本発
明はこれによ぀お限定されるものではない。栞磁
気共鳎スペクトルは、内郚暙準ずしおのテトラメ
チルシランΎに察しおΎで蚘茉されおい
る䞀重項、二重項、䞉重項、
四重項、倚重項、br広幅。次の短瞮圢が
䜿甚される HOAc 酢酞 DMF ゞメチルホルムアミド ゚ヌテル ゞ゚チル゚ヌテル DMSO ゞメチルスルホキシド MeOH メタノヌル EtOH ゚タノヌル THF テトラヒドロフラン EtOAc 酢酞゚チル 泚意事項は、−ニトロピラゟヌル䟋及び
−ニトロトリアゟヌル䟋の双方に爆発の
危険があるずいう事実に察しお蚘茉されおいる。 䟋  MeOH15ml䞭の−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕グアニゞノピリミド
−−むルチオ〕ブチロニトリル0.65g及び
゚ヌテル30mlの溶液を℃でHClガスで飜和
し、次いで℃で18時間攟眮した。この溶液を蒞
発也涞し、むミノ−゚ヌテルの残滓をMeOH10
ml䞭のナトリりムメトキシド0.22gの溶液
で凊理した。ヒドロキシルアミン塩酞塩
0.21g、MeOH10ml及びナトリりムメトキシ
ド0.16gの混合物を添加し、この混合物を宀
枩で時間撹拌し、次いで蒞発也涞した。この残
滓を氎ずEtOAcずの間に分配し、このEtOAcを
也燥し、か぀蒞発也涞した。この残滓を分取薄局
クロマトグラフむヌによ぀おメルクMerck
GF254板で展開剀ずしおのEtOAcMeOHア
ンモニア比重0.880.5Vを甚
いお粟補し、ビス酞性マレむン酞塩ずしおの特性
を瀺す−〔−−〔−トリフルオ
ル゚チル〕グアニゞノピリミドヌ−むルチ
オ〕−−オキシむミノブチルアミン0.48g
融点137℃〜139℃を生じた。 前蚘方法で䜿甚するための出発物質は、次のよ
うにしお補造するこずができる EtOHml䞭の−クロルブチロニトリル
0.23gを05NNaOH氎溶液ml䞭の−チ
オシトシン0.25gの溶液に添加し、この混合
物を18時間撹拌した。−クロルブチロニトリル
0.23gのもう぀の郚分を添加し、この混合物
をさらに24時間撹拌したこの溶液を真空䞭で濃瞮
しおmlにし、冷华し、結晶性沈柱物を捕集し、
−〔−アミノピリミド−−むルチオ〕ブチ
ロニトリル0.3g融点99℃〜100℃を生じ
た。 −〔−アミノピリミド−−むルチオ〕ブ
チロニトリル0.25g、アセトニトリルml
及び−トリフルオル゚チルむ゜チオシ
アネヌト021gの混合物を70℃で72時間撹拌
し、次いで蒞発也涞した。この残滓を゚ヌテルず
石油゚ヌテル沞点60℃〜80℃ずの混合物から
結晶させ、−〔−−〔−トリフ
ルオル゚チル〕チオりレむドピリミド−−む
ルチオ〕ブチロニトリル0.37g融点125℃〜
126℃を生じた。 −〔−−〔−トリフルオル゚
チル〕チオりレむドピリミド−−むルチオ〕
ブチロニトリル0.32g、飜和゚タノヌル性アン
モニア20ml及び黄色の酞化第二氎銀0.5g
の混合物を宀枩で20時間撹拌し、次いで過し、
液を蒞発也涞した。この残滓をアセトンず石油
゚ヌテル沞点60℃〜80℃ずの混合物から再結
晶させ、−〔−−〔−トリフル
オル゚チル〕グアニゞノピリミド−−むルチ
オ〕ブチロニトリル0.29g融点137℃を生
じた。 䟋  −〔−−〔−トリフルオル゚
チル〕グアニゞノピリミド−−むルチオ〕ヘ
キサンニトリル173mg、ヒドロキシルアミノ
塩酞塩35mg、K2CO370mg及び−プロパ
ノヌルml及び混合物を還流䞋で蒞気济䞊で
時間加熱した。曎に、ヒドロキシルアミン塩酞
塩70mg及びK2CO3140mgを添加し、この
混合物を還流䞋でさらに18時間加熱し、次いで蒞
発也涞した。この残滓をINHClに溶解し、この
溶液をEtOAcで掗浄し、次いで10N NaOHで塩
基性にした。この混合物をEtOAcで抜出し、抜
出液を也燥し、か぀蒞発也涞した。EtOAc䞭の
残滓の溶液をアセトン䞭のマレむン酞の溶液に添
加し、沈殿した塩を捕集し、EtOHから再結晶さ
せ、−〔−−〔トリフルオル゚
チル〕グアニゞノピリミド−−むルチオ〕−
−オキシむミノヘキシルアミンビスマレむン酞
−氎玠塩75mg融点156℃〜158℃分解
を生じた。 前蚘方法で䜿甚するための出発物質は、䟋の
ブチロニトリルに察しお蚘茉された方法ず同じ方
法で補造するこずができる。 䟋  MeOHml䞭の−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕グアニゞノピリミド
−−むルチオ〕ブチロニトリル1gず、
CHCl3mlずの混合物に℃で無氎HClガス
をこの混合物が飜和するたで添加した。埗られた
溶液を℃で日間攟眮し、次いで蒞発也涞し
た。MeOHml䞭のむミノ−゚ヌテルの残滓
にアミノアセトアルデヒドゞメチルアセタヌル
0.7gを添加した。この混合物を宀枩で日間
攟眮し、次いで濃HCl15mlを添加した。次に、
この混合物を90℃で15分間加熱し、次いで蒞発也
涞した。この残滓を氎20mlに溶解し、この混
合物をNaOH氎溶液で塩基性にした。この氎性
混合物をEtOAc×20mlで抜出し、有機盞を
蒞発也涞した。次に、この残滓を䞭圧液䜓クロマ
トグラフむヌによ぀おシリカで溶離剀ずしおの
CHCl3MeOHアンモニア氎比重0.880
150.05Vを甚いお粟補した。適圓
な留分を蒞発させ、残滓をアセトン䞭でマレむン
酞で凊理し、−−〔−−〔−
トリフルオル゚チル〕グアニゞノピリミド−
−むルチオ〕プロピルむミダゟヌルマレむン酞
二氎玠塩0.085g融点168℃〜169℃を生じた。 䟋  MeOH10ml䞭の−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕グアニゞノピリミド
−−むルチオ〕ブチロニトリル1.5gず、
CHCl320mlずの混合物に℃で無氎塩化氎玠
ガスをこの混合物が飜和になるたで添加した。こ
の溶液を℃で日間攟眮し、次いで蒞発也涞し
た。この残滓を氎25ml䞭のK2CO35gの溶
液ず、CHCl3×25mlずの間に分配した。次
に、合したCHCl3抜出液を蒞発也涞し、この
MeOHml䞭のむミノ−゚ヌテルの残滓に塩
化アンモニりム0.25gを添加した。この混合
物を呚囲枩床で時間撹拌した埌、この混合物を
蒞発也涞し、残滓を゚ヌテルで磚砕し、次のn.m.
r.スペクトルd6DMSOを有する−〔−
−〔−トリフルオル゚チル〕グアニゞ
ノ〕ピリミド−−むルチオ〕ブタンアミゞン塩
酞塩を生じた 9.1bs2H、8.8bs2H、8.11H、6.4
1H、4.22H3.12H、2.5
DMSOを含む、2.082H。 䟋  アセト酢酞゚チル0.3gず、MeOHml
䞭の氎玠化ナトリりム油䞭の50W分散
液0.12gずの混合物に−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕グアニゞノピリ
ミド−−むルチオ〕ブタンアミゞン塩酞塩
0.7gを添加し、この混合物を還流䞋で晩䞭
加熱し、次いで蒞発也涞した。この残滓を䞭圧液
䜓クロマトグラフむヌによ぀おシリカゲルで溶離
剀ずしおのCHCl3MeOHアンモニア氎比
重0.8800.1Vを甚いお粟補し
た。適圓な留分を蒞発させ、残滓をアセトニトリ
ルから再結晶させ、−ヒドロキシ−−メチル
−−−〔−−〔−トリフルオ
ル゚チル〕グアニゞノピリミド−−むルチ
オ〕プロピルピリミゞン0.19g融点200℃〜202
℃を生じた。 䟋  クロロホルム10ml䞭の−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕グアニゞノピラ
ゟヌル−−むル〕バレロニトリル0.94g及
びMeOH10mlの溶液を℃でHClガスで飜和
した。この混合物を℃で24時間保持し、次に揮
発性物質を真空䞭で40℃で蒞発させた。埗られた
シロツプ状物質を氷䞭で冷华し、氷冷华した炭酞
カリりム氎溶液10Wの50mlで凊理し
た。埗られた油状沈殿物をクロロホルムで抜出
し、也燥しMgSO4、か぀真空䞭で蒞発させ、
むミノヌ゚ヌテルを油ずしお生じた。このむミノ
゚ヌテル0.5gをMeOHmlに溶解し、こ
の溶液にアセチドラゞド0.173gを添加した。
埗られた溶液を20℃で48時間保持し、次に揮発性
物質を真空䞭で蒞発させ、シロツプ状物質を埗、
これを結晶させ、゚ヌテルEtOH1V
で磚砕し、−アセチルアミノ−−〔−
−〔−トリフルオル゚チル〕グアニ
ゞノピラゟヌル−−むル〕バレルアミゞン
融点142℃〜144℃を生じた。 出発物質は、次のようにしお補造するこずがで
きる 氎玠化ナトリりムペヌスト状物質液䜓パラフ
むン䞭の61W懞濁液6.16gを枩床を20℃
〜30℃に保持するために倖郚で氷冷华しながら無
æ°ŽDMF150ml䞭の−ニトロピラゟヌル
17.4gの溶液に30分間で少量ず぀添加した。こ
の混合物を45分間撹拌し、この殆んど柄明な溶液
に−ブロムバレロニトリル25gを25℃〜30
℃で30分間添加し、この混合物を時間撹拌し
た。氎450ml及びEtOAc450mlを添加し、
䞊盞を分離し、也燥しMgSO4、か぀真空䞭で
蒞発させ、−−ニトロ−ピラゟヌル−−
むルバレロニトリルず−−ニトロピラゟ
ヌル−−むルバレロニトリルずの混合物であ
る油を生じた。この油を぀の郚分15g宛に分
け、これをシリカカラム盎埄3.5cm×長さ100
cmで気圧でEtOAc60℃〜80℃石油゚ヌテ
ル7Vで溶離するこずによ぀お分別
した。異性䜓をたず溶離し、匕続き
異性䜓を溶離した。−−ニトロピラゟヌル
−−むルバレロニトリルは、融点32℃〜33℃
を有しおいた。 ç„¡æ°ŽTHF200ml䞭の−−ニトロピラゟ
ヌル−−むルバレロニトリル9.16gの溶
液に炭玠1.8g䞊の5Wパラゞりムを添
加した。この混合物を20℃で氎玠雰囲気䞋で撹拌
した。氎玠3.2lを時間で吞収した。觊媒を別
し、液を真空䞭で蒞発させ、−−アミノ
ピラゟヌル−−むルバレロニトリルを油ずし
お生じた。 アセトニトリル25ml䞭の−−アミノ
ピラゟヌル−−むルバレロニトリル7.0g
の溶液に−トリフルオル゚チルむ゜チ
オシアネヌト6.02gを添加した。15分埌、溶
剀を真空䞭で蒞発させ、−−〔−
−トリフルオル゚チルチオりレむド〕ピラゟ
ヌル−−むルバレロニトリルを癜色の結晶性
固䜓融点96℃〜98℃ずしお生じた。 前蚘チオ尿玠12.5gをEtOH120ml䞭の
モルのアンモニアに溶解した。酞化第二氎銀
12.8gを添加し、この混合物を20℃で30分間撹拌
した。埗られた混合物を過し、液を真空䞭で
蒞発させ、−〔−−〔−トリフ
ルオル゚チル〕グアニゞノピラドヌル−−む
ル〕バレロニトリルを油ずしお生じた。この油の
詊料をアセトンに溶解し、マレむン酞モル圓量
を添加した。゚ヌテルを埗られた柄明な溶液に添
加し、結晶性マレむン酞塩融点123℃〜125℃
を生じた。 䟋  −アセチルアミノ−−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕グアニゞノピラゟヌ
ル−−むル〕バレルアミゞン0.141gを160
℃で12分間加熱した。埗られたガラスをマレむン
酞0.056gを含有するアセトンmlに溶解
した。゚ヌテルを添加し、−メチル−−
−〔−−〔−トリフルオル゚チル〕
グアニゞノピラゟヌル−−むル〕ブチル−
−トリアゟヌルのゞマレむン酞塩融
点125℃〜130℃を晶出させた。 䟋  MeOH10ml䞭の未粟補のメチル−〔−
−〔−トリフルオル゚チル〕グアニ
ゞノ−−トリアゟヌル−−むル〕
バレルむミデヌト0.5g及びアミノアセトアル
デヒドゞメチルアセタヌル0.2mlの溶液を宀
枩で晩䞭撹拌した。この混合物を蒞発也涞し、
残滓を濃HCl氎溶液10mlに溶解し、この混合
物を蒞気济䞊で10分間加熱した。この混合物を蒞
発させ、残滓を飜和NaHCO3氎溶液で塩基性に
し、EtOAcで抜出した。この抜出液を2N HClæ°Ž
溶液で抜出し、酞性抜出液を2.5NNaOH 氎溶
液で塩基性にし、EtOAcで抜出した。この抜出
液を也燥しMgSO4、濃瞮しお少量にし、これ
をアセトンの少量䞭のマレむン酞0.36gの溶
液で凊理し、−−〔−−〔−
トリフルオル゚チル〕グアニゞノ−
−トリアゟヌル−−むルブチルむミダゟヌ
ルマレむン酞二氎玠塩融点137℃〜139℃を生
じた。 出発物質は、次のようにしお埗るこずができ
る ç„¡æ°ŽDMF135ml䞭の−ニトロ−
−トリアゟヌル23.0gの撹拌溶液を宀枩で
鉱油4.8g䞭の氎玠化ナトリりム4.8gの分
散液で凊理した。この混合物を30分間撹拌し、次
に−ブロムバレロニトリル33.0gで凊理し
た。この混合物を宀枩で晩䞭撹拌し、次いで氎
䞭に泚入した。この生成物をEtOAc䞭に抜出し、
カラムクロマトグラフむヌによ぀おシリカゲル
KgでEtOAc石油゚ヌテル沞点60℃〜80
℃1Vで溶離する日こずによ぀お粟
補し、−−ニトロヌ−トリアゟ
ヌル−−むルバレロニトリル22.3gを油ずし
お生じた。 HOAc20ml䞭の−−ニトロヌ
−トリアゟヌル−−むルバレロニトリル
1.0gの溶液䞭の朚炭䞊のパラゞりム5W
0.5gの懞濁液を気圧の氎玠䞋で氎玠420
mlが吞収されるたで撹拌した。この混合物を過
し、蒞発させ、−−アミノ−−
トリアゟヌル−−むルバレロニトリル0.85g
を油ずしお生じた。 アセトニトリルml䞭の−−アミノ
−−トリアゟヌル−−むルバレロ
ニトリル0.35g及び−トリフルオ
ル゚チルむ゜チオシアネヌト0.50gの溶液を
宀枩で晩䞭撹拌した。この混合物を蒞発させ、
残滓をトル゚ン石油゚ヌテル沞点60℃〜80
℃から再結晶させ、−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕チオりレむド−
−トリアゟヌル−−むル〕バレロニトリ
ル0.50g融点86℃〜88℃トル゚ンからの再結晶
埌を生じた。 アンモニア性EtOHモル10ml䞭の−
〔−−〔−トリフルオル゚チル〕
チオりレむド−−トリアゟヌル−
−むル〕バレロニトリル0.45gの撹拌溶液を
宀枩で酞化第二氎銀0.6gで凊理した。この混
合物を宀枩で時間撹拌した。この混合物を過
し、蒞発させ、−〔−−〔−ト
リフルオル゚チル〕グアニゞノ−−
トリアゟヌル−−むル〕バレロニトリル0.41g
を生じた。 CHCl315mlずMeOH10mlずの混合物䞭
の未粟補の−〔−−〔−トリフ
ルオル゚チル〕グアニゞノ−−トリ
アゟヌル−−むル〕バレロニトリル1.0gの
溶液を℃で塩化氎玠ガスで飜和した。この混合
物を密閉したフラスコ䞭で℃で日間保持し
た。この混合物を蒞発也涞し、生成物を塩酞塩ず
しお生じた。この塩酞塩を飜和NaHCO3で氎溶
液で塩基性にし、この混合物をCH2Cl2で抜出し
た。この抜出液を也燥しMgSO4、蒞発させ、
メチル−〔−−〔−トリフルオ
ル゚チル〕グアニゞノ−−トリアゟ
ヌル−−むル〕バレルむミデヌトを埌粟補する
こずなしに䜿甚される油ずしお生じた。 䟋  MeOH15ml䞭のメチル−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕〕グアニゞノ−
−トリアゟヌル−−むル〕バレルむ
ミデヌト1.0gず塩化アンモニりム0.18g
ずの混合物を宀枩で18時間撹拌した。この混合物
を蒞発也涞し、未粟補の−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕グアニゞノ−
−トリアゟヌル−−むル〕バレルアミゞン
1.0gを油状塩酞塩ずしお生じた。 蟻酞゚チル0.40ml、プロピオン酞゚チル
0.57ml、氎玠化ナトリりム0.25g及び鉱油
0.25g、ならびにEtOH滎の撹拌混合物を
還流䞋で゚ヌテル15ml䞭で時間加熱した。
この混合物を過し、残留する固䜓をMeOH
ml䞭の−〔−−〔−トリフル
オル゚チル〕グアニゞノ−−トリア
ゟヌル−−むル〕バレルアミゞン塩酞塩
0.5gの溶液に添加した。この混合物を還流䞋
で18時間加熱し、次いで蒞発也涞した。この残滓
をEtOAcず氎ずの間に分配した。この氎盞を分
離し、HOAcで酞性にし、NaHCO3氎溶液で塩
基性にし、か぀EtOAcで抜出した。この抜出液
を也燥しMgSO4、蒞発也涞した。この残滓を
EtOAcで磚砕し、過し、−ヒドロキシ−
−メチル−−−〔−−〔−ト
リフルオル゚チル〕グアニゞノ−−
トリアゟヌル−−むル〕ブチルピリミゞン
0.11gを酢酞塩融点152℃〜154℃ずしお生じた。
この液を濃瞮しお少量にし、これを少量のアセ
トン䞭のマレむン酞0.06gの溶液で凊理し、
同じ生成物の別の0.17gをマレむン酞−氎玠塩
融点173℃〜175℃ずしお生じた。 䟋 10 MeOH15ml䞭のアセチドラゞド0.23g及
びメチル−〔−−〔−テト
ラフルオルプロピル〕グアニゞノ−3.
トリアゟヌル−−むル〕バレルむミデヌト
1.0gの溶液を宀枩で日間撹拌した。この溶
液を蒞発也涞した。EtOH䞭のこの残滓の溶液を
還流䞋で18時間加熱し、次いで蒞発させ、粗補生
成物を生じた。この粗補生成物を䞭圧液䜓クロマ
トグラフむヌによ぀おシリカゲルカラムで溶離剀
ずしおのCH2Cl2MeOHアンモニア氎比重
0.880.1Vを甚いお粟補し、
−メチル−−−〔−−〔
−テトラフルオルプロピル〕グアニゞノ−
−トリアゟヌル−−むル〕ブチル−
−トリアゟヌル0.7gを油ずしお生じた。ゞ
酞性マレむン酞塩に倉換された詊料は、融点
109℃〜112℃を有しおいた。 出発物質は、次のようにしお補造するこずがで
きる。 アセトニトリル20ml䞭の−−アミノ
−−トリアゟヌル−−むルバレロ
ニトリル2.2g及び−テトラフ
ルオルプロピルむ゜チオシアネヌト2.3gの溶
液を宀枩で晩䞭撹拌した。この混合物を蒞発也
涞し、残滓をEtOH及び石油゚ヌテル沞点60℃
〜80℃で磚砕し、EtOHから再結晶させ、−
〔−−〔−テトラフルオロプ
ロピル〕チオりレむド−−トリアゟ
ヌル−−むル〕バレロニトリル2.7g融点99℃
〜101℃EtOHからの再結晶埌を生じた。 アンモニア性MeOHモル50ml䞭の−
〔−−〔−テトラフルオロプ
ロピル〕チオりレむド−−トリアゟ
ヌル−−むルバレロニトリル2.0gの撹拌
溶液を宀枩で酞化第二氎銀2.5gで凊理した。
この混合物を宀枩で日間撹拌し、次いで過
し、蒞発させ、未粟補の−〔−−〔
−テトラフルオルプロピル〕グアニゞノ
−−トリアゟヌル−−むル〕バレロ
ニトリル2.0gを生じた。 CHCl315mlずMeOH10mlずの混合物䞭
の前蚘ニトリル1.0gの溶液を℃で塩化氎玠
ガスで飜和した。この混合物を密閉したフラスコ
䞭で℃で日間保持した。次に、この混合物を
蒞発也涞し、生成物を塩酞塩ずしお生じた。
CH2Cl2䞭の塩酞塩の溶液を飜和NaHCO3氎溶液
で掗浄し、也燥しMgSO4、か぀蒞発させ、メ
チル−〔−−〔−テトラフ
ルオルプロピル〕グアニゞノ−−ト
リアゟヌル−−むル〕バレルむミデヌト1.0gを
埌補粟するこずなしに䜿甚される油ずしお生じ
た。 䟋 11 蟻酞゚チル22.2g、プロピオン酞゚チル
15.3g、HtOHml、鉱油15g䞭のNaH
の50W分散液及び゚ヌテル300mlの混
合物を宀枩で18時間撹拌した。この混合物を過
し、残滓をMeOH150mlに溶解し、この溶液
を−〔−−〔−トリフルオル゚
チル〕グアニゞノピリドヌ−むルチオ〕ブタ
ンアミゞン塩酞塩38gで凊理した。この混合
物を加熱しながら還流䞋で時間撹拌し、次いで
蒞発也涞し、この残滓を゚ヌテルずH2Oずの間
に分配した。この氎盞をPHの酞性にし、゚ヌテ
ルで掗浄し、次の飜和NaHCO3C氎溶液で䞭和し
た。埗られた沈殿物を捕集し、MeOHに溶解し、
この溶液をHClの゚ヌテル性溶液で酞性にし、沈
殿した塩酞塩を捕集し、MeOHから再結晶させ、
−ヒドロキシ−−メチル−−−〔−
−〔−トリフルオル゚チル〕グアニ
ゞノピリドヌ−むルチオ〕プロピルピリミ
ゞンゞ塩酞塩融点244℃〜246℃分解を生
じた。 出発物質は、次のようにしお埗るこずができ
る −アミノ−−ブロムピリゞン40gを
EtOH䞭のベンゞルメルカプタン83.7ml及び
ナトリりム16.4gの溶液に添加し、この混合
物を撹拌し、か぀還流䞋で72時間加熱した。この
混合物を蒞発也涞し、残滓を氎1.4ず
EtOAc700mlずの混合物ず䞀緒に撹拌し、濃
塩酞氎溶液でPHの酞性にした。沈殿した固䜓を
捕集し、−アミノ−−ベンゞルチオピリゞン
塩酞塩30g融点189℃〜191℃を生じた。 NH3液700ml䞭の−アミノ−−ベンゞ
ルチオピリゞン塩酞塩の溶液を撹拌し、Na
17.0gを少量添加した。添加が完結した際、
NH4Cl21.9gを添加し、次にこの混合物を蒞発
也涞した。この残滓をEtOH100mlずH2O100
mlずの混合物に溶解し、この混合物を−ブロ
ムブチロニトリル23mlで凊理し、宀枩で18時
間撹拌した。この溶液を蒞発也涞し、残滓を2N
HCl氎溶液ず゚ヌテルずの間に分配した。この氎
盞を10N NaOH氎溶液で塩基性にし、EtOAcで
抜出した。この抜出液をNa2SO4䞊で也燥し、蒞
発也涞し、埌粟補するこずなしに䜿甚される−
−アミノピリド−−むルチオバレロニト
リル36.1gを生じた。 アセトニトリル100ml䞭の−−アミノ
ピリド−−むルチオブチロニトリル36g
及び−トリフルオル゚チルむ゜チオシ
アネヌト22mlの溶液を宀枩で18時間攟眮し
た。結晶性沈殿物を捕集し、冷たいEtOHで掗浄
し、−〔−−〔−トリフルオル
゚チル〕チオりレむドピリドヌ−むルチオ〕
ブチロニトリル融点131℃〜133℃を生じた。 −〔−−〔−トリフルオル゚
チル〕チオりレむドピリドヌ−むルチオ〕ブ
チロニトリル29g、黄色の酞化第二氎銀
29g及びEtOH100ml䞭のアンモニアの飜和
溶液の混合物を宀枩で24時間撹拌し、次いで過
した。この過を蒞発也涞し、残滓も石油゚ヌテ
ル沞点60℃〜80℃で磚砕し、捕集し、−
〔−−〔−トリフルオル゚チル〕
グアニゞノピリド−むルチオ〕ブチロニトリ
ル24g融点89℃〜91℃を生じた。 CHCL3150ml䞭の−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕グアニゞノピリドヌ
−むルチオ〕ブチロニトリル36.5g及び
MeOH150mlの溶液をHClガスで℃で飜和
し、次いで℃で72時間保持した。この混合物を
蒞発也涞し、この残滓をK2CO3氎溶液ずCHCl3ず
の間に分配した。この氎盞をさらに回CHCl3で
抜出し、合したCHCl3抜出液を也燥し、蒞発也涞
した。MeOH200ml䞭のこの残滓の溶液を
NH4Cl8.6gで凊理し、この混合物を宀枩で
時間撹拌し、次いで蒞発也涞した。この残滓をア
セトニトリルで磚砕し、䞍溶性物質を捕集し、埌
粟補するこずなしに䜿甚される−〔−−
〔−トリフルオル゚チル〕グアニゞノ
ピリドヌ−むルチオ〕ブタンアミゞン塩酞塩
38gを生じた。ゞ塩酞塩の特性を瀺す詊料は、
融点118℃〜120℃を有しおいた。 䟋 12 蟻酞゚チル0.37g、プロピオン酞゚チル
0.6g、及び氎玠化ナトリりム鉱油䞭の50W
分散液0.5gの混合物を還流䞋でEtOH
滎を含有する゚ヌテル15ml䞭で加熱し
た。時間埌、癜色の沈殿物を也燥条件䞋で別
し、還流䞋でMeOH10ml䞭の−〔−−
〔−トリフルオル゚チル〕グアニゞノ
ピリミド−−むル〕バレルアミゞン塩酞塩
0.75gず䞀緒に加熱した。次の、この混合物を
蒞発也涞し、この残滓を垌HOAc氎溶液20ml
ずEtOAc10mlずの間に分配した。この氎盞を
分離し、このPHを重炭酞ナトリりム氎溶液で玄
に調節した。 次に、この氎性混合物をEtOAc×20mlで
抜出し、このEtOAc盞を合し、蒞発也涞し、こ
の残滓を分取薄局クロマトグラフむヌによ぀お溶
離剀ずしおのクロロホルムMeOHアンモニ
ア氎比重0.880.1Vの混合物
を甚いお補粟した。プレヌトから単離された適圓
な物質は、アセトニトリルで磚砕した際に−ヒ
ドロキシ−−メチル−−〔−−〔−
−トリフルオル゚チルグアニゞノ
ピリミド−−むルブチル〕ピリミゞン0.1g
融点210℃〜212℃を生じた。 出発物質は、次のようにしお補造するこずがで
きる ゚チル−シアノバレルむミデヌト75gを
塩化アンモニりム26.4gを含有する。MeOH
200ml䞭で18時間撹拌した。次に、この混合物
を過し、液を蒞発也涞した。この残滓を還流
䞋でトリ゚チルアミン285ml及び−クロル
アクリロニトリル106gを含有するEtOH250
ml䞭で加熱した。時間埌、この混合物を冷华
し、氎に添加し、PHをHOAcでに調節
した。次に、この氎性混合物を朚炭で凊理し、
過し、この液をEtOAc300mlで抜出した。
の氎盞を分離し、PHを氎酞化ナトリりム氎溶液で
に調節した。次に、この氎性混合物をEtOAc
×500mlで抜出した。この合した抜出液を蒞
発也涞し、残滓をアセトニトリルから再結晶さ
せ、−−アミノピリミド−−むルバレ
ロニトリル16gを生じた。 −−アミノピリミド−−むルバレロ
ニトリル30gず、アセトニトリル50ml䞭
の−トリフルオル゚チルむ゜チオシア
ネヌト30gずの混合物を還流䞋で18時間加熱
した。次に、この混合物を蒞発也涞し、残滓を飜
和メタノヌル性アンモニアに溶解した。埗られた
溶液を撹拌し、これに酞化第二氎銀48gを添
加した。時間埌、この混合物を珪藻土を通しお
過し、液を蒞発也涞した。この残滓を゚ヌテ
ルで磚砕し、固䜓生成物を別し、−〔−
−〔−トリフルオル゚チル〕グアニゞ
ノピリミド−むル〕バレロニトリル39gを生
じた。 CHCl3250mlずMeOH150mlずの混合物
䞭の−〔−−〔−トリフルオル
゚チル〕グアニゞノピリミド−−むル〕バレ
ロニトリル39gの溶液を−10℃に冷华し、塩
化氎玠ガスで飜和した。次に、この混合物を℃
で60時間攟眮した。次に、この混合物を蒞発也涞
し、これに℃に冷华した氎300ml䞭の炭酞
カリりム100gの混合物を添加した。埗られ
た混合物をCHCl3×200mlで抜出し、合した
有機抜出液を也燥しMgSO4、蒞発也涞した。
この残滓をMeOH150ml䞭で塩化アンモニり
ム7gず䞀緒に撹拌した。時間埌、この混
合物を過し、これに゚ヌテル500mlを添加
した。沈殿した固䜓を別し、埌粟補するこずな
しに䜿甚される−〔−−〔−ト
リフルオル゚チル〕グアニゞノピリミド−−
むル〕バレルアミゞン塩酞塩30gを生じた。 䟋 13 クロロホルム40ml及びMeOH20ml䞭の
−〔−−〔−トリフルオル゚チ
ル〕グアニゞノピリミド−−むルチオ〕ブチ
ロニトリル3gに℃で過剰の塩化氎玠ガス
を添加した。埗られた混合物を宀枩で日間攟眮
し、次いで蒞発也涞した。この残滓をクロロホル
ム×50mlを有する氎50ml䞭の炭酞カリ
りム10gから抜出した。この有機盞を蒞発也
涞し、粗補むミノ−゚ヌテルを埌粟補するこずな
しに䜿甚した。この物質の䞀郚1.6gをMeOH
mlに溶解し、この溶液にシアナミド0.2g
を添加した。この溶液を宀枩で時間撹拌し、次
に癜色の沈殿物を別し、−シアノ−−〔
−−〔−トリフルオル゚チル〕グア
ニゞノピリミド−−むルチオ〕ブタンアミゞ
ン1.1g融点224℃収率66を生じた。 䟋 14 クロロホルム10mlずMeOHmlずの混
合物䞭の−シアノ−−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕グアニゞノピリミド
−−むルチオ〕ブタンアミゞン0.6gの溶液
に氎0.04gを添加した。この溶液を℃に冷
华し、塩化氎玠ガスで飜和した。℃で時間
埌、この混合物を蒞発也涞し、残滓を氎に溶解
し、この溶液にアンモニア氎を混合物が匷塩基性
になるたで添加した。沈殿した固䜓を別し、
−カルバモむル−−〔−−〔−
トリフルオル゚チル〕グアニゞノピリミド−
−むルチオ〕ブタンアミゞン0.2g融点112℃〜
115℃収率31を生じた。 䟋 15 MeOHml䞭のメチル−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕グアニゞノピリ
ミド−−むルチオ〕ブチルむミデヌト0.5g
及び−トリフルオル゚チルアミン塩酞
塩0.2gの溶液を20℃で時間保持した。この
溶剀を真空䞭で蒞発させ、埗られたゎム状物質を
分取薄局クロマトグラフむヌによ぀おシリカ板で
EtOAcMeOHアンモニア氎比重0.880
で溶離するこずによ぀お
粟補した。この生成物をアセトンに溶解し、この
溶液にマレむン酞を添加し、−−
トリフルオル゚チル−−−〔−
トリフルオル゚チル〕グアニゞノピリミド−
−むルチオ〕ブチルアミゞンモノマレむン酞䞀氎
和物融点138℃〜140℃を生じた。 䟋 16 MeOHml䞭のメチル−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕グアニゞノピリ
ミド−−むルチオ〕ブチルむミデヌト0.6g
及び−ゞアミノ゚タン0.1gの溶液を宀
枩で16時間保持し、次いで蒞発也涞した。この残
滓を䞭圧液䜓クロマトグラフむヌによ぀お溶離剀
ずしおのクロロホルムMeOHアンモニア氎
比重0.8800.05Vの混合物を
甚いお粟補した。適圓な留分を蒞発させ、残滓を
アセトニトリルから再結晶させ、−〔−−
〔−トリフルオル゚チルグアニゞノ〕
ピリミド−−むルチオプロピル〕−むミダ
ゟリン0.2g融点184℃〜186℃収率32を
生じた。 䟋 17 MeOHml䞭のメチル−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕グアニゞノピリ
ミド−−むル〕バレルむミデヌト0.5g及び
メタンスルホンアミド0.4gの溶液を日間攟
眮し、次いで蒞発也涞した。この残滓を分取薄局
クロマトグラフむヌによ぀お溶離剀ずしおのクロ
ロホルムMeOHアンモニア氎比重0.880
0.1Vの混合物を甚いお粟補し
た。適圓な留分を単離し、アセトン゚ヌテル混
合物䞭のマレむン酞で凊理し、−メタンスルホ
ニル−−〔−−〔−トリフルオ
ル゚チル〕グアニゞノピリミド−−むル〕バ
レルアミゞンマレむン酞䞀氎玠塩0.14g融点
136℃〜138℃収率15を生じた。 䟋 18 MeOHml䞭のメチル−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕グアニゞノピリ
ミド−−むル〕バレルむミデヌト0.5の
溶液を゚チルカルバれヌト0.28gで凊理し、
この溶液を18時間攟眮した。この混合物を蒞発也
涞し、残滓を゚ヌテルEtOHで磚砕し、−゚
トキシカルバボニル−−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕グアニゞノピリミド
−−むル〕バレルアミドラゟン0.39g融点
137℃〜139℃収率65を生じた。 䟋 19 MeOHml䞭のメチル−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕グアニゞノピリ
ミド−−むルバレルむミデヌト0.55g及
び−アミノ−−メチルむミダゟヌルアセテヌ
ト0.26gの溶液を日間攟眮した。次に、こ
の混合物を蒞発也涞し、残滓を䞭圧液䜓クロマト
グラフむヌによ぀お溶離剀ずしおのクロロホル
ムMeOHアンモニア氎比重0.880
0.05Vの混合物を甚いお粟補した。
適圓な留分をアセトン䞭の過剰のマレむン酞で凊
理し、−−メチルむミダゟヌル−−むル
−−〔−−〔−トリフルオル゚
チルグアニゞノピリミド−−むル〕バレル
アミゞンマレむン酞二氎氎玠塩0.18g融点184
℃〜187℃を生じた。 䟋 20 MeOHml䞭のメチル−シアノ−−
−〔−−トリフルオル゚チル
グアニゞノ〕ピリミド−−むルバレルむミデ
ヌト0.12g及び33W、゚タノヌル性メ
チルアミン15mlの溶液を24時間攟眮した。こ
の溶剀を陀去し、残滓をクロマトグラフむヌによ
぀おシリカで粟補し、ゎム状固䜓を生じた。この
固䜓をアセトン䞭でマレむン酞塩に倉換し、これ
を過し、アセトンで掗浄し、N′−メチル−
N″−シアノ−−−〔−−トリ
フルオル゚チルグアニゞノピリミド−−む
ルバレルアミゞンマレむン酞二氎玠塩
0.027g融点190℃〜192℃を生じた。 出発物質は、次のようにしお補造するこずがで
きる MeOH10ml䞭のメチル−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕グアニゞノピリ
ミド−−むル〕バレルむミデヌト二塩酞塩
0.5gの溶液にトリ゚チルアミン0.125g及
びシアナミド0.08gを添加し、この混合物を
20℃で18時間撹拌した。揮発性物質を真空䞭で蒞
発させ、残滓を゚ヌテルずEtOHずの混合物で磚
砕し、粗補メチル−シアノ−−〔−−
〔−トリフルオル゚チル〕グアニゞノ
ピリミド−−むル〕バレルむミデヌトを埌粟補
するこずなしに䜿甚される癜色の固䜓ずしお生じ
た。 䟋 21 −〔−−〔−トリフルオル゚
チル〕グアニゞノピリミド−−むル〕ヘキサ
ンアミゞン塩酞塩0.37g、−クロルアクリロ
ニトリル0.17g及びトリ゚チルアミン0.4g
の混合物を還流䞋でEtOHml䞭で時間加
熱した。次に、この混合物を蒞発也涞し、残滓を
垌氎酞化ナトリりム氎溶液ずEtOAcずの間に分
配した。このEtOAc局を蒞発也涞し、残滓をア
セトニトリルで磚砕し、−アミノ−−〔−
−〔−−トリフルオル゚チル
グアニゞノピリミド−−むルペンチル〕ピ
リミゞン0.2g融点114℃〜117℃を生じた。 出発物質は、䟋12、第節〜第節、に蚘茉の
方法ず同じ方法で、゚チル−シアノバレルむミ
デヌトの代りに゚チル−シアノヘキサンむミデ
ヌトを甚いお補造するこずができる。 䟋 22 −゚トキシカルボニル−−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕グアニゞノピリ
ミド−−むル〕バレルアミドラゟン0.21g
を150℃で10分間加熱した。埗られたガラス状物
質をアセトンから結晶させ、−ヒドロキシ−
−−〔−−〔−トリフルオル゚
チル〕グアニゞノピリミド−−むル〕ブチ
ル−−トリアゟヌルを癜色の固䜓
0.118g融点209℃〜210℃ずしお生じた。 䟋 23 MeOHml䞭の゚チル−アセチルプロピ
オネヌト0.4gに氎玠化ナトリりム油䞭の
50W分散液0.16gを添加した。埗ら
れた溶液に−−〔−−〔−ト
リフルオル゚チル〕グアニゞノピリミド−−
むル〕゚トキシプロパンアミゞン塩酞塩
0.6gを添加した。この混合物を還流䞋で時
間加熱し、次いで蒞発也涞した。この残滓を重炭
酞ナトリりム氎溶液ずEtOAcずの間に分配した。
このEtOAc盞を蒞発也涞し、残滓をアセトン䞭
のマレむン酞で凊理し、−ヒドロキシ−
−ゞメチル−−−〔−−〔−
−トリフルオル゚チルグアニゞン〕ピリミド
−−むル゚トキシ〕゚チルピリミゞンマレ
むン酞䞀氎玠塩0.14g融点150℃〜153℃を
生じた。 出発物質ずしお䜿甚した−−〔−−
〔−トリフルオル゚チル〕グアニゞノ
ピリミド−−むル〕゚トキシプロパンアミゞ
ン塩酞塩は、次のようにしお補造するこずができ
る ビス−−シアノ゚チル゚ヌテル64g
ず、゚ヌテル300ml䞭のEtOH23gずの混
合物に℃で塩化氎玠ガス18gを添加した。
この混合物を℃で日間攟眮し、次に䞋盞を分
離した。この混合物を氎400ml䞭の炭酞カリ
りム140gの溶液に−10℃で添加し、この混
合物をクロロホルム200mlで抜出した。この
クロロホルム抜出液を蒞発也涞し、油状残滓を
埗、その35gをEtOH100ml䞭で塩化アンモニ
りム12gず䞀緒に18時間撹拌した。この混合
物を過し、液を蒞発也涞した。この残滓を還
流䞋でEtOH150ml䞭で−クロルアクリロニ
トリル116.5ml及びトリ゚チルアミン55ml
ず䞀緒に時間加熱した。次に、この混合物を蒞
発也涞し、残滓をHOAc氎溶液ずEtOAcずの間
に分配した。この氎盞を分離し、垌氎酞化ナトリ
りム氎溶液で塩基性にし、EtOAcで回抜出し
た。合した抜出液を蒞発也涞した。この残滓を䞭
圧液䜓クロマトグラフむヌによ぀お溶離剀ずしお
のクロロホルムMeOHアンモニア氎比重
0.880150.05Vを甚いお粟補し
た。−−〔−アミノピリミド−−むル〕
゚トキシプロピオニトリル4.7gを生じた。この
n.m.r.スペクトルd6DMSOは、次の共鳎を包
含した2.72H2.82H3.5
2H3.82H6.21H6.6brs
2H7.91H。 この物質4.5gを還流䞋でアセトニトリル
ml䞭で、−トリフルオル゚チル
む゜チオシアネヌト5gず䞀緒に時間加熱
した。次に、この混合物を蒞発也涞し、残滓を飜
和゚タノヌル性アンモニア100mlに溶解した。
次に、酞化第二氎銀9gをこの撹拌溶液に添
加した。30分埌、この混合物を過し、液を蒞
発也涞し、−−〔−−〔−ト
リフルオル゚チル〕グアニゞノピリミド−−
むル〕゚トキシプロピオニトリル3.5gを生
じた。この物質のn.m.r.スペクトルd6DMSO
は、次の共鳎を包含した2.72H2.9
2H3.62H3.82H4.15
2H6.51H7.3br 1H7.9br
2H8.151H。 この物質3.5gをMeOH30mlずクロロホ
ルム30mlずの混合物に溶解し、この混合物を
塩化氎玠で−10℃で飜和した。次に、この溶液を
℃で日間攟眮し、次いで蒞発也涞した。この
残滓を氎70ml䞭の炭酞カリりム30gの
溶液に添加し、次にこの混合物をクロロホルム
50mlで抜出した。この有機盞を蒞発也涞した。
この残滓1gをMeOHml䞭で塩化アンモ
ニりム0.16gず䞀緒に時間撹拌した。次に、
この混合物を蒞発也涞し、埌粟補するこずなしに
䜿甚される−−〔−−〔−ト
リフルオル゚チル〕グアニゞノピリミド−−
むル〕゚トキシプロパンアミゞン塩酞塩を生じ
た。 䟋 24 −−〔−−トリフルオル゚
チルグアニゞノ〕ピリミド−−むルオキシ
バレルアミゞン塩酞塩0.5gをMeOHml
䞭のアセト酢酞゚チル0.352g及び氎玠化ナト
リりム0.07gの溶液に添加した。埗られた溶
液を環流䞋で18時間加熱した。この溶剀を蒞発さ
せ、残滓をHOAc氎溶液䞭に匕取り、EtOAcで
抜出した。この氎盞を炭酞カリりムで塩基性に
し、EtOAcで抜出した。埌凊理埌、粘皠な固䜓
を埗、これをアセトニトリルから結晶させ、−
ヒドロキシ−−メチル−−〔−−〔−
−トリフルオル゚チルグアニゞノ
ピリミド−−むルオキシブチル〕ピリミゞン
を癜色の結晶0.22g融点191℃〜193℃ずし
お生じた。 出発物質は、次のようにしお補造するこずがで
きる −シアノブタノヌル10gを−ブタノヌ
ル95ml䞭の氎玠化ナトリりム2.7gを添加
し、この溶液を40℃に加熱した。−〔−
−トリフルオル゚チルグアニゞノ〕−
−メチルスルフむニルピリミゞン欧州特蚱第
30092号明现曞を10分間で添加し、この溶液を
40℃で時間保持し、さらに宀枩で18時間保持し
た。この溶剀を真空䞋で陀去し、残滓を氎で掗浄
し、次に゚ヌテルで掗浄し、−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕グアニゞノピリ
ミド−−むルオキシ〕バレロニトリル8.5g
融点134℃〜136℃を生じた。 前蚘ニトリル3gを無氎クロロホルム40
ml及びMeOH20mlに溶解し、この溶液を
℃に冷华し、塩化氎玠ガスで飜和した。この混合
物を℃で60時間保持し、次に揮発性物質を真空
䞭で蒞発させた。この残滓を冷たい炭酞カリりム
氎溶液50mlず䞀緒に振盪し、クロロホルム
×50mlで抜出した。合した抜出液を也燥し
MgSO4、真空䞭で蒞発させ、メチル−〔−
−〔−トリフルオル゚チル〕グアニ
ゞノピリミド−−むルオキシ〕バレルむミデ
ヌトを埌粟補するこずなしに䜿甚されるゎム状物
質ずしお生じた。 MeOH15ml䞭のメチル−−〔−
−トリフルオル゚チルグアニゞノ〕ピリミ
ド−−むルオキシバレルむミデヌト1.5g
を塩化アンモニりム0.25gで凊理し、この溶
液を宀枩で時間撹拌した。゚ヌテルをこの溶液
が癜濁するたで添加した。撹拌を連続させお固䜓
を沈殿させ、これを濟過し、−−〔−
−トリフルオル゚チルグアニゞノ〕ピリ
ミド−−むルオキシバレルアミゞン塩酞塩
1.52g融点156℃〜158℃を生じた。 䟋 25 −ブタノヌルml䞭の氎玠化ナトリりム
鉱油䞭の50w分散液0.04gの溶液に
−メチル−−−ヒドロキシプロピルチオ
−トリアゟヌル0.17g及び−メ
チルスルフむニル−−−〔−トリ
フルオル゚チル〕グアニゞノピリミゞン
0.14g欧州特蚱第30092号明现曞を添加した。
この混合物を還流䞋で時間加熱し、蒞発也涞し
た。この残滓をEtOAcず2N塩酞氎溶液ずの間に
分配した。この酞性油出液を2N氎酞化ナトリり
ム氎溶液で塩基性にし、EtOAcで抜出した。こ
の抜出液を也燥しMgSO4、蒞発也涞した。
残留するゎム状物質を分取薄局クロマトグラフむ
ヌによ぀お溶離剀ずしおのEtOAcMeOHア
ンモニア比重0.8801vを
甚いお粟補した。適圓なバンドから単離した物質
をEtOAに溶解し、この溶液を濟過し、濟過を
EtOAc䞭のマレむン酞0.1gの溶液で凊理し、
−メチル−−−〔−−〔−
トリフルオル゚チル〕グアニゞノピリミド−
−むルキオキシ〕プロピルチオ−−
トリアゟヌルマレむン酞−氎玠塩半氎和物
0.05g融点157℃〜161℃分解を生じた。 出発物質は、次のようにしお補造するこずがで
きる 氎ml䞭の氎酞化ナトリりム0.4gの溶
液に−クロルプロパン−−オヌル0.83ml
及び−メチル−−メルカプトヌ−
トリアゟヌル1.1gを添加し、この混合物を
100℃で1.5時間加熱した。この溶剀を蒞発させ、
残滓を回EtOAcEtOH5050v20mlで
抜出した。この抜出液を合し、蒞発也涞した。残
滓する固䜓をEtOAcから再結晶させ、埌粟補す
るこずなしに䜿甚される−メチル−−−
ヒドロキシプロピルチオ−−トリア
ゟヌル0.4gを生じた。 䟋 26 無氎塩化氎玠ガスをMeOH15ml䞭の−
〔−−ツアノ゚トキシ゚チル〕−−〔−
2.トリフルオル゚チルグアニゞノ〕
ピラゟヌル330mg及びクロロホルム15ml
の溶液䞭に℃で飜和するたで吹蟌んだ。この混
合物を℃で24時間保持した。この溶剀を真空䞭
で蒞発させ、残滓を氷冷华した10w炭酞カ
リりム氎溶液10mlで塩基性にした。この混合
物をクロロホルム×10mlで抜出し、抜出
液を也燥し、MgSO4真空䞭で蒞発させ、淡黄
色の油330mgを生じた。この油をMeOH10
mlに溶解し、この溶液にシアナミド100mg
を添加し、この混合物を宀枩で17時間撹拌した。
この溶液を蒞発也涞し、残滓を分取薄局クロマト
グラフむヌによ぀お溶離剀ずしおのトリ゚チルア
ミンEtOHEtOAc19vの混合
物を甚いお粟補し、次のn.m.r.スペクトル
d6DMSO7.41H5.61H4.0
brm4H3.65brm4H2.52Hを
有する−シアノ−−〔−−〔−
−トリフルオル゚チルグアニゞノ〕ピラ
ゟヌル−−むル゚トキシ〕プロピオンアミゞ
ン0.21gを生じた。 出発物質は、次のようにしお補造するこずがで
きる −ヒドロキシ゚チルヒドラゞン7.6gを氎
ml䞭の炭酞カリりム13.8gの溶液に少し
づ぀添加した。この混合物を℃に冷华し、次に
これに−クロルアクリロニトリル8.75gを
匷力な撹拌䞋で少しず぀添加した。撹拌をさらに
17時間連続させ、次にこの混合物を連続的に
EtOAcで20時間抜出した。溶剀を蒞発させ、
−アミノ−−−ヒドロキシ゚チルピラゟ
ヌルを埗た7.7g収率60沞点170℃
0.5mmHg 4Aモレキナラヌシヌブ30ml䞊で也燥した、
トリフルオル゚チルむ゜チオシアネ
ヌト13.8gず、アセトニトリル䞭の−アミ
ノ−−−ヒドロキシ゚チルピラゟヌル
12.5gずの混合物を、宀枩で時間撹拌した。
沈殿物が30分埌に圢成された。濟過埌、−
−ヒドロキシ゚チル−−〔−−
トリフルオル゚チルチオりレむド〕ピラゟヌル
12.1g収率46融点145℃〜146℃を生じ
た。 EtOH溶液700ml䞭の5Nアンモニア䞭の
−−ヒドロキシ゚チル−−〔−
−トリフルオル゚チルりオりレむド〕ピラゟ
ヌル20.0gの溶液に黄色の酞化第二氎銀
64.8gを撹拌䞋で添加した。撹拌を時間連続
させた。この混合物を珪藻土を通しお濟過し、次
に溶剀を真空䞭で蒞発也涞した。残留する油を゚
ヌテルで磚砕し、−−ヒドロキシ゚チル−
−〔−−トリフルオル゚チルグ
アニゞノ〕ピラゟヌル1.85g収率99融
点82℃を生じた。 アクリロニトリル0.8gをアセトニトリル
10ml䞭の−−ヒドロキシ゚チル−−
〔−−トリフルオル゚チルグアニ
ゞノ〕ピラゟヌル2.51gの溶液に添加した。
ベンゞルトリメチルアンモニりムヒドロキシド
40w氎溶液10ÎŒlを添加した。宀枩で
時間の撹拌埌、この溶液を真空䞭に蒞発也涞
し、この残滓を䞭圧クロマトグラフむヌによ぀お
溶離剀ずしおのトリ゚チレルアミンEtOH
EtOAc19vを甚いお粟補し、次の
n.m.r.スペクトルd6DMSO7.61H
5.81H4.22H4.12H3.8
2H3.62H2.72H を有する−〔−−シアノ゚トキシ゚チ
ル〕−−〔−−トリフルオル゚チ
ルグアニゞノ〕ピラゟヌル1.0gを生じた。 䟋 27 メチル−〔−−〔−トリフル
オル゚チル〕グアニゞノテトラゟヌル−−む
ル〕バレルむミデヌト0.6g、アセトヒドラゞ
ド0.2g及びMeOH20mlの混合物の宀枩で
時間撹拌した。この混合物を蒞発させた。この
残滓をEtOHの痕跡を含有する゚ヌテルで磚砕
し、濟過し、−アセチルアミノ−−〔−
−〔−トリフルオル゚チル〕グアニゞ
ノテトラゟヌル−−むル〕バレルアミゞン
0.5gを生じた。EtOHで磚砕しか぀濟過した
詊料は、融点159℃〜161℃分解を有しおい
た。 出発物質は、次のようにしお補造するこずがで
きる。 −アミノテトラゟヌル8.5g、NaOH
4.0g及び氎40mlの撹拌混合物を宀枩でア
セトン160ml䞭の−ブロムバレロニトリル
16.2gの溶液で凊理した。この混合物を還流䞋
で時間加熱した。この溶剀を蒞発させ、残滓を
氎ずEtOAcずの間に分配した。この有機盞を分
離し、也燥しMgSO4、蒞発させ、油状固䜓を
生じた。この油状固䜓を゚ヌテルで磚砕し、濟過
した。この濟液を蒞発させ、油11.5gを埗、こ
の油をカラムクロマトグラフむヌによ぀おシリカ
ゲルで溶離剀ずしおのEtOAcを甚いお粟補し、
郚分的に粟補された−−アミノテトラゟヌ
ル−−むルバレロニトリル2.7g融点59℃
〜61℃を生じた。 −−アミノテトラゟヌル−−むルバ
レロニトリル0.1gを溶融し、−ト
リフルオル゚チルむ゜チオシアネヌト1.0ml
で凊理した。この混合物を宀枩で晩䞭保持し、
癜色の固䜓を生じた。この癜色の固䜓を石油゚ヌ
テル沞点40℃〜60℃で磚砕し、濟過し、郚分
的に粟補された−〔−−〔−ト
リフルオル゚チル〕チオりレむドテトラゟヌル
−−むル〕バレロニトリル1.5g融点94℃〜
96℃を生じた。 郚分的に粟補された−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕チオりレむドテトラ
ゟヌル−−むル〕バレロニトリル1.5g酞化
第二氎銀1.5g及び゚タノヌル性アンモニア
モル20mlの混合物を宀枩で晩䞭撹拌し
た。この混合物を濟過し、蒞発させた。この残滓
をEtOHから再結晶させ、−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕グアニゞノテト
ラゟヌル−−むル〕バレロニトリル1.1g融
点140℃〜141℃を生じた。 −〔−−〔−トリフルオル゚
チル〕グアニゞノテトラゟヌル−−むル〕バ
レロニトリル0.5g、CHCl315ml及びMeOH
10mlの混合物を℃でHClガスで飜和した。
この混合物を℃で48時間保持した。この混合物
を蒞発也涞し、EtOAcず飜和NaHCO3氎溶液ず
の間に分配した。この有機盞を分離し、也燥し
MgSO4、蒞発させ、埌粟補するこずなしに䜿
甚されるメチル−〔−−〔−ト
リフルオル゚チル〕グアニゞノテトラゟヌル−
−むル〕バレルむミデヌト0.6gを生じた。 䟋 28 −アセチルアミノ−−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕グアニゞノテトラゟ
ヌル−−むル〕バレルアミゞン0.3gず
EtOH10mlずの混合物を70℃に保持した油济
で晩䞭加熱した。この油济枩床を90℃に䞊昇さ
せ、この混合物をさらに48時間加熱した。この混
合物を蒞発也涞した。MeOH䞭の残滓の溶液を
マレむン酞0.191gで凊理し、再び蒞発させ
た、この残滓をEtOHから再結晶させ、−メチ
ル−−−〔−−〔−トリフル
オル゚チル〕グアニゞノテトラゟヌル−−む
ル〕ブチル−−トリアゟヌル2.25マ
むレン酞塩0.21g融点131℃〜133℃を生じ
た。 䟋 29 MeOH14ml䞭の−−〔−ト
リフルオル゚チルグアニゞノ〕−−
トリアゟヌル−−むルバレルアミゞン塩酞鋌
1gの溶液を゚チル−ホルミルプロピオネヌ
ト1.95gのナトリりム塩で凊理し、この懞濁
液を還流䞋で3.5時間加熱した。この懞濁液を蒞
発させ、残滓を氎を゚ヌテルずの間に分配した。
この氎盞を氷酢酞でPHの酞性にし、さらに゚ヌ
テルで抜出した。この抜出液をアンモニア氎比
重0.880で䞭和し、EtOAcで抜出した埌、癜
色の固䜓を埌、この固䜓を回アセトニトリルか
ら結晶させ、−ヒドロキシ−−メチル−−
〔−−〔−−トリフルオル゚チ
ルグアニゞノ〕−−トリアゟヌル−
−むルブチル〕ピリミゞン0.127g収率
12融点235℃〜237℃を生じた。 出発物質は、次のようにしお補造するこずがで
きる −アミノ−−トリアゟヌル
4.2gをMeOH䞭のナトリりムメトキシド
MeOH30ml䞭のナトリりム1.2gの溶液に
添加し、この溶液を宀枩で0.5時間撹拌した。
−ブロムバレロニトリル8.1gを添加し、この
溶液を還流䞋で12時間加熱した。この溶液を蒞発
させ、残滓を氎ずEtOAcずの間に分配した。こ
の抜出液を食塩氎で掗浄し、MgSO4䞊で也燥
し、蒞発させ、淡黄色の油6.5gを埗、この油
を䞭圧液䜓クロマトグラフむヌによ぀お溶離剀ず
しおのEtOAcMeOH61vを甚いお粟補し
た。埗られた無色の油を特性を決定するこずなし
に次の反応に察しお䜿甚した。 アセトニトリル80ml䞭の粗補−−シ
アノブチル−−アミノ−−トリア
ゟヌル5.45gを−トリフルオル゚
チルむ゜チオシアネヌト4.4gで凊理し、この
溶液を還流䞋で3.5時間加熱した。蒞発埌、癜色
の粘皠な固䜓を埗、この固䜓を゚ヌテルEtOH
で磚砕し、−−〔−−トリフ
ルオル゚チルチオりレむド〕−−ト
リアゟヌル−−むルバレロニトリル4.04g
を癜色の固䜓融点136℃〜138℃ずしお生じ
た。 MeOH80ml䞭のこのニトリル3.6g及び
アセトニトリルmlを酞化第二氎銀3.06g
及びメタノヌル性アンモニア15mlで凊理し
た。1.5時間の撹拌埌、黒色の懞濁液を珪藻土を
通しお濟過し、濟液を蒞発させ、癜色の固䜓を生
じた。この固䜓を゚ヌテルで掗浄し、濟過し、
−〔−−〔−トリフルオル゚チル〕
グアニゞノ−トリアゟヌル−−む
ル〕バレロニトリル2.87gを癜色の固䜓融
点200℃〜201℃、EtOHからの再結晶埌ずしお
生じた。 MeOH15ml䞭の−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕グアニゞノ−−
−トリアゟヌル−−むル〕バレロニトリル
2g及びクロロホルム35mlの溶液を℃で
HClガスで飜和し、この溶液を℃で62時間攟眮
した。この溶剀を蒞発させ、残滓を炭酞カリりム
氎溶液ずクロロホルムずの間に分配した。このク
ロロホルム抜出液を掗浄し、也燥し、蒞発させ、
メチル−〔−−〔−トリフルオ
ル゚チル〕グアニゞノ−4.トリアゟヌ
ル−−むル〕バレルむミデヌトを淡黄色の油ず
しお生じた。 MeOH12ml䞭のメチル−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕グアニゞノ−
−トリアゟヌル−−むル〕バレルむミデ
ヌト1g及び塩化アンモニりム0.162gの溶
液を宀枩で時間撹拌した。この溶剀を陀去し、
−〔−−〔−トリフルオル゚チ
ル〕グアニゞノ−−トリアゟヌル−
−むル〕バレルアミゞン塩酞塩を埌粟補するこ
ずなしに䜿甚される黄色のゎム状物質ずしお生じ
た。 䟋 30 MeOHml䞭のメチル−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕グアニゞノ−
−トリアゟヌル−−むル〕バレルむミデ
ヌト0.5g及びアセチドラゞド0.17gの溶
液を宀枩で時間攟眮した。この溶液を蒞発さ
せ、粘皠な固䜓を埗、この固䜓を゚ヌテル
EtOHで磚砕し、−アセチルアミノ−−〔
−−〔−トリフルオル゚チル〕グア
ニゞノ−−トリアゟヌル−−むル〕
バレルアミゞンを癜色の固䜓0.71g融点157
℃〜159℃ずしお生じた。 䟋 31 −アセチルアミノ−−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕グアニゞノ−
トリアゟヌル−−むル〕バレルアミゞン
0.55gを170℃で12分間加熱した。埗られたガ
ラス状物質をアセトンず䞀緒に沞隰させ、埗られ
た固䜓をアセトニトリルから結晶させ、−メチ
ル−−−〔−−〔−トリフル
オル゚チル〕グアニゞノ−−トリア
ゟヌル−−むル〕ブチル−トリア
ゟヌルを癜色の固䜓0.34g収率65融点
175℃〜176℃ずしお生じた。 䟋 32 メチル−〔−−トリフルオル゚
チル〕グアニゞノピリドヌ−むルオキシ〕ブ
チルむミデヌト0.3g、塩化アンモニりム
0.054g及びMeOHmlの混合物を宀枩で
時間撹拌した。この混合物を゚チル−ホルミル
プロピオネヌトのナトリりム塩〔蟻酞゚チル
0.37g、プロピオン酞゚チル0.51g及び油
0.5g䞭の氎玠化ナトリりムの50W分散
液から補造〕で凊理し、還流䞋で18時間加熱し、
次いで蒞発也涞した。この残滓を゚ヌテルず
H2Oずの間に分配し、氎盞をPHの酞性にし、
゚ヌテルで掗浄した。この氎盞をNaHCO3で䞭
和し、回EtOAcで抜出し、合したEtOAc抜出
液を也燥し、蒞発也涞した。アセトン䞭のこの残
滓の溶液をアセトン䞭のマレむン酞の溶液に添加
し、沈殿物を捕集し、EtOAc氎溶液から結晶さ
せ、−ヒドロキシ−−メチル−−−〔
−−〔−トリフルオル゚チル〕グア
ニゞノピリドヌ−むルオキシ〕プロピルピ
リミゞンマレむン酞−氎玠塩0.1g融点209℃
〜210℃を生じた。 出発物質ずしお䜿甚されたむミデヌトは、次の
ようにしお補造するこずができる −ヒドロキシブチロニトリル0.85g、鉱油
0.48g䞭の氎玠化ナトリりムの50w分散
液及びスルホランmlの混合物を宀枩で時
間撹拌した。この混合物を−アミノ−−ブロ
ムピリゞン0.87gで凊理し、この混合物を撹
拌䞋で130℃で18時間加熱した。冷华した混合物
を氎20mlで皀釈し、濃HCl氎溶液で酞性に
し、か぀゚ヌテルで掗浄した。この氎盞を10N
NaOH氎溶液で塩基性にし、回EtOAcで抜出
し、合した抜出液を也燥し、蒞発也涞した。 アセトニトリルml䞭のこの残滓の溶液を
−トリフルオル゚チルむ゜チオシアネ
ヌトで凊理し、この溶液を還流䞋で時間加熱
し、次いで蒞発也涞した。この残滓を2NHClæ°Ž
溶液20ml及び゚ヌテル20mlず䞀緒に撹拌
し、䞍溶性物質を捕集した。 この固䜓をメタノヌル性アンモニア溶液に溶解
し、この溶液を黄色の酞化第二氎銀2gで凊
理し、次の宀枩で18時間撹拌した。この混合物を
過し、液を蒞発也涞し、−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕グアニゞノピリ
ド−−むルオキシ〕ブチロニトリル1.0gを
生じた。 CHCl10mlずMeOHmlずの混合物䞭の
−〔−−〔−トリフルオル゚チ
ル〕グアニゞノピリド−−むルオキシ〕ブチ
ロニトリルの溶液を℃でHClガスで飜和し、次
いで℃で日間保持した。この溶液ずの混合物
ず䞀緒に振盪した。このCHCl3盞を也燥し、蒞発
也涞し、埌粟補するこずなしに䜿甚されるメチル
−〔−−〔−トリフルオル゚チ
ル〕グアニゞノピリド−−むルオキシ〕ブチ
ルむミデヌト0.8gを生じた。 䟋 33 MeOH䞭のメチル−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕グアニゞノピリドヌ
−むルチオ〕ブチルむミデヌト0.2g及びスル
フアミド0.2gの溶液を宀枩で24時間攟眮し、
次いで蒞発也涞した。この残滓をH2OずEtOAc
ずの間に分配し、EtOAc盞を也燥し、蒞発也涞
した。アセトン䞭この残滓の溶液をアセトン䞭の
マレむン酞の溶液に添加し、沈殿物を捕集し、
EtOH氎溶液から結晶させ、−スルフアモむル
−−〔−−〔−トリフルオル゚
チル〕グアニゞノピリド−−むルチオ〕ブチ
ルアミゞンマレむン酞−氎玠塩融点176℃〜177
℃を生じた。 䟋 34 MeOHml䞭のメチル−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕グアニゞノピリ
ド−−むルチオ〕バレルむミデヌト0.3g及
び−メチル−−ゞ゚トキシ゚チルアミン
0.44gの溶液を宀枩で48時間保持し、次いで蒞
発也涞した。この残滓を濃HCl氎溶液に溶解し、
この溶液を90℃で30分間加熱し、次いで蒞発也涞
した。この残滓をH2OずEtOAcずの間に分配し、
氎盞を10N NaOHで塩基性にし、次にEtOAcで
抜出液を也燥し、蒞発也涞し、残滓をアセトンに
溶解した。この溶液をアセトン䞭のマレむン酞の
溶液に添加し、沈殿物0.12gを捕集し、
EtOHから結晶させ、−メチル−−〔−
−〔−−トリフルオル゚チルグア
ニゞノピリド−−むルチオブチル〕むミダ
ゟヌルマレむン酞䞀氎玠塩融点107℃〜110℃
を生じた。 出発物質は、䟋11、第節〜第節及び第節
の最初の半分に蚘茉の方法ず同じ方法で−ブロ
ムブチロニトリルの代りに−ブロムバレロニト
リルを甚いお補造するこずができる。 䟋35〜䟋66 䟋に蚘茉の方法を適圓な出発物質を甚いお繰
り返し、こうしお次の化合物を埗た
【衚】
【衚】
【衚】
【衚】 泚蚘 前蚘衚䞭で、
【匏】基は、耇玠環 Hetの巊手の結合郚ず結合しおおり、基は、
耇玠環Hetの右手の結合郚ず結合しおいる。
同様に、耇玠環Hetは、−−の巊手の結合
郚ず結合しおおり、ピリミドン環は、−−の右
手の結合郚ず結合しおい。埓぀お、䟋えば䟋35の
生成物は、次匏を有する 䟋351H2O、融点210℃〜212℃収率27。 䟋36融点178℃〜180℃収率18。 䟋37融点182℃〜183℃収率28。䞭間䜓
−〔−−〔−トリフルオル゚チ
ル〕グアニゞノピリミド−−むル〕ヘキサン
アミゞンは、䟋12、第節〜第節に蚘茉の方法
ず同じ方法で゚チル−シアノバレルむミデヌト
を゚チル−シアノヘキサンむミデヌトに代える
こずによ぀お補造するこずができる。 䟋38融点188℃〜190℃収率49。 䟋39融点211℃〜213℃収率30。 䟋40融点179℃〜180℃収率。 䟋41融点170℃〜172℃収率30。 䟋42融点194℃〜196℃収率12。 䟋43融点164℃〜167℃収率29。 䟋44融点202℃〜205℃収率52。 䟋45融点180℃〜182℃収率15。 䟋46融点140℃〜142℃収率31。 䟋47n.m.r.スペクトルd6DMSOは、次の
共鳎を有しおいた1.74H1.6
3H3.2H2O3.82H4.1
2H6.41H7.25H8.1
1H収率16。 䟋48融点173℃〜175℃収率26。 䟋49融点128℃〜130℃収率36。䞭間䜓
−〔−−〔−テトラフルオ
ルプロピル〕グアニゞノピリミド−−むル〕
バレルアミゞンは、䟋12、第節〜第節に蚘茉
の方法ず同じ方法で−トリフルオル゚
チルむ゜チオシアネヌトを−テト
ラフルオロプロピルむ゜チオシアネヌトに代える
こずによ぀お補造するこずができる。 䟋50マレむン酞塩、融点170℃〜174℃収率
20。 䟋511.5マレむン酞塩、融点162℃〜164℃
収率32。 䟋52融点160℃〜163℃収率43。 䟋53マレむン酞塩、融点203℃〜204℃収率
28。 䟋54マレむン酞塩、融点180℃〜182℃収率
55。 䟋55マレむン酞塩、融点145℃〜149℃収率
22。 䟋56融点206℃〜208℃収率57。 䟋57融点217℃〜219℃収率54。 䞭間䜓−〔−−〔−トリフルオ
ル゚チル〕グアニゞノピリミド−−むルオキ
シ〕ブチルアミゞンは、䟋24、第節〜第節に
蚘茉の方法によ぀お−シアノブタノヌルの代り
に−シアノプロパノヌルを甚いお補造するこず
ができる。 䟋58マレむ酞塩、融点166℃〜168℃収率
。 䟋59マレむン酞塩、融点205℃〜206℃収率
11。 䟋60マレむン酞塩、融点182℃〜184℃収率
25。出発物質ずしお䜿甚された−〔−
−〔−テトラフルオルプロピル〕
グアニゞノピリミド−−むルオキシ〕ブチル
アミンゞンは、次のようにし補造するこずができ
る。欧州特蚱第30092号明现曞䞭の䟋34の第節、
第節及び第節を−トリフルオル゚
チルむ゜チオシアネヌトの代りに
−テトラフルオルプロピルむ゜チオシアネヌトを
甚いお繰り返し、−〔−−テ
トラフルオルプロピルグアニゞノ〕−−メチル
スルフむニルピリミゞンを生じた。この䞭間䜓、
及び−シアノブタノヌルの代りの−シアノプ
ロパトヌルを甚いお、䟋24の第節、第節及び
第節を繰り返し、必芁な出発物質を生じた。 䟋61n.m.r.スペクトルd6DMSOは、次の
共鳎を有しおいた7.71H7.5
1H5.71H4.052H3.95
2H1.853H1.74H収率29
。䞭間䜓−〔−−〔−トリフ
ルオル゚チル〕グアニゞノピラゟヌル−ノ−む
ル〕バレルアミゞンは、メチル−〔−−
〔−トリフルオル゚チル〕グアニゞノ
ピラゟヌル−−むル〕バレルむミデヌトから、
䟋第節に蚘茉の方法ず読じ方法によ぀おメ
チル−〔−−〔−トリフルオル
゚チル〕グアニゞノピリミド−−むルチオ〕
ブチルむミデヌトの代りに前蚘むミデヌトを甚い
お補造するこずができる。 䟋62n.m.r.スペクトルd6DMSOは、次の
共鳎を有しおいた8.52H7.8
1H7.651H7.551H7.3
2H5.81H4.22H4.05
2H3.72H2.52H1.7
4H収率36。 䟋631.25H2O、融点83℃〜85℃収率13
。 䟋64マレむン酞塩、融点152℃収率32。
䞭間䜓−〔−−〔−テトラ
フルオルプロピル〕グアニゞノ−−
トリアゟヌル−−むル〕バレルアミゞンは、䟋
、第節〜第節及び䟋、第節に蚘茉の方
法ず同ぞ方法によ぀お−トリフルオル
゚チルむ゜チオシアネヌトの代りに
−テトラフルオルプロピルむ゜チオシアネヌト
を甚いお補造するこずができる。 䟋65マレむン酞塩、融点169℃〜170℃収率
42。䞭間䜓−〔−−〔−
テトラフルオルプロピル〕グアニゞノピリド−
−むルチオ〕バレルアミゞンは、䟋11、第節
〜第節に蚘茉の方法ず同じ方法によ぀お−ブ
ロムブチロニトリルの代りに−ブロムバレロニ
トリル及び−トリフルオル゚チルむ゜
チオシアネヌトの代りに−テトラ
フルオルプロピルむ゜チオシアネヌトを甚いお補
造するこずができる。 䟋66マレむン酞塩、融点189℃〜191℃収率56
。䞭間䜓−〔−−〔−トリフ
ルオル゚チル〕グアニゞノピリド−−むルチ
オ〕バレルアミゞンは、䟋11、第節〜第節に
蚘茉の方法ず同じ方法で−ブロムブチロニトリ
ルの代りに−ブロムバレロニトリルを甚いお補
造するこずができる。 䟋67〜86 適圓な出発物質を甚いお、䟋に蚘茉の方法を
繰り返すず次の化合物が埗られた
【衚】
【衚】
【衚】 泚 前蚘衚䞭で基
【匏】は、ヘテロ環 −Het−の巊手結合に結合しおいお、基−
−はヘテロ環−Het−の右手結合に結合しおい
る。同様にヘテロ環Hetは−−の巊手結合
に結合しおいお、アミゞンは−−の右手結合に
結合しおいる。埓぀お、䟋えば、䟋67の生成物は
次匏を有する 䟋67d6DMSO䞭のn.m.r.スペクトルは次の共
鳎を有した 1.952H、2.22H、3.05
2H、4.152H6.343H、7.25
1H、7.591H、7.8〜8.25H、8.63
1H、1.011H。 䟋68融点149〜152℃収率67。 䟋69融点183〜185℃収率47。 䟋70融点156〜158℃収率86。 䞭間䜓メチル−〔−−〔−トリ
フルオル゚チル〕グアニゞノピリミゞ−−む
ルチオ〕バむルむミデヌトは、䟋の第〜節
及び䟋の第節に蚘茉ず同様な方法で、−ク
ロルブチロニトリルの代りに−ブロムバレロニ
トリルを甚いお補造できる。 䟋71融点153〜155℃収率36。 䞭間䜓メチル−〔−−〔−
テトラフルオルプロピル〕グアニゞノ−ピリミ
ゞ−−むルチオ〕バレルむミデヌトは、䟋、
第〜節及び䟋第節に蚘茉ず同様な方法
で、−クロルブチロニトリルの代りに−ブロ
ムバレロニトリルを甚い、か぀−トリ
フルオル゚チルむ゜チオシアネヌトの代りに
−テトラフルオルプロピルむ゜チオシ
アネヌトを甚いお補造するこずができる。 䟋72融点170〜172℃収率64。 䟋73融点123〜126℃収率52。 䟋74融点187〜189℃収率43。 䟋75融点163〜164℃収率70。 䟋76融点149〜152℃収率50。 䟋77融点151〜153℃収率19。 䟋78融点191〜193℃収率65。 䟋79融点156〜158℃収率89。 䟋80融点82〜86℃収率31。 䟋81融点130〜133℃収率55。 䟋82融点159〜161℃収率74。 䟋83融点173〜175℃収率61。 䟋84融点132〜134℃収率63。 䞭間䜓メチル−〔−−〔−クロル−
−ゞフルオル゚チル〕グアニゞノ−ピリゞ−
−むルチオ〕バレルむミデヌトは、11、第〜
節及び第節の前半に蚘茉ず同様な方法で、
−ブロムブチロニトリルの代りに−ブロムバレ
ロニトリルを甚い、−トリフルオル゚
チルむ゜チオシアネヌトの代りに−クロル−
−ゞフルオル゚チルむ゜チオシアネヌトを
䜿甚するこずにより補造できる。 䟋85融点136〜137℃収率82。 䟋86融点134〜135℃収率54。 䟋87〜110 出発物質ずしお適圓な−アシルアミノアミゞ
ンを甚いお、䟋に蚘茉の方法を繰り返すず次の
化合物が埗られた
【衚】
【衚】
【衚】 泚 前蚘衚䞭で、基
【匏】は、ヘテロ 環−Het−の巊手結合に結合し、基はヘテ
ロ環の右偎結合に結合しおいる。同様に、ヘテロ
環−Het−は−−の巊手結合に結合しおい
お、トリアゟヌル環は−−の右手結合に結合し
おいる。埓぀お、䟋87の生成物は、次匏を有す
る 䟋87融点185〜186℃収率80。 䟋881.5マレむン酞塩、融点152〜155℃収
率48。 䟋891.75マレむン酞塩、融点148〜151℃収
率26。 䟋90マレむン酞塩、融点159〜161℃収率
71。 䟋91マレむン酞塩、融点162〜164℃収率
58。 䟋921.5マレむン酞塩、融点140〜142℃収
率35。 䟋93マレむン酞塩、融点149〜152℃収率
74。 䟋94融点189〜190℃収率52。 䟋95マレむン酞塩、融点158〜160℃収率
31。 䟋96マレむン酞塩、融点137〜140℃収率
55。 䟋971.75マレむン酞塩、融点163〜165℃収
率64。 䟋981.75マレむン酞塩、融点147〜149℃収
率11。 䟋99マレむン酞塩、点130〜132℃収率28
。 䟋1002.5マレむン酞塩、融点141〜144℃収
率53。 䟋101マレむン酞塩、融点141〜143℃収
率46。 䟋1021.5マレむン酞塩、融点152〜155℃収
率32。 䟋103融点119〜120℃収率33。 䟋104マレむン酞塩、融点128〜130℃収
率42。 䟋1051.5フマル酞塩、融点144〜146℃収率
60。 䟋106マレむン酞塩、融点154〜156℃収
率78。この䞭間䜓メチル−〔−−〔
−テトラフルオルプロピル〕グアニゞ
ノピリゞ−−むルチオ〕ブチルむミデヌト
は、䟋11、第〜節及び第節の前半に蚘茉ず
同じ方法で、−トリフルオル゚チルむ
゜チオシアネヌトの代りに−テト
ラフルオルプロピルむ゜チオシアネヌトを甚いる
こずにより補造できる。 䟋1071.5フマル酞塩、融点145〜147℃収率
48。 䟋108マレむン酞塩、融点137〜139℃収
率65。 䟋109マレむン酞塩、融点157〜159℃収
率75。 䟋110マレむン酞塩、融点153〜154℃収率
38。この䞭間䜓メチル−〔−−〔−ク
ロル−−ゞフルオル゚チル〕グアニゞノ
ピリゞ−−むルチオ〕ブチルむミデヌトは、䟋
11、第〜節及び第節の前半に蚘茉ず同様な
方法で、−トリフルオル゚チルむ゜チ
オシアネヌトの代りに、−クロル−−ゞ
フルオル゚チルむ゜チオシアネヌトを甚いるこず
により補造できる。 䟋110〜120 適圓な出発物質を甚い、䟋に蚘茉の方法を繰
り返すず、次の化合物が埗られた
【衚】
【衚】 泚 前蚘衚䞭で、基
【匏】は、ヘテロ 環−Het−の巊手結合に結合し、基−−は
ヘテロ環−Het−の右手結合に結合しおい
る。同様に、−−の巊手結合はヘテロ環に結合
しおおり、−−の右手結合はむミダゟヌル環ず
結合しおいる。埓぀お、䟋111の生成物は次匏を
有する 䟋111マレむン酞塩、融点165〜167℃収
率11。 䟋11213蓚酞塩、融点254℃収率10。 䟋113融点193〜195℃収率30。 䟋114融点197〜200℃収率40。 䟋115マレむン酞塩、融点155〜158℃収
率40。 䟋116融点135〜137℃収率13。 䟋117マレむン酞塩、融点173〜175℃収
率17。 䟋118マレむン酞塩、融点135〜137℃収
率18。 䟋119マレむン酞塩、融点170〜172℃収
率37。 䟋120マレむン酞塩、融点166〜168℃収
率11。 䟋121〜122 −メチル−−−ヒドロキシプロピルチ
オ−−トリアゟヌルの代りに−
−ヒドロキシ゚チルチオむミダゟヌル及び−
−ヒドロキシプロピルチオむミダゟヌルを
甚いお、䟋に蚘茉の方法を繰り返すず、それぞ
れ−−−〔−−〔−トリ
フルオル゚チル〕グアニゞノピリミゞ−−む
ルオキシ〕゚チルチオ−むミダゟヌル・マレ
むン酞塩融点119〜121℃、収率28及び−
−〔−−〔−トリフルオル゚チ
ル〕グアニゞノピリミゞ−−むルオキシ〕プ
ロピルチオむミダゟヌル・・フマル酞塩
融点122〜124℃、収率31が埗られた。 出発物質ずしお甚いられた眮換むミダゟヌル
は、−メルカプトむミダゟヌルず−ブロム゚
タノヌル及び−クロルプロパノヌルずを䟋25の
第節に蚘茉の方法により反応させお補造するこ
ずができる。 䟋 123 出発物質ずしお適圓なむミノ゚ヌテルを甚いお
䟋34の方法を繰り返すず、−メチル−−〔
−−〔−トリフルオル゚チル〕グア
ニゞノピリゞ−−むルオキシ〕プロピルむミ
ダゟヌル・マレむン酞が埗られた。融点142〜
144℃収率34。 䟋 124 出発物質ずしお適圓なアミゞンを甚いお䟋21の
方法を繰り返すず、−アミノ−−−〔−
−〔−トリフルオル゚チル〕グアニ
ゞノピリミゞ−−むル〕ブチルピリミゞ
ン・2.25マレむン酞塩が埗られた。融点180〜182
℃収率27。 䟋 125 −アミノ−−メチルスルフむニルピリミゞ
ン0.16gを、−〔−−トリフ
ルオル゚チルグアニゞノ−−−ヒドロキ
シプロポキシピリミゞン0.15g、−ブタノ
ヌルml及び油0.05g䞭の氎玠化ナトリ
りムの50分散液の撹拌混合物に50℃
で添加し、生じる混合物を50℃で時間撹拌し
た。この混合物を蒞発也涞させ、残分をHClず゚
ヌテルずの間に分配させた。氎盞を10N NaOH
で塩基性にし、次いでEtOAcで抜出し、この
EtOAc抜出物を也燥させ、蒞発也涞させた。残
分をアセトン䞭に溶かした溶液を、アセトン䞭の
マレむン酞の溶液に添加し、沈殿を集め、か぀
EtOHから晶出させるず、−アミノ−−〔
−−〔−−トリフルオル゚チル
グアニゞノ〕ピリミゞ−−むルオキシプロピ
ルオキシ〕ピリミゞン・マレむン酞二氎玠塩
0.13gが埗られた。融点136〜137℃。 出発物質は次のようにしお補造できる 氎ml䞭のメタ過沃玠酞メトリりム
1.3gを氎10ml䞭の−アミノ−−メチ
ルチオピリミゞン0.7gの溶液に90℃で添加
し、この溶液を90℃で時間保持した。曎にメタ
沃過玠酞ナトリりム1.3gを添加し、溶液を曎
に0.5時間加熱し、次いで宀枩たで冷华した。
混合物を過し、液を蒞発也涞させた。残分を
MeOHず共に擊し、懞濁液を過し、か぀次い
で、液を蒞発也涞させた。残分をアセトニトリ
ルず共に擊し、䞍溶の固䜓を集めるず、−アミ
ノ−−メチルスルフむニルピリニゞン0.7g
が埗られ、これは曎に粟補せずに䜿甚された。 クロロホルム500ml䞭の−〔−
−トリフルオル゚チルグアニゞノ〕−−メ
チルチオピリミゞンペヌロツパ特蚱公開第
30092号明现曞参照、5.3gの懞濁液を−クロ
ルペル安息銙酞12g、85で凊理
し、次いで、溶液を宀枩で18時間攟眮した。混合
物を氎50ml䞭の炭酞カリりム10gず亜硫
酞ナトリりム2gずの混合物の溶液で回掗
浄し、次いで也燥させ、蒞発也涞させた。残分を
メルクキヌれルゲル60MercK“Kieselgel”
60䞊の䞭圧液䜓クロマトグラフむで分別する
ず、−〔−−トリフルオル゚チ
ルグアニゞノ〕−−メチルスルホニルピリミ
ゞン2.2gが埗られた。融点158〜159℃
EtOHから再結晶の埌。 油0.048g䞭の氎玠化ナトリりムの50
分散液をプロパン−−ゞオヌル
0.5mlに添加し、この混合物を宀枩で0.5時間
撹拌した。−〔−−トリフルオル
゚チルグアニゞノ〕−−メタンスルホニルピ
リミゞン0.15gを添加し、混合物を90℃で、
時々撹拌しながら、90℃で0.5時間加熱し、次い
で宀枩たで冷华した。混合物を1N HCl氎䞭に入
れ、EtOAcで掗浄した。氎盞を10N NaOH氎で
塩基性にし、次いでEtOAcで回抜出した。集
めた抜出物を也燥させ、蒞発也涞させた。残分を
アセトン䞭に溶かした溶液を、アセトン䞭のマレ
むン酞の溶液に添加し、沈殿を集めるず、−
〔−−トリフルオル゚チルグアニ
ゞノ〕−−−ヒドロキシプロポキシピリミ
ゞン・マレむン酞氎玠塩0.19gが埗られた。
融点165〜166℃EtOHから再結晶の埌。 䟋 126 出発物質ずしお適圓なむミノ゚ヌテルを甚い
お、䟋18及び22の方法を繰り返すず、−ヒドロ
キシ−−−〔−−〔−トリフ
ルオル゚チル〕グアニゞノピリミゞ−−むル
オキシ〕ブチル−−トリアゟヌル・
マレむン酞塩が埗られた。融点206〜208℃収率
12。 䟋127〜141 出発物質ずしお適圓なむミノ゚ヌテルを甚いお
䟋13の方法を繰り返すず次の化合物が埗られた
【衚】
【衚】 泚 前蚘衚䞭で、基
【匏】は、ヘテロ環 −Het−の巊手結合に結合しおいお、基−
−はヘテロ環基−Het−の右手結合に結合しお
いる。同様に、−−の巊手結合はヘテロ環−
Het−に結合し、−−の右手結合は−シア
ノアミゞンに結合しおいる。埓぀お、䟋27の生成
物は次匏を有する 䟋127マレむン酞塩・1H2O、融点148℃収
率28。 䟋128融点197〜198℃収率16。 䟋1291.25マレむン酞塩、融点168〜169℃
収率40。 䟋130融点175〜177℃収率48。 䟋131融点162〜164℃収率30。 䟋132融点180〜183℃収率37。 䟋133融点168〜170℃収率70。 䟋134融点172〜174℃収率73。 䟋135マレむン酞塩・0.5H2O、融点129〜
130℃。 䟋136融点181〜183℃収率53。 䟋137マレむン酞塩、融点142〜144℃収率
33。 䟋138マレむン酞塩、融点129〜130℃収率
61。 䟋139マレむン酞塩、融点125〜127℃収率
73。 䟋140マレむン酞塩、融点123〜125℃収率
54。 䟋141マレむン酞塩、融点118〜119℃収率
63。 䟋142〜146 出発物質ずしお適圓なむミノ゚ヌテルを甚い
お、䟋33の方法を繰り返すず次の化合物が埗られ
た
【衚】
【衚】 泚 前蚘衚䞭で、基
【匏】は、ヘテロ 環−Het−の巊手結合に結合しおいお、基−
−はヘテロ環−Het−の右手結合に結合し
おいる。同様に、−−の巊手結合はヘテロ環
−Het−に結合し、−−の右手結合はスルフ
アモむルアミゞン基に結合しおいる。埓぀お、䟋
えば䟋142の生成物は次匏を有する 䟋1421.25マレむン酞塩・H2O、融点124〜
127℃収率15。 䟋143マレむン酞塩、融点178〜180℃収率
11。 䟋1441.5マレむン酞塩、融点149〜152℃
収率13。 䟋145融点193〜195℃収率3.5。 䟋145マレむン酞塩、融点118〜120℃収率
19。 䟋147〜152 出発物質ずしお適圓なむミノ゚ヌテルを甚い
お、䟋17の方法を繰り返すず、次の化合物が埗ら
れた
【衚】 泚 前蚘衚䞭で、基
【匏】は、ヘテロ 環−Het−の巊手結合に結合しおいお、基−
−はヘテロ環−Het−の右手結合に結合し
おいる。同様に、−−の巊手結合はヘテロ環に
−Het−に結合しおいお、−−の右手結合は
メチルスルホニルアミゞン基に結合しおいる。埓
぀お䟋えば、䟋150の生成物は、次匏を有する 䟋147マレむン酞塩、d6DMSO䞭のn.m.r.ス
ベクトルは次の共鳎を有した。1.56H、
2.12H、2.82H、4.32H、6.1
2H、6.81H、8.41H。 䟋148マレむン酞塩、融点142〜146℃収率
18。 䟋149マレむン酞塩、融点109〜112℃収率
21。 䟋150マレむン酞塩、融点169〜170℃収率
。 䟋151マレむン酞塩、融点131〜132℃収率
40。 䟋152マレむン酞塩、融点145〜147℃収率
50。 䟋 153 出発物質ずしお適圓なむミノ゚ヌテルを甚いお
䟋19の方法を繰り返すず、−−メチルむミ
ダゟヌル−−むル−−−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕グアニゞノピリ
ミゞ−−むル〕゚トキシプロピオンアミゞ
ン・マむレン酞塩が埗られた。融点138〜141℃
収率。 䟋 154 出発物質ずしお適圓なむミノ゚ヌテルを䜿甚し
お䟋18を繰り返すず、−゚トキシカルバボニル
−−〔−−〔−トリフルオル゚
チル〕グアニゞノピリミゞ−−むルオキシ〕
バレルアミドラゟンが埗られた。融点117〜119℃
収率69。 䟋 155 −メチル−−−〔−−〔
−トリフルオル゚チル〕グアニゞノピラゟヌル
−−むル〕−ブチル−−トリアゟヌ
ル50mgを含有する錠剀は、成分を次の割合で
甚いお補造できる (a) 錠剀栞 mg錠 有効成分 50 乳糖 218.5 カルボキシメチルセルセヌスカルシりム 22.5 ポリビニルピロリドン 6.0 ステアリン酞マグネシりム 3.0 (b) 錠剀被膜 mg錠 ヒドロキシプロピルメチルセルロヌス 4.5 ポリ゚チレングリコヌル 0.9 二酞化チタン 1.35 この有効成分、乳糖及びカルボキシメチルセル
ロヌスカルシりムを混合する。ポリビニルピロリ
ドンの氎溶液を添加し、次いでこの物質を造粒に
奜適になるたで混合する。次いでこの物質を造粒
しか぀也燥させる。ステアリン酞マグネシりムを
也燥顆粒ず混合し、生じる混合物を打錠しお錠剀
にする。錠剀を、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロヌス、ポリ゚チレングリコヌル及び二酞化チタ
ンの氎性又は溶剀性懞濁液を甚いお被膜コヌテむ
ングする。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  匏 〔匏䞭、R1及びR2は、同䞀か又は異な぀おい
    およく、氎玠原子を衚わすか又は分枝鎖状又は非
    分枝鎖状〜10Cアルキル基、〜8Cシクロアル
    キル基又は〜14Cシクロアルキルアルキル基を
    衚わし、その際にそれぞれのアルキル基、シクロ
    アルキル基又はシクロアルキルアルキル基は、北
    玠原子、塩玠原子又は臭玠原子から遞択される
    個又はそれ以䞊のハロゲン原子によ぀お眮換され
    おいおもよく、この堎合R1及びR2の少なくずも
    䞀方は、ハロゲン眮換されたアルキル基、シクロ
    アルキル基又はシクロアルキルアルキル基であ
    り、か぀窒玠原子に盎接に結合しおいるアルキル
    基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキ
    ル基の炭玠原子䞊にハロゲン眮換基が存圚しない
    か、又は−R2は、氎玠原子であり、−R1は、匏
     R5−−− 匏䞭、は又は個の〜4Cアルキル基
    によ぀お眮換されおいおもよい非分枝鎖状〜
    6Cアルキレン鎖を衚わし、は酞玠原子又は硫
    黄原子、スルフむニル基又はスルホニル基、又は
    匏NR6䜆し、R6は氎玠原子又は〜6Cアルキル
    基を衚わすの基を衚わし、R5は氎玠原子を衚
    わすか又は又は個の〜4Cアルキル基によ
    ぀お眮換されおいおもよい非分枝鎖状〜6Cア
    ルキル基を衚わすか、又はR5ずR6はそれらを結
    合しおいる窒玠原子ず䞀緒にな぀おピロリゞン
    環、ピペリゞン環、モルホリン環、ピペラゞン環
    又は−メチルピペラゞン環を圢成するために結
    合しおいるで瀺される基であり 環内で点線は窒玠原子の片偎での二重結合を
    衚わし、は炭玠原子又は窒玠原子を衚わし、し
    たが぀お環は少なくずも個の窒玠原子を有し
    か぀酞玠原子、窒玠原子又は硫黄原子から遞択さ
    れる又は個の付加的なヘテロ原子を有しおい
    おもよく、必芁に応じお又は個の堎合による
    眮換基を有しおいおよい−又は員の芳銙族耇
    玠環を衚わし、その際に環䞊の堎合による眮換
    基は、北玠原子、塩玠原子及び臭玠原子ならびに
    〜6Cアルキル基、〜6Cアルコキシ基、トリ
    フルオルメチル基、ヒドロキシ基又はアミノ基か
    ら遞択されるものであり はプニレン基又は〜7Cシクロアルキレ
    ン基を衚わすか又は又は個の〜3Cアルキ
    ル基によ぀お眮換されおいおもよくか぀酞玠原子
    及び硫黄原子ならびにNH基、〜6CN−アルキ
    ル基、シスビニレン基、トランスビニレン基、゚
    チニレン基、プニレン基及び〜7Cシクロア
    ルキレン基から遞択される又は個の基が鎖の
    骚栌郚分ずしお装入されおいおもよい〜8Cア
    ルキレン鎖を衚わし、この堎合環ずR4
    NR3ずの間の最短の結合は、少なくずも個の
    原子を有し、R4NR3に盎接に結合した装
    入基を生じる鎖に堎合による装入基が䜜られる
    堎合には、この装入基は、NH基又は−アルキ
    ル基以倖のものであり、か぀酞玠原子及び硫黄原
    子ならびにNH基及び−アルキル基から遞択さ
    れる個の装入基は、互いに盎接に結合しおおら
    ず R3は氎玠原子を衚わすか又は〜6Cアルキル
    基、〜8Cシクロアルキル基、〜14Cシクロア
    ルキルアルキル基、〜6Cハロアルキル基、
    〜6Cヒドロキシアルキル基、〜6Cアミノアル
    キル基、〜10Cアルキルアミノアルキル基、
    〜14Cゞアルキルアミノアルキル基、〜6Cカル
    ボキシアルキル基、〜6Cアルカノむル基、
    〜11Cアロむル基、〜10Cアリヌル基、〜
    11Cアリヌルアルキル基、〜6Cアルケニル基、
    〜6Cアルキニル基、〜6Cハロアルカノむル
    基、〜6Cチオアルカノむル基、〜11Cチオア
    ロむル基、シアノ基、カルバモむル基、チオカル
    バモむル基、〜6Cアルキルカルバモむル基、
    〜10Cゞアルキルカルバモむル基、〜6Cアル
    キルチオカルバモむル基、〜10Cゞアルキルチ
    オカルバモむル基、カルボキシ基、〜6Cアル
    コキシカルボニル基、〜6Cアルコキシチオカ
    ルボニル基、オキサモむル基、スルフアモむル
    基、〜6Cアルキルスルフアモむル基、〜10C
    ゞアルキルスルフアモむル基、−10Cアリヌル
    スルフアモむル基、〜11Cアラルキルスルフア
    モむル基、〜6Cアルカンスルホニル基、〜
    10Cアレンスルホニル基、ヒドロキシ基、〜6C
    アルコキシ基、アミノ基、〜6Cアルキルアミ
    ノ基、〜10Cゞアルキルアミノ基、〜10Cア
    リヌルアミノ基、〜6Cアルコキシカルボニル
    アミノ基、〜11Cアリヌルオキシカルボニルア
    ミノ基、〜6Cアルカノむルアミノ基、〜11C
    アロむルアミノ基、〜6Cチオアルカノむルア
    ミノ基、〜11Cチオアロむルアミノ基、ヘテロ
    アリヌルカルボニルアミノ基、ヘテロアリヌル−
    〜6Cアルキルカルボニルアミノ基、〜6C
    アルカンスルホニルアミノ基、〜10Cアレンス
    ルホニルアミノ基、りレむド基、チオりレむド
    基、オキサモむルアミノ基、ヘテロアリヌル基又
    はヘテロアリヌル−〜6Cアルキル基を衚わ
    し R4は匏NHR7匏䞭、R7は氎玠原子を衚わすか
    又は〜6Cアルキル基、〜6Cアルケニル基、
    〜6Cアルキニル基、シアノ基、〜6Cアルカ
    ノむル基、カルバモむル基、〜6Cアルキルカ
    ルバモむル基又は〜6Cアルカノむルアミノ基
    を衚わすで瀺される基を衚わす か又はR3ずR7はそれらを結合しおいる−
    鎖ず䞀緒にな぀お、郚分的に䞍飜和又は完党に
    䞍飜和であ぀およく、堎合によ぀おは酞玠原子、
    窒玠原子及び硫黄原子から遞択される付加的なヘ
    テロ原子を包含し、か぀必芁に応じお北玠原子、
    塩玠原子及び臭玠原子ならびに〜6Cアルキル
    基、〜6Cアルコキシ基、〜6Cアルキルチオ
    基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基、アミ
    ノ基、〜10Cアリヌル基、〜11Cアリヌルア
    ルキル基、カルボキシ基、〜6Cカルボキシア
    ルキル基、〜6Cアルコキシカルボニル基、
    〜10Cアルコキシカルボニルアルキル基、〜6C
    ヒドロキシアルキル基、ヘテロアリヌル〜
    6Cアルキル基、フリル基、チ゚ニル基、ピロ
    リル基、チアゟリル基、オキサゟリル基、むミダ
    ゟリル基、チアゞアゟリル基、オキサゞアゟリル
    基、トリアゟリル基、ピラゟリル基及びピリミゞ
    ル基から遞択される又は個の堎合による
    眮換基を有しおいおよい員環及び又は員環
    から構成された単環匏又は二環匏耇玠環を圢成す
    るために結合しおいる か又はR3は氎玠原子を衚わすか又は〜6Cアル
    キル基、〜6Cアルケニル基又は〜6Cアルキ
    ニル基を衚わし、R4はカルボキシ基を衚わし R3がヘテロアリヌル基であるか又はこの基を
    有する堎合及びR3ずR7が䞀緒にな぀おヘテロア
    リヌルアルキル基によ぀お眮換されおいる堎合、
    ヘテロアリヌル基は酞玠原子、窒玠原子又は硫黄
    原子から遞択される又は個のヘテロ
    原子を有する−又は員の耇玠環を衚わし、そ
    の際にこのような環は、メチル基及びアミノ基か
    ら遞択される又は個の眮換基によ぀お眮換さ
    れおいおもよい か又はR3ずR7はそれらを結合しおいる−
    鎖ず䞀緒にな぀お匏 匏䞭、R8は氎玠原子又は〜4Cアルキル基
    を衚わし、R9は䜍で眮換されたフラン−−
    むル基又はチ゚ン−−むル基、−又は䜍で
    眮換されたプニル基、−又は䜍で眮換され
    たピリドヌ−むル基、䜍で眮換されたピリド
    −−むル基、又は−又は䜍で眮換されたピ
    リドヌ−むル基を衚わし、その際にR9䞊の眮
    換基は、 匏 R10R11−−CH2n− 䜆し、R10及びR11は〜4Cアルキル基を衚
    わすか又はR10ずR11はそれらを結合しおいる窒
    玠原子ず䞀緒にな぀おピロリゞン環、ピペリゞン
    環又はモルホリン環を圢成するために結合しおお
    り、は〜であるで瀺される基であるで
    瀺される環を圢成するために結合しおいる〕で瀺
    されるグアニゞン誘導䜓ならびにその補薬孊的に
    認容性の酞付加塩。  R1及びR2が氎玠原子ならびに−
    トリフルオル゚チル基、−トリクロル
    ゚チル基、−クロル−−ゞフルオル゚チ
    ル基、−ゞクロル−−フルオル゚チル
    基、−ブロム−−ゞフルオル゚チル基、
    −ゞブロム−−フルオル゚チル基、−
    フルオル゚チル基、−クロル゚チル基、
    −ゞフルオル゚チル基、−ゞクロル゚チル
    基、−クロル−−フルオル゚チル基、−ブ
    ロム−−フルオル゚チル基、−
    テトラフルオルプロピル基、
    −ペンタフルオルプロピル基、
    −ヘキサフルオルむ゜プロピル基、
    −ゞクロル−−テトラフルオルむ
    ゜プロピル基、−クロル−
    −ペンタフルオルむ゜プロピル基、−ゞフ
    ルオルむ゜プロピル基、
    −ヘプタフルオルブチル基、−テ
    トラフルオルシクロプロピル基、−クロル−
    −トリフルオルシクロプロピル基、
    −ゞフルオルシクロプロピル基、−クロ
    ル−−ゞフルオルシクロプロピル基、
    −ヘキサフルオルシクロブチ
    ル基、−クロル−−ペンタ
    フルオルシクロブチル基、
    −ペンタフルオルシクロプロピルメチル基、
    −クロル−−テトラフルオル
    シクロプロピルメチル基、
    −ヘプタフルオルシクロブチルメチ
    ル基、−クロル−−
    ヘキサフルオルシクロブチルメチル基、メチル
    基、゚チル基、プロピル基、む゜プロピル基、ブ
    チル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シ
    クロプロピルメチル基及びシクロプロピルブチル
    基からなる矀から遞択され、この堎合R1及びR2
    の少なくずも個は、ハロゲン眮換された基であ
    るか、又はR2は、氎玠原子であり、−R1は、特蚱
    請求の範囲第項蚘茉の匏䜆し、は又は
    個のメチル基によ぀お眮換されおいおもよい
    〜6Cアルキレン鎖を衚わし、は酞玠原子又は
    硫黄原子、スルフむニル基又はスルホニル基を衚
    わすか又は匏NR6䜆し、R6は氎玠原子又はメチ
    ル基を衚わし、R5は氎玠原子又はメチル基を衚
    わすか、又はR5ずR6はそれらを結合しおいる窒
    玠原子ず䞀緒にな぀おピロリゞン環、ピペリゞン
    環、モルホリン環、ピペラゞン環又は−メチル
    ピペラゞン環を圢成するために結合しおいるで
    瀺される基を衚わし 環がオキサゟヌル環、チアゟヌル環、むミダ
    ゟヌル環、−チアゞアゟヌル環、
    −オキサゞアゟヌル環、−トリ
    アゟヌル環、−トリアゟヌル環、ピラ
    ゟヌル環、ピラゞン環、ピリミゞン環又は
    −トリアゞン環を衚わし、その際に環
    は、必芁に応じお北玠原子、塩玠原子及び臭玠原
    子ならびにメチル基、メトキシ基、トリフルオル
    メチル基、ヒドロキシ基及びアミノ基から遞択さ
    れる又は個の眮換基によ぀お眮換されおいお
    もよく −−がプニレン基、シクロペンチレン基、
    シクロヘキシレン基、トリメチレン基、テトラメ
    チレン基、ペンタメチレン基、チオ゚チレン基、
    チオトリメチレン基、チオテトラメチレン基、チ
    オペンタメチレン基、オキシ゚チレン基、オキシ
    トリメチレン基、オキシテトラメチレン基、メチ
    レンチオメチレン基、メチレンチオ゚チレン基、
    メチレンチオプロピレン基、メチレンオキシメチ
    レン基、メチレンオキシ゚チレン基、゚チレンオ
    キシ゚チレン基、オキシ−−メチル゚チレン
    基、チオプロピレンチオメチレン基、オキシプロ
    ピレンオキシ基、オキシ゚チレンオキシメチレン
    基、オキシ゚チレンチオ基、オキシプロピレンチ
    オ基、むミノ゚チレン基、むミノプロピレン基、
    ビニレンプロピレン基、オキシメチレンビニレン
    基、−プニレン基、−シクロペン
    チレン基、メチレン−−プニレン基、゚
    チレンオキシメチレン−−プニレン基、
    オキシ−−プニレンメチレン基又はチオ
    メチレン−゚チニレンメチレン基を衚わし R3が氎玠原子を衚わすか又はメチル基、シク
    ロヘキシル基、シクロブチルメチル基、
    −トリフルオル゚チル基、−ヒドロキシ゚チ
    ル基、−アミノ゚チル基、−メチルアミノ゚
    チル基、−ゞメチルアミノ゚チル基、−カル
    ボキシ゚チル基、アセチル基、ベンゟむル基、フ
    ゚ニル基、ベンゞル基、アリル基、プロパルギル
    基、トリフルオルアセチル基、チオアセチル基、
    チオベンゟむル基、シアノ基、カルバモむル基、
    チオカルバモむル基、メチルカルバモむル基、ゞ
    メチルカルバモむル基、メチルチオカルバモむル
    基、ゞメチルチオカルバモむル基、カルボキシ
    基、メトキシカルボニル基、メトキシチオカルボ
    ニル基、オキサモむル基、スルフアモむル基、メ
    チルスルフアモむル基、ゞメチルスルフアモむル
    基、プニルスルフアモむル基、ベンゞルスルフ
    アモむル基、メタンスルホニル基、ベンれンスル
    ホニル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、アミノ
    基、メチルアミノ基、ゞメチルアミノ基、プニ
    ルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、プ
    ノキシカルボニルアミノ基、アセチルアミノ基、
    ベンゟむルアミノ基、チオアセチルアミノ基、チ
    オベンゟむルアミノ基、ヘテロアリヌルカルボニ
    ルアミノ基、ヘテロアリヌルアセトアミノ基、メ
    タンスルホニルアミノ基、ベンれンスルホニルア
    ミノ基、りレむド基、チオりレむド基、オキサモ
    むルアミノ基、ヘテロアリヌル基又はヘテロアリ
    ヌルメチル基を衚わし R4が匏NHR7䜆し、R7は氎玠原子を衚わすか
    又はメチル基、アリル基、プロパルギル基、シア
    ノ基、アセチル基、カルバモむル基、メチルカル
    バモむル基又はアセチルアミノ基を衚わすで瀺
    される基を衚わす か又はR3ずR7がそれらを結合しおいる−
    鎖ず䞀緒にな぀おむミダゟヌル、むミダゟリ
    ン、トリアゟヌル、ピリミゞン、オキサゞアゟヌ
    ル、チアゞアゟヌル、−トリアゞン、
    −トリアゞン、ベンズむミダゟヌル、
    キナゟリン又はプリン−又は䜍により結
    合環系を圢成するために結合しおおり、該環系
    が必芁に応じお北玠原子、塩玠原子及び臭玠原子
    ならびにメチル基、゚チル基、−プロピル基、
    −ブチル基、メトキシ基、メチルチオ基、トリ
    フルオルメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、フ
    ゚ニル基、ベンゞル基、カルボキシメチル基、メ
    トキシカルボニル基、メトキシカルボニルメチル
    基、ヒドロキシメチル基、ヘテロアリヌルメチル
    基、−ヘテロアリヌル゚チル基、フリル基、チ
    ゚ニル基、ピロリル基、チアゟリル基、オキサゟ
    リル基、むミダゟリル基、チアゞアゟリル基、オ
    キサゞアゟリル基、トリアゟリル基、ピラゟリル
    基及びピリミゞル基から遞択される又は
    個の堎合による眮換基を有するこずができる か又はR3が氎玠原子を衚わすか又はメチル基、
    アリル基又はプロパルギル基を衚わし、R4がカ
    ルボキシ基を衚わし R3がヘテロアリヌル基であるか又はこの基を
    有する堎合及びR3ずR7が䞀緒にな぀おヘテロア
    リヌルメチル基又は−ヘテロアリヌル゚チル基
    によ぀お眮換されおいる堎合、ヘテロアリヌル基
    がフリル基、チ゚ニル基、ピロリル基、チアゟリ
    ル基、オキサゟリル基、むミダゟリル基、チアゞ
    アゟリル基、オキサゞアゟリル基、トリアゟリル
    基、ピラゟリル基、ピリゞル基又はピリミゞル基
    を衚わし、その際にこのような基は、メチル基及
    びアミノ基から遞択される又は個の眮換基に
    よ぀お眮換されおいおもよい か又はR3ずR7がそれらを結合しおいる−
    鎖ず䞀緒にな぀お特蚱請求の範囲第項蚘茉の
    匏䜆し、R8は氎玠原子又はメチル基を衚わ
    し、R9は䜍で眮換されたフラン−−むル基
    又はチ゚ン−−むル基、−又は䜍で眮換さ
    れたプニル基、−又は䜍で眮換されたピリ
    ドヌ−むル基、䜍で眮換されたピリドヌ−
    むル基、又は−又は䜍で眮換されたピリドヌ
    −むル基を衚わすの環を圢成するために結合
    しおおり、その際にR9䞊の眮換基は、特蚱請求
    の範囲第項蚘茉の匏䜆し、R10及びR11は
    メチル基を衚わすか又はそれらを結合しおいる窒
    玠原子ず䞀緒にな぀おピロリゞン環、ピペリゞン
    環又はモルホリン環を圢成するために結合しおお
    り、は〜であるの基である、特蚱請求の
    範囲第項蚘茉の匏のグアニゞン誘導䜓ならび
    にその補薬孊的に認容性の酞付加塩。  R3がシアノ基を衚わし、R4が匏NHR7䜆
    し、R7は氎玠原子を衚わすか又はR3ずR7は眮換
    されおいおもよいむミダゟヌル環、トリアゟヌル
    環又はピリミゞン環を圢成するために結合しおい
    るの基を衚わす、特蚱請求の範囲第項又は第
    項に蚘茉のグアニゞン誘導䜓。  R3がシアノ基を衚わし、R4が匏NHR7䜆
    し、R7は氎玠原子を衚わすか又はR3ずR7は眮換
    されおないむミダゟヌル環、〜6Cアルキル基
    によ぀お䜍で眮換されたトリアゟヌル環又はヒ
    ドロキシ基によ぀お䜍で眮換されたピリミゞン
    環及び〜6Cアルキル基によ぀お䜍で眮換さ
    れたピリミゞン環を圢成するために結合しおい
    るの基を衚わす、特蚱請求の範囲第項又は第
    項に蚘茉のグアニゞン誘導䜓。  R2が氎玠原子を衚わし、R1が−
    トリフルオル゚チル基又は−テト
    ラフルオルプロピル基を衚わす、特蚱請求の範囲
    第項〜第項のいずれか項に蚘茉のグアニゞ
    ン誘導䜓。  環がピラゟヌル、−トリアゟヌ
    ル、ピリゞン又はピリミゞンを衚わし、その際
    がそれぞれ堎合による眮換基を有しない䜍で結
    合した環である、特蚱請求の範囲第項〜第項
    のいずれか項に蚘茉のグアニゞン誘導䜓。  −−がテトラメチレン基、ペンタメチレン
    基、オキシトリメチレン基、オキシテトラメチレ
    ン基、チアトリメチレン基又はチアテトラメチレ
    ン基を衚わす、特蚱請求の範囲第項〜第項の
    いずれか項に蚘茉のグアニゞン誘導䜓。  −メチル−−−〔−−〔
    −トリフルオル゚チル〕グアニゞンピラゟヌ
    ル−−むル〕ブチル−−トリアゟ
    ヌル、 −−〔−−〔−トリフルオ
    ル゚チル〕グアニゞノ−−トリアゟ
    ヌル−−むル〕ブチル〕むミダゟヌル、 −ヒドロキシ−−メチル−−−〔−
    −〔−トリフルオル゚チル〕グアニ
    ゞノ−−トリアゟヌル−−むル〕
    ブチルピリミゞン、 −メチル−−−〔−−〔
    −テトラフルオルプロピル〕グアニゞノ
    −−トリアゟヌル−−むル〕ブチ
    ル−−トリアゟヌル、 −ヒドロキシ−−メチル−−−〔−
    −トリフルオル゚チル〕グアニゞノ
    ピリドヌ−むルチオ〕プロピルピリミゞン、 −ヒドロキシ−−メチル−−−〔−
    −〔−トリフルオル゚チル〕グアニ
    ゞノピリミド−−むル〕ブチルピリミゞ
    ン、 −ヒドロキシ−−゚チル−−−〔−
    −〔−トリフルオル゚チル〕グアニ
    ゞノピリミド−−むル〕ブチルピリミゞ
    ン、 −ヒドロキシ−−゚チル−−−〔−
    −〔−トリフルオル゚チル〕グアニ
    ゞノピリミド−−むルオキシ〕プロピルピ
    リミゞン、 −ヒドロキシ−−メチル−−−〔−
    −〔−トリフルオル゚チル〕グアニ
    ゞノピラゟヌル−−むル〕ブチルピリミゞ
    ン、 −メチル−−−〔−−〔
    −トリフルオル゚チル〕グアニゞノピリミド−
    −むルチオ〕プロピル−−トリア
    ゟヌル、 −メチル−−−〔−−〔
    −テトラフルオルプロピル〕グアニゞノ
    ピリミド−−むルチオ〕プロピル−
    −トリアゟヌル、 −メチル−−−〔−−〔
    −トリフルオル゚チル〕グアニゞノ−
    −トリアゟヌル−−むル〕ブチル−
    −トリアゟヌル、 −シアノ−−〔−−〔−ト
    リフルオル゚チル〕グアニゞノピラゟヌル−
    −むル〕ブタンアミゞン、 −シアノ−−〔−−〔−ト
    リフルオル゚チル〕グアニゞノ−−
    トリアゟヌル−−むル〕ブタンアミゞン及びこ
    れらの補薬孊的に認容性の酞付塩からなる矀から
    遞択される、特蚱請求の範囲第項〜第項のい
    ずれか項に蚘茉のグアニゞン誘導䜓。  匏 〔匏䞭、R1及びR2は、同䞀か又は異な぀おい
    およく、氎玠原子を衚わすか又は分枝鎖状又は非
    分枝鎖状〜10Cアルキル基、〜8Cシクロアル
    キル基又は〜14Cシクロアルキルアルキル基を
    衚わし、その際にそれぞれのアルキル基、シクロ
    アルキル基又はシクロアルキルアルキル基は、北
    玠原子、塩玠原子又は臭玠原子から遞択される
    個又はそれ以䞊のハロゲン原子によ぀お眮換され
    おいおもよく、この堎合R1及びR2の少なくずも
    䞀方は、ハロゲン眮換されたアルキル基、シクロ
    アルキル基又はシクロアルキルアルキル基であ
    り、か぀窒玠原子に盎接に結合しおいるアルキル
    基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキ
    ル基の炭玠原子䞊にハロゲン眮換基が存圚しない
    か、又は−R2は、氎玠原子であり、−R1は、匏
     R5−−− 匏䞭、は又は個の〜4Cアルキル基
    によ぀お眮換されおいおもよい非分枝鎖状〜
    6Cアルキレン鎖を衚わし、は酞玠原子又は硫
    黄原子、スルフむニル基又はスルホニル基、又は
    匏NR6䜆し、R6は氎玠原子又は〜6Cアルキル
    基を衚わすの基を衚わし、R5は氎玠原子を衚
    わすか又は又は個の〜4Cアルキル基によ
    ぀お眮換されおいおもよい非分枝鎖状〜6Cア
    ルキル基を衚わすか、又はR5ずR6はそれらを結
    合しおいる窒玠原子ず䞀緒にな぀おピロリゞン
    環、ピペリゞン環、モルホリン環、ピペラゞン環
    又は−メチルピペラゞン環を圢成するため結合
    しおいるで瀺される基であり 環内で点線は窒玠原子の片偎での二重結合を
    衚わし、は炭玠原子又は窒玠原子を衚わし、し
    たが぀お環は少なくずも個の窒玠原子を有し
    か぀酞玠原子、窒玠原子又は硫黄原子から遞択さ
    れる又は個の付加的なヘテロ原子を有しおい
    おもよく、必芁に応じお又は個の堎合による
    眮換基を有しおいおよい−又は員の芳銙族耇
    玠環を衚わし、その際に環䞊の堎合による眮換
    基は、北玠原子、塩玠原子及び臭玠原子ならびに
    〜6Cアルキル基、〜6Cアルコキシ基、トリ
    フルオルメチル基、ヒドロキシ基又はアミノ基か
    ら遞択されるものであり はプニレン基又は〜7Cシクロアルキレ
    ン基を衚わすか又は又は個の〜3Cアルキ
    ル基によ぀お眮換されおいおもよくか぀酞玠原子
    及び硫黄原子ならびにNH基、〜6CN−アルキ
    ル基、シスビニレン基、トランスビニレン基、゚
    チニレン基、プニレン基及び〜7Cシクロア
    ルキレン基から遞択される又は個の基が鎖の
    骚栌郚分ずしお装入されおいおもよい〜8Cア
    ルキレン鎖を衚わし、この堎合環ずR4
    NR3ずの間の最短の結合は、少なくずも個の
    原子を有し、R4NR3に盎接に結合した装
    入基を生じる鎖に堎合による装入基が䜜られる
    堎合には、この装入基は、NH基又は−アルキ
    ル基以倖のものであり、か぀酞玠原子及び硫黄原
    子ならびにNH基及び−アルキル基から遞択さ
    れる個の装入基は、互いに盎接に結合しおおら
    ず R3は氎玠原子を衚わすか又は〜6Cアルキル
    基、〜8Cシクロアルキル基、〜14Cシクロア
    ルキルアルキル基、〜6Cハロアルキル基、
    〜6Cヒドロキシアルキル基、〜6Cアミノアル
    キル基、〜10Cアルキルアミノアルキル基、
    〜14Cゞアルキルアミノアルキル基、〜6Cカル
    ボキシアルキル基、〜6Cアルカノむル基、
    〜11Cアロむル基、〜10Cアリヌル基、〜
    11Cアリヌルアルキル基、〜6Cアルケニル基、
    〜6Cアルキニル基、〜6Cハロアルカノむル
    基、〜6Cチオアルカノむル基、〜11Cチオア
    ロむル基、シアノ基、カルバモむル基、チオカル
    バモむル基、〜6Cアルキルカルバモむル基、
    〜10Cゞアルキルカルバモむル基、〜6Cアル
    キルチオカルバモむル基、〜10Cゞアルキルチ
    オカルバモむル基、カルボキシ基、〜6Cアル
    コキシカルボニル基、〜6Cアルコキシチオカ
    ルボニル基、オキサモむル基、スルフアモむル
    基、〜6Cアルキルスルフアモむル基、〜10C
    ゞアルキルスルフアモむル基、〜10Cアリヌル
    スルフアモむル基、〜11Cアラルキルスルフア
    モむル基、〜6Cアルカンスルホニル基、〜
    10Cアレンスルホニル基、ヒドロキシ基、〜6C
    アルコキシ基、アミノ基、〜6Cアルキルアミ
    ノ基、〜10Cゞアルキルアミノ基、〜10Cア
    リヌルアミノ基、〜6Cアルコキシカルボニル
    アミノ基、〜11Cアリヌルオキシカルボニルア
    ミノ基、〜6Cアルカノむルアミノ基、〜11C
    アロむルアミノ基、〜6Cチオアルカノむルア
    ミノ基、〜11Cチオアロむルアミノ基、ヘテロ
    アリヌルカルボニルアミノ基、ヘテロアリヌル−
    〜6Cアルキルカルボニルアミノ基、〜6C
    アルカンスルホニルアミノ基、〜10Cアレンス
    ルホニルアミノ基、りレむド基、チオりレむド
    基、オキサモむルアミノ基、ヘテロアリヌル基又
    はヘテロアリヌル−〜6Cアルキル基を衚わ
    し R4は匏NHR7匏䞭、R7は氎玠原子を衚わすか
    又は〜6Cアルキル基、〜6Cアルケニル基、
    〜6Cアルキニル基、シアノ基、〜6Cアルカ
    ノむル基、カルバモむル基、〜6Cアルキルカ
    ルバモむル基又は〜6Cアルカノむルアミノ基
    を衚わすで瀺される基を衚わす か又はR3ずR7はそれらを結合しおいる−
    鎖ず䞀緒にな぀お、郚分的に䞍飜和又は完党に
    䞍飜和であ぀およく、堎合によ぀おは酞玠原子、
    窒玠原子及び硫黄原子から遞択される付加的なヘ
    テロ原子を包含し、か぀必芁に応じお北玠原子、
    塩玠原子及び臭玠原子ならびに〜6Cアルキル
    基、〜6Cアルコキシ基、〜6Cアルキルチオ
    基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基、アミ
    ノ基、〜10Cアリヌル基、〜11Cアリヌルア
    ルキル基、カルボキシ基、〜6Cカルボキシア
    ルキル基、〜6Cアルコキシカルボニル基、
    〜10Cアルコキシカルボニルアルキル基、〜6C
    ヒドロキシアルキル基、ヘテロアリヌル〜
    6Cアルキル基、フリル基、チ゚ニル基、ピロ
    リル基、チアゟリル基、オキサゟリル基、むミダ
    ゟリル基、チアゞアゟリル基、オキサゞアゟリル
    基、トリアゟリル基、ピラゟリル基及びピリミゞ
    ル基から遞択される又は個の堎合による
    眮換基を有しおいおよい員環及び又は員環
    から構成された単環匏又は二環匏耇玠環を圢成す
    るために結合しおいる か又はR3は氎玠原子を衚わすか又は〜6Cアル
    キル基、〜6Cアルケニル基又は〜6Cアルキ
    ニル基を衚わし、R4はカルボキシ基を衚わし R3がヘテロアリヌル基であるか又はこの基を
    有する堎合及びR3ずR7が䞀緒にな぀おヘテロア
    リヌルアルキル基によ぀お眮換されおいる堎合、
    ヘテロアリヌル基は酞玠原子、窒玠原子又は硫黄
    原子から遞択される又は個のヘテロ
    原子を有する−又は員の耇玠環を衚わし、そ
    の際にこのような環は、メチル基及びアミノ基か
    ら遞択される又は個の眮換基によ぀お眮換さ
    れおいおもよい か又はR3ずR7はそれらを結合しおいる−
    鎖ず䞀緒にな぀お匏 匏䞭、R8は氎玠原子又は〜4Cアルキル基
    を衚わし、R9は䜍で眮換されたフラン−−
    むル基又はチ゚ン−−むル基、−又は䜍で
    眮換されたプニル基、−又は䜍で眮換され
    たピリドヌ−むル基、䜍で眮換されたピリド
    −−むル基、又は−又は䜍で眮換されたピ
    リドヌ−むル基を衚わし、その際にR9䞊の眮
    換基は、匏 R10R11−−CH2n− 䜆し、R10及びR11は〜4Cアルキル基を衚
    わすか又はR10ずR11はそれらを結合しおいる窒
    玠原子ず䞀緒にな぀おピロリゞン環、ピペリゞン
    環又はモルホリン環を圢成するために結合しおお
    り、は〜であるで瀺される基であるで
    瀺される環を圢成するために結合しおいる〕で瀺
    されるグアニゞン誘導䜓ならびにその補薬孊的に
    認容性の酞付加塩の補造法においお、R4が匏
    NHR7の基を衚わし、か぀R3ずR7が結合しおい
    ないような化合物に察しお、匏 〔匏䞭、R1R2環及びは前蚘のものを
    衚わし、R12はR3又はR7に察しお前蚘したものの
    ぀を衚わし、R13は眮換可胜な基を衚わす〕で
    瀺される化合物を匏 R14−NH2 〔匏䞭、R14はそれぞれR7又はR3に察しお前蚘
    したものの぀を衚わす〕で瀺される化合物ず反
    応させ、その埌に遊離塩基の圢の匏の化合物を
    補造する方法により酞付加塩を必芁ずする堎合、
    遊離塩基の圢の匏の化合物を補薬孊的に認容性
    のアニオンを提䟛する酞ず反応させるこずを特城
    ずする、匏のグアニゞン誘導䜓の補造法。  匏 〔匏䞭、R1及びR2は、同䞀か又は異な぀おい
    およく、氎玠原子を衚わすか又は分枝鎖状又は非
    分枝鎖状〜10Cアルキル基、〜8Cシクロアル
    キル基又は〜14Cシクロアルキルアルキル基を
    衚わし、その際にそれぞれのアルキル基、シクロ
    アルキル基又はシクロアルキルアルキル基は、北
    玠原子、塩玠原子又は臭玠原子から遞択される
    個又はそれ以䞊のハロゲン原子によ぀お眮換され
    おいおもよく、この堎合R1及びR2の少なくずも
    䞀方は、ハロゲン眮換されたアルキル基、シクロ
    アルキル基又はシクロアルキルアルキル基であ
    り、か぀窒玠原子に盎接に結合しおいるアルキル
    基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキ
    ル基の炭玠原子䞊にハロゲン眮換基が存圚しない
    か、又は−R2は、氎玠原子であり、−R1は、匏
     R5−−− 匏䞭、は又は個の〜4Cアルキル基
    によ぀お眮換されおいおもよい非分枝鎖状〜
    6Cアルキレン鎖を衚わし、は酞玠原子又は硫
    黄原子、スルフむニル基又はスルホニル基、又は
    匏NR6䜆し、R6は氎玠原子又は〜6Cアルキル
    基を衚わすの基を衚わし、R5は氎玠原子を衚
    わすか又は又は個の〜4Cアルキル基によ
    ぀お眮換されおいおもよい非分枝鎖状〜6Cア
    ルキル基を衚わすか、又はR5ずR6はそれらを結
    合しおいる窒玠原子ず䞀緒にな぀おピロリゞン
    環、ピペリゞン環、モルホリン環、ピペラゞン環
    又は−メチルピペラゞン環を圢成するために結
    合しおいるで瀺される基であり 環内で点線は窒玠原子の片偎での二重結合を
    衚わし、は炭玠原子又は窒玠原子を衚わし、し
    たが぀お環は少なくずも個の窒玠原子を有し
    か぀酞玠原子、窒玠原子又は硫黄原子から遞択さ
    れる又は個の付加的なヘテロ原子を有しおい
    おもよく、必芁に応じお又は個の堎合による
    眮換基を有しおいおよい−又は員の芳銙族耇
    玠環を衚わし、その際に環䞊の堎合による眮換
    基は、北玠原子、塩玠原子及び臭玠原子ならびに
    〜6Cアルキル基、〜6Cアルコキシ基、トリ
    フルオルメチル基、ヒドロキシ基又はアミノ基か
    ら遞択されるものであり はプニレン基又は〜7Cシクロアルキレ
    ン基を衚わすか又は又は個の〜3Cアルキ
    ル基によ぀お眮換されおいおもよくか぀酞玠原子
    及び硫黄原子ならびにNH基、〜6CN−アルキ
    ル基、シスビニレン基、トランスビニレン基、゚
    チニレン基、プニレン基及び〜7Cシクロア
    ルキレン基から遞択される又は個の基が鎖の
    骚栌郚分ずしお装入されおいおもよい〜8Cア
    ルキレン鎖を衚わし、この堎合環ずR4
    NR3ずの間の最短の結合は、少なくずも個の
    原子を有し、R4NR3に盎接に結合した装
    入基を生じる鎖に堎合による装入基が䜜られる
    堎合には、この装入基は、NH基又は−アルキ
    ル基以倖のものであり、か぀酞玠原子及び硫黄原
    子ならびにNH基及び−アルキル基から遞択さ
    れる個の装入基は、互いに盎接に結合しおおら
    ず R3は氎玠原子を衚わすか又は〜6Cアルキル
    基、〜8Cシクロアルキル基、〜14Cシクロア
    ルキルアルキル基、〜6Cハロアルキル基、
    〜6Cヒドロキシアルキル基、〜6Cアミノアル
    キル基、〜10Cアルキルアミノアルキル基、
    〜14Cゞアルキルアミノアルキル基、〜6Cカル
    ボキシアルキル基、〜6Cアルカノむル基、
    〜11Cアロむル基、〜10Cアリヌル基、〜
    11Cアリヌルアルキル基、〜6Cアルケニル基、
    〜6Cアルキニル基、〜6Cハロアルカノむル
    基、〜6Cチオアルカノむル基、〜11Cチオア
    ロむル基、シアノ基、カルバモむル基、チオカル
    バモむル基、〜6Cアルキルカルバモむル基、
    〜10Cゞアルキルカルバモむル基、〜6Cアル
    キルチオカルバモむル基、〜10Cゞアルキルチ
    オカルバモむル基、カルボキシ基、〜6Cアル
    コキシカルボニル基、〜6Cアルコキシチオカ
    ルボニル基、オキサモむル基、スルフアモむル
    基、〜6Cアルキルスルフアモむル基、〜10C
    ゞアルキルスルフアモむル基、〜10Cアリヌル
    スルフアモむル基、〜11Cアラルキルスルフア
    モむル基、〜6Cアルカンスルホニル基、〜
    10Cアレンスルホニル基、ヒドロキシ基、〜6C
    アルコキシ基、アミノ基、〜6Cアルキルアミ
    ノ基、〜10Cゞアルキルアミノ基、〜10Cア
    リヌルアミノ基、〜6Cアルコキシカルボニル
    アミノ基、〜11Cアリヌルオキシカルボニルア
    ミノ基、〜6Cアルカノむルアミノ基、〜11C
    アロむルアミノ基、〜6Cチオアルカノむルア
    ミノ基、〜11Cチオアロむルアミノ基、ヘテロ
    アリヌルカルボニルアミノ基、ヘテロアリヌル−
    〜6Cアルキルカルボニルアミノ基、〜6C
    アルカンスルホニルアミノ基、〜10Cアレンス
    ルホニルアミノ基、りレむド基、チオりレむド
    基、オキサモむルアミノ基、ヘテロアリヌル基又
    はヘテロアリヌル−〜6Cアルキル基を衚わ
    し R4は匏NHR7匏䞭、R7は氎玠原子を衚わすか
    又は〜6Cアルキル基、〜6Cアルケニル基、
    〜6Cアルキニル基、シアノ基、〜6Cアルカ
    ノむル基、カルバモむル基、〜6Cアルキルカ
    ルバモむル基又は〜6Cアルカノむルアミノ基
    を衚わすで瀺される基を衚わす か又はR3ずR7はそれらを結合しおいる−
    鎖ず䞀緒にな぀お、郚分的に䞍飜和又は完党に
    䞍飜和であ぀およく、堎合によ぀おは酞玠原子、
    窒玠原子及び硫黄原子から遞択される付加的なヘ
    テロ原子を包含し、か぀必芁に応じお北玠原子、
    塩玠原子及び臭玠原子ならびに〜6Cアルキル
    基、〜6Cアルコキシ基、〜6Cアルキルチオ
    基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基、アミ
    ノ基、〜10Cアリヌル基、〜11Cアリヌルア
    ルキル基、カルボキシ基、〜6Cカルボキシア
    ルキル基、〜6Cアルコキシカルボニル基、
    〜10Cアルコキシカルボニルアルキル基、〜6C
    ヒドロキシアルキル基、ヘテロアリヌル〜
    6Cアルキル基、フリル基、チ゚ニル基、ピロ
    リル基、チアゟリル基、オキサゟリル基、むミダ
    ゟリル基、チアゞアゟリル基、オキサゞアゟリル
    基、トリアゟリル基、ピラゟリル基及びピリミゞ
    ル基から遞択される又は個の堎合による
    眮換基を有しおいおよい員環及び又は員環
    から構成された単環匏又は二環匏耇玠環を圢成す
    るために結合しおいる か又はR3は氎玠原子を衚わすか又は〜6Cアル
    キル基、〜6Cアルケニル基又は〜6Cアルキ
    ニル基を衚わし、R4はカルボキシ基を衚わし R3がヘテロアリヌル基であるか又はこの基を
    有する堎合及びR3ずR7が䞀緒にな぀おヘテロア
    リヌルアルキル基によ぀お眮換されおいる堎合、
    ヘテロアリヌル基は酞玠原子、窒玠原子又は硫黄
    原子から遞択される又は個のヘテロ
    原子を有する−又は員の耇玠環を衚わし、そ
    の際にこのような環は、メチル基及びアミノ基か
    ら遞択される又は個の眮換基によ぀お眮換さ
    れおいおもよい か又はR3ずR7はそれらを結合しおいる−
    鎖ず䞀緒にな぀お匏 匏䞭、R8は氎玠原子又は〜4Cアルキル基
    を衚わし、R9は䜍で眮換されたフラン−−
    むル基又はチ゚ン−−むル基、−又は䜍で
    眮換されたプニル基、−又は䜍で眮換され
    たピリドヌ−むル基、䜍で眮換されたピリド
    −−むル基、又は−又は䜍で眮換されたピ
    リドヌ−むル基を衚わし、その際にR9䞊の眮
    換基は、匏 R10R11−−CH2n− 䜆し、R10及びR11は〜4Cアルキル基を衚
    わすか又はR10ずR11はそれらを結合しおいる窒
    玠原子ず䞀緒にな぀おピロリゞン環、ピペリゞン
    環又はモルホリン環を圢成するために結合しおお
    り、は〜であるで瀺される基であるで
    瀺される環を圢成するために結合しおいる〕で瀺
    されるグアニゞン誘導䜓ならびにその補薬孊的に
    認容性の酞付加塩の補造法においお、R4が匏
    NHR7の基を衚わし、R3ずR7が耇数環系を圢成
    するために結合しおいるような化合物に察しお、
    匏 〔匏䞭、R1R2、環及びはそれぞれ前蚘
    のものを衚わし、R13は眮換可胜な基を衚わす〕
    で瀺される化合物を、個の隣接する員を−又
    は員の炭玠環又は耇玠環に加入するこずがで
    き、その䞭で鎖が環化されたアミゞンを圢成する
    ような方法で官胜化されおいる−、−又は
    −原子鎖を有する化合物ず反応させ、その埌に遊
    離塩基の圢の匏の化合物を補造する方法により
    酞付加塩を必芁ずする堎合、遊離塩基の圢の匏
    の化合物を補薬孊的に認容性のアニオンを提䟛す
    る酞ず反応させるこずを特城ずする、匏のグア
    ニゞン誘導䜓の補造法。  匏 〔匏䞭、R1及びR2は、同䞀か又は異な぀おい
    およく、氎玠原子を衚わすか又は分枝鎖状又は非
    分枝鎖状〜10Cアルキル基、〜8Cシクロアル
    キル基又は〜14Cシクロアルキルアルキル基を
    衚わし、その際にそれぞれのアルキル基、シクロ
    アルキル基又はシクロアルキルアルキル基は、北
    玠原子、塩玠原子又は臭玠原子から遞択される
    個又はそれ以䞊のハロゲン原子によ぀お眮換され
    おいおもよく、この堎合R1及びR2の少なくずも
    䞀方は、ハロゲン眮換されたアルキル基、シクロ
    アルキル基又はシクロアルキルアルキル基であ
    り、か぀窒玠原子に盎接に結合しおいるアルキル
    基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキ
    ル基の炭玠原子䞊にハロゲン眮換基が存圚しない
    か、又は−R2は、氎玠原子であり、−R1は、匏
     R5−−− 匏䞭、は又は個の〜4Cアルキル基
    によ぀お眮換されおいおもよい非分枝鎖状〜
    6Cアルキレン鎖を衚わし、は酞玠原子又は硫
    黄原子、スルフむニル基又はスルホニル基、又は
    匏NR6䜆し、R6は氎玠原子又は〜6Cアルキル
    基を衚わすの基を衚わし、R5は氎玠原子を衚
    わすか又は又は個の〜4Cアルキル基によ
    ぀お眮換されおいおもよい非分枝鎖状〜6Cア
    ルキル基を衚わすか、又はR5ずR6はそれらを結
    合しおいる窒玠原子ず䞀緒にな぀おピロリゞン
    環、ピペリゞン環、モルホリン環、ピペラゞン環
    又は−メチルピペラゞン環を圢成するために結
    合しおいるで瀺される基であり 環内で点線は窒玠原子の片偎での二重結合を
    衚わし、は炭玠原子又は窒玠原子を衚わし、し
    たが぀お環は少なくずも個の窒玠原子を有し
    か぀酞玠原子、窒玠原子又は硫黄原子から遞択さ
    れる又は個の付加的なヘテロ原子を有しおい
    おもよく、必芁に応じお又は個の堎合による
    眮換基を有しおいおよい−又は員の芳銙族耇
    玠環を衚わし、その際に環䞊の堎合による眮換
    基は、北玠原子、塩玠原子及び臭玠原子ならびに
    〜6Cアルキル基、〜6Cアルコキシ基、トリ
    フルオルメチル基、ヒドロキシ基又はアミノ基か
    ら遞択されるものであり はプニレン基又は〜7Cシクロアルキレ
    ン基を衚わすか又は又は個の〜3Cアルキ
    ル基によ぀お眮換されおいおもよくか぀酞玠原子
    及び硫黄原子ならびにNH基、〜6CN−アルキ
    ル基、シスビニレン基、トランスビニレン基、゚
    チニレン基、プニレン基及び〜7Cシクロア
    ルキレン基から遞択される又は個の基が鎖の
    骚栌郚分ずしお装入されおいおもよい〜8Cア
    ルキレン鎖を衚わし、この堎合環ずR4
    NR3ずの間の最短の結合は、少なくずも個の
    原子を有し、R4NR3に盎接に結合した装
    入基を生じる鎖に堎合による装入基が䜜られる
    堎合には、この装入基は、NH基又は−アルキ
    ル基以倖のものであり、か぀酞玠原子及び硫黄原
    子ならびにNH基及び−アルキル基から遞択さ
    れる個の装入基は、互いに盎接に結合しおおら
    ず R3は氎玠原子を衚わすか又は〜6Cアルキル
    基、〜8Cシクロアルキル基、〜14Cシクロア
    ルキルアルキル基、〜6Cハロアルキル基、
    〜6Cヒドロキシアルキル基、〜6Cアミノアル
    キル基、〜10Cアルキルアミノアルキル基、
    〜14Cゞアルキルアミノアルキル基、〜6Cカル
    ボキシアルキル基、〜6Cアルカノむル基、
    〜11Cアロむル基、〜10Cアリヌル基、〜
    11Cアリヌルアルキル基、〜6Cアルケニル基、
    〜6Cアルキニル基、〜6Cハロアルカノむル
    基、〜6Cチオアルカノむル基、〜11Cチオア
    ロむル基、シアノ基、カルバモむル基、チオカル
    バモむル基、〜6Cアルキルカルバモむル基、
    〜10Cゞアルキルカルバモむル基、〜6Cアル
    キルチオカルバモむル基、〜10Cゞアルキルチ
    オカルバモむル基、カルボキシ基、〜6Cアル
    コキシカルボニル基、〜6Cアルコキシチオカ
    ルボニル基、オキサモむル基、スルフアモむル
    基、〜6Cアルキルスルフアモむル基、〜10C
    ゞアルキルスルフアモむル基、〜10Cアリヌル
    スルフアモむル基、〜11Cアラルキルスルフア
    モむル基、〜6Cアルカンスルホニル基、〜
    10Cアレンスルホニル基、ヒドロキシ基、〜6C
    アルコキシ基、アミノ基、〜6Cアルキルアミ
    ノ基、〜10Cゞアルキルアミノ基、〜10Cア
    リヌルアミノ基、〜6Cアルコキシカルボニル
    アミノ基、〜11Cアリヌルオキシカルボニルア
    ミノ基、〜6Cアルカノむルアミノ基、〜11C
    アロむルアミノ基、〜6Cチオアルカノむルア
    ミノ基、〜11Cチオアロむルアミノ基、ヘテロ
    アリヌルカルボニルアミノ基、ヘテロアリヌル−
    〜6Cアルキルカルボニルアミノ基、〜6C
    アルカンスルホニルアミノ基、〜10Cアレンス
    ルホニルアミノ基、りレむド基、チオりレむド
    基、オキサモむルアミノ基、ヘテロアリヌル基又
    はヘテロアリヌル−〜6Cアルキル基を衚わ
    し R4は匏NHR7匏䞭、R7は氎玠原子を衚わすか
    又は〜6Cアルキル基、〜6Cアルケニル基、
    〜6Cアルキニル基、シアノ基、〜6Cアルカ
    ノむル基、カルバモむル基、〜6Cアルキルカ
    ルバモむル基又は〜6Cアルカノむルアミノ基
    を衚わすで瀺される基を衚わす か又はR3ずR7はそれらを結合しおいる−
    鎖ず䞀緒にな぀お、郚分的に䞍飜和又は完党に
    䞍飜和であ぀およく、堎合によ぀おは酞玠原子、
    窒玠原子及び硫黄原子から遞択される付加的なヘ
    テロ原子を包含し、か぀必芁に応じお北玠原子、
    塩玠原子及び臭玠原子ならびに〜6Cアルキル
    基、〜6Cアルコキシ基、〜6Cアルキルチオ
    基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基、アミ
    ノ基、〜10Cアリヌル基、〜11Cアリヌルア
    ルキル基、カルボキシ基、〜6Cカルボキシア
    ルキル基、〜6Cアルコキシカルボニル基、
    〜10Cアルコキシカルボニルアルキル基、〜6C
    ヒドロキシアルキル基、ヘテロアリヌル〜
    6Cアルキル基、フリル基、チ゚ニル基、ピロ
    リル基、チアゟリル基、オキサゟリル基、むミダ
    ゟリル基、チアゞアゟリル基、オキサゞアゟリル
    基、トリアゟリル基、ピラゟリル基及びピリミゞ
    ル基から遞択される又は個の堎合による
    眮換基を有しおいおよい員環及び又は員環
    から構成された単環匏又は二環匏耇玠環を圢成す
    るために結合しおいる か又はR3は氎玠原子を衚わすか又は〜6Cアル
    キル基、〜6Cアルケニル基又は〜6Cアルキ
    ニル基を衚わし、R4はカルボキシ基を衚わし R3がヘテロアリヌル基であるか又はこの基を
    有する堎合及びR3ずR7が䞀緒にな぀おヘテロア
    リヌルアルキル基によ぀お眮換されおいる堎合、
    ヘテロアリヌル基は酞玠原子、窒玠原子又は硫黄
    原子から遞択される又は個のヘテロ
    原子を有する−又は員の耇玠環を衚わし、そ
    の際にこのような環は、メチル基及びアミノ基か
    ら遞択される又は個の眮換基によ぀お眮換さ
    れおもよい か又はR3ずR7はそれらを結合しおいる−
    鎖ず䞀緒にな぀お匏 匏䞭、R8は氎玠原子又は〜4Cアルキル基
    を衚わし、R9は䜍で眮換されたフラン−−
    むル基又はチ゚ン−−むル基、−又は䜍で
    眮換されたプニル基、−又は䜍で眮換され
    たピリドヌ−むル基、䜍で眮換されたピリド
    −−むル基、又は−又は䜍で眮換されたピ
    リドヌ−むル基を衚わし、その際にR9䞊の眮
    換基は、匏 R10R11−−CH2n− 䜆し、R10及びR11は〜4Cアルキル基を衚
    わすか又はR10ずR11はそれらを結合しおいる窒
    玠原子ず䞀緒にな぀おピロリゞン環、ピペリゞン
    環又はモルホリン環を圢成するために結合しおお
    り、は〜であるで瀺される基であるで
    瀺される環を圢成するために結合しおいる〕で瀺
    されるグアニゞン誘導䜓ならびにその補薬孊的に
    認容性の酞付加塩の補造法においお、R4が匏
    NHR7の基を衚わし、か぀R3ずR7が䜍でアル
    キル基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基、
    アリヌル基、アリヌルアルキル基、カルボキシア
    ルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、ヒ
    ドロキシアルキル基、ヘテロアリヌルアルキル
    基、フリル基、チ゚ニル基、ピロリル基、チアゟ
    リル基、オキサゟリル基、むミダゟリル基、チア
    ゞアゟリル基、オキサゞアゟリル基、トリアゟリ
    ル基、ピラゟリル基又はピリミゞル基によ぀お眮
    換された−トリアゟヌル環を圢成する
    ために結合しおいるような化合物に察しお、匏
    XII 〔匏䞭、R1R2、環及びはそれぞれ前蚘
    のものを衚わし、R19は〜6Cアルキル基、トリ
    フルオルメチル基、ヒドロキシ基、〜6Cアル
    コキシ基、〜10Cアリヌル基、〜11Cアリヌ
    ルアルキル基、〜6Cカルボキシアルキル基、
    〜6Cアルコキシカルボニル基、〜10Cアルコ
    キシカルボニルアルキル基、〜6Cヒドロキシ
    アルキル基、ヘテロアリヌル−〜6Cアルキ
    ル基、フリル基、チ゚ニル基、ピロリル基、チア
    ゟリル基、オキサゟリル基、むミダゟリル基、チ
    アゞアゟリル基、オキサゞアゟリル基、トリアゟ
    リル基、ピラゟリル基又はピリミゞル基を衚わ
    す〕で瀺される化合物を環化し、その埌に遊離塩
    基の圢の匏の化合物を補造する方法により酞付
    加塩を必芁ずする堎合、遊離塩基の圢の匏の化
    合物を補薬孊的に認容性のアニオンを提䟛する酞
    ず反応させるこずを特城ずする、匏のグアニゞ
    ン誘導䜓の補造法。  匏 〔匏䞭、R1及びR2は、同䞀か又は異な぀おい
    およく、氎玠原子を衚わすか又は分枝鎖状又は非
    分枝鎖状〜10Cアルキル基、〜8Cシクロアル
    キル基又は〜14Cシクロアルキルアルキル基を
    衚わし、その際にそれぞれのアルキル基、シクロ
    アルキル基又はシクロアルキルアルキル基は、北
    玠原子、塩玠原子又は臭玠原子から遞択される
    個又はそれ以䞊のハロゲン原子によ぀お眮換され
    おいおもよく、この堎合R1及びR2の少なくずも
    䞀方は、ハロゲン眮換されたアルキル基、シクロ
    アルキル基又はシクロアルキルアルキル基であ
    り、か぀窒玠原子に盎接に結合しおいるアルキル
    基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキ
    ル基の炭玠原子䞊にハロゲン眮換基が存圚しない
    か、又は−R2は、氎玠原子であり、−R1は、匏
     R5−−− 匏䞭、は又は個の〜4Cアルキル基
    によ぀お眮換されおいおもよい非分枝鎖状〜
    6Cアルキレン鎖を衚わし、は酞玠原子又は硫
    黄原子、スルフむニル基又はスルホニル基、又は
    匏NR6䜆し、R6は氎玠原子又は〜6Cアルキル
    基を衚わすの基を衚わし、R5は氎玠原子を衚
    わすか又は又は個の〜4Cアルキル基によ
    ぀お眮換されおいおもよい非分枝鎖状〜6Cア
    ルキル基を衚わすか、又はR5ずR6はそれらを結
    合しおいる窒玠原子ず䞀緒にな぀おピロリゞン
    環、ピペリゞン環、モルホリン環、ピペラゞン環
    又は−メチルピペラゞン環を圢成するために結
    合しおいるで瀺される基であり 環内で点線は窒玠原子の片偎での二重結合を
    衚わし、は炭玠原子又は窒玠原子を衚わし、し
    たが぀お環は少なくずも個の窒玠原子を有し
    か぀酞玠原子、窒玠原子又は硫黄原子から遞択さ
    れる又は個の付加的なヘテロ原子を有しおい
    おもよく、必芁に応じお又は個の堎合による
    眮換基を有しおいおよい−又は員の芳銙族耇
    玠環を衚わし、その際に環䞊の堎合による眮換
    基は、北玠原子、塩玠原子及び臭玠原子ならびに
    〜6Cアルキル基、〜6Cアルコキシ基、トリ
    フルオルメチル基、ヒドロキシ基又はアミノ基か
    ら遞択されるものであり はプニレン基又は〜7Cシクロアルキレ
    ン基を衚わすか又は又は個の〜3Cアルキ
    ル基によ぀お眮換されおいおもよくか぀酞玠原子
    及び硫黄原子ならびにNH基、〜6CN−アルキ
    ル基、シスビニレン基、トランスビニレン基、゚
    チニレン基、プニレン基及び〜7Cシクロア
    ルキレン基から遞択される又は個の基が鎖の
    骚栌郚分ずしお装入されおいおもよい〜8Cア
    ルキレン鎖を衚わし、この堎合環ずR4
    NR3ずの間の最短の結合は、少なくずも個の
    原子を有し、R4NR3に盎接に結合した装
    入基を生じる鎖に堎合による装入基が䜜られる
    堎合には、この装入基は、NH基又は−アルキ
    ル基以倖のものであり、か぀酞玠原子及び硫黄原
    子ならびにNH基及び−アルキル基から遞択さ
    れる個の装入基は、互いに盎接に結合しおおら
    ず R3は氎玠原子を衚わすか又は〜6Cアルキル
    基、〜8Cシクロアルキル基、〜14Cシクロア
    ルキルアルキル基、〜6Cハロアルキル基、
    〜6Cヒドロキシアルキル基、〜6Cアミノアル
    キル基、〜10Cアルキルアミノアルキル基、
    〜14Cゞアルキルアミノアルキル基、〜6Cカル
    ボキシアルキル基、〜6Cアルカノむル基、
    〜11Cアロむル基、〜10Cアリヌル基、〜
    11Cアリヌルアルキル基、〜6Cアルケニル基、
    〜6Cアルキニル基、〜6Cハロアルカノむル
    基、〜6Cチオアルカノむル基、〜11Cチオア
    ロむル基、シアノ基、カルバモむル基、チオカル
    バモむル基、〜6Cアルキルカルバモむル基、
    〜10Cゞアルキルカルバモむル基、〜6Cアル
    キルチオカルバモむル基、〜10Cゞアルキルチ
    オカルバモむル基、カルボキシ基、〜6Cアル
    コキシカルボニル基、〜6Cアルコキシチオカ
    ルボニル基、オキサモむル基、スルフアモむル
    基、〜6Cアルキルスルフアモむル基、〜10C
    ゞアルキルスルフアモむル基、〜10Cアリヌル
    スルフアモむル基、〜11Cアラルキルスルフア
    モむル基、〜6Cアルカンスルホニル基、〜
    10Cアレンスルホニル基、ヒドロキシ基、〜6C
    アルコキシ基、アミノ基、〜6Cアルキルアミ
    ノ基、〜10Cゞアルキルアミノ基、〜10Cア
    リヌルアミノ基、〜6Cアルコキシカルボニル
    アミノ基、〜11Cアリヌルオキシカルボニルア
    ミノ基、〜6Cアルカノむルアミノ基、〜11C
    アロむルアミノ基、〜6Cチオアルカノむルア
    ミノ基、〜11Cチオアロむルアミノ基、ヘテロ
    アリヌルカルボニルアミノ基、ヘテロアリヌル−
    〜6Cアルキルカルボニルアミノ基、〜6C
    アルカンスルホニルアミノ基、〜10Cアレンス
    ルホニルアミノ基、りレむド基、チオりレむド
    基、オキサモむルアミノ基、ヘテロアリヌル基、
    又はヘテロアリヌル−〜6Cアルキル基を衚
    わし R4は匏NHR7匏䞭、R7は氎玠原子を衚わすか
    又は〜6Cアルキル基、〜6Cアルケニル基、
    〜6Cアルキニル基、シアノ基、〜6Cアルカ
    ノむル基、カルバモむル基、〜6Cアルキルカ
    ルバモむル基又は〜6Cアルカノむルアミノ基
    を衚わすで瀺される基を衚わす か又はR3ずR7はそれらを結合しおいる−
    鎖ず䞀緒にな぀お、郚分的に䞍飜和又は完党に
    䞍飜和であ぀およく、堎合によ぀おは酞玠原子、
    窒玠原子及び硫黄原子から遞択される付加的なヘ
    テロ原子を包含し、か぀必芁に応じお北玠原子、
    塩玠原子及び臭玠原子ならびに〜6Cアルキル
    基、〜6Cアルコキシ基、〜6Cアルキルチオ
    基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基、アミ
    ノ基、〜10Cアリヌル基、〜11Cアリヌルア
    ルキル基、カルボキシ基、〜6Cカルボキシア
    ルキル基、〜6Cアルコキシカルボニル基、
    〜10Cアルコキシカルボニルアルキル基、〜6C
    ヒドロキシアルキル基、ヘテロアリヌル〜
    6Cアルキル基、フリル基、チ゚ニル基、ピロ
    リル基、チアゟリル基、オキサゟリル基、むミダ
    ゟリル基、チアゞアゟリル基、オキサゞアゟリル
    基、トリアゟリル基、ピラゟリル基及びピリミゞ
    ル基から遞択される又は個の堎合による
    眮換基を有しおいおよい員環及び又は員環
    から構成された単環匏又は二環匏耇玠環を圢成す
    るために結合しおいる か又はR3は氎玠原子を衚わすか又は〜6Cアル
    キル基、〜6Cアルケニル基又は〜6Cアルキ
    ニル基を衚わし、R4はカルボキシ基を衚わし R3がヘテロアリヌル基であるか又はこの基を
    有する堎合及びR3ずR7が䞀緒にな぀おヘテロア
    リヌルアルキル基によ぀お眮換されおいる堎合、
    ヘテロアリヌル基は酞玠原子、窒玠原子又は硫黄
    原子から遞択される又は個のヘテロ
    原子を有する−又は員の耇玠環を衚わし、そ
    の際にこのような環は、メチル基及びアミノ基か
    ら遞択される又は個の眮換基によ぀お眮換さ
    れおいおもよい か又はR3ずR7はそれらを結合しおいる−
    鎖ず䞀緒にな぀お匏 匏䞭、R8は氎玠原子又は〜4Cアルキル基
    を衚わし、R9は䜍で眮換されたフラン−−
    むル基又はチ゚ン−−むル基、−又は䜍で
    眮換されたプニル基、−又は䜍で眮換され
    たピリドヌ−むル基、䜍で眮換されたピリド
    −−むル基、又は−又は䜍で眮換されたピ
    リドヌ−むル基を衚わし、その際にR9䞊の眮
    換基は、匏 R10R11−−CH2n− 䜆し、R10及びR11は〜4Cアルキル基を衚
    わすか又はR10ずR11はそれらを結合しおいる窒
    玠原子ず䞀緒にな぀おピロリゞン環、ピピペリゞ
    ン環又はモルホリン環を圢成するために結合しお
    おり、は〜であるで瀺される基である
    で瀺される環を圢成するために結合しおいる〕で
    瀺されるグアニゞン誘導䜓ならびにその補薬孊的
    に認容性の酞付加塩の補造法においお、R3がカ
    ルバモむル基を衚わすような化合物に察しお、
    R3がシアノ基を衚わす盞圓する化合物を加氎分
    解し、その埌に遊離塩基の圢の匏の化合物を補
    造する方法により酞付加塩を必芁ずする堎合、遊
    離塩基の圢の匏の化合物を補薬孊的に認容性の
    アニオンを提䟛する酞ず反応させるこずを特城ず
    する、匏のグアニゞン誘導䜓の補造法。  匏 〔匏䞭、R1及びR2は、同䞀か又は異な぀おい
    およく、氎玠原子を衚わすか又は分枝鎖状又は非
    分枝鎖状〜10Cアルキル基、〜8Cシクロアル
    キル基又は〜14Cシクロアルキルアルキル基を
    衚わし、その際にそれぞれのアルキル基、シクロ
    アルキル基又はシクロアルキルアルキル基は、北
    玠原子、塩玠原子又は臭玠原子から遞択される
    個又はそれ以䞊のハロゲン原子によ぀お眮換され
    おいおもよく、この堎合R1及びR2の少なくずも
    䞀方は、ハロゲン眮換されたアルキル基、シクロ
    アルキル基又はシクロアルキルアルキル基であ
    り、か぀窒玠原子に盎接に結合しおいるアルキル
    基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキ
    ル基の炭玠原子䞊にハロゲン眮換基が存圚しない
    か、又は−R2は、氎玠原子であり、−R1は、匏
     R5−−− 匏䞭、は又は個の〜4Cアルキル基
    によ぀お眮換されおいおもよい非分枝鎖状〜
    6Cアルキレン鎖を衚わし、は酞玠原子又は硫
    黄原子、スルフむニル基又はスルホニル基、又は
    匏NR6䜆し、R6は氎玠原子又は〜6Cアルキル
    基を衚わすの基を衚わし、R5は氎玠原子を衚
    わすか又は又は個の〜4Cアルキル基によ
    ぀お眮換されおいおもよい非分枝鎖状〜6Cア
    ルキル基を衚わすか、又はR5ずR6はそれらを結
    合しおいる窒玠原子ず䞀緒にな぀おピロリゞン
    環、ピペリゞン環、モルホリン環、ピペラゞン環
    又は−メチルピペラゞン環を圢成するために結
    合しおいるで瀺される基であり 環内で点線は窒玠原子の片偎での二重結合を
    衚わし、は炭玠原子又は窒玠原子を衚わし、し
    たが぀お環は少なくずも個の窒玠原子を有し
    か぀酞玠原子、窒玠原子又は硫黄原子から遞択さ
    れる又は個の付加的なヘテロ原子を有しおい
    おもよく、必芁に応じお又は個の堎合による
    眮換基を有しおいおよい−又は員の芳銙族耇
    玠環を衚わし、その際に環䞊の堎合による眮換
    基は、北玠原子、塩玠原子及び臭玠原子ならびに
    〜6Cアルキル基、〜6Cアルコキシ基、トリ
    フルオルメチル基、ヒドロキシ基又はアミノ基か
    ら遞択されるものであり はプニレン基又は〜7Cシクロアルキレ
    ン基を衚わすか又は又は個の〜3Cアルキ
    ル基によ぀お眮換されおいおもよくか぀酞玠原子
    及び硫黄原子ならびにNH基、〜6CN−アルキ
    ル基、シスビニレン基、トランスビニレン基、゚
    チニレン基、プニレン基及び〜7Cシクロア
    ルキレン基から遞択される又は個の基が鎖の
    骚栌郚分ずしお装入されおいおもよい〜8Cア
    ルキレン鎖を衚わし、この堎合環ずR4
    NR3ずの間の最短の結合は、少なくずも個の
    原子を有し、R4NR3に盎接に結合した装
    入基を生じる鎖に堎合による装入基が䜜られる
    堎合には、この装入基は、NH基又は−アルキ
    ル基以倖のものであり、か぀酞玠原子及び硫黄原
    子ならびにNH基及び−アルキル基から遞択さ
    れる個の装入基は、互いに盎接に結合しおおら
    ず R3は氎玠原子を衚わすか又は〜6Cアルキル
    基、〜8Cシクロアルキル基、〜14Cシクロア
    ルキルアルキル基、〜6Cハロアルキル基、
    〜6Cヒドロキシアルキル基、〜6Cアミノアル
    キル基、〜10Cアルキルアミノアルキル基、
    〜14Cゞアルキルアミノアルキル基、〜6Cカル
    ボキシアルキル基、〜6Cアルカノむル基、
    〜11Cアロむル基、〜10Cアリヌル基、〜
    11Cアリヌルアルキル基、〜6Cアルケニル基、
    〜6Cアルキニル基、〜6Cハロアルカノむル
    基、〜6Cチオアルカノむル基、〜11Cチオア
    ロむル基、シアノ基、カルバモむル基、チオカル
    バモむル基、〜6Cアルキルカルバモむル基、
    〜10Cゞアルキルカルバモむル基、〜6Cアル
    キルチオカルバモむル基、〜10Cゞアルキルチ
    オカルバモむル基、カルボキシ基、〜6Cアル
    コキシカルボニル基、〜6Cアルコキシチオカ
    ルボニル基、オキサモむル基、スルフアモむル
    基、〜6Cアルキルスルフアモむル基、〜10C
    ゞアルキルスルフアモむル基、〜10Cアリヌル
    スルフアモむル基、〜11Cアラルキルスルフア
    モむル基、〜6Cアルカンスルホニル基、〜
    10Cアレンスルホニル基、ヒドロキシ基、〜6C
    アルコキシ基、アミノ基、〜6Cアルキルアミ
    ノ基、〜10Cゞアルキルアミノ基、〜10Cア
    リヌルアミノ基、〜6Cアルコキシカルボニル
    アミノ基、〜11Cアリヌルオキシカルボニルア
    ミノ基、〜6Cアルカノむルアミノ基、〜11C
    アロむルアミノ基、〜6Cチオアルカノむルア
    ミノ基、〜11Cチオアロむルアミノ基、ヘテロ
    アリヌルカルボニルアミノ基、ヘテロアリヌル−
    〜6Cアルキルカルボニルアミノ基、〜6C
    アルカンスルホニルアミノ基、〜10Cアレンス
    ルホニルアミノ基、りレむド基、チオりレむド
    基、オキサモむルアミノ基、ヘテロアリヌル基又
    はヘテロアリヌル−〜6Cアルキル基を衚わ
    し R4は匏NHR7匏䞭、R7は氎玠原子を衚わすか
    又は〜6Cアルキル基、〜6Cアルケニル基、
    〜6Cアルキニル基、シアノ基、〜6Cアルカ
    ノむル基、カルバモむル基、〜6Cアルキルカ
    ルバモむル基又は〜6Cアルカノむルアミノ基
    を衚わすで瀺される基を衚わす か又はR3ずR7はそれらを結合しおいる−
    鎖ず䞀緒にな぀お、郚分的に䞍飜和又は完党に
    䞍飜和であ぀およく、堎合によ぀おは酞玠原子、
    窒玠原子及び硫黄原子から遞択される付加的なヘ
    テロ原子を包含し、か぀必芁に応じお北玠原子、
    塩玠原子及び臭玠原子ならびに〜6Cアルキル
    基、〜6Cアルコキシ基、〜6Cアルキルチオ
    基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基、アミ
    ノ基、〜10Cアリヌル基、〜11Cアリヌルア
    ルキル基、カルボキシ基、〜6Cカルボキシア
    ルキル基、〜6Cアルコキシカルボニル基、
    〜10Cアルコキシカルボニルアルキル基、〜6C
    ヒドロキシアルキル基、ヘテロアリヌル〜
    6Cアルキル基、フリル基、チ゚ニル基、ピロ
    リル基、チアゟリル基、オキサゟリル基、むミダ
    ゟリル基、チアゞアゟリル基、オキサゞアゟリル
    基、トリアゟリル基、ピラゟリル基及びピリミゞ
    ル基から遞択される又は個の堎合による
    眮換基を有しおいおよい員環及び又は員環
    から構成された単環匏又は二環匏耇玠環を圢成す
    るために結合しおいる か又はR3は氎玠原子を衚わすか又は〜6Cアル
    キル基、〜6Cアルケニル基又は〜6Cアルキ
    ニル基を衚わし、R4はカルボキシ基を衚わし R3がヘテロアリヌル基であるか又はこの基を
    有する堎合及びR3ずR7が䞀緒にな぀おヘテロア
    リヌルアルキル基によ぀お眮換されおいる堎合、
    ヘテロアリヌル基は酞玠原子、窒玠原子又は硫黄
    原子から遞択される又は個のヘテロ
    原子を有する−又は員の耇玠環を衚わし、そ
    の際にこのような環は、メチル基及びアミノ基か
    ら遞択される又は個の眮換基によ぀お眮換さ
    れおいおもよい か又はR3ずR7はそれらを結合しおいる−
    鎖ず䞀緒にな぀お匏 匏䞭、R8は氎玠原子又は〜4Cアルキル基
    を衚わし、R9は䜍で眮換されたフラン−−
    むル基又はチ゚ン−−むル基、−又は䜍で
    眮換されたプニル基、−又は䜍で眮換され
    たピリド−−むル基、䜍で眮換されたピリド
    −−むル基、又は−又は䜍で眮換されたピ
    リド−−むル基を衚わし、その際にR9䞊の眮
    換基は、匏 R10R11−−CH2n− 䜆し、R10及びR11は〜4Cアルキル基を衚
    わすか又はR10ずR11はそれらを結合しおいる窒
    玠原子ず䞀緒にな぀おピロリゞン環、ピペリゞン
    環又はモルホリン環を圢成するために結合しおお
    り、は〜であるで瀺される基であるで
    瀺される環を圢成するために結合しおいる〕で瀺
    されるグアニゞン誘導䜓ならびにその補薬孊的に
    認容性の酞付加枩の補造法においお、に装入さ
    れた基が酞玠原子もしくは硫黄原子又はNH基も
    しくは−アルキル基を衚わすような化合物に察
    しお、匏又は で瀺される化合物を、それぞれ又は 〔䞊蚘四匏䞭、R1R2R3R4及び環はそ
    れぞれ前蚘のものを衚わし、は酞玠原子もしく
    は硫黄原子又はNH基もしくは−アルキル基を
    衚わし、R13は眮換可胜な基を衚わし、A1ずA2は
    盎接結合を含めおの断片を衚わし、か぀A1−
    −A2の堎合には前蚘の定矩に包含される〕
    で瀺される化合物ず反応させ、その埌に遊離塩基
    の圢の匏の化合物を補造する方法により酞付加
    塩を必芁ずする堎合、遊離塩基の圢の匏の化合
    物を補薬孊的に認容性のアニオンを提䟛する酞ず
    反応させるこずを特城ずする、匏のグアニゞン
    誘導䜓の補造法。  匏 〔匏䞭、R1及びR2は、同䞀か又は異な぀おい
    およく、氎玠原子を衚わすか又は分枝鎖状又は非
    分枝鎖状〜10Cアルキル基、〜8Cシクロアル
    キル基又は〜14Cシクロアルキルアルキル基を
    衚わし、その際にそれぞれのアルキル基、シクロ
    アルキル基又はシクロアルキルアルキル基は、北
    玠原子、塩玠原子又は臭玠原子から遞択される
    個又はそれ以䞊のハロゲン原子によ぀お眮換され
    おいおもよく、この堎合R1及びR2の少なくずも
    䞀方は、ハロゲン眮換されたアルキル基、シクロ
    アルキル基又はシクロアルキルアルキル基であ
    り、か぀窒玠原子に盎接に結合しおいるアルキル
    基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキ
    ル基の炭玠原子䞊にハロゲン眮換基が存圚しない
    か、又は−R2は、氎玠原子であり、−R1は、匏
     R5−−− 匏䞭、は又は個の〜4Cアルキル基
    によ぀お眮換されおいおもよい非分枝鎖状〜
    6Cアルキレン鎖を衚わし、は酞玠原子又は硫
    黄原子、スルフむニル基又はスルホニル基、又は
    匏NR6䜆し、R6は氎玠原子又は〜6Cアルキル
    基を衚わすの基を衚わし、R5は氎玠原子を衚
    わすか又は又は個の〜4Cアルキル基によ
    ぀お眮換されおいおもよい非分枝鎖状〜6Cア
    ルキル基を衚わすか、又はR5ずR6はそれらを結
    合しおいる窒玠原子ず䞀緒にな぀おピロリゞン
    環、ピペリゞン環、モルホリン環、ピペラゞン環
    又は−メチルピペラゞン環を圢成するために結
    合しおいるで瀺される基であり 環内で点線は窒玠原子の片偎での二重結合を
    衚わし、は炭玠原子又は窒玠原子を衚わし、し
    たが぀お環は少なくずも個の窒玠原子を有し
    か぀酞玠原子、窒玠原子又は硫黄原子から遞択さ
    れる又は個の付加的なヘテロ原子を有しおい
    おもよく、必芁に応じお又は個の堎合による
    眮換基を有しおいおよい−又は員の芳銙族耇
    玠環を衚わし、その際に環䞊の堎合による眮換
    基は、北玠原子、塩玠原子及び臭玠原子ならびに
    〜6Cアルキル基、〜6Cアルコキシ基、トリ
    フルオルメチル基、ヒドロキシ基又はアミノ基か
    ら遞択されるものであり はプニレン基又は〜7Cシクロアルキレ
    ン基を衚わすか又は又は個の〜3Cアルキ
    ル基によ぀お眮換されおいおもよくか぀酞玠原子
    及び硫黄原子ならびにNH基、〜6CN−アルキ
    ル基、シスビニレン基、トランスビニレン基、゚
    チニレン基、プニレン基及び〜7Cシクロア
    ルキレン基から遞択される又は個の基が鎖の
    骚栌郚分ずしお装入されおいおもよい〜8Cア
    ルキレン鎖を衚わし、この堎合環ずR4
    NR3ずの間の最短の結合は、少なくずも個の
    原子を有し、R4NR3に盎接に結合した装
    入基を生じる鎖に堎合による装入基が䜜られる
    堎合には、この装入基は、NH基又は−アルキ
    ル基以倖のものであり、か぀酞玠原子及び硫黄原
    子ならびにNH基及び−アルキル基から遞択さ
    れる個の装入基は、互いに盎接に結合しおおら
    ず R3は氎玠原子を衚わすか又は〜6Cアルキル
    基、〜8Cシクロアルキル基、〜14Cシクロア
    ルキルアルキル基、〜6Cハロアルキル基、
    〜6Cヒドロキシアルキル基、〜6Cアミノアル
    キル基、〜10Cアルキルアミノアルキル基、
    〜14Cゞアルキルアミノアルキル基、〜6Cカル
    ボキシアルキル基、〜6Cアルカノむル基、
    〜11Cアロむル基、〜10Cアリヌル基、〜
    11Cアリヌルアルキル基、〜6Cアルケニル基、
    〜6Cアルキニル基、〜6Cハロアルカノむル
    基、〜6Cチオアルカノむル基、〜11Cチオア
    ロむル基、シアノ基、カルバモむル基、チオカル
    バモむル基、〜6Cアルキルカルバモむル基、
    〜10Cゞアルキルカルバモむル基、〜6Cアル
    キルチオカルバモむル基、〜10Cゞアルキルチ
    オカルバモむル基、カルボキシ基、〜6Cアル
    コキシカルボニル基、〜6Cアルコキシチオカ
    ルボニル基、オキサモむル基、スルフアモむル
    基、〜6Cアルキルスルフアモむル基、〜10C
    ゞアルキルスルフアモむル基、〜10Cアリヌル
    スルフアモむル基、〜11Cアラルキルスルフア
    モむル基、〜6Cアルカンスルホニル基、〜
    10Cアレンスルホニル基、ヒドロキシ基、〜6C
    アルコキシ基、アミノ基、〜6Cアルキルアミ
    ノ基、〜10Cゞアルキルアミノ基、〜10Cア
    リヌルアミノ基、〜6Cアルコキシカルボニル
    アミノ基、〜11Cアリヌルオキシカルボニルア
    ミノ基、〜6Cアルカノむルアミノ基、〜11C
    アロむルアミノ基、〜6Cチオアルカノむルア
    ミノ基、〜11Cチオアロ むルアミノ基、ヘテ
    ロアリヌルカルボニルアミノ基、ヘテロアリヌル
    −〜6Cアルキルカルボニルアミノ基、〜
    6Cアルカンスルホニルアミノ基、〜10Cアレン
    スルホニルアミノ基、りレむド基、チオりレむド
    基、オキサモむルアミノ基、ヘテロアリヌル基又
    はヘテロアリヌル−〜6Cアルキル基を衚わ
    し R4は匏NHR7匏䞭、R7は氎玠原子を衚わすか
    又は〜6Cアルキル基、〜6Cアルケニル基、
    〜6Cアルキニル基、シアノ基、〜6Cアルカ
    ノむル基、カルバモむル基、〜6Cアルキルカ
    ルバモむル基又は〜6Cアルカノむルアミノ基
    を衚わすで瀺される基を衚わす か又はR3ずR7はそれらを結合しおいる−
    鎖ず䞀緒にな぀お、郚分的に䞍飜和又は完党に
    䞍飜和であ぀およく、堎合によ぀おは酞玠原子、
    窒玠原子及び硫黄原子から遞択される付加的なヘ
    テロ原子を包含し、か぀必芁に応じお北玠原子、
    塩玠原子及び臭玠原子ならびに〜6Cアルキル
    基、〜6Cアルコキシ基、〜6Cアルキルチオ
    基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基、アミ
    ノ基、〜10Cアリヌル基、〜11Cアリヌルア
    ルキル基、カルボキシ基、〜6Cカルボキシア
    ルキル基、〜6Cアルコキシカルボニル基、
    〜10Cアルコキシカルボニルアルキル基、〜6C
    ヒドロキシアルキル基、ヘテロアリヌル〜
    6Cアルキル基、フリル基、チ゚ニル基、ピロ
    リル基、チアゟリル基、オキサゟリル基、むミダ
    ゟリル基、チアゞアゟリル基、オキサゞアゟリル
    基、トリアゟリル基、ピラゟリル基及びピリミゞ
    ル基から遞択される又は個の堎合による
    眮換基を有しおいおよい員環及び又は員環
    から構成された単環匏又は二環匏耇玠環を圢成す
    るために結合しおいる か又はR3は氎玠原子を衚わすか又は〜6Cアル
    キル基、〜6Cアルケニル基又は〜6Cアルキ
    ニル基を衚わし、R4はカルボキシ基を衚わし R3がヘテロアリヌル基であるか又はこの基を
    有する堎合及びR3ずR7が䞀緒にな぀おヘテロア
    リヌルアルキル基によ぀お眮換されおいる堎合、
    ヘテロアリヌル基は酞玠原子、窒玠原子又は硫黄
    原子から遞択される又は個のヘテロ
    原子を有する−又は員の耇玠環を衚わし、そ
    の際にこのような環は、メチル基及びアミノ基か
    ら遞択される又は個の眮換基によ぀お眮換さ
    れおいおもよい か又はR3ずR7はそれらを結合しおいる−
    鎖ず䞀緒にな぀お匏 匏䞭、R8は氎玠原子又は〜4Cアルキル基
    を衚わし、R9は䜍で眮換されたフラン−−
    むル基又はチ゚ン−−むル基、−又は䜍で
    眮換されたプニル基、−又は䜍で眮換され
    たピリドヌ−むル基、䜍で眮換されたピリド
    −−むル基、又は−又は䜍で眮換されたピ
    リドヌ−むル基を衚わし、その際にR9䞊の眮
    換基は、匏 R10R11−−CH2n− 䜆し、R10及びR11は〜4Cアルキル基を衚
    わすか又はR10ずR11はそれらを結合しおいる窒
    玠原子ず䞀緒にな぀おピロリゞン環、ピペリゞン
    環又はモルホリン環を圢成するために結合しおお
    り、は〜であるで瀺される基であるで
    瀺される環を圢成するために結合しおいる〕で瀺
    されるグアニゞン誘導䜓ならびにその補薬孊的に
    認容性の酞付加塩の補造法においお、R4が匏
    NHR7の基を衚わし、か぀R7が氎玠原子を衚わ
    すような化合物に察しお、匏 〔匏䞭、R1R2環及びはそれぞれ前蚘
    のものを衚わすで瀺される化合物を、匏 R3−NH2 〔匏䞭、R3は前蚘のものを衚わす〕で瀺され
    る化合物ず反応させ、その埌に遊離塩基の圢の匏
    の化合物を補造する方法により酞付加塩を必芁
    ずする堎合、遊離塩基の圢の匏の化合物を補薬
    孊的に認容性のアニオンを提䟛する酞ず反応させ
    るこずを特城ずする、匏のグアニゞン誘導䜓の
    補造法。  匏 〔匏䞭、R1及びR2は、同䞀か又は異な぀おい
    およく、氎玠原子を衚わすか又は分枝鎖状又は非
    分枝鎖状〜10Cアルキル基、〜8Cシクロアル
    キル基又は〜14Cシクロアルキルアルキル基を
    衚わし、その際にそれぞれのアルキル基、シクロ
    アルキル基又はシクロアルキルアルキル基は、北
    玠原子、塩玠原子又は臭玠原子から遞択される
    個又はそれ以䞊のハロゲン原子によ぀お眮換され
    おいおもよく、この堎合R1及びR2の少なくずも
    䞀方は、ハロゲン眮換されたアルキル基、シクロ
    アルキル基又はシクロアルキルアルキル基であ
    り、か぀窒玠原子に盎接に結合しおいるアルキル
    基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキ
    ル基の炭玠原子䞊にハロゲン眮換基が存圚しない
    か、又は−R2は、氎玠原子であり、−R1は、匏
     R5−−− 匏䞭、は又は個の〜4Cアルキル基
    によ぀お眮換されおいおもよい非分枝鎖状〜
    6Cアルキレン鎖を衚わし、は酞玠原子又は硫
    黄原子、スルフむニル基又はスルホニル基、又は
    匏NR6䜆し、R6は氎玠原子又は〜6Cアルキル
    基を衚わすの基を衚わし、R5は氎玠原子を衚
    わすか又は又は個の〜4Cアルキル基によ
    ぀お眮換されおいおもよい非分枝鎖状〜6Cア
    ルキル基を衚わすか、又はR5ずR6はそれらを結
    合しおいる窒玠原子ず䞀緒にな぀おピロリゞン
    環、ピペリゞン環、モルホリン環、ピペラゞン環
    又は−メチルピペラゞン環を圢成するために結
    合しおいるで瀺される基であり 環内で点線は窒玠原子の片偎での二重結合を
    衚わし、は炭玠原子又は窒玠原子を衚わし、し
    たが぀お環は少なくずも個の窒玠原子を有し
    か぀酞玠原子、窒玠原子又は硫黄原子から遞択さ
    れる又は個の付加的なヘテロ原子を有しおい
    おもよく、必芁に応じお又は個の堎合による
    眮換基を有しおいおよい−又は員の芳銙族耇
    玠環を衚わし、その際に環䞊の堎合による眮換
    基は、北玠原子、塩玠原子及び臭玠原子ならびに
    〜6Cアルキル基、〜6Cアルコキシ基、トリ
    フルオルメチル基、ヒドロキシ基又はアミノ基か
    ら遞択されるものであり はプニレン基又は〜7Cシクロアルキレ
    ン基を衚わすか又は又は個の〜3Cアルキ
    ル基によ぀お眮換されおいおもよくか぀酞玠原子
    及び硫黄原子ならびにNH基、〜6CN−アルキ
    ル基、シスビニレン基、トランスビニレン基、゚
    チニレン基、プニレン基及び〜7Cシクロア
    ルキレン基から遞択される又は個の基が鎖の
    骚栌郚分ずしお装入されおいおもよい〜8Cア
    ルキレン鎖を衚わし、この堎合環ずR4
    NR3ずの間の最短の結合は、少なくずも個の
    原子を有し、R4NR3に盎接に結合した装
    入基を生じる鎖に堎合による装入基が䜜られる
    堎合には、この装入基は、NH基又は−アルキ
    ル基以倖のものであり、か぀酞玠原子及び硫黄原
    子ならびにNH基及び−アルキル基から遞択さ
    れる個の装入基は、互いに盎接に結合しおおら
    ず R3は氎玠原子を衚わすか又は〜6Cアルキル
    基、〜8Cシクロアルキル基、〜14Cシクロア
    ルキル基、〜6Cハロアルキル基、〜6Cヒド
    ロキシアルキル基、〜6Cアミノアルキル基、
    〜10Cアルキルアミノアルキル基、〜14Cã‚ž
    アルキルアミノアルキル基、〜6Cカルボキシ
    アルキル基、〜6Cアルカノむル基、〜11Cア
    ロむル基、〜10Cアリヌル基、〜11Cアリヌ
    ルアルキル基、〜6Cアルケニル基、〜6Cア
    ルキニル基、〜6Cハロアルカノむル基、〜
    6Cチオアルカノむル基、〜11Cチオアロむル
    基、シアノ基、カルバモむル基、チオカルバモむ
    ル基、〜6Cアルキルカルバモむル基、〜10C
    ゞアルキルカルバモむル基、〜6Cアルキルチ
    オカルバモむル基、〜10Cゞアルキルチオカル
    バモむル基、カルボキシ基、〜6Cアルコキシ
    カルボニル基、〜6Cアルコキシチオカルボニ
    ル基、オキサモむル基、スルフアモむル基、〜
    6Cアルキルスルフアモむル基、〜10Cゞアルキ
    ルスルフアモむル基、〜10Cアリヌルスルフア
    モむル基、〜11Cアラルキルスルフアモむル
    基、〜6Cアルカンスルホニル基、〜10Cアレ
    ンスルホニル基、ヒドロキシ基、〜6Cアルコ
    キシ基、アミノ基、〜6Cアルキルアミノ基、
    〜10Cゞアルキルアミノ基、〜10Cアリヌル
    アミノ基、〜6Cアルコキシカルボニルアミノ
    基、〜11Cアリヌルオキシカルボニルアミノ
    基、〜6Cアルカノむルアミノ基、〜11Cアロ
    むルアミノ基、〜6Cチオアルカノむルアミノ
    基、〜11Cチオアロむルアミノ基、ヘテロアリ
    ヌルカルボニルアミノ基、ヘテロアリヌル−
    〜6Cアルキルカルボニルアミノ基、〜6Cア
    ルカンスルホニルアミノ基、〜10Cアレンスル
    ホニルアミノ基、りレむド基、チオりレむド基、
    オキサモむルアミノ基、ヘテロアリヌル基又はヘ
    テロアリヌル−〜6Cアルキル基を衚わし R4は匏NHR7匏䞭、R7は氎玠原子を衚わすか
    又は〜6Cアルキル基、〜6Cアルケニル基、
    〜6Cアルキニル基、シアノ基、〜6Cアルカ
    ノむル基、カルバモむル基、〜6Cアルキルカ
    ルバモむル基又は〜6Cアルカノむルアミノ基
    を衚わすで瀺される基を衚わす か又はR3ずR7はそれらを結合しおいる−
    鎖ず䞀緒にな぀お、郚分的に䞍飜和又は完党に
    䞍飜和であ぀およく、堎合によ぀おは酞玠原子、
    窒玠原子及び硫黄原子から遞択される付加的なヘ
    テロ原子を包含し、か぀必芁に応じお北玠原子、
    塩玠原子及び臭玠原子ならびに〜6Cアルキル
    基、〜6Cアルコキシ基、〜6Cアルキルチオ
    基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基、アミ
    ノ基、〜10Cアリヌル基、〜11Cアリヌルア
    ルキル基、カルボキシ基、〜6Cカルボキシア
    ルキル基、〜6Cアルコキシカルボニル基、
    〜10Cアルコキシカルボニルアルキル基、〜6C
    ヒドロキシアルキル基、ヘテロアリヌル〜
    6Cアルキル基、フリル基、チ゚ニル基、ピロ
    リル基、チアゟリル基、オキサゟリル基、むミダ
    ゟリル基、チアゞアゟリル基、オキサゞアゟリル
    基、トリアゟリル基、ピラゟリル基及びピリミゞ
    ル基から遞択される又は個の堎合による
    眮換基を有しおいおよい員環及び又は員環
    から構成された単環匏又は二環匏耇玠環を圢成す
    るために結合しおいる か又はR3は氎玠原子を衚わすか又は〜6Cアル
    キル基、〜6Cアルケニル基又は〜6Cアルキ
    ニル基を衚わし、R4はカルボキシ基を衚わし R3がヘテロアリヌル基であるか又はこの基を
    有する堎合及びR3ずR7が䞀緒にな぀おヘテロア
    リヌルアルキル基によ぀お眮換されおいる堎合、
    ヘテロアリヌル基は酞玠原子、窒玠原子又は硫黄
    原子から遞択される又は個のヘテロ
    原子を有する−又は員の耇玠環を衚わし、そ
    の際にこのような環は、メチル基及びアミノ基か
    ら遞択される又は個の眮換基によ぀お眮換さ
    れおいおもよい か又はR3ずR7はそれらを結合しおいる−
    鎖ず䞀緒にな぀お匏 匏䞭、R8は氎玠原子又は〜4Cアルキル基
    を衚わし、R9は䜍で眮換されたフラン−−
    むル基又はチ゚ン−−むル基、−又は䜍で
    眮換されたプニル基、−又は䜍で眮換され
    たピリドヌ−むル基、䜍で眮換されたピリド
    −−むル基、又は−又は䜍で眮換されたピ
    リドヌ−むル基を衚わし、その際にR9䞊の眮
    換基は、匏 R10R11−−CH2n− 䜆し、R10及びR11は〜4Cアルキル基を衚
    わすか又はR10ずR11はそれらを結合しおいる窒
    玠原子ず䞀緒にな぀おピロリゞン環、ピペリゞン
    環又はモルホリン環を圢成するために結合しおお
    り、は〜であるで瀺される基であるで
    瀺される環を圢成するために結合しおいる〕で瀺
    されるグアニゞン誘導䜓ならびにその補薬孊的に
    認容性の酞付加塩の補造法においお、が窒玠原
    子を衚わすような化合物に察しお匏 〔匏䞭、R1及びR2は前蚘のものを衚わす〕で
    瀺される化合物を、匏 〔匏䞭、R3及びR4はそれぞれ前蚘のもの
    を衚わし、R13は眮換可胜な基を衚わす〕で瀺さ
    れる化合物ず反応させ、その埌に遊離塩基の圢の
    匏の化合物を補造する方法により酞付加塩を必
    芁ずする堎合、遊離塩基の圢の匏の化合物を補
    薬孊的に認容性のアニオンを提䟛する酞ず反応さ
    せるこずを特城ずする、匏のグアニゞン誘導䜓
    の補造法。  匏 〔匏䞭、R1及びR2は、同䞀か又は異な぀おい
    およく、氎玠原子を衚わすか又は分枝鎖状又は非
    分枝鎖状〜10Cアルキル基、〜8Cシクロアル
    キル基又は〜14Cシクロアルキルアルキル基を
    衚わし、その際にそれぞれのアルキル基、シクロ
    アルキル基又はシクロアルキルアルキル基は、北
    玠原子、塩玠原子又は臭玠原子から遞択される
    個又はそれ以䞊のハロゲン原子によ぀お眮換され
    おいおもよく、この堎合R1及びR2の少なくずも
    䞀方は、ハロゲン眮換されたアルキル基、シクロ
    アルキル基又はシクロアルキルアルキル基であ
    り、か぀窒玠原子に盎接に結合しおいるアルキル
    基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキ
    ル基の炭玠原子䞊にハロゲン眮換基が存圚しない
    か、又は−R2は、氎玠原子であり、−R1は、匏
     R5−−− 匏䞭、は又は個の、〜4Cアルキル
    基によ぀お眮換されおいおもよい非分枝鎖状〜
    6Cアルキレン鎖を衚わし、は酞玠原子又は硫
    黄原子、スルフむニル基又はスルホニル基、又は
    匏NR6䜆し、R6は氎玠原子又は〜6Cアルキル
    基を衚わすの基を衚わし、R5は氎玠原子を衚
    わすか又は又は個の〜4Cアルキル基によ
    ぀お眮換されおいおもよい非分枝鎖状〜6Cア
    ルキル基を衚わすか、又はR5ずR6はそれらを結
    合しおいる窒玠原子ず䞀緒にな぀おピロリゞン
    環、ピペリゞン環、モルホリン環、ピペラゞン環
    又は−メチルピペラゞン環を圢成するために結
    合しおいるで瀺される基であり 環内で点線は窒玠原子の片偎での二重結合を
    衚わし、は炭玠原子又は窒玠原子を衚わし、し
    たが぀お環は少なくずも個の窒玠原子を有し
    か぀酞玠原子、窒玠原子又は硫黄原子から遞択さ
    れる又は個の付加的なヘテロ原子を有しおい
    おもよく、必芁に応じお又は個の堎合による
    眮換基を有しおいおよい−又は員の芳銙族耇
    玠環を衚わし、その際に環䞊の堎合による眮換
    基は、北玠原子、塩玠原子及び臭玠原子ならびに
    〜6Cアルキル基、〜6Cアルコキシ基、トリ
    フルオルメチル基、ヒドロキシ基又はアミノ基か
    ら遞択されるものであり はプニレン基又は〜7Cシクロアルキレ
    ン基を衚わすか又は又は個の〜3Cアルキ
    ル基によ぀お眮換されおいおもよくか぀酞玠原子
    及び硫黄原子ならびにNH基、〜6CN−アルキ
    ル基、シスビニレン基、トランスビニレン基、゚
    チニレン基、プニレン基及び〜7Cシクロア
    ルキレン基から遞択される又は個の基が鎖の
    骚栌郚分ずしお装入されおいおもよい〜8Cア
    ルキレン鎖を衚わし、この堎合環ずR4
    NR3ずの間の最短の結合は、少なくずも個の
    原子を有し、R4NR3に盎接に結合した装
    入基を生じる鎖に堎合による装入基が䜜られる
    堎合には、この装入基は、NH基又は−アルキ
    ル基以倖のものであり、か぀酞玠原子及び硫黄原
    子ならびにNH基及び−アルキル基から遞択さ
    れる個の装入基は、互いに盎接に結合しおおら
    ず R3は氎玠原子を衚わすか又は〜6Cアルキル
    基、〜8Cシクロアルキル基、〜14Cシクロア
    ルキルアルキル基、〜6Cハロアルキル基、
    〜6Cヒドロキシアルキル基、〜6Cアミノアル
    キル基、〜10Cアルキルアミノアルキル基、
    〜14Cゞアルキルアミノアルキル基、〜6Cカル
    ボキシアルキル基、〜6Cアルカノむル基、
    〜11Cアロむル基、〜10Cアリヌル基、〜
    11Cアリヌルアルキル基、〜6Cアルケニル基、
    〜6Cアルキニル基、〜6Cハロアルカノむル
    基、〜6Cチオアルカノむル基、〜11Cチオア
    ロむル基、シアノ基、カルバモむル基、チオカル
    バモむル基、〜6Cアルキルカルバモむル基、
    〜10Cゞアルキルカルバモむル基、〜6Cアル
    キルチオカルバモむル基、〜10Cゞアルキルチ
    オカルバモむル基、カルボキシ基、〜6Cアル
    コキシカルボニル基、〜6Cアルコキシチオカ
    ルボニル基、オキサモむル基、スルフアモむル
    基、〜6Cアルキルスルフアモむル基、〜10C
    ゞアルキルスルフアモむル基、〜10Cアリヌル
    スルフアモむル基、〜11Cアラルキルスルフア
    モむル基、〜6Cアルカンスルホニル基、〜
    10Cアレンスルホニル基、ヒドロキシ基、〜6C
    アルコキシ基、アミノ基、〜6Cアルキルアミ
    ノ基、〜10Cゞアルキルアミノ基、〜10Cア
    リヌルアミノ基、〜6Cアルコキシカルボニル
    アミノ基、〜11Cアリヌルオキシカルボニルア
    ミノ基、〜6Cアルカノむルアミノ基、〜11C
    アロむルアミノ基、〜6Cチオアルカノむルア
    ミノ基、〜11Cチオアロむルアミノ基、ヘテロ
    アリヌルカルボニルアミノ基、ヘテロアリヌル−
    〜6Cアルキルカルボニルアミノ基、〜6C
    アルカンスルホニルアミノ基、〜10Cアレンス
    ルホニルアミノ基、りレむド基、チオりレむド
    基、オキサモむルアミノ基、ヘテロアリヌル基又
    はヘテロアリヌル−〜6Cアルキル基を衚わ
    し R4は匏NHR7匏䞭、R7は氎玠原子を衚わすか
    又は〜6Cアルキル基、〜6Cアルケニル基、
    〜6Cアルキニル基、シアノ基、〜6Cアルカ
    ノむル基、カルバモむル基、〜6Cアルキルカ
    ルバモむル基又は〜6Cアルカノむルアミノ基
    を衚わすで瀺される基を衚わす か又はR3ずR7はそれらを結合しおいる−
    鎖ず䞀緒にな぀お、郚分的に䞍飜和又は完党に
    䞍飜和であ぀およく、堎合によ぀おは酞玠原子、
    窒玠原子及び硫黄原子から遞択される付加的なヘ
    テロ原子を包含し、か぀必芁に応じお北玠原子、
    塩玠原子及び臭玠原子ならびに〜6Cアルキル
    基、〜6Cアルコキシ基、〜6Cアルキルチオ
    基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基、アミ
    ノ基、〜10Cアリヌル基、〜11Cアリヌルア
    ルキル基、カルボキシ基、〜6Cカルボキシア
    ルキル基、〜6Cアルコキシカルボニル基、
    〜10Cアルコキシカルボニルアルキル基、〜6C
    ヒドロキシアルキル基、ヘテロアリヌル〜
    6Cアルキル基、フリル基、チ゚ニル基、ピロ
    リル基、チアゟリル基、オキサゟリル基、むミダ
    ゟリル基、チアゞアゟリル基、オキサゞアゟリル
    基、トリアゟリル基、ピラゟリル基及びピリミゞ
    ル基から遞択される又は個の堎合による
    眮換基を有しおいおよい員環及び又は員環
    から構成された単環匏又は二環匏耇玠環を圢成す
    るために結合しおいる か又はR3は氎玠原子を衚わすか又は〜6Cアル
    キル基、〜6Cアルケニル基又は〜6Cアルキ
    ニル基を衚わし、R4はカルボキシ基を衚わし R3がヘテロアリヌル基であるか又はこの基を
    有する堎合及びR3ずR7が䞀緒にな぀おヘテロア
    リヌルアルキル基によ぀お眮換されおいる堎合、
    ヘテロアリヌル基は酞玠原子、窒玠原子又は硫黄
    原子から遞択される又は個のヘテロ
    原子を有する−又は員の耇玠環を衚わし、そ
    の際にこのような環は、メチル基及びアミノ基か
    ら遞択される又は個の眮換基によ぀お眮換さ
    れおいおもよい か又はR3ずR7はそれらを結合しおいる−
    鎖ず䞀緒にな぀お匏 匏䞭、R8は氎玠原子又は〜4Cアルキル基
    を衚わし、R9は䜍で眮換されたフラン−−
    むル基又はチ゚ン−−むル基、−又は䜍で
    眮換されたプニル基、−又は䜍で眮換され
    たピリド−−むル基、䜍で眮換されたピリド
    −−むル基、又は−又は䜍で眮換されたピ
    リド−−むル基を衚わし、その際にR9䞊の眮
    換基は、匏 R10R11−−CH2n− 䜆し、R10及びR11は〜4Cアルキル基を衚
    わすか又はR10ずR11はそれらを結合しおいる窒
    玠原子ず䞀緒にな぀おピロリゞン環、ピペリゞン
    環又はモルホリン環を圢成するために結合しおお
    り、は〜であるで瀺される基であるで
    瀺される環を圢成するために結合しおいる〕で瀺
    されるグアニゞン誘導䜓ならびにその補薬孊的に
    認容性の酞付加塩の補造法においお、R4が匏
    NHR7の基を衚わし、か぀R3ずR7が䜍でアミ
    ノ基又はヒドロキシ基によ぀お眮換された
    −トリアゟヌル環、又は䜍でアミノ基又
    はヒドロキシ基によ぀お眮換された−
    トリアゞン環及び䜍で氎玠原子又はアルキル
    基、トリフルオルメチル基、アリヌル基、アリヌ
    ルアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル
    基、ヒドロキシアルキル基、ヘテロアリヌルアル
    キル基、フリル基、チ゚ニル基、ピロリル基、チ
    アゟリル基、オキサゟリル基、むミダゟリル基、
    チアゞアゟリル基、オキサゞアゟリル基、トリア
    ゟリル基、ピラゟリル基もしくはピリミゞン基に
    よ぀お眮換された−トリアゞン環を圢
    成するために結合しおいるような化合物に察し
    お、匏XII 〔匏䞭、R1R2環及びはそれぞれ前蚘
    のものを衚わし、R13は眮換可胜な基を衚わす〕
    で瀺される化合物を、それぞれヒドラゞン又は匏
     〔匏䞭、R20は氎玠原子を衚わすか又は〜6C
    アルキル基、トリフルオルメチル基、〜10Cア
    リヌル基、〜11Cアリヌルアルキル基、〜6C
    アルコキシカルボニルアルキル基、〜6Cヒド
    ロキシアルキル基、ヘテロアリヌル〜6C
    アルキル基、フリル基、チ゚ニル基、ピロリル
    基、チアゟリル基、オキサゟリル基、むミダゟリ
    ル基、チアゞアゟリル基、オキサゞアゟリル基、
    トリアゟリル基、ピラゟリル基又はピリミゞル基
    を衚わす〕で瀺される化合物ず反応させ、その埌
    に必芁に応じおこうしお圢成された−
    トリアゟヌル環又は−トリアゞン環䞊
    のアミノ基を暙準法によ぀おヒドロキシ基に倉換
    し、その埌に遊離塩基の圢の匏の化合物を補造
    する方法により酞付加塩を必芁ずする堎合、遊離
    塩基の圢の匏の化合物を補薬孊的に認容性のア
    ニオンを提䟛する酞ず反応させるこずを特城ずす
    る、匏のグアニゞン誘導䜓の補造法。  匏 〔匏䞭、R1及びR2は、同䞀か又は異な぀おい
    およく、氎玠原子を衚わすか又は分枝鎖状又は非
    分枝鎖状〜10Cアルキル基、〜8Cシクロアル
    キル基又は〜14Cシクロアルキルアルキル基を
    衚わし、その際にそれぞれのアルキル基、シクロ
    アルキル基又はシクロアルキルアルキル基は、北
    玠原子、塩玠原子又は臭玠原子から遞択される
    個又はそれ以䞊のハロゲン原子によ぀お眮換され
    おいおもよく、この堎合R1及びR2の少なくずも
    䞀方は、ハロゲン眮換されたアルキル基、シクロ
    アルキル基又はシクロアルキルアルキル基であ
    り、か぀窒玠原子に盎接に結合しおいるアルキル
    基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキ
    ル基の炭玠原子䞊にハロゲン眮換基が存圚しない
    か、又は−R2は、氎玠原子であり、−R1は、匏
     R5−−− 匏䞭、は又は個の〜4Cアルキル基
    によ぀お眮換されおいおもよい非分枝鎖状〜
    6Cアルキレン鎖を衚わし、は酞玠原子又は硫
    黄原子、スルフむニル基又はスルホニル基、又は
    匏NR6䜆し、R6は氎玠原子又は〜6Cアルキル
    基を衚わすの基を衚わし、R5は氎玠原子を衚
    わすか又は又は個の〜4Cアルキル基によ
    ぀お眮換されおいおもよい非分枝鎖状〜6Cア
    ルキル基を衚わすか、又はR5ずR6はそれらを結
    合しおいる窒玠原子ず䞀緒にな぀おピロリゞン
    環、ピペリゞン環、モルホリン環、ピペラゞン環
    又は−メチルピペラゞン環を圢成するために結
    合しおいるで瀺される基であり 環内で点線は窒玠原子の片偎での二重結合を
    衚わし、は玠玠原子又は窒玠原子を衚わし、し
    たが぀お環は少なくずも個の窒玠原子を有し
    か぀酞玠原子、窒玠原子又は硫黄原子から遞択さ
    れる又は個の付加的なヘテロ原子を有しおい
    おもよく、必芁に応じお又は個の堎合による
    眮換基を有しおいおよい−又は員の芳銙族耇
    玠環を衚わし、その際に環䞊の堎合による眮換
    基は、北玠原子、塩玠原子及び臭玠原子ならびに
    〜6Cアルキル基、〜6Cアルコキシ基、トリ
    フルオルメチル基、ヒドロキシ基又はアミノ基か
    ら遞択されるものであり はプニレン基又は〜7Cシクロアルキレ
    ン基を衚わすか又は又は個の〜3Cアルキ
    ル基によ぀お眮換されおいおもよくか぀酞玠原子
    及び硫黄原子ならびにNH基、〜6CN−アルキ
    ル基、シスビニレン基、トランスビニレン基、゚
    チニレン基、プニレン基及び〜7Cシクロア
    ルキレン基から遞択される又は個の基が鎖の
    骚栌郚分ずしお装入されおいおもよい〜8Cア
    ルキレン鎖を衚わし、この堎合環ずR4
    NR3ずの間の最短の結合は、少なくずも個の
    原子を有し、R4NR3に盎接に結合した装
    入基を生じる鎖に堎合による装入基が䜜られる
    堎合には、この装入基は、NH基又は−アルキ
    ル基以倖のものであり、か぀酞玠原子及び硫黄原
    子ならびにNH基及び−アルキル基から遞択さ
    れる個の装入基は、互いに盎接に結合しおおら
    ず R3は氎玠原子を衚わすか又は〜6Cアルキル
    基、〜8Cシクロアルキル基、〜14Cシクロア
    ルキルアルキル基、〜6Cハロアルキル基、
    〜6Cヒドロキシアルキル基、〜6Cアミノアル
    キル基、〜10Cアルキルアミノアルキル基、
    〜14Cゞアルキルアミノアルキル基、〜6Cカル
    ボキシアルキル基、〜6Cアルカノむル基、
    〜11Cアロむル基、〜10Cアリヌル基、〜
    11Cアリヌルアルキル基、〜6Cアルケニル基、
    〜6Cアルキニル基、〜6Cハロアルカノむル
    基、〜6Cチオアルカノむル基、〜11Cチオア
    ロむル基、シアノ基、カルバモむル基、チオカル
    バモむル基、〜6Cアルキルカルバモむル基、
    〜10Cゞアルキルカルバモむル基、〜6Cアル
    キルチオカルバモむル基、〜10Cゞアルキルチ
    オカルバモむル基、カルボキシ基、〜6Cアル
    コキシカルボニル基、〜6Cアルコキシチオカ
    ルボニル基、オキサモむル基、スルフアモむル
    基、〜6Cアルキルスルフアモむル基、〜10C
    ゞアルキルスルフアモむル基、〜10Cアリヌル
    スルフアモむル基、〜11Cアラルキルスルフア
    モむル基、〜6Cアルカンスルホニル基、〜
    10Cアレンスルホニル基、ヒドロキシ基、〜6C
    アルコキシ基、アミノ基、〜6Cアルキルアミ
    ノ基、〜10Cゞアルキルアミノ基、〜10Cア
    リヌルアミノ基、〜6Cアルコキシカルボニル
    アミノ基、〜11Cアリヌルオキシカルボニルア
    ミノ基、〜6Cアルカノむルアミノ基、〜11C
    アロむルアミノ基、〜6Cチオアルカノむルア
    ミノ基、〜11Cチオアロむルアミノ基、ヘテロ
    アリヌルカルボニルアミノ基、ヘテロアリヌル−
    〜6Cアルキルカルボニルアミノ基、〜6C
    アルカンスルホニルアミノ基、〜10Cアレンス
    ルホニルアミノ基、りレむド基、チオりレむド
    基、オキサモむルアミノ基、ヘテロアリヌル基又
    はヘテロアリヌル−〜6Cアルキル基を衚わ
    し R4は匏NHR7匏䞭、R7は氎玠原子を衚わすか
    又は〜6Cアルキル基、〜6Cアルケニル基、
    〜6Cアルキニル基、シアノ基、〜6Cアルカ
    ノむル基、カルバモむル基、〜6Cアルキルカ
    ルバモむル基又は〜6Cアルカノむルアミノ基
    を衚わすで瀺される基を衚わす か又はR3ずR7はそれらを結合しおいる−
    鎖ず䞀緒にな぀お、郚分的に䞍飜和又は完党に
    䞍飜和であ぀およく、堎合によ぀おは酞玠原子、
    窒玠原子及び硫黄原子から遞択される付加的なヘ
    テロ原子を包含し、か぀必芁に応じお北玠原子、
    塩玠原子及び臭玠原子ならびに〜6Cアルキル
    基、〜6Cアルコキシ基、〜6Cアルキルチオ
    基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基、アミ
    ノ基、〜10Cアリヌル基、〜11Cアリヌルア
    ルキル基、カルボキシ基、〜6Cカルボキシア
    ルキル基、〜6Cアルコキシカルボニル基、
    〜10Cアルコキシカルボニルアルキル基、〜6C
    ヒドロキシアルキル基、ヘテロアリヌル〜
    6Cアルキル基、フリル基、チ゚ニル基、ピロ
    リル基、チアゟリル基、オキサゟリル基、むミダ
    ゟリル基、チアゞアゟリル基、オキサゞアゟリル
    基、トリアゟリル基、ピラゟリル基及びピリミゞ
    ル基から遞択される又は個の堎合による
    眮換基を有しおいおよい員環及び又は員環
    から構成された単環匏又は二環匏耇玠環を圢成す
    るために結合しおいる か又はR3は氎玠原子を衚わすか又は〜6Cアル
    キル基、〜6Cアルケニル基又は〜6Cアルキ
    ニル基を衚わし、R4はカルボキシ基を衚わし R3がヘテロアリヌル基であるか又はこの基を
    有する堎合及びR3ずR7が䞀緒にな぀おヘテロア
    リヌルアルキル基によ぀お眮換されおいる堎合、
    ヘテロアリヌル基は酞玠原子、窒玠原子又は硫黄
    原子から遞択される又は個のヘテロ
    原子を有する−又は員の耇玠環を衚わし、そ
    の際にこのような環は、メチル基及びアミノ基か
    ら遞択される又は個の眮換基によ぀お眮換さ
    れおいおもよい か又はR3ずR7はそれらを結合しおいる−
    鎖ず䞀緒にな぀お匏 匏䞭、R8は氎玠原子又は〜4Cアルキル基
    を衚わし、R9は䜍で眮換されたフラン−−
    むル基又はチ゚ン−−むル基、−又は䜍で
    眮換されたプニル基、−又は䜍で眮換され
    たピリド−−むル基、䜍で眮換されたピリド
    −−むル基、又は−又は䜍で眮換されたピ
    リド−−むル基を衚わし、その際にR9䞊の眮
    換基は、匏 R10R11−−CH2n− 䜆し、R10及びR11は〜4Cアルキル基を衚
    わすか又はR10ずR11はそれらを結合しおいる窒
    玠原子ず䞀緒にな぀おピロリゞン環、ピペリゞン
    環又はモルホリン環を圢成するために結合しおお
    り、は〜であるで瀺される基であるで
    瀺される環を圢成するために結合しおいる〕で瀺
    されるグアニゞン誘導䜓ならびにその補薬孊的に
    認容性の酞付加塩の補造法においお、環がチア
    ゟヌル環を衚わすような化合物に察しお、匏
     〔匏䞭、R1及びR2は前蚘のものを衚わす〕で
    瀺される化合物を、匏 〔匏䞭、R3及びR4は前蚘のものを衚わし、
    Halは塩玠原子又は臭玠原子を衚わし、R21は氎
    玠原子を衚わすか又はチアゟヌル環䞊の堎合によ
    る眮換基を衚わす〕で瀺される化合物ず反応さ
    せ、その埌に遊離塩基の圢の匏の化合物を補造
    する方法により酞付加塩を必芁ずする堎合、遊離
    塩基の圢の匏の化合物を補薬孊的に認容性のア
    ニオンを提䟛する酞ず反応させるこずを特城ずす
    る、匏のグアニゞン誘導䜓の補造法。
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